DE2254631A1 - Substituierte ceph-3-eme - Google Patents

Description

DiPL.-CHEM. DR. ELISABETH JUNG DIPL.-PHYS. DR. JÜRGEN SCHIRDEWAHN PATENTANWÄLTE

MÜNCHEN 40, CLEMENSSTRASSE TELEFON 34 5067 TELEGRAMM-ADRESSE: INVENT/MONCHEN TELEX 5-29 686

u.Z.: H 150 C (vdB/or) A. 597/ 623/665

8. November 1972

BEECHAM GROUP LIMITED

Brentford, Middlesex, Grossbritannien

"Substituierte Ceph-jJ-eme "

Priorität: 3. Januar 1972, Grossbritannien, Nr. 142/72

21. April 1972, Grossbritannien, Nr. 18694/72

■_; 9. September 1972, Grossbritannien, Nr. 41972/72

In Patent (Patentanmeldung P' 22 22 924.9)

sind neue substituierte Azetidin-2-one der allgemeinen Formel I beschrieben . . ·

Col

■ Z CH- CH

■ I I

00—H

■ >

ORiGfNAL INSPECTED

in der η den V/ert O oder 1 hat, X eine Amino- oder eine substituierte Aiiiinogruppe ist, R ein Wassers to ff atom oder ein organischer Rest ist, A die Carbonylgruppe oder eine Ketalgruppe =Cc^Qp1 ist, in der R ein Alkylrost mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, und B bedeutet (i) ein Wasserstoffatom, (ii) einen Rest der allgemeinen Formel II

(II)

in der R eine veresterte Carboxylgruppe ist, (iii) einen Rest der allgemeinen Formeln III oder IHA

(III)

(πια)

in denen R-' eine veresterte Carboxylgruppe ist und R , R, und

a D

R_c niedere AUryl-, Aryl- oder Aralkylreste sind, die substituiert sein können, oder (iv) einen Rest der allgemeinen Formel IHB

309040/11 ÖS

84D ORKäfNAL

- G

Z,,

(HIB)

11 '

m der R' und S, gegebenenfalls substituierte Alkoxy- oder

i~Z '

Aralkoxyreste sind und R-^ eine veresterte Carboxylgruppe ist ι

Die neuen tsubstxluierten Azetidin~2--one oiiiü wertvolle Zwischenpro dukte bei der Herstellung von substituierten Ceph-3-emen, die eine cmtimikrobielle Wirksarakeit besitzen.

Obwohl alle Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvoll als Zwischenprodukte bei der Synthese von substituierten Ceph~3"^eKien sind, sind einige wertvoll bei verschiedenen Stufen in diesen Synthesen als andere Verbindungen. Deshalb sind nur Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ^λ eine Amino- odor substituierte Aminogruppe ist, η den Y/ert oder_ri ..L.hatf/ "-'.".

. Γ. A die Carbonylgruppe und R ein'orgarslschor Rest ist und B ein Rest der allgemeinen Formeln .HIj HIA oder III3 ist, als unmittelbare Vorstufen für die gewünschten Coph~3~ eme vorteilhaft» Die restlichen Verbindungen der .allgemeinen Formel 1 sind für die Umwandlung in diese unmittelbaren Vorstufen nützlich und bilden daher Zwischenprodukte in einer früheren Stufe der Synthese, wie aus den nachstehenden typischen Eeaktionsschemata ersichtlich ist. Die Schemata I,

309840/1165 ^

ORIGINAL

-Z₁. -

II und III sind nur beispielhaft, und es ist klar, daß die Reihenfolge, in der die verschiedenen Stufen-ausgeführt werden, in Abhängigkeit von den einzelnen verschie denen Zwischenprodukten variiert werden können.

.11.

SCHEIiA I

= OH

Oa(CII₅)

If

KMuO/

- -7

SCILC-CH

(1) Glyoxylsriurecster

(2) thionylchlorid

_JI

SCH₂C-CR

Cl
N₁/

(i) P

(2) Base

N.

T -Ji.

309840/1165

gAD

SCH₀COCII₀R

H₂O

Ji

SCHISMA II

qxydation

BrCH₂C=CR

Ji

t_ß

^H2° '

309840/11$6

ßAD

SCJI COCK H

Reduktion

(i)

säure ester

(2) thionylchlorid

(4) Base

SCHEMA III

—Η.

BrCH₀C-CR

—~ ^

KOu(CH )

SOU COCII R

SCIi COCJI₀?.

JIK

.KH (1 )GlyoxvlsHureester(z.B.t-Butyl (gjThionylohlorid

O '

tr- ■ ■■- ■

309840/1166 SAD ORIGINAL

(1) P-IL

. X

(2). Base'

-Ji.

22S4I31

	O .	T	O
Perssure
. -	N

Cl

O t (if	'.:	primäres oder sekundäres Ληι.ί.η
/		Hydrolyse
	(1)
	(2)

309840/1185

SAD

In Patent (Patentanmeldung P 22 22 9?J\ .9)

ist vreiterhin ein Verfahren zur Herstellung der . substituierten Azetidin-2-one beschrieben, das dadurch gekennzeichnet ict, daß (X) bei der Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Forhiel I, in der A die Carbonylist, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

*ⁿ

S—CIU CsC-J

on—cn

JI

309840/1165

ORIGINAL

" — j§ -. " ■ ■

9 22S4Ö31

in der η, X, B und R die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit einem primären oder sekundären Amin umgesetzt Und, wenn das erhaltene Enai-iin-.uY/ischehprodukt unter den bei der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem primären oder sekundären Amin gewählten Bedingungen nicht spontan hydrolysiert, anschließend das erhaltene Enamin-Zwischenprodukt einer ßäurehydrolyse unter Bildung der gev/tinschten Verbindung der allgemeinen Formel I unterworfen wlrdj oder daß (ii) bei der Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Λ. c'ie Carbonylgruppe ist,, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV mit Wasser in Gegenwart von Quecksilber(II)· Ionen als Katalysator urngesetzt wird, oder daß (iii) bei der Herstellupg einer Verbindung der allgemeinen. Formel I, in der A eine Ketalgruppo ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem Alkanol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in Gegenwart von Quecksilber(II)-Ionen als Katalysator umgesetzt, wird, ·

Die Umsetzung des Acetylenderivats IV mit dem primären oder sekundären Anin gemäß Stufe (i) kann zwei mögliche Enamine;\ oder deren Gemisch liefern. - ^

Verbindung IV

(ο) ■ '

=CH-K

R_xRyKH

x-cii -ca' .ii. · .; . *>x—ch-ch- it

• 8 v^ \ und/oder · j T s ■

CO~if ^il- ^Ä-- ' «^λ «

Außerdem nimmt man an, daß die Bildung der Enamine aus den Acetylenderivät IV zumindest in einigen Fällen über ein Allenzv/ischenprodukt laufen kann.

1-0H₂-O₅OH. Base _* I ? \ UNR β

UNR β und/oder

^xy (IVB)

In der Formel I ist der Rest X als eine Amino- -oder eine substituierte Aminogruppe definiert woi-den. Der Ausdruck "substituierte Aminogruppe" schließt sowohl mono- als auch di~ substituierte Aminogruppen ein.

Verbindungen der allgemeinen. Formel Ϊ können aus Verbindungen der allgemeinen Formel IV als Ausgangsverbindungen hergestellt werden. Der Rest X in den Verbindungen IV muß die Reaktionsbedingungen aushalten, um zum Rest X in den Verbindungen I zu führen. Da freie Aminogruppen oder protonierte Aminogruppen zu einer gewissen Reaktionsfähigkeit neigen, ist eö nicht immer wünschenswort, die Reaktion unter Verwendung der Verbindungen IV durchzuführen, in denen X eine dieser Gruppen ist. Vorzugsweise ist deshalb der Rest X der Ausgangsverbindung IV eine substituierte Aminogruppe, Die einzelnen Substituenten sind nicht kritisch, doch müssen sie selbstverständlich unter den gewählten einzelnen Reaktionsr bedingungen eine Stabilität der gesamten substituierton Amino-

gruppe X liefern. Falls die gewählte besondere substituierte Amino gruppe ohne Aufspaltung des ß-Lactamriiigs der Verbindung I in eine freie Aminogruppe überführt werden kann, kann es bei der Herstellung der Verbindungen I mit einer freien Aminogruppe vorteilhaft sein, von einer Verbindung IV auszugehen, in der X eine substituierte Aminogruppe ist, und dann die Substituenten zu entfernen. Beispiele für die substituier^· te Arainogruppe X, die in den Ausgangs verbindungen IV vorliegen kann und die nach der Reaktion zur Herstellung der Verbindungen I in freie Aminogruppen überführt werden können, sind die Triphenylmethylarninogruppe, deren Triphenylmethylgruppe durch Säurehydrolyse oder katalytische Hydrierung abgespalten werden kann, die tertiär-Butoxycarbonylaminogruppe, die durch Behandlung mit wasserfreier Säure entfernt v/erden kann, die Trichloräthoxycarbonylaminogruppe, die durch Reduktion mit Zink und Essigsäure entfernt werden kann, und ferner Acylaminoreste, z.B. die Phenylacetylarnino- oder die Phenoxyacetylaminogruppe, die gegebenenfalls entweder enzymatisch oder mittels bekannter chemischer Verfahren entfernt werden. können.

Im Hinblick, auf die substituierten Azetidin-2-one der allgemeinen Formel I ist zu vermerken, daß der Rest B Wasserstoff oder einer der Reate II, III, ΙΪΙΑ oder IIIB ist. Wenn B einem dieser Reste entspricht, sind die Reste R² und E^ ver-. esterte Carboxylgruppen. Diese veresterte Carboxylgruppe nimmt

3 0 9Wl)/1165 . ~¹⁰~

nicht an der vorgenannten Umsetzung teil, so daß sio in die-

ser Beziehung nicht kritisch ist. Die vielseitigsten Verbin-

P 3

düngen I werden erhalten, wenn R"* und Yr solche verestert en Carboxylgruppen sind, die in einfacher Weise in freie Carboxylgruppen überführt werden können, ohne den liest des l-tolcküls ?λι beeinträchtigen. Beispiele derartiger Ester sind der tert.»- Butyl- und der p.-Kethoxybcnzyloster, die mit starken wasserfreien Säuren, wie Trifluorcssigsäure, entfernt werden können» Gegebenenfalls können jedoch auch andere, viel3.eicht weniger leicht entfernbar Ester verwendet werden, z.B. niedere Alkyl·· ester oder -thioester, z.B. Methyl-, Äthyl« oder Propylcster oder -thioester; Aralkylester oder -thioester, z.B. Benzyl-, substituierte Benzyl- oder Benzhydrylester oder -thioester; Arylester oder -thioester, z.B. Phenyl- oder substituierte Phenylcster oder -thioester; Acyloxyalkyloster, z.B. Acctoxymethyl- oder Pivaloyloxymethylester.

Rest R in den Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV und demnach auch in den Endprodukten der allgomel; vn Formel I ist als V/asserstoffatom oder als organischer Rest in allgemeinen Sinn definiert. Es wurde gefunden, daß aufgrund der sorgfältigen Auswahl der Reaktionsbedingungen und dor Ausgangsverbindungen die vorgenannte Reaktion mit eincu weiten Bereich von organischen Resten R durchgeführt werden kann, die in den Ausgangsverbindungen vorliegen. Auf die Beziehungen zwischen dein Rest R und den Reaktionsbedingungon wird spät or

309840/118S ~¹¹~

I ■

BAD ORIGINAL

ausführlicher eingegangen, doch soll im Augenblick die Feststellung ausreichend sein, daß' im allgemeinen R ein Wasserst off atom, ein Alkyl-,. Ar alkyl- oder Arylrest, die gegebenenfalls substituiert sein können, oder ein heterocyclischer Rest sein kann, wobei die Ringatome Substituenten aufweisen können» Insbesondere kann R ein unsubstituierter Alkylrest mit * 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkylrest sein, die Phenylgruppe, ein Fhenylalkylrest mit 1 bis Jf Kohlenstoffatomen im Alkylrest, ein '. Alkoxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im. Alkylrest oder ein monocyclischer heterocyclischer Rest sein,

Es ist bereits auf die Beziehungen zwischen den Reaktionsbediiigungen und den einzelnen verschiedenen Gruppen der Ausgangsvorbindungen IV hingewiesen wordene Bevor diese Beziehungen näher besprochen werden, muß darauf hingewiesen werden, daß geeignete "Quellen von Quecksilber(II)-Ionen" in den Stufen (ii) und (iii) des vorgenannten Verfahrens wertvoll sind, einschließlich Quecksilber(II)-sulfat in verdünnter Schwefelsäure, Quecksilber(II)-chlorid in Piperidin, Morpholln'oder Pyrrolidin, Quecksilber(II)-acctat, Quecksilberacetamid, · ^uccksilber-para-toluolsulfonainid und ein quecksilberiraprägniertes Polystyrol in wäßriger Essigsäure. Mit Wasser als Reaktionspar.tner, d.h. in Stufe (ii) des vorgenannten Verfahrens, ist es zweckmäßig, im Reaktionsgemisch ein organisches Lösungsmittel für die Ausgangsverbindung^IV raitzuverwenden, wie ein' niederes Alkanol, Essigsäure, Aceton, Dioxan, A'thylacetat, Dimethylformamid, Dirnethylsulfoxid oder tetrahydro-

furan. Im allgemeinen lagert sich Wasser an die Dreifachbin··-' dung leichter ala ein Alkanol an. Wenn somit sowohl Wasser als auch Alkanol vorliegen, entsteht das Keton (I: Λ - Carbony.' gruppe) gewöhnlich als Hauptprodukt, obwohl auch etwas Ketal (I: A = ^£C^Qjj 1) gebildet wird, insbesondere, wenn die Alkanolraenge die des Wassers bei weitem übersteigt»

Wenn man das Ketal als Hauptprodukt erhalten will, muß die Hen

einem/

ge des Wassers auf / . Minimum gehalten werden, und es ist zweckmäßig, das Alkanol sowohl als Lösungen:¹.ι rel als auch als Reaktionspartner au verwenden. Die Anlagerung des Alkanols an die Dreifachbindung der Verbindung IV kann durch die vorstehend erwähnten Quecksilberverbindungen katalysiert werden· Gegebenenfalls kann ein spezieller Katalysator, der das Risiko einer Hydrolyse auf ein Minimum herabdrückt, dadurch gebildet werden, daß rotes Quecksilber(Il)-oxid, Ä'ther-bortrifluorid-Komplex, Trichloressigsäure und ein geeigneter niederer Alkohol miteinander kurz erhitzt werden.

Die Anlagerung sowohl von Wasser als auch einem niederen Alkanol an die Dreifachbindung kann bei Temperaturen zwischen 0 und 100⁰C durchgeführt worden, doch verläuft die Reaktion rascher bei höheren Temperaturen,

Beim vorgenannten Verfahren sind für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I₁ in der A die Carbonylgruppe bedeutet, deutlich zwei Methoden ersichtlich. Bei der

OBtQINAL

-if J

ersten Methode wird das acetylenißche Sulfid oder Sülfcxid X\^T ' mit einem primären, odsr sekundären Amin unter Bildung eines Enamins umgesetzt, das dann öj)oritan unter· Bildung der gewünschten Verbindung hydrolysiert, oder sie wird zur Bildung der gewünschten Verbindung einer Sä'urchydrolyse unterworfen» Manchmal tritt schon eine Hydrolyse auf, wenn das -Enainin einer Chromatographie an Silikagel unterworfen wird* Bei der zweiten Methode wird in Gegenwart von Quecksilber(II)-Ionon Wasser an das acetylenische Sulfid oder SuIfoxid IV angelagert«.

Wenn das Sulfid oder SuIfoxid IV mit einem primären oder se~' kundären Min n.mgesetzt v/ird, ist gefunden worden, daß die Reaktion bedeutend schneller mit einem SuIfoxid IV (n = i) als mit einem Sulfid IV (n = 0) verläuft«, Bevorzugte Amine umfassen cyclische sekundäre Mine, wie Piperidin, Horpholin und Pyrrolidin, doch können gegebenenfalls andere sekundäre Mine, wie Dirnethylarain, Diethylamin, Dibenzylämln, und primäre Mine, wie iithylamin, n~Butylarain, Benzylamin, Qyclohexyl·- arnin und tertiär~Butylamin, verwendet werden, insbesondere bei Sulfoxiden«

Wenn das Sulfid oder SuIfoxid IV mit Wasser in Gegenwart des Quecksilberkatalysators umgesetzt wird, ist bereits ausgesagt worden, daß die einzelnen Beste X, B und R in. den Ausgangsverbindungen die Auswahl des Katalysators beeinflussen.

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SAD

V/enn der Katalysator QuecksilberClIi-rnilfat/Säure, z.B. in Hcthanol, ist, erfordert die Gegenwart dor Säure, daß die Koste X und R in den Verbindungen IV säurest abil sein missen * Das quecksilberimi^rägnierte Polystyrol in wäßriger Säure erscheint in vielen der 'gleichen Umstände v.'ie HgSO,/H wertvoll zu sein, obwohl es weniger aktiv ist.

Wenn Quecksilber(II)-acetat, Quecksilberacetamid oder Quecksilber-para-toluolsulfonamid als Katalysator verwendet wird, brauchen die Reste X und R bei den Ausgangsverbindungen IV nicht ßäurestabil zu sein, doch scheinen diese Katalysatoren nur für den Fall R - H wirksam zu sein.

Dor Katalysator, der durch kurzzeitiges gemeinsames Erhitzen von rotem Quecksilberoxid, 7ither~bortrifluorid~Komplox, Trichloressigsäure und einem geeigneten-niederen Alkanol gebil~ det worden ist, erscheint nur wirksam zu sein bei Verbindungen IV, in denen X cäurestabil und R = II ist.

Gegebcnenfiills können auch Quecksilber(II)-Salze bei dem Verfahren verwendet werden, das in der Behandlung des Acotylen~ dorivats IV mit einem primären oder sekundären Arain unter Lie~ ferung eines Enamins besteht, das danach zum Keton I (A .·= CO) hydrolysiert wird. Die Verwendung von Quecksilber(II)-chloric! in Piperidin ist typisch für solch ein Verfahren. In bestimmten Fällen, insbesondere wenn R=H und η ~ 0 ist, finden Reaktionen, die nur beim E_rhitzon in Anwesenheit von Piperidin

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BAD ORIGINAL ^₁ ly.

auftreten, allein bei Raumtemperatur statt, wenn Quecksilber(H)-chlorid vorliegt. In anderen Fällen, insbesondere wenn R.ein organischer Rest ist, scheint die Verwendung eines Quecksilbersalzes in Verbindung mit einem primären oder sekundären Amin einen geringen oder gar keinen Vorteil gegenüber der Vervyendung des Amins allein zu-liefern. ■

Zusammenfassend ist das im allgemeinen nützlichste Verfahren zur Umwandlung des Acetylenderivats IV in das entsprechende Keton · I (A = CO) eine /Umsetzung mit einem primärer» oder sekundären. Amin, entweder allein oder in Gegenwart eines Quecksilbersalzes mit anschließender sehr milder ßäurehydrolyse des Enamin·- Zwischenprodukts. Dieses Verfahren ist besonders vorteilhaft, wenn X .eine säurelabile Gruppe ist, wie die Tritylamingruppe. Eine Anlagerung an die Dreifachbindung tritt schneller ein, wenn η = 1 ist, als wenn η = 0 ist, und in bestimmten Fällen, nämlich wenn R die Methyl-, Äthyl~ oder Benzylgruppe ist, findet die Anlagerung in einer annehmbaren Geschwindigkeit nur statt, wenn η = 1 ist. Die unmittelbare Anlagerung von Wasser an die.Dreifachbindung.in'Gegenwart einer Queeksilborverbln~

dung als Katalysator ist hauptsächlich dann vorteilhaft, wenn R W H ist und im Falle einer Anwendung von ^sauren Bedingungen» wenn X säurestabil ist·

Das Katalysatorsystem HgCl^/Piperidin ist nicht wirksam bei Verbindungen IV, in denen B= H ist. Wenn in irgendeinem Falle

-16-

309-140/1109 '

. ,' - "■ ": ' " BAD ORIGINAL - ' .. ' '

die Herstellung von Verbindungen I, in denen η = O ist (d.h. von Sulfiden), gewünscht wird und wenn das vorstehend beschriebene Verfahren nur die Herstellung von entsprechenden Verbindungen, in denen η - 1 ist, d.h. ,SuIfoxiden, gestattet, dann kann das Sulfoxid in das Sulfid mittels bekannter Verfahren zum Reduzieren von Penicillin- oder Cephalosporin-sulfoxidon zu den Stammpenicillinen oder -cephalosporinen umgewandelt worden. Derartige Verfahren sind z.B. in der belgischen Patentschrift 737 121 boschrieben.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV werden auf verschiedenen Wegen erhalten, wie nachstehend näher ausgeführt wird.

Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in denen η = 0, B= ein Rest der allgemeinen Formel II, X eine substituierte Aminogruppe ist und R die bei der Formol I angegebenen Bedeutungen besitzt, können durch ein Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß ein PeirLcillansäuredcrivat der -allgemeinen Formel V

X-CH — CH C C._c/ (V) CO — H — CU — R²

wie

in der X eine substituierte Aminogruppe ist und H /in der Formel I definiert ist, in einem im wesentlichen wasserfreien

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flüssigen Medium mit einer starken Base, die den ß-Lactamrins; des Penicillänsäuredcrivates V nicht spaltet, und einem Reak~ tionspartner der allgemeinen Formel VI . . · _ "

—H

(VI)

umgesetzt wird, in der R die in der Formel I angegebene BedeU" timg besitzt und Z ein reaktionsfähiges Atom oder ein Rest ist, der die Einführung der Gruppe -CIL· - 0 Ξ <; ~ R am Schwefelatom bewirken kami. Diese Reaktion erzeugt im allgemeinen eine Ausgangsverbindung . der allgemeinen Formel IV, in der η = 0, B

- ist, . ein Rest der allgemeinen Formel Il/und X und' R die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen. Mit einigen Basen und mit einigen Verbindungen-VI tritt jedoch .eine Umlagerung der Mehrfachbindung auf, so daß die erhaltene Verbindung^tatsächlich ein Gemisch der Ausgangsyerbindungen IV und IVA

(o)

S-CH « C = CH- R

X CH CII

CO

Ii

ist, in der η = 0, B= ein Rest der allgemeinen Formel II ist und X und R die in Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen.

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.-18-

ÖAÖ

- . it -

Diese beiden Verbindungen können spektroskopisch identifiziert und gegebenenfalls mittels üblicher Haßnahmen, wie einer Chromatographie, voneinander getrennt werden. Jedoch ist eine Isolierung, der Isomeren nicht erforderlich, da das Gemisch gelegentlich bein erfindungsgemäßen Vorfahren verwendet werden kann.

Geeignete starke Basen, die zur Spaltung des Thiazolidinrings der Verbindung V verwendet werden können, sind Alkalimetall« hydride, insbesondere ITatriumhydrid, Alkaline!,all-tertik'r-alk·■ oxide, z.B. Kalium-tertiär~buto:rid, und organische Derivate von Alkalimetallen, wie IT&triumdimethylsulfoxid. Im allgemeinen werden Gemische der Verbindungen IV und IVA häufiger mit Alkalimetall-tcrtiär-a'lkoxiden als mit anderen Basen erhalten, doch ist es bis jetzt nicht möglich, dies zu verallgemeinern.

Das reaktionsfähige Atom oder der liest Z in der Verbindung VI kann ein Halogenatorn, insbesondere ein Brom™ oder Jodatom, sein. Das wasserfreie Medium, in dem die Koalition durchgeführt wird, kann Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsul fox id oder ein Gemisch von tertiär-Butanol und Tetrahydro·-· furan. sein.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV, in denen η - 1, B ein liest der allgemeinen Formel II ist und X und R die in Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, können durch Oxidation der entsprechenden Sulfidvorbindungen (n ~ 0) erha.l-

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-19-SAD ORIGINAL

ten werden. Eine derartige Oxidation kann unter'Verwendung

1 -

der für die Umwandlung von Penicillinen in Penicillinsulf~ oxide bekannten Techniken durchgeführt werden, z.B. durch Behandlung des Sulfids mit 11_?Q_? oder einer Persäure, insbesondere . m.-Chlorperbensoesäure.

Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV, in denen η = Ö und B ~ H ist und X und I? die in Formel I angegebenen Becleutungen besitzen, können durch Behandlung der entsprechenden Verbindung, in der 3 ein Rest der allgemeinen Formol II ist, mit einem Reaktionsmittel hergestellt werden, das oxidativ' an die Doppelbindung angelagert werden kann, z«.B_e Osmiumte tr οχιά, oder vorzugsweise Kaliumpermangarjat, Diese Reaktion ent~ fernt den Rest II vom Stickstoffatom des Azetidin-2-on-Rings und liefert die gewünschte Verbindung IV, in der B=H ist. Eine gegebenenfalls stattfindende Rebenreaktion ist die Oxidation am Schwefelatom unter Bildung eines SuIfons. Diese Kebenreaktion kann unter Verwendung milder Reaktionsbedingün-gen praktisch vermieden werden. Bei Verwendung von Kaliurapermanganat kann die Reaktion in verschiedenen Lösungsmitteln, wie Aceton, wäßrigem Aceton, Pyridin und wäßrigem Eyridin, bei einer Temperatur von -20 bis +10⁰C durchgeführt werden«

Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV, in denen η = 1 und B == H sind und X und R die in Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, können durch Oxidation der entsprechenden

• ■■"' 309840/1165 '

Sulfidverbindung unter Verwendung von

einer Per—

säure, wie m -Chlorperbem^ocsäure, erhalten werden.

Auogangsverbindungen der allgemeinen Formel IV, in denen η = 0 und B ein Rest der allgemeinen Formeln III, ΙΙ1Λ oder HIB sind und X und R die in der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, können mittels eines Verfahrens hergestellt werden, bei dem die entsprechenden Verbindungen IV, in denen η = 0 und B=H sind und X und R die in Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Ester der GlyO"*yⁿ· ~üure umgesetzt werden, wodurch eine Verbindung der allgemeinen Formel VII

X CII — CH

CO N

on

(VII)

CH

entsteht, in der X und R die in Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen und P<r eine veresterte Carboxylgruppe ist, und bei dem die Verbindung YII mit Thionylchlorid zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIIA

309840/1165

-21-

BAD

S Clip— Ο—-C —R.,..

Χ—-CH CH

CO- H

Cl

(VIIA)

¹OII'

in der X, R und V.^J die vorstehenden Bedertunken besitzen, umgesetzt -wird und dann die Verbindung der allgemeinen Formel
VIIA mit einem Phosphin der allgemeinen Formel IHC

(inc)

in der R , R-, und R die in den Formeln III oder HIA angegebenen Bedeutungen besitzen, oder einem Phosphin der allgemeinen Formel IHD - _

(HID)

in der

und

'■Ε

substituierte oder nicht-substitiiierte

Alkoxy- oder Aralkoxyreste sind, umgesetzt wird,

309840/1165 .

Die erste Stufe dos vorgenannten Verfahrens, d.h. die Umsetzung mit einem Ester der C41yo;:ylsäure, kann durch Erhitzen der Reaktioncteilnohmer unter Rückfluß in trockenem Benzol mit der Maßnahme einer kontinuierlichen Entfernung deo Wassers bewirkt werden. Die zweite Stufe, d.h. die Umsetzung mit Thionylchlorid, muß in einem inorten Lösungsmittel, z.B. trokkenem Tetrahydrofuran und/oder Dioxan in Gegenwart eines Säureakzcptors, wie Pyridin, unter einer inerten Atmosphäre durchgeführt werden. Thionylchlorid muß dein Reaktionsgemisch tropfenweise zugcgebc '..-orden. Die dritte Stufe, d.h. die Umsetzung mit dem Phosphin HIC oder HID, muß auch in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und/oder Dioxan, in Gegenwart eines Säureakzeptors durchgeführt worden. Weitere Einzelheiten dieser Stufen können aus der britischen Patentschrift 1 2.h& 130 entnommen werden»

Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV, in denen η = 1 und B ein Rest der allgemeinen Formeln III, IHAoder HIB sind und X und R die in Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, können durch Oxidation der geeigneten Verbindung der allgemeinen Formel VIlA unter Verwendung von z.B. 11_?Q_? oder einer Persäure, wie m .-Chlorperbenzoesäure, und anschließender Behandlung des erhaltenen Sulfoxide mit einer geeigneten Phosphinverbindung in üblicher · Weise hergestellt werden.

Unter Bezugnahme auf die vorstehenden Ausführungen im Hin-

/werdon blick auf die eingangs angegebenen Schemata I ,11 und III /

309840/1165 _-oy_

BAD ORIGINAL

"■ ■»■*.·-

in allen Fällen die Endstufen als die Reaktion des Chlorzwischenproduktes, das nach der Anlagerung von Thionylchlorid gebildet worden ist, mit einer Phosphorverbindung der allgemeinen Formel HIC, in der R , R, und-R die gleichen.Bedeutungen wie in den Formeln III, IHA und IHB haben, mit anschließender Zugabe einer Base, die zur Umwandlung einer Phosphoniumverbindung zu. dem gewünschten neutralen Phosphorän erforderlich ist, dargestellt. Wenn anstelle der Phosphinver-.bindung IHG eine alternative Phosphorverbindung IHD verwendet worden ist, in der R , R₁I und R Alkoxy- oder Aralk-.oxyreste sind,, weist das Endprodukt die nachstehende Formel auf.

X . . SGH₂OOOH tt

(n = 0 oder l)

■ - den Schemata I, II und III/ . Außer den in . /· .. gezeigten Stufen würde es möglieh sein, gegebenenfalls, ' die einzelnen Reste X zu · ändern. Wenn z.B. X anfangs eine geeignete substituierte Aminogruppe, wie eine Tritylaminogruppe, ist, vmrde es möglieh sein, die Tritylgruppe an der Aminogruppe in beinahe jeder Stufe zu entfernen, ura. eine freie Aminogruppe zu erzeugen, dio gegebenenfalls dann acyliert werden kann, z.B. zur Her~

stellung der PhenoxyacptylarninoKrijpjie, oder die in eih&un»- ; 30984071165

- m - ■

225Α63Ί

terschiediich substituierte Arainogruppc in irgendeiner anderen Weise überführt werden kann« Im allgemeinen wird jedoch bevorzugt, durch das ganze Reaktionsschenia hindurch die gleiche Gruppe X beizubehalten.

Die Schemata I, II und III schließen eine Stufe ein, die die Anlagerung von Wasser an die Dreifachbindung des Substituenten am Schwefelatom beschreibt. Die Ketalverbindung liefert manchmal bessere Ausbeuten nach der oxidativen Entfernung der Isopropylidengruppe als das entsprechende Keton. Natürlich können Ketale in hohen Ausbeuten aus dem entsprechenden Keton hergestellt und dann durch Behandlung mit Säure v/ieder in das Keton rlickverwandelt werden. In derartigen Fällen muß der Rest X säurestabil sein.

Da diese Verbindungen die unmittelbaren Vorstufen für die gewünschten Ceph~3*~^em Strukturen sind, besitzt eine bevorzugte Klasse der erfindungsgemäßen Verbindungen die allgemeinen Formeln IA und IB.

S. GH₂. CO. CHJt

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CO If ρ __R (IA)

ÄAD. ORiGiNA!.

(ÖL·..

in denen η = O öder_: J,/ ' ·.-·.-.'

X eine iimlnogruppe,. eine -ein- Üi&ssei-sz.ofi trägende

Arainögruppo odor eine substituierte Andnogruppe, -R ein Was·*· ser-stoffatom oder ein -organischer Rest und. H-? eine verestej?- te Carboxylgruppe sind,_: R , R, und R jeweils niedere aC Αι\γ1" oder Aralkylreste sind,-· die substituiert· sein und Rg und r| substituierte oder nich'^substituierte niedere Alkoxy- oder Aralkoxyreste -sin-d« Die Vorbindimgen, IA und IB können in>verschiedenen stereoisomeren Formen vorliegen« Die

. bevorzugte Konfiguration ist aus den allgemeinen Formeln IA

und IB ersichtlich.

H ι

I; I

II

ι ι ι

-0

(O)_n ·

S.CJI₂.CO,CH₂

CO -K

■ρ-

309840/116 5

©AD ORIGINAL

II

ι ι ι ι

I I

(O) ΐ

CO H

Il ρ

(ID¹)

-R

(Die Stercükonf ig..:: ^r'.tion boi don SuIf oxiden TA und IB ist nicht einzeln angegeben worden, da keines der Isomeren besonders bevorzugt wird.)

Es ist vorstehend ausgeführt worden, daß die substituierten Azetidin-2-one der allgemeinen Formeln IA oder IB unmittelbare Vorstufen, von substituierten Ceph-3-emen sind.

3098AO / 1

8AD

Derartige Vorstufen sind wertvoll beim Verfahren zur Herstellung von substituierten· Ceph-j5-emen und Ceph-3-em-sulfoxiden der allgemeinen Formel VIII

(O)_n

(VIII)

in der η den Wert.Ό oder 1 hat, X eine substituierte Aminogruppe' ist,.R eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder ein organischer Rest ist. Dieses Verfahren weist das kennzeichnende Merkmal auf, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formeln IA oder IB

3 0 9 8 4 0/1 165

S. CH₂ CO.

CH — CH

I I

CO H

R,

S. CHg. CO. CH₂R

X-

CH CH

CO N

(IB)

il

ρ

CH'

309840/1165 sad original

in denen η, X, R und R die in Formel VIII angegebenen Bedeu-, tungen besitzen, R,, R_v und R substituierte oder nicht substatuierte niedere Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste sind und R und R. substituierte oder nicht substituierte Alkoxy- oder Aralkoxyreste bedeuten, in einem inerten ,organischen Lösungsmittel auf Temperaturen-von 30 bis 150⁰C erhitzt und dann in an sich bekannter Weise die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VIII isoliert, " ■

Der bevorzugte Temneraturbereich liegt zwischen 75 und 125 C.

Beispiele geeigneter Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind und zwischen JO und I5O C sieden, sind Dioxan, Toluol und Benzol. Hochsiedende Lösungsmittel lassen sich nach der Umsetzung schwer entfernen und sind deshalb > weniger geeignet. Für einen glatten Verlauf der Umsetzung."wird' die Ringschlussbildung unter einer inerten Atmosphäre, z.B. unter Stickstoff, durchgeführt, obwohl dies nicht wesentlich ist. Vorzugsweise wird jedoch das Lösungsmittel gut getrocknet, um Zersetzungen bei den Ausgangsverbindungen zu vermeiden„

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln IA oder IB können auf zwei Wegen hergestellt werden. Nach der ersten Methode wird

309840/1165

@AD ORIGINAL

eine Verbindung der allgemeinen Formel IX

(O)

S — OIL·— C -CJI₀—R 2 ,j 2

CII ■—CH CO—W

(IX)

CH'

•5

In der. n, X,R und R" die in Formel VIII ang.._b·: ,r-onen Bedeutungen besitzen und Z ein Halogenaton oder ein orcanicchor SuliOnyloxyreöt ißt, (i) nit einer Plio.sphiiivcrbj.ndun^ der allf;c).;o.inon Forme]. UIG, falls, eine Verbindung der allgemeinen Forr.iel ΙΛ herzustellen ist,

Jl

(mc)

in der R , R. und I? die in Foriael ΙΛ angegebenen Bedeutungen besitzen, umgesetzt und gegebenenfalls die alc Zwischenprodukt erhaltene Phosphoniumsalzverbindung in die gewünschte Verbindung der allgemeinen Forrael IA durch Eliwiniorung der Elemente der Säure UZ uingcv/andelt oder (ii) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IIID, falls eine Verbindung der allgemeinen Formel IB herzustellen ist,

j.fvi

P—S

(mn)

X309840/1165

- se ~ ■ : ■

in dor R , R, und R substituierte oder unsubstituierte Alkoxy- oder Aralkoxyrcste sind, umgesetzt. .

Die reaktionsfähige Gruppe S in der allgemeinen Formel IX kanu ein Halogenated, vorzugsweise ein Chlor- oder Broiaatom,. oder ein organischer Sulfonyloxyrest sein-, z.B. die p.-Toluol« sulfonyloxygruppe.

Die Reste R , R^ und R in der Phosphinverbindung der allgemeinen Formol JIZ" Ii'innen gegebenenfalls substituierte niedere Alkyl- oder Arylreste, vorzugsweise die Pheny!gruppe, sein und

11 1 ■ '

die Reste R , IV und R in der Phoaphinverbindung·. .· IIID kön~

• nen gegebenenfalls, substituierte niedere Alkoxy~Reste,_; z.B, die Methoxy~ oder Ä'thoxygruppe, sein.

JFaLIs eine Phoaphöniunnrerbiiidung· als Zwischenprodukt während - der Herstellung der Verbindungen ΙΛ erhalten Avird, können die Elemente der Säure IiZ durch Behandlung mit einer schwachen Base, ZcB. Pyridin, entfernt werden,, ' '

Bei der zweiten Methode für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln IA odor IB v/ird eine Verbindung der allgemeinen Formel X - .

309840/1165

⁽⁰⁾n /j- ⁿ

S. CK₀C^-C,R

CH — CH

I I

CO H

CH

(X)

in der n,X,R und -R die in Formel VIII angegebenen Bedeutungen besitzen und Z die"in Formel IX angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einer PhoGphinverbindung der allgemeinen Formel IIIC oder HID umgesetzt und erforderlichenfalls eine als eine Zv/ischenverbindimg erhaltene Phosphoniumsalsycrbindung durch Eliminierung der Elemente der »Säure HZ in eine Verbindung der allgemeinen Formeln XI oder XIA überführt .

.S-CII-C=C-R

Χι

CH CK

CO N

309840/1165

H — GH

CO

(O)

S --GH— C^C-

Όιγ

1 α

,1 \

■7 11

in der η, X, K, Η"^/, R , R, , R , H und H- die vorstehenden

8. D C a D

Bedeutungen haben. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln XI oder XIΛ werden dann entweder (i) mit einem-¹ primären, oder sekundären /\min behandelt und das erhaltene Enaminsv/ischen-•produktj wenn es nicht spontan hydrolysiert, anscliliecsend einer Säurahydrolyse unterviorfcn oder (-1.1) mit Wasser in Gegcnvv'art γόη Quecksilbsr(ll)-ionen odar (iii) mit einem Alkixnol init 1 bis 3 Kohlenstoff atomen in GegenviP.rt. von Quc cksi lber (II) -ionen und ans chi i essend mi t Säure behaijdolt. Die Vorfahren (ii) und (iii) werden hauptsächlich duK vjenn H ein Wasserstoff atom ist« ^: .

Es 1st natürlich ersichtlich, dass das in den vorstehenden . Absätzen beschriebene Verfahren dem 211 Beginn der Beschreibung beschriebenen Verfahren gleicht, das bei einer'Verbindung XI oder XIΛ angewandt worden ist. Die dort gegebene Erörterung bezieht sich auch auf das Verfahren \^rorliegender Erfindung.

30 9840Π1&5

Bei den vorgenannten Verbindungen ΙΛ und IJ3 ist der Rest X eine substituierte Anünogruppe. Der Ausdruck "substituierte Amiriogruppe" umfasst sowohl mono-- als euch disubstituicrte Aminogruppen. Nach der Cyclisierung von IA oder IB entweder spontan oder durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel bleibt der Rost X unverändert erhalten und steht dann In der 7-Stellung des substituierten Ce ph-2-ems oder Ceph-j5-ernsulfoxids VIII. Da die bekannten, antibakteriell wirksamen Cephalosporine Acylamlnoreste in der 7-Stel]ung haben, ist es manchmal erwünscht, dass der Rest X bc;i oen Verbindungen VIII ein Acylairdnorest j st. Dies kann entweder durch Cyclisieren der Verbindungen IA oder IB erreicht v/erden, in denen X der gewünschte Acylaminorest 1st, oder, wenn der gewünschte Acylaminorest entweder die Cyc3 i s3 erungsstufe nicht übersteht oder störend auf die Wirksamkeit der Cyclisierungstufe einwirkt, durch Cyclisierung der Verbindungen IA oder IB, in denen X eine geschützte Amlnogruppe ist, v;odurch eine Verbindung VIII gebildet wird, in der X eine geschützte Aminogruppc ist. Anschliessend wird die Schutzgruppe entfernt und die freie Aminogruppe nach irgendeinem bekannten Verfahren zur Acylierung von 7-Aminocephalosporansäure acyliert.

Beispiele von durch keine Acylaminoreste substituierte Aminogriippen X, die in den Verbindungen IA oder IB vorliegen können und die die Cjclisierungsstufe gewöhnlich überstehen, sind die Triphenylmethy 1 amino--, tert.-Butoxycarbonylamino- und die Trichloräthoxycarbonylam.inogruppe. Acylaminoreste, die anscheinend die Cyclisierungsstufe überstehen, sind die Pheno.xy-

3098A0/116S

BAD ORIGINAL

-- 39 -

acetyl amino-, die o(~ (tert.-Butoxycarbonylamino)-, die Phenylacetylarnino- und die 2-Thienylacetylaminogruppe, obwohl theoretisch kein Grund vorliegt, warum nicht beinahe alle Acylaminoreste in den Verbindungen IA oder IB vorliegen sollten, die bei den antibakteriell wirksamen Penicillinen und Cephalosporine!! bekannt sind. Gegebenenfalls kann der Acylaminorest eine reaktionsfähige Gruppe, z.B. die Aminogruppe enthalten, die während des Reaktionsablaufs geschützt sein soll.

Der Rest R in den Verbindungen IA und IB ist eine veresterte Carboxylgruppe. Obwohl praktisch alle veresterten Carboxylgruppen eingesetzt werden können, können stark elektrpnenanziehende Ester dazu neigen, die Ausbeute an der cyclisierten Verbindung VIII herabzusetzen. Daher sollten im allgemeinen stark elektronenanziehende Ester, wie die Trichloräthylester, vorzugsweise vermieden v/erden. Analog der bekannten antibakteriell aktiven Penicilline und Cephalosporine ist zu erwarten, dass die

Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, in denen Jr eine veresterte Carboxylgruppe ist, wahrscheinlich weniger wirksam als

■5

die entsprechenden Verbindungen'sind, in -denen R eine freie Säuregruppe oder ein Salz einer freien Säuregruppe ist. Daher soll vorzugsweise die Gruppe R in den Verbindungen IA oder IB, die natürlich die Cyclisierungsstufe unverändert überstehen, leicht überführbar in freie Carboxylgruppen sein. Beispiele ; solcher Ester sind die tert.-Butyl- und p-Methoxybenzylester, die beide mit starken wasserfreien Säuren, wie die Trifluoressigsäure, verseift werden können.

• ■ ^: "■ ■" -;■ '■ ' j

·'.'. ^: '309840/1185

"*" 225A631

Gelegentlich können jedoch andere, vielleicht weniger leicht verseifbare Ester angewendet werden, z.B. niedere Alkyl ester oder -thioester, wie die Methyl-, Äthyl- oder Propylestcr oder -thioester, Aralkylecter oder -thioester, wie die Benzyl--, substituierten Benzyl- oder Bonzhydry!ester oder -thioester, Arylester oder -thioester, wie die Phenyl- oder substituierten Phenylester oder -thioester, oder Acyloxyalkyloster, wie die Acetoxymethyl- oder Pi valoyloxyrnethy !ester.

Der liest R in den Verbindungen IA und IB ist ein Wasserstoff·- atom oder ein organischer Koste Da der Rest Oll Al in der 3>- Stellung aer Verbindungen VIII steht und da von Cicn einzelnen Resten in der 5~Stellung der bekannten Cephalosporine bekannt ist, daß sie die antibakteriolle Wirksamkeit der Cophalos·

beeinflusst;/
porine /~ . ist natürlich das erfindungsgcma'ße Verfahren

- von großer Bedeutung und Vielseitigkeit«. Das Verfahren eruög·- , licht die Einführung der Gruppe CHpR, in der R ein Wasserstoff™ atom oder praktisch joder beliebige organische liest ist, ander 3~Stollung dos Ccph~3~ei;wiingos, wo bei den meisten der früher zu? cäng 1 1 eben/

/Verfahren zur Modifizierung der Gruppen in dieser Stellung Ie- diglich die Substitution der jWicetoxygruppe von natürlichen Cephalosporine!! durch Wasserstoff oder nuklcophilo Gi-uppcn möglich- -. war. Beispiele von organischen Resten R, die in den Verbindungen IA oder IB und damit in eier Verbindung VIII

3098AO/11 65 sad original

en können, sind Alkylreste und substituierte Alkylroste, wie die Methyl-, Äthyl-, n- und iso-Propyl-, n~_} se-k«- oder t crt ."-Butyl-, Cyclopentyl- oder die Cyülohexylgruppe; Al— koxyalkylreste, .wie die Mothoxyäthyl·- oder Athoxyäthylgruppe; Acyloxyreste, wie die Acetoxygruppe; Arylreste, v;ie die Phe~ .nyl- oder Naphthylgi-uppe; substituierte Phenyl- und Kaphthyl«· reste, die als Substituonten 'Allcoxy-, Aralkoxy-p niedere Allcylreste _s Halogenatome_} Hydroxyl-,Kitro-, Amino-, substituier-. te Araino-, Carboxylgruppen, Salz·-, Ester-- oder Änidderivate . dor Cai'lDoxyl^rupi. c,'- · soxrle Ara3.ky.lreste, wie die Benzylsubstituiorte Benzyl-, Plienyläthyl- oder die substituierte

Phenyläthylßruppe;. und schliesslich heterocyclisclie Reste, wie die Tetrahyciropvri'nvl-^ Tetrahydropyranyloxymethyl- oder die 2-, 5- oder 4--Pyridylgruppe. ·

Da das vorgenannte Cyclisierun^syorXoJiron zur Erzeugung anti-.bolrberiell v/irksara.or Cepli-^^cnie bestimmt ist, entspricht die bevorzugte Ko],ifiß'uration der Ausgangsvorbindungen IA und 133 ; derjenigen in natürlich vorkommenden v.>i.rlisamen Cephalospori-"nen, nämlich der, in den Formeln IA¹ und IB¹ ge zeigten Kon-

.figuration. ""·*.- .

309840/1165

Cephem-sulfoxide der allgemeinen Formel VIII können zu den Cephemen selbst nach üblichen bekannten Verfahren reduziert werden, wie sie z.B. in der britischen Patentschrift 1 ?8θ .69^ beschrieben sind. Besonders vorteilhaft unter diesen besehr.icbenen Verfahren ist die Behandlung mit Triphenylphosphin und Acetylchlorid.

Aus der vorstehenden Abhandlung ist klar ersichtlich, dass das ausgeführte Cyelisierungsverfahrcn die Bildung einer grossen Anzahl substituierter Ceph-3-eme gestattet. Zahlreiche Verbindungen, die mittels dieses Verfahrens gebildet werden können, sind Ester bekannter Cephalosporine und Cephalosporinsulfoxide, doch einige der Verbindungen VIII sind neue Verbindungen, die auf bekannten Wegen früher nicht zugänglich gewesen sind.

Gegenstand der Erfindung sind substituierte Ceph-3-emc der allgemeinen Formel VIIIA

CO N

.C

309840/1165

(vhia)

in der X eine substituierte Aminogruppe, R eine Carboxyl- gruppe oder ein Salz oder Ester der Carboxylgruppe und R ein Alkyl- oder substituierter Alkylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Phenyl- oder halogensubstituierter Phenylrest, ein Phenyl, alkyl-oder (halogensubstituierter Phenyl)-alkylrest. · mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette oder ein monocylcischer heterocyclischer Rest mit 5 bis 7 Ringatomen ist. ;

In der vorstehenden Formel VIIIA ist X eine^:<substituierte Aminogruppe. Bevorzugte Substituenten sind solche, die unter Hinterlassung einer unsubstituierten Aminogruppe ohne Beeinträch

restlichen/ ' '

tigung des / ~ "Moleküls leicht entfernt werden' können.

Beispiele geeigneter substituierter Aminogruppen dieses Typs sind, die Triphenylmethylarninogruppe, deren Triphenylmethylgruppe durch katalytische Hydrierung oder durch Behandlung mit Saure entfernbar ist, die tert.-Butoxycarbonylaminogruppe, die durch Behandlung mit wasserfreier Säure entfernbar ist, und die Trichloräthoxycarbonylaminogruppe, die durch Reduktion mit Zink und Essigsäure entfernbar ist. ·

Andere bevorzugte Reste der substituierten Aminogruppen sind Mono-f acylaminoreste, insbesondere solche wie die Phenoxyacetamido-, die (^(-Aininophenylacetamido-, die 2- oder ^-Thiehylacetamido- oder

die öj-Azidophenylacetamidogruppe, die bei antibakteriell wirksamen Penicillinen und Cephalosporinen gefunden werden.

In der Formel VIIIA kann der Rest R z.B. die Äthyl-,n- oder Isopropyl-, n-, sek.- oder tert.-Butyl-, Cyclopropyl- Cyclobutyl- oder die Cyclohexylgruppe, die TetrahydropyiTanyldxymethyl-, die Phenyl-, 30 9 8 4 0/1165 -: ■ ' - "

p-Fluorphenyl-, Broinphonyl- odor Chiorphenyl-, die Benzyl,-, die Phenäthyl-- oder die Tctrahydropyrnnylgruppo sein.

Verbindungen der allgemeinen Formal VIIlA, bei denen die stcreoehernl.sche Lage des Azetidinrüngss derjenigen der Formel IA entspricht und in der Fr eine Carboxylgruppe, ein Salz davon oder ein Ester ist, der leicht hydroliuyarbar ist, wie die Acetoxymethyl- oder Pivaloyloxymethy!gruppe, und in der X

ein Acylaroinorest ist, sind gewöhnlich antibakteriell wirksam. . Einige Verbindungen der allgemeinen

Formel IA haben einen geringen Grad einer antibakteriellen : Wirksamkeit, doch liegt ihre hauptsächliche Verwendung darin, als Zwischenprodukt zur Umwandlung in antibakteriell wirksame Cephalosporinanaloga, d.h. substituierte Ceph-J-eme, zu dienen.

Das wesentlichste Merkmal der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I liegt in der Bedeutung der einzelnen Reste R. Bis Jetzt war der Bereich von Reaktionen, die eine Modifikation des Rings von natürlich vorkommenden Cephalosporine!! an der jJ-Stelliing des Schwefel enthaltenden Rings gestatten, stark begrenzt. Verbindungen uer allgemeinen Formel VIIIA können nach dem zuvor beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Im Anschluss daran kann gegebenenfalls der Carboxylesterrest in der 4-Stel lung des Cephonvringsy stems in dit; gevmnschte Carboxyl-

•3
gruppe, deren Salz oder Ester R umgewandelt werden. Einige

Verbindungen der allgemeinen Formel VIIIA können durch Austausch der Substituenden an der Aminogruppe X gegen andere,

unter die erfindungsgenässe Defjni,tjQn für die Formel VIIIA

309840/1165

fallenden Substituenten durch Acylieren der erhaltenen freien Arninogruppe hergestellt werden.

Derartige wertvolle Zwischenprodukte mit freier "Äminogruppe entsprechen Verbindungen der allgemeinen Formel VIIIB

CH CO

CH

CH,

(YIIXB)

in der K eine Carboxylgruppe, deren Salz oder Ester ist und R einen Alkyl- oder substituierten Alkylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl- oder halogen subs ti tui eisten Phenylrest, einen Phenylalkyl- oder halogensubstituierten Phenylalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in tier- Alley 1-kette oder einen monoeyclischen heterocyclischen Rest mit 5 bis 7 Ringatomen bedeutet, und deren Säureadditionssalzen.

In der allgemeinen Formel -VIIIB kann der Rest R z.B. die Äthyl-, n- oder Isopropyl-, n-, sek. - oder tert.-Butyl-, Cyclo-· ■ propyl-, Cyclobutyl-, Cyclohexyl-, Tetrahydropyranyloxymethyl-:, . Phenyl-, p-Fluor-,' Brom- oder Chlorphenyl-, Benzyl-, Phenäthyl-

oder die Tetrahydropyranylgruppe sein. :

30 98 40/1165 .

MM

Verbindungen der Formel VIiIB können aus Vorbindungen dor Formel VIIIA durch Entfernen des Substituenten aus der substituierten Arninogruppe X und gegebenenfalls weitere Modifizierung .der

Gruppe S- hergestellt werden. Die Modifikationen, die bei der Gruppe ~R^J der Verbindungen der -allgemeinen Formeln VIIIA und VIIlB gestattet sind, sind den mit der Penicillin«- und Cephalosporinchemie vertrauten Fachleuten ohne weiteres ersichtlich, z.B., Entfernen der Estergruppe unter Bildung

einer freien Säure, Umwandlung der freien Säuregruppe in ein .Salz oder er η ne. '... Ester derivat.

Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel VIIlB sind nützlich im Verfahren zur Herstellung von. Cephalosproi η analoge der allgemeinen Formel VIIIC"

It¹UII CII CIl'

CO N

(VXIIC)

in der K ein organischer Acylrest ist, Ji ein niederer Alkyl~ oder substituierter Alkylrest, die Phenyl- odor substituierte Phenyl-, Benzyl- oder substituierte Bonzylgruppe ist, lP eine Carboxylgruppe oder ein Salz, Ester oder Thioosterderivat dor Carboxylgruppe ist. Bei der Herstellung dieser Verbindungen

3098AO/1165

BAD ORIGINAL

VIIIC wird eine Verbindung der allgemeinen Formel VIIIB oder deren ßäurcadditionßsalz oder ßilylderivat mit einem reactions fähigen Acyliorimgsdcrivat einer ge eignet cn ,Säure. XII

R¹OH

umgesetzt imd, \;enn ein eilyliertas Derivat einer.. Verbindung der allgemeinen Formol VIIIB verwendet worden"ist, der Silylrest unter Bildung der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel VIIIB durch-Alkoholyse oder Hydrolyse, entfernt. ·

Der Ausdruck "Silylderivat" der Verbindung VIIIB bedeutet ein Reaktionsprodukt zwischen einer Verbindung der allgemeinen

Sl]yllerungsmittel./ .Formel VIIIB und einem /~ . ' wie einem Halogentrialkylsilan, einem Dihalogendialkylsi]an, einem Halogentrialkoxysilan, einem Dihalogendialkoxysilan oder einem entsprechenden Aryl- oder Aralkylsilan, sowie Verbindungen wie Hexamethyldisilazan. Gewöhnlich werden Halogentrialkylsilane bevorzugt, . insbesondere das Trimethylchlorsilan. Die Silylderivate der Verbindungen der allgemeinen Formel VIIIB sind gegen Feuchtigkeit und Hydroxy!verbindungen aussero^dentlich empfindlich.

/A cyIle rungs deri ν η t so dass nach der Umsetzung mit dem reaktionsfähigen ~ " der Verbindung XII die Silylgruppe der acylierten Zwicchenverbindung durch Hydrolyse oder Alkoholyse entfernt werden kann.

309840/1165 sad -

-*- 22ÜA631

In den vorgenannten Formeln VlIIB, VIIIC und XII ist der.Rest R ein organischer Acylrcct. Geeignete Acylroste. sind solche. die bei antibakteriell wirksamen Penicillinen und Cephalospo~ rinen einschließlich der halbsynthetischen Penicilline und Cephalosporine gefunden wurden« Beispiele dieser Koste sind die Phenyl ac ety].~, 3~Thienylacetyl'~ und die Phenoxyacetyl« gruppe.

Die Reaktionsbedingungen zur Durchführung des erfindungsgomäßen Verfahrens sind den bei der Herstellung von halbsynthetischen Penicillinen und Cephalosporinen verwende·.·.■■·■.> "'Bedingungen analog» Deshalb sind geeignete reaktionsfähige Derivate der Säure IV ßäurehalogcnide, z.B. das Chlorid oder Bromid, Anhydride, gemischte Anhydride und reaktionsfähige Zwischenprodukte, die a\is der Säure und einem Carbodiimid odor einem C arb ο ny IcI i.imidazo! gebildet worden sind· Wenn eine reaktionsfähige Gruppe, wie eine Aininogruppe, in dem Rost R vorliegt, muß sie selbstverständlich während des Reaktionsablaufes geschützt werden* In diesem Falle können beliebige, aus der Literatur für die Synthese von o6~Aniinobenzylpenicillin oder c6-Aininobcnzyl~ cephalosporin bekannten Schutzgruppen verwendet werden»

Die nachstehenden Beispiele veransehaul.lchen die Erfindung_t In jedem dieser Beispiele, in denen e:in Azctidin~2~an''j"iii;g gezeigt wird, ist die ßtoreochemische Konfiguration des Ringes die gleiche, wie die in natürlich vorkommenden antibakteriell wirlisfCTien Penicillinen , - nämlich

.die .in der allgemeinen Formel IA angegebene Konfigura-

. .-:,:- " 309840/1 165

^νιοϊ1· . . SAD ORIGINAL

Stufe (A) :.

Herstellung von 3-ß-Phenyläthyl-7-^fcriiP^nenyl^methy^laiIiino-5-

cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester -(XXIII) ·

-r

, . -N, J CH₀CH₀Ph (XXI11)

/? "V^- 2 2

O , I

200 mg 4-(4~Phenyl-2-oxobutylsulfinyl)-l-(l-tert.-butoxycarbonyl-1-tr iphenylphosph or anylldenmethyl) ~J>- (tripheny lmethylamino)-azetidin-2-on werden 8 Stunden unter Stickstoff, in 5 *nl trockenem Dioxan unter Rückfluss erhitzt. Beim Eindampfen des Gemisches entsteht ein Schaum., der an Silicagel chrornatogräphiert wird. Beim Eluieren mit Gemischen aus Ä'thylacetat/Petroläther erhält man 87 mg festes gelbes J-B-Phenylathyl^-tr !phenyl- ' ' methylamino~3~cephem-4-carbonsäure-tert,.-butylester-l-oxid.

max _ j - ν

87'mg dieses SuIf oxite werden in 1 ml, Dirne thj'"! form amid gelöst und auf O⁰C gekühlt. Dann werden 74 mg Triphenylphosphin lyad j5J5 rois Acetylchlorid zugegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden bei O bis 5°G stehengelassen, dann mit 25 ml Äthylacetat verdünnt und nacheinander mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Eindampfen der über Magnesiumsulfat" getrockneten organischen Schicht" erhält man eine gummiartige Verbindung/ die an Silicagel chromatographiert wird. Beim Eluieren

g e ν: ί in s c.h t e η /
erhält'man 77 mg des/ Cephems (XXIII) als festen Schaum."

309840/1165 - '

(CHCl,): 1775 crn"¹ (ß~Lactara); I715 cm"¹ (Ester). ppm (CDCl₇):1,51 (5,9H); 2,4-3,2 (m,7H,l H tauscht gegen

D₂O aus); 4,19 (d,lH, J=5Hz)j 4,5-4,9 (m,lH); 7,0-7,9 (aromatisch).

Stufe (B)

Herstellung von ^-ß-Phenyläthyl-7-(2-thienylacetamldo)0-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester (XXIV)

N J.——«, rtrr raj py, f WTV^

O' I

CO₂BUt

77 mg des Cephems (XXIII) werden in 1 ml Aceton gelöst und auf 0°C gekühlt. Dann werden 24 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat zugegeben, und das Gemisch wird 1 Stunde bei O⁰C stehengelassen. Dann lässt man die Temperatur des Gemisches auf Raumtemperatur ansteigen und lässt es 6 Stunden bei dieser Temperatur stehen. Dann wird das Gemisch eingedampft und der Rückstand in 20 ml Äthylacetat aufgenommen. Diese Lösung wird mit 5 ™1 einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung geschüttelt. Die. organische Schicht wird abgetrennt und mit Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Eindampfen der über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schicht erhält man 6l mg festen, mit Triphenylmethanol verunreinigten j5-ß-Phenyläthyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure-tert .-butylester (XXV).

H₂N_x S

(XXV)

₄ ;

309840/1166 '

SAD ORIGINAL

6l.mg der rohen freien Base (XXV) werden in 2 ml trockenem Methylenchlorid gelöst und auf -10 C gekühlt. Zu der gerührten gekühlten Lösung werden 50 mg Triethylamin und dann J5Ö mg frischdestilliertes 2-Thienylacetylchlorld zugegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten bei -I0°C gerührt, dann mit 10 ml Methylen-ohlorid verdünnt und schliesslich mit Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Eindampfen der über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schicht erhält man eine gummiartige Verbindung, die an Silieagel chromatographiert wird. Wach dem Eluieren mit Gemischen von Äthylacetat/Pstroläther erhält man JO mg(= 4"9$ der Theorie) des Cephems (XXIV) als festen Schaum.,
V_m (CHCl,,): 1785 cm"¹ (ß-Lactam); 1720 cm"¹ (Ester) y 1690 cm"¹ (Amid)..

Molekulargewicht für CgJ^gN^O^Sg: Berechnet: 484,1490

Gefunden: 484,1512 Pehierbreite: 4,5 ppm Der Abbau bestätigt die Struktur.

Stufe (C) .

Herstellung der ^-ß-Phenyläthyl-7-(2-thienylacetarnido)-^ cephem-4-carbonsäure (XXVI) ·

-.η g

\ x<

(XXVl)

29 mg des Cephems (XIV)· werden in 0,5 ml Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wird 20 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und dann eingedampft. Der gummiartige Rückstand wird

309840/1165 ^

- 46 -

SO

4 mal in 1 ml trockenem Benzol gelost und dazwischen immer wieder zur Trockene eingedampft. Schliesslich wird die erhaltene gummiartige Verbindung in trockenem Äther gelöst und nochmals zur Trockene eingedampft. Man erhält ?J\ mg (~- 9^;$ der Theorie) der Cephcm-carbonsäure (XXVI) als dunkelgelben festen Schaum. V _r (CHCl.-); 1775 cm"¹ (ß-Lactam); I675 cm"¹ (Amid).

In der nachstehenden Tabelle sind die Mindestmengen angegeben, die für diese Verbindung erforderlich sind, um bei 5 typischen grampositiven Bakterien ein Wachstum zu inhibieren.

Organismus	Mindestinhibierungs» konzentration in/ag/ml auf Agar
Bacillus subtilis	0,05
Staphylococcus aureus Oxford	0,05
Staphylococcus aureus Russell	• 1,5
ß-hämolytiseher Strepto coccus CNlO	0,02
Streptococcus pneicioniae CK 35	0,15

Beispiel 2

Stufe .(A) " .

Herstellung von 3~J3en7_Jyl-7-tritylamiiio-3-cephein-4-carbon3Huremethylester (II).

3098AO/1165

•IP.

■ . 22 5 463 "I

TrKlI c U .Ph ' 'Trmi

— T^f

ο ^Nr ⁵ ο

• .,ω ■■ ■'■" ■ · . ;

135 ing Lactam I werden lint er Stickstoff '60 Stunden in 20 inl trockenem Dioxan zum schwachen Sieden unter ftückfluß erhitzt» Nach dem Abdampf en des Lösungsmitteis und nacii der Chromatographie des Rückstandes an SiO₂ erhält man 66 mg der Verbindung II als v/eißen Peststoff * Die Umkrißtallisätion aus Methanol ergibt weiße Plättchen,Fp. 165⁰G.
I/ (OHOl-): 34-80 (KH) j 1775 (ß-Xactam) _? 172Ö (Ester), 1BjO cm⁴*""¹

S (CDGl₅)i 2,98 (d, 1H, J=IOiIz, .DgO aus ge tau seilt) , 3,07 (ß, 2H), 3,77 (Zentrum des A3-QUar1ietts, J=ISHz), 3,83 (ö, 3H)₁ 4,3 (d, 1H, J=5Hz)j 4,71 (g., IH, J~5 Hz Und 1GHz, auf D^O Ausiausüh zu einer Dublette zusammenfallend, J=5Hz), 7^1-7,7 - (iaj EOH)....

Stufe (33)

Herstellung von 3~Benzyl~7-amino-3-cephem~4~carbonsäuj?einethyl-

ester (III)» . .

TrNH

CO₂CH,

(U) (IH)

309840/116 5

- m - 7254631

sei

111 mg 3-Benzyl-7~tritylamino~3-cephem~4-carbonsäureraethyl(!stei II werden in 1,5 ml Aceton gelöst. Die Lösung wird auf -20⁰C gekühlt. Dann werden innerhalb weniger Minuten 40 rag ρ-ϊοΐιχοί-· sulfonsäure in 0,5 ml Aceton tropfenweise zugegeben. Die VoBv.np

/aufgrund der Dünnschjchtchromatogr·aphic/ wird 16 Stunden bei O⁰C stehen-gelassen* Da/ noch, etwas unveränderte Ausgangsverbindung vorlag, werden weitere 1.0 mg p-Soluolsulfonsäure zugegeben. Die Lösung wird 4 Stunden bei !Raumtemperatur stehen-gelassen. Nach der Zugabe von A'thyl acc tat wird die Lösung mit verdünnter wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung und mit Salzwasser gewaschen. Nach dem Eindampfen der getrockneten organischen Schicht wird die mit Sritylaikohol verunreinigte freie Base III erhalten.

Stufe (C).

Herstellung von 3~Benzyl-7-phenoxyacetamido-3-ceph-4~carbon~ säureraethylester (IV).

\	- Κ y	PhOCH2CONH	I	v\ I c CO2CJI

(III) (IV) . ■ -

'Die rohe freie Base aus Stufe (B) wird in 3 ral trockenen YJxchlormethan gelöst. Die Lösung wird auf -20⁰C gekühlt. D-ann

/tro ckene_s/
werden 22 ir.g.7it'riiithylamin in 0,5 ml Di chlorine than und anschlic

ßend 36 mg Phenoxyacetylchlorid in 0,5 ml Dichlorinethan zugegeben. Nach 15 Minuten wird die Lösung zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die Chromatographie an 1 ^3 0 9 8Λ 0 / 1 165

8AD ORIGINAL

- te -

₂ ergibt 61 mg der Verbindung IY als weißen Feststoff. Eine Probe wird aus Athylacetat/Petroläther vom Siedebereicli 60-SQ⁰C umkrist aiii sio rt .Fp. .161-162⁰G.

(Nujol) 3215, 1775, 1718, 1670, 1625 cm*"¹.

E (GD01_v)i 5,27 (AB-Quartett, J=19Hz>, 5,83 (AB-Quartett, J=15Hz), 3,9 (s, 3K), 4,57 (s, 2H), 5,03 (d, 1H,"J=5Hz), 5,88 (cl, 1H, J=5Hz und 10Hz), 6,8-7,5 (m, 11H).

In der nachstehenden Tabelle sind die. Mindestmengen angegeben» die für diese Verbindung erforderlich sind, um bei 5 typischen grauipositiven Bakterien ein Y/aclistiun zu inhibieren.

Organismus

Mindestlnhibierungskonzentration in ug/ml auf Agar

Bacillus subtilis Stai^hylococcus aureus Oxford Staphylococcus aureus Rüssel ß-hämolytischer Streptococcus Streptococcus pneuraoniae CH33

1,95 0,98

15,6 ,1,95 0,98

Beispiel J>
Stufe (A)

Herstellung von J-carbQnsäure-tert.-butylester (III)

CH₂Ph

(in)

BAD ORIGINAL

30984071165

mg 1-(1-tert.-Butoxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenmethyl)-3-(triphenylmethylamino)-4-(3-phenyl-2-oxopropylthio)-azetidin-2-on werden unter Stickstoff 25 Stunden in 15 ml trockenem Dioxan unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und nach einer Chromatographie des Rückstands an Silicium dioxid erhält man 141 mg der Verbindung (III). V_raax(CHCl₃):3480, 1775, 1710, I630 cm"¹.

$pp:n (CDCl₃): 1,5 (s,9H), 2,95 (d,lH, J=IOHz, DgO-Austausch), 3,00 (Zentrum des AB-Quartetts), 3*68 (Zentrum des AB-Quartetts, ι, 4,25 (d, IH, J=5Hz), 4,70 (q, IH, J=5Hz, lOHz, zu einer

Dublette zusammenfaliu-uu, J=5Hz, auf DgO-Austausch), 7*1-7*7 (m, 20H).

Stufe (B)

Herstellung von 3-Benzyl-7-/2~(thienyl) carbonsäure-tert.-butylester (IV)

QL₁GONII S

CH₂Ph (IV)

929 mg 3-Benzyl-7-triphenylmethylamino-3-t■ephem-4-carbonsäuretert.-butylester v/erden in 2 ml Aceton gelöst. Die Lösung wird wird auf -20⁰C gekühlt. Dann v/erden während 2 bis 3 Minuten 33O mg p-Toluolsulfonsäure in 2 ml Aceton zugetropft. Die Lösung lässt man l8 Stunden bei O⁰C stehen. Das kristalline Produkt wird ab filtriert, mit wenig kaltem Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute 493 mg vom Γρ. 175 bis 177°C. Die Mutterlaugen werden in Äthylacetat aufgenommen, mit verdünnter wässriger Natriumbi-

309840/1165

BAD ORIGINAL

carbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach der Chromatographie an Siliciumdioxid erhält man kristallinen ^-Berjzyl^-amino-J-cephem.-^-carbonsäure-tert.-butylester (V).

V,„„ (NuJoI) des p-Toluolsulfonats von (VI):1778, 1720, l640 cm"¹, max . " .

\< _ev (NuJ öl)" (V als freie Base):34OO, 3325, 1764, 17IO, 164O cm"¹. max .

&ppm (CDCl₃) (V als freie Base):1,58.(s, 9H), 1,73 (breites Singulett, 2H, DgO-Austausch), 3,25 (Zentrum des AB-G»uartetts, J=19Hz), 3,77 (Zentrum des AB-Quartetts, J=15Hz), 4,7 (d, IH, J= 5Hz), 4,95 (d, IHi" J=5Hz), 7,5 (s, 5H).'

76 mg des p-Toluolsulfonsäuresalzes der Verbindung V werden bei -20⁰C in 5ral trockenem Hethylenchlorid suspendiert. Dann werden ■ nacheinander 60 mg Triäthylarnin und 25 nig 2-Tliienylacetylehlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach der Chromatographie an Siliciumdioxid erhält man die Verbindung IV, die beim Verreiben mit Äther kristallisiert. Ausbeute 44 mg¹. ' . ' .

v_max(CHCi₅)V3330, 1778, 1710, 1680, 1630 cm"¹

t Stufe (C) ■'■■■■.-■-■·.

Herstellung von 3-Benzyl-7-/2-(shienyl)-acetamiöq/-3-cephem-4-carbonsäure (Vl) ,

30 98 40/1165

st

CIi COHH

-CH₂Ph (Vl)

CO₂H

44 mg 2-Benzyl-7-/2~ (thienyl)-acGtamidq/-^--cep2iem-4-carbonsäuretert.-butylester (IV) werden in 0,5 ml wasserfreier Trifluoressigsäure gelöst. Nach lstündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, Toluol zugegeben und das Verfahren wiederholt. Nach 2maliger Wiederholung erhält man die freie Säure (VI) als blassgelben Schaum.

In der nachstehenden Tabelle sind die Mindestmengen angegeben, die für diese Verbindung erforderlich sind, um bei 5 typischen grampositiven Bakterien ein "Wachstum zu inhibieren.

Organismus

. !Eindost inhibierungs konzentration in/ig auf Agar

Bacillus subtilis 0,2

Staphylococcus aureus■

Oxford 0,05

Staphylococcus aureus

Russell 10

ß-härnolytischer Streptococcus CNlO * 0,2

Streptococcus prriUioniae CN23 0,2 -

309840/1165

IAD

Stufe (D)

Herstellung von 3~Benzyl-7--/D"-o.^/~aminophenylacetamidQ7-3-cephem-4-carbonsäure (VII; R=H) ■ .·

PhCH COKH . S ....... ...' I

-KHR j_ N ^J-CH₂Ph-- (VII)-

⁰ ' f ¹O H

Methode A ' ' ■

1 Mikrotropfen N-Methylmorpholiri wird zu 182" r:.ß des Natriumsalzes der N-- (l-Methoxycarbonylpropen-2-yl)-D--«:-arninophenylessigsäure in 3 ml trockenem Aceton gegeben. Die Suspension wird auf —.15 C gekühlt. Dann werden 72 mg Chlorameisehsäureäthylester in 1,5 ml trockenem Aceton zugegeben. Das Gemisch wird J)O Minuten gerührt und dann bei -15 C mit 212 mg J-Benzyl^-amino-^-cephem-^-carbonsäure-tert.-butylester in 4 ml trockenem Aceton' versetzt. Nach lstündigem Rühren ohne weitere äussere Kühlung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt.und der Rückstand in * j Äthylacetat aufgenommen.· Die· Lösung wird mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach der Chromatographie an Siliciumdioxid erhält man 124 mg unveränderte Ausgangsverbindung und 115 mg der am Stickstoffatom mit einer Schutzgruppe versehenen Verbindung · , (VIl)(R = -(CH₃)C = CHCO₂CH₃). . . ' ,2250, I782, 1718, I65O, I6IO era"¹.

Die letztgenannte Verbindung wird in 2 ml wasserfreier Trifluoressigsäure gelöst. Die-Lösung wird J55 Minuten bei Raumtemperatur ^: 309840/11.66-

stehengelassen. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit Toluol versetzt und das Gemisch wieder eingedampft. Dieses Verfahren wird 2mal wiederholt. Dann wird der Rückstand mit Äther verrieben. Dabei erhält man 60 mg des Trifluoressigsauresalzes der Verbindung VII (R = H) als blassgelben Peststoff. Diese Verbindung wird bei O⁰C in 5 ml lOprozentigem wässrigem Methanol aufgenommen. Mittels eines lOprozentigen Triäthanol/Methanol-Gemisches wird der pH-Wert auf 4,5 eingestellt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Äther/Methanol verrieben. Die feste Verbindung wird abfiltriert. Man erhält 18 mg der Verbindung VII (R = H) nach dem Trocknen unter vermindertem Druck. (Nujöl):3200, I78O (Schulter), 1768, I69O, I600 cm"¹.

Methode B

(a) Herstellung von 7ß-/N-(tert.-But oxy carbonyl )-D-oi.-pheny lglycyl ■ amido/-3-benzy.l-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester (VIII) PhCHCOKH S

CH₂Ph (VIII)

Zu einer Lösung von 100 mg redestilliertem Chloranieisensäuremethylester in I5 nil trockenem Tetrahydrofuran, die in einem Tetrachlorkohlenstoff-Eisbad auf -1O⁰C gekühlt worden ist, werden unter Rühren

261 mgN-(tert.-Butoxycarbonyl)-D-oi-phenylglycin, IO5 mg (0,14 ml) Triäthylamin und 1 Tropfen Dlmethylbenzylamin in 10 ml trocke- * Λ 309840/1166 bad original

- 35 -

nem Tetrahydrofuran innerhalb 5 Minuten zugetropft. 25 Minuten.nach der Zugabe v/erden innerhalb 5 Minuten 330 mg aus dem p-Toluolsulfonsäuresalz gevronnene 3-Benzyl--7~aminö-3~cephem-4-carbonsäuretert.-butylester in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran zugetropft. Das Gemisch wird weitere 2 Stunden bei -10⁰C gerührt. Das ausgefallene Triäthylamin-hydrochlorid wird abfiltriert· und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Äthylacetät gelöst und nacheinander mit Wasser, mit 5prozentiger Salzsäure, mit 5Pr°zentiger wässriger Natriumbicarbonatlösung und mit "Wasser"gewaschen. Wach dem Eindampfen der über Magnesiumsulfat Äthylacetatlösung wird der Rückstand an Siliciumdioxid chromatographiert. Man erhält nach dem Umkristallisieren aus Äther/Petroläther 461 mg weisse Kristalle vom Fp. 152 bis 153°C.

ν ,(Nu,3ol):3290, 1772, 1708, 1685, 1664 cm"¹.

-JUciX ;

Sppm (CDCl₃):!,42 (s^ 9H), 1,55 (s,9H), 3,17 (Zentrum des AB-Quartetts, J~18Hz), 3,78 (Zentrum des AB-Quartetts, J=l4,5Hz), . 4,94 (d, J=5Hz, C₆ - H), 5,22 (d, G(- CH), 5/72 (q und &, 2H, C₇ - H und Amid NH), 6^66 (d, J=9Hz, Amid NH), 7,17-7,45 (d,.10H). ; Analyse für C^₁H₃₇O₆N₃S: bor. C 64,21; H 6,43; N 7,25: S 5,53 '

gef. C 64,47; H 6,4l; N 7/13; S 5,65.

(b) Herstellung von 7ß-( D-o>i-arninophenylacet:arn:Ldo)-3-ben2yl-3-cephern-4-carbonsäure (VII · R =· H)

220 mg 7»N-(tert.-Butoxycarbonyl)-D-o^-pheriylglycylarnido-3-benzy 1-3-cephem»4-carbonsäure-tert.-butylester (VlII) werden in 7 ml wasserfreier Trifluoressigsäure' gelöst. Nach 30i"ninütigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Dann werden 5 ml trockenes Toluolzugegeben und wieder ent-

3 0 9 8 4 0/116 B

fernt. Dieses Verfahren wird 2-mal wiederholt. Der Rückstand wird mit Äther verrieben und der Peststoff abfiltriert. Man erhält 201 rng des Trifluoressigsäuresalzes der Verbindung VII (R = H). 98 mg von dieser Verbindung werden bei 5 bis 10⁰C in Wasser gelöst. Nach 15 Minuten wird der Feststoff, der sich gebildet hat, abfiltriert, mit Methylenchlorid und Äther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 57 mg der Verbindung VII (R - H).

V_majc(KBr):34l5, 3I8O, 3020, I758, I682, I580 (breit) cm"¹ V_max(Nujol):3230, 1780, I76O (Schulter), I692, l6h2 (Schulter), I59O, I57O (Schulter) cm"¹.

In der nachstehenden Tabelle sind die Mindestmengen angegeben, die für diese Verbindung erforderlich sind, um bei 5 typischen grampositiven Bakterien ein Wachstum zu inhibieren.

Organismus

Mindcfi t inhibier ung3" Konzentration in/jg/inl a\3f Agar

Bacillus subtilis

S taphy 1 οc οc cus aur·eu s Oxford

Staphylococcus aureus Russell

ß - h äm 01 y t i π (.· lie r S t r e ρ t ο coocus CNlO

S t r c τ) t ο c ο c c vi s pneu:: ο η i a e CN33*

0,25 0,1 2,5 0,1 1,0 '

309840/1165

^BAD

Beisplel 4

Stufe (A) ⁽ ' . '·

Herstellung von 2-p-Fluorbenzyl-7-triphenylmethylamino-> cephem-4-carbonsäure-tert.-buty!ester (IX)

F (IX)

CO₂BUt

255 mg l-O.-tert.-'Butoxycar'bonyl-l-triphGnylphosphoranyliden-r· mettiyl)-5-(triphenylraethylaniino)-4-(3-p-fluorphenyl-2-oxopropylthio)-azetidin~2-on werden 24 Stunden unter Stickstoff in 25 ml trockenem Dioxan unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und nach der Chromatographie des Rückstands an Siliciumdioxid erhält man 13I mg der Verbindung (IX) als weissen Peststoff ν ■ ' ·■ .

^Vmax^(CHCV^:1775> ^{1715 0}^¹* · . · ■■ '

5pprn (CDCl₃) :1,52 (s,3H), "3,01 (q, J=17Hz, 2H), 2,66 -3,12 (IH tauscht gegen D₃O au^ 3,63 (q, J=l5Hz, 2H), 4,28 (d, J=4,5Hz, IH), 4,71 (Multiplett, zu einer Dublette zusammenfallend, J=4,5Hz auf D₂O-AuStausch, IH), 6,77-7,58 (m, aromatisch) . ·

Stufe (B) ' " ■.-'-.

Herstellung von 3-p-Fluorbenzyl»7~(2-thienylacetamidO)-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester(X) ·

309840/1165

(Λ

CR₉COM

"- ^ν S

> ■ ι

(χ)

ϊ ■ COgBut

72 mg des J-p-Fluorbenzyl^-triphenylmethylamino-jJ-cephem-^- carbonsäure-tert.-butylester (IX) werden in Aceton gelöst. Die Lösung wird auf 0⁰C gekühlt. Dann werden innerhalb weniger Minu- . ten 25 mg p-Toluolsulfonsäure in 0,5 ml Aceton zugetropft. Dann lässt man die Temperatur der gerührten Lösung auf Raumtemperatur ansteigen. Nach 2,5 Stunden hat sich ein Feststoff gebildet, doch liegt aufgrund der Dünnschichtchromatographie noch etwas unveränderte Ausgangsverbindung (IX) vor. Das Gemisch wird wiederum auf 0⁰C gekühlt und mit einer weiteren Menge (5 mg) p-Toluolsulfonsäure in Aceton versetzt. Nach weiterem l,5stündigen Stehenlassen bei Raumtemperatür wird der weisse Peststoff abfiltriert, in Kthylacetat suspendiert und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung behandelt. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 28 mg 7- Arnino~j5-p-fluorbenzyl-;3~cephem~4~carbonsäure<--tert. -butylester (Xl), der aufgrund der Dünnschichtchromatographie rein ist.

Ci₂ —? 7—* (XI)

C0_oBut

80 mg der freien Base (XI) werden bei -20⁰C mit 40 mg 2-Thienylacetylchlorid und 0,05 ml Triäthylamin in 5 ml trockenem Methylen

.,,-.·, 30 9 840/1165

•AD ORiGIMAi.

chlorid behandelt. Nach I5 Minuten wird die Lösung mit Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Nach der Chromatographie an Siliciumdioxid erhält man 50 mg Cephem (X)/ das beim Verreiben mit trockenem Äther kristallisiert.

, I78Q, 1710, ■ 1685-cm

"¹'

Stufe (C)-

Herstellung von j5-p-Fluorbenzyl~7- (2-thienylacetamido) -> cephem-4-carbonsäure (XII)

CH₂COKH

56 mg 5-P-Fluorben2;yl-7-(2--thienylaceta.mido)-5-Gephen]--4-carbonsäure-tert.-buty!ester (X) werden 40 Minuten bei Raumtemperatur. mit 5 ml Trifluoressigsäure behandelt. Ein Überschuss an Tri- . fluoressigsäure viird azeotrop mit trockenem Benzol abdestilliert. Man erhält die freie Säure (XII) in Form eines Schaums

_f 1705, 1680cm

-1

In der nachstehenden. Tabelle sind die Mindestmengen angegeben, die für diese Verbindung erforderlich sind, um bei 5 typischen. grarnpositiven Bakterien ein Wachstum zu inhibieren.

0 9 8 4 0/1165

QHlGt_NAL

LH

Or [yi η i sinus

β ac i 11 u s s ub t i 1 :L c

Staphylococcus aureus Oxford

aphylococcus aureus

H 1 r: d ο a t i η ti 1 b i e ru η £k >~ " konzentration in/i[^rj:nl auf Agar

Russell

β ~ 1 j am ο .Iy t i s c he r S t r e ρ t ο coccus OV,

S treρtοc οc ciis pi:;>.mοιii ae C1O5

0,5 ' 0,25 10.;.-

0.;25 0,25

Stufe (D)

Piers teilung von ^-P-Fluorbenzyl-T-carboxymethylthioacetarnido-5~cephern»4-carbonsäure-tert ."butylester (XIIl)

CH₂ <. S. CH_p CO, KH

. " ■ (XIXI)

Herstellung der freien Base (Xl)

Zu 28 mg 7"Amino-3;-p-fluorbenzyl-5~cephcni~·'!—carbonsäure»tert.-butylester in trockenem Methylenchlorid vierden bei O⁰C 9 rog Thiodiessigsäureanhydrid in Methylcnchlorid zugetropft. Nach 20 Minuten v.^rird das Lösungsniittel abgedampft und man erhält die Verbindung (XIII), die nach Wiederaufnahme in Äther und Wiederabdampfen des Äthers als amorpher Feststoff erhalten wird.

309840/1165

BAD ORIGINAL

, 168O cm

-1

Stufe (E)

Herstellung von jVp-Fluorbenzyl^-carboxyraethylthioacetamido-2-cephem-4-carbonsäure (XIV)
HO₂ C.CH₂.S»CH₂.CD. im ,

-N-

CH₀

CO₂BUt

(XIII)

Die Gesamtmenge des'in der Stufe (D) erhaltenen rohen Cephems (XIII) wird 1 Stunde bei Raumtemperatur mit^ 3 .ml Trifluoressigsäure behandelt. Überschüssige Trifluoressigsäure wird azeotrop mit trockenem Benzol abdestilliert. Man erhält, die Säure (XIV), die als Triäthylamihsalz charakterisiert wird.

V^_1x(CHCl₃)OSSo, 1770, 1670 cm'

In der nachstehenden Tabelle sind die Mindestrnengen angegeben, die für diese Verbindung erforderlich sind, um bei 5 typischen grampositiven Bakterien ein Wachstum zu inhibieren.

Organismus

. Mincfes tlrihibi eruli konzentration in auf Agar

^:5?j.cill"us subtil is

Staphylococcus aur-eus
Oxford

Stfrohyloooceus aur-eus
Rüssel1

ß"hö.r.iclytlsoher Streptococcus CHlO

31 ν α ρ t ο c ο c CUG pneun on i ae
CN23

100 ■ '5,0 50

25' 25

30 98 40/1

225A631 - as -

Beispiel 5 Stufe (A)

Herstellung von ^-A'thyl^-triphenylmethylarnino-J-cephem-^- carbonsäure-tert.-buty!ester (XV)

0,51 6 l-(l-teit.-Luooxycarbonyl-l-triphenylpliocphoranylidenmethy1)-3-(triphenylmethylamino)-4-(2-oxobutylthio)-azetidin-2-on-sulfoxid werden 18 Stunden unter Stickstoff in 20 ml trockenem Dioxan unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und nach der Chromatographie des Rückstands an Siliciumdioxid erhält man 0,10 g gummi artiges j5-Kthyl~7~tripheny3 methylamino-3>~cephem~4- carbonsäure-tert .-butylester-1-oxid. \> (CHCL₇) :178O, 1712, 1620 cm""¹.

98 mg dieses Sulfoxide in 5 ml Dimethylformamid v/erden bei 0⁰C mit 95 mg Triphenylphosphin und 4-5 rag Acetylchlorid beha.ndelt. Das Gemisch läset man bei 5 C über Nacht stehen. Nach dem Verdünnen mit Äthylacetat wird die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumbi carbonatlösung und dann mit Kochsalzlörsung gewaschen, danach getrocknet und eingedampft. Nach der Chromatographie an Siliciumdioxid erhält man 55 mg weisses amorphes Sulfid (XV).

: I77O, I7IO, 1630 cm"¹.

309840/1165 bad o

),!,* (t, _J=7,₅Hz, 3H), 1,₅4 (s, ,_{7 (} , 2,9 (breit, 1_H tauscht gegen D₃O aus), 5,15Cs, 2H), 4,23 (d, J«*,5H«, IH), 4,67 (breit, liefert d, J=4_j5Hz auf _D o-Austausch, IH),.7, l>7,6 (aromatisch).

Herstellung von ^A
carbonsäure-tert.-butylester (XVl)

— CH₀CO EH

.Sv

CH₂CH₃

55 mg 3-fithyl-7-triphenylmethylamino-5-cephem~4-carbonsäure-tert. · bu ty lest er werden in Aceton gelöst*, Die Lösung wird auf ^20⁰C gekühlt. Dann werden 21 mg p-.ToluolsuMons.aure in Aceton zugegeben. Das Gemisch erwärmt sich· auf Raumtemperatur. Nach 1 Stunde hafeen sich Kristalle gebildet, doch, zeigt die Dünnschichtchroinatographie noch das Vorhandensein unveränderten Ausgangsmaterials. Das Gemisch wird wieder auf -10⁰C gekühlt und nochmals mit 5 nig ρ-Toluolsulfonsäure versetzt. Mach weiteren 2 Stunden Stehen bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel entfernt., Der Rückstand enthält Tritylalkohol und das p-Toluolsulfonsäuresalz des ^-Äthyl-7-amino-5"^Göphern-4-'Carbonsäure-tert."butylesterD

Dieser Rückstand wird in trockenem Methylenchlorid suspendiert und mit 40 mg Triäthylamin versetzt. Die erhaltene Lösung wird auf -20⁰C gekühlt und dann während etwa 5 Minuten tropfenweise

3098AO/1TSB

unter Rühren mit 26 mg frischdestill.iertern 2-Thienylacetylehlorid in Methylenchlorid versetzt. Mach 15 Minuten wird die Lösung mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach der Chromatographie an Siliciumdioxid erhält man 2^ mg Cephem (XVI). ) :3?80, 1?8θ, 17-10, 1685, 16^0 cm"¹.

Stufe (C)

Herstellung von ^-'Athyl-J-(2-thienylacetamido)--;5-cephem-4-carbonsäure-(XVIl)

(I u PTT ΓΌ Κ'^τ

N₆/ ² \

—τ ^

(XVII)

CO₂H

2J mg 2-Äthyl"7~ (^-thienylacotaniidoJ-^-cephem-·'!— carbonsäure-tert butylester v;erden 1 Stunde bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure behandelt. Überschüssige Trifluorcssigsäure wird azeotrop mit trockenem Benzol abdestilliert. Man erhält 17 mg der gummiartigen freien Säure (XVII).
^_max(CHCl-₅):177O, I705, 1680 cm"¹.

In der nachstehenden Tabelle sind die Mindestmengen angegeben, die für diese Verbindung erforderlich sind, um bei 5 typischen grampositiven Bakterien ein'Wachstum zu inhibieren.

309840/1165

Organismus

Bacillus subtilis

Staphylococcus aureus Oxford

Staphylococcus aureus Russell

ß-haüiolyti.scher Strepto occuG CNlö

Streptococcus pneunoniae C1O3

Hind	Gfstinhibierungs»	2,	a ti on in /.ig/ml
konzentr	2,
auf	2,	5
	2,	5
	5--·
	5

Beispiel 6

Herstellung von J>- (2' -Tetrahydropyra,nyloxyäthyl)~7-'triplienyl· methylainino-^-cephem-·'!-carbonsäure-tert .-butylester (XVIII)

(Ph)₃CNH

X^¹

(XVIII)

220 mg 1-(1-tert.-Butoxycarbonyl-l-triphenylphosphoranylidenmethyl)--J5-(triphenylrnethylamino) -4- (M-tetrahydropyranyloxy-2-oxobutylthio)~azetid.in-2-onwerden ^7 Stunden unter Stickstoff in 10 ml trockenem Dioxan unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und nach der Chromatographie des Rückstands an Siliciumdioxid erhält man 102 mg der Verbindung (XVIII).

), 1625 cm ·
309840/ 1 T6-S

Beispiel 7
Stufe (A)

Herstellung von 3-(2-Tetrahydropyranylmethyl)-7-triphehylmethylamino-J-cephem-^l-carbonsaure-tert.-butylester (XIX)

(Ph)₃CMI

(XIX)

700 mg 1- (1-tei-'t.-BuUxxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenme thy l)-3-triphenylmethylamino)-4-/j-(2-tetrahydropyranyl) -prop-2-onthio./-azetidin-2-on werden in 20 ml Dioxan aufgenommen und unter Stickstoff 26 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Entfernen des Dioxans wird das Rohprodukt an Siliciumdioxid gel chromatographiert. Das Eluieren erfolgt mit Gemischen aus Petroläther (Siedebereich 60 bis 80°C)/Äthylacetat in Verhältnissen von 8:2, 7:J und 6:4. Die Anfangsfraktionen enthalten I80 mg Cephem (XIX). ■ ' :

V_n, (CHCl,): I77O, I7IO, 1625 cm"¹,
max j

Die späteren Fraktionen enthalten unveränderte Ausgangsverbindung. Diese wird wieder in Dioxan gelöst und 3 Tage unter Rückfluss erhitzt. Man erhält 70 mg Cephem (XIX).

Stufe (B)

Herstellung von 3-(2-Tetrahydropyranylmethyl)-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester (XX)

309840/1165

• 8AD ORIGINAL

CH₀ COKH
\

(XX)

260 mg des Triphenylaminomethylcepherns (XIX) werden in einer geringen Menge Aceton (etwa 3? ml) gelöst und dann auf etwa -50⁰C gekühlt. Dann werden 91 ^g p-Toluolsulfonsäure-nionohydrät in einer sehr geringen Menge Aceton (etwa 0,75 inl) zugegeben. Das Gemisch lässt man 18 Stunden bei ~10°C und dann > Stunden bei Raumtemperatur stehen.Nach dem Abdampfen des Acetons -.-lisi der Rückstand in Kthylacetat aufgenommen.Die Lösung wird mit wässriger Natriumblcarbonatlösung und anschliessend mit Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Eindampfen der über Magnesiumsulfat getrockneten A'thyl» acetatlösung wird der Rückstand an Siliciumdloxidgel.. chromategraphiert. Zuerst wird mit Chloroform und dann mit Gemischen von Petroläther (Siedebereich 60 bis 80°C)/Ä'thylacetat im Verhältnis 7:j5 und J:7 eluiert. Aus den Fraktionen isoliert man 120 mg 5-(2-Tetrahy dropyrany !methyl )-7-amino-'5«cephem-4-carbonsaure"tert." butylester (XXl)... ' ' '

$_majt(CHCl₇) 0,500 cm"¹ (-NHp), 1775 ern"¹ (ß-Lactarn™C=:O), 1710 cm"¹ (fiCß-ungesättigter Ester-C=0), I62O cm"¹ (C=C).

HJ;

(Χ.ΧΪ)

GOgBut

120 mg der freien Base (XXI) werden in 5 ml Methylenchlorid aufgenommen. Die Lösung wird auf -13⁰C gekühlt und nacheinander mit • 30 98.40/1 165

Original

0,13 ml Trlathylamin und 100 mg frischdestilliertem 2-Thionylacetylchlorid in 1 ml Methyleneblorid versetzt. Das gekühlte Gemisch wird 15 Minuten gerührt, dann mit Kochsalzlösung versetzt, wodurch sich die Lösung in Schichten auftrennt. Nach dem Eindampfen der über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schicht wird das erhaltene Ol an Siliciurndioxidgel chromatographyert.

[Siedebero^ori/.

Nach dem Eluieren mit Gemischen von Petroläther '60 bis 8O⁰C)/ Äthylacetat in Verhältnissen von 8:2 und ¹J:J5 erhält man aus den Fraktionen das Thienylacetarnidocephem (XX) als öl. »C(CHCIv):2525 cm"¹ (NH), 1775 cm"¹ (ß-Lactam-C=O), I710 cm"¹ (<X,ß-ungesättip;tes ?■-. ^r-C-O), 168O cm"¹ (AmId-C=O).

Beim Verreiben des Öls mit Äther erhält man 29 mg Cephem (X) als weissen Feststoff, Fp. 175 bis 185⁰C (Zersetzung).

Die Molekulargewichtsbestimmung zeigt bei 478 das Hauptmaximum. Der erwartete Abbau spricht für Cephem (X).

Stufe (C)

Herstellung von J5- (2~Tetrahydropyranylmethyl)-7- (2-thienylacetarrii-do)-2-cepbem-4~carbonsäure (XXII)

(XXIJ)

- CO₂H

28 mg des Cepheinesters (XX) werden in 0,8 ml Tri fluor essigsaure gelöst. Die Lösung wird 'J)O Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen, Dann wird, überschüssige TriiMuoressigsäure azeotrop mit trockenem

309840/1165

BAD ORIGINAL

Benzol abgedampft. Man erhält-25 mg glasartige Säure (XXII). ^SW^(CHCV^:1775) 1750 bis 1750, 1675 cm'"¹. /

In der nachstehenden Tabelle sind die Mindestmengen angegeben, die für diese Verbindung erforderlich sind, urn bei 5 typischen grampositiven Bakterien ein Wachstum zu inhibieren.

Or gan i si.iu ü *~ "Mir; d e 5 tTnhib i ciru nr; έ -~ ' konzentration inyag/rnl

auf Agar '

Bacillus subtilis

Staphylococcus aureus Oxford

Staphylocoecus aureus Russell

ß ·-h lim o.ly ti scher Streptococcus CWlO "(

Streptococcus, pn-stuioriiae CNjJJ

0,5 0,25 10

0,25 ' 0,25

30 98 40./i 166

• ¹^ * · · 4

Herstellung der Ausgangsverbindung für das Beispiel 1 Stufe (A) ·

Herstellung von l~(l-Bcnzyloxycarbonyl--2-rnethyl--l--propcnyl)-3-(triphenylmethl&n^riino)-4~(4~phenylbut~2-inylthlo)-azetidin-g-on (TI)«

»ΜΗ _ . TrKH

_n ^

1,64 β ß-ß-ilrlphenylmethylcminoj-penicillansäure-benzylester I werden unter Stickstoff in 60 ml trockenes Tetrahydrofuran ein-Gerührt, das 0,69 β (1,1 äquivalent) 1~Broa-4-phcnyl-but-_:2-in enthält, das durch Behandlung der entsprechenden Hydrosverbin*- diuiß mit PBr^ erhalten worden ist. Dann werden während 45 Kinu» ton 4,3 ml einer reit. 15 ml Tetrahydrofuran verdünnten 0,778-ir.olaren lösung von Kalium«tert.-butoxid in tert.-Butanol siuge^cbun. Bas Rühren wird 90 Minuten .fortßesetat. Die Aufarbeitung erfolgt wie - üblich. , ji_ach chromatoßraphischer Keinißunß erhält man 659 mg (^22£) ar.orphes Produkt.
^Mir.ax <^aHcl5) 1735_ (ß-Lactaia), 1718 cnf¹ (jicter). SUBJB (CIXJl₅): 1,99 (s, 3H)₁ 2,19Je,, 5H)__f 2,75 (κ, 3H, 1 H «useetauscht), 3,50 (t, 2H, J~2llz), 4,50 (m, 111, r.it DgO zu einer Dublette anoamraenfallend J=5Hz), 4|01 (d, 1H₁ J=5Hz), 5,01 (q,

2M), 7,0-7,G (Ar). " .

3098^0/1165

225463t

Stufe (B)

B einer gemäß"dör.Stufte"(A) erhaltenen Verbindung worden in

einem Gemisch aus 60 ml Pyridln und 6 ml Wasser gelöst. Die ge~

nd/

rtihrte Mischung wird in einem / gekühlt und mit 2,50 g fclnpulvrigem Kaliumpörmanganat versetzt. Dann wird die gekühlte Mischung weitere 1^5 Stunden gerührt. Anschließend wird das Gemisch mit 100 ml Äthylacetat und 10 ml Wasser verdünnt. In daß Gemisch wird Schwefeldioxid eingeleitet, bis sich das Mangandioxid gelöst hat. Die organische Schicht wird abgetrennt und nacheinander mit Natriumbicarbonatlösung, Kochsalzlösung, 1-n Salzsäure und nochmals mit Kochsalzlösung gewaschen. Wach dem Eindampfen der über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schicht erhält man Ί,8 g einer gummiartigen: rohen Verbindung, die dann an Silikagel chrornatographiert wird. Man eluiert mit Geinischen aus Kthylacetat/Petroläther und erhält 0/852 g (~ 22 Prozent der Theorie) Kristalle, die nach dem Ürnkristallisierün farbloses kristall ins:; 'I—(^-"Phonylbu-t-S-inylthioO-^-trip S-on vorn Pp. 1^5 bis 1'!6⁰C ergeben.

^vmax (⁰¹¹⁰¹O^: ^⁴⁰⁰ ^¹'¹""¹ (N-H), 1?65 cnT¹ (R-Lactam).

_5jppm (CDCIv): '^>iO5 (Zentrum des Multipletts, ■ 3H zu einem Triplett zusammenfallend,'2H, J=OHa mit D₂O); 5,57 (t, 2H, J«=2Hz); . · ^»55 (Zentrum der» Multipletts, 2H mit D^O zu einem breiten Singu* lett zusammenfallend); 6,15 (breites s, IH tauscht gegen D₀O aus)? 7*0-7*7 (aromatisch"). .

309840/1166.■

Stufe (C)

-sionohydraV./ 2,1 g tert.-Butylglyoxalat/und 25 ml trockenes Benzol wer<c3i:n unter Stickstoff unter gleichzeitiger Entfernung desi Wassers unter Rückfluß erhitzt, bis alles Wasser entfernt worden ist. Dann werden 0,700 g der nach Stufe (B) hergestellten Verbindung zugegeben. Das Gemisch wird unter Stickstoff weitere 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und 5mal rnit je 15 ml Wasser gewaschen. Nach dem Eindampfen der über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schicht erhält man eine gummiartige Verbindung, die an Silikagel chromatcgraphiert wird. Nach dem EIuieren mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther erhält man 0,^90 g (»55 Prozent der Theorie) l-(l-!lydroxy-l~tert.-butöxycarbony lme thy l)-4-(4-phenylbut~2-inylthio) -3- tripheny line thy I aminoazeticUn-2-on als festen Schaum.

^vmax (^CHC1j)! ¹7^ß5 cm"¹ (ß-Lactam)i 1730 (Ester).

309840/116B

BAD ORIGINAL

Stufe (D) .. . ■ '- . ■·-■'■■.

0,100 ß der gemäß Stufe (C) erhaltenen Verbindung wird In einen 1:IrGemisch ^ai-^is trockenem Tetrahydrbfuran und Pioxan gelöst. Die erhaltene Lösung wird auf eine Temperatur von -5 bis -10 C gekühlt .Dann werden O,O3»8 g trockenes I^ridin in 0,5 ml trockenem Dioxan Eugegebon und ancchließend 0,058 ß gorelnigtes Thionylchlorid iö 0,5 ml trockenem Dioxan in 3 Minuten zügetropft. Die erhaltene Mischung wird noch 1 Stunde bei -5°C gerührt. Dann wird das Gemisch filtriert Und der Rückstand- reit " ·· 2 ml- trockenem Toluol gewaschen. Die vereinigten Filtrate -werden . eingedampft. Die erhaltenen guiwiiiartigen Rückstände werden Λιτ&Ι ' mit je 5 ml trockenem Toluol extrahiert. Die vereinigten Extrakte* werden filtriert und eingsdaispft. Man einhält eine guir;mjartigo Verbindung, die in trockenem Äther gelöst wird. Nach dem"''Eindampfen der Äthorlösung erhält iiian 99 Wg (- 96 Prozent der Thö$-> -

3096Λ0/1165

rie) 1-(I-Chlor-l-tert.-butoxycarbony!methyl)-4-(4-phenylbut-2-inylthio)~3-triphenylmethylamino-azetidin-2-on als festen Schaum.

v_mftv (CHCl,): 1775 cm"¹ (ß-Lactam); 17^5 (Ester).

ΠΙ ClJw J ^L

ΠΙ ClJw

Stufe (F)

50 mg m-Chlorperbenzoesäure in j5 ml äthanolfreiem Chloroform werden bei O⁰C innerhalb 10 Minuten zu einer gerührten Lösung von 99 mg der gemäß Stufe (E) erhaltenen Verbindung in 5 ml äthanolfreiem Chloroform gegeben. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten bei 0⁰C gerührt, dann mit 10 ml äthanolfreiem Chloroform verdünnt und nacheinander mit 5 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 2mal mit je 5 ml Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Eindampfen der Über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schicht erhält

• trockenem man einegummiartige Verbindung, die nach dem Lösen in/Äther und

Wiedereindampfen 92 mg (= 91 Prozent der Theorie) 1-(1-Chlor-l-

triphonylmethylamlno-azetidin-2-on als festen Schaum liefert. ^vmax (^CHC1O^{! 1}^ cm"¹ (fi-Lact&m); 17Ί0' (Ester).

Stufg (G)
Methode A

46 mg des nach Stufe (P) erhaltenen Chlor-sulfoxids, 27 mg Tripheny!phosphin und 9 mg 2,6-Dlmethylpyridin werden miteinander verrührt und unter Stickstoff 12 Stunden in 1 nl trockenem bioxr-.n auf 50⁰C erwärmt. Das Gemisch wird mit 20 ml Kthylacctat verdünnt und dann nacheinander mit 5 rcl 1-n Salzsäure und 2mal mit Je 5 ml Kochsalzlösung gewaschen. Hach dem Eindampfen der Über Kagncsium sulfat getrockneten orfcariUctt#n 3chlcht erhült man eine gummiar«

^i; 3098Λ0/1 165 . . bad original

tig.e Verbindung, die an Silikagel ehromatographiert wi'rdl Nach dem Eluieren mit Mischungen aus Äthylacetat/Petroläther erhält man 9 mg (*= 15 Prozent der Theorie) 4~(4-Phenylbut-2-iByl sulf inyl) -1> (1 - tert. -butoxycarbonyl-1 - tr iphenylphosphoranylidenmethyl)-3-tripher]ylmethylainino~azeti.dxn-2~OE als feststoff. . -,(CHGl-,): 1765 cm"¹ (ß-Lactam); 1655 cm"¹.

Methode B ' · · . ■ · ^; "^?-7 ^{: :}-·

50 mg des gemäß Stufe (P) erhaltenen Chlor-sülfoxids, ho mg Tri~ phenylphosphin und 16 mg 1,8-bis- (Dirnethylamlrio) -naphthalin werden miteinander verrührt und unter Stickstoff 36 Stunden in 1 ml trockenem Dioxan auf 50^C erhitzt;. Das Gemisch wird eingedampft^ und man erhält eine gummiartige Verbindung, die nach einer

• . Prozent J-

Chromatographie gemäß der Methode A f mg (= 10/der Theorie) des

gewünschten Phosphorans als Feststoff liefertv · ' ". Methode C . ' ' · .

5^ mg des gemäß der" Stufe {P)' erhaltenen Chlör-sulfoxids, 56 wasserfreies Lithiumbrom id und 44 rng^ Tripheny !phosphin^ werden 60. Stunden bei Raumtempeipa'tur in 2 ml trockenem Tetranydrofuran gerührt. Msin fügt 2 Tropfen Pyridln hinzu und rührt das Gemisch weitere 10 Minuten. Nach dem Eindampfen· des Gemisches erhält man eine gumniiartige Verbindung, die ,nach dem Chromatographieren ■ ■'. ~ gemäß der Methode A 15 nig (=l8 Prozent der Theorie) des gewünschten Phosphorans als Peststoff liefert. · ·■ . ·

Methode D ■ " '"'" ■■" ' ■"■

1,14 g des gernäß Stufe (P) erhaltenen Chlor-sulfoxids, 0,76 g

wasserfreies Lithiumbromid und 0,92 g Triphenylphosphin werden ' · 309840/1165 ^;

,- : BAD

unter Stickstoff 2 Stunden in JO ml trockenem Tetrahydrofuran auf 60°C erhitzt. Nach dem Abkühlen den Gemisches auf P»ausriter::pe-· ratur werden O, lV\ Pyridin zugegeben. Das Gemisch v/ird weitere 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und drmn geniäß ccr Methode Λ aufgearbeitet. Man erhält 0,2^;ί4 g (~ l'( Prozent der Theorie) des gewünschten Phosphorans als Feststoff.

StUTeJ[H)_-

mg 4- (4~-Phenylbut-2~inylsulf inyl)-l- (3.-tert. -bufcoxycarbonyl-1 -triphenylpho.;phoranylidenmethyl)-3- triphonyImßthj'lamino -azetidin-2-on werden 2^;l Stunden bei Raumtemperatur in 5 rnl Piperidin stehengelassen. Das Gemisch wird mit 100 r/il Ä thy lace tat verdünnt und dann ^mal mit je 20 rnl 1-n Salzsäure und anschließend irr.it Kochsalzlösung gcwaschtin. Nach dem PJindat.ipfen der über Magnesiumsulfat gctroc)r.j>ten organischen Schicht erhält man 2-'O mg cinor gummi artigen Verbindung, die an Silikagel chrcinatoftrapiiitrt v;ird» Kian eluiert mit Geniicchen aus Äthylacetnt und Petroläther und erhält 20^;i mg (.-.. 82 Prozent der Theorie) 4»(^-Phenyl.-2-o;<obutylsulf iny 1) -1 - (1 - ter t. -but oxy carbonyl-1 -triphenylphosi-'horany 1 i tl:;nmethyl)·-^- triphenylir_iethylfim:lno-a:oeticlii)~-2"On alG fest·:·:η .Scl'iauir·,

ν _r (CIiCIv): 1770 cm"¹ (ß-Lactam); 1715 cm"³ (Ester + Koten);

!■I Ca Λ. ^/

cm*" .

309840/1166

BAD ORfGlISJAL

Hers tellunp; der Ausfianssverbindung ±^±._A'^ilJlS.i,'22i£L·.

Herst.ellung von 1-(i-i3enzylo3iyoarbon3^rl-2-*methj^rl-1-propeiiyl)~3· -.(.trJ.ph'cii5^l'lraetl)3-laraino)~4"(-5-pl).enylprop--2-inyltlilo)-azctidiii- -2-on .(II). '.·■■'■

S-C]L₁C-C-Ph

(I)

2,74 -ß 6~ß~Xii¹r:lp3ionylinethylaiirLno0~POnieillai-iöäu.rC"bcnzylcs'c-er werden unter SticJ-nstoff in 50' eil trockenom Tctrahydrofuran lviit 1 g 1-l3rom-;-5-pliGrjylprop--'2«in verrührte i)aim v/erden 0,.4B- g ei nor ßOproscn.tigcn Öldisporsion Yor/-iiiVtriuKihydr;Ld au^eßsbcn-v Das Ge-' misch Y/ird 4ß Stunden boi Raumtcjnperatur gorülirU Das .RcaktiouS" gcmisch \7X.rd β.ζπη. mit Jvtljy.laoGtat verdü>int_f. und die organische Schicht Y.'ird mit Öalav/asaer und Waeser ßewascljen. Der ßüt.i-ockriete AthylacetKiieXtralit v/ircl aur .Troc3a:c eingcöainpft und der Büelvstnnd mit Xthylacetat verrieben, Bciia Pilt:cieren erhält man 1_y05 g unveränderte" Ausgangsverbindung zurück« Die Chromatographie der IJutterlaugen an SiO₂ und öas anochlicßencle ?uluie?:e3a" rait Äthylaectat-Petroläthar in? Verhältnir: 1 έ 9 liefert v/oitor& 230 wg unveränderte Aus-gangsverbindimg I und 905 ,mg dar Verbindung H

309840/1 165

v_mev(CHCl,): 176Ο (ß-Lactam), 1715 (Ester), 1625 cm"¹ (C«C).

S ppm (CDCl₃): 2,07 (s, 5H), 2,17 (s, 5H), 2,95 (AB-Quartett, J»17Hz), 2,95 (b, IH, ausgetauscht durch D₃O), 4,55 (verbreitertes, zu einer Dublette zusammenfallendes Signal, IH, J»5Hz, auf ■ d o-Austausch), 4,93 (d, J*=5Hz), 4,98 (s, 2H), 7-7,7 (π», 25Η).

Stufe (B)

Herstellung von 5-(Triphenylroethylamino)-4-(3-phenylprop-»2-lnylthio)-azetldln-2-on (IT)

Ph

N,

(ι) (11) ·"■

3,24 g des nach Beispiel 2 (A) hergestellten Lactams (I) werden in 30 ml Pyridin und 2 ml Wasser gelöst. Das Gemisch wird in einsni Eisbad gekühlt. Dann werden 1,19 g festes Kaliumpermanganat zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt. Es werden Äthylacetat und Salzwasser zugefügt, und das Gemisch wird kräftig geschüttelt, um das KnOp zu koagulieren, das nach dem Abfiltrieren durch Kieselgur gut mit Äthylacetat ausgewaschen wird. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit n-Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem Schaum (2,67 g) eingedampft. Die Chromatographie an SiOp liefert 826 mg unveränderte Ausg&ngaverbindung (I) und 6/4 mg Verbindung (II) als Schaum, die mit 10 Prozent Äthylacetat enthaltendem Petroläther mit einem Siedebe-

ⁱ⁴- 309840/1 165

8AD ORIGINAL

• · 1

• <· ο *

reich von 6θ bis 8o°C verrieben werden und dann 576 mg eines weißen Peststoffs liefern. Sine Probe wird aus dem genannten Lösungsmittelgeinisch umkristallisiert. Fp. 109 bis 11Ö°C.

y.-3230, ^l

Stufe (C)

Hers te llung von 1 - (1 -Hydroxy-1 -jne thoxycarbony lme thy I ) -3- (tri phenyl methylämino)-4-(3-phenylpi-op-g-inylthlo)-azetldin-2-on (III)

"(II) ■·: . (in)'

526 ng Lactam (II) und 1,17 β Methylglyoxalat vjerden unter der Möglichkeit einer V/asserabscheidung in 25 ml trockenem Benzol unter Rückfluß erhitzt* Nach 9Q Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand an SiOp chromatographlert. Man erhält 399 mg der Verbindung (III) als amorphen Feststoff. ..

v_{m v}(CHCl-,): 3^75 (-0H), 1770 (ß-Lactam), 1750 cnf¹ (Ester),

309840/1165

Stufe (D)

Herstellung; von l-(1^Chlor-l~inethoxycarbonyltr!Cthyl)--3~(triphenylmethylamlno)--4-(3-phenylnrop-??-inylthio)-a2etidin..2'>on(IV).

(III) (IV)

595 mg Lactam (III) werden in 14 ml eines 1 : 1-Gemlsches von trockenem Tetrahydrofuran und Dioxan gelöst. Die LÜ3ung wird unter Stickstoff auf -1O⁰C gekühlt. Nach der Zugabe von 176 mg Pyridin in 1 ml trockenem Dioxan werden während 2 bis J Hinuten O/155 ml Thionylchlorid in 4 ml trockenem Dioxan zugetropft. Nach weiteren 15 Minuten wird der Niederschlag abfiltriert und das Piltrat zur Trockne eingedampft. Nach Zugabe von trockenem Toluol wird vom Feststoff dekantiert. Die organische Lösung wird eingedampft und ergibt nach etwa 15stündigem Trocknen unter vermindertem Druck ^;U9 mg der Verbindung (IV) als amorphen Peststoff.

v_lv, (CHCl,): 1770 cm"*¹ (breit, ß-Lactam und Ester).

lud λ. ^/

Stufe (E)

Herstellung von !-(!«-Me.thoxyca.rbonyl-l-trj

tldJn-g-on (V).

309840/1165

-^^ fo.j-

·« OO β O

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• COJJe

. ■ ■'.■·■ (ν) ^; :

419 mg des Chlorids (IV) werden unter Stickstoff in 12 ml eines . 1 ; 1-Gemisches von trockenem Tetrahydrofuran und Dioxan gelöst» Nach der Zugabe von 370 mg Triphenylphosphin in 111 mg trockenem Pyridin wird das Gemisch 12 Stunden auf 55°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat eingedampft., Der Rückstand wird in trockenem Toluol aufgenommen und wieder eingedampft. Die Chromatographie an SiO₂ ergibt 429 mg der Verbindung ^: (V) als weißen Peststoff/

(breifc),

(breit)_e

Stufe (F) ·

Herstellung von 1-(l-Methoxycarbonyl-l-'triphenylphosphoranylidenme thyl )-^- (trlphenylfnethylgjrdno)-4~ (3~p
tldiri-^-on (VI).

SrKH- <

_(y) 309840/1165 _(γϊ)

mg Lactam (V) werden 8,5 Stunden in Gegenwart von 2^2 mg Quecksilber(Il)-chlorid in 8 ml feuchtem Piperidin unter Rückfluß .erhitzt. Das Gemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann durch Diatomeenorde filtriert. Der Filterrückstand wird gut mit Kthylacetat und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird mit verdünnter Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und zu einem amorphen Feststoff eingedampft. Nach der Chromatographie an SiO₀ erhält man 2^5 mg der Vei-blndung (Vl) als weißen Feststoff.

« 1755 (breit), 1720 (breit), I6l5 cm"¹ (breit).

Herstellung der Auspannsvorbindur]^ für das Beispiel 3

Das für die Herstellung der Ausgangsverbindung für das Beispiel 1 angewendete Verfahren wird wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, daß in der Stufe (C) tert.-Butylglyoxalat an Steüls von Methylglyoxalat verwendet wird. Im Verlauf der weiteren Umsetzungen erhält man schließlich l-(l-tcrt.-Butoxycarbonyl~l-triphenyl-. phosphoranylidennriethyl)-3-(triphenylmothylamino)-4-(]5-phenyl-2-oxopropylthio)-azetidin-2~on.

Herstellung d?r Ausflanftsverbindunff für das D33,snlel ^t Stufe (A)

T von l-.(i-Bongylo>:ycarbon.vl·-2~methy.l~l-proponyl)_i·-^-

(triphenylwethylami:. ο)-^}[-(ϊ-ρ-Γ1 uorphenylprop-g-lnylthio) - a ?, c· tidin-2-on (II)

~ L-^ _ 3098Λ0/ 1165

■ ' ■ ÖAD ORIGINAL

TrWH S ■ ■■ »*»Η SCH₂CSC

6,1 β 6~ß-(Triphe}iylnethyl8jaino)~pöivicillanöäure-ben7iylester I v/erden unter Stickstoff in 100 ml trockenes ietrahydrofurün eingoinilirte Zu dieser Lösung werden 5,04 ß 1-Brom-5-p"i:iuorpli6nyl~ prop-2-in gegeben. Dann v/erden während 2j5 Stündo» 11,1 jal einer 1,1-molaren Lösung von Kaliim~tert*~butoxid in.tert*~3utanol, mit 10 nil TetrahydxOfuran verdünnt,, zußotropft» Nack einem weiteren 2,5-stündig£m Bübren wird daß (reinisch mit Athyl&cetat verdünnt. Die organische Schicht wird mit Salzlösung gcv/aschörj, getrocimet und eingedampft. Beim Verreiben des Hüekstahdeö jr.it Xthylacetat werden 0,81 g unveränderte Ausßangsverbindnng als. weiße JCrißtalle erhalten. Nach der Chromatographie der Kutter*· .laugen an SiOg und nach dem Bluicren mit Athylacetat-Petroläther (1 ι 9) erhält man 0,525 g unveränderte Ausgangsverbindung üiid 5i78 g dor Verbindung II, die nach dorn timkristallisier cn aas Xthylacctat/Petroläther woiße Kristalle, 3? 12^-124⁰C, gibt*

l'«._ov (OKClJ 1753 (ß-lactaia), 1710 (Ester)-, 1625 cm*"¹· (CaC)-. Iu ax j.

£j>Ea. (CBCl.,): 2,02 (s, JH)₁ 2,17 (s, 3H),-.2,94- (q., 211, - Jei6Hss*

deckend Ml ausgetauscht D₂O)-, 4,54 (m, 1H, auf DgO Austausch au oiner Dublette J~5i> zxxsammcntallend), 4,9 (d, 1H, ?**5H8),. 4_g97 (q, 2H, J*12Hz), 6,8-7,6 (24 Ar).

' ^{; 309840/116B} :

Stufe (B)

2,68 g der in Stufe (A) erhaltenen Verbindung werden in 30 ml Pyridin und 2 ml Wasser gelöst. Das Gemisch wird in einem Eisbad gekühlt und unter Rühren mit 0,93 E Kaliumpermanganat versetzt. Nach 1 Stunde werden 50 ml Äthylacetat und 5 ml Wasser zugegeben und solange Schwefeldioxid in das gekühlte Gemisch eingeleitet, bis es farblos geworden ist. Die organische Schicht wird abgetrennt, .mit gesättigter Natriumbicärbonatlosung gewaschen, dann mit Kochsalzlösung, danach mit 1-n Salzsäure und schließlich nochmals mit Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und zu einem Schaum eingedampft. ·

Nach der Chromatographie an sauer eingestelltem Siliciumdioxid erhält man 0,77 β unveränderte Ausgangsverbindung und 0,73 S 3-(Triphenylmethylamino)-4-(3-p-fluorphenylprop-2-inylthio)~ azetidin-2-on als Schaum.

^vmax (^CHCV^: 5350, 1765 cm"¹.

_£_ppm (CDCl₇): 2,94-3,2 (IH tauscht gegen DgO aus), 3,25 (s, 2H), 4,58 (2H breites Maximum sich verschärfend auf DpO-Austausoh), 6,22 (s, III tauscht gegen D^O aus), 6,8l-7,58 (aromatisch).

1,02 g der in Stufe (B) erhaltenen Verbindung und 2,76 g tert„~ Butylglyoxalat werden unter gleichzeitiger Entfernung des gebildeten V/assers in 50 ml trockenem Benzol unter Rückfluß erhitzt. Nach 1 Stunde wird die Benzollösung 5mal mit Wasser gewaschen,

dann getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silicium- ; 309840/1ΊΘ6

1%

dioxid chromatographiert. Man- erhält Ο,9β9 S l-(l-Hydroxy«l-fcert. butoxycarbonylmethyl)-5-(triphenylmethylamino)-4-(5-p-fluorpheriyl prop-2-inylthio)-azetldin-2-on als amorphen Peststoff.

"¹'

^vmax (^CHC1jj)·· !77O, 1735 cm

Stufe (D)

570 mg der in Stufe (C) erhaltenen Verbindung werden In 20 ml eines 1 : 1-Gemisches aus trockenem .tetrahydrofuran und trockenem Dioxan gelöst. Die Lösung wird unter Stickstoff auf -10°C gekühlt. Dann werden 224 mg Pyridin. in 5 nil trockenem Bioxan zugegeben.

Anschließend werden zu dem Gemisch während 2 bis 3 Minuten Ö,2ö6

trockenem

ml Thionylchlorid in 5 mVDioxan zugetropft. Nach weiteren 15 Minuten wird der gebildete. Niederschlag abfiltriert und das Filtratzur Trockne eingedampft. Nach Zugabe von trockenem. Toluol wird vom Feststoff dekantiert. Die organische Lösung wird zur .Trockne eingedampft. Nach der Aufnahme des Rückstands in trockenem lither und Wiedereindampfen erhält man i-(I-Chlor-l-tert.-butoxycarbonylmethyl)-5-(triphenylmethylaniino)-4-(3-p-r-fluorphenjlprop-2-inylthio)-azetidiri-2-on als amorphen Peststoff. ·

Stufe (E)

570 mg der in Stufe (D) erhaltenen Verbindung werden unter Stickstoff in 20 ml eines 1' : 1-Gemisches bus trockenem Tetrahydro-

unfcer Stickstoff gelönt./ furan und trockenem Dio;can / Mach Zugabe von %

Triphenylphosphin und 150 mg trockenem Pyridin wird das Gemisch 16 Stunden auf -4"9⁰C erwärmt. Nach den» Filtrieren des. Reaktionsgemisches wird das Filtrat eingedampft; Der KüoltstaBö wird Toluol verrieben und <k»r. löbliche. ^Btell wiedersah

309.840/1165 .

• ·

2254β31

Die Chromatographie an Siliciumdioxid liefert 4l8 mg l-(l~tert.· Butoxycarbonyl-l-triphenylphosphoranylidcnmethyli-jS-ftriphenylmethylamino)-4-(3-p-fluorphenylprop-2-inylthiö)-azetidin-2-on als weißen Peststoff.

"¹

^vmax (^CIIC13)^: ^ 5, ¹^⁰ (breit) cm

Stufe (P)

370 mg der in Stufe (E) erhaltenen Verbindung werden 6 Stunden unter Stickstoff in 25 ml Piperidin unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt und dann mit Äthylacetat verdünnt. Die organische Schicht wird mit 1-n Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocJcnet und zu einem amorphen Feststoff eingedampft. Die Chromatographie an Siliciumdioxid liefert 320 mg l-(l-tert.-Butoxycarbonyl-l-triphenylphosphoranylidenmethylJ-J-itriphenylmethylaniino)-4-(3~p-fluorphenyl-2~oxopropylthio)-a2;etidin-2--on als amorphen Feststoff.

v (CHCl,)! 1750, 1718, I625 (breit) cm*"¹.

Herstellung der Ausganpsverbindung für das Beispiel 5 Stufe (A)

Herstellung von !-(!

(tr 1 ρΥιeny 3. me ti: vl ?>rnl no) - ^;i- - (bu t ■»?- J ny 1 th i ο )_i ~a2otidin-2»on (IT) TrNH TrKH S-CH - C^C - CH_V

V_/V V-/

' ί

O COAC₁₁H₅ , 0

309*840/1165

(i) π)

BAD ORIGINAL

««··' ft· · α ο

β · β

1,1 ß .e-ß-CTriphenylnethylaminoJ-penieillansäurc-bcnzyieeter. X In 40 ml trockenem Tetrahydrofuran, das 0,3 G 1-Bromlmt-2-in enthält, v/erden unter Stickstoff mit 0,2 β einer 50prozeiitigen Diepersion von Natriumhydrid behandelt, 7 Stunden unter RUcIcfluß orhltzt und dann etwa 15 Stunden bei Ilaumtc2iiperatur gerührt. Daa.Ho&fctionsßemisch wird mit 150 ml Xthylacetat verdünnt und mit Salzwasser und Wasser ßov/aschen. Der -getrocknete -. XthyX&c-etatextrakt wird dann zur Srocloie eingedampft und ansclüießend der Rückstand mit Xthylacetat verrieben. Nach dem Filtrieren orhült wan 0j5 & unveränderte Ausßanßsvßrbj.ndung* Die Cliroaatographi® der Hutterlaußen an SiO₉ ergibt nach dem Eluieren mit Äthylaeetat*-Petroläther (5??) weitere 0,11 ß unveränderte Ausgangßvcrbindung und dann O₅25 g der Verbindung II als Schaum» .

^⁶⁰ (ß-fcaetam)', 1720. (Ester), 1625 'em**¹ (C^C). ₅); 1,67 (t, 511, ^2,5Hs), 2,00 (ö, JII)", 2,22 "(s,- ..

, 2,65 (Q, 2H, J=2,511z), 2,92 (d, 1Ί1, Austausch KH) ,4,50.

' - ■ --.-- · zusamme nf all ο mV

(dd, IH, auf. DpO Zugabe zu einem Singlet J«5Hz),- 4,75 Cd,- 1H, . ' J«5Hz), 5,03 (q, 2H,' J^12Kz), 7,1-7,6 (Ar, 20H).

Stufe (B)

h,K g der in Stuf a (A) genannten Verbindung werden in ²^O rnl Dimethylformamid, h inl Was?.or und 1,6 ml Pyridin gelöst. Das Gemisch wird auf -20⁰C gekühlt. Dann werden 1,7^ g festes Kaliumpermanganat zugegeben, und das Gemisch vrird 2 Stunden bei Temperaturen zwischen -20 und -5°C gerührt. Nach Zugabe von Kther und Wasser wird das Gemisch geschüttelt» Nach üma Filtrieren durch Kieselgur wird* die organische_A£qt4qfrg|r p$% }*n Salzsäure und Koch-

•BAD

salzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Man erhält 2,73 g eines amorphen Peststoffs. Nach der Chromatographie an saurem Siliciumdioxid erhält man-0,7 g unveränderte Äusgangsverbindung und 1,2 g 3-(Triphenylmethylamino)~4-(but~2-inylthio)-azetidin-2-on als Schaum.

"¹

^vmax (^CHCV^: 5570, 1770 cm

S ppm (CDCl₃.): 1,73 (t, j5H, J=OHz), 2,97 (q, 2H, J~5Hz),

4,50 (verbreitertes Signal, 2H, auf D_o0~Austausch zu einem

scharfen Singulett zusammenfallend), 6,5^ (verbreitertes Signal, IH, Austausch), 7,1-1,7 (aromatisch,

Stufe (C)

' 1/03 g der nach Stufe (B) erhaltenen Verbindung und 3>3 g tert.-Butylglyoxalat werden unter gleichzeitiger Abscheidung des gebildeten Wassers in 50 ml trockenem Benzol unter Rückfluß erhitzt.Nach 1 Stunde wird die Benzollösung 5roal mit Wasser gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Nach der Chromato-

sauer e i ηge_s te 1 ]_tcm/ graphie des Rückstands an /~" "STiιcTviYfiuj.οχΊΏ erhalt man ] 0,978 g I-(1-Hydroxy-1-tert.-butoxycarbony!methyl)-3-(tr!phenylmethylamino )-4- (but-2~inylthio)--azetidin-2"On als amorphen weißen Feststoff.

^vmax (CHCL₃)^OO, 1?β5, 1730 cm"¹.

Stufe (D)

0,M g der'nach Stufe (C) erhaltenen Verbindung wird in 10 ml eines 1 : 1-Gemisches aus trockenem Tetrahydrofuran und trockenem Dioxan gelöst. Die Lösung wird unter Stickstoff auf

309840/1165 sad original

. ψ m t

-10⁰C gekühlt. Dann werden 0,2 g Pyridin und 2*5 ml trockenes Dioxan zugegeben. "Anschließend werden während 2 bis 3 Minuten 0,19 ml Thionylchlorid in 2,5 ml Dioxan zügetropft. Nach weiteren 15 Minuten wird der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Nach Zugabe von trockenem Toluol zum Rückstand wird von Feststoff dekantiert. Die organische Lösung wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit trockenem Äther wieder aufgenommen und die Lösung wiederum eingedampft.- Man erhält 0,^5 g 1-(1-Chlor-l-tert.-butoxycarbony!methyl)-j5-(triphenyl-. methylainino)-4-(but-2-inylthlo)-azetidin-2->on als amorphen Feststoff.

): 1775, 17^0 cm"¹. ·

Das erhaltene Chlorderivat wird ohne weitere Reinigung in äthanolfreiem Chloroform gelöst. Die Lösung wird unter Stickstoff in einem Eisbad gekühlt. Dann werden während weniger Minuten 0,16 g m-Chlorperbcnzoesäure in Chloroform zugotropft. Nach weiteren j50 Minuten wird die organische Lesung mit gesättigter, -. wässriger Katrlunibicarbonatlösung und danach mit Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in trockenem Äther aufgenommen und wiederum eingedampft. Man erhält 1.- (1-Chlor-l-tert. -butoxycarbony lrrie-thyl )»J3- (triphenylinG-thylamino)~4-(but-2-inylthio)-azetidin»2-or)-5Ulfoxld als amorphen Feststoff.

^vn*x (CKCl.); I785, IT^O- cm"¹. '"

Dieses Sulfoxid wird ",ohne weitere Reinigung 17 Stunden bei unter Stickstoff mit ®_S52 g Triphenylptioaphin und Ö_fi!25 g

309840/1165 ■ _moomamL

2,6-Dimethylpyridin in 10 ml trockenem Dioxan behandelt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Wach der Chromatographie an sauer eingestelltem Siliciumdioxid erhält man 0,2 g 1-(3-tert.-Butoxycarbonyl-l-triphenylphosphoranylidenmethyl)-3-(triphenylrnethylamino)-4-(but-2-inylthio) azetidin-2-on-sulfoxid als v/eiflen Feststoff.

^vmax V

Stufe (E)

0,59 ß des in Stufe (D) erhaltenen Sulfoxide wird 24 Stunden bei Raumtemperatur mit 40 ml Piperidin behandelt. Dann wird Äthyl-, acetat zugegeben und die organische Pha.'je 3m al mit 1-n Salzsäui'e und Kochsalzlösung gewaschen, dann gertrocknet und eingedampft. Nach der Chromatographie an sauer eingestelltem Siliciumdioxid erhält man 0,2? g l-(l-tert.~Butoxycarbonyl-l-triphenylphosphorany lidenme thy l)~3-( triphenylme thy Inmino )-*)·-(2~oxobutylthio)~azetidin-2-on-sulfoxld als weißen Feststoff.

^v.nax (^CHCV^{: 1765}' ¹⁷¹⁰' ^{l6:>5 (b) Cnr1}· Hers te 1 lunp; der Aunppjngsverbindun^; für das Beispiel 6

Stufe (A)

Herstellung von 1 ~(1 -Benzyloxycarbonj'l-a-mothyl-i-propcny-l)-5- -(tripHeny!tnethylaiiJino)-4~(4-'tetrahydropyrfvnyl-oxybut-2-inyl~ thio)-azetidin~2-on (IV).

. Tr)Hl
S

00_oC!I

309840/1165

BAD ORIGINAL

7117 g 6-ß-(2ripJienyliiiethylaraino)-penicillansäure-benzylester I werden unter Stickstoff in 60 ml trockenes !Tetrahydrofuran eingc-

rührt, das 3,1 g 1-Broiß-4~tetrahydropyranyloxy-but-2-in enthält.

während 30 Minuten In diese Lösung wirdyeine Lösung von 1,4 g Kalium-tert.-butoxid in 12,5 uil tert.-Butanol und 10 ml Tetrahydrofuran getropft. Kach einem weiteren 1~stündigcn Rühren wird das Reaktionsgeraisch. wie in Beispiel 10A aufgearbeitet. Das Hohprodukt v/ird an 100 g SiO« cüromatographiert. Hach dem Eluieren, mit Xthylacetat-Petrollither (1 : 9) erhält man 4,05 & d-er Verbindung IV als amorphen Peststoff.

_V (CKOl.,) 1755 (ß~Lactam), 1715 (Ester), 1620 cm"¹ (C-C).

(CDCl₅) i 1,6 (m, 6H), 1,98 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,72 (.211, AB-Quartett J=15llz, jedes Signal wird weiter gespalten mit j=1,5 Hz), 2,9 (m, 1H, D₂O ausgetauscht), 3,55."(ar, 1H), 4,98 (t, 2H₁. J=1,5Kz), 4,5 (n, 1H, auf D₂O Austausch zu einer Dublette J=5Hz zusammenfallend), 4,75 (d, LH,-JsSHz), 5,07 (ei, 2H, J=--12Kz),· 7,1-7,6 <m, 2011). -.

Stufe (B)

7 g der in der Stufe (A) genannten Verbindung werden in 50 ml Dimethylformamid, das 5 nü Wa.'isor und 2 ml Pyridin enthält, gelöst. Die Lösung wird auf -10⁰C gekühlt und mit 2,Λ g pulver,-fönnigem Kaliurcperaianganat auf einmal versetzt. Nach lstündigem Stehenlassen bei -10⁰C vjird das Gemisch in Äther gsgosson, mit Kochsalzlösung geschüttelt und durch Kieselgur filtriert. Die.· Äthorschichti viird abgetrennt, mit wenig verdünnter Salzsäure und danach mit Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Nach der Chromatographie, an Siliciumdioxid erhält man

309840/1165 ~ .

- - .BäD ORiGiNAL

2,03 g unveränderte Ausgangsverbindung und 1,36 g 3-(Trlphenylmethylamino)-4~(¹f-tetrahydropyranyloxybut-2-inylthio)-azetidin-2-on als amorphen Peststoff.

"¹

v__ft„ (CHCl..): 3^00, 3300, 1768 cm"¹.

£ ppm (CDCl₅): 1,63 (breites Singulett, 6H), 3,17 (t, 2H, 3,00 (m,. IH auf D₂O-AuStausch), 3#7 (m* 3H), ^,23 (t, 2H, Jr=2Hz), 4,63 (m, 2H), 6,7 (breites Singulett, IH auf DgO-Austausch), 7,0-7,6 (η, 15Η).

Stufe (C)

93^;* rag der nach Stufe (B) erhaltenen Verbindung und 2,5 G tert.-Butylßlyoxalat werden unter gleichzeitiger Entfernung des entstehenden Wassers in 20 ml Benzol unter Rückfluß erhitzt. Nach 1 Stunde wird die gekühlte Lösung 6mal mit je 5 ml Wasser gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Nach der Chromatographie an Siliciumdioxid erhält man l-(l-IIydroxy-l-tert.~butoxyearbonylniothyl)-3~(trⁱiphenylmethylamino)-^-(^-tetrahydropyranyloxybut-2-inylthio)-azetidin-2~on, das noch mit etwas tert.-Butylglyoxalat verunreinigt ist. Nach nochmaliger Chromatographie an Siliciumdioxid erhält man ^19 mg der reinen Verbindung als amorphen Feststoff.

Stufe (D)

in

646 mg der-nach Stufe (C) erhaltenen Verbindung vjerden/12 ml eines 1:1-Gemisches aus trockenem Tetrahydrofuran und "trockenem Dioxan gelöst. Die Lösung wird unter Stickstoff auf -15°C gekühlt. Dann werden 227 mg trockenes Pyridin in 1 ml

309840/1165

SAD

Dioxan zugegeben. Im Anschluß daran werden während 1 bis 2 Minuten 357 tng Thionylchlorid in 5 ml einer 1 ; 1-Mischung von Tetrahydroduran und Dioxan zugetropft. Nach weiteren 15 Minuten wird der Niederschlag abfiltriert und das Pil trat zur Trockne eingedampft. Nach Zugabe von trockenem Toluol wird die Lösung vom Feststoff dekantiert. ■ Nach Eindampfen der Lösung und Trocknen über Nacht unter vermindertem Druck, erhält man 650 mg

1-(χ-Chlor-1-tert.-butoxycarbonylmethyI)-3-(triphony1-methylaiTiino)-4-(4-tetrahydropyranyloxybut-2-inyltl-i:Lo)-=azetidin-2-on als amorphen Feststoff,

v_max (CHCl₃): 1780, 17^-5 cm"¹. . .

Stufe (E) . " - ;· ■ ' ■

650 mg der nach Stufe (D) erhaltenen Verbindung werden unter Stickstoff in 12 ml eines 1 : X-Gemisches von Tetrahydrofuran und Dioxan gelöst. Nach Zugabe von 525 if'S Tripheny!phosphin und 158 mg Pyridin wird das Gemisch 15?5 Stunden auf 55 C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und das Piltrat eingedampft. Kach Zugabe von trockenem Toluol zum Rückstand- wird die Losung vom Feststoff dekantiert und eingedampft., Nach der Chromatographie; an Siliciumdioxid erhält man ^70 mg.

1-(1-tort.-Butoxycarbonyl-1-triphenyIphosphoranyliden« methyl)-3-(triphnnylrrcthylatriino)-4~(4~tetrahydrOpyranylo>:.ybut-2-iriylthio)-astitidin-2-pn ^ala amorphen Feststoff.

): 1755, I633 cm"¹. ·

309840/1165

Stufe (F)

*ίβ2 mg der nach Stufe (E) erhaltenen Verbindung in 7 ml Piperidin werden unter Stickstoff 17,5 unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen. Die Lösung wird mit wenig verdünnter Salzsäure und anschließend mit Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Nach der Chromatographie an Siliciumdioxid erhält man 47 mg unveränderte Ausgangsverbindung und 22^ mg amorphes festos !-(l-tert.-Butoxycarbonyl-l-triphenylphosphoranylidenmethyl)~3-(trlphenyl-methylamino)-'l-(4-tetrahydropyranyloxy-2~oxobutylthio)-azetidin-2-on .

: 1778, 1720, 16>8 cm"¹.

Herstellung der Ausgangsverbindung für das Beispiel 7 Stufe (A)

j50 g o-Triphenylrr.ethylamino-penicillansliure-benzylcster werden unter Stickstoff in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran suspendiert und mit 11,7 5 l-Brom-3-(2-tetrahydropyranyl)-prop-2-in versetzt. Dann wird zu der unter Stickstoff gerührten Mischung über 3 Stunden eine O,78molare Lösung von KaliUi.i-tert.-butoxid in 78 ml tert.-Butanol getropft. Nach der beendeten Zuga.be des Butöxids wird das Gemisch noch 1 Stunde unter Stickstoff gerührt und äami mit Äthylaeetat versetzt. Die Lösung wird anschließend mit Kochsalzlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die organische» Schicht wird Über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene öl wird an Siliciumdioxid chrc^atographiert. Das Eluleren erfolgt mit Gemischen aus Petroläther (Siedebereich 60 bis 60°)/ Xthylacetiat in Verhältniesen von 9:1* 17 : 3 und 8 : 2.

·■ 309840/1165

SAD ORIGINAL

Man erhält 19 g l-'(l~Bonzyloxycarbonyl-2-methyl-l-propenyl)VS. triphenylrr.ethylainino-l-/3-(2-tetrahydropyranyl)-prop~inylthio^ azetidin-2-on als Schaum»

ν (CHCl₇); 1755 cm"¹ (ß-Lactair.-C«O), 171.8 cm"¹ (Ester),

1625 cm*"¹ (G=C).

g ppm (CDCl₃): 1,1-1,9 (breites s, 6h)j 1,99 (s,3H)s 3,5-5*0 (Kouipfex, 5H), AB-Quartett, Zentrum bei 5,1 (2H), ' 7,1-7,2 (m, 20H). . '

Stufe (B) ·..■_■

2,2 g der nach Stufe (Λ) erhaltenen Verbindung werden in 20 dl Pyridin gelöst und mit 2 ml V/asser versetzt.. Das GemJsch wird

Kls-S3Iz-Bad/
gerührt und in einem / ^: gekühlt. Dann werden 780 mg felnge» mahlenes Kaliumparmanganat zugegeben. Das Gemisch wird eines wei«»

unter Kühlen ■' - -

tere Stundc/tjarührt und dann mit Sthylacetat/Kochsalzlösung versetzt. Dann leitet man in das Gemisch Schwefeldioxid, bis sich alles Mangandioxid gelöst hat» Nach Auftrennung in Schichten wird die organische Schicht nacheinander mit wässriger Nafcriumbicarbonatlösung, 1-n SalzsUure und Kochsalzlösung gewaschen« Die über Magnesiumsulfat getrocknete organische Schicht wird eingedampft. Das erhaltene öl wird an Sillciuindioxidge'l chromatographiert. Nach dem Eluiercn mit Gemischen von Sthylacetat/Petroläthcr (Siedebereich 60 bis-8o°C) in Verhältnissen von 2 χ 8 und J> % erhält man in den letzten Fraktionen 5^Jt0 tng 4_</3-(2-Tc-trahyäropyranyl)-prop-2-inylthiq7»5-trⁱiphonylmet"hyiamino-azetldin--2-on_e

309840/1165

^BAD

^vir,ax (C"-¹.^)' 1765 cm

Stufe (C) "

570 mg tert.-Butylslyoxalat-hydrat v/erden in 8 ml trockenem Bensol unter gleichzeitiger Entfernung des V/assers unter Rückfluß erhitzt. Dann werden 120 mg der nach Stufe (B) erhaltenen Verbindung in 4 ml Benzol zugegeben. Das.Gemisch wird unter Rückfluß erhitzt. Nach 2,75 Stunden wird das Gemisch gekühlt und mit Benzol versetzt. Die Benzollösung wird 5mal mit Wasser und lmal mit Kochsalzlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene öl wird an Siliciumdioxidgel chromatographiert. Die Eluierung erfolgt mit Gemischen von Äthylacetat/Petroläther (Siedebereich 60 bis 80°C) in Verhältnissen von 2 : 8 und 7:3. Man erhält auf diese Weise 90 mg l-(l-Hydroxy-l-tert.-butoxycarbonylme thy 1)-J5~(tripheny !methyl amino)-4-/2-(2-tetrahydropyranyl )-prop-2-lnylthio/-azetidin-2-on. ' *

v_^ (CHCl_x): 1775 cm**¹ (ß-Lactam-C«O) und 17^Jl0 cm"¹ (Ester-CeO). max ,?

Stufe (D)

2,7 E der nach Stufe (C) erhaltenen Verbindung werden in 50 ^w* Tetrahydrofuran aufgenommen. Die Lösung wird auf -15°C gekühlt uivJ dann mit 0,5 ml Pyridin in 15 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die Mischung wird h^rj Minuten bei -15⁰C gerührt und dann weitere

15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Toluol wird das aur.gefrdlone Pyric.niun--HydrochJ.orid abfiltriert. Nach dem Entfernen des Lösunfrnt.i . eis aus dem Pil trat hinterbleibt als öl das rohe !-(l-tort.-Butoxyc'-.rbonyl-l-chlormethyli-jj-O-riphenyX·· met* > lamino)-4-_//3-(2-tetrahi'droK^{t n}anyl)-prop~2-inylthio7-azetidin-2-on.

V_11x (CHv.,): 1775 cm**¹ (Ä-L«ot*»-C«Ci und 1745 cns^Estej^COK

309840/11CS .

BAD ORIGINAL

Zu dem rohen Chlorderivat werden 30 ml Tetrahydrofuran und 25 ml Dioxan gegeben. Die Lösung wird auf 50⁰C erwärmt und dann mit

g Triphenylphosphin und 0,5 ml Pyridln versetzt. Nach 21stUn digem Rühren bei 55°C v/ird das Lösüngsmittelgemtsch entfernt und das rohe produkt an Silikagel chromatographiert. Dann wird mit einem Gemisch aus PetrolSther vom Siedebereich 60 bis 80°C und Äthylacetat in Verhältnis 7 : 5 eluiert. Man erhält 1,96 g glasartiges l-(l-tert.-Butoxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylldenmethy1)-5-(triphenylmethy!amino)-I-/3-(2-tetrahydropyranyl)-prop-2-inylthlo7-azetidin-2~on,

^vmax (^CHCV^{: 175}° ⁰^¹' ¹⁶^Om"¹/

Stufe (E)

1,86 g der gemäß Stufe (D) gewonnenen Verbindung werden in 15 τ»1 Pyrrolidin aufgenommen. Das Gemisch wird unter Stickstoff 19 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Pyrrolidin entfernt und der Rest in 150 ml Chloroform aufgenommen„ Die Lösung wird zuerst lmal mit 100 rnl, dann 2mal mit je 50 ml 0_Λ5-η Salzsäure und anschließend mit Kochsalzlösung' gewaschen. Dann wird die Chloroforinlösung über Magnesiumsulfat getrocknet und einge- ; dampft. Dann wird das Öl an 20 g Silikagel chromatographlert. Als Eluierungör.ittel wird ein voir« Verhältnis 7 t ~ß zum Verhältnis 1 ι 1 steigendes Gemisch von Pctroläther (Siedebereich βθ bis 80°C)/ii thy lace tat verwendet«, Man erhält 700 mg 1-(i-tert»-Butoxy·-· carbonyl-1 -triphenylphosphoranyl idcnmethyl )-3- (triphenylrr.sfchjfl«»·

^vmax (CWCl^)j. 1755; 1710 und 16^5

• 30-9S4O/1t6

Claims (22)

1. Patentansprüche ti J Substituierte Ceph-3-eme der allgemeinen Formel VIIIA

   χ—cn — cn cn.

   oo-

   jp

   K³

   in der X eine substituierte Aminogruppe, R eine Carboxylgruppe oder ein Salz oder Ester der Carboxylgruppe und R ein Alkyl- oder substituierter Alkylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Phenyl- oder halogensubstituierter Phenylrest, ein Phenylalkyl- oder (halogensubstituierter Phenyl)-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette oder ein monocyclischer heterocyclischer Rest mit 5 bis 7 Ringatomen ist.
2. 2. Substituierte Ceph-3-eme nach Anspruch 1, dadurch gekennnzeichnet, dass der Substituent der substituierten Aminogruppe X durch katalytische Hydrierung oder Hydrolyse mittels schwacher Säure oder schwacher Base abspaltbar ist, ohne den ß-Lactamring: des Ceph-3-ems aufzuspalten.
3. 3· Substituierte Ceph-3-eme nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest X die Triphenylmethylamino-, tert.-B¹Itoxycarbonylamino- oder die Trichloräthoxycarbonylaminogruppe ist.

   309840/1 US BADORfGJNAL
4. 4. Substituierte Ceph-3-eme nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest X ein organischer Acylaminorest ist,
5. 5- Substituierte Ceph-3-eme nach Anspruch 4,' dadurch gekennzeichnet, dass der Rest X die Phenoxyacetamide-, 2-Thienylacetamido- oder die ^-Äminophenylacetamidogruppe ist, ·
6. 6. Substituierte Ceph-3-eme nach einem der Ansprüche 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet, dass der Rest'R eine veresterte Carboxylgruppe ist, die durch katalytische Hydrierung oder durch Hydrolyse mittels einer Säure oder Base in eine freie Carboxylgruppe oder in deren Salz überführbar ist, ohne den ß-Lactamring des Ceph-3-eins aufzuspalten.,
7. 7< Substituierte Ceph-3-eme nach Anspruch 6, dadurch gekei vzeichnet, dass der Rest R die Carbonsäure-tert.-butylester ■ gruppe -ist. ■
8. 8. 3-ß-Phenyiä.thyl-7-(2-thienylacetamido)-3-cephetn-4-carbons.äure, deren Salze und Ester, insbesondere der tert, -Butylester.
9. 9- 3-ß~Phenyläthyl-7-trlphenylmethylamino-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester. . -" "- '
10. 10. 3-Benzyl-7-(2~thienyla.cetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, deren Salze und Ester, insbesondere der tert.-Butylester.
11. 1 i. 3-Benzyl-7~triphenylmethylamino-3-cephem-4-car^>bonsäuremethylester. 30 9840/1165
12. 12. 5-Benzyl-7-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carbonsäure-rnethyl~ ester.
13. 13. 3-Benzyl-7~triphenylmethylamino-2-cephem~4-carbonsäuretert.-butylester.
14. 14. 5-Benzyl-7- (D-oC-aminophenylacetamidoJ^-cephem^- carbonsäure, deren Salze und Ester, insbesondere der tert.-Butylester.
15. 15. 3-Benzyl-7-/N-(l-inethoxycarbonylpropen-2-yl )-D~ (X-amlnophenylacetamid£7-3-eephem-4-carbonsäure-tert.-butylester.
16. 16. 3~Benzyl-7~/N-(tert_#-butoxycarbonyl)-D-C(-aminophenylacetamid_o7-5-eephem-^Jl-carbonsäure-tert. -butylester.
17. 17· 3-p-Fluorbenzyl-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, deren Salze und Ester, insbesondere der tert.-Butylester.
18. 18. 3-P-Fluorbenzyl-7-triphenylmetIlylamino-3-cephem-■Ί-carbon säure-tert.-butyiester.
19. 19. 3-P-Fluorbenzyl-7~carboxylrriethylthioacetamido-3-cephern-4-carbonsäure und deren tert.-Butylester.
20. 20. 3- (2 ' -Tetrahydropy ranyloxyäthyl) -7-tr j phenyl methyl nnäno-> cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester.

    309840/1165

    BAD ORJGiHAL
21. 21. 3-(2 '-Tetrahydropyranylmethyl)-7-(2-'thienylaGetaniido)-3~ cephem-4-carbonsäure, deren Salze und Ester, insbesondere der tert.-Butylester. · -
22. 22. 3-(2-Tetrahydropyranylmethyl)-7-triphenylmethylamino-3-cephem-4-carbonsäure -tert.-butylester.

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    ORIGINAL INSPECTED