DE2265234A1 - Zwischenprodukte fuer antibiotika und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

GLAXO LABORATORIES LIMITED, Greenford, Middlexes, England

jSwischenprodukte für Antibiotika und Verfahren zu ihrer

Herstellung.

-Die · Erfindung betrifft Zwischenprodukte für Antibiotika.. der Cephalosporinreihe. - ...—

Die Cephalosporinverbindungen, die in dieser Anmeldung beschrieben werden, werden unter Bezugnahme auf Cepham (j.Amer.Chem.Soc. 1962, 84 3400) allgemein benannt. Der Ausdruck "Cephem" bedeutet das Cepham-Grundgerüst mit einer Doppelbindung. -..·>.

Es ist gut bekannt, daß Antibiotika der Cephalosporinreihe 7ß-Acylamido-ceph-3-em-4-carbonsäuren und deren verschiedene nicht toxische Derivate, beispielsweise die Salze, Ester, Lactone (wenn solche gebildet werden können), die Amide, Hydrate oder die entsprechenden SuIfoxyde,sind. Diese Antibiotika können verschiedene Substituenten, insbesondere in der 3-Stellung wie nicht-substituierte Methyl- und Methylgruppen, die durch eine Vielzähl von Substituenten substituiert sind, enthalten. Derartige Verbindungen sind in der

Literatur beschrieben.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind dadurch gekennzeichnet, daß die Acylamidogruppe des Cephalosporin-Antibiotikums eint (d-verätherte Oximino)-acylamidogruppe ist, wobei die Verbindungen syn-Ißomere oder deren Mi- eohungen sind, wobei die eyn-igomere Form überwiegt.

Gegenstand der Erfindung sind 7B-Acylamidoceph-3-em-4-cerbonsäuren (und deren nicht-toxischen Derivate), die dadurch gekennzeichnet sind, daß die Acylamidogruppe die Struktur

R,C.CONH-

II

0R^a

besitzt, worin R ein Wasserstoffatom oder eine organische
Gruppe und R^a eine verätherte einwertige organische Gruppe, die mit dem Sauerstoffatom über ein Kohlenstoffatom verbunden ist, bedeuten, wobei die Verbindung ein syn-Isomeres ist oder als Mischung vorliegt, die mindestens 75% des syn-Isomeren enthält. Vorzugsweise enthält die Isomerenmischung mindestens 90% des syn-Ißomeren und nicht mehr als 10% des
enti-Ißomeren,

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden benannt, als ob die syn(eis)^isomere Form, was die Konfiguration der

Gruppe 0R^a betrifft, besitzen, bezogen auf die Carboxamidogruppe. In der vorliegenden Anmeldung wird die cis-Konfiguretion strukturell folgendermaßen gezeichnet

R.C,CO.NH-

Il

0R^a

BAD ORIGINAL

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und die anti-Konfiguration folgendermaßen

R.C.CO.NH-

It

R^a0

N /

Diese Konfigurationen wurden aufgrund der Arbeit von Ahmad und Spencer (Can.J.Chem., I96I, 39, 1340) zugeordnet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die Formel

(D

COOH

beschrieben werden, worin R und R^a die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, B^S oder ^S —^ 0 bedeutet und Z eine Gruppe bedeutet, in der 2 Kohlenstoffatome das Kernschwefelatom und das Kohlenstoffatom, das die Carbonsäu
aufweist.

Carbonsäuregruppe trägt, verbinden und die Δ -Unsättigung

Der Ausdruck "nicht-toxisch", wie er für die erfindungsgemäßen Derivate verwendet wird, bedeutet solche Derivate, die physiologisch in den Dosen, in denen sie verabreicht werden, annehmbar sind.

Salze, die, wenn sie verwendbar sind,_: aus den erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden können, umfassen (a) Salze anorganischer Basen wie von Alkalimetall, beispielsweise Natrium und Kalium, Erdalkalimetall, beispielsweise Calcium, und organischer Basen, beispielsweise

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Procain, Phenyläthylbenzylamin und Dibenzyläthylendiamin, Salze und (b) Säureadditionssalze, beispielsweise mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Toluol-p-sulfonsäure und Methansulfonsäure. Die Salze können ebenfalls in Form der Resinate vorliegen, hergestellt beispielsweise mit einem Polystyrolharz, das Amino-, quaternäre Amino- oder Sulfonsäuregruppen enthält, oder mit einem Harz, das Carboxylgruppen enthält, beispielsweise einem Polyacrylsäureharz. Das Harz kann gewünschtenfalls vernetzt sein, beispielsweise kann es ein Mischpolymerisat aus Styrol und Divinylbenzol sein, das die geeigneten Gruppen enthält. Die Derivate können ebenfalls in Form von Chelaten mit Schwermetallen wie mit Eisen oder Kupfer vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen einschließlich deren nicht-toxischen Derivate sind durch ihre hohe antibakterielle Aktivität gegen einen Bereich gram-positiver und gram-negativer Organismen charakterisiert, gekuppelt mit besonders hoher Stabilität gegenüber ß-Lactamasen, die durch verschiedene gram-negative Organismen gebildet werden.

Die Stabilität gegenüber ß-Lactamasen kann bestimmt werden, indem man mit Cephaloridin vergleicht, dem man einen beliebigen Wert von 1, bezogen auf den besonderen Organismus, zuordnet.

Die Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken, daß sie bei der Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten, die durch pathogene Bakterien in Menschen und Tieren verursacht werden, nützlich sind.

Bevorzugte erfindungsgemäße Cephalosporinverbindungen sind Verbindungen der allgemeinen Formel

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(ii)

COOH

worin R, R^a und B die oben gegebenen Definitionen bedeuten und P eine organische Gruppe darstellt, und deren nichttoxischen Derivate. In der Formel (II) ist B vorzugsweise

Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls Cephalosporinverbindungen, die von der Formel (II) nicht spezifisch umfaßt werden, beispielsweise 2-Methyl- und 2-Methylencephalosporine.

Die Gruppe R^a in der obigen Formel kann irgendeine Gruppe mit einem Kohlenstoffatom mit einer freien Valenz sein, so daß die gewünschte Äthergruppe mit dem benachbarten Sauerstoffatom gebildet werden kann· Die Gruppe R^a enthält vorzugsweise nicht mehr als 16 Kohlenstoffatome.

R^a kann beispielsweise bedeuten eine Alkylgruppe: mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine niedrige Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Octyl- oder Dodecylgruppe; eine Alkenylgruppe mit 2 bis 16 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Vinyl-, Allyl-, Isopropenyl- oder Dimethylallylgruppe; eine Alkinylgruppe mit 2 bis 16 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Propinylgruppe wie eine Propar^ylgruppe; eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe; eine Cycloalkenylgruppe mit

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k bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl-, Cyclopentadienyl- oder Cyclohexadienylgruppe; eine carboxylische Arylgruppe, beispielsweise eine Phenyl- oder Naphthylgruppe,; eine heterocyclische Gruppe, insbesondere eine mit einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, die mindestens ein Heteroatom wie Sauerstoff» Stickstoff und Schwefel enthält, beispielsweise eine Pyridyl-, Pyrimidyl-, Furyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, ^Thiadiazolyl-, Diazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Thiatriazolyl-, Oxazolyl-, Oxadiazolyl-, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl- oder Purinylgruppe; oder eine carbocyclische oder heterocyclische Aryl-niedrig-alkylgruppe, in der der niedrige Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise eine Benzyl-, Phenylethyl-, Diphenylmethyl-, Triphenylmethyl-, Thienylmethyl- wie Thien-2-ylmethyl-, Furylmethyl- wie eine Furfuryl-, Pyridylmethyl- oder Pyrrolylroethylgruppe.

Im allgemeinen kann R^a unsubstituiert sein oder einen oder mehrere Substituenten enthalten wie beispielsweise Hydroxy; Alkoxy, beispielsweise Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy oder Isopropoxy wie beispielsweise in Methoxymethyl oder 1-Äthoxyöthyl; Aryloxy, beispielsweise Phenoxy; Aralkoxy, beispielsweise Benzyloxy; Mercapto; Alkylthio, beispielsweise Methylthio oder Äthylthio; Arylthio; Aralkylthio; Amino wie beispielsweise in 2-Aminoäthyl; substituiertes Amino, beispielsweise Methylamino, Äthylamino oder Dimethylamino; Halogen, beispielsweise Chlor oder Brom wie beispielsweise in 2-Bromäthyl; Nitro; Azido; Carboxy; verestertes Carboxy, beispielsweise niedrig-Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl Oder Äthoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl; Formyl; Acyl, beispielsweise Acetyl, Propionyl oder Benzoyl; Acyloxy, beispielsweise Acetoxy, Propionyloxy oder Pivaloyloxy; ' Cyano; Phthalimido; Acylamido, beispielsweise Acetamido oder Benzamido; Alkoxycarbonylamino, beispielsweise Methoxycarbonylamino oder Äthoxycarbonylamino; oder Aralkoxycarbonylamino, beispielsweise Benzyloxycarbonylamino.

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Die Gruppe R in den obigen Formeln kann ausgewählt werden aus der folgenden Liste; die in keiner Weise erschöpfend ist:

(i) Wasserstoff

(ii) R^u, wobei R^u Aryl (carbocyclisches oder heterocyclisches), Cycloalkyl, substituiertes Aryl, substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkadienyl oder eine nicht-aromatische oder mesoionische Gruppe bedeutet. Beispiele dieser Gruppe umfassen Phenyl; Naphthyl, beispielsweise Naphth-1-yl; Phenyl oder Naphthyl, substituiert durch Halogen, beispielsweise Chlor oder Brom wie in o-Chlorphenyl, Hydroxy, niedrig-Alkyl, beispielsweise Methyl, Nitro, Amino, niedrig-Alkylamino, beispielsweise Methylamino, Di-niedrig-alkylamino, beispielsweise Dimethylamine, niedrig-Älkanoyl, beispielsweise Acetyl, niedrig-Alkanoylamido, niedrig-Alkoxy, beispielsweise Methoxy oder Äthoxy, oder niedrig-Alkyl thio, beispielsweise Methylthio; eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die mindestens ein Heteroatom wie S, N und 0 enthält, beispielsweise Thien-2-yl, Thien-3-yl, Furyl wie Fur-2-yl, Pyridyl wie Pyrid-3-yl, Pyrrolyl, N-substituiertes Pyrrolyl, beispielsweise N-Methylpyrrolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Oxydiazolyl, 3- oder 4-Isoxazolyl; substituiertes 3- oder 4-Isoxazolyl, beispielsweise 3-Aryl-5-methylisoxazol-4-yl, wobei die Arylgruppe beispielsweise eine Phenyl- oder Halogenphenylgruppe ist; kondensierte heterocyclische Gruppen, die mindestens ein Heteroatom wie S, N und O enthalten, beispielsweise Benzothienyl wie Benzothien-3-yl_f Benzofuryl, Indolyl; Cyclohexyl, Cyclopentyl, Sydnon; und Cyclohexadienyl.

(iii) R^U(^CH ₂)_mQ_n(CH2^p^{f worin rU die oben} gegebene Definition besitzt und m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 , η 0 oder 1, ρ eine ganze Zahl von 1 bis 4 und Q S, 0 oder NR bedeuten, wobei R Wasserstoff oder eine organische Gruppe, beispielsweise eine Alkylgruppe wie eine Methyl- oder Arylgruppe wie Phenyl bedeutet, Beispiele dieser Gruppen umfassen

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Methyl, Äthyl oder Butyl, substituiert durch die verschiedenen spezifischen R^u-Gruppen, die unter (ii) angegeben wurden, beispielsweise Benzyl und die entsprechend substituierten Benzylgruppen.

(iv) CH₊-Ii worin η eine ganze Zahl von 1 bis 7 bedeutet. Die Gruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und gewünsentenfalls durch ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom oder die Gruppe NR unterbrochen sein, worin R ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe, beispielsweise eine Alkylgruppe wie eine Methyl- oder Arylgruppe wie Phenyl bedeutet oder durch eine Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Hydroxy- oder Carboxycarbonyl (HOOCCO.)-Gruppe oder durch ein Halogenatom substituiert sein. Beispiele von solchen Gruppen umfassen Hexyl, Heptyl, Butylthiomethyl, Cyanomethyl oder Trihalogenmethyl.

(v) CH , worin η eine ganze Zahl von 2 bis 7 bedeutet. Die Gruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und gewünschtenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch die Gruppe NR unterbrochen sein, worin R ein Wasserstoff oder eine organische Gruppe, beispielsweise eine Alkylgruppe wie eine Methyl- oder Arylgruppe wie eine Phenylgruppe bedeutet. Ein Beispiel einer solchen Gruppe ist Vinyl- oder Propenyl.

(vi) C H _ worin η eine ganze Zahl von 2 bis 7 darstellt. Ein Beispiel einer solchen Gruppe ist Äthinyl.

(vii) Verschiedene, an Kohlenstoff gebundene organische Gruppen einschließlich Cyano, Amido und niedrig-Alkoxycarbonyl .

Der Substituent P in 3-Stellung der obigen Verbindungen der Formel II kann eine organische Gruppe sein. Das erfindungsgemäße Merkmal ist die Art des 7-Substituenten. P kann somit

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eine gesättigte oder ungesättigte substituierte oder nichtsubstituierte organische Gruppe sein, die 1 bis 20 Kohlenstoff atome enthält. Bevorzugte gesättigte organische Gruppen umfassen Methyl und Äthyl. Bevorzugte ungesättigte organische Gruppen umfassen Vinyl und substituierte Vinylgruppen der Formel

-CH=C

worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, je Wasserstoff oder eine substituierte oder unsubstituierte aliphatische Gruppe,beispielsweise Alkyl,vorzugsweise C₁- bis Cg-Alkyl wie Methyl, Äthyl, Isopropyl, n-Propyl etc., Cc- bis C₇-cycloaliphatische (beispielsweise Cyclopentyl oder Cyclohexyl), Cy- bis C₁₀-araliphatische (beispielsweise Benzyl oder Phenyläthyl), Cg- bis C_g.2"^a:roma-^^sc^^ie (beispielsweise Phenyl oder Nitrophenyl) Gruppe, Nitril oder niedrig-Alkoxycarbonyl, bedeuten.

Wenn P eine substituierte Methylgruppe ist, kann sie durch die Formel

-CH₂Y

dargestellt werden, worin Y ein Atom oder eine Gruppe darstellt, beispielsweise der Rest eines Nucleophilen oder das Derivat eines Restes eines Nucleophilen. Y kann sich -. beispielsweise von einer großen Vielzahl nucleophiler Verbindungen ableiten, die dadurch charakterisiert sind, daß sie ein nucleophiles Stickstoff-, Kohlenstoff-, Schwefeloder Sauerstoffatom enthalten. Solche Gruppen sind in früheren Patentschriften und Publikationen, die sich mit der Cephalosporin-Chemie befassen, beschrieben. Beispiele solcher Nucleophilen umfassen:

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Stickstoffnucleophile

Beispiele von Stickstoffnucleophilen umfassen tertiäre, aliphatische, aromatische, araliphatische und cyclische Amine einschließlich der Trialkylamine, beispielsweise Triäthylamin, Pyridinbasen wie Pyridin und Alkylpyridine, heterocyclische Amine, die mehr als ein Heteroatom besitzen, wobei mindestens ein Heteroatom Stickstoff ist wie Pyrimidine, Purine, Pyridazine, Pyrazine, Pyrazole, Imidazole, Triazole und Thiazole.

Eine bevorzugte Klasse von Stickstoffnucleophilen sind Verbindungen der Formel

worin η 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellt und R , die, wenn η 2 bis 5 darstellt, gleich oder verschieden sein können, eine aliphatische Gruppe bedeutet, beispielsweise niedrig-Alkyl wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl etc., eine Arylgruppe, beispielsweise Phenyl, eine araliphatische Gruppe, beispielsweise Phenyl-niedrig-alkyl wie Benzyl, Phenäthyl usw., oder eine Alkoxymethylgruppe, beispielsweise Methoxymethyl, Äthoxymethyl, n-Propoxymethyl, Isopropoxymethyl usw., oder eine Acyloxymethylgruppe, beispielsweise Alkanoyloxymethyl wie Acetoxymethyl, eine Formyl-, Carbamoyl-, Acyloxy-, beispielsweise Alkanoyloxygruppe wie eine Acetoxygruppe, eine veresterte Carboxylgruppe, eine Alkoxy-, beispielsweise Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxygruppe usw., eine Aryloxy-, beispielsweise eine Phenoxygruppe, eine Aralkoxy-, beispielsweise eine Benzyloxygruppe, eine Alkylthio-, beispielsweise eine Methylthio-, Äthylhtio-, Arylthio-, Aralkylthiogruppe, eine Cyanogruppe, eine Hydroxygruppe, eine N-Mono-niedrig-alkylcarbamoylgruppe, beispielsweise eine N-Methylcarbamoyl-, N-Äthylcarbamoyl- usw.Gruppe, eine Ν,Ν-Di-niedrig-alkylcarbamoyl-, beispielsweise eine

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Ν,Ν-Dimethylcarbamoyl-, Ν,Ν-Diäthylcarbamoyl- usw. Gruppe, N-(Hydroxy-niedrig-alkyl)-carbamoyl-, beispielsweise eine N-(Hydroxymethyl)-carbamoyl-, N-(Hydroxyäthyl)-carbaraoylgruppe usw. oder eine Carbamoyl-niedrig-alkyl-, beispielsweise Carbamoylmethyl-, Carbamoyläthylgruppe usw.

Eine andere bevorzugte Klasse von Stickstoffnucleophilen sind Azide, beispielsweise Alkalimetallazide wie Natriumazid.

Wenn die Gruppe Y ein Derivat eines Restes eines Nucleo-_ philen ist, kann sie eine Aminogruppe oder eineAcylamidogruppe sein. Verbindungen, worin Y eine Aminogruppe ist, können sich von den entsprechenden Aziden durch Reduktion ableiten, beispielsweise durch katalytische Hydrierung des Azids unter Verwendung von Edelmetallkatalysatoren wie Palladium oder Platin.

Die Aminogruppe kann acyliert sein, wobei eine entsprechende 3-Acylaminomethylverbindung gebildet wird. Die Bildung solcher Verbindungen kann beispielsweise durch irgendein Verfahren erreicht werden, das für die Acylierung von Aminocephalosporinverbindungen geeignet ist, beispielsweise durch Umsetzung der 3-Aminomethylverbindung mit einem Säurechlorid, "Säureanhydrid oder einem gemischten Anhydrid oder einer Säure, die der gewünschten Acylgruppe und einer anderen Säure entspricht.

Die 3-Aminomethylverbindungen können ebenfalls mit einem substituierten Isocyanat oder Isothiocyanat umgesetzt werden, wobei man Harnstoff- oder Thioharnstoffderivate erhält.

Andere Verbindungen, in denen Y ein Derivat eines Rück-' .stands oder eines Restes eines Nucleophilen ist, können erhalten werden, indem man 3-Azidomethylverbindungen mit einer dipolarophilen Verbindung umsetzt. Bevorzugte Klassen

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von dipolarophilen Verbindungen umfassen acetylenische, äthylenische und cyano-dipolarophile Verbindungen.

Acetylenische dipolarophile Verbindungen können durch die folgende Struktur

R¹.C-C.R²

1 2

dargestellt werden, worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, Atome oder Gruppen bedeuten.

1 Im allgemeinen ist es bevorzugt, daß R und vorzugsweise

2
ebenfalls R elektronegativen Charakter aufweisen. Beispiele

3 3 3 von solchen Gruppen umfassen Cyano, CO₂R , COR (worin R

beispielsweise niedrig-Alkyl, Aryl oder niedrig-Aralkyl bedeutet) und Trihalogenmethyl, beispielsweise Trifluormethyl.

1 2

Jedoch können R und vorzugsweise ebenfalls R elektropositive

Gruppen sein, beispielsweise Alkoxy- oder Alkylaminogruppen.

1 2
R und R können zusammen mit der acetylenischen Gruppe ein Ringsystem bilden, beispielsweise in einem Arin.

1 2

Wenn R und R diskrete Atome oder Gruppen sind, die identisch sind, so erhält man eine einzige Verbindung bei der Umsetzung mit dem Azidocephalosporin. Wenn sie unterschiedlich sind, erhält man im allgemeinen eine Mischung der Stellungsisomeren.

Äthylenisch-dipolarophile Verbindungen können durch die folgende Formel

C = C

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R P> 7 ft

dargestellt werden, wor'ri E , R , R und R , die gleich oder verschieden sein können, Atome c-^r Re-.-^e bedeuten.

R f\ 7 ft

Obgleich R , R , R' und R alle Wasserstoff ^ ein können, reagierb Äthylen per se wie Acetylen -sit den Azido-

5 7 gruppen langsam. R und R können zusammen eine cyclische

Struktur, beispielsweise eine carbocyclische Struktur, mit der Äthylengruppe bilden, so daß die Doppelbindung gestreckt bzw. gespannt ist. Beispiele von äthylenischen dipolarophilen Verbindungen, die gespannte Doppelbindungen enthalten, sind Norbornene, trans-Cycloalkene und Acenaphthalin.

Weitere äthylenische dipolarophile Verbindungen, die verwendet werden können, umfassen Verbindungen der Formel R .R .C = CR'.R , worin mindestens einer der Reste R^, R , R und R eine elektronegative Gruppe bedeutet. R^ und R' können so gegebenenfalls identische elektronegative

C. Q

Gruppen sein und R und R können andere Gruppen darstellen, R und R können so ein Ringsystem bilden. Beispielse solcher dipolarophilen Verbindungen umfassen Benzochinon und am Kern substituierte Benzochinone und Maleinsäureimid

¹I (~\ 7 Q

(maleimid). Wieder können alle Reste R", R", R und R gleiche elektronegative Gruppen sein. Elektronegative Gruppen, die verwendet werden können, umfassen solche, die oben unter der Sektion der acetylenischen dipolarophilen Gruppen angegeben sind und Beispiele solcher Verbindungen umfassen somit Dicyanoäthylen und niedrige Mono- und Dialkoxycarbonyläthylene.

R £\ 7 ο

Einer oder mehrere der Reste R , R , R' und R können gewünschtenfalls elektropositiv sein.

Cyanoverbindungen, insbesondere solche, die durch elektronegative Gruppen aktiviert werden, können als Cyanodipolarophile Verbindungen wirden. Beispiele von solchen dipolarophilen Verbindungen umfassen niedrig-Alkoxycarbonylcyanide und Dicyan.

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Kohlenstoffnucleophlle

Beispiele von Kohlenstoffnucleophilen umfassen anorganische Cyanide, Pyrrole und substituierte Pyrrole, beispielsweise Indole und Verbindungen, die stabilisierte Carbanionen ergeben, beispielsweise Acetylene und Verbindungen, die ß-Diketongruppen enthalten, beispielsweise Acetoessigsäure- und Malonsäureester und Cyclohexan-1,3-dione oder Enamine, Inamine oder Enole.

Die Kohlenstoffnucleophilen können so Cephalosporinverbindungen ergeben, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie in der 3-Stellung einen Substituenten enthalten, bei dem eine Carbonylgruppe über zwei Kohlenstoffatome mit dem Cephalosporinkern verbunden ist« Solche Verbindungen können als 3-Substituenten eine Gruppe der Formel

R²

-CH₉.C.CO.R⁴
*- ι

R³

2 ~*>
besitzen, worin R und R , die gleich oder verschieden sein

können, V/asserstoff, Cyano, niedrig-Alkyl, beispielsweise Methyl oder Äthyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, beispielsweise Halogen, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, Nitro, Amino oder niedrig-Alkylaminophenyl, niedrig-Alkoxycarbonyl, Mono- oder Diaryl-niedrig-Alkoxycarbonyl, niedrig-Alkylcarbonyl, Aryl-niedrig-alkyl oder C,-- oder C ,--Cycloalkyl bedeuten und R Wasserstoff, niedrig-Alkyl, beispielsweise Methyl oder Äthyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, beispielsweise Halogen, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, Nitro, Amino oder niedrig-Alkylaminophenyl, Aryl-niedrig-alkyl oder C,-- oder C^-Cycloalkyl bedeutet.

Schwefelnucleophile

Beispiele von "Schwefelnucleophilen" umfassen Thioharnstoff und aliphatische, aromatische, araliphatische, alicyclische

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und heterocyclische substituierte Thioharnstoffe, Dithiocarbamate, aromatische, aliphatische und cyclische Thioamide, beispielsweise Thioacetamid und Thiosemicarbazid, Thiosulfate, Thiole, Thiophenole, Thiosäuren, beispielsweise Thiobenzoesäure oder Thiopicolinsäure und Dithiosäuren.

Eine bevorzugte Klasse von "Schwefelnucleophilen" umfaßt Verbindungen der Formel R .S(O) H, worin R eine aliphatische Gruppe, beispielsweise eine niedrig-Alkyl- wie eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- Gruppe usw.,eine alicyclische Gruppe, beispielsweise eine Cyclohexyl-, Cyclopentylgruppe usw., eine aromatische, beispielsweise eine Phenyl-, Naphthylgruppe usw., eine araliphatische Gruppe, beispielsweise eine Benzylgruppe, oder eine heterocyclische Gruppe bedeutet und η 0, 1 oder 2 bedeutet. Eine besonders bevorzugte Klasse von Nucleophilen, die unter die obige Formel fallen, sind solche der allgemeinen Formel R SH, worin R eine aliphatische Gruppe, beispielsweise eine niedrige Alkyl-, beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, n-Propylgruppe usw., eine araliphatische Gruppe, beispielsweise eine Phenylniedrig-alkyl-, beispielsweise Benzyl-, Phenyläthylgruppe usw., oder eine substituierte Phenyl-niedrig-alkylgruppe, eine alicyclische Gruppe, beispielsweise eine Cycloalkyl-, beispielsweise eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, eine aromatische, beispielsweise eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit mindestens einem Gy, N- und S-Atom, beispielsweise Thiadiazolyl, insbesondere 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl, Diazolyl, Triazoly}., Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiatriazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl,ρ yridyl und Pyrimidyl, oder eine substituierte heterocyclische Gruppe bedeutet, einschließlich solcher Gruppen, die durch zweiwertige Gruppen substituiert sind und wobei kondensierte Ringsysteme entstehen, beispielsweise Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Triazolopyridyl und Purinyl.

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Sauerstoffnucleophile

Beispiele von Sauerstoffnucleophilen umfassen Wasser, Alkohole, beispielsweise Alkanole wie Methanol, Äthanol, Propanol und Butanol, und niedrige Alkancarbon- und Alkencarbonsäuren.

Der Ausdruck "Sauerstoffnucleophil" umfaßt somit Verbindungen der folgenden Formel

R¹OH

worin die Gruppe R sein kann: niedrig-Alkyl (beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl usw.), niedrig-Alkenyl (beispielsweise Allyl), niedrig-Alkinyl (beispielsweise Propinyl usw.)» niedrig-Cycloalkyl (beispielsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl usw.)» niedrig-Cycloalkyl-niedrig-alkyl (beispielsweise Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexyläthyl usw.), Aryl (beispielsweise Phenyl oder Naphthyl), Aryl-niedrigalkyl (beispielsweise Benzyl), eine heterocyclische Gruppe, heterocyclisches niedrig-Alkyl (beispielsweise Furfuryl), oder eine der genannten Gruppen substituiert,beispielsweise mit einer oder mehreren niedrig-Alkoxy- (Methoxy-, Äthoxyusw.), niedrig-Alkylthio- (Methylthio-, Äthylthio- usw.gruppen, Halogen (Chlor, Brom, Jod oder Fluor), niedrig-Alkyl-(Methyl-, Äthyl- usw.), Nitro-, Hydroxy-, Acyloxy-, Carboxy-, Carbalkoxy-, niedrig-Alkylcarbonyl-, niedrig-Alkylsulfonyl-, niedrig-Alkoxysulfonyl->Amino-, niedrig-Alkylamino- oder Acylaminogruppen.

Im Falle, wenn Wasser das Nucleophile ist, erhält man J-Hydroxymethylcephalosporin-Verbindungen.

Solche Verbindungen besitzen die Formel:

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CH₂OH (A)

worin R und R^a die oben gegebenen Definitionen bedeuten. Verbindungen der Formel (A) und deren nicht-toxische Derivate besitzen antibakterielle Aktivität und es soll bemerkt werden, daß sie Metaboliten von Verbindungen der allgemeinen Formel II fein können, v.orin B jy S und P Acetoxymethyl bedeuten. Verbindungen der Formel (A) können acyliert werden, wobei Derivate erhalten werden, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie ciie Gruppe 3-CH₂.O.CO.R* oder 3-CH..O.CO.AR besitzen, worin A O, S oder NH, R eine Methyl- oder eine organische Gruppe

10

mit einer Atomgewichtssumme von mindestens 16 und R

q
Wasserstoff oder R bedeuten.

Q 10

Die Gruppe R^CO- oder R A.CO- kann unter der großen Vielzahl von solchen Gruppen ausgewählt werden, die in der Literatur beschrieben sind und die bis zu 20 Kohlenstoff-

atome enthalten. Die Gruppe R kann somit eine Kohlenwasserstoffgruppe oder eine Gruppe sein, die einen oder mehrere Substituenten wie Atome oder Gruppen enthält. Die Gruppe

R kann aus der folgenden Liste ausgewählt werden, die nicht erschöpfens ist.

(i) CH , worin η eine ganze Zahl von 1 bis 7, beispielsweise 2 bis 4, bedeutet. Die Gruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und gewünschtenfalls kann sie durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe unterbrochen oder durch Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Carboxycarbonyl (HOOCCO.), Halogen, beispielsweise Chlor, Brom oder Jod, oder Amino substituiert sein. Beispiele

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von solchen Gruppen umfassen Äthyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl, tert.-Butyl, sek.-Butyl und 2-Chloräthyl.

(ii) C_nH_2n-1, worin η eine ganze Zahl von 2 bis 7 darstellt. Die Gruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und gewUnschtenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe unterbrochen sein. Ein Beispiel einer solchen Gruppe ist Vinyl oder Propenyl.

(iii) R^v, worin R^v, eine Aryl- (carbocyclische oder heterocyclische), Cycloalkyl-, substituierte Aryl- und substituierte Cycloalkylgruppe bedeutet. Beispiele von dieser Gruppe umfassen Phenyl, substituiertes Phenyl, beispielsweise Hydroxyphenyl, Chlorphenyl, Fluorphenyl, Tolyl, Nitrophenyl, Aminophenyl, Methoxyphenyl oder Methylthiophenyl; Thien-2- und -3-yl; Pyridyl; Cyclohexyl; Cyclopentyl; Cyclopropyl; Sydnon; Naphthyl; substituiertes Naphthyl, beispielsweise 2-Äthoxynaphthyl.

(iv) R^v(CK₂)_m, worin R^v die oben bei (iii) gegebene Bedeutung besitzt und m eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt. Beispiele dieser Gruppen umfassen Methyl, Äthyl oder Butyl, substituiert durch die verschiedenen spezifischen R^v-Gruppen, die unter (iii) angegeben sind, beispielsweise Benzyl und die entsprechend substituierten Benzylgruppen.

Eine wichtige Klasse von Cephalosporinverbindungen sind solche, die die Gruppe 3-CH₂HaI besitzen, worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet. Solche Verbindungen können hauptsächlich Wert als Zwischenprodukte zur Herstellung von aktiven Cephalosporinverbindungen besitzen.

Wichtige antibiotische Verbindungen der vorliegenden Erfindung wegen ihres allgemein breiten Spektrums der antibiotischen Eigenschaften einschließlich der Aktivität gegen Stämme

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von Haemophilus influenzae, verbunden mit der Stabilität gegen ß-Lactamasen, die durch eine Vielzahl von gramnegativen Organismen gebildet werden, sind Verbindungen der allgemeinen Formel

R^U.C.CO.NH

N I N _ yj CH₀Y (B)

COOH

und deren nicht-toxischen Derivate. In der Formel (B) bedeuten R^u Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl, Benzothienyl, Benzofuryl oder Pyridyl oder irgendeine dieser Gruppen, substituiert durch Halogen (Chlor, Brom, Jod oder Fluor), Hydroxy, niedrig-Alkyl, Nitro, Amino, niedrig-Alkylamino, Di-niedrig-alkylamino, niedrig-Alkanoyl, niedrig-Alkanoylamido, niedrig-Alkoxy, niedrig-Alkylthio oder Carbamoyl, R niedrig-Alkyl, Cycloalkyl (C-, «) oder Aryl (carbocyclisch oder heterocyclisch)-niedrig-alkyl oder irgendeine dieser Gruppen, substituiert durch Hydroxy, Carboxy, verstertes Carboxy, Amido, Cyano, Alkanoyl, Amino, substituiertes Amino, Halogen oder niedrig-Alkoxy, und die Gruppe Y wird ausgewählt unter

a) Acetoxy,

b) dem Rest eines Stickstoffnucleophilen der Formel

worin R und η die oben gegebenen Definitionen besitzen. In diesem Fall wird die Gruppe in 4-Stellung der Verbindung der Formel (B) als -COp"* vorhanden sein.

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c) Die Gruppe -SW, worin ¥ Thiadiazolyl, vorzugsweise 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl, Diazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiatriazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Triazolopyridyl, Purinyl, Pyridyl oder Pyrimidyl bedeutet.

d) Niedrig-(C₁-C₄) alkylthio.

e) Die Gruppe -O.CO.R⁹, worin R⁹ C₂-C₄-Alkyl oder Cp-C,-Alkenyl bedeutet.

f) Die Gruppe -0.CO.NH.(CHp) D, worin m eine ganze Zahl von 1 bis 4 und D Chlor, Brom, Jod oder Fluor bedeutet, und

g) Azido.

Besonders wichtige Verbindungen der allgemeinen Formel (B) sind wegen ihres breiten Spektrums der antibiotischen Eigenschaften einschließlich der hohen Aktivität gegen Stämme von Pseudomonas pyocyanea solche der Formel

R^X.C.CO.NH-

N J_^j ^} CH₂.O.CO.CH₃ (C)

\>R^C

worin R^x Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl, Benzothienyl oder Benzofuryl und R^c C₂-C₄-Alkyl, Benzyl, Phenäthyl, Thienylmethyl oder Furylmethyl bedeuten und deren nichttoxischen Derivate.

Wichtige Verbindungen, die unter die allgemeine Formel (C) fallen, umfassen die folgenden Verbindungen in ihrer syn-isomeren Form:

609853/1 1 35

5-em-·^ carbonsäure,

3-Aeet9xyinethyl«70«· [ 2f-tert, -butoxyiminp.*2.. (2»thienyl) -acetamido J.-eeph-3~em.»k»earbQnsäure,

5-Acetoxymethyl»7ß» [2^ (2».thienyl) -methoxyiminp-g» (2»thienyl) · acetamido j-ceph-^-em-^Qarbpnsäure, 3~Aeetoxymethyl«7ß~ [2~tert, ~butoxyimino..2*- (2-furyl)-acetamido ]~ceph-3-em-4-earbonsäure,

5-Acetpxymethyl<-7ß-[2-benzyloxyimino='2-(2*· thienyl)'-acetamido ]-ceph-3~em-4^carbonsäure,

J'-Acetoxymethyl-yß- [2-tert. t-butoxyimino -2- (1 ^naphthyl) -acetamido ]-ceph-3-em^4-carbonsäure, und

^-Acetoxymethyl-Tß-[2-n-butoxyimino?-2'-(2-thienyl) ί-acetamido j-ceph-^'-em^^carbonsäure, insbesondere in Form ihrer Natrium- oder Kaliumsalge,

Eine wichtige Gruppe von Verbindungen, die unter die allgemeine Formel (B) fallen, sind wegen ihres breiten Spektrums der antibiotischen Eigenschaften einschließlich der hohen Aktivität gegen Stämme von Haemophilus influenzae Verbindungen der allgemeinen Formel

(D) COOH

worin R und Ir die oben gegebenen Definitionen und T Aeetoxy, Agido und den Rest eines philen der Formel

609853/1

bedeuten, worin R und η die oben gegebenen Definitionen

Q Q

besitzen oder die Gruppe -O.CO.R bedeutet, worin R Cg-C,-Alkyl, C₂-C^-Alkenyl oder Phenyl darstellt und deren

nicht-toxischen Derivate.

Eine weitere wichtige Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (B) ist wegen ihres breiten Spektrums der antibiotischen Eigenschaften gekuppelt mit einer wesentlichen Absorption bei der oralen Verabreichung, wie durch Tierversuche gezeigt wurde, Verbindungen der allgemeinen Formel

(E)

COOH

worin R^x und R die oben gegebenen Definitionen besitzen und V niedrig-(C₁-C^)Alkylthio, C₂-C^-Alkanoyloxy oder C-C₁, Alkenoyloxy bedeutet und deren nicht-toxischen Derivate.'

Eine weitere wichtige Gruppe von Verbindungen, die unter die allgemeine Formel (B) fallen und die gegenüber einer Vielzahl von gram-positiven und gram-negativen Organismen einen hohen Aktivitätsgrad aufweisen, verbunden mit hoher Stabilität gegenüber ß-Lactamasen, die durch eine Vielzahl von Organismen gebildet werden, sind solche der allgemeinen Formel

CH₂OCOCH₃ (F)

COOH

χ
worin R die oben bei Formel (C) gegebene Definition besitzt, und deren nicht-toxischen Derivate. Eine besonders wichtige

609853/ 1 1 35

Verbindung der Formel (F) ist 3-Acetoxymethyl-7ß-(2-methoxyimino-2-phenylacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres), insbesondere in Form des Natrium- oder Kaliumsalzes.

Herstellung

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach jedem geeigneten Verfahren hergestellt werden.

Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

(D

0R^a

COOH

worin R ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe, R^a eine verätherte einwertige organische Gruppe, die mit dem Sauerstoffatom über ein Kohlenstoffatom verbunden ist,

B } S oder^S 0 und Z eine Gruppe bedeuten, worin

2 Kohlenstoffatome das Kernschwefelatom und das Kohlenstoffatom, das die Carbonsäuregruppe trägt, verbindet,und die ^ -Unsättigung enthält, und deren Derivate. Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

(A) eine Verbindung der Formel

COOR¹⁰

609853/1135

worin B und Z die oben gegebenen Definitionen besitzen und R Wasserstoff oder eine Carboxyl-Schutzgruppe bedeuten, mit einem Acylierungsmittel, vorzugsweise dem syn-Isomeren, entsprechend der Säure

R.C.COOH

" IV

worin R und R^a die oben gegebenen Definitionen besitzen, oder mit einem Acylierungsmittel entsprechend einer Säure, die eine Vorstufe für die Säure IV ist, umsetzt, oder

(B) eine Verbindung der Formel

O=C=N-

Vz

COOR¹⁰

10 worin B, Z und R die oben gegebenen Definitionen besitzen,

10
mit der Ausnahme, daß R nicht Wasserstoff darstellt,

mit einer Säure oder einem Vorläufer der Formel IV umsetzt, oder

(C) worin Z die Gruppe

darstellt, worin Y den Rest eines Nucleophilen oder eines Derivats des Restes eines Nucleophilen bedeutet und die gestrichelte Linie, die die 2-, 3- und 4-Stellungen verbindet,

609853/ 1135

anzeigt, daß die Verbindung eine Ceph-2-em- oder Ceph-3-em-Verbindung sein kann, mit einer Verbindung der Formel

Acyl NH

> J₂ ¹ VI

COOR¹⁰

R.C.CO-

. worin Acyl die Gruppe ·» oder eine Vorstufe

a 10 dafür bedeutet, und wobei B, R , R und die gestrichelten Linien die oben gegebenen Bedeutungen besitzen und Y ein substituierbarer oder ersetzbarer Rest eines Nucleophilen darstellt, mit einem Nucleophilen umsetzt, wonach in jedem Fall, wenn es erforderlich ist oder gewünscht wird,irgendeine der folgenden Reaktionen (D) durchgeführt wird:

(i) Umwandlung eines Vorstufe für die R.C.CO -Gruppe,

ti

OR³

in die gewünschte Gruppe,

(ii) Umwandlung eines /χ -Isomeren in das gewünschte Δ -Isomere,

(iii) Entfernung einer Carboxyl-Schutzgruppe,

(iv) Reduktion einer Verbindung, worin Z^S —} 0 darstellt, um die gewünschte Z= ^, S-Verbindung zu erhalten,"

(v) Reduktion einer Verbindung, worin Y ein Azid ist, und wobei die 3-Aminomethylverbindung■erhalten wird und 'gewünschtenfalls Acylierung der entstehenden Aminogruppe, wobei die entsprechende 3-Acylaminomethylverbindung erhalten wird,

(vi) Umsetzung einer Verbindung, worin Y ein Azid ist, mit .einer dipolarophilen Verbindung, wobei eine Verbindung

609853/ 1 1 35

gebildet wird, die einen Polyazolring, verbunden mit der 3-Methylengrupp e, enthält,

(vii) Entacylierung einer Verbindung, worin Y eine Acyloxygruppe darstellt und wobei eine 3-Hydroxymethylgruppe erhalten wird, und

(viii) Acylierung einer Verbindung, worin Y eine Hydroxygruppe darstellt, wobei eine 3-Acyloxymethyl- oder 3-Carbamoyloxymethylverbindung erhalten wird, und

(E) Gewinnung der gewünschten Verbindung der Formel (i), erforderlichenfalls nach Abtrennung der Isomeren.

Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können auf jedem beliebigem und geeignetem Weg erhalten v/erden. Beispielsweise kann man Salze mit Basen erhalten, indem man die Cephalosporinsäure mit Natrium- oder Kalium-2-äthylhexanoat umsetzt.

In der Praxis ist es zweckdienlich, ein Acylierungsmittel, das der Säure

R.C.COOH

0R^a

entspricht, worin R und R^a die oben gegebenen Definitionen besitzen, mit einer Aminoverbindung der Formel "■:

III

COOR¹⁰

609853/1135

worin Z und B die oben gegebenen Definitionen besitzen,

und R Wasserstoff oder eine Carboxyl-Schutzgruppe, beispielsweise den Rest eines Ester-bildenden Alkohols (aliphatischen oder araliphatischen), eines Phenols, Silanols, Stannanols oder einer Säure, bedeutet, kondensiert, wobei die Kondensation gewünschtenfalls in Anwesenheit eines Kondensationsmittels durchgeführt wird. Anschließend kann

10 man gewünschtenfalls die Gruppe R entfernen.

Im Falle der Herstellung von bevorzugten Cephalosporinverbindungen der Formel (II) oben kann die Aminoverbindung (III) die Formel

(VIII)

COOR¹⁰

10
besitzen, worin R , B und P die oben gegebenen Definitionen besitzen. Man kann ebenfalls ein Derivat der Aminoverbindundungen wie ein Salz, beispielsweise ein Tosylat, verwenden.

Die Verbindungen der Formel I können so hergestellt werden, indem man als Acylierungsmittel ein Säurehalogenid, insbesondere ein Säurechlorid oder -bromid verwendet. Die Acylierung kann bei Temperaturen von -50 bis +50⁰C, vorzugsweise -20 bis +30⁰C, durchgeführt werden. Das Acylierungsmittel kann hergestellt werden, indem man die Säure VII oder ein Salz davon mit einem Halogenierungsmittel, beispielsweise Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, umsetzt. Die Verwendung von Oxalylchlorid zusammen mit dem Natrium- oder Kaliumsälz der Säure (VIl) ist bevorzugt, da unter diesen Bedingungen die Isomerisation minimal ist; die Acylierung kann in wäßrigem oder nichtwäßrigem Medium durchgeführt werden, und geeignete Medien

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umfassen ein wäßriges Keton wie wäßriges Aceton, einen Ester, beispielsweise Äthylacetat, oder ein Amid, beispielsweise Dimethylacetamid, oder ein Nitril, beispielsweise Acetonitril oder deren Mischungen.

Die Acylierung mit einem Säurehalogenid kann in Anwesenheit eines Mittels, das Säure bindet, beispielsweise eines tertiären Amins (beispielsweise Triäthylamins oder Dimethylanilins), einer anorganischen Base (beispielsweise Calciumcarbonat oder Natriumbicarbonat) oder eines Oxirans, das den bei der Acylierungsreaktion freigesetzten Halogenwasserstoff bindet, durchgeführt werden. Das Oxiran ist vorzugsweise ein niedrig-1,2-Alkylenoxyd, beispielsweise Äthylenoxyd oder Propylenoxyd.

Verwendet man die freie Säureform einer Verbindung der Formel (VII), so umfassen geeignete Kondensationsmittel für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen Carbodiimide, beispielsweise Ν,Ν'-Diäthyl-, Dipropyl- oder Diisopropylcarbodiimid, Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid oder N-Äthyl-N'-y-dimethylaminopropylcarbodiimid, eine geeignete Carbonylverbindung, beispielsweise Carbonyldiimidazol,oder ein Isoxazoliniumsalz, beispielsweise N-Äthyl-5-phenylisoxazolinium-3'-sulfonat und N-tert.-Butyl-5-methylisoxazoliniumperchlorat. Die Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in wasserfreiem Reaktionsmedium, beispielsweise in Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Acetonitril, durchgeführt, da man dann die Reaktionsparameter wie Temperatur besser und genauer regulieren kann.

Alternativ kann die Acylierung mit anderen Amid-bildenden Derivaten der freien Säure wie beispielsweise einem symmetrischen Anhydrid oder gemischtem Anhydrid, beispielsweise mit Pivalinsäure, oder mit einem Halogenformiat, beispielsweise einem niedrigen Alkylhalogenformiat, erfolgen. Die gemischten oder symmetrischen Anhydride können in situ ge-

609853/ 1 135

bildet werden. Beispielweise kann man ein gemischtes
Anhydrid bilden, indem man N-Äthoxyoarbonyl-2-äthoxy-i,
2-dihydrochinolin verwendet. Gemischte Anhydride kann man ebenfalls mit Phosphorsäuren (beispielsweise mit Phorsphorsäuren oder phosphorigen Säuren), Schwefelsäure oder aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren (beispielsweise p-Toluolsulfonsäure) bilden. Ein anderes zweckdienliches
Acylierungsmittel ist ein aktivierter Ester, beispielsweise eine Verbindung der Formel

R. C. CO. L (IX)

«^a

worin L beispielsweise eine Azid·* Oxysuccinimid-, Oxybenztriazol-, Pentachlorphenoxy- oder p-Nitrophenoxygruppe
bedeutet.

Alternativ kann die Verbindung der Formel (I) aus einer Verbindung der Formel

O=C=N.

I I

COOR¹⁰

10
hergestellt werden, worin B, Z und R die oben gegebenen

10 Definitionen besitzen, mit der Ausnahme, daß R nicht

Wasserstoff bedeutet, indem man mit einer Säure oder Vorstufe der Formel VII umsetzt und anschließend die Gruppe

R entfernt (vgl. beispielsweise die belgische Patentschrift 760 494).

Die Umsetzung der Verbindung der Formel (III) oder (V) kann gegen Ende der präparativen Reihenfolge bzw. der Stufenreaktion durchgeführt werden, wobei die einzigen

609853/1135

-5ο- 226523A

zusätzlichen Reaktionen die Umsetzungen sind, bei denen die Schutzgruppen entfernt werden, und die Reinigungsverfahren.

Gewünschtenfalls kann man zuerst eine Verbindung der Formel

R.CO.CO.NH

(X)

COOR¹⁰

10

herstellen, worin R, R ,B und Z die oben gegebenen Definitionen bedeuten, und dann kann man die Umsetzung der Verbindung der Formel (X) mit R^aO.NH (worin R^a die oben

2 gegebene Definition besitzt) durchführen und anschließend

10

erforderlichenfalls die Gruppe R entfernen. Das Reaktionsprodukt kann abgetrennt v/erden, wobei man das gewünschte syn-Isomere vor oder nach der Entfernung der

10
Gruppe R erhält.

Eine nützliche Vorstufe der gewünschten R.C.CO-Gruppe ist

Il

N 0R^a

die entsprechende 2-Hydroxyiminoacylgruppe

R.C,CO-

Il

OH

da diese leicht in die gewünschte Gruppe durch Veretherung überführt werden kann. Man kann so eine Verbindung der Formel (I) erhalten, indem man eine Verbindung der Formel

60985 3/1135

R.C.CO.NH

Il

^0H I 10

COOR

10

worin R, R , B und Z die zuvor gegebenen Definitionen besitzen, mit einem Verätherungsmittel umsetzt, das dazu dient, die Gruppe R^a einzuführen, und anschließend kann man gewünschtenfalls und wenn nötig, irgendeine der Reaktionen D(ii)-(viii), die oben beschrieben wurden, durchführen und die gewünschte Verbindung der Formel (i) erforderlichenfalls nach Abtrennung der Isomeren isolieren.

Das Verätherungsmittel kann beispielsweise ein organisches Halogenid oder Sulfat oder ein SuIfonat wie ein Tosylat sein. Andere Verätherungsmittel umfassen Diazoalkane, beispielsweise Diazomethan oder Diazoäthan, Alkylfluorsulfonate, beispielsweise Methylfluorsulfonat, und Alkyloxoniumtetrafluorbprate, beispielsweise Trialkyloxoniumtetrafluorborat wie Triäthyloxoniumtetrafluorborat und Diphenyljodoniumbromid. JSs kann erforderlich sein, bei Verätherungsreaktionen, bei denen man eine Diazoverbindung, ein Fluorsulfonat oder ein Tetrafluorborat verwendet, Hilfsmittel, beispielsweise eine Lewis-Säure wie BF, zuzufügen.

Man kann Verbindungen der Formel (I), worin R eine aktivierend wirkende Gruppe wie eine Cyano- oder 2- oder 4-Pyridylgruppe bedeutet, gemäß Verfahren herstellen, bei denen nitrosiert und das entstehende Oxim veräthert wird. Man kann so eine Verbindung, die eine Acylamidogruppe

R.CH₂CONH- oder R.CH.CO.NH-

COOH

609853/1135

enthält, unter Verwendung von salpetrig Säure (die in situ durch Umsetzung eines Alkalimetallnitrits mit einer schwachen Säure, beispielsweise Essigsäure, hergestellt wird) nitrosieren und man kann NitrosylChlorid oder ein organisches Nitrosierungsmittel, beispielsweise ein Alkyl, Cycloalkyl oder Aralkylnitrit verwenden. Wenn man eine Verbindung, die die Gruppe

R.CH.CO.NH-• COOH

enthält, nitrosiert, wird Decarboxylierung auftreten. Nach der Nitrosierungs- oder Verätherungsreaktion kann die Trennung der syn- und anti-Isomeren erforderlich sein.

Gewünschtenfalls kann der Ersatz von einer P-Gruppe durch eine andere bevorzugte P-Gruppe stattfinden, nachdem die Acylierung der 7-Amino- oder 7-Isocyanato-Verbindung durchgeführt wurde. Insbesondere, wenn P die Gruppe

-CH₂Y

darstellt, worin Y die oben gegebene Definition besitzt, kann die Gruppe Y gemäß irgendeinem in der Literatur beschriebenen Verfahren eingeführt werden. Man kann so Verbindungen, worin Y ein Halogenatom, eine Äthergruppe oder eine Thioäthergruppe bedeutet, herstellen, wie es in den belgischen Patentschriften 719 711, 719 710, 734 532 und 734 533 beschrieben ist. Verbindungen, worin Y der Rest eine Nucleophils bedeutet, können hergestellt werden, indem man eine 3-Acetoxymethylcephalosporin-Verbindung mit einem Nucleophilen, beispielsweise Pyridin oder einem anderen tertiären Amin umsetzt, wie es in der britischen Patentschrift 912 beschrieben ist, einem Schwefel enthaltenden bzw. Schwefelgebundenen, Stickstoff-gebundenen oder anorganischen Nucleophilen, wie es in der britischen Patentschrift 1 012 943 beschrieben ist, einem Schwefel enthaltenden Nucleophilen,

609853/1135

wie es in den britischen Patentschriften 1 059 562, _· ^:'

1 101 423 lind 1 206 305 beschrieben ist, oder einem Stickstoff enthaltenden Nucleophilen, wie es in den britischen Patentschriften 1 030 630, 1 082 943 und 1 082 962 beschrieben ist.

Verbindungen, in denen Y ein Derivat eines Restes eines Nucleophilen darstellt, beispielsweise worin Y eine Amino- oder Acylaraidogruppe, die sich von einer Azidogruppe ableitet, bedeutet, können hergestellt werden, wie es in den britischen Patentschriften 1 057 883 und 1 211 694 beschrieben ist, wobei in diesen Patentschriften ebenfalls die Umsetzung von Verbindungen, worin Y eine Azidogruppe be-_ deutet, mit einer dipolarophilen Verbindung beschrieben ist. Erfindungsgemäße Verbindungen, worin Y der Rest eines Nucleophilen bedeutet, können ebenfalls durch Umsetzung eines 3-Halogenmethylcephalosporins mit irgendeinem der in den obigen Literaturstellen beschriebenen Nucleophilen hergestellt werden, beispielsweise entsprechend einem Verfahren, wie es in der belgischen Patentschrift 719 711 beschrieben ist. Wenn Y eine Hydroxyverbindung bedeutet, kann die Verbindung nach Verfahren erhalten werden, wie sie in der britischen Patentschrift 1 121 308 beschrieben sind.

Verbindungen, die als 3-Substituenten eine Vinyl- oder substituierte Vinylgruppe enthalten, können gemäß dem Verfahren hergestellt v/erden, wie es in der belgischen Patent- _: schrift 761 897 beschrieben ist.

Wenn Y ein Halogenatom (beispielsweise Chlor, Brom oder Jod) bedeutet, können die als Ausgangsmaterial verwendeten Ceph-3-em-Verbindungen durch Halogenierung eines 7ß-Acylamido-3-methylceph-3-em-4-carbonsäurester-1ß-.oxyds, gefolgt von. Reduktion der 1ß-0xyd-Gruppe später in der Sequenz hergestellt werden, wie es in der belgischen Patentschrift 755 256 beschrieben ist.

6098 5 3/1135

Die entsprechenden Ceph-2-em-Verbindungen können gemäß dem in der publizierten holländischen Patentanmeldung 6902013 beschriebenen Verfahren erhalten werden, wobei man eine Ceph-2-em-3-methyl-Verbindungen mit N-Bromsuccinimid umsetzt und wobei die Ceph-2-em-3-brommethyl-Verbindung erhalten wird.

Wenn Y ein Wasserstoffatom ist, kann die Verbindung erhalten werden gemäß dem Verfahren, wie es in der britischen Patentschrift 957 569 beschrieben ist, oder man kann nach dem Verfahren, wie es in der US-Patentschrift 3 275 626 und den belgischen Patentschriften 747 119 und 747 120 beschrieben ist, eine Penicillinverbindung herstellen.

Cephalosporinverbindungen, die in der 3-Stellung eine Acyloxymethylgruppe als Substituenten enthalten, können nach allen bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann man sie aus Cephalosporinverbindungen, die eine 3-CH₂Y-Gruppe enthalten, wobei Y = OH oder den Rest einer Säure H Y bedeutet, die einen pKa-Wert von nicht größer als 4,0 und vorzugsweise nicht mehr als 3,5 (bestimmt in Wasser bei 25°C) besitzt, herstellen.

Die Gruppe Y kann ein Chlor-, ein Brom- oder ein Jodatom, eine Formyloxy- oder eine Acetoxygruppe mit mindestens einem Elektronen abziehenden Substituenten am oc-Kohlenstoffatom oder einer kernsubstituierten Benzoyloxygruppe sein, wobei der Kernsubstituent zu der Gruppe, gehört, die Elektronen abziehen,wie in der britischen Patentschrift 1 241 657 beschrieben, und die nucleophile Substitutionsreaktion, bei der der gewünschte Substituent in 3-Stellung eingeführt wird, kann durchgeführt werden, wie es in der zuvor erwähnten britischen Patentschrift 1 241 657 der gleichen Anmelderin beschrieben ist. :

Alternativ kann, wenn Y eine Hydroxygruppe bedeutet, das gewünschte 3-Acyloxymethylcephalosporin erhalten werden, indem

609853/ 1 135

man auf analoge Weise wie in der britischen Patentschrift 1 141 293 beschrieben acyliert, wobei in dieser Patentschrift ein Verfahren zur Herstellung von Δ. -Cephalosporin mit einem 3-Acyloxymethyl-SubstLtuenten aus dem entsprechenden 3-Hydroxymethyl-Analogen beschrieben, das darin besteht, daß man die 4-Carboxygruppe aralkyliert, die 3-Hydroxymethylgruppe der geschützten Verbindung acyliert und anschließend die Aralkylgruppe entfernt.

Die Acylierung kann nach irgendeinem bekannten Verfahren unter Verwendung von beispielsweise einem Säurechlorid, Säureanhydrid oder einem gemischten Säureanhydrid als Acylierungsmittel, vorzugsweise in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, beispielsweise einer organischen Base wie Pyridin oder einem niedrigen Alkylenoxyd, wie Äthylenoxyd oder Propylenoxyd, durchgeführt werden, wobei man die Umsetzung in Lösung in einem inerten, wasserfreien Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, durchführt. Alternativ kann die Acylierung in wäßriger Aceton/Natriumbicarbonatlösung durchgeführt werden. Das bevorzugte Acylierungsmittel ist das Säurechlorid.

Die Acylierungsreaktion sollte so schnell wie möglich durchgeführt werden, da unter den Acylierungsbedingungen UmIa-

gerungen der </\ -Derivate auftreten können, insbesondere wenn eine Aroyloxygruppe in die exocyclische Methylengruppe in der 3-Stellung eingeführt wird. ':

Verbindungen der Formel III können als Ester verwendet werden. Verbindungen der Formel V sind Ester. Man kann ebenfalls die freie Aminosäure oder ein Säureadditionssalz der freien Aminosäure oder des Esters davon verwenden. Salze, die verwendet werden können, umfassen Säureadditionssalze, beispielsweise mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Toluolp-sulfonsäure und Methansulfonsäure.

6 0 9 8 5 3 / 11 3 S

Die Ester können mit einem Alkohol, Phenol, Silanol oder Stannanol mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen gebildet werden und die bei einer späteren Stufe der gesamten Umsetzung leicht abgespalten werden können.

Irgendeine Veresterungsgruppe, die die 4-Carboxylgruppe der Verbindung der Formel (III), (V) oder (X) substituiert, wird vorzugsweise mit einem Alkohol (aliphatischen oder araliphatischen) , Phenol, Silanol, Stannanol oder einer Säure gebildet, die leicht bei einer späteren Stufe der Umsetzung abgespalten werden kann. Geeignete Ester umfassen somit Verbindungen, die Estergruppen enthalten, die aus der folgenden Liste ausgewählt werden, die nicht erschöpfend ist.

(i) -COOCR R^SR, worin mindestens einer der Reste R ,

er h

R^& und R ein Elektronen-Donor ist, beispielsweise p-Methoxyphenyl, 2,4,6-Trime'thylphenyl, 9-Anthryl, Methoxy,

f σ h

Acetoxy oder Fur-2-yl. Die restlichen R -> R^-und R -Gruppen können Wasserstoff oder organische Substituentengruppen sein. Geeignete Estergruppen dieser Art umfassen p-Methoxybenzyloxycarbonyl und 2,4,6-Trimethylbenzyloxycarbonyl.

(ii) -COOCR R^SR^, worin mindestens einer der Reste R , R^g und R eine Elektronen anziehende Gruppe ist, beispielsweise Benzoyl, p-Nitrophenyl, 4-Pyridyl, Trichlormethyl, Tribrommethyl, Jodmethyl, Cyanomethyl, Äthoxycarbonylmethyl, Arylsulfonylmethyl, 2-Dimethylsulfoniumäthyl, o-Nitrophenyl oder Cyano. Die restlichen R -j R⁶- und R-Gruppen können Wasserstoff oder organische Substituentengruppen sein. Geeignete Ester dieser Art umfassen Benzoylmethoxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Pyridylmethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl und 2,2,2-Tribromäthoxycarbonyl. ^:

(iii) -COOCR^fR^gR^h, worin mindestens zwei der Gruppen R , R^g und R Kohlenwasserstoffreste sind wie Alkyl, bei-

SQ 9 8 5 3 / 1 13§

22S5234

spielsweise Methyl oder Äthyl, oder Aryl, beispielsweise Phenyl, und die restlichen R-, R^s- "und R -Gruppen, wenn vorhanden, Wasserstoff bedeuten. Geeignete Ester dieser Art umfassen tert.-Butyloxycarbonyl, tert.-Arayloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl und Triphenylmethoxycarbonyl.

(iv) -COOR , worin R Adamantyl, 2-Benzyloxyphenyl, 4-Methylthiophenyl, Tetrahydrofur-2-yl oder Tetrahydropyran-2-yl bedeutet.

(v) Silyloxycarbonylgruppen, die man durch Umsetzung einer Carboxylgruppe mit einem Derivat eines Silanols erhält. Das Derivat eines Silanols ist zweckdienlich ein Halogensilan oder ein Silazan der Formel

R^U ₃SiD; R^U ₂SiD₂; R¹^Si.NR¹¹; R¹^Si.NH. SiR¹^; R¹¹ ₃Si.NH.COR¹¹; R¹^Si.NH. CO.NH. SiR^U ₃; R¹¹NH.CO.NR¹¹. Si¹

oder R3

11 worin D ein Halogenatom und die verschiedenen Gruppen R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkyl, beispielsweise Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Aryl, beispielsweise Phenyl-, oder Aralkyl-, beispielsweise Benzylgruppen bedeuten. Bevorzugte Derivate von Silanolen sind Silylchloride wie beispielsweise Trimethylchlorsilan und Dimethyldichlorsilan. ·

Die Carboxylgruppe kann aus einem Ester nach irgendeinem der üblichen Verfahren regeneriert werden, beispielsweise ist durch Säuren und Basen katalysierte Hydrolyse einfach durchzuführen, wie auch enzymatisch katalysierte Hydrolysen. Jedoch können wäßrige Mischungen für diese · Verbindungen schlechte Lösungsmittel sein, und dies kann Isomerisierungen, Umlagerungen, Nebenreaktionen und allgemeinen Abbau verusachen, so daß spezielle Verfahren', wünschenswert sein können.

609853/113S

Fünf geeignete Verseifungsmethoden bzw. Esterabspaltungsreaktionen sind

(1) Umsetzung mit Lewis-Säuren.

Geeignete Lewis-Säuren für die Umsetzung mit den Estern umfassen Trifluoressigsäure, Ameisensäure, Chlorwasserstoff säure in Essigsäure, Zinkbromid in Benzol und wäßrige Lösungen oder Suspensionen von Quecksilber(II)-verbindungen. Die Umsetzung mit der Lewis-Säure kann durch Zugabe eines Nucleophilen wie Anisol erleichtert werden.

(2) Reduktion.

Geeignete Systeme, um die Reduktion durchzuführen, sind Zink/Essigsäure, Zink/Ameisensäure, Zink/niedrig-Alkohol, Zink/Pyridin, Palladium-auf-Tierkohle und Wasserstoff und Natrium und flüssiges Ammoniak.

(3) Angriff durch Nucleophile.

Geeignete Nucleophile sind solche, die ein nucleophiles Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten, beispielsweise Alkohole, Mercaptane und Wasser.

(4) Oxydative Verfahren, beispielsweise solche, bei denen man Wasserstoffperoxyd und Essigsäure verwendet.

(5) Bestrahlung.

Wo gegen Ende einer präparativen Herstellungsfolge Verbindungen erhalten werden, worin B^S —) 0 darstellt und wenn eine Verbindung gewünscht wird, worin B^S bedeutet, kann die Umwandlung in das Sulfid beispielsweise durch Reduktion des entsprechenden Acyloxysulfonium- oder Alkyloxysulfoniumsalzes, das in situ durch Umsetzung mit beispielsweise Acetylchlorid im Falle eines Acetoxysulfoniümsalzes hergestellt wird, erfolgen, wobei die Reduktion beispielsweise mit Natriumdithionit oder durch Jodidion in Form einer Lösung von Kaliumiodid in einem mit Wasser

809853/1135

mischbaren Lösungsmittel, beispielsweise Essigsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, erfolgt. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von -20 bis +50⁰C durchgeführt werden.

Alternativ kann die Reduktion der 1-Sulfinylgruppe durch Phosphortrichlorid oder -tribromid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran vorzugsweise bei eim
durchgeführt werden.

vorzugsweise bei einer Temperatur von -20⁰C bis +50⁰C

Wenn die entstehende Verbindung ein Ceph-2-em-4-ester ist, kann die gewünschte Ceph-3-em-Verbindung durch Behandlung des ersten mit einer Base erhalten werden.

Die Säure IV, die dem Acylierungsmittel entspricht, kann _ durch Umsetzung einer Glyoxylsäure der Formel

R.CO.COOH

worin R die oben gegebene Definition besitzt, oder eines Esters davon mit R^aO.NHp erhalten werden (R^a besitzt die oben gegebene Definition).

Die entstehende Säure oder der entstehende Ester können dann in die syn- und anti-Isomeren getrennt werden, beispielsweise durch Kristallisation, Chromatographie oder Destillation, und anschließend kann man gegebenenfalls, wenn erforderlich, den Ester hydrolysieren.

Insbesondere im Fall von 2-Alkoxyiminoarylessigsäureestern, beispielsweise Estern von Säuren der Formel (IV), worin R eine Arylgruppe (carbocyclische oder heterocyclische), und R^a eine Alkylgruppe bedeuten, kann die Trennung der syn- und anti-Isomeren durch selektive Hydrolyse der Ester erfolgen, da das weniger sterisch gehinderte anti-Isomere dazu neigt, schneller zu verseifen, und es kann daher als freie Säure

6Ö9853/113S

entfernt werden, und der gereinigte syn-Ester bleibt zurück. Das abgetrennte syn-Isomere kann dann, wie es gewünscht wird, in das entsprechende Acylierungsmittel überführt werden.

Die Säure (IV) kann ebenfalls hergestellt werden, indem man eine Art einer 0-Alkylierung- oder O-Arylierung-Reaktion an einer Verbindung der Formel

R.C.COOH

OH

durchführt, d.h. eine 2-Hydroxyiminosäure oder, mehr bevorzugt, an einem Ester einer solchen 2-Hydroxyiminosäure. Die gewünschte Umsetzung kann mit einem organischen Halogenid, Sulfat oder SuIfonat, beispielsweise einer Verbindung der Formel RJ, durchgeführt werden, worin R die oben gegebene Definition besitzt und J ein Halogen, Sulfat oder Sulfonat wie ein Tosylat bedeutet. Alternativ kann die 2-Hydroxyiminosäure oder ein Ester davon mit einem Diazoalkan, beispielsweise Diazomethan, einem Alkylfluorsulfonat, beispielsweise Methylfluorsulfonat, oder einem Alkyloxoniumtetrafluorborat, beispielsweise einem Trialkyloxoniumtetrafluorborat wie Trimethyloxoniumtetrafluorborat, umgesetzt werden, wobei man die gewünschte Alkoxyiminosäure (VII) oder einen Ester davon erhält, oder mit einem Diphenyl-Jodoniumbromid, wobei die entsprechende Phenoxyiminosäure (VII) gebildet wird. Es kann erforderlich sein, bei diesen Umsetzungen mit einer Diazoverbindung, einem Fluorsulfonat oder einem Tetrafluorborat Hilfsmittel, beispielsweise eine Lewis-Säure wie BF,, zuzufügen.

Wird die Säure (IV) in das entsprechende Acylierungsmittel überführt, so soll bemerkt werden, daß es wünschenswert ist, daß in R oder R^a vorhandene Aminogruppen möglichst geschützt

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sein sollten, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden. Ein ähnlicher Schutz von Aminogruppen ist ebenfalls wünschenswert, wenn man anschließend das Acylierungsmittel mit einer Verbindung der Formel (III) oder (V) umsetzt.

Die syn- und anti-Isomeren können durch geeignete Verfahren unterschieden werden, beispielsweise durch ihre ultravioletten Spektren, durch Dünnschicht- oder Papierchromatographie oder durch ihre NMR-Spektren. Beispielsweise zeigen DMSO-dg-Lösungen von Verbindungen der Formel I das Dublett für das Amid-NH bei niedrigerem Feld für die syn-Isomeren als für die anti-Isomeren. Diese Faktoren können verwendet werden, wenn man die Umsetzungen verfolgen will.

Die erfindungsgemäßen antibakteriellen Verbindungen können für die Verabreichung auf jede geeignete Weise formuliert werden, analog zu anderen Antibiotika und Gegenstand der Erfindung sind daher pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine antibakterielle Verbindung der Formel I oder ein nichttoxisches Derivat, beispielsweise ein Salz davon (wie es zuvor definiert wurde), enthalten und die für die Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin geeignet sind. Solche Zusammensetzungen können für den Gebrauch auf übliche Weise mit Hilfe der notwendigen pharmazeutischen Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel hergestellt werden·

Die antibakteriellen erfindungsgemäßen Zusammensetzungen _: können für die Injektion formuliert werden und sie können in Dosiseinheitsformen, in Ampullen oder in Viel-Dosis-Behältern mit zugefügten Konservierungsstoffen vorhanden sein. Die Zusammensetzungen können ebenfalls in Form von Suspensionen, Lösungen, Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern vorliegen, und sie können Formulierungsmittel wie Suspensions-, Stabilisations- und/oder Dispersionsmittel enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Trägerstoff,

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beispielsweise mit sterilem, pyrogen-freiem Wasser vor der Verwendung vorliegen.

Die Zusammensetzungen können in einer Form vorliegen, die geeignet ist für die Absorption im gastro-intestinalen Trakt· Tabletten und Kapseln für die orale Verabreichung können in Dosiseinheiten-Präsentationsformen vorliegen, und sie können geeignete Verdünnungsmittel wie Bindemittel, beispielsweise Sirup, Gummiarabikum, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinyl-Pyrrolidon, Füllstoff, beispielsweise Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin, Schmiermittel oder Gleitmittel, beispielsweise Magnesiumstearat, Talk, Polyäthylenglykol, Siliciumdioxyd, Desintegrationsmittel, beispielsweise Kartoffelstärke, oder geeignete Vernetzungsmittel wie Natriumlaurylsulfat enthalten. Die Tabletten können gemäß bekannten Verfahren überzogen werden. Orale flüssige Präparationen können in Form von wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirups, Elixieren usw. vorliegen oder sie können in Form eines Trockenprodukts vorliegen, das vor der Verwendung mit Wasser oder anderen geeigneten Trägerstoffen rekonstituiert wird. Solche flüssigen Präparationen können bekannte Zusatzstoffe wie Suspensionsmittel, beispielsweise Sorbitsirup, Methylcellulose, Glucose/Zuckersirup, Gelatine, Hydroxyäthylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte genießbare Fette, Emulgiermittel, beispielsweise Lecithin, Sorbitmonooleat oder Gummiarabikum, nicht-wäßrige Trägerstoffe, genießbare öle, beispielsweise Mandelöl, fraktioniertes Cocosnußöl, ölige Ester, Propylenglykol oder Äthylalkohol, Konservierungsmittel, beispielsweise Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure umfassen. Suppositorien können übliche Suppositoriengrundstoffe, beispielsweise Kakao-' butter oder andere Glyceride, enthalten.

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Die Zusammensetzung kann ebenfalls in Formen vorliegen, die geeignet sind,für die Absorption durch die mucösen Membranen der Nase und Kehle oder durch die bronchialen Gewebe und diese können zweckdienlich in Form von Pulvern oder flüssigen Sprays oder Inhalierungsmitteln, Lutschbonbons, Mittel zum Auspinseln des Rachens usw. vorliegen. Für die Medikation der Augen und Ohren können die Präparationen als individuelle Kapseln,in flüssiger oder halbflüssiger Form vorliegen, oder man kann sie als Tropfen verwenden. Topische Anwendungen können in hydrophoben oder hydrophilen Grundstoffen als Salben, Cremes, Lotionen, Mittel zum Pinseln, Pulvern usw. vorliegen.

Für die Veterinärmedizin können die Zusammensetzungen beispielsweise als intramammare Präparationen in Grundstoffen, die entweder lange wirken oder den Wirkstoff schnell freisetzen, formuliert sein.

Die Zusammensetzungen können von 0,1% aufwärts, vorzugsweise von 10 bis 60% des aktiven Materials enthalten, abhängig von dem Verabreichungsverfahren. Wenn die Zusammensetzungen Dosiseinheiten enthalten, so wird jede Dosiseinheit vorzugsweise 50 bis 500 mg an aktivem Bestandteil enthalten. Die Dosis, die für die Behandlung erwachsener Menschen verwendet wird, liegt vorzugsweise im Bereich von 100 bis 3000 mg/Tag, beispielsweise 1500 mg/Tag, abhängig von dem Weg und der Häufigkeit der Verabreichung. ''■

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zusammen mit anderen therapeutischen Mitteln wie Antibiotika, beispielsweise mit anderen Cephalosporinen, Penicillinen oder Tetracyclinen, verabreicht werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken.

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Herstellungsverfahren 1
2-Methoxyiminophenylessigsäuren (syn- und anti-Isomere)

Eine Lösung aus Natrium (5 g) in trockenem Methanol (100 ml) wurde zu einer Lösung von O-Methylhydroxylamin-hydrochlorid (15 g) in trockenem Methanol (100 ml) gegeben, bis Phenolphthalein neutral reagierte. Das ausgefallene Natriumchlorid wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde zu einer Lösung aus Pheny!glyoxylsäure (25 g) in trockenem Methanol (100 ml) gegeben. Die Lösung wurde 2 Stunden am Rückfluß erwärmt, gekühlt und eingedampft, v/obei man ein Öl erhielt, das in Äther (200 ml) gelöst wurde. Die Lösung wurde filtriert und eingedampft, wobei man 32,9 g Öl erhielt. Dieses Öl wurde aus Petroläther (Kp. 60 bis 80°) umkristallisiert, wobei man einen farblosen Feststoff (19,61 g) und ein Öl (3,9 g) erhielt. ■

Der Feststoff (17,8 g) und das Öl (3,9 g) wurden vereinigt (21,7 g) und mit ätherischem Diazomethan methyliert, wobei man 24,2 g Öl erhielt. Dieses wurde durch Chromatographie an Silicagel (600 g) gereinigt, wobei man syn-Methyl-2-methoxyiminophenylacetat in Form eines Öls (13,6 g, 55%) , Λ (EtOH) 259 mn (£ 10 400) und anti-Methyl-2-methoxyiminophenylacetat erhielt, die langsamere Verbindung in Form eines Feststoffs (8,7 g, 33%), Fp. 54°, λ^ (EtOH) 251 nm

max

( £ 7 260).

Methyl-2-methoxyiminophenylacetat (anti-Isomeres) (8,7 g) wurde in Methanol (100 ml) gelöst und 2n Natriumhydroxydlösung (22 ml) wurde zugegeben. Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur 1 Stunde gerührt und der pH-Wert wurde mit 2n Chlorwasserstoffsäure auf 7 eingestellt. Das Methanol wurde durch Abdampfen entfernt, Wasser. (150 ml) wurde zu_r gegeben und die Lösung wurde mit 2n Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1,5 angesäuert. Die Mischung wurde mit Äthylacetat (3 x 100 ml) extrahiert, die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet und eingedampft, wobei

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man einen Feststoff (6,74 g) erhielt, der aus Petroläther (Kp. 60 bis 80°):Benzol umkristallisiert wurde, wobei man die anti-2-Methoxyiminophenylessigsäure erhielt (4,84 g), Fp. 103 bis 104°, A_max (EtOH) 248 mn ( £ 7010), Z Werte umfassen 2,64 (Ph), 5,92 (CH₃).

Methyl-2-methoxyiminophenylacetat (syn-Isomeres) (13,6 g) wurde auf ähnliche Weise hydrolysiert, wobei aber die Hydrolysemischung 40 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt wurde. Der farblose Feststoff (11,13 g), der sich bildete, wurde aus Petroläther (Kp. 60 bis 80°); Benzol umkristallisiert, wobei man die syn-2-Methoxyiminophenylessigsäure als farblosen Feststoff erhielt (10,02 g), Fp. 96 bis 97°, A _mav (EtOH) 255 mn ( £ 13 200),r(CDClJ-Werte umfassen

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2,2 bis 2,8 (Ph), 5,92 (CH₃).

Herstellungsverfahren 2

2-Methoxyimino-(thien-2»yl)-essigsauren (syn- und anti-Isomere)

Eine Lösung aus Methoxyamin-hydrochlorid (5,85 g) in trockenem Methanol (60 ml) wurde mit einer Lösung aus Natriummethylat in Methanol (aus Natrium, 2,5 g, und trockenem Methanol, 50 ml) gegenüber Phenolphthalein neutralisiert. Das ausgefallene Natriumchlorid wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde zu einer Lösung aus Thien-2- ■ ylglyoxylsäure (10 g) in trockenem Methanol (60 ml) gegeben. Die entstehende Lösung wurde 1 Stunde am Rückfluß erwärmt, gekühlt und eingedampft, wobei man ein Öl erhielt. Äther (100 ml) wurde zugegeben, die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde zu einem Öl (13,06 g) eingedampft.

Das Öl (12,5 g) wurde in Äther (50 ml) gelöst und eine Ätherlösung von Diazomethan wurde zugegeben, bis die permanente gelbe Farbe blieb. Das überschüssige Diazomethan wurde zerstört, indem man die Lösung 1 Stunde in Sonnenlicht

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stehenließ. Eindampfen dieser Lösung lieferte 13,2 g öl.

Das Öl (10,33 g) wurde durch preparative Schichtschromatographie (Kieselgel PF254 + 366) geeinigt, wobei man dreimal mit 75%igem Petroläther (Kp. 60 bis 80°) in Benzol eluierte, und wobei man a) Methyl-2-methoxyimino-2-(thien-2-yl)-acetat (syn-Isomeres) (3,44 Bt 27%) _t 71 _m?5v (EtOH) 290 mn' ( £ 11 250), ~\_inft 271 nm ( £ 5400), ^ _max (CHBr₃) 1738 und 1230 cm"¹ (CO₂Me). Z -Werte (CDCl-,) umfassen 6,06 (s, CO₂CH₃ 5,78 (s, OCH₃); und b) Methyl-2-methoxyimino-2-(thien-2-yl)-acetat (anti-Isomeres) (1,21 g, 9,5%), ^_max (EtOH) 221 und 288 nm (£5 020 und 11 000), ^> _v (CHBr,) 1732 und 1212 cm"¹

(CO₂Me), IT(CDCl₃)-Werte umfassen 6,06 (s, CO₂Me), 6,00 (s, OCH₃) und weitere Fraktionen erhielt, die isomere Mischungen waren.

2n Natriumhydroxyd (8,27 ml) wurde zu einer Lösung von Methyl-2-methoxyimino-2-(thienyl-2-yl)-acetat (syn-Isomeres) (3,28 g) in Methanol (50 ml) gegeben und die Lösung wurde bei Zimmertemperatur 18 Stunden gerührt. Wasser (20 ml) wurde zugegeben und die Lösung wurde zur Entfernung des Methanols eingedampft und dann mit Äthylacetat gewaschen. Der pH-Wert der Lösung wurde unter Äthylacetat (50 ml) mit 2n Chlorwasserstoff säure auf 2 geändert. Die Schichten wurden abgetrennt und die wäßrige Phase wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet und eingedampft, wobei man einen farblosen Feststoff ^: (2,58 g) erhielt. Dieser wurde aus Cyclohexan kristallisiert, wobei man die Titelverbindung (syn-Isomeres) (2,23 g, 73%) erhielt, Fp. 105,5°, Λ _max (EtOH) 289 nm ( t 10 100), ^A _inf# 262 und 271 nm' (£ 7750 und 8150), T (CDCl₃)-Werte umfassen 0,32 (OH) und 5,92 (OCH₃).

Eine ähnliche Hydrolyse des anti-Methylesters lieferte 2-Methoxyimino-(thien-2-yl)-essigsäure (anti-Isomeres) (0,85 g), A_max (EtOH) 286-287 nm ( £ 10 200), Γ (CDCl₃)-Werte umfassen 1,31 (OH) und 5,73 (OCH₃).

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Herstellungsverfahren 5 svn-tert.-Butoxyiminothien-2-ylessigsäure

Eine Lösung aus Thien-2-ylglyoxylsäure (6,2 g) und Natriumbicarbonat (3,36 g) in Wasser (100 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von tert.-Butoxyamin-hydrochlorid (5,65 g) und Natriumbicarbonat (3,78 g) in Wasser (100 ml) bei 0 bis 5° gegeben und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur während 18 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit 2n Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2,0 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei man einen Feststoff (9,75 g) erhielt. Umkristallisation aus Petroläther (Kp. 60 bis 80⁰C) lieferte die Titelverbindung (4,0 g, 44%), Fp. 106 bis 107°, Ά-(EtOH) 290 mn (£ 11 600), 2T(CDCl₃)-Werte umfassen 2,46, 2,66, 2,98 (d Dubletts, Thienyl-Protonen), 8,60 [C(CH₃)₃].

Herstellungsverfahren 4

2-Äthoxyiminophenylessigsäuren (syn- und anti-Isomere)

Äthoxyamin-hydrochlorid (4,0 g) und Phenylglyoxylsäure (6,0 g) wurden in Wasser (50 ml) gelöst und die entstehende Lösung wurde bis zu einer alkalischen Reaktion, die einem pH-Wert von 4,5 entsprach, basisch gemacht und bei diesem pH-Wert 15 Stunden gerührt. Ansäuern und Extraktion der Mischung ergab nach dem Verdampfen des Äthylacetats eine Mischung aus syn- und anti-Äthoxyiminophenylessigsäuren (7,4 g, 94%). Vier Umkristallisationen aus Cyclohexan ergaben keine reine syn-Säure. Jedoch erhielt man nach dem Eindampfen der Mutterlösungen aus der ersten Kristallisation und Umkristallisation des Rückstands aus Cyclohexan anti-Äthoxyiminophenylessigsäure (1,36 g, 17%), Fp. 90,9 bis 91,6°,λ_max (Äthanol) 249 nm (£ 7600), f(DMSO-d₆)-Werte umfassen 2,52 (s, Ph), 5,74 (q,CH₂), 8,76 (t, -CH₃).

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Eine Lösung der gemischten Säuren (4,0 g) in Äther (100 ml) wurde mit einer Ätherlösung von Diazomethan behandelt, bis die gelbe Farbe nicht mehr verschwand. Essigsäure wurde zugegeben, um überschüssiges Diazomethan zu zerstören und die Ätherlösung wurde mit Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen und dann getrocknet. Eindampfen der Ätherlösung lieferte den Methylester (4,1 g) als oranges Öl. Dieses wurde auf fünf 40 χ 20 cm präparativen Platten unter Eluierung mit Petroläther (Kp. 40 bis 60°)/Äther (3:1) getrennt. Die langsamere Bande wurde mit Chloroform eluiert und Entfernung des Lösungsmittels lieferte anti-Methyl-2-äthoxyiminophenylacetat (1,45 g) als schwachgelbes Öl, Γ (CDCl₃)-Werte umfassen 2,58 (Ph), 5,66 (q, CH₂), 6,12 (s, OCH,), 8,72 (t, CH,). Eine ähnliche Behandlung der schnelleren Bande lieferte syn-Methyl-2-äthoxyiminophenylacetat (2,45 g) als schwach-gelbes Öl, £" (CDCl,)-Werte umfassen 2,3 bis 2,7 (m, Ph), 5,72 (q, CH_£), 6,06 (5,.OCH₃), 8,67 (t, CH₃).

Der obige syn-Methylester (2,39 g) in Methanol (60 ml) wurde mit Natriumhydroxydlösung (2n, 12 ml) behandelt und die Lösung wurde 18 Stunden.gerührt. Das Methanol wurde entfernt und die wäßrige Mischung wurde nach dem Ansäuern auf einen pH-Wert von 1,5 mit Äthylacetat extrahiert. Die gewaschenen und getrockneten Extrakte wurden zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei man syn-Äthoxyiminophenylessigsäure (836 g) erhielt, Fp. 77,9 bis 79,0°, A_max (Äthanol) 256,5 nm (£ 12 800), "£" (DMSO-dg)-Werte umfassen 2,48 (m, Ph), 5,74 (q, CH₂), 8,71 (t, CH₃).

Herstellungsverfahren 5 bis 23

2-Alkoxyiminoarylessigsäuren

Allgemeine Verfahren

Eine Mischung der substituierten Glyoxylsäure und ein Über-

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schuß (10 "bis 15%) Alkoxyamin-hydrochlorid wurden in ¥asser oder wäßrigem Äthanol suspendiert, gerührt und der pH-Wert der Mischung wurde zwischen 4 und 5 (Verfahren B) mit Natriumhydroxyd-Lösung (n bis 1On) eingestellt. Durch weitere Zugabe von Natriumhydroxyd-Lösung und Äthanol je nach Bedarf wurde bei einem pH-Wert von 4 bis 5 während der Umsetzung eine klare Lösung aufrechterhalten. Die Reaktionsmischung wurde bei Zimmertemperatur gehalten, bis die gesamte Ketosäure verbraucht war (es kann erforderlich sein, einen weiteren Teil der stärker flüchtigen Alkoxyamine zuzufügen)» Das Portschreiten der Reaktion wurde durch Ansäuern eines aliquoten Teils, Extraktion mit Äthylacetat und Dünnschichtchromatographie des Extrakts auf Silicagel-Platten (entwickelt mit einer Mischung aus Chloroform:Methanol:Essigsäure, 18:2:1) verfolgt. Die Alkoxyiminoessigsauren waren weniger polar als die Ketosäuren, die als Ausgangsmaterial verwendet wurden. Die Reaktionszeiten betrugen 2 Stunden bis 2 Tage. Umsetzungen, die bei pH-Werten von 7 bis 8 durchgeführt wurden, wurden als Verfahren A bezeichnet. Nach Beendigung der Umsetzung wurde der pH-Wert der Mischung zwischen 7 und 8 eingestellt und das Äthanol (wenn vorhanden) wurde durch Verdampfen entfernt. Die wäßrige Mischung wurde mit Äther extrahiert, der Extrakt wurde verworfen und die wäßrige Phase wurde auf einen pH-Wert von <ζ 2 mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt wurde getrocknet und eingedampft, wobei man ein Rohprodukt erhielt, das nach ^: .einem der folgenden Verfahren gereinigt wurde.

(a) Kristallisation und Umkristallisation (wenn erforderlich) aus einem geeigneten Lösungsmittelj

(b) das Rohprodukt, gelöst in Äther, wurde mit einem geringen Überschuß einer Lösung aus Diazomethan in Äther* behandelt. Das überschüssige Reagens wurde mit Essigsäure zerstört und die Lösung wurde mit Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen und eingedampft, wobei man die r ohen Methylester

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erhielt. Die Ester wurden durch präparative Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie an Silicagel getrennt und dann auf bekannte V/eise mit Alkali hydrolysiert, wobei man die reine syn-Säure erhielt.

(c) Die Mischung der Ester wurde wie in (b) hergestellt, land die Isomeren wurden durch Kristallisation aus einem geeigneten Iö sungsmittel getrennt und entsprechend hydrolysiert.

Diese Verfahren wurden zur Herstellung der in Tabelle I angegebenen Zwischenprodukte (syn-Isomere) verwendet.

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herstellungsverfahren 24 2-Methoxyiminopyrid-3'-ylessigsäure (syn- und anti-Isomere)

Pyrid-3-ylglyoxylsäure (3,02 g) und Methoxylamin-hydrochlorid (2,59 g) wurden am Rückfluß in Äthanol (50 ml erwärmt und mit einer Lösung aus Natriumäthylat in Äthanol behandelt, biß die Mischung gegenüber Phenophthalein gerade alkalisch reagierte. Die Mischung wurde 11/2 Stunden am Rückfluß behalten, dann gab man weitere Teile von Methoxylaminhydrochlorid (0,5 g ) und äthanolischem Natriumäthylat zu und erwärmte eine weitere Stunde am Rückfluß. Die entstehende Mischung wurde durch Kieselgur filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in einem kleinen Volumen Äthanol gelöst und die zurückbleibende feine Suspension wurde durch Filtration durch Kieselgur geklärt. Verdünnung des Filtrats mit Äthylacetat ergab einen kristallinen Feststoff. Der Feststoff wurde gut mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet, wobei man 2-Methoxyiminopyrid-3'-ylessigeäure als isomere Mischung erhielt (2,72 g, 76%),Λ (pH

Puffer) 250 mn ( t 6630), p>_Y (Nujol) 1610 (CO₉") und

1038 cm"' (^C-O-), Z(d₆ DMSO) 1,21, 1,43, 2,202, 2,60 (Multi-

pletts; aromatische Protonen), 6,20 (s; OCH,).

herstellungsverfahren 25

(&) Methyl-2-(1-äthoxy)-äthoxyimino-2-(thien-2-yl)-acetat (gyn-Isomeres)

Zu einer gerührten Mischung aus Methyl-2-Hydroxyimino-2-(thien-2-yl)-acetat-syn-Isomerem (3,98 g) und Äthylvinyläther (2,5 rol) in Äthylacetat (25 ml) fügte man Phosphoroxychlorid (2 Tropfen). Nach 20 Minuten bei 50° wurde das Äthylacetat mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man ein Öl erhielt, das 2-(1-Äthoxy)-äthoxyimino-2-(thien-2-yl)-acetat (syn-Isomeres) ergab. (5,7 g, 100%), λ. (EtOH) 289 mn

fflcLX

( i 11 700), 6(CDCl₅; 60 MHz) 2,61 (Multiplett, Thienyl H₅),

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2,82 bis 2,97, (Multiplett, Thienyl H₃ und H₄), 4,64 (Quartett,

J5 Hz; -0-CH-), 6,06 (Singlett, -COOCH,), 6,24 (Quartett, χ ->

CH_x 3

J 7 Hz, OCH₂), 8,56 (Dublett, J 5 Hz, CH-CH₃), 8,79 (Triplett, J 7 Hz, 0.CH₂CH₃).

(b) 2-(i-Äthoxy)-äthoxyimino-2-(thien-2-yl)-essigsäurenatriumsalz (syn-Isomeres)

1n Natriurahydroxyd (1 Äqu.) und ausreichend Methanol, um ein homogenes System zu bilden, wurde zu Methyl-2-(i-äthoxy)-äthoxyimino-2-(thien-2-yl)-acetat (syn-Isomeres) (5,7 g) gegeben. Nach 4 Stunden bei 50° wurde das Methanol verdampft und der Rückstand mit Benzol/Methanol azeotrop destilliert, wobei man einen farblosen Feststoff, 2-(i-Äthoxy)-äthoxyimino-2-(thien-2-yl)-essigsäure-natriumsalz-syn-Isomeres, erhielt. (4,6 g, 78,5%,A (pH 6 Puffer 287,5 nm ( £ 10 650), X (D₂O)-Werte umfassen 2,42 (Multiplett; Thienyl H₅), 2,68 bis 2,84 (Multipxect; Thienyl H₃ und H/), 4,63 (Quartett, J 5 Hz; -CH-), 6,21 (Quartett, J 7 Hz; -CH₂-CH₃), 8,57

CH₃

(Dublett, J 5 Hz; -CH-), 8,82 (Triplett, J 7 Hz, -CH₉-CH,).

CH₃

Herstellungsverfahren 26 syn-Then-2-yloxyimino-(thien-2-yl)-essigsäure

Then-2-yloxamin-hydroChlorid (7,37 g) und Thien-2-ylglyoxylsäure (6,24 g) wurden in Äthanol (110 ml) und Wasser (20 ml) gelöst. Der pH-Wert der Lösung wurde auf 5,0 eingestellt und diese Lösung wurde 22 Stunden gerührt. Das Äthanol wurde abgedampft und die wäßrige Mischung würde neutralisiert,' zweimal mit Ätht-r gewaschen und dann auf einen pH-Wert von 1,5 angesäuert. Die saure Mischung wurde Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man ein gelbes Öl

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(9,2 g, 86?6) erhielt, das beim Stehen kristallisierte. TLC zeigte, daß der Feststoff aus einer Mischung aus Isomeren bestand. Umkristallisation dieses Feststoffs mehrere Male aus Cyclohexan ermöglichte keine Trennung der Isomeren. Die Säuremischung (5,0 g) wurde mit Diazomethan verestert, wobei man eine Mischung der Methylester in Form eines schwachgelben Öls erhielt.

Zu einer Lösung der Mischung de. Methylester (2,14 g) in Methanol (50 ml) fügte man 2.i Natriumhydroxydlösung (7,6 ml). Nachdem man diese Lösung 0,5 Stunden gerührt hatte, wurde die Lösung neutralisiert. Das Methanol wurde eingedampft und der wäßrige Rückstand wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man ein gelbes Öl (1,0 g) erhielt. Dieses Öl wurde in Methanol (25 ml) gelöst und 18 Stunden mit 2n Natriumhydroxydlösung (5 ml) gerührt. Methanol wurde durch Verdampfen entfernt und der wäßrige Rückstand wurde nach dem Waschen mit Äthylacetat und Ansäuern auf einen pH-Wert auf 1,7 mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man einen Feststoff (730 mg) erhielt. Zweimalige Umkristallisation dieses Feststoffs aus Cyclohexan lieferte syn-Then-2-yloxyimino-(thien-2-yl)-essigsaure (369 mg), Fp. 101 bis 102°, A_max (EtOH) 239, 289,5 mn (£ 11 700), T(DMSO-d^-Werte umfassen 4,67 (s,CH₂).

Herstellungsverfahren 27 ^:

syn-2-Benzyloxyiminobenzo[b]-thien-3'-ylessigsäure

Benzo[b]-thien-3-ylglyoxylsäure (2,27 g) und Benzyloxyaminhydrochlorid (1,915 g) wurden in Äthanol (70 ml) und Wasser (30 ml) gelöst. Die Losung wurde auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellt, wobei man 40%ige Gew./Vol.Natriumhydroxydlösung verwendete und bei diesem pH-Wert 2 Stunden rührte» Die Lösung wurde über Nacht aufbewahrt und auf einen pH-Wert von 9 eingestellt und dann mit Äther gewaschen. Die wäßrige Phase

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wurde unter Äthylacetat angesäuert und die .organische Schxcht. wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und getrocknet. Eindampfen ergab eine Mischung aus syn- und anti-Isomeren in Form eines lederfarbenen kristallinen Feststoffs (3,4 g, 99%). Die rohe Säure in Äther wurde mit überschüssigem Diazomethan in Äther bei 0 bis 5° behandelt. Das überschüssige Reagens wurde mit Essigsäure zerstört und die Ätherlösung wurde mit Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und getrocknet. Eindampfen lieferte ein schwach-braunes Öl (3,34 g, 93%). Das Rohprodukt in Methanol (100 ml) wurde mit Natrium-hydroxydlösung (1n, 10 ml) bei Zimmertemperatur 1 Stunde behandelt. Die Hydrolyse wurde mit Dünnschichtchromatographie an Silicagel verfolgt. , Chlorwasserstoffsäure (2n 5 ml) wurde zugegeben, um die Hydrolyse zu beenden und das Methanol wurde durch Eindampfen entfernt. Äthylacetet wurde zugegeben und die anti-2-Benzyloxyiminobenzo[b]-thien-3'-ylessigsäure wurde durch Waschen mit Natriumbicarbonat entfernt. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und eingedampft, wobei man ein schwach-oranges Öl (1,99 g, 56%) erhielt. Dieses wurde in Methanol (90 ml) mit Natriumhydroxyd (1n 10 ml) bei Zimmertemperatur während 7 Stunden behandelt. Ein weiterer aliquoter Teil des Natrium-.hydroxyds (in 5 ml) wurde zugegeben und die Lösung wurde ^J 2 Tage stehengelassen, bis die Hydrolyse vollständig war. Das Methanol 'wurde durch Verdampfen entfernt und der Rückstand in Äthylacetat und Wasser gelöst. Die Mischung wurde auf einen pH-Wert von 1,5 eingestellt und die Äthylacetatschicht mit ^: Wasser, gesättigter Salzlösung gewaschen und getrocknet. Beim Eindampfen erhielt man gelbe Kristalle (1,82 g, 50%). Kristallisation aus einer Mischung aus Benzol und Cyclohexan ergab die Titelverbindung als schwach-orange Kristalle (1,29 g, 36%), Fp. 120,5 bis 121°,A_max (EtOH) 232, 285,5, 296,5, 306,5 mn (<f 22 500, 11 800, 11 500, 10. 400), £Werte (DMSO-dg) umfassen 1,90, 1,97, 2,3 bis 2,7 (aromatische Protonen).,

4,64 (CH,,, Singlett). s

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Herstellungsverfahren 28
syn-2-Benzyloxyiminobenzo[b]-thien-2·-ylessigsäure

Benzo[b]-thien-2-ylglyoxylsäure (3,092 g) und Benzyloxyaminhydrochlorid (2,72 g) in Äthanol (170 ml) und Wasser (70 ml) wurden mit Natriumhydroxyd (40%) auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellt. Die Lösung wurde bei diesem pH-Wert bei Zimmertemperatur 6 Stunden gerührt. Benzyloxyamirihydrochlorid (500 mg) wurde zugegeben und die Lösung wurde bei Zimmertemperatur über Nacht aufbewahrt. Die Lösung wurde auf einen pH-Wert von 8 eingestellt und mit Äther gewaschen. Die wäßrige Phase wurde unter Äther auf einen pH-Wert von 1,5 angesäuert. Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Eindampfen ergab einen cremefarbenen Feststoff (4,28 g, 91%) in Form einer isomeren Mischung.

Die rohe isomere Mischung wurde in Äther mit überschüssigem Diazomethan in Äther bei 0 bis 5° behandelt. Das überschüssige Reagens wurde mit Essigsäure zerstört und die Ätherlösung wurde mit Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und getrocknet. Eindampfen lieferte ein öl (4,45 g, 91%). Dieses wurde in Methanol (140 ml) gelöst und bei Zimmertemperatur mit Natriumhydroxydlösung (1n, 14 ml) während 2 1/4 Stunden behandelt. Chlorwasserstoff säure (2n, 7 ml) wurde zugegeben und der Alkohol wurde durch Verdampfen entfernt. Die wäßrige Phase wurde zwischen Natriumbicarbonatlösung und Äther verteilt. Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Eindampfen lieferte ein Öl (2,16 g, 44%). Dieses wurde direkt in am Rückfluß siedendem Methanol (70 ml) mit Natriumhydroxyd (in, 7 ml) während 4 Stunden hydrolysiert. Das Methanol wurde durch Verdampfen entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und wenig Äther verteilt. Die wäßrige Schicht wurde unter Äther auf einen pH-Wert von 1,5 angesäuert und die Ätherschicht wurde mit, Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man einen schwach-cremefarbigen Feststoff (1,97 g, 42%) erhielt. Umkristallisation aus einer Mischung aus Benzol und Cyclohexan

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ergab die Titelverbindung in Form eines farblosen kristallinen Feststoffs (1,61 g, 35%), Fp. 141 bis 143° (Zers.),A_max (EtOH) 230,5, 253, 297,5 nm (£ 16 400, 7 400, 24 100),T(DMSO-dg)-Werte umfassen 2,00, 2,36, 255 (aromatische Protonen), 4,71 (CH₂ Singlett).

Herstellungsverfahren 29

(a) (2-tert.-Butoxycarboxamido)-äthoxyimino-thien-2-ylessigsäure (syn-Isomeres)

N-Carbo-tert.-butoxy-2-bromäthylamin (1,12 g) wurde zu einer Lösung des Natriumsalzes von Methyl-syn-hydroxyimino-thien-2-ylacetat (1,035 g) in Benzol dimethylformamid (2:1 V/V, 30 ml) gegeben und die Mischung wurde 16 Stunden gerührt. Äthylacetat (50 ml) wurde zugegeben und die Mischung wurde verschiedene Male mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man Methyl-syn-(2-tert.-butoxycarboxamidoäthoxy)-imino-thien-2-ylacetat (1,21 g, 75%) erhielt, ^(CDCl,)-Werte umfassen 2,62, 2,86, 299 (Thienyl-Protonen), 5,10 (NH), 6,Oo (s, CH₃), 8,58 (s, C(CH₃)₃).

Der Rühestex· (1,1 g) in Methanol (20 ml) wurde mit 2n Natriumhydroxydlösung (3,4 ml) behandelt und 16 Stunden aufbewahrt. Das Methanol wurde abdestilliert und der wäßrige Rückstand wurde nach dem Waschen mit Äther auf einen pH-Wert von 2,0 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden gewaschen, (Wasser, gesättigte Salzlösung), getrocknet ^: und zur Trockene eingedampft. Umkristallisation des Rückstands aus Cyclohexan lieferte die Titelverbindung (951mg, 90?0, Fp. 112,8 bis ¹1^»^°»^_max (EtOH) 290,5 nm ( £ 11 600), Z (DMSO-dg)-Werte umfassen 2,19, 2,6 bis 2,9 (Thlenyl-Protonen), 3,14 (NH), 8,52 (s, C(CH₃J₃).

Das Alkylierungsmittei, das für die obige Herstellung verwendet wurde, wurde folgendermaßen hergestellt:

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226523A

(b) N-Carbo-tert. -butoxy-2-bromäthylamin

Eine Mischung aus tert.-Butylazidoformiat (15,81 g) und Triäthylamin (30 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 2-Bromäthylaminhydrobromid (20,5 g) in Methylenchlorid (100 ml) gegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde auf ein geringes Volumen konzentriert und der Rückstand wurde zwischen Äther und V/asser verteilt. Die Ätherschicht wurde getrocknet und dann wurde unter vermindertem Dr'^k destilliert, wobei die Fraktion, die bei 92 bis 94°/O,y mm siedete, gesammelt wurde. Sie war N-Carbo-tert.-butoxy-2-bromäthylamin (1,756 g).

Herstellungsverfahren 30

Pyrid-2-ylmethoxyimino-(thien-2-yl)-essigsäure (syn-Isomeres)

2-Chlormethylpyridin (eine 25%ige Lösung in Toluol, 2,8 ml) wurde zu einer Lösung des Natriumsalzes von Methyl-synhydroxyimino-thien-2-ylacetat (1,035 g) in Benzol:Dimethylformamid (30 ml, 2:1, V/V) gegeben. Die Lösung wurde 18 Stunden gerührt, Äthylacetat (50 ml) wurde zugegeben und die Mischung wurde mehrere Male mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man ein dunkelgrünes Öl (1,4 g) erhielt. Dieses Öl wurde auf zwei 40 χ 20 cm präparativen chromatographischen Platten chromatographiert, wobei man mit Chloroform eluierte. Die einzige Hauptbande wurde aus dem Silicagel mit Chloroform:Äthanol (9:1 V/V) eluiert, wobei man nach dem Verdampfen des Lösungsmittels Methyl-pyrid-2-yl- _; methoxyimino-(thien-2-yl)-acetat erhielt (889 mg, 47%) (75% syn-, 25% anti-Isomeres). Eine Lösung des Rohesters (828 mg) in Methanol (20 ml) und 2n Natriumhydroxydlösung (3 ml) wurde 16 Stunden aufbewahrt. Nachfintfernung des Methanols wurde die wäßrige Mischung in Anwesenheit von Methylenchlorid auf einen pH- Wert von.2,0 angesäuert. Di.e Säuremischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte wurden gewaschen (Wasser, Salzlösung), getrocknet und zur Trockene eingedampft. Verreiben des Rückstands mit Äther lieferte die Titelverbindung (210 mg, 27%), Fp. 152,1 bis

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152,9°, *_ov (EtOH) 260,5, 266, 289 nm {£ 12 300; 12 000; 11 700),r(DMS0-d₆)-Werte umfassen 4,66 (Singlett, CH₂),

Herstellungsverfahren 31

n-Butoxyimino-thien-2-ylessigsäure (syn-Isomeres)

1-Brombutan (0,6 ml) wurde zu einer Lösung von Methyl-synhydroxyimino-thien-2-ylacetatnatriumsalz (hergestellt durch Behandlung von Methyl-syn-hydroxyimino-thien-2-ylacetat mit 1 Äqu. Natriummethylat) (1,0 g) in Benzol:Dimethylformamid (2:1, 15 ml) gegeben und die Mischung wurde 17 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann in Wasser gegossen. Die wäßrige Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und eingedampft, wobei man syn-Methylester (0,88 g) als schwach-gelbes Öl erhielt.

2n Natriumhydroxyd (4,0 ml) wurde zu einer Lösung des syn-Methylesters (0,85 g) in Methanol (10 ml) gegeben und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 18 Stunden aufbewahrt. Das Methanol wurde durch Verdampfen entfernt, der wäßrige Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, mit Äther gewaschen und auf einen pH-Wert von 2,0 mit 2n Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert, die vereinigten · Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man die Titelverbindung (0,74 g, BV/o) als schwach-gelbes Öl erhielt, T (DMSO-dg)-Werte umfassen 2,30 2,7 bis 3,0 (Thien-2-yl-Protonen), 5,84 (OCH₂), 9,10 (CH₃). ■

Herstellungsverfahren 32

2-Methoxymethoxyimino-(thien-2-yl)-essigsäure (syn-Isomeres)

Eine Lösung von Natriummethylat in Methanol (ungefähr 0,2 m) wurde zu Methyl-2-hydroxyimino-2-(thienr2-yl)-acetat (syn-Isomeres) (0,5 g) gegeben und die gebildete Lösung wurde eingedampft, wobei man ein gelbes Öl erhielt, das mit Petroläther (Kp. 40 bis 60°) azeotrop destilliert wurde, wobei man das

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Natriumsalz von Methyl-2-hydroxyimino-2-(thien-2-yl)-acetat (syn-Isomeres) (0,49 g, 88%) erhielt. Zu einer gerührten Lösung des Natriumsalzes (0,49 g) in Benzol/DI-IF (5 ml, 2:1) fügte man Chlordimethyläther (0,22 ml). Nach 10 Minuten wurde die Reaktionsmischung in gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegeben und mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man ein gelbes Öl, Methyl-2-methoxymethoxyimino-(thien-2-yl)-acetat (syn-Isomeres) (0,62 g, 100%) erhielt, 7^_max (EtOH) 288 mn ( £ 10 300),O _m^ (CHBr₃ )1730

(COOCH₃), 1660 cm"¹ (-C=N-), TXCDCl₃)-Werte umfassen 2,61 bis 2,83 (Multiplett, Thien-2-yl), 4,83 (Singlett, CH₂), 6,06 (CO₂CH₃) 6,56 (Singlett, CH₂OCH₃).

Eine Lösung aus Natriumhydroxyd (4 ml, 2n) und Methanol wurde .zu dem Methylester (0,4 g) gegeben. Nach 30 Minuten'wurde die Mischung in Wasser gegeben, mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde unter Verwendung von 2n Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Das Äthylacetat wurde getrocknet und eingedampft, wobei man ein farbloses Öl erhielt, das mit Petroläther (Kp. 40 bis 60°) azeotrop destilliert wurde, wobei man einen farblosen Feststoff, syn-2-Methoxymethoxyimino-(thien-2-yl)-essigsäure (0,21 g, 55%) erhielt, Fp. 61,2°, ^_max (EtOH) 286 nm (£ 10 400), O _m( Nujol) 1732, 2600 cm"¹(CO₀H), Z (DMSO-d_A)-Werte umfassen 2,26 (Multiplett; Thienyl H₅), 2,7 bis 2,9 (Multiplett, Thienyl H₃ und H₄) 4,88 (Singlett, 0-CH₂-), 6,6 (Sing]ott, OCH₃).

Herstellungsverfahren 33

2-tert.-Butoxyiminobenzo[b]-thien-2'-ylessigsäure (syn-Isomeres)

Benzo[b]-thien-2-ylglyoxylsäure (3,09 g) und tert.-Butoxyaminohydrochlorid (1,98 g) wurden in 50%igem wäßrigem Äthanol (100 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit Natriumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellt und 4 Stunden bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Die Dünnschichtchromatographie zeigte

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nur eine unvollständige Umsetzung, tert.-Butoxyaminohyd.rochlorid (500 mg) wurde zugegeben und die Lösung wurde bei Zimmertemperatur über Nacht aufbewahrt. Der Alkohol wurde durch Verdampfen entfernt und die wäßrige Phase wurde auf einen pH-Wert von 8 eingestellt und mit Äther gewaschen. Die wäßrige Phase wurde dann unter Äther auf einen pH-Wert von 1,5 eingestellt. Die Ätherlösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Eindampfen lieferte einen cremefarbenen Feststoff (4,05 g). Fraktionierte Kristallisation aus Cyclohexan ergab das anti-Isomere der Titelverbindung (1,6 g). Die Mutterlaugen wurden vereinigt und eingedampft, wobei man einen cremefarbenen Feststoff (2,11 g) erhielt, der in Äther mit überschüssigem Diazomethan in Äther bei 0 bis 5° behandelt wurde. Das überschüssige Reagens wurde durch Essigsäure zerstört und die Ätherlösung wurde mit Natriumbicarbonat, Wasser gewaschen und getrocknet. Eindampfen lieferte ein Öl (1,75 g). Dieses wurde in Methanol (70 ml) gelöst und mit Natriumhydroxydlösung (n; 7 ml) bei Zimmertemperatur 3 Stunden behandelt. Chlorwasserstoffsäure (2n, 3»5 ml) wurden zugegeben und das Methanol wurde durch Verdampfen entfernt. Der wäßrige Rückstand wurde zwischen Äther und Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Eindampfen ergab ein Öl (0,92 g), das in Methanol (20 ml) gelöst wurde und mit Natriumhydroxyd (n, 7 ml) bei Rückflußtemperatur während 3 Stunden behandelt wurde. Natriumhydroxyd (n, 5 ml) wurde zugegeben und die Lösung wurde 6 Stunden am Rückfluß erwärmt. Das Methanol wurde durch Verdampfen entfernt und der Rückstand wurde zwischen Äther und Wasser verteilt. Die wäßrige Phase wurde unter Äther (pH 1,5) angesäuert und die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man einen schwach orangegefärbten kristallinen Feststoff (760 mg, 18?6)erhielt.

Kristallisation aus Benzol, das Cyclohexan enthielt, lieferte syn-tert.-Butoxyiminobenzo[bj-thien-2-ylessigsäure (430 mg), Fp. 108 bis 109, Ä_ma^ (EtOH) 231, 253, 297 nm ( £17 000, 7240, 24 500;.

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Herstellungsverfahren 34

Benzo [t>]-thien-2-ylglyoxylsäure und Benzo [b]-thien-3-ylglyoxylsäure

Eine Mischung aus 2- und 3-Acetylbenzo[b]-thiophen (ca.1:1) (11,0 g) in Pyridin (80 ml) wurde unter heftigem Rühren auf 60 C erwärmt und Selendioxyd (9,92 g) wurden portionsweise zugegeben. Die Mischung wurde auf 110⁰C erwärmt und eine exotherme Reaktion trat auf. Die Temperatur stieg dabei auf 120°. Die Reaktionsmischung wurde bei 90° 45 Minuten gerührt und dann abkühlen gelassen. Wasser (80 ml) wurde zugegeben und die Mischung wurde durch ein Kieselgurbett filtriert. Das Pyridin wurde durch Verdampfen entfernt und der wäßrige Rückstand erneut filtriert. Das Filtrat wurde unter Äther auf einen pH-Wert von 2 mit 40%iger ο-Phosphorsäure (40 ml) angesäuert.

Die wäßrige Phase wurde mit Äther extrahiert und die Ätherfraktionen wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Eindampfen lieferte einen orange-farbenen kristallinen Feststoff (11,0 g, 8650. Kristallisation aus Benzol (100 ml) ergab hellgelbe Kristalle aus Benzo[b]-thien-2-ylglyoxylsäure (2,3 g, 18%), Fp. 175,9°, \_&χ (EtOH) 233, 247, ^_infl.308 nm ( £ 11 400, 7200, 14 600), ZT (DMSO-d₆)-Werte umfassen 1,83 (C-4 und C-7 Protonen), 1,42 (C-3 Protonen), 2,40 (C-5 und C-6 Protonen).

Die Mutterlaugen wurden konzentriert, wobei man ein oranges Öl erhielt, das beim Stehen kristallisierte (8 g). Umkristallisation aus Benzol (20 ml) lieferte, schwach-gelbe Nadeln aus Benzo[b]-thien-3-ylglyoxylsäure (1,6 g, 12,5%), Fp. 92 bis 93°, V (DMSO-d₆)-Werte umfassen 0,83 (C-2 Proton), 1,32 (C-4

Proton), 1,79 (C-7 Proton), 2,40 (C-5 und C-6 Protonen), A

(EtOH) 235, 310,5 nm (£11 200 und 7 400).

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2-Alkoxyiminoyrvlacetylchloride Herstellungsverfahren. 35

syn^-Methoxyiminophenylacetylchlorid

Phosphorpentachlorid (5,21 g) wurde in Teilen zu aiier gerührten Suspension von syn-2-Methoxyiminophenylessigsäure (4,51 g) in trockenem Benzol (20 ml) gegeben.Thionylchlorid (0,3 ml) wurde zu der Lösung zugefügt, die am Rückfluß 30 Minuten erwärmt wurde. Benzol wurde durch Verdampfen entfernt und der Rückstand wurde destilliert, wobei man eine Mischung aus syn- und anti-Säurechloriden (ca. 1:1) als farbloses Öl (3,08 g, 6290 erhielt, Kp. 74°(0,01 mm). Eine Wiederholung dieser Umsetzung (mit 5,04 mMol) bei Zimmertemperatur ergab eine Mischung der isomeren Säurechloride.

Die Säurechloride wurden getrennt und durch präparative Plattenchromatographie gereinigt, wobei man dreimal mit Petroläther (Kp. 60 bis 80°) eluierte und die Titelverbindung als farbloses Öl (1,43 g, 24%) erhielt.

In einem weiteren Versuch wurde eine Mischung der syn- und anti-2-Methoxyiminöphenyiessigsäuren (10 g, ca. 1:1) in eine Mischung der Säurechloride wie oben überführt und an Silicagel (120 g, Hopkins and Williams MFC) unter Verwendung von Petroläther (Kp. 60 bis 80°) chromatographiert, wobei man das syn-2-Methoxyiminophenylacetylchlorid erhielt (4,32 g, 39%).

Allgemeines Verfahren, um 2-Alkoxyiminoarylessigsäure in das Säurechlorid ohne Isomerisation zu überführen

Eine Lösung der reinen syn- oder 2-Alkoxyiminoarylessigsäure (1 Äqu.) in Methanol (ca. 2 bis 4 ml/mMol) wurde mit Natriummethylat (1 Äqu.) in Methanol bei 0 bis .25° behandelt und, die Mischung wurde eingedampft, wobei man das Natriumsalz erhielt, das durch azeotvope Destillation mit einigen Anteilen Benzol und/oder Trocknen im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet vmrde«

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Das wasserfreie Natriumsalz (1 Äqu.) wird in trockenem Benzol (ca. 5 ml/mMol), das einige Tropfen trockenes Dimethylformamid enthält, suspendiert und mit frischdestilliertem Oxalylchlorid (1 bis 2,5 Äqu.) behandelt. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 1 Stunde gerührt und dann zur Entfernung des Benzols eingedampft. Die entstehenden Säurechloride wurden nicht charakterisiert, sondern in Aceton oder Methylenchlorid gelöst und unmittelbar verwendet, um den entsprechenden Cephalosporinkern bzw. die entsprechende Cephalosporinverbindung zu acylieren.

Die folgenden Säuren wurden auf diese Weise in ihre Säurechloride überführt:
syn-2-Äthoxyiminophenylessigsäure, syn-2-tert.-Butoxyiminophenylessigsäure, syn-2-Benzyloxyiminophenylessigsäure, syn-2-Then-2'-yloxyiminophenylessigsäure, syn-2-Methoxyimino-(thien-2-yl)-essigsäure, syn-2-Äthoxyimino-(thien-2-yl)-essigsäure, syn-2-Benzyloxyimino-(fur-2-yl)-essigsäure, syn-2-n-Butoxyimino-(thien-2-yl)-essigsäure, syn-2-tert.-Butoxyimino;-(thien-2-yl)-essigsäure, syn-2-(2-Bromäthoxy)-imino-(thien-2-yl)-essigsäure,

syn-2-(2-tert.-Butoxycarbonylaminoäthoxy)-imino-(thien-2-yl)-

essigsäure,

syn-2-Benzyloxyimino-(thien-2-yl)-essigsäure, syn-2-Then-2'-yloxyimino-(thien-2-yl)-essigsäure, ■

syn-2-(1-Äthoxy)-äthoxyimino-(thien-2-yl)-essigsäure, syn-2-(pyrid-2-ylmethyl)-oxyimino-(thien-2-yl)-essigsäure, syn-2-Methoxyiminonaphth-1'-ylessigsäure, syn-2-tert.-Butoxyiminonaphth-1'-ylessigsäure, syn-2-Benzyloxyiminonaphth-i'-ylessigsäure, syn-2-Methoxyiminobenzo[b]-thien-3'-ylessigsäure, syn-2-tert.-Butoxyiminobenzo[b]-thien-?'-ylessigsäure, syn-2-Benzyloxyiminobenzo[b]-thien-3'-ylessigsäure, syn-2-Methoxyiminobenzo[b]-thien-2'-ylessigsäure, syn-2-tert.-Butoxyiminobenzo[b]-thien-2'-ylessigsäure,

6 0 9 8 5 3/1135

syn-2-Benzyloxyiminobenzo[b]-thien-2'-ylessigsäure , syn-2-Methoxyimino-(fur-2-yl)-essigsäure, syn-2-tert.-Butoxyimino-(fur-2-yl)-essigsäure, syn-2-Benzyloxyimino-(fur-2-yl)-essigsäure, syn-2-Furfuryloxyimino-(fur-2-yl)-essigsäure, und syn-2-Äthoxyimino-(fur-2-yl)-essigsäure.

J ο ο O O

Claims (1)

1. Patentanspruch

   R Naphthyl, Thienyl , Puryl, Benzothienyl, Benzofuryl, Pyridyl

   oder N-Methylpyrrolyl bedeutet und

   R^a eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die Propinyl- oder Propargylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine Pheny1-C₁ .-alkylgruppe, eine Triphenylmethyl-, Thienylmethyl-, Furylmethyl- oder Pyridylmethylgruppe oder irgendeine dieser Gruppen, substituiert durch Hydroxy, Methoxy, Äthoxy, Brom, Nitro, Amino, Carboxy oder Benzoyl, ist.

   0ÜSO3J/ Mj