DE2264676A1

DE2264676A1 - Penicillin-antibiotika

Info

Publication number: DE2264676A1
Application number: DE2264676*A
Authority: DE
Inventors: Martin Christopher Cook; Gordon Ian Gregory; Michael Gregson; Peter Buckinghamshire St
Original assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Current assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Priority date: 1971-01-29
Filing date: 1972-01-28
Publication date: 1974-08-08
Also published as: ATA70272A; NL7201157A; ES427859A1; CH598261A5; BE778630A; BE778631A; NL7201156A; AT326814B; AU3845072A; AU474062B2; ES399267A1; ATA70172A; AT327375B; FR2123544A1; CH621790A5; GB1389194A; FR2123544B1; DE2204108A1; DE2204060A1

Description

Penicillin-Antibiotika

Die Erfindung betrifft Verbesserungen von Antibiotika der Penicillin-Reihe.

Es ist gut bekannt, dass Antibiotika der Penicillin-Reihe 6ß-Acylamido-penam-5-carbonsäuren und deren entsprechende nicht-toxische Derivate, z.B. Salze, Ester, Amide, Hydrate oder die entsprechenden Sulfoxyde sind. In der Penicillinreihe kann die Substitution z.B. an mindestens einer der gem-Dimethylgruppen erfolgen.

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind dadurch gekennzeichnet, dass die Acylamidogruppe des Penicillinantibiotikums eine a-Hydroxyiminoacylamido- oder a-Acyloxyiminoacylamido-Gruppe ist, wobei die Verbindungen syn-Isomere oder Mischungen sind, bei denen die syn-isomere Form überwiegt.

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Gemäss einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden daher öß-Acylamido-penam-jJ-carbonsäuren (und deren nicht-toxische Derivate) zur Verfügung gestellt, die dadurch gekennzeichnet sind, dass die Acylamidogruppe die folgende Struktur aufweist:

R.C.CONH - '

worin R ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe und R^a ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe darstellen, wobei die Verbindungen syn-Isoaere sind oder in Form einer Hi-BChung vorliegende mindestens 75 $> des syn-Isomeren enthält.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen die syn- (eis-) isomere Form, was die Konfiguration der Gruppe 0R^a mit Hinsicht auf die Carboxamidogruppe anbelangt, auf. Vorzugsweise enthalten die isomeren Mischungen mindestens 90 # des syn-Isomeren und nicht mehr als 10 Ί» des anti-Isomeren.

Im Polgenden wird somit die syn-Konfiguration wie folgt dargestellt:

R.C.CO.NH-Il

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während die anti-Konfiguration wie folgt dargestellt werden kanni

R.C.CO.NH- .

R^a0 .

Diese Konfigurationen werden gemäß dem Vorschlag von Ahmad und Spencer (Can.J.Chem. 1961, Vol. 39, 9, 1340) benannt. . Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die folgende allgemeine Formel

.CH,

R.C.CONH

" 3H-

Il

Jf.

\ a «Γ

^0H COOH

(D

dargestellt werden, worin R^a die oben angegebene Bedeutung besitzt, R ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe und B SC oder >S->0 bedeutet.

Der Ausdruck "nicht-toxisch", wie er auf die Derivate der erfindungsgenäßen Verbindungen angev/andt wird, umfaßt jene Derivate, die physiologisch bei der verabreichten Dosierung verträglich sind.

Salze, die aus den erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden können, schließen ein:

(a) Salze mit anorganischen Basen, wie Alkalimetallsalze, z.B. Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, z.B. Kalziuasalze und Salze mit organischen Basen, z.B. Procain, Phenyläthylbenzylaiain- und Dibenzyläthylendiamin-Salze und

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(b) Säureadditionssalze, z.B. mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schv/efelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure und Methansulfonsäure.

Die Salze können auch in Form von Resinaten vorliegen, die z.B. mit einem Polystyrolharz gebildet v/erden, das Aminogruppen, quaternäre Aminogruppen oder Sulfonsäuregruppen enthält oder die mit einem Harz gebildet v/erden, das Carboxylgruppen enthält, z.B. Polyacrylsäureharz. Das Harz kann gewünschtenfalls vernetzt sein, , d.h. es kann ein Styrol/ Divinylbenzol-Mischpolymerisat sein, das die geeigneten Gruppen enthält. Zusätzlich können die Derivate in Form eines Chelates mit einem Schwermetall, v/ie Eisen oder Kupfer, vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen einschließlich der nichttoxischen Derivate dieser Verbindungen sind durch ihre hohe antibakterielle Wirkung gegen eine Vielzahl gram-positiver und gran-negativer Organismen gekennzeichnet, die mit einer besonders hohen Stabilität gegen ß-Lactamasen verbunden ist, die durch verschiedene gram-negative Organismen gebildet v/erden.

Die Stabilität gegenüber ß-Lactamasen kann im Vergleich zu Cephaloridin bewertet werden, dem durch Definition ein Wert von 1 hinsichtlich des besonderen Organismus zugesprochen werden kann.

Die Penicillinverbindungen, auf die im folgenden Bezug genommen

wird, werden im allgemeinen in Bezug auf das Penam (J. Amer. Chem. Soc. 1953, 75, 3293) benannt.

In der Formel I hat das Symbol B vorzugsweise die Bedeutung von

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Die Erfindung umfasst ferner Penicillin-Verbindungen, die nicht durch die allgemeine Formel (I) umfasst sind, z.B. 2ß-Acetoxymethyl-penicilline.

Die Gruppe R der obigen Formeln kann, wenn sie eine Acylgruppe ist, aus einer großen Vielzahl möglicher Gruppen ausgewählt werden. Somit kann die Gruppe R eine carboxylische Acylgruppe, R^CCO sein, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome aufweist. Insbesondere kann die Gruppe R eine aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Gruppe sein oder sie kann eine organische Gruppe sein, die über ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Iminogruppe mit der Carbonylgruppe verbunden ist. Eine derartige aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Gruppe kann durch Halogenamine (P, Cl, Br oder J), Aminogruppen, nitrogruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis β Kohlenstoffatomen etc. substituiert sein.

Beispiele für Gruppen R schließen Alkanoyl-, Alkenoyl- und Alkinoyl-Gruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen ein, z.B. die Acetylgruppe, die Propionylgruppe, die Butyrylgruppe, die Acrylylgruppe oder die Crotonylgruppe, substituierte Gruppen dieser Art, z.B. halogenierte Gruppen (3?, Cl, Br oder. J) oder Aminoderivate oder substituierte Aminoderivate derartiger Gruppen, z.B. die Chloracetylgruppe, die Dichloracetylgruppe oder die ß-Aminopropionylgruppe, Alkoxycarbonylgruppen mit Ms zu 7 Kohlenstoffatomen, z.B. die Äthoxycarbonylgruppe oder

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die tert.-Butoxycarbonylgruppe, substituierte Alkoxycarbonylgruppen, z.B. die 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylgruppe, Alkylthiocarbonylgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen und substituierte Derivate dieser Gruppen, Aralkyloxycarbonylgruppen, Z.B. die Benzhydryloxycarbonylgruppe oder die Benzyloxycarbonylgruppe, Aroylgruppen mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, z.B. die Benzoylgruppe und substituierte z.B. nitrierte Derivate derartiger Gruppen, z.B. die Nitrobenzoylgruppe und substituierte oder unsubstituierte Carbanoyl- oder Thiocarbamoylgruppen, d.h. Verbindungen, bei denen die Gruppe R (3 er Formel

(R^b)₂H.C0- oder (R^b)₂N.CS-

entspricht, Viobei R gleichartig oder verschieden eein kann und ein Vasserstoffatom oder einen Substituenten, v/ie eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, z.B. eiiie Äthylgruppe oder eine Methylgruppe oder eine substituierte, z.B. halogenierte Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Chloräthylgruppe oder die Gruppe R^u bedeutet, vobei R^u die im folgenden angegebene Bedeutung aufweist.

Die Gruppe R in den obigen allgemeinen Formeln kann aus der folgenden nicht unbedingt vollständigen Liste ausgewählt werden:

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(I) V/asserstoff,

(II) R^u, worin R^u eine Aryl- (carbocyclisch oder heterocyclisch), Cycloalkyl-, substituierte Aryl-, substituierte Cycloalkyl-, Cycloalkadienyl-Gruppe oder eine nicht aromatische oder mesoionische Gruppe bedeutet. Beispiele für „diese Gruppen schließen ein:, die Phenylgruppe, die Naphthylgruppe, substituierte · Phenyl- oder Naphthylgruppen, wie z.B. durch Halogen- " atome, z.B. Chlor- oder Bromatome, Hydroxygruppen, Niedrigalkylgruppen, z.B. Methylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Niedrigalkylaminogruppen, z.B. Methylaminogruppen, Diniedrigalkylaminogruppen, z.B. Dimethylaminogruppen, Niedrigalkanoylgruppen, z.B. Acetylgruppen, Niedrigalkanoylamidogruppen, Niedrigalkoxy gruppen, z.B. Methoxy- oder Äthoxy gruppen oder Niedrigalkylthiogruppen, z.B. Methylthiogruppen, substituiert sind; oder 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppen, die mindestens ein Heteroatom, wie S, N oder 0 enthalten, z.B. 2hien-2-yl-, Thien-3~yl~, Puryl-, Pyridyl-, 3- oder 4-Isoxazolyl-, substituierte 3- oder 4-Isoxazolyl-Gruppen, z.B. die 3-Aryl-5-methylisoxazol-4-yl-Gruppe, wobei die Arylgruppe eine" Phenylgruppe oder eine Halogenphenylgruppe istj die Cyclohexylgruppe, die Cyclopentylgruppe, die Sydnongruppe oder eine Cyclohexadienylgruppe.

(III) R^u (CH₂)_mQ_n(CH₂) , worin R^u die oben angegebene Bedeutung besitzt, und m Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4, η Null oder 1, ρ eine ganze Zahl von 1 bis 4 und Q S, 0 oder NR bedeuten, vrobei R "Wasserstoff oder eine organische Gruppe, z.B. eine Alkylgruppe, wie die Methylgruppe oder eine Arylgruppe, wie die Phenylgruppe, darstellt. Beispiele für diese Gruppen sind Kethy1-, Äthyl- oder Butylgruppen, die durch die verschiedenen

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oben unter (II) angegebenen Gruppen R^u substituiert sind, z.B. Benzylgruppen und die entsprechend substituierten Benzylgruppen.

(IV) ^Cn^2n+1* ¹^⁰¹"*^{11 n eine} ganze Zahl von 1 bis 7 bedeutet· Die Gruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und gewünschtenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe NR unterbrochen sein, worin R ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe, z.B· eine Alkylgruppe, wie die Methylgruppe oder eine Arylgruppe, wie eine Phenylgruppe bedeutet; oder die Gruppe kann durch eine Cyanogruppe, eine Carboxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Carboxycarbonylgruppe (HOOCCO.) oder durch ein Halogenatom substituiert sein. Beispiele derartiger Gruppen schließen Hexyl-, Heptyl-, Butylthiomethyl-, Cyanomethyloder Trihalogenmethyl-Gruppen ein.

(V) °n^H2n-l' ^{v;orin n eine} ganze Zahl von 2 bis 7 bedeutet. Die Gruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und gewünschtenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe 1IR unterbrochen sein, worin R ein Waseerstoffatom oder eine organische Gruppe, z.B. eine Alkylgruppe, wie die Methylgruppe oder eine Arylgruppe, wie die Phenylgruppe, bedeutet. Ein Beispiel einer derartigen Gruppe ist die Vinylgruppe oder die Propenylgruppe.

(VI) ^Cn^H2n-3^{f worin n eirie} g^anze Zahl von 2 bis 7 darstellt. Ein Beispiel einer derartigen Gruppe ist die Äthinylgruppe.

(VII) Verschiedene über Kohlenstoffatoae verbundene organische Gruppen, einschließlich Cyanogruppen, Amidogruppen und lliedrigalkoxycarbonylgruppen.

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HERSTELLUNG

Die erfindungsgemässen Verbindungen können durch irgendein geeignetes Verfahren hergestellt werden. Gemäss einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe, R^a Wasserstoff oder eine Acylgruppe und B eine Gruppe der Formel S< oder bedeuten und der Derivate dieser Verbindungen darin, dass man entweder

(A) eine Verbindung der allgemeinen Formel

COOR¹

worin B die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und R Wasserstoff oder eine Carboxylblockierungsgruppe bedeutet, mit einem Acylierungsmittel vorteilhaft
Säure der allgemeinen Formel

Acylierungsmittel vorteilhafterweise dem syn-Isomeren, das der

R.C.COOH

2 a

0R^a

entspricht, worin R und R^a die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder mit einem Acylierungsmittel, das einer Säure entspricht, die ein Vorläufer der Säure der allgemeinen Formel(III) darstellt, kondensiert, und man den erhaltenen Vorläufer der Acylgruppe in die gewünschte Acylgruppe überführt; oder

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(B) eine Verbindung der allgemeinen Formel

O=C=N-

(IV)

.N-

COOR¹

worin B und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit dem Unterschied, dass die Gruppe R nicht ein Wasserstoffatom darstellt, mit einer Säure der allgemeinen Formel (III), worin R^a kein Wasserstoffatom bedeutet, umsetzt, worauf man - falls erforderlich und erwünscht - je nach dem betreffenden Fall, eine der folgenden Reaktionen

(C) durchführt:

(I) Umwandlung eines Vorläufers für die gewünschte Gruppe der allgemeinen Formel

R.C.CO-ll

? a
0R^a

in die entsprechende Gruppe,

(II) Entfernung der Carboxylblockierungsgruppen,

(III) Reduktion einer Verbindung, worin B der folgenden Formel entspricht ^S—»0, unter Bildung von /S, und dass man

(D) die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel (I), erforderlichenfalls nach der Abtrennung der Isomeren, gewinn

Die Salze der erfindungsgemässen Verbindungen können in irgei Δ einer üblichen Weise hergestellt werden. Zum Beispiel Können cH. ■ Basensalze durch Umsetzen der Penicillinsäure mit Natrium- oder Kalium-2-äthylenhexanoat erhalten werden.

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In der Praxis ist es bequem, ein Acylierungsmittel, das einer Säure der allgemeinen Formel

R.C. COOH . · /_TTTax η \XIIa)

entspricht, worin R und R^a die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel

COOR¹ (II)

worin B die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und R Wasserstoff oder eine Carboxylblockierungsgruppe, z.B. den Rest eines Ester-bildenden Alkohols (aliphatisch oder araliphatisch) eines Phenols, Silanols, Stannanols oder einer Säure darstellt, kondensiert, wobei die Kondensation erwünschtenfalls in Anwesenheit eines Kondensierungsmittels durchgeführt wird und worauf man erforderlichenfalls die Gruppe R abtrennt.

Bei der Herstellung der Penicillinverbindungen kann anstelle der Aminoverbindung der .allgemeinen Formel (II) auch ein Derivat dieser Aminoverbindung, wie ein Salz, z.B. ein Tosylat, eingesetzt werden.

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Verbindungen, worin die Gruppe H ein V/asserstoffatom bedeutet, können indirekt hergestellt werden und Verbindungen, worin die Gruppe R^a kein Wasserstoffatom darstellt, können direkt erhalten werden, wenn, man als Acylierungsmittel ein Säurehalogenid, insbesondere ein Säurechlorid oder -bromid verwendet· Bei der Herstellung einer Verbindung, worin R^a ein Vaeserstoffatom bedeutet, ist gemäß diesem Verfahren eine zusätzliche Stufe erforderlich, bei der die Acylgruppe R^a unter Bildung der Hydroxyiminoverbindung entfernt wird. Die Acylierung kann bei Temperaturen von -50 bis +50⁰C, vorzugsweise bei Temperaturen von -20 bis +20⁰C, z.B. bei Temperaturen von etwa O⁰C, durchgeführt werden. Das Acylierungsmittel kann hergestellt werden, indem man die Säure der allgemeinen Formel (Vl), worin die Gruppe R kein Wasser stoff a torn bedeutet, mit einem Halogenierungsmittel, z.B. Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid oder Oxalylchlorid umsetzt. Die Acylierung kann in wäßrigem oder nicht-wäßrigem Medium erfolgen und geeignete Medien schließen wäßriges Keton, wie wäßriges Aceton, einen Ester, z.B. Äthylacetat oder ein Amid, z.B. DimethyIacetamid oder ein Nitril, z.B. Acetonitril oder Mischungen dieser Materialien ein.

Die Acylierung mit einem Säurehalogenid kann in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, z.B. eines tertiären Amins (z.B. -Triäthylamin oder Dime thy lan ilin), einer anorganischen. Base (z.B. Kaliumcarbonat oder Natriumbicarbonat) oder eines Oxirane, die den bei der Acylierungsreaktion freigesetzten Halogenwasserstoff binden, bewerkstelligt werden. Das Oxiran ist vorzugsweise eine Hiedrig-1,2-alkylenoxyd, z.B. Äthylenoxyd oder Propylenoxyd.

Wenn man die Verbindung der allgemeinen Formel (JKa.) in Form der freien Säure verwendet und wenn gev/imschtenfalls die Gruppe R^a Wasserstoff darstellt, schließen geeignete Kondensationsinittel zur Herstellung der erfindungsgeaäßon Verbin-

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düngen Carbodiimide, z.B. !!,IP-Diäthyl-, Dipropyl- oder Diisopropylcarbodiimid, NjlP-Dicyclohexylcarbodiiinid oder IT-Äthyl- ^-^-dimethylaminopropylcarbodiimid, eine geeignete Carbonylverbindung, z.B. Carbonyldiiinidazol oder ein Isoxazoliniumsalz, z.B. IT-Ithyl-fj-phenylisoxazolinium-^-sulfonat oder U-tert.-Butyl-5-methylisoxazolinium-perchiorat ein. Die Kondensationsreaktion. erfolgt wünschenswerterweise in einem wasserfreien Reaktionsmedium, z.B. in Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Acetonitril, da sich dann die Reaktionsparameter, wie die !Temperatur, genauer regulieren lassen. ·

Alternativ kann die Acylierung mit einem anderen amidbildenden Derivat der freien Säure, wie z.B. einem symmetrischen Anhydrid oder einem gemischten Anhydrid, z.B. mit Pivalinsäure oder mit einem Halogenameisensäureester, z.B. einem Halogenameisensäure-niedrigalkylester, erfolgen. Die gemischten oder symmetrischen Anhydride können in situ gebildet werden. Zum Beispiel kann ein gemischtes Anhydrid unter Verwendung von N-A'4;hoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydröchinolin hergestellt werden. Gemischte Anhydride können auch mit Phosphorsäuren (z.B. Phosphorsäure oder phosphoriger Säure), Schwefelsäure, oder aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren (z.B. p.Toluolsulfonsäure) gebildet werden. Ein weiteres geeigne-' tes Acylierüngsmittel ist ein aktivierter Ester, z.B. eine Verbindung der allgemeinen Pormel "

R.C.CO.W

H (HIb)

worin \ί z.B. eine Azid-, Oxysuccinimid-, Oxybenstriazol-, Pentachlorphenol- oder p-Iiitrophenoxygruppe darstellt. ._;

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Man kann auch die erfindungsgeraäßen Verbindungen, worin die Gruppe R ein Wasserstoffatom darstellt, herstellen, indem man ein Acylierungsmittel, das der Säure der allgemeinen Formel CHa) entspricht und worin die Gruppe R^a kein Wasserstoffatom darstellt, sondern eine Gruppe die leicht unter Bildung der erwünschten Gruppe =N/-~»OH entfernt werden kann, mit einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel ( II ) kondensiert. Die Gruppe R v/ird anschließend gewünschtenfalls zusammen mit der Abtrennung der Gruppe R entfernt. Beispiele der-

artiger abtrennbarer Gruppen R sind Acetylgruppen, die gewünscht enfalls mindestens eine elektronenanziehende Gruppe am Ct-Kohlenstoffatom aufweisen, wie z.B. Trichloracetyl, Dichloracetyl, Monochloracetyl, Trifluoracetyl, Difluoracetyl und MonofluoracetyV; die Förnylgruppe, die Benzhydryloxycarbonylgruppe, die Benzyloxycarbony!gruppe, die tert.-Butoxycarbonylgruppe und die 2,2,2-Trictiloräthoxycarbonylgruppe. Die Abtrennung derartiger Gruppen kann z.B. unter schwach basischen Bedingungen erfolgen. So kann z.B. eine Acetylgruppe durch Behandeln mit wäßrigem Alkali entfernt werden. Halogenierte Acetylgruppen können mit wäßrigem Bicarbonat entfernt werden und zusätzlich können die Chloracetylgruppen durch Verwendung einer nukleophilen Verbindung, wie eines Thioharnstoffe, abgespalten werden. Benzhydryloxycarbonylgruppen und tert.-Butoxycarbonylgruppen können unter Verwendung von Trifluoressigsäure mit oder ohne Anisol abgetrennt werden. Die 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylgruppe kann mit Hilfe eines Reduktionsmittels, v/ie Zink/Essigsäure oder Zink/Aneisensäure abgespalten werden. Bs versteht sich, daß obwohl die Herstellung von Verbindungen mit leicht abspaltbaren Gruppen R^a einen geeigneten Weg zu Hydro Jtyiminoverbindungen darstellt, auch Verbindungen mit derartigen Gruppen R^a erfindungsgemäße Verbindungen sind und wünschenswerte Eigenschaften aufweisen können, .

Alternativ können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) aus Verbindungen der allgemeinen Formel .

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O=C=N-

(IV)

COOR¹

worin B und R die oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der Bedeutung, dass die Gruppe R ein Wasserstoff atom darstellt, haben, durch Umsetzen mit einer .Säure der allgemeinen Formel (HIa), worin die Gruppe R^a kein Wasserstoffatom darstellt) und durch anschliessendes Abtrennen der Gruppen R und gewUnschtenfalls R^a, hergestellt werden (vergl. z.B. die holländische Patentanmeldung Nr. 6808622 und die belgische Patentschrift Nr. 760 494).

Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder (IV) kann bis zum Ende des Herstellungsverfahrens durchgeführt werden, wobei die einzigen zusätzlichen Reaktionen in der Abspaltung der Schutzgruppen und weiteren Reinigungsstufen bestehen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (i), worin die Gruppe R^a eine Acylgruppe darstellt, können aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin die Gruppe B.^a ein V/asserstoffatom darstellt und aus Eetern dieser Verbin- düngen (d.h. aus Verbindungen, die in der 3-Stellung eine.· Gruppe COOR aufweisen, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt) durch Acylierung erhalten vrerden. Die Acylierung kann in irgendeiner geeigneten Weise z.B. unter Verwendung eines der Säure R^aOH entsprechenden Säurehalogenids eines gemischten oder symmetrischen Anhydrids, eines Ketene, eines Acylazids oder eines Carbodiimide (wenn die ^-Carboxygruppe geschützt ist) bewirkt werden» Alternativ kann die Acylierung mit Hilfe eines Halogenameisensäureesters, z,3»

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eines Chlorameisensäureesters, wie Chlorameisensäureäthylesters erfolgen, wobei man die Carbonate erhält oder kann mit Hilfe eines Isocyanats der Formel R ITCO z.B. mit Hilfe von 2-Chloräthylisocyanat erfolgen, worauf man die Carbamate erhält, worin 0R^a der Formel

Ahco.o-

entspricht, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt· Die Acylierung kann z.B. durch eine Base, wie Triäthylamin, Diäthylanilin, Pyridin, Propylenoxyd, Magnesiumoxyd, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat katalysiert werden. Die Acylierung kann in einem organischen lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel schließen hälogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Methylenchlorid, cyclische Äther, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, Nitrile, z.B. Acetonitril, Nitrokohlenwasserstoffe, z.B. Nitromethan, Ester, z.B. Äthylacetat oder das Acylierungsmittel selbst ein. Die Acylierung kann bei einer Temperatur von -10 bis +100⁰C, vorzugsweise^bei einer Temperatur von 0 bis 50⁰C, vorteilhafterweise bei einer Temperatur von 0 bis 30⁰C, bewirkt werden. Nachdem die Acylierung durchgeführt ist, wird die Gruppe R erforderlichenfalls abgetrennt.

Gewünschtenfalls kann man zunächst eine Verbindung der allgemeinen Formel

R.CO.CO.NH

COOR¹

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herstellen, worin R, R und B die oben angegebenenBedeutungen besitzen und anschließend die Verbindung der Formel
(V) mit einer Verbindung der Formel R^a0.UH₂ (worin R^a die oben angegebene Bedeutung besitzt) umsetzen, worauf man erforderlichenfalls die Gruppe R abtrennt. Das Reaktionsprodukt kann vor oder nach der Abtrennung der Gruppe R in die syn- und anti-Isomeren getrennt werden.

Man kann die Verbindungen der allgemeinen Formel (i), worin die Gruppe R eine aktivierende Gruppe, wie eine Cyanogruppe oder eine Pyridylgruppe ist, durch ein eine ITitrosierung
einschließendes Verfahren herstellen. Somit kann eine die
Acylamidοgruppe aufweisende Verbindung der folgenden Porineln

R.CHgCOKH- . oder R.CH.CO.BH-

COOH

nitrosiert werden, indem man z.B. salpetrige Säure (die in situ durch Umsetzen eines Alkalimetallnitrits mit einer schwachen Säure, z.B. Essigsäure hergestellt v/erden kann), llitrosylchlorid oder ein organisches ITitrosierungsmittel, z.B. ein
Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylnitrit verwendet. ¥enn man eine Verbindung, die eine ,Gruppe der folgenden Pormel -

R.CH.CO.HH-f

COOH

enthält, nitrosiert, so tritt eine gleichzeitige Decarboxylierung ein. Die Trennung äer syn- und anti-Isomeren kann nach der Nitrosierungsreaktion erforderlich sein.

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Die Acylierung kann gemäß irgendeinen geeigneten Verfahren erfolgen, z.B. unter Verwendung eines Säurechlorids, eines Säureanhydrids oder eines gemischten Säureanhydrids als Acylierungsmittel, wobei man vorzugsweise in Gegenv/art einer organischen Base, wie Pyridin, arbeitet und die Reaktion in Lösung in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid durchführt. Alternativ kann die Acylierung in einer wäßrigen Aceton/Natriumbicarbonat-Lösung erfolgen· Das bevorzugte Acylierungsmittel ist das Säurechlorid.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können als Ester verwendet werden, während diejenigen der Formel (IV) Ester darstellen. Man kann auch die freie Aminosäure oder ein Säureadditionssalz der freien Aminosäure oder einen Ester dieser Säure verwenden. Salze, die verwendet werden können,

mit

schließen Säureadditionssalze,/z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure und Methansulfonsäure ein.

Die Ester können mit einem Alkohol, einem Phenol, einem Silanöl oder einem Stannanol mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen , hergestellt werden, wobei diese leicht bei einer späteren Stufe der Gesamtreaktion abgespalten werden können»

Eine veresternde Gruppe, die die 3~fiarboxylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formeln (il), (3Yj oder ( V )substituiei wird vorzugsweise mit einem (aliphatischen oder araliphatischen) Alkohol, einem Phenol, einem Silanol, einem Stannanol oder einer Säure, die leicht bei einer späteren Stufe der

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Reaktion abgespalten werden können, gebildet.

Geeignete Ester schließen somit Verbindungen ein, die als Estergruppe eine Gruppe der in der folgenden Aufstellung angegebenen Gruppen enthalten, die jedoch keine Gruppe aller möglichen Ester darstellen soll:

(I) COOCR^aR R^c, worin mindestens eine der GruppenR^a, R . oder R^c ein Elektronen-Donor ist, z.B. eine p-Methoxyphenylgruppe, eine 2,4,6-Trimethylphenylgruppe,. eine 9-Anthrylgruppe, eine Methoxygruppe, eine Acetoxygruppe oder eine Pur-2-yl-Gruppe.' Die restlichen Gruppen R^a, R und R^c können Wasser stoff atome oder organische Substituenten sein. Geeignete Estergruppen dieser Art schließen die p-Methoxybenzyloxycarbonyl-

• gruppe und die 2,4,6-Trimethylbenzyloxycarbonylgruppe ein, ■■·-.·■ "

(II) COOCR^aR R^c, worin mindestens eine der Gruppen R^a, R und R eine elektronenanziehende Gruppe, ζ^B. eine Benzoyl-, p-Nitrophenyl-, 4-iPyridyl~, Irichlonnethyl-, Tribronnaethyl-, Jodmethyl-, Cyanoinethyl-, JLtho^rcarbonylmethyl-, Arylsulfonylmethyl-, 2-Dimethylßulfoniumäthyl-, o-Nitrophenyl- oder Cyanogruppe ist. Die restlichen Gruppen R₁R und R^c können Wasserstoffatome oder organische Substituenten sein» Geeignete Ester dieeer Art schließen Benzoylmethoxycarbonyl-, p-Hitrobenzyloxycarbonyl-, 4-Pyridylmetho2ycarbonyl-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl- und 2,2_I2-Tribroiaätho3cyoarbonyl-Gruppen ein.

(III) COOCR⁰R R^c, worin mindestens zwei der Gruppen R^a, R^ und R^c Kohlenv/asser stoff gruppen, v;ie Alkylgruppen, z.B. Methyl- oder Äthylgruppen oder Ary!gruppen, z.B.'Phenylgruppen darstellen und die restlichen Gruppen R , R

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und R^c, falls vorhanden, Yiasserstoffatome bedeuten. Geeignete Ester dieser Art schließen tert.-Butyloxycarbonyl-, tert.-Anyloxycarbonyl-, Diphenylmethoxycarbonyl- und Triphenylmethoxycarbonyl-Gruppen- ein.

(IV) COOR , worin die Gruppe R eine Adamantyl-, 2-Benzyloxyphenyl-, 4-Methylthiophenyl-, Tetrahydrofur-2-yl- oder Tetrahydropyran-2-yl-Gruppe darstellt.

(V) Silyloxycarbonylgruppen, die durch Umsetzen einer Carboxylgruppe mit einem Silanolderivat erhalten wurden. Das Silanolderivat ist geeigneterv/eise ein Halogensilan oder ein Silazan der folgenden Formeln:

R⁴ Si.NH.COR⁴; R⁴ Si.NH.CO.NH.SiR⁴ ;

oder NSiR⁴ 3

worin X ein Halogenatom und die verschiedenen Gruppen R , die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoff atome oder Alkylgruppen, z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-Gruppen, Arylgruppen, z.B. eine Phenylgruppe oder Aralkylgruppen, z.B. Benzylgruppen bedeuten.

Bevorzugte Silanolderivate sind Silylchloride, wie z.B. Trimethylchlorsilan oder Dimethyldichlorsilan.

wieder

Die Carboxylgruppe kann durch irgendein übliches Verfahren/hergestellt werden, v;orin z.B. Säure- un<|_n||ase-katalysierte Hydrolysen in allgemeinen an\:endbar/genauso v,^rie enzyrcatischkatalysierte Hydrolysen. Jedoch können v/äßrige Mischungen schlechte Löüungnmjtbei für diose Verbindungen dar;stellcn imü

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es können sich Isomerisierungen, Uinlagerungen, Nebenreaktionen und allgemeine Abbaureaktionen ergeben, so daß nur bestimmte Verfahrensweisen erwünscht sind.

Fünf geeignete Entesterungsverfahren sind die folgenden:"

(1) Reaktionen mit Lewis-Säuren . .

Geeignete Lewis-Säuren, die mit den Estern umgesetzt werden können, schließen Trifluoressigsäure, Ameisensäure, Chlorwasserstoffsäure.in Essigsäure, Zinkbroiaid in Benzol und wäßrige Lösungen oder Suspensionen von Quecksilber-II-Verbindungen ein. Die Reaktion mit der Lewis-Säure kann durch Zugabe einer nukleophilen Verbindung, wie Anisol, erleichtert werden.

(2) Reduktion .

Geeignete für die Reduktion geeignete Systeme sind Zink/Essigsäure, Zink/Ameisensäure, Zink/niedriger Alkohol, Zink/Pyridin, Palladium auf Aktivkohle mit Wasserstoff _und Hatrium in flüssigen Ammoniak.

(3) Angriff durch nukleophile Verbindungen

Geeignete nukleophile Verbindungen sind Verbindungen, die ein nukleophiles Sauerstoff- oder Schwefelatom ent-» halten, wie z.B. Alkohole, Mercaptane und Wasser,

(4) Oxydative Verfahren, z.B. diejenigen, die.die Verwendung • von Wasserstoffperoxid und Essigsäure einschließen·

(5) Bestrahlung.

Menn man nach Ablauf einer Herstellungsfolge Verbindungen erhält, worin die Gruppe B der folgenden Formel entspricht: > S —>· 0 und man eine Verbindung erhalten will, worin die

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Gruppe B; β bedeutet, kann die Umwandlung in ein Sulfid z.B, durch Reduktion des entsprechenden Acyloxysulfonium- oder Alkyloxysulfonium-Salzes, das in situ z.B. mit einem Acetylchlorid im Pail eines Acetoxysulfoniumsalzes hergestellt werden kann, erfolgen, indem die Reduktion z.B. durch Natriumdithionit oder durch Jodidionen, wie in einer Lösung von Kaliumiodid ineinem mit Wasser mischbaren lösungsmittel, z.B. Essigsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, durchgeführt wird. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von -20 bis +50⁰C erfolgen.

Alternativ kann die Reduktion der 1-Sulfinylgruppe durch Phosphortrichlorid oder Phosphortribromid in Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise bei einer Temperatur von -20 bis +50⁰C, bewerkstelligt werden.

Die Säure der allgemeinen Formel (Ha), der das Acylierungs- mittel entspricht, kann erhalten Werden, indem man die Glyoxylsäure der allgemeinen Formel

R.CO.COOH

worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder einen Ester dieser Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R^a0.HH₂

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(worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt) umsetzt·

Die sich ergebende Säure oder der dabei erhaltene Ester können dann z.B. durch Kristallisation, Chromatographie oder durch Destillation in die syn- und anti-Isomeren getrennt werden, worauf man erforderlichenfalls eine Hydrolyse des Esters durchführt, . ' .

Alternativ kann die Säure der allgemeinen Pormel ßlEä), worin die Gruppe R^a ein Wasserstoffatom bedeutet, erhalten werden, indem man einen Ester der Säure der folgenden allgemeinen . Formel . ■

R. CH₂COOH

worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem anorganischen oder organischen Kitrosierungsmittel, z.B. einem Alkyinitrit, wie Isopropylnitrit oder Mltrosylchlorid in Gegenwart einer Säure oder Base umsetzt. Es ist bevorzugt, daß man das Nitrosierungsmittel in einem Überschuß, z.B· einem · molaren Überschuß verwendet. Anschließend wird erforderlichenfalls die Estergruppe abgetrennt.

Die syn- und anti-Isomeren können durch geeignete Verfahren unterschieden werden, z.B. durch ihre Ultraviolettspektren, durch dünnschichtchroaatographische oder papierchromatographische Verfahren oder durch ihre kerninagnetischen Resonanzspektren. Zum Beispiel erscheinen in lösung in DMSO-d_fi die Amid-NH-Dublette der Verbindungader allgemeinen Porrael (l) bei den syn-Isomeren bei einem niedrigeren PeId als es bei den anti-Isomeren der Pail ist. Diese Paktoren können zur Überv/achung der Reaktionen verv/endet v/erden.

h -ι ° P 3 '■- / 1 0 '*

Die erfindungsgemäßen antibakteriellen Verbindungen können in irgendeiner Weise in eine zu der Verabreichung geeignete Form formuliert v/erden, indem man in analoger V/eise v/ie bei anderen Antibiotika arbeitet. Demzufolge umfaßt die Erfindung auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine antibakterielle Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein nicht-toxisches Derivat dieser Verbindungen, z.B. ein Salz (wie es definiert wird) enthalten und die zur Verwendung in der Human- oder Veterinär-Hedizin geeignet sind. Derartige Zusammensetzungen können in üblicher Weise mit Hilfe irgendwelcher erforderlichen pharmazeutischen Trägermaterialien oder Bindemittel hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen antibakteriellen Verbindungen können zu Injektionszwecken formuliert werden und können in Einheitsdosisform, in Ampullen oder in Mehrfachdosenbehältern mit einem zugesetzten Konservierungsaittel vorliegen. Die Zusammensetzungen können in Form von Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, in öligen oder v/äßrigen Trägermaterialien vorliegen und können Formulierungsmittel, wie Suspendiermittel, Stabilisatoren und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der aktive V/irkstoff in Pulverform vorliegen und mit einem geeigneten Trägermaterial, z.B. sterilem, pyrogen- freiern Wasser vor der Verwendung vermischt werden.

Die Zusammensetzungen können auch in einer zur Absorption durch den Magen-Darm-Trakt geeigneten Form vorliegen. Tabletten oder Kapseln zur oralen Verabreichung können in Einheitsdosisform vorliegen und können übliche Trägermaterialien, v/ie Bindemittel, z.B. Sirupe, Gummiarabikum, Gelatine, Sorbit, Tragantgurami oder Polyvinylpyrollidon, Füllstoffe, z.B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Kalziumphosphat, Sorbit oder Glycin, Schmiermittel, z.B. Kagnesiuinstearat, Talkum, Polyäthylenglykol, Siliziuradioxyd, Zersetzungsmittel, z.B. Kartoffelstärke oder verträgliche Hetzmittel, v/ie liatrium-

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laurylsulfat, enthalten. Die Tabletten können nach bekannten Verfahrensweisen überzogen werden. Oral zu verabreichende flüssige Präparationen können in Form wäßriger oder öliger . Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe, Elixiere etc. vorliegen oder können in Form eines trockenen Produktes gehandelt v/erden, das vor der Verwendung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Trägermaterial vermischt wird. Derartige, flüssige Präparationen können übliche Additive, wie Suspendiermittel, z.B. Sorbitsirup, Methylcellulose, Glucose/ Zuckersirup, Gelatine, Hydroxyäthylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearat, Gel oder hydrierte eßbare Fette, Emulgiermittel, z.B. lecithin, Sorbitanmonooleai; oder Gummiarabikum, nicht-wäßrige Trägerinaterialien, die eßbare öle einschließen können, z.B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl, ölige Ester, Pr.opylenglykol oder Äthylalkohol, Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure, enthalten. Suppositorien enthalten übliche Suppositorien-Grundmaterialien, z,B. Kakaobutter oder andere Glyzeride.

Die Zusammensetzungen können in geeigneter Form zur Absorption durch die Schleimhäute, der Hase, des Rachens und der Bronchial-Gewebe hergestellt werden und können geeigneterweise in Form pulverförmiger oder flüssiger Sprayaittel oder Inhalationsmittel, Lutschtabletten, Rachenlacke · etc. vorliegen. Zur Behandlung der Augen und der Ohren können die Präparate in einzelnen Kapseln, flüssig oder in halbflüssiger Form vorliegen oder können als Tropfen etc. verwendet werden. Topische Anwendungen können mit Hilfe hydrophober oder hydrophiler Basen als Salben, Cremes, Lotionen, Lacke, Pulver etc. formuliert werden·

Für veterinär-nedizinische Zwecke können die Zusammensetzungen z.B. als intramanmäre Präparate, mit entweder langer Wirkungsdauer oder schneller Freisetzung formuliert werden.

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Die Zusammensetzungen können den Wirkstoff in Mengen von 0,1 aufwärts, vorzugsweise in Mengen von 10 bis 60 $ in Abhängig keit von dem Verabreichungsweg enthalten. Wenn die Zusammensetzungen Einheitsdosierungen umfassen, enthält jede Einheit vorzugsweise 50 bis 500 mg des Wirkstoffes. Die Dosierung
zur Behandlung Erwachsener liegt vorzugsweise in einem Bereich von 100 bis 3000 mg, z.B. 1500 mg täglich, in Abhängig keit γόη dem Weg und der Häufigkeit der Verabreichung.

Die erfindungsgeniäßen Verbindungen können in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln, wie Antibiotika, z.B.
anderen Cephalosporinen, Penicillineioder Tetracycline^,verabreicht v/erden. .

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung
weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.

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- O -O ρ / c τ c 2-Hydroxyiminoessigsäure und deren Derivate

HERSTELLUNG- 1

2-Hydroxyimino-(thien-2-yl)-essigsäure (syn-Isomeres)

Eine abgekühlte Lösung von 0,884 g Hydroxylaininhydrochloriä und 1,08 g Hatriumbicarbonat in 20 ml Wasser wurde zu einer auf O⁰C abgekühlten Lösung von 2,0 g Thien-2-yl-glyoxylsäure und 1,08 g Hatriumbicarbonat in 20 ml Wasser gegeben·.Kach 2 Tagen bei 20⁰C vrarde die Lösung mit. Äther extrahiert, abgekühlt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der sich ergebende weiße Peststoff (0,564 g) -wurde abfiltriert und das Piltrat vrarde dann gut mit Äther extrahiert· Die vereinigten Extrakte v/urden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der feste Rückstand vrarde mit Benzol verrieben und ergab 1,05 g (51 $) des Oxims (syn-Isomeres), P = 132⁰C. ^:

UV-Spektrum; ) (Äthanol), 284 nm (8 9 500);

IR-Spektrum;^^^ (Nujol), 2590 und 1706 (CO₂H) und 1655 cfiT¹ (C=N); * . . . .

NMR-Spektrum: t (DMS0-d6), -2,5 bis -0,5 (breites Multiplett); N-OH und COOH), 2,36 (Multiplett; Thienyl-C-5 H) und 2,82 (Multiplett; Thienyl-C-3 H und -C-4 H).

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HERSTELIUIiG 2

2-Dichloracetoxyiminophenylessigsäure (syn-Isomeres)

Zu einer Mischung von 45 al Methylenchlorid und 10 ml Dichloracetylchlorid gab man portionsweise unter Rühren im Verlauf von etwa 15 Minuten 5 g 2-Hydroxyiminophenylessigsäure (syn-Isomeres)· Die Reaktionsmischung verfestigte sich und wurde während 1 Stunde bei Raumtemperatur nach beendigter Zugabe gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Petroläther (Siedepunkt 40 bis 60⁰C) verdünnt, abfiltriert und der Peststoff mehrfach mit Petroläther gewaschen, um dae verbliebene Säurechlorid zu entfernen. Der Peststoff wurde im Vakuum getrocknet, wobei man 8,0 g (96 ^c/°) 2-Dichloracetoxyiminophenylessigsäure (syn-Isoraeres) erhielt, π 115°C»

IR-Spektrumt ψ _π&χβ (CHBr^) 3470 und 1750 (-CO₂H), 1765 cm' (Ester).

NMR-Spektrum: X (CDCl,) die Werte schließen ein; 2,0 - 2,7 {Multiplettj aromatische Protonen), 3_}85 (Singulett; -CHCl«)

HERSTELLUNG 3

2~Dichloracetoxyimino-(thien-2-yl)-essigsäure (syn-lsoaeres)

38 g 2-Hydroxyimino-(thien-2-yl)-essigsäure (syn-Isomeres) wurden portionsv/eise bei 20 C zu einer gerührten Lösung von 70 ml Dichloracetylchlorid in 350 ml trockenem Methylenchlorid gegeben. Dann wurde während ca. 20 Minuten das Rühren, fortgesetzt, wobei sich faserförmige Kristalle bildeten. Die Suspension wurde während weiterer 10 Minuten gerührt und dann abfiltriert. Der Feststoff wurde mit Methylenchlorid und Petroläther gewaschen und ergab 38,5 g (61 ^σ/°) der Titelsäure.

UV-Spektrum; Jt^.^ (ÄtOH) 262,5 (t 9,520), 291 nra (C 8,530).

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HERS TEILUHG- 4

2-Dichloraceto:xyimino-(4-chlorphenyl)--essigsäure (syn-Isomeres)

Zu einer Lösung von 1,8 ml Dichloracetylchlorid gab man 1,5 g 2-Hydroxyimino~(4-chlorphenyl)-essigsäure (anti-Isomeres) und rührte die Suspension während 2 Stunden bei Raumtemperatur·. Während dieser Zeit löste sich die Hauptmenge des Materials. Der Feststoff wurde entfernt, mit Petroläther (Siedepunkt 40 bis 60⁰C) gewaschen und die Waschwässer und das Piltrat wurden vereinigt, bei 5°C über !lacht stehen gelassen und der sich ergebende Feststoff wurde gesammelt und getrocknet und ergab 2,0 g (85 ^cß>) der Titelsäure, P = 80⁰C.

UV-Spektrum: X_raax. WtOH), 258 (S 12 280); " IR-Spektrum; V _mav (Nu;Jol), 177¹* (Ester), 1750 und 1722 cm"¹

·——■——■■—■—«——· met a · --

(CO₂H). ..:

2-Dichloracetoxyiminonaphth-r1' -yl-acetylchlorid ( syn-Isomeres)

Zu einer Lösung von 0,375 g 2~Hydroxyiminonaphth-1»-yl-essigsäure (syn-Isqmeres) in 10 ml Äthylacetat gab man bei O⁰O 0,2 ml Dichloracetylchlorid und rührte die Lösung während " 30 liinuten bei O⁰C. Nach der Zugabe von 0,36 g Phosphorpentachlorid wurde die Mischung während 90 Minuten bei 0⁰C gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel bei niedriger Temperatur (ca. 5⁰C) verdampft und das Toluol bei ca_# 5⁰C von dem Rückstand abgedampft. Das verbleibende öl wurde in 5 ml Äthylacetat gelöst und ohne weitere Reinigung verwendet· ·

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HERSTELLUNG 6

2-Dichloracetoxyiininophenylacetylchlorid (syn-Isomeres)

Zu einer Suspension von 0,276 g 2-Dichloracetoxyiminophenylessigsäure (syn-Isomeres) in 10 ml Methylenchlorid gab man 0,208 g Phosphorpentachlorid und rührte die Mischung während 1 Stunde bei Raumtemperatur, wobei während dieser Zeit sich das Material löste. Nach der Abtrennung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde Benzol von dem Rückstand abgedampft und das sich ergebende öl im Vakuum von dem Lösungsmittel befreit, wobei man 0,29 g (100 °ß>) 2-Dichloracetoxyiminophenylacetylchlorid (syn-Isomeres) erhielt·

(Plüssigkeitsfilm) 1770 cm""¹ (COCl und

HERSTELLUNG 7

2^3)ichlorace.toxyimino~(thien-2-yl)-acetylchlorid (syn-Iaoineres)

Eine 0_t3m-Lösung von Phsophorpentachlorid in 179 ml Methylenohlorid wurde tropfenweise im Verlauf von 15 Minuten zu einer gerührten und auf O⁰C gekühlten Suspension von 16,7 g eyn-2-Hydroxyiinino-thien-2-yl-essigsäure in 340 ml trockenem Methylenchlorid zugegeben. Nach 5 Minuten wurde die Lösung unter vermindertem Druck und bei niedriger Temperatur eingeengt. Das als Rückstand erhaltene öl wurde azeotrop mit Benzol abdestilliert, in Äthylacetat gelöst und ohne weitere Reinigung verwendet, · .

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HERSTELLUNG 8

2-Hydroxyiminonaphth-1^l-yl-essigsäure (syn- und anti-Isonere)

Zu einer Lösung von 4»62 g Hydroxylaminhydrochlorid in 40 ml Methanol gab man Phenolphthalein und dann eine methanolisqhe Natriummethylatlösung (etv/a 5 J» Gew./Vol.) bis bei einer rosa Farbe der Endpunkt erreicht war. Dann wurde ein Kristall von Hydroxylaminhydrochlorid zugesetzt, uia die rosa Farbe zu vertreiben, worauf die lösung filtriert wurde, um Natrium- . chlorid zu entfernen. Dann wurden 10,0 g Naphth-1 *-ylglyoxylsäure zugesetzt und die Mischung während 30 Hinuten am Rückfluß erhitzt· Sie wurde dann zur Trockene eingedampft, mit 50 ml Wasser versetzt und der pH-Vert wurde mit 2n Chlorwasserstoff säure auf 1 eingestellt· Die erhaltene Suspension wurde mit Äthylacetat extrahiert, worauf die vereinigten Extrakte mit ¥asser gewaschen, getrocknet und eingedampft wurden, wobei man einen schwach-gelben Feststoff erhielt, der aus Benzol/Petroläther (Siedepunkt 60 bis 80°C) umkristallisiert wurde, wobei man 2,7 g (25 5») 2-Hydroxyiminonaph-1»-yl-essigsäure (anti-Isomeres) erhielt, F = 159°C, UV-Spektrum: V_n,- (ÄtOH) 279 nm (£ 5,940);

IR-Spektrum:V_mn^ (Nujol) 3245 (OH), 1701, 1712 cm"¹ (CO₂H);

HIIR-Spektrumst (DHS0-d6) -3_f0 bis -2,2 (breites Signal; OH) 1,8 bis 2,7 (Multiplett; aromatische Protonen).

Die IiUtt er lauge der Uiakristailisätion wurde zur Trockene eingedampft, worauf der Peststoff (2,2 g) mit einem geringfügigen Überschuß einer Diazonethanlösung in Äther behandelt wurde und worauf man die gelbe Färbung durch Zugabe der rohen 2-Hydroxyiminonaphth-l^l-yl-essigsäure entfernte. Die Ätherlösung wurde mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergab 2,3 g einer Mischung der syn- und anti-Hethyl-2-hydroxyiiainonaphth-1 ^l-yl-

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acetate. Die Mischung (2,0 g) wurde in .Äthylacetat gelöst und auf acht mit Merck-Silikagel beschichteten dünnschichtchromatographischen Platten (20 χ 20 cm) aufgebracht. Die Platten wurden mit Äther/Petroläther (Siedepunkt 40 bis 60°C) (1/2) entwickelt und der Hauptbestandteil der den höheren R--Viert aufwies, wurde mit Äthylacetat eluiert, wobei man 0,75 g (34 50 2~Hydroxyiminonaphth-1'-yl-essigsäureniethylester (syn-Isomeres) erhie.lt, P = 110 bis 111⁰C.

W-Spektrum: ^_maXe (ÄtOH) 293,5 nm (E 8150); IR_zSpektrum: \J_max^ (CHBr₅) 3550 (OH) und 1737 cm""¹ (Ester)?

NKR-Spektrum;? (CDCl₃)'die Werte schließen ein: 1,9 - 2,85 (Multiplett; aromatische Protonen), 6,16 (Singulett;

Eine Lösung des Esters (1,10 g) in 15 ml In.llatriumhydroxyd wurde 1 Stunde stehen gelassen, dann mit Äther gewaschen, mit 2n Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser ge~ waschen, getrocknet und eingedampft und ergaben einen Peststoff, der mit Petroläther (Siedepunkt 40 bis 60⁰C) verriebeni filtriert und getrocknet wurde, wobei man 0,89 g (86 &) der Titelsäure (syn-Isomeres) erhielt, P =111 bis

UV-Spektrum; A (ÄtOH), 292 nm (8 7 Ί00);

max.

IR-Spektrum; V _max> (Nujol), 263Ο (OH), 1678 (CO₂H) cm"¹.

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HERSTELLUHg 9 Äthy1-thien-3-yl-glyoxylat

Zu einer Lösung von n-Butyllithium in Äther'(265 ml) wurde unter heftigem Rühren bei ~70° eine Lösung von 41 g 3-Bromthiophen in 50 ml Äther tropfenweise während 30 Minuten unter einer Stickst off atmosphäre zugefügt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde 5 Minuten bei -70° gerührt und anschließend unter heftigem Rühren zu einer Lösung von 110 g Diäthyloxalat in 220 ml Äther gefügt, wobei die Temperatur während der Zugabe unter -70° gehalten wurde. Nach der Zugabe konnte die Temperatur der Lösung auf Raumtemperatur ansteigen und die Reaktion wurde 3 Stunden gerührt und anschließend in 2n-Chlorwasserstoffsäure gegossen..Die organische Phase wurde abgetrennt und mit 2 ätherischen Extrakten der wäßrigen Phase vereint. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft unter Bildung eines Öls, das unter vermindertem Druck fraktioniert wurde. Nach Destillation des überschüssigen · Diäthyloxalats bei 63°/0,1 mm erhielt man 12 g (26$) des Titelesters vom Kp. 110°/0,1 mm. ' ^:" ■ - .

IR-Spektrum: \) „„ 1720 cm~¹ (Ester

NMR-Spektrum; HT (CDCl₅) 1,43, 2,28, 2,61 (Thieny!protonen), 5,56 (Quartett J 8 Hz; CH₂CH₅), 8,58 (Triplett; J 8 Hz; CH₂CH₅).

HERSTELLUNG 10 . · .

Thi en-3-y!-glyoxylsäure

Zu einer Mischung von 10 g Thien-3-yl-glyoxylat und 50 ml 2n~Na~ triumhydroxid wurde ausreichend Methanol gefügt, um eine homogene Lösung zu erzeugen und die Umsetzung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Lösung wurde in Viasser gegossen, mit Äther extrahiert, mit 2n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und unter Bildung eines Öls eingedampft, das mit Benzol-Petrol^ äther angerieben wurde. Der erhaltene Peststoff wurde abfiltriert und getrocknet (7,5 g; 88 #). P 63°.

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226Λ676

IR-Spektrum; \} _mav (Nujol) 3600 und 1702 cm"¹ (CO₀H) NMR-Spektrum: ^C (DMSO-dg) die Werte schließen ein 1,29, 2,21, 2,38 (Thien-3-ylprotonen).

HERSTELLOTG 11

2~Hydroxyimlno-2-(thien-3-yL)-e3sig3äuren

Zu einer gerührten Lösung von 1,15g Hydroxylaminhydrochlorid in 15 ml Methanol, die 2 Tropfen Phenolphthalein enthielt, wurde eine Lösung von Natriummethylat in Methanol gefügt, so lange, "bis eine rosa Färbung erreicht war. Nach der Zugabe eines Kristalls Hydroxylaminhydrochlorid, um die rosa Färbung auszulöschen, vairde die Mischung zu einer Lösung von 2,0 g Thien-3-yl~glyoxylsäure in 10 ml Methanol gefügt und 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt. Das Methanol wurde auf ein kleines Volumen eingeengt und der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und Wasser aufgeteilt. Die wäßrige Schicht wurde auf den pH 1 mit 2n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen wurde das Äthylacetat eingedampft, wobei sich ein weißer Feststoff bildete, der aus isomeren 2-Hydroxyimino-2-(thien-3-yl)-essigsauren bestand.

UV-Spektrum; ^ „__ (Äthanol) 254.5 mn (£, 9700)

IR-Spektrum: V _max# (CHBr₅) 3540 (OH nicht gebunden), 3200 (OH gebunden) und 1750 cm"¹ (COOH)

NMR-Spektrtra: T (DMSOd₆) die Werte umfassen 1,78 [Multiplett; Thlenylprotonen (anti Isomeres)], 2,2 bis 2,7 (Komplexes Multiplett; Thienylprotonen).

HERSTELLUNa 12

2-Jlchloracetoxylmino-2-(thien-3-yl)-aeetylchlorid fern-Isomeres *

1,03 g der 2-Hydroxyimino-2-(thien-3-yl)-essigsäuremischung wim portionsweise zu einer gerührten Lösung von 1,8 ml Dichloracet]^ Chlorid in 10 ml trockenem Methylenchlorid gefügt. Nach 30 Mim ten wurde ein Überschuß von Petroläther (Kp. 40-60°) zu der Umsetzung gefügt und der ausgefällte weiße Feststoff wurde gesammelt, mit Petroläther (Kp. 40-60°) gewaschen und getrocknet. Man

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erhielt 1,6 g (94 ?Q 2-Dichloracetoxyimino~2-(thien-3-yl)-essigsäure (synt-Isom'eres) welches in trockenem Methylenchlorid suspendiert und mit Eis gekühlt wurde. Zu der Suspension wurde tropfenweise eine frisch "bereitete Lösung vt>n 1 Äquivalent Phosphorpentachlorid in trockenem Methylenchlorid gefügt, nachdem alle Komponenten in Lösung waren, wurde das Lösungsmittel im Vakuum "bei niedriger Temperatur entfernt und das zurüekgebliebene Öl wurde azeotrop mit Benzol entfernt, unter Bildung von 2-Dichloracetoxyimino-2-(thien-3-yl)-acetylchlorid (syn) als "blass-geltes Öl, das direkt verwendet wurde.

HERSTELLUNG 15

2-Hydroxyimino-2-(fur-2-yl)-essig;säuren - '

Zu einer gerührten Lösung von 1,94 g Hydroxylaminhydrochlorid in 30 ml Methanol, die 2 Tropfen Phenolphthalein enthielt, wurde eine Lösung von Natriummethylat in Methanol gefügt, so lang, "bis eine rosa Färbung erreicht war. Mach der Zugabe eines Hydrozylaminhydrochlorid-Kristalles zur Entfernung der rosa Färbung, wurde die Mischung zu einer Lösung von 3,0 g Fur-2-y!glyoxylsäure in 10 ml Methanol gefügt und 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt. Das Methanol wurde auf ein geringes Volumen eingedampft und zwischen Äthylacetat und Wasser aufgeteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit 2n-Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel.abgedampft unter Bildung eines gelben Feststoffs der gesammelt, mit Petroläther (Kp 40-60°) gewaschen und getrocknet wurde, wobei sich 2j7 g (81 #) eines Isomerengemischs von 2-Hydroxyimino-2-(fur-2-yl)-essigsäuren ergab.

UV-Spektrum: /t _maXe (Äthanol) 271,5 nm (£ 12 400).

IR-Spektrum; \? _m^ (CHBr_g) 3550 (OH), 1740 und 1705 cm*"¹ (CO₉H) iTHR-Spektrran; T (DMSO d_g) die Werte umfassen 2,62 [Dublett; J 4 Hz, FuryKanti Isomeres) C 3-H], 2,14 und 3,32 (komplexe Signale, restliche Fury!protonen).

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HERSTELLUNG 14 2-Dichloracetox7imino-2-(fur-2-yl)-acetylchlorid (syn)

1,38 g des 2-Hydroxyimino-2-(fur-2~yl)-eßsigsäurengemischs wurden portionsweise zu einer eisgekühlten Lösung von 2,8 ml Dichloracetylchlorid in 14 ml trockenem Methylenchlorid gefügt. Nach 15 minütigem Rühren bildete sich ein weißer Niederschlag, der gesammelt, nacheinander mit kaltem trockenem Methylenchlorid und Petroläther (Ep. 40-60°) gewaschen und getrocknet wurde, unter Bildung von 1,5 g (63 /Q 2~Dichloracetoxyimino-2-(fur-2-yl)-essigsäure (syn-Isomeres).

Zu einer eisgekühlten gerührten Suspension von 1,5g 2-Dichloracetoxyimino-2-(fur-2-yl)-essigsäure in 70 ml trockenem Methylenchlorid wurde tropfenweise eine frisch bereitete Lösung von 1,0 Äquivalenten Phosphorpentachlorid in Methylenchlorid gefügt. Wenn die Lösung vollständig v/ar, wurde das Lösungsmittel bei niedriger Temperatur abgedampft und das zurückgebliebene Öl azeotrop mit Benzol destilliert, wobei sich 2-Dichloracetoxyiniino-2-(fur-2-yl)-acetylchlorid (syn-Isomeres) als blass-gelbes Öl (das direkt verwendet wurde) ergab.

Beispiel 1

6ß-(2-Hydroxyiinino-2-phenylacetainido)-2,2-diEiethylpenaia-3acarbonsäure (syn-Isomeres)

Zu einer Suspension von 1,08 g 6ß-Amino~2,2-dimethylpenam-3<lcarbonsäure in 25 ml Chloroform gab man 2,49 g Hexamethyldisilazan und erhitzte die Mischung während 2 Stunden am Rückfluß, worauf eine Auflösung eintrat. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgetrennt, wobei man 2,2-Dimethyl-6ß-trimethylsilylaminopenam-3ct-carbonsäure-trimethylsilylester in Form eines Peststoffs erhielt. Der Peststoff wurde in 20 ml Methylerichlorid gelöst und mit 1,5 ml Propylenoxyd versetzt. Die Lösung wurde auf O⁰C abgekühlt und tropfenweise mit 2-Dichloracetoxyimino-2~phenylacetylchlorid (aus 1,38 g 2-Dichloracetoxyiinino-2-phenylessigsäure (syn-Isomeres)) in 20 ml Ilethylenchlorid im Verlauf von

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15 Minuten unter Rühren behandelt. Dann wurde die Lösung weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Me Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck unterhalb einer Temperatur von 35⁰C eingedampft, worauf man den Rückstand in Äthylacetat aufnahm. ITach der Zugabe von 2 ml Methanol wurde die Lösung so schnell v/ie möglich mit eisgekühlter Natriumbicarbonatlösung extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit Äthylacetat gewaschen und in eine gerührte Mischung von Äthylacetat und 2n Chlorwasserstoffsäure gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit einem Äthylacetatextrakt der wäßrigen Phase vereinigt, worauf man die Lösung mit Wasser wusch, trocknete und eindämpfte. Der Rückstand wurde in 5 ml Äthylacetat aufgenommen und tropfenweise zu 200 ml Petroläther (Siedepunkt 40 bis 6O⁰C) gegeben. Der ausgefällte Peststoff wuräe abfiltriert und getrocknet und ergab 0,84- g (46 $0 6ß-(2-Hydroxyimino-2-phenylacetamido)-2,2-diinethylpenam-3*-carbonsäure (syn-Isomeres), [a]^ +210° (c 0,9 DJiSO);

UV-Spektrum; X_max% (ÄtOH) 251 nm (£ 9

JR-Spektrum: >} _max. .(Nujol), 3650 - 2300 (OH), 3280 (NH), '. 1758 (ß-Lactam), 1735 (CO₂H), 1650 und 15IO cm*"¹ (CONH). NMR-Spektrum; X (DMSO-dg) 0,51 (Dublett, J 7 Hz; NH), ' . 2>² - 2,7 (Multiplett; aromatische Protonen), 4,28 (Quartett J 4 Hz und 7 Hz; C-6H), ί|,Αθ (Dublett J 4 Hz; C-5H), 5,27 (Singulett; C-3 H), 8,39 und 8,48 (zwei Singuletts; Methylgruppen). . ·. r .

Beispiel S .'..-·

2«2-Dimethyl~6ß-[2-hydroxviiaino- (thien-2-yl)~acetamido1 -ioenam-3a-carbonsäure

Eine Lösung von 2,2-Dimethyl-6ß-trimethylsilylajttinopenam-'3a-car bonsäure-triinethylsilylester (hergestellt aus 0,864 g der entsprechenden" Aminosäure) und 1 ml Propylenoxid in 20 ml Dichlormethan vrarde auf 0° gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 2-Dichloracetoxyimino-(thien-2-yl)acetylchlorid

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(hergestellt aus 0,753 g der entsprechenden Säure) in 12 ml Dichlormethan versetzt. Die erhaltene Lösung wurde 1 Stunde bei 0° gehalten und wurde anschließend zu einer geringen Masse eingedampft und zwischen Äthylacetat und gesättigter Natriumbicarbonatlösung aufgeteilt. Die wäßrige Phase wurde mit Äthylacetat gewaschen, mit 2 n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die getrocknete organische lösung wurde zu einer geringen Masse eingedampft und tropfenweise zu gerührtem Petroläther (Kp. 40-60°) gefügt. Die erhaltene Ausfällung wurde gesammelt, gewaschen und getrocknet, wobei sich 0,337 g (24 $ bezogen auf das Amin) der Titelsäure ergaben; [a]_D + 224° (c 0,57, DMSO).

UV-Spektrum: X _maXe (pH 6 Puffer) 288 nm ( E 6 400), /L (inf.) 270 nm ( t 5800)

IR-Spektrum; \? _max (Nujol), 2600 und 1730 (CO₂H), 1776 (ß-Lactam), 1670 und 1526"cm""¹ (CONH) · ,

NMR-Spektrum: T^ (dg-DMSO) die Werte umfassen 0,44 (d, J 6 Hz^ NH),

2.45 und 2,9 (Multipletts, aromatische Protonen), 5,78 (sj C-3H),

8.46 und 8,55 (2 s ; CH,-Gruppen).

Beispiel 3 ^:

2,2-Dimethyl-6ß-[2-hydroxyimino-2-(thien-3-yl)-acetaaido]-pena!n-3g-carbonsäure (syn-Isomeres)

Zu einer gekühlten Lösung von 2,2-Dimethyl-6ß-trimethylsilyiamino-penam-3a-carbonsäure-trimethylsilylester (hergestellt aus 0_f43 g 6ß-Amino-2,2-dimethylpenam-3a-carbonsäure und 2,1 ml Hexamethyldisilazan) und 0,53 ml Propylenoxid in 10 ml trockenem Methylenchlorid vnirde tropfenv/eise unter Rühren eine Lösung von 2,1 mHol 2-Dichloracetoxyimino-2-(thien-3-yl)-acetylchlorid (syn--Isomeres) in trockenem Methylenchlorid gefügt. Nach 1 Stunde bei 20°C wurde das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatlösung wurde mit eisgekühlter gesättigter Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden mit 2n-Chlorwass erst off säure auf pH 1 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen wurden die Extrakte auf ein geringes Volumen eingeengt, das bei Zusatz

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zu einem "Überschuß von Petroläther (Kp. 40-60 ) einen weißen Feststoff ergab, der filtriert und getrocknet wurde, wobei 3ich 0,32g (44 #) der litelverbindung ergaben; [aj-p = + 220° ( c 0,9, Dioxan)

UV-Spektrum; ?l _mv (pH 6 Puffer) 256 mn ( t 9 100)

IR-Spektrum; V _maXe (tfujol) 3300 (MH), 1770 (ß-Lactäm, 1740 und 2600 (COOH) und*1660 und 1526 cm"¹ (COHH).

NMR-Spektrum:f (DMSO dg) die Werte umfassen 0,46 (d; J 8 Hz; NH), 2,30, 2,35, 2,59 (m; Thienylprotonen), 5,66 (s; C-3H), und 8,35 und 8,44 (2s; CH^-Gruppen).

Beispiel .4 ' .

2,2-Dimethyl-6ß-[2-hydroxyimino-(fur-2-yl)-acetamido1-Oenam-3acarbonsäure (syn-Isoiaeres)

Eine Lösung von 2,2-Dimethyl-6ß-trimethylsilylaminopenam-3a-carbonsäure-trimethylsilylester (hergestellt aus 0,648 g der entsprechenden Aminosäure) und 0,75 ml Propylenoxid in^r15 ml methan wurde auf 0° gekühlt und tropfenv/eise mit einer Lösung von 2-Dichloracetoxyiminoi-(fur-2-yl)-acetylchlorid (syn-Isomeres; hergestellt aus 0,579 g der entsprechenden Säure) in 12 ml Dichlormethan versetzt. Die erhaltene Lösung wurde 1 Stunde bei-0° gehalten und anschließend auf ein geringes Volumen eingedampft und zwischen Äthylacetat und gesättigter ITatriumbicarbonatlösung aufgeteilt. Die wäßrige Phase wurde mit Äthylacetat gewaschen, mit 2n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die getrocknete organische Lösung wurde zu einer geringen Menge eingedampft und tropfenweise zu gerührtem Petroläther (Kp. 40-60°) gefügt. Die erhaltene Ausfällung wurde gesammelt, gewaschen und getrocknet, wobei sich 0,56 g (55 5*, bezogen auf das Amin) der Titelverbindung ergaben; [a]_D + 243° (c 0,93, DMSO)

UV-Spektrum: 7l _ma_ (pH 6 Puffer) 275 nm ( £. 9600)

IR-SOektrum: \? _maXe (Nujol), 1778 (ß-Lactam), 1740 und 2600 (CO₂H), 1670 und 1528 cm"¹ (COKH)

NMR-SOektrum; Ύ (dg-DMSO) die Vierte umfassen 0,44 (d, J 6 Hz; ITH) 2,18 und 3,34 (Multipletts; aromatische Protonen), 5,70 (s; C-3H) 8,36 und 8,46 (2s; CH₃-Gruppen).

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Claims

- 4o - Patentansprüche

1. oß-Acylamidopenam-^-carbonsäuren und deren nicht-toxische Derivate, dadurch gekennzeichnet, dass die Acylamidogruppe der folgenden allgemeinen Formel entspricht

R.C.CONH-

11

*0R^a

worin R ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe und die Gruppe R^a ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe darstellt, wobei die Verbindung ein syn-Isomeres ist oder in Form einer Mischung vorliegt, die mindestens 75 $> des syn-Isomeren enthält.

2. Verbindungen ganäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form einer Mischung vorliegen, die mindestens 90 ^ des syn-Isomeren enthält.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 oder 2 enthält und in einer Form vorliegt, die für die Verwendung in der Humanmedizin oder in der Veterinärmedizin geeignet ist.

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

R.C.CONH.

N I I ^»-5 (D

COOH

worin R ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe, R^a ein V/asserstoffatom oder eine Acylcruppe und B eine Gruppe der Formel

^S oder der Formel ^S >0 bedeuten und deren Derivate, dadurch

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gekennzeichnet, dass man entweder

(Α) eine Verbindung der allgemeinen Formel

(II) 1

COOR

worin B die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylblockierungsgruppe darstellt, mit einem Acylierungsmittel, das der Säure der folgenden allgemeinen Formel

R.C.COOH N

entspricht, worin R und R^a die oben angegebenen Bedeutungen besitzen oder mit einem Acylierungsmittel, das einer Säure entspricht, die einen Vorläufer der Säure der allgemeinen Formel (Hl) darstellt, kondensiert und den sich ergebenden Vorlaufer der Acylgruppe in die gewünschte Acylgruppe überführt, oder man

(B) eine Verbindung der allgemeinen Formel

COOR¹

worin B und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit der Ausnahme, dass die Gruppe R kein Wasserstoffatom bedeutet, mit einer Säure der allgemeinen Formel (III), worin R^a kein Wasserstoffatom darstellt, umsetzt, worauf man

(C) erforderlichenfalls oder gewünschtenfalis, je nach dem betreffenden Fall, irgendeine der im folgenden angegebenen Reaktionen

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durchführt:

(I) man einen Vorläufer für die gewünschte Gruppe der allgemeinen Formel

R.C.CO-ii
N

0R^a

in diese gewünschte Gruppe umwandelt,

(II) man gegebenenfalls vorhandene Carboxylblockierungsgruppen abtrennt,

(III) man eine Verbindung, worin B eine Gruppe der Formel S >

darstellt, unter Bildung von /S reduziert, und dass man
(D) die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel (i) isoliert.

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