DE2201018C3

DE2201018C3 - Verfahren zur Herstellung von Penicillinsulfoxidestern oder Cephalosporinsulf oxidestern

Info

Publication number: DE2201018C3
Application number: DE2201018A
Authority: DE
Inventors: Roy Ulverston Bywood; Gerard Barrow-In-Furness Gallagher; Girijesh Delhi Kumar Sharma (Indien); Derek Windermere Westmorland Walker (Ver. Koenigreich)
Original assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Current assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Priority date: 1971-01-12
Filing date: 1972-01-11
Publication date: 1980-06-04
Also published as: IE35974B1; FR2122190A5; BE777898A; AT322100B; DE2201018B2; DE2201018A1; JPS5239002B1; NL7200381A; NL171450C; GB1377651A; IE35974L; CH566295A5; US3830801A; NL171450B; CA993863A

Description

CH,

R-,

CO-N

-CH- COO —CH
\

O
S

R₁ CH-CH CH₂
CO-N C-Y

Y /'

COO-CH

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	O S	CH I
R₁-CH-	I N \ S C j
I co —
	\ CH₁
I C-Y '/
COOH

in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart von 1 bis 3 Mol einer organischen Persäure oder Perjodsäure mit 1 bis 3 Mol eines Hydrazons der allgemeinen Formel

R₂-C =

NH,

pro Mol Penicillin- oder Cephalosporinsulfoxidsäure bei einer Temperatur von —50° bis +12O⁰C umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in Gegenwart von Jod durchgeführt wird.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Peressigsäure als organische Persäure verwendet wird.

worin Rt eine Acylamidogruppe oder eine protonierte Aminogruppe und Y die Methyl-, die Acetoxymethyl-, Hydroxymethyl- oder eine Vinylgruppe ist, R₂ ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, Cyan-, Nitro-, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl-, Naphthyl-, Benzyl-, Thienyl- oder Furylgruppe darstellt und R3 die gleiche Bedeutung wie R₂ mit Ausnahme eines Wasserstoffatoms hat, oder R2 und R3 zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen bilden oder den Rest des Fluorenons bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Penicillin- oder Cephalosporinsulfoxidsäure der allgemeinen Formel

S CH,

. ' \ /
R₁-CH-CH C

CH.,
CO N- ---CH-- COOH

Die vorliegende Erfindung betrifft das in den Ansprüchen gekennzeichnete Verfahren zur Herstellung von Penicillin- und Cephalosporinsulfoxidestern.

Es besteht ein wachsendes Bedürfnis nach Veresterungsverfahren, die auf Säuren ohne Störung ihrer molekularen Geometrie angewendet werden können, d.h. ohne Molekülspaltung oder molekulare Umlagerungen, wie Isomerisierung und Racemisierung. Solche Verfahren werden besonders bei der Fabrikation von Cephalosporin- und Penicillin-Antibiotika benötigt, wo es häufig nötig ist eine Carboxylgruppe durch Veresterung zu schützen, um chemische Umwandlungen an anderen Stellen des Moleküls zu ermöglichen.

Die Veresterung von Penicillin- und Cephalosporin-Verbindungen ist durch Schwierigkeiten belastet, die durch den leicht möglichen Ablauf einer Vielzahl unerwünschter Nebenreaktionen bedingt sind. Beispielsweise:

1. Der |3-Lactamring kann sich unter ziemlich milden Bedingungen öffnen. Auch kann in der Gegenwart von Säuren eine unerwünschte Reaktion zwischen der sekundären Amidgruppe und dem j9-Lactamring, besonders bei den Penicillinen, ablaufen.

2. Darüber hinaus kann in der Gegenwart von Säuren, die 4-Carboxylgruppe in Cephalosporinen, die verschiedene funktionelle Gruppen am C-3-Atom tragen, z. B. CH₂OH oder CH₂OCOCH₃, leicht unter Bildung eines

b5 y-Lactonrings reagieren.

3. Dazu können die Carboxylgruppen von Penicillinen sowohl wie Cephalosporinen andere Reaktionen eingehen. Beispielsweise können Ester in Gegenwart

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von Basen gebildet werden, die Penicilline können zu Anhydro-Penicilünen umgelagert werden und aus den Cephalosporinen können sich Gemische von Ceph-2-em und Ceph-3-em Produkten bilden.

Es kann nötig sein, die Carboxyl-Schutzgruppe aus Penicillinen und Cephalosporinen, nach Beendigung der gewünschten chemischen Umwandlung, wieder zu entfernen. Dies führt zu dem weiteren Erfordernis, daß die Carboxyl-Schutzgruppe eine Struktur besitzen sollte, die die leichte Entfernung im späteren Verfahren unter . milden Bedingungen ermöglicht Schutzgruppen dieses Charakters schließen Diphenylmethyl und p-Methoxybenzyl ein.

Wegen dieser Schwierigkeiten sind die allgemein üblichen und billigen Veresterungsmethoden bei der Veresterung von Penicillinen und Cephalosporinen zu Schutzzw.äcken nur begrenzt anwendbar.

Obwohl es an sich bekannt war, Carbonsäureester aus Carbonsäuren und Diazoalkanen — die ihrerseits durch Dehydrierung von Hydrazonen erhältlich sind — herzustellen, ist es überraschend, daß nach dem erfindungsgemäßen Eintopfverfahren die gewünschten Ester in hohen Ausbeuten entstehen.

Neue Ester, die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellt wurden, schließen ein:

2'-MethyldiphenylmethyI-2,2-dimethyI-6j3-phenyl-

acetamidopenam-Soc-carboxylat-lß-oxid;
a'-Methyldiphenylmethyl-^-dimethyl-e/S-phenyl-

acetamidopenam-Soc-carboxylat-ljS-oxid;
4'-Methyldiphenylmethyl-2,2-dimethyl-6/?-phenyl-

acetamidopenam-3«-carboxylat-l/?-oxid;
4'-Chlor-diphenyImethyI-2,2-dimethyl-6j3-phenyI-

acetamidopenam-Sa-carboxyiat-l^-oxid;
a-(Thien-2-yl)-benzyI-2,2-dimethyl-60-phenyI-acetoamidopenam-Sa-carboxylat-ljJ-oxid;
«-MethyIbenzyl-2,2-dimethyl-6^-phenylacetamido-

penam-3«-carboxylat-10-oxid;
Fluoren-g-yl^-dimethyl-e/J-phenylacetamid-

penam-3Ä-carboxyIat-l/?-oxid;
Fur-2-yl-methyl-2,2-dimethyl-6^-phenylacetamido-

penam-3«-carboxylat-lJJ-oxid;
Cyclohexyl^-dimethyl-eß-phenylacetamido-

penam-3a-carboxylat-l/?-oxid und
Diphenylmethyl-3-acetoxymethyl-7j?-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat-1 j3-oxid.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist besonders auf die Bildung von Estern von Carboxylgruppen in Zwischenverbindungen, die bei der synthetischen oder halbsynthetischen Herstellung biologisch aktiver Penicilline oder Cephalosporine auftreten, anwendbar. Beispielsweise ist es bei der Herstellung von Cephalosporin- und Penicillinantibiotika häufig notwendig, eine Carboxylgruppe durch Veresterung zu schützen, um die Durchführung chemischer Umwandlungen an anderen Molekülstellen zu ermöglichen. Ein wichtiges Beispiel hierfür liegt in dem Ringerweiterungsverfahren zur Herstellung von Cephalosporinantibiotika aus Penicillinverbindungen, wie es beispielsweise in US 32 75 626 beschrieben ist

Die hierin erwähnten Penicillin- und Cephalosporinverbindungen sind unter Bezugnahme auf »cepham« (J. Amer. Chem. Soc. 1962, 84, 3400) und »penam« (J. Amer. Chem. Soc. 1953, 75, 3293) allgemein bezeichnet Der Ausdruck »Cephem« bezieht sich auf die Cephanigrundstruktur mit einer Doppelbindung.

Wenn R¹ eine carboxylische Acylamidogruppe darstellt, kann diese aus der ausgedehnten Liste der Acylgruppen der Penicllin- und Cephalosporin-Literatur

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65 ausgewählt sein. Typische Acylgruppen sind in der folgenden Zusammenstellung aufgeführt:

1.) R^uCnH2nCO—, worin R" einen Aryl- (carbocyclisch oder heterocyclisch), Cycloalkyl-, substituierten Aryl-, substituierten Cycloalkyl-, Cyclohexadienyl- oder nichtaromatischen heterocyclischen oder mesoionischen Rest und π 0 oder eine ganze ZaW von 1—4 bedeuten. Beispiele für diese Gruppen schließen ein die Phenyl-, acetyl-, Thien-2- und -3-ylacetyl-, 4-Isoxazolyl- und 4-Isoxazolylacetyl-, die substituiert oder unsubstituiert sein können, Pyridylacetyl-, Tetrazolylacetyl- oder eine Sydnonacetylgruppe.

2.) C_nH_2n+ICO-, worin π 0 oder eine ganze Zahl von 1—7 bedeutet Jede Alkylgruppe kann gerad- oder verzweigtkettig sein und substituiert sein, durch beispielsweise eine Cyanogrupoe, eine Carboxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe oder eine Carboxy-carbonylgruppe (-CO - COOH) oder durch irgend einen Rest, in dem die funtionelle Gruppe blockiert ist Beispiele für solche Gruppen schließen ein, Formyl, Glutaroyl, δ-Aminoadipoyl und N-Benzoyl-ö-aminoadipoyl.

3.)

R'

R"ZC CO —

R"

worin R", die unter 1.) definierte Bedeutung besitzt und zusätzlich Benzyl sein kann und R^v und R"·, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, Phenethyl oder Niedrigalkyl und Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten. Beispiele für diese Gruppen schließen ein: Phenoxyacetyl oder Pyridylthioacetyl.

4.) Kohlenwasserstoff-oxycarbonyl- und substituierte Kohlenwasserstoff-oxycarbonyl-Gruppen, worin die 6- oder 7-Aminogruppe zu einem Urethan gehört, vorzugsweise Niedrig-alkoxycarbonylgruppen (wie Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl- und besonders bevorzugt t-Butoxycarbonyl-Gruppen), Halogen-niedrigalkoxycarbonyl-Gruppen, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, Aralkoxycarbonylgruppen, wie Benzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl-, Diphenylmethoxycarbonyl- und 4-Nitrobenzyloxycarbonyl-Gruppen. Vorteilhaft sind auch Cycloalkoxycarbonylgruppen, besonders die Adamantyloxycarbonylgruppe.

5.) R"CH(X)CO-, in der R" die unter 1.) definierte Bedeutung besitzt und X eine Amino-, substituierte Amino- (ζ. B. Acylamido- oder eine Gruppe, die durch Reaktion der a-Aminoacylamidogruppe, der 6- oder 7-Seitenkette mit einem Aldehyd oder Keton, z. B. Aceton, Methyläthylketon oder Äthylacetoacetat erhalten wurde) Hydroxy-, Carboxy-, veresterte Carboxy-, Azido-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Cyano-, Halogen-, Acyloxy-(z. B. Formyloxy oder Niedrig-Alkanoyloxy) oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt. Beispiele für solche Acylgruppen sind a-Aminophenylacetyl und a-Carboxyphenylacetyl. Falls X eine Aminogruppe bedeutet, so sollte diese Gruppe blockiert werden, bevor eine Säure, die diese spezielle Acylgruppe aufweist, erfindungsgemäß verwendet wird.

Das in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Hydrazon (R²R³JC = N-NH2 kann durch eine geeignete Methode erhalten werden, beispielsweise durch Reaktion einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel R²R³CO, in der R² und R³ die vorstehenden Bedeutungen besitzen, mit Hydrazin.

—— ifliy?¹

Wenn R² und/oder R³ organische Substituentengruppen bedeuten, können sie gleich oder verschieden sein und ausgewählt sein aus Alkylgruppen. die 1—6 Kohlenstoffatome enthalten, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl; Cycloalkylgruppen, die im Ring 5—7, Kohlenstoffatome enthalten können, z.B. Cyclohexyl, ferner Phenyl, Naphthyl, Thienyl oder Furyl, oder eine der vorstehenden Gruppen, die durch ein oder mehrere Haiogenatome, Cyano-, Nitro-, Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sind, wobei letztere 1—6 Kohlenstoffatome enthalten, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Äthoxy, iso-Propoxy. Die Hydrazone der angegebenen allgemeinen Formel schließen somit ein: Hydrazone von Benzophenon, Acetophenon, Propiophenon, p-Methoxybenzaldehyd oder o- oder p-Methylbenzophenon, Hydrazone von Cycloalkylketonen, die 5—7 Kohlenstoffatome enthalten oder Fluorenon und Hydrazone von Phenylthien-2-yl-keton oder Furfural.

Geeignete Oxydationsmittel zur Anwendung im erfindungsgemäßen Verfahren schließen ein: organische Persäuren, z. B. PeressigsSure oder m-Chlorperbenzoesäure, ein System, in dem Persäuren in situ hergestellt werden, z. B. aus organischen Säuren und H2O2 oder Perjodsäure. Bevorzugt ist Peressigsäure. Das Oxydationsmittel wird vorzugsweise so gewählt, daß es keine andere Gruppe, als die Hydrazongruppe oxydiert.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch Zusatz eines Katalysators erleichtert werden. Geeignete Katalysatoren schließen ein: Jod, ein Kupfer-II-Salz, wie Kupfer-II-Acetat, ein Kobaltsalz, wie Kobaltnaphthenat, Ferro-Salze oder Dibenzoylperoxid.

Die Veresterung wird bevorzugt in einem organischen Lösungsmittel ausgeführt. Das organische Lösungsmittel ist bevorzugt, aber nicht notwendig inert, organische Lösungsmittel die verwendet werden können schließen ein: chlorierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Methylendichlorid, Chloroform, 1,1-Dichloräthan und 1,2-Dichloräthan, Äther und cyclische Äther, z. B. Diäthyläther, Dioxan und Tratrahydrofuran, aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol und Toluol, aliphatische Ester, z. B. Äthylacetat und Butylacetat, Ketone, z. B. Aceton, Amide, z. B. Diäthylformamid und Dimethylacetamid, aüphatische Nitrile, z. B. Acetonitril, Alkohole, z. B. Methanol und Butanol und Sulfoxide, z. B. Dimethylsulfoxid. Alternativ kann die Reaktion in einem wäßrigen Reaktionsmedium durchgeführt werden. Das zu vsresternde Material sollte zumindest teilweise in dem gewählten Lösungsmittel löslich sein.

Die Reaktion verläuft exotherm und kann bei einer Temperatur im Bereich von —50° bis + 120° Vorzugsweise —10° bis +40° ausgeführt werden.

Der Reaktionsverlauf kann durch Messung der Stickstoffentwicklung verfolgt werden. Die Geschwindigkeit der Stickstoffentwicklung sinkt, wenn sich die Reaktion dem Ende nähert und da die Reaktion exotherm ist, wird gegen Ende der Reaktion auch die Wärmeentwicklung kleiner.

Geeigneterweise wird zu dem Hydrazon als Lösung in einem organischen Lös::—smittel vom vorstehend umrissenen Typ, eine Mischung der zu veresternden Säure, des Oxydationsmittels und falls vorhanden, auch der Katalysator in einem organischen Lösungsmittel gefügt. Alternativ kann im Fall der Benzophenon- und substituierten Benzopbenonhydrazone, das Oxydationsmittel zu einer Lösung oder Suspension der übrigen b5 Reaktionskomponenten gefügt werden. Dagegen ist es im Falle von Furfuraldehydhydrazon bevorzugt, das Hydrazon zu einer Mischung der übrigen Reaktionskomponenten hinzuzufügen. Die Zugabegeschwindigkeit und thermische Steuerung sind vorzugsweise der Art, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches im Bereich von -50° bis +120⁰C aufrecht erhalten wird. Es können jedoch auch andere Zugabemethoden verwendet werden. Im Falle von organischen Persäureoxydationsmitteln werden vom gewünschten Ester niedrigere Ausbeuten erzielten, wenn das Oxydationsmittel und das Hydrazon vor der Zugabe der zu veresternden Säure vermischt werden. Werden die verschiedenen Komponenten in organischen Lösungsmitteln zusammengefügt, so sollten die Lösungsmittel vorzugsweise die gleichen sein.

Das Verfahren wird unter Verwendung von 1 bis 3, i- B. 1 bis 2 Mol des Oxydationsmittels, 1 bis 3, z. B. 1 bis 2 MoI des Hydrazons und 10-· bis 10~³ Mol des Katalysators pro Mol der zu veresternden Säure durchgeführt Im allgemeinen liegt der bevorzugte Bereich von 1,1 bis 1,4 MoI, sowohl für das Oxydationsmittel, als auch für das Hydrazon, pro Mol der zu veresternden Säure. Die Reaktion kann auch durch Zusatz eines Teils des Oxydationsmittels, gefolgt von einem Teil des Hydrazons oder durch gleichzeitigen und äquivalenten Zusatz dieser Reagentien zu der Säure durchgeführt werdea

Ohne bindende theoretische Betrachtungen anstellen zu wollen, scheint es, daß die Veresterung nach einem von 2 möglichen Wegen abläuft Es kann ein Carboniumion R²R³⁺CH gebildet werden, das anschließend mit der konjugierten Base der Säure, die verestert werden soll, reagiert oder kann im anderen Falle die Veresterung über ein Zwischenprodukt verlaufen, in dem das Kohlenstoffatom des Hydrazons I noch mit dem Stickstoffatom verbunden ist, aber gleichzeitig an ein Sauerstoffatom der zu veresternden Carboxylgruppe gebunden ist Ein derartiges Zwischenprodukt würde schnell den gewünschten Ester ergeben.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Temperaturen sind in ⁰C angegeben.

Beispiel 1

Zu 3,5 g (10 mMol) ^-Dimethyl-ö^-phenylacetamidopenam-3a-carbonsäure-l/?-oxid in 80 ml Dichlormethan, wurden 2,05 ml einer Lösung von Peressigsäure in Essigsäure (38,5 Gew./Gew.^o/o; 11,8 mMol) und 0,2 ml Jod, gelöst in Dichlormethan (1 Gew/Vol%) gefügt Die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt und 2,2 g (11 mMol) Benzophenonhydrazon in 20 ml Dichlormethan im Verlauf von 15 Minuten zugefügt Die Mischung wurde weitere 35 Minuten nach Beendigung der Zugabe gerührt und anschließend mit 30 ml einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat (2J5% GewV VoI) und 30 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Nach Filtration wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus 5 ml n-Butanol kristallisiert, filtriert, mit 3 ml n-Butanol und 5 ml Äther gewaschen und im Vakuum bei 40° getrocknet, wobei man 4,49 g (86,8%) Diphenylmethyl-2,2-dimethyl-6/?-phenylacetamidopenam-3«-carboxylat-10-oxid vom Fp =126 bis 127° erhielt

Beispiel 2

Zu 17,5 g (50 mMol) 2,2-Dimethyl-6/?-phenylacetamidopenam-3«-carbonsäure-l/J-oxid in 150 ml Dichlormethan, wurden 10 ml einer 39,5 Gew./Gew.%-igen Lösung von Peressigsäure (59 mMol) in Essigsäure und 1 ml einer 1 %-igen Lösung von Jod in Dichlormethan

gefügt und die Mischung gerührt und auf —12° gekühlt. Eine Lösung von llg (55 mMol) Benzophenonhydrazon in 40 ml Dichlormethan wurde schnell zugegeben, die Mischung 30 Minuten gerührt und anschließend mit 200 ml einer 7,3 Gew7Vol%-igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und 200 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus 25 ml n-Butanol kristallisiert Es ergaben sich 21,38 g (83,0%) analytisch reines

Diphenylmethyl-2,2-dimethyl-6j?-phenylacetamidopenam-3«-carboxy lat-1 jS-oxid, Fp = 129 — 130° [«]" + 197,9° (c= 0,9, Chloroform).

Durch Ansäuern der Natriumbicarbonatwaschlösung erhielt man 0,78 g unverändertes 2,2-DimethyI-6j?-phenylacetamidopenam-Soc-carbonsäure-ljS-oxid.

Beispiel 3

3,5 g (10 mMol) 2,2-Dimethyl-6j3-phenylacetamidopenam-3a-carbonsäure-lj3-oxid wurden in 80 ml Äthylacetat suspendiert und die Mischung während der Zugabe von 2 ml einer 38,9 Gew./Gew.%-igen Lösung von Peressigsäure (11,6 mMol) in Essigsäure gerührt. Eine Lösung von 2,2 g (11 mMol) Benzophenonhydrazon in 20 ml Äthylacetat wurde langsam unter Rühren, während 35 Minuten zugefügt und die Mischung anschließend 1 Stunde gerührt Nach dem Stehen der Lösung über Nacht, wurde sie mit 30 ml einer 2,5 Gew./ Vol%-igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit 30 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet filtriert unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus 5 ml n-Butanol kristallisiert. Es ergaben sich 3,88 g (75,2%) Diphenylmethyl-^-dimethyl-ejJ-phenylacetamidopenam- 3a-carboxylat-lj?-oxid vom Fp 125—127°, dessen Ultraviolettspektrum eine Reinheit von 99,4% anzeigte. Durch Dünnschichtchromatographie auf Siliciumdioxydplatten (Benzol: Äthylacetat 2 :1 Vol/Vol) ergab sich Benzophenonazin als einzige Verunreinigung.

Beispiel 4

3,5 g (10 mMol) 2,2-Dimethyl-6j3-phenylacetamidopenam-3a-carbonsäure-lj3-oxid wurden in 80 ml Tetrahydrofuran gelöst und 2,05 g einer 37,9 GewVGew.%-igen Lösung von Peressigsäure (11 mMol) in Essigsäure hinzugefügt Die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt und eine Lösung von 1,48 g (11 mMol) Acetophenonhydrazon in 20 ml Tetrahydrofuran während 11 Minuten zugefügt Die Mischung wurde weitere 75 Minuten gerührt über Nacht stehen gelassen, unter vermindertem Druck zu einem Öl eingedampft, das Öl in 100 ml Äthylacetat gelöst und die so erhaltene Lösung mit 50 ml Wasser, 2mal mit 30 ml einer 2,5 Gew7Vol%-igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und wieder mit 30 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat wurde sie unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck bei 30" C entgast Man erhielt so 3,7 g (78,7%) a-Methylbenzyl-2^-dimethylejS-phenylacetamidopenam-Sa-carboxylat-l /?-oxid als blasses gelbes ÖL Der Ester wurde als weißer kristalliner Feststoff aus Methanol erhalten, Fp 174—5°, [«]" + 227,2° (c= 0,9, Chloroform).

Beispiel 5

Eine Lösung von 3,5 g (10 mMol) 2^-DimethyI-60-phenylacetamidopenam-Sa-carbonsäure-1 ß-oxid und

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faO 2,2 g (11 mMol) Benzophenonhydrazon in 80 ml Dichlormethan wurde rasch zu einer gerührten Lösung von Peressigsäure (2,0 ml einer 39,5 Gew7Gew.%-igen Lösung in Essigsäure, 11,8 mMol) und Jod (0,2 ml einer 1 Gew7Vol%igen Lösung in Dichlormethan, 0,008 mMol) in 20 ml Dichlormethan gefügt. Man ließ die Temperatur der Mischung rasch ansteigen. Nach 30 Minuten Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit 30 ml einer 2,5 Gew./Vol%-igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit 30 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und unter vermindertem Druck eingedampft, der klebrige Rückstand aus 5 ml n-Butanol kristallisiert, der kristalline Feststoff filtriert, mit 3 ml n-Butanol und 3 ml Diäthyläther gewaschen und im Vakuum bei 40° getrocknet Es ergaben sich 3,9 g (75,6%) DiphenylmethyI-2,2-dimethyI-6/?-phenyI-acetamidopenam-Sa-carboxylat-l/J-oxid als weißer Feststoff vom Fp 126—7°C.

Beispiel 6

Zu einer gerührten Lösung von 3,5 g (10 mMol) 2,2-Dimethyl-65-phenylacetamidopenam-3a-carbonsäure-10-oxid und 2,2 g (11 mMol) Benzophenonhydrazon in 80 ml Dichlormethan wurde rasch eine Lösung von Peressigsäure (2,0 ml einer 39,5 Gew./Gew.%-igen Lösung in Essigsäure, 11,8 mMol) und Jod (0,2 ml einer 1 Gew7Vol%igen Lösung in Dichlormethan, 0,008 mMol) in 20 ml Dichlormethan gefügt. Man ließ die Temperatur der Reaktionsmischung spontan ansteigen. Nach 30 Minuten Rühren wurde die Reaktionsmischung mit 30 ml einer 2,5 Gew./Vol%-igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit 30 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, unter vermindertem Druck eingedampft und das verbliebene Harz aus 5 ml n-Butanol kristallisiert, der kristalline Feststoff filtriert, mit 3 ml n-Butanol und 3 ml Diäthyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet Es ergaben sich 4,45 g (86,2%) Diphenylmethyl-2,2-dimethyl-6j3-phenylacetamidopenam-ia-carboxylat-l^-oxid vom Fp 127-8°C.

B ei sp i e1 7

Zu einer gerührten Lösung von 2,2 g (11 mMol) Benzophenonhydrazon und Jod (0,2 ml einer 1 Gew/Vol%-igen Lösung in Dichlormethan, 0,008 mMol) in 20 ml Dichlormethan wurde rasch eine Lösung von 3,5 g (10 mMol) 2,2-Dimethyl-6j3-phenylacetamidopenam-3«-carbonsäure-l]3-oxid und Peressigsäure (2,0 ml einer 39,5 Gew7Gew.%-igen Lösung in Essigsäure, 11,8 mMol) in 80 ml Dichloräthan gefügt Die Temperatur des Reaktionsgemischs ließ man spontan ansteigen. Nach 30 Minuten Rühren wurde die Mischung mit 30 ml einer 2,5 Gew7Vol%-igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit 30 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand aus 5 ml n-Butanol kristallisiert der kristalline Feststoff filtriert, mit 3 ml n-Butanol und 3 ml Diäthyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet Es ergaben sich 33I g (75,8%) Diphenylmethyl-^-dimethyl-ejS-phenylaeetamidopenam-Sa-carboxylat-lß-oxid vom Fp 126—7°.

Beispiel 8

Eine Lösung von Peressigsäure (2,0 ml einer 39,5 Gew7Gew.%-igen Lösung in Essigsäure, 11,8 mMol), 3,5 g (10 mMol) 2,2-Dimethyl-6j?-phenylacetamidopenam-3«-carbonsäure-lj3-oxid und Jod (0,2 ml einer 1

Gew./Vol%-igen Lösung, in Dichlormethan, 0,008 Mol) in 80 ml Dichlormethan wurde rasch zu einer gerührten Lösung von 2,2 g (11 mMol) Benzophenonhydrazon in 20 ml Dichlormethan gefügt. Die Mischung wurde 30 Minuten gerührt, mit 30 ml einer 2,5 GewVVol%-igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit 30 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Kristallisation des Rückstands aus n-ButanoI ergab 4,4 g (85,3%) Diphenylmethyl^^-dimethyl-öjS-phenylacetamidopenam-3«-carboxylat-l/?-oxid vom Fp 127—8°.

Beispiel 9

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2,2 g (11 mMol) Benzophenonhydrazon, 3,5 g (10 mMol) 2,2-Dimethyl-6/?-phenylacetamidopenam-3a-carbonsäure-lj5-oxid und Jod (0,2 ml einer 1 Gew./ Vol°/o-igen Lösung in Dichlormethan, 0,008 mMol) wurden in 100 ml Dichlormethan gelöst und unter Rühren rasch 2,0 ml einer 39,5 Gew7Gew.°/o-igen Lösung von Peressigsäure(ll,8mMol)in Essigsäure hinzugefügt Man ließ die Temperatur der Mischung spontan ansteigen. Die Mischung wurde 30 Minuten gerührt, mit 30 ml einer 2,5 Gew/Vol%-igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit 30 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstands aus n-Butanol erhielt man 4,35 g (84,3%) Diphenylmethyl^^-dimethyl-e/J-phenylacetamidopenam-3<%-carboxyIat-lj?-oxid vom Fp 122—3°C.

30

Beispiel 10

Zu 3,5 g (10 mMol) 2,2-Dimethyl-6j9-phenylacetatamidopenam-3i%-carbonsäure-l/?-oxid in 80 ml Chloroform wurden 2,0 ml einer 39,5 Gew./Gew.%-igen Lö- J5 sung von Peressigsäure (11,8 mMol) in Essigsäure und 1 ml einer 1 Gew/Vol%-igen Lösung von Jod (0,04 mMol) in Dichlormethan gefügt Die Mischung wurde gerührt und rasch mit einer Lösung von 2,2 g (11 mMol) Benzophenonhydrazon in 20 ml Chloroform versetzt. Die Temperatur der Mischung stieg rasch auf 40° C an und sank dann langsam ab. Nach dem Stehen über Nacht wurde mit 30 ml einer 2,5 Gew./Vol%-igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit 30 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft Durch Kristallisation des Rückstands aus n-Butanol erhielt man 4,1 g (79,3%) Diphenylmethyl-2,2-dimethyl-6j?-phenylacetamidopenam-3acarboxylat-lj3-oxid vom Fp 128—9° C.

Beispiel 11

2,2-Dimethyl-6j3-phenylacetamidopenam-3(x-carbonsäure-ijS-oxid (17,5 g eines Solvats, das 1,85% Äthanol enthielt, 49,1 mMol) in 90 ml Chloroform wurden mit « 10,7 ml einer 36,5 Gew7Gew.%-igen Lösung von Peressigsäure (59 mMol) in Essigsäure und 2 ml einer 1 Gew/Vol%-igen Lösung von Jod (0,08 mMol) in Dichlormethan gerührt und die Mischung im Verlauf von 15 Minuten in eine geruhte Lösung von 11 g (55 mMol) bo Benzophenonhydrazon in 40 ml Chloroform eingebracht wobei eine Temperatur von etwa 1O⁰C aufrechterhalten wurde. Nach dem Waschen der Zuleitung mit 20 ml Chloroform wurde die Reaktionsmischung 30 Minuten bei 10° C gerührt und in der üblichen Weise fa5 aufgearbeitet Es ergaben sich 21,4 g (84,4%) Diphenyl-

methyl-2,2-dimethyl-6j3-phenylacetamidopena.m-3«-
carboxylat-l/?-oxid vom Fp 126—7°.

Beispiel 12

Eine Lösung, zubereitet aus 17,5 g (50 mMol) 2,2-Dimethyl-öjS-phenylacetamidopenam-Six-carbonsäure-1 /3-oxid, 14 g(70 mMol) Benzophenonhydrazon und Jod (2,6 ml einer 1 Gew./Vol%-igen Lösung in Dichlormethan, 0,104 mMol) in 130 ml Chloroform wurde gerührt und 13,5 ml einer 37,7 Gew7Gew.%-igen Lösung von Peressigsäure (75,5 mMol) in Essigsäure, im Verlauf von 15 Minuten zugefügt, wobei die Temperatur des Gemischs im Bereich von 2,5 bis 6° C gehalten wurde. Nach 30 Minuten Rühren, bei 6° C, wurde die Lösung mit Wasser (2 χ 200 ml), mit 150 ml einer 2,5 Gew7Vol%-igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit 150 ml Wasser gewaschen. Die wäßrigen Flüssigkeiten wurden aufeinanderfolgend mit 50 ml Chloroform erneut extrahiert, die Chloroformschichten vereinigt durch nicht-saugfähiges Papier filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft Kristallisation des Rückstands aus n-Butanol ergab 23,9 g (92,3%) Diphenylmethyl-2,2-dimethyl-6^- phenylacetamidopenam-ia-carboxylat-l/J-oxid vom Fp 125-6°.

Beispiel 13

Eine Lösung, zubereitet aus 35 g (100 mMol) 2,2-Dimethyl-e/J-phenylacetamidopenam-Sa-carbonsäure-1 jS-oxid, 26 g (13OmMoI) Benzophenonhydrazon und Jod (4,8 ml einer 1 Gew7Vol%-igen Lösung in Dichlormethan, 0,192 mMol) in 280 ml Chloroform, wurde gerührt und 25 ml einer 37,7 Gew./Gew.%-igen Lösung von Peressigsäure (14OmMoI) in Essigsäure, wurden während 15 Minuten zugefügt, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung im Bereich von 3 bis 6,5° C gehalten wurde. Nach 30 Minuten Rühren bei 5° C wurde die Lösung mit Wasser (2 χ 400 ml), 300 ml einer 2,5 Gew7Vol%-igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit 300 ml Wasser gewaschen, und die wäßrigen Flüssigkeiten aufeinanderfolgend wieder mit 100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformflüssigkeiten wurden vereinigt und der 4. Teil davon unter vermindertem Druck zu einem Schaum eingedampft Der Schaum wurde aus 50 ml 80 Vol/Vol%-igen wäßrigen Äthanol kristallisiert, der kristalline Feststoff filtriert, mit 25 ml 75 Vol/Vol%-igem wäßrigen Äthanol gewaschen und im Vakuum, bei 40° getrocknet Es ergaben sich 12,9 g (99,5%) Diphenylmethyl-2,2-dimethyl-6^- phenylacetamidopenam-SÄ-carboxylat-1 /?-oxid vom Fp 121-3°.

Beispiel 14

Zu einer gerührten Lösung von 2,2-Dimethyl-6jS-phenylacetamidopenam-Sa-carbonsäure-ljS-oxid 17,5 g eines Solvates, das 8,4 GewVGew.% Methanol enthielt, 45,8 mMol), 11 g (55 mMol) Benzophenonhydrazon und Jod (2,0 ml einer 1 Gew/Vol%-igen Lösung in Dichlormethan, 0,08 mMol) in 130 ml 1,2-Dichloräthan, wurden 10,5 ml einer 37,7 GewVGew.%-igen Lösung von Peressigsäure (59 mMol) in Essigsäure, im Verlauf von 15 Minuten zugefügt, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung im Bereich von 2,5 bis 5,5° C gehalten wurde. Die Mischung wurde 30 Minuten bei 5° C gerührt mit Wasser (2 χ 200 ml), 150 ml 2,5 Gew/Vol%-iger Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit 150 ml Wasser gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus 25 ml n-Butanol umkristaliisiert Es ergaben sich 22,9 g (96,7%) Diphenylmethyl-2,2-dimethyl-6^-

22 Ol

phenylacetamidopenam-Soc-carboxylat-l/i-oxid vom Fp 123-4°.

Beispiel 15

3,5 g (lOmMol) 2,2-Dimethyl-6j?-pheny!acetamidopenam-Sa-carbonsäure-lß-oxid wurden in 80 ml Dimethylformamid gelöst und zu der gerührten Lösung 2,4 g einer 35 Gew7Gew.°/o-igen Lösung von Peressigsäure (11 mMol) in Essigsäure gefügt. Eine Lösung von 2,2 g (11 mMol) Benzophenonhydrazon in 20 ml Di- to methylformamid wurde langsam unter Rühren, während 11 Minuten zugefügt und die Mischung weitere 25 Minuten gerührt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, um einen Teil des Dimethylformamid-Lösungsmittels zu entfernen und der Kolbenrückstand wurde mit 200 ml Wasser verdünnt, wobei sich ein gummiartiger, gelber Niederschlag bildete. Die überstehende wäßrige Schicht wurde dekantiert, das Harz in Chloroform gelöst, die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt 3,45 g verunreinigtes Diphenylmethyl-2,2-dimethyl-e/i-phenylacetamidopenam-Sa-carboxylat-1ßoxid als gelbes Öl.

Beispiel 16

3,5 g (10 mMol) W-Dimethyl-oiJ-phenylacetamidopenam-3«-carbonsäure-lj3-oxid wurden in 80 ml Aceton gelöst und unter Rühren der Lösung 2,0 ml einer 38,9 Gew./Gew.°/o-igen Lösung von Peressigsäure (11,6 mMol) in Essigsäure zugefügt. Eine Lösung von 2,2 g (11 mMol) Benzophenonhydrazon wurde unter Rühren, während 35 Minuten hinzugefügt und das Gemisch eine weitere Stunde gerührt. Die so erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in 100 ml Äthylacetat gelöst und in der üblichen Weise gewaschen und aufgearbeitet. Es ergaben sich so 3,73 g (72,2%) Diphenylmethyl-2,2-dimethyl-e/f-phenylacetamidopenam-Six-carboxylat-lp'-oxid, welches durch Bestimmung mit Ultraviolettspektroskopie eine Reinheit von 97,5% aufwies.

Beispiel 17

3,5 g (10 mMol) 2,2-Dimethyl-6p"-phenylacetamidopenam-3a-carbonsäure-lj?-oxid wurden mit 100 ml Acetonitril, 2,0 ml einer 39,5 Gew7Gew.%-igen Lösung von Peressigsäure (11,8 mMol) in Essigsäure und 1 ml einer 1 Gew7Vol%-igen Lösung von Jod (0,04 mMol) in Dichlormethan gerührt und zu der Mischung rasch 2,2 g (11 mMol) Benzophenonhydrazon gefügt. Man ließ die Temperatur bei der Auflösung des Hydrazons spontan ansteigen und es entstand eine heftige Gasentwicklung. Es wurde 1 Stunde gerührt und die Mischung über Nacht stehengelassen. Die erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in 100 ml Äthylacetat gelöst und in der üblichen Weise gewaschen und aufgearbeitet. Man erhielt so 3,57 g (69,2%) Diphenylmethyl-2,2-dimethyl-6ß-phenylacetamidopenam-3ix-carboxylat-lß-oxid vom Fp 123,5 bis 126° C.

Beispiel 18

100 mMol ^-Dimethyl-e/J-phenylacetamidopenam-3«-carbonsäure-ljS-oxid, 27 g (138 mMol) Benzophenonhydrazon und Jod (5,0 ml einer 1 Gew/Vol%-igen Lösung in Chloroform, 0,197 mMol) wurden in 90 ml 1,2-Dichloräthan gerührt und auf —5° C abgekühlt 25 ml einer 38 Gew7Gew.%-igen Lösung von Peressigsäure (140 mMol) in Essigsäure wurden langsam,

25

30

35

45

50

b0 im Verlauf von 75 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur zwischen —4° und —8° gehalten wurde, worauf die Zuleitung mit 10 ml 1,2-Dichloräthan gewaschen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 30 Minuten gerührt, mit Wasser (2 χ 200 ml), wäßrigem Natriumbicarbonat (3,75 g in 150 ml Wasser) und nochmals mit 150 ml Wasser gewaschen und die wäßrigen Waschlösungen aufeinanderfolgend nochmals mit 1,2-Dichloräthan (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden unter vermindertem Druck zu einem harzartigen Produkt eingedampft, das aus 260 ml 2-Propanol kristallisiert wurde. Die so erhaltene Aufschlämmung wurde auf —5° gekühlt, die Kristalle filtriert und mit 50 ml gekühltem (-5°) 2-Propanol gewaschen und schließlich im Vakuum bei 40° getrocknet. Es ergaben sich 50,9 g (98,55%) Diphenylmethyl-2,2-dimethyl-6^-phenylacetamidopenam-3a-carboxylat-lj3-oxid vom Fp 127°; [a]_D +190°. Die I.R.- und N.M.R.-Spektren des Produkts stimmten mit denen einer authentischen Probe überein.

Beispiel 19

100 mMol 2,2-DimethyI-6j3-phenylacetamidopenam-3oc-carbonsäure-ljS-oxid, 27 g (138 mMol) Benzophenonhydrazon und Jod (5,0 ml einer 1 Gew./VoI%-igen Lösung in Chloroform, 0,197 mMol) wurden in 90 ml 1,2-Dichloräthan gerührt und auf -5° gekühlt. 25 ml einer 38 Gew./Gew.%-igen Lösung von Peressigsäure (142 mMol) in Essigsäure, wurden langsam, während 45 Minuten zugefügt, wobei die Temperatur zwischen

— 5° und —7° gehalten wurde, worauf die Zuleitung mit 10 ml 1,2-Dichloräthan gewaschen wurde. Die Reaktionsmischung wurde weitere 30 Minuten gerührt, mit Wasser (2 χ 200 ml), wäßriger Natriumbicarbonatlösung (3,75 g in 150 ml Wasser) und nochmals mit 150 ml Wasser gewaschen und die wäßrigen Waschlösungen nochmals aufeinanderfolgend mit 1,2-Dichloräthan (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden unter vermindertem Druck zu einem harzartigen Produkt eingedampft, das aus 260 ml 2-Propanol kristallisiert wurde. Die so erhaltene Aufschlämmung wurde auf —5° gekühlt, die Kristalle filtriert und mit 50 ml gekühltem ( — 5°) 2-Propanol gewaschen und schließlich im Vakuum bei 40° getrocknet. Es ergaben sich 50,7 g (98,15%) Diphenylmethyl-2,2-dimethylöjS-phenylacetamidopenam-Soc-carboxylat-1 jS-oxid vom Fp 146°;[«]d +192°, Benzophenonazin <0,2%. Durch Lösungsspektren wurde der Ester mit vorhergehenden Produkten identifiziert.

B e i s ρ i e! 20

22 ml einer /Gew.%-igen Lösung von Peressigsäure (0,11 Mol) in wäßriger Essigsäure, wurden im Verlauf von 15 Minuten zu einer Suspension von 44,9 g (0,10 Mol) N-Äthylpiperidinium-2,2-dimethyl-6^phenylacetamidpenam-Sa-carboxylat in 100 ml Wasser bei 0° bis +5° gefügt 100 ml Chloroform wurden zugefügt und die Mischung durch Zusatz von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (26 ml, 0,15MoI) während 20 Minuten bei 0° angesäuert Die Chloroformschicht wurde entnommen und mit einem weiteren Chloroformextrakt (40 ml) der wäßrigen Schicht vereint Die vereinigte Lösung wurde mit 50 ml Wasser gewaschen und auf -5° gekühlt. 26 g (0,13MoI) Benzophenonhydrazon und 4,8 ml einer 1 Gew7Vol%-igen Lösung von Jod (0,188 mMol) in Chloroform zu der gekühlten Lösung gerügt worauf im Verlauf von 15 Minuten bei

— 3° bis —1°, 27 ml der vorstehend beschriebenen

25

30

Lösung von Peressigsäure (0,14 Mol) zugegeben wurden. Die Lösung wurde 30 Minuten bei 0° gerührt und anschließend auf übliche Weise aufgearbeitet, wobei man 46,1 g (89,3%) Diphenylmethyl-2,2-dimethyl-e/J-phenylacetamidopenam-Six-carboxylat-1 |S-oxid vom Fp 128° erhielt, [α]? +189° (c 1,00, CHCl₃).

Beispiel 21

10 mMol, 2,2-Dimethyl-6j3-phenylacetamidopenam-3a-carbonsäure-lj9-oxid und Peressigsäure (2,59 ml _IG einer 38,9 Gew./Gew.°/o-igen Lösung in Essigsäure, 15 mMol) in 80 ml Tetrahydrofuran, wurden mit 3 g (15 mMol) Benzophenonhydrazon in 20 ml Tetrahydrofuran im Verlauf von 40 Minuten, unter Rühren versetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wurde die Mischung ₎₅ weitere 45 Minuten gerührt und über Nacht stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in 100 ml Äthylacetat gelöst, die Äthylacetatlösung mit 35 ml und 30 ml einer 2,5 Gew./Vol%-igen Lösung von wäßrigen Natriumbicarbonat und mit 30 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde aus 5 ml n-Butanol kristallisiert, filtriert, mit n-Butanol und Diäthyläther gewaschen und im Vakuum bei 38° getrocknet. Es ergaben sich 2,52 g (48,7%) Diphenylmethyl^-dimethyl-eß-phenylacetämidopenam-Sa-carboxylat-lß-oxid vom Fp 123—5°.

Beispiel 22

0,10 Mol 2,2-Dimethyl-6j?-phenylacetamidopenam-3«-carbonsäure-l/?-oxid, 0,13 Mol 2-Methylbenzophenonhydrazon und Jod (4,8 ml einer 1 Gew./Vo!%-igen Lösung in Chloroform) wurden in 155 ml Chloroform gerührt und auf 0° gekühlt. 25 ml einer 38 Gew. Gew.%-igen Lösung von Peressigsäure (0,142 Mol) in wäßriger Essigsäure, wurden während 30 Minuten zugefügt, wobei die Temperatur auf 0° gehalten wurde. Die Mischung wurde weitere 30 Minuten bei 0° gerührt, mit Wasser (2 χ 400 ml) 300 ml Wasser, das 7,5 g Natriumbicarbonat und 2,5 g Natriumchlorid enthielt und mit 300 ml Wasser, das 2,5 g Natriumchlorid enthielt gewaschen und die wäßrigen Waschlösungen nochmals aufeinanderfolgend mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformlösungen wurden zu einem zähen Sirup destilliert, der aus 260 ml Propan-2-ol kristallisiert wurde. Man erhielt 51,6 g (97,4%) 2-Methyl-diphenylmethyl^^-dimethyl-öjS-phenylacetamidopenam-3a-carboxylat-l/?-oxid vom Fp 147,5—148,5°, ν max. (CHBr₃) 3380 (NH), 1800 Q?-Lactam), 1748 (CQ₂R), 1680, 1505 (CONK), 1038 err,-' (S=O); τ (DMSO -d₆), 50:50 Gemisch der Isomeren, 2,03 · (Dublett J 9 Hz; CONH), 2,3—2,8 (aromatische Protonen), 2,86, 2,90 (Singuletts; CO₂CH), 4,13 (Doppel-Dublett, J 5, 9Hz; C-6H), 4,56 (Dublett J 5 Hz; C-5 H), 5,33 (Singulett, C-3 H), 6,37 (Singulett; CH₂CO), 7,65, 7,73 (Singuletts, Ar-CH₃), 8,39, 8,42 und 9,02 (Singuletts, C-2 Me₂).

Analyse für C₃₀H₃ON₂O₅S:

Berechnet: C 673, H 5,7, N 5,3, S 6,0%;
gefunden: C 68,1, H 5,8, N5ZS 6,0%.

Beispiel 23

100 mMol 2,2-Dimethyl-6ß-phenylacetamidopenam-Sa-carbonsäure-lß-oxid, 27,8 g (132 mMol) 3-Methylbenzophenonhydrazon und Jod (4,8 ml einer 1 Gew./ Vol%-igen Lösung in Chloroform, 0,188 mMol) wurden

60 in 90 ml 1,2-Dichloräthan gerührt und auf —5° gekühlt.

25 ml einer 38 Gew7Gew.%-igen Lösung von Peressigsäure (142 mMol) in Essigsäure, wurde während

26 Minuten langsam zugefügt, wobei die Temperatur zwischen -7° und -4° gehalten wurde, worauf die Zuleitung mit 10 ml 1,2-Dichloräthan gewaschen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 30 Minuten gerührt, mit Wasser (2 χ 200 ml) wäßriger Natriumbicarbonatlösung (5 g in 200 ml Wasser) und nochmals mit 150 ml Wasser gewaschen und die wäßrigen Waschlösungen nochmals aufeinanderfolgend mit 1,2-Dichloräthan (50 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in ätherischem Chloroform (15 ml Chloroform in 100 ml Diäthylälher) gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde durch Zusatz zu Petroläther (5 Volumenteile) bei -10° ausgefällt, der ausgefällte Feststoff filtriert und im Vakuum, bei 40°, getrocknet. Es ergaben sich 51,5 g (97%) 3'-Methyldiphenylmethyl^-dimethyl-öjiJ-phenylacetamidopenam-3a-carboxylat-lj3-oxid vom Fp 68-70°.

IR: (Nujol) ν max. 3360 und 3310 (NH), 1788 (P-Lactam), 1744 (Estercarbonyl), 1670 und 1500 (Amid), 1028 (Sulfoxid), 772,775,720 und 690 cm~' (aromatisch); (CHBr₃) ν max. 3380 (NH), 1795 (0-Lactam), 1748 (Estercarbonyl), 1679 und 1502 (Amid), 1032 (Sulfoxid), 777, 755 und 720 cm¹ (aromatisch). NMR (CDCl₃) zeigte nicht die Anwesenheit von Diastereoisomeren: τ 2,6 bis 2,9 (m-Tolyl-Protonen), 2,66 (Ester-phenyl-Protonen), 2,71 (Seitenketten Phenyl-Protonen), 2,89 (Dublett, J 10 Hz; Amid-Proton), 3,04 (Ester-methin-Proton), 3,98 (Doppel-Dublett, J10,4,5 Hz; C 6 Proton), 5,07 (Dublett, J 4,5 Hz; C 5 Proton), 5,29 (C 3 Proton), 6,43 (benzylische Seitenketten-Protonen), 7,68 (Ester-Methyl-Protonen), 8,36 und 9,12 (gem. Dimethyl-Protonen).

Beispiel 24

100 mMol 2,2-Dimethyl-6^-phenylacetamidopenam-3a-carbonsäure-l/?-oxid, 27,35 g (138 mMol) 4-Methylbenzophenonhydrazon und Jod (4,8 mi einer 1 Gew./ Vol%-igen Lösung in Chloroform, 0,188 mMol) wurden in 90 ml 1,2-Dichloräthan gerührt und auf -5° gekühlt. 25 ml einer 38 Gew7Gew.%-igen Lösung von Peressigsäure (142 mMol) in Essigsäure, wurden langsam, während 60 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur zwischen -5>/₂° und -3'/2° gehalten wurde, worauf die Zuleitung mit 10 ml 1,2-Dichloräthan gewaschen wurde. Die Reaktionsmischung wurde weitere 30 Minuten gerührt, mit Wasser (2 χ 200 ml), wäßriger Natriurnbicarbor.atlösung (3,75 g in. 150 E?.! V/asser) und nochmals mit 150 ml Wasser gewaschen und die wäßrigen Waschlösungen aufeinanderfolgend nochmals mit 50 ml 1,2-Dichloräthan extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereint, unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in einem Gemisch von 75 ml Tetrahydrofuran und 75 ml Diäthyläther gelöst Die so hergestellte Lösung wurde durch Zusatz zu 1260 ml Petroläther, bei -15° gefällt, der gefällte Feststoff filtriert und im Vakuum bei 40° getrocknet Es ergaben sich 56,9 g rohes 4'-Methyl-diphenylmethyl- ^-dimethyl-ejS-pher-ylacetaminophenam-Sa-carboxylat-lj?-oxid. Der rohe Ester wurde 2 χ durch Zusatz einer ätherischen Lösung, zu Petroläther, gereinigt und das isolierte Produkt hatte einen Fp von 86°, [x]o + 177°.

IR: (Nujol) ν max. 3365 und 3315 (NH), 1790 fjS-Lactam), 1747, (Estercarbonyl), 1675 und 1502 (Amid),

1030 cm-' (Sulfoxid); NMR (DMSO-d₆); τ 2,07 (Dublett, J 9 Hz; NH), 2,4 bis 2,9 (aromatische Benzhydryl Protonen), 2,7 (Phenyl-Protonen), 3,04 (Benzhydryl-a-Proton), 4,1z (Doppel-Dublett, J 9 Hz· C 6 Proton), 4,55 (Dublett, J 5 Hz, C 5 Proton), 5,35 (C 3 Proton). 6,37 (Seitenketten Methylen-Protonen), 7,71 (4'-Methyl), 8,41 und 9,03 (gem. Dimethyl-Protonen).

Beispiel 25

100 mMol 2,2-Dimethyl-6j3-phenylacetamidopenam-3a-carbonsäure-10-oxid, 30 g (138 mMol) 4-Chlorbenzophenonhydrazon und Jod (4,8 ml einer 1 GewV Vol%-igen Lösung in Chloroform, 0,188 mMol) wurden in 90 ml 1,2-Dichloräthan gerührt und auf -5° gekühlt. 25 ml einer 38 Gew7Gew.°/o-igen Lösung von Peressigsäure (142 mMol) in Essigsäure, wurden langsam, während 75 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur zwischen —3° und —7° gehalten wurde und anschließend die Zuleitung mit 10 ml 1,2-Dichloräthan gewaschen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 30 Minuten gerührt, mit Wasser (2 χ 200 ml), wäßrigen Natriumbicarbonatlösung (3,75 g in 150 ml Wasser) und schließlich nochmals mit 150 ml Wasser gewaschen und die wäßrigen Waschlösungen aufeinanderfolgend nochmals mit 1,2-Dichloräthan (50 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in einer Mischung von 75 ml Tetrahydrofuran und 75 ml Diäthyläther gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde durch Zusatz zu 1260 ml Petroläther, bei -15° ausgefällt, der gefällte Feststoff filtriert und im Vakuum bei 40° getrocknet. Es ergaben sich 60,6 g rohes 4'-Chlor-diphenylmethyl-2,2-dimethyl-6j?-phenylacetamidopenam-3a-carboxylat-lj3-oxid. Der rohe Ester wurde 2 χ durch Zusatz einer ätherischen Lösung zu Petroläther gereinigt und das so isolierte Produkt hatte einen Fp von 97°; [ä]_d 172°; IR: (Nujol) ν max: 3360 (NH), 1790 (j9-Lactam), 1750 (Estercarbonyl), 1679 und 1510 (Amid), 1040 cm-¹ (Sulfoxid); NMR. (DMSO-ds) τ 2,01 (Dublett, J 9 Hz; NH), 2,48 und 2,54 (aromatische Benzhydryl-Protonen), 2,69 (Phenyl-Protonen), 2,98 (Benzhydryl-a-Proton), 4,13 (Doppel-Dublett, ] 9 Hz, 5 Hz, C 6 Proton), 4,51 (Dublett, J 5 Hz; C 5 Proton), 5,29 (C 3 Proton), 6,36 (Seitenketten Methylen-Protonen), 8,39, 9,00 und 9,03 (gem. Dimethyl-Protonen-Mischung von Isomeren).

Beispiel 26

100 mMol 2,2-Dimethyl-6/9-phenylacetamidopendm-3a-carbonsäure-lj3-oxid, 26,3 g (130 mMol) Phenylthien-2-yl-keton-hydrazon und Jod (4,8 ml einer 1 Gew./ Vol°/o-igen Lösung in Chloroform, 0,188 mMol) wurden zusammen in 90 ml 1,2-Dichloräthan bei -10° gerührt. 25 ml einer 38 Gew./Gcw.°/o-igen Lösung von Peressigsäure (142 mMol) in Essigsäure, wurde langsam, während 20 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur im Bereich von -8 bis -2° gehalten wurde. Die Mischung wurde weitere 30 Minuten gerührt, mit Wasser (2 χ 200 ml), wäßriger Natriumbicarbonatlösung (5 g in 200 ml Wasser) und nochmals mit 150 ml Wasser gewaschen und die wäßrigen Waschlösungen aufeinanderfolgend nochmals mit 50 ml 1,2-Dichloräthan extrahiert. Die vereinigten organischen Flüssigkeiten wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter vermindertem Druck zu einem Harz eingedampft. Letzteres wurde aus 100 ml 2-Propanol kristallisiert, die Kristalle filtriert und mit 50 ml 2-Propanol und 50 ml

Äther gewaschen und anschließend im Vakuum bei 38° getrocknet Es ergaben sich 32,6 g (62,4% Theorie) «-(Thien^-ylJ-benzyl^-dimethyl-ö/J-phenylacetamidopenam-3«-carboxylat-lj9-oxid. Nach Umkristallisation aus 2-Propanol, hatte der Ester einen Fp von 125-6°. IR: (Nujol) ν max. 3360 (NH), 1792 (^-Lactam), 1742 (Estercarbonyl), 1672 und 1508 cm-' (Amid)· (CHBr₃) ν max. 3385 (NH), 1799 (^-Lactam), 1752 und 1203 (Estergruppe), 1680 und 1508 (Amid) und 1038 cm-' (Sulfoxid). NMR (CDCI₃) zeigte die Anwesenheit von Ester-Diastereoisomeren: τ 2,5 bis 3,1 (Amid-Proton und Thienyl-Protonen), 2,61 (Ester Phenyl-Protonen), 2,71 (Seitenketten Phenyl-Protonen), 3,02 und 3,07 (Ester-Methin-Proton), 3,98 (Doppel-Dublett, J 10,4,5 Hz; C 6 Proton), 5,05 und 5,07 (Dubletts, J 4,5 Hz; C 5 Proton), 5,31 (C 3 Proton), 6,42 (benzylische Seitenketten-Protonen), 8,32 und 9,03, 8,37 und 9,09 (gem. Dimethyl-Protonen).

Beispiel 27

100 mMol 2,2-Dimethyl-60-phenylacetamidopenam-3a-carbonsäure-lj3-oxid, 23 ml einer 38 Gew./ Gew.%-igen Lösung von Peressigsäure (133 mMol) in Essigsäure und :od (5,17 ml einer 1 Gew7Vol%-igen Lösung in Chloroform, 0,204 mMol) wurden in 150 ml Chloroform gerührt und auf +17° gekühlt. 21,4 g (110,2 mMol) Fluorenonhydrazon wurden langsam, während 90 Minuten zugefügt, wobei die Temperatur zwischen +17° und +25° gehalten wurde und der letzte der Kristalle mit 10 ml Chloroform eingespült. Die Reaktionsmischung wurde weitere 30 Minuten gerührt, mit Wasser (2 χ 200 ml), wäßriger Natriumbicarbonatlösung (3,75 g in 150 ml Wasser) und nochmals mit 150 ml Wasser gewaschen und die wäßrigen Waschlösungen nochmals aufeinanderfolgend mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in einem Gemisch von 50 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Diäthyläther gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde durch Zusatz zu 1260 ml Petroläther, bei -15° ausgefällt, der gefällte Feststoff filtriert und im Vakuum bei 40° getrocknet. Es ergaben sich 38,3 g (74,4%) rohes Fluoren-9-yl-2,2-dimethylö^-phenylacetamidopenam-Sa-carboxylat-l^-oxid.

Der rohe Ester wurde 2 χ durch Zusatz einer ätherischen Lösung zu Petroläther gereinigt und das isolierte Produkt hatte einen Fp von 140° [<x]d +138°. IR: (Nujol) & max. 3300 (NH), 1792 (0-Lactam). 1752 und 1736 (Estercarbonyl), 1658 und 1510 (Amid), 1035 cm ' (Sulfoxid); NMR (DMSO-d₆) τ 1,9 bis 2,7 (NH plus Fluorenyl-Protonen), 2,71 (Phenyl-Protonen), 3,09 (-CO2-CH ), 4,14 (doppel-Dublett, J 9 und 4,5 Hz; C 6 Proton), 4,50 (Dublett, J 4,5 Hz; C 5 Proton), 5,40 (C 3 Proton), 6,39 (Seitenketten Methylen-Protonen), 8,48 und 8,72 (gem. Dimethyl-Protonen).

Beispiel 28

2,00 Mol 2,2-Dimethyl-6j3-phenylacetamidopenam-3«-carbonsäure-l)9-oxid, 990 ml einer 37,2 Gew./ Gew.%-igen Lösung von Peressigsäure (5,495 MoI) in Essigsäure und Jod (184 ml einer 1 Gew./Vol%-igen Lösung in 1,2-Dichloräthan, 7,245 mMol) wurden in 1000 ml 1,2-Dichloräthan gerührt und auf -20° gekühlt. 550 g (4,995MoI) Furfuraldehydhydrazon in 600 ml 1,2-Dichloräthan wurden langsam, während 90 Minuten, zugefügt, wobei die Temperatur zwischen —23° und - 16° gehalten wurde, worauf die Zuleitung mit 400 ml 1,2-Dichloräthan gewaschen wurde. Die Reaktions-

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mischung wurde weitere 30 Minuten gerührt, mit Wasser (2 χ 4000 ml) wäßriger Natriunibicarbonatlösung (75 g in 3000 ml Wasser) und nochmals mit 3000 ml Wasser gewasch; n und die wäßrigen Waschlösungen nochmals aufeinanderfolgend mit 1,2-Dichloräthan (2 χ 500 ml) extrahiert Die organischen Phasen wurden vereinigt, unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus 2000 ml heißem (5O⁰C) 2-Propanol kristallisiert Die so erhaltene Aufschlämmung wurde auf —5° gekühlt die Kristalle filtriert, mit 1000 ml gekühltem (-5°) 2-Propanol gewaschen und im Vakuum bei 40° getrocknet Es ergaben sich 783,75 g (91,05%) 2'-FuryImethyl-2,2-dimethyl-6^-phenyIacetamidopenam-3«-carboxyIat-lj3-oxid vom Fp 150°; [α]ο +21Γ.

IR: (Nujol) ν max. 3392 (NH), 1785 und 1780 (^-Lactam), 1758 und 1738 (Estercarbonyl), 1680 und 1512 (Amid), 1012 cm-¹ (Sulfoxid); NMR (DMSO-d₆): τ 2,08 (Dublett J 9 Hz NH), 2,28 (doppel-Dublett, J 2 Hz, 1 Hz, 5' H), 2,69 (Phenyl-Protonen), 3,38 (doppel-Dublett J 3, 5 Hz, 2 Hz; 3' H), 3,51 (doppel-Dublett, J 3, 5 Hz, 2 Hz; 4' H), 4,16 (doppel-Dublett, J 9 Hz, 5 Hz; C 6 Proton), 4,54 (Dublett, J 5 Hz, C 5 Proton), 4,61 und 4,85 (AB Quartet J 13 Hz; -CO₂-CH₂-), 5,52 (C 3 Proton), 6,39 (Seitenketten-Methylen-Protonen), 8,48 und 8,92 (gem. Dimethyl-Protonen).

In der gleichen Weise wurden 2,2-Dimethyl-6jS-phenylacetamidopenam-Sa-carbonsäure-lß-oxid, Peressigsäure und Jod in Chloroform mit Cyclohexanonhydrazon umgesetzt. Es ergab sich Cyclohexyl-2,2-di-

methyl-e/J-phenylacetamidopenam-Six-carboxylat-10-oxid Fp 121-C, [λ]ο +182°. Eine aus Äthanol umkristallisierte Probe hatte einen Fp von 135" C, [λ]ο + 188°. IR: (Nujol) ν max. 3400 und 3380 (NH), 1782 und 1772 (0-Lactam), 1737 (Estercarbonyl), 1680 und js 1500(Amid); NMR(DMSO-db): τ 2,04 (Dublett; J 9 Hz; NH), 2,67 (Phenyl-Protonen), 4,13 (doppel-Dublett, J 9 Hz, 5 Hz; C 6 Proton), 4,52 (Dublett, J 5 Hz; C 5 Proton), 5,12 (COOCH), 5,57 (C 3 Proton), 6,33 (Seitenketten-Methylen-Protonen), 7,9 bis 9,1 (Cyclohexyl-Methylen-Protonen), 8,38 und 8,80 (gem. Dimethyl).

Beispiel 29

100 mMol 2,2-Dimethyl-6j3-phenoxyacetamidopenam-3Ä-carbonsäure-l/?-oxid, 27 g (138 mMol) Benzo- 4¹; phenonhydrazon und Jod (5,0 ml einer 1 Gew./Vol%-igen Lösung in Chloroform, 0,197 mMol) wurden in 90 ml Chloroform, das 5,8 ml Aceton enthielt, gerührt und auf 0° gekühlt. 25 ml einer 38 Gew7Gew.°/o-igen Lösung von Peressigsäure (142 mMol) in Essigscure, % wurden langsam während 45 Minuten zugefügt, wobei die Temperatur zwischen 0° und +5° gehalten wurde und anschließend die Zuleitung mit 10 ml Chloroform gewaschen wurde. Die Reaktionsmischung wurde weitere 45 Minuten gerührt, mit Wasser (2 χ 200 ml), wäßriger Natriumbicarbonatlösung (3,75 g in 150 ml Wasser) und nochmals mit 150 ml Wasser gewaschen, und die wäßrigen Waschlösungen nochmals aufeinanderfolgend mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden unter verminder- eo tem Druck zu einem Harz eingedampft das aus 260 ml 2-Propanol kristallisiert wurde. Die so erhaltene Aufschlämmung wurde auf —5° gekühlt, die Kristalle filtriert und mit 100 ml gekühltem (-5°) 2-Propanol gewaschen und schließlich bei 40° im Vakuum getrocknet. b5 Es ergaben sich 50,5 g (94,8%) Diphenylmethyl-2,2-dimethyl-ö/J-phenoxyacetamidopenam-Six-carboxylat-l/l· oxid vom Fp 149°, [«]_D +162°. Nach Umkristallisation aus 6 Volumenteilen Diäthyläther mit. 1 Volumenteil Chloroform, hatte der Ester einen Fp von 149—150°. IR: (Nujol) ν max. 3360 (NH), 1782 (^-Lactam), 1740 (Estercarbonyl), 1678 und 1500cm-¹ (Amid); (CHBr₃) ν max. 3360 (NH), 1797 (j3-Lactam), 1748 (Estercarbonyl), 1685 und 1520 cm-¹ (Amid); NMR (DMSO-d₆): ν 1,72 (Dublett, J 10 Hz; NH) 2,4 bis 2,8 (Phenyl-meta-Protonen, 2,8 bis 3,1 (Phenyl-ortho- und para-Protonen), 2,54 (aromatische Benzhydryl-Protonen), 3,00 (Benzhydryl-a-Proton), 3,93 (doppel Dublett J 10 Hz, 5 Hz; C 6 Proton), 4,45 (Dublett J 5 Hz; C 5 Proton), 5,23 (C 3 Proton), 5,32 (Seitenketten-Methylen-Protonen), 8,35 und 9,00 (gem. Dimethyl-Protonen).

Beispiel 30

100jnMol 2,2-Dimethyl-6j3-phenylacetamidopenam-3«-carbonsäure-lj3-oxid und 27 g (138 mMol) Benzophenonhydrazon wurden in 400 ml Chloroform gerührt und auf -5° abgekühlt. 28,4 g (148 mMol) Perjodsäure wurden langsam, während 30 Minuten zugefügt wobei die Temperatur zwischen -5° und -3° gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde 90 Minuten gerührt, konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde mit Wasser (2 χ 200 ml), wäßriger Natriumbicarbonallösung (3,75 g in 150 ml Wasser) und nochmals mit 150 ml Wasser gewaschen und die wäßrigen Waschlösungen aufeinanderfolgend nochmals mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden unter vermindertem Druck zu einem Harz eingedampft das aus 250 ml 2-Propanol kristallisiert wurde. Die so erhaltene Aufschlämmung wurde auf —5° abgekühlt, die Kristalle abfiltriert, mit 50 ml gekühltem (-5°) 2-Propanol gewaschen und schließlich bei 40° im Vakuum getrocknet. Es ergaben sich 36,0 g (69,7%) rohes Diphenylmethyl-2,2-dimethyl-6j3-phenylacetaniidopenam-3a-carboxylat-l/?-oxid. Umkristallisation aus Äthanol ergab einen Fp von 127°, [a]o= 193°.

Beispiel 31

2,06 g 3-Acetoxymethyl-7j9-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure-l]3-oxid, 1,4g Benzophenonhydrazon, 10 ml Chloroform und 0,26 ml einer 1%-igen Lösung von Jod in Dichlormethan, wurden bei 0° gerührt. Eine Lösung von 38 Gew./Gew.% Peressigsäure in Essigsäure (1,35 ml), gelöst in 10 ml Chloroform, wurde tropfenweise, während 40 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur bei etwa 0° gehalten wurde. Die Mischung wurde filtriert, um nicht umgesetztes Ausgangsmaterial (0,9 g) zu entfernen und das organische Filtrat mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (5 χ 50 ml) und Wasser (3 χ 50 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Chloroform abgezogen, der Rückstand in einer geringen Menge Chloroform gelöst und diese Lösung tropfenweise zu gerührtem Äther gegeben. Man erhielt 1,2 g (73,7%, korrigiert bezüglich des wiedergewonnenen Ausgangsmaterials) von rohem Diphenylmethyl-3-acetoxymethyl-7j3-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat-lj3-oxid. IR (Nujol muli): ν max. 3290 (NH), 1790 (^-lactam), 1730 (Estercarbonyle), 1660 und 1530 (Amid), 1225 (Ester); NMR (DMSO-d⁶): 2,3 bis 3,2 (Thienyl- und Diphenylmethyl-Protonen), 3,9 bis 4,2 (Quadruplet, C-7 Proton), 4,8 bis 5,6 (5 Peaks), 6,12 (Seitenketten-Methylen) 6,28 und 6,70 (Dublett, Methylen bei C-2), 8,05 (Acetoxy-methyl); Dünnschichtchromatogramm (Siliciumdioxid): 0,92, Fp 188—190°.

Claims

22 Ol Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Penicillinsulfoxidestern oder Cephalosporinsulfoxidestern der allgemeinen Formeln

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R₁-CH-CH

CH,