DE1670218A1

DE1670218A1 - Neue Penicilline und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1670218A1
Application number: DE19671670218
Authority: DE
Inventors: Nayler John Herbert Charles; Long Anthany Alfred Walter
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1966-04-26
Filing date: 1967-04-26
Publication date: 1971-01-21
Also published as: FR6212M; GB1130445A; AT270866B; NL6705842A; CH473837A; BE697623A; DK120749B; ES339835A1; US3433784A

Description

DR. ELISABETH IUNG

OR. VOLKER VOSSIUS

DIPL-ING. G. COLDEWEY PATENTANWÄLTE

t MOnctea», iMiil.il Telefon: 34H<7

U.Z.: C 6l8 24. November 1969 J/sei

BEECHAM GROUP LIMITED Brentford, Middlesex / England

"Neue Penicilline und Verfahren zu ihrer Herstellung"

Priorität: 26. April 1966, Großbritannien Anmelde-Nr. I813O/66

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Penicilline und deren Salze, welche als Derivate der 6-Aminopenicillansäure angesehen werden können. Diese neuen Penicilline stellen wertvolle antibakterielle Mittel dar und eignen sich als Nährzusatzstoffe für Viehfutter sowie als Mittel zur Behandlung der Mastitis beim—■--" Rindvieh und als Therapeutlca für Geflügel, Tiere und Menschen, insbesondere zur Bekämpfung von Infektionskrankheiten, die durch grampositive and gramnegative Bakterien hervorgerufen werden.

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^n fVh7 ;i i Abu. 2 Nr. J Satz 3 des *n ianinpsij,.,s y, 4, S.

Die erfindungsgemäßen Penicilline entsprechen der allgemeinen Formel

S OH₃

R. CH. CO. NH. CH CtT ^c\

NH I I I CH₃

, CO N CH.COOH

CO(CH₂J_nR¹

wobei R eine Phenyl- oder Thienylgruppe bedeutet, R eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe 1st und.η den Wert 0 oder 1 hat.

Die heterocyclische Gruppe R kann entweder einkernig oder mehrkernig sein, wie z.B. die Chinolyl- oder die Phthalimidogruppe. Beispiele für geeignete Substituenten der heterocyclischen Gruppe sind Halogenatome und niedere Alkyl-, Aryl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio- und Hydroxylgruppen. Der Ausdruck "niederes Alkyl" bedeutet dabei Alkylgruppen mit 1-5 Kohlenstoffatomen. Zwei benachbarte Substituenten in der heterocyclischen Gruppe können auch zusammen eine Alkylendioxydbrücke bilden. Falls die heterocyclische Gruppe im teilweise oder vollständig reduzierten Zustand vorliegt, können auch ein oder mehrere der die Gruppe., aufbauenden Kohlenstoffatome in Form von Carbonylgruppen anwesend sein. Vorzugsweise handelt es sich bei der Gruppe R um eine Isoxazolyl-, Pyridyl-, Thienyl-, Phthallmldo-, Piperidyl-, Pyranyl- oder Fury!gruppe.

Srfindungsgemäße nichttoxische Sal2e der neuen Penicilline sind

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unter anderem Metallsalze, wie z.B. Natrium-, Kalium-, Calcium- und Aluminiumsalze, sowie Ammoniumsalze und substituierte Ammoniumsalze, die sich z.B. von nichttoxischen Aminen ableiten, wie von Trialkylaminen einschließlich Triäthylarain, Procain, Diben-

zylaroin, N-Benzyl-ß-phenäthylamin, l^Ephenamin, Ν,Ν'-Dlbenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin, und Ν,Ν'-Bis-dehydroabietyläthylendiamin. Als Salzbildner eignen sich auch andere Amine, wie sie zur Salzbildung mit Benzylpenicillin verwendet werden.

Das Verfahren zur Herstellung der neuen Penicilline 1st dadurch gekennzeichnet, daß man ein Aminomethylpttnlcillln der nachstehenden allgemeinen Formel

R. CH. CO. NH. CH (

CO N CH. COOH

CH

mit einem reaktiven Derivat diner Säure der allgemeinen Formel

R¹CCH₂J_nCOOH (III)

umsetzt.

Das reaktive Derivat einer Säure der allgemeinen Formel III kann ein Säurehalogenld, ein Säureazld, ein Säureanhydrid, ein gemischtes Säureanhydrid oder ein reaktives Zwischenprodukt sein, welches sich aus der betreffenden Säure und einem Carbodiimid

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• H

oder einem Carbonyldllmldazol bildet.

Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert:

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Beispiel 1

D~O( ~(S^Methylisoxazol^^carbonamido ) benzylpenicillin Eine Suspension von 12,8 g D-Of-Aminobenzylpenicillintrihydrat' in 80 ml Wässer wird durch Zusatz von wässriger 5 n-Natriumhydroxyd— lösung auf einen pH-Wert von 9»2 eingestellt. Zu der sich bildenden Lösung wird auf einmal unter Rühren eine weitere Lösung von 4*6 g S-Methylisoxazol-S-carbonylchlorid in 100 ml Isobutylmethylketon zugesetzt.. Die Mischung wird zwei Stunden' lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann durch ein Filterhilfsmittel filtriert, worauf die Schichten getrennt werden. Die organische Phase wird zweimal mit je 50 ml gesättigter Salzlösung gewaschen und dann Bit 16 ml einer 2n-Lösung von Hatriura-2-äthylhexanoat in Isobutylmethylketon behandelt· Das fiatriumsalz von D-u(-(5-lfethylieoxasol-3-carbonamido)benzylpenicillin scheidet sich als ein Harz ab» welches beim Anreiben mit Diäthyläther kristallisiert. Das gebildete Produkt wird abgetrennt, mit Diäthyläther gewaschen und über Phosphorpentoxyd im Vakuum getrocknet. Man erhält so 13»O g des betreffenden Penicillins» dessen Reinheitsgrad kolorimetrisch mit Hydroxylamin unter Verwendung eines Benzylpenioillinstandards | zu 97 l· bestimmt wird.

Beispiel 2 . "

D- Ot ~( S-Kethylisoxazol-^-carbonamido )benz.v !penicillin Gemäss Beispiel 1 wird unter Verwendung von 12,8 g D-OT-Amino-

benzylpenicillin und 4,6 g S-Methylisoxazol-i-carbonylchlorid das

Hatriurasalz von D-C<-(5-Nethylisoa:azol--4~carbonaEiido)benzylpenicillin in einer Ausbeute von 13»4 g hergestellt. Das so erhaltene Produkt hat gemäea der Bestimmung mit Hydroxylamin eine

Reinheit von 87 #.

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Beispiel 3

Ρ·- Of-C 2-gürancarbonaiaido )benzylpenicillin

Gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird unter Verwendung von

8,06 g D-Ot-Aminobenzylpenieillin und 2,62 g 2-Puroylchiorid das

Natriuusalz von Dr 0(-(2-Furancarbonamido benzylpenicillin in

einer Ausbeute von 9,2 g hergestellt. Gemäßs der Jiydroxylamin bestinraung betragt der Reinheitsgrad 87 ^*

Beispiel 4 D»0f-(3~Thiophencarbonajaido)benzylpenioillin Genäse der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird unter Verwendung

von 5 »24 g D-tf-Amino oeiizylpenicillin und 1,96 g 3-Thiophenaar boneäurechlorid das Hätriirasalz D-Of-(3-Thiophencarbonamido) benzylpenicillin in einer Ausbeute von 5_t5 g hergestellt· Gemäßs der Hydroxylaadnbestimming beträgt der Reinheitsgrad 92 i>*

ι.

Beispiel 5 D-. Qf ^.( 2-ghiophencarbonamido )benzylpenicillin Genäse der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird unter Verwendung

von 4,03 g D-Oi-Aminobenzylpenicillin und 1,7 g 2-Thiophencarbon eäurechlorid das Hatriumsalz von B-0f-(2-Ihiophencarbonamido) benzylpenicillin in einer Ausbeute von 4*0 g hergestellt. Gemäss der Hydroxylaminbeaxiianunß beträgt der Reinheitsgrad 93 jt«

Beispiel 6 D-Ot-CIhiophen-2-aoetamido)benzy!penicillin Gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird unter Verwendung von

4,0 g D-Ä-Aminobenzy!penicillin und 2,0 g Thiophen-2-acetyl-

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chloric das liatriuusalz von D-O(--(Thiophen~2~acetamido)benzylpenicillin in einer Ausbeute von 4_r9 g hergestellt» Gemäss der Hydroxylamine st imuung beträgt der Reinheitsgrad 99 £·

Beispiel 7 D- ft-(Thiophen-3-a'cetaffiido) benzylpenicillin

GemäsB der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird unter Verwendung von 4,0? g D-Oi-AminoDeiuylpenicillin und 1,6 g Ihiophen-3-acetylchlorid das Natriumsalβ von B-<y-(Thiophen-3-acetamido)benzylpenicillin in einer Ausbeute von 4,9 g hergestellt· Gemäse der Hydroxylaminbestimmung beträgt der Reinheitsgrad 98 £·

Beispiel 8

D-(Y-(3-Äthoxyohinolin-i-carbonamido)benzylpenicillin 1,08 g 3-A"thoxychinolin-4-carbonaäure werden zusammen mit 5 ml Thionylchlorid 3 Stunden lang auf 7O⁰C erwarnt. Anschliessend werden fluchtige Bestandteile zunächst im Vakuum und dann durch gemeinsame destillation mit trockenem Benzol entfernt· Sie als Rückstand verbleibenden 1,36 g festes Säurechlorid-Hydrochlorid werden in 20 ml Kethylenchlorid gelöst und dann su einer Lösung von 1,75 g D-Ä-Aminobenzylpenicillin in einem Gemisch aus 20 ml Kethylenohlorid und 2,1 ml Triäthylamin hinzugesetzt· Die eich bildende rote Lösung wird zwei Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit so viel Triethylamin behandelt, dass sich ein pH-Wert von 7 einstellt» worauf man die Lösung bei niedriger Temperatur und unter vermindertem Brück abdampft· Der Rückstand wird in 40 ml Wasser gelöst und mit η-Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt. Das sich abscheidende Harz wird gesammelt,

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mit Wasser und Methyliaobutylketon gewaschen und schliesslich durch Digerieren mit trockenen Äther in einen amorphen farblosen Feststoff überführt. Das Penicillin wird in einer Ausbeute von 28 $> erhalten. Gemäss der koloriiaetrischen Bestimmung mit Hydroxylamin beträgt sein Reinheitsgrad 91 #.

Beispiel 9

D- Oi -(8~Kethoxychinolin"2-carbonamido )t>enzy !penicillin 4*4-2 g S-Methoxyehineldinsäuremonohydrat werden in 25 ml trockenem Methylenchlorid suspendiert und auf -5⁰C abgekühlt, worauf man unter Rühren 10,4 g Phosphorpentachlorid zusetzt. Diese Mischung wird ohne äussere Kühlung weitere 30 Minuten gerührt und dann wird der hellrote Rückstand abfiltriert und mit 5 ml trockenem Methylenchlorid ausgewaschen. Anschließend wird der Rückstand in 25 al trockenem Methylenchlorid aufgelöst und tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 3,49 g D-iX-Aminobenzylpenicillin und 5#6 al Iriäthylamin in 50 ml trockenem Methylen-* Chlorid zugesetzt, welche auf O⁰C gehalten wird. Diese Mischung wird weitere 30 Minuten ohne äussere Kühlung gerührt. Das Methylenchlorid wird dann bei niedrigem Druck und einer temperatur unterhalb 20⁰C entfernt, worauf man den Rückstand in 30 ml Wasser und 30 ml Isobutylmethy !keton löst und die Lo sun f. Bitteis verdünnter Salzsäure auf eine.n pH-Yfert von 3 einstellt* Die beiden Phasen werden getrennt und die organische Ph» β β wirft zweimal mit je 20 ml Wasser sowie anschliessend 'zweimal mit je 20 ml gesättigter Salzlösung gewaschen. Kan filtriert sri - tfsnn durch ein mit Silicon behandeltes Filterpapier in eir ? ■ 5ew* ~1— ige Lösung von 4«2'g Hatriuin~-2-äthylhexoät in Ieobutylme keton_# die mit 1500 -al -fcrocVienftsa DULthyläthsa· verdünnt

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Dor ausfallende rot-braun gefärbte Festkörper wird abfiltriert, mit trockenem Diäthyläther gewasohen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocicnet. Man erhält so 3,2 g des Penicillin-Batriumsalzes, dessen Hsinheitsgrad mittels Hydroxylaiain zu 83 1° bestimmt wird.

Beispiel 10

D- (#~(2-Pyridylcarbonamido)benzylpenicillin Eine Suspension von l_f85 g Pyridin-2-carbonsäure in 20 al Methylenchlorid, welche ausserdem 2,16 ml thionylchlorid enthält, hält mfi,n 10 Minuten lang am ilUekfluss in schwachen Sieden, bis die Gasbildung aufgehört hat* Anscliliessend wird die Suspension

bei vermindertem Druck und, einer temperatur unterhalb 20⁰C zur Trockntj verdampft. Den Küßkstaud läest man eine Stunde lang im Vakuum übe* Phoaphorpentoacyd t-i-eiian»

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•νου 9».*? einzustei,,.!-.:,.:- Λί so er«alt.8ue Mischung wird ,;>·.;vührt_/ 'iUiu dur;;·;' «r.ir.iⁱr rüscii^n weiteren Zusatz von ·.r i-ii-iiEoriUoiiiijf^xcjt^.tlv^utiö wird ier pH-^art bei 7 ge-.'.&v.h. ö"vwa weitei»*:*. ;;^: i-Rfiutsn bleibt dsr pH-Wert bei 7 ;_Λ Tie ^uspenaiOii 'α?ά einö weitera Stunde gut gerührt und :-Λ Zusatz von ^T^S^iisäura &ui öinsn pH-Wert von 3_#5 ein·

t-atzH^f worauf man die Phi ^n absitzan lässt· Die organische

\iz& dreiüsal mit. ^s :, . iii V/aoeox" u*id aitischliessend mit 30 u 0Q98Ü4/217 !

gesättigter Salzlösung gewaschen. Sie wird dann durch ein mit Silikon behandeltes Filterpapier in 500 ml kräftig gerührten Diäthyläther filtriert, welcher eine 40 gew.-#i&e lösung von 4,2 g iIatriuia-2-äthylhoxoat in Isobutylmethylketon enthält· Der sich ausscheidende weiaee Feststoff wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und im Vakuum Über Ehosphorpentoxyd getrocknet. Man erhält so 2,0 g des Penicillin-Natriumsalzes, dessen Reinheitsgrad mittels Hydroxylamin zu 90 1> bestimmt wird.

Beispiel 11

£"Ot-~(?athaliiBidoaoetaniido)bensylpenicillin Eine LbSUn₄J von 2_?25 g Phthalimidoacetylchlorid in 50 al Methylisobut/lketon wird allmählich zu eiiior gerührten I»öeung von 4,0 g D-Of-Aminobtnzylperiicillintrihydrat und i,4 ml Triäthylamin in 50 ml Wasser sugesetzt. Die Mischung wird noch eine weitere Stunde lang gerührt, daaa werden die Schichten getrennt und äie nunöieöx einfen iiH-W'ert von 2 aufweisende wässrige Phase wird mit wi ·(,·.·>ren 50 ml i'lethyXisobutylketon extrahiert« Die beiden "Ketlv'->''-'ötit:ylkstfixilc-'iur<ä8B werden vereinigt und 2 mal mit je 30 δε!*, »i^seax BGwI--, anöci.'lleeserid zweiaal mit je 50 hI gesättigter lösuisx; gavssciicn« Dünn wird allmählich eine 2n lösung von' liias- 2«atn^ihexoat ir, Methylisobutylketon zugesetzt, bis sich kein weiterer Niederschlag mehr bildet. Der Niederschlag wird ge San-Twit, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet· Man erhält && 2,7 g des Peolcillin-Natriumsalzes, dessen Reinheitsgrad, mimometrisch mittels Penicillinaae "zu 77 1» bestimmt wird.

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Beispiel 12

D- - Ot-{ 2,6~.Di03Copiperidyl-4--acetoinido ) benzylpenicillin Eine Lösung von 1,9 g 2,6-Dioxopiperidin-4-acetylchlorid in 50 ml trockenem Aceton wird im Verlauf von 30 Minuten unter gleichzeitigem Zusatz von 1,4 ml Sriäthylaniin tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 4,0 g D-ρί -Aminobenzylpenioillintrihydrat und 1,4 ml Triethylamin in 50 ml Wasser zugesetzt« Biese Mischung wird eine weitere Stunde gerührt und dann bei niedriger Temperatur und vermindertem Druck bis zu einem Volumen von etwa 45 ml konzentriert. Sann setzt man 50 ml Äthylacetat hinzu und rührt das* Gemisch kräftig, wobei ausreichend verdünnte Salzsäure zugemischt wird, um den pH-V.'ert der wässrigen Phase auf 2 einzustellen· Die Schichten werden dann getrennt und die organische Phase wird mit 50 ml V/asser sowie anschliessend zweimal mit je 75 ml gesättigter Salzlösung gewaschen« Anschliessend setst man nach und nach ei/ie 2n-Lösung von Katriua-2-äthylhexoat in Isopropanol zu, bis sich kein Niederschlag mehr ausscheidet. Der Kiederschlag wird geBammelt, mit Äther gewaschen und Im Vakuua getrocknet. Man erhält so 4*2 g des Penicillin-Hatriumaalzes, dessen Beinheitegrad kolorimetrisch mittels Hydroxylamin eu 86 j£ bestimmt wird.

Beispiel 13 D- α -(2"Oxop.vran-»5-carbonamido)benzy !penicillin

Gernäss der Arbeitsweise von Beispiel 12 werden 4,0 g D-Ct-Aminobenzylpenicillintrihydrat mit 1,6 g Pyron-2-carboasäure-5-chlorid "behandelt, wobei jedoch die Mischung während de2? Acylierung auf

O⁰C gehalten wird. Man erhält so 2,5 g des Peaicillin-Katriumeelzee, dessen Reinheitsgrad aittels der fast 100 $ beträgt,

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Beispiel 14- '

Gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 4,03 g D-Of-Arainobenzylpenicillintrihyurat und 2,6 g 5~Methyl-3-phenylisoxazol-4-oarbonylchlorid das üatriunisalz von D- C<~( 5«-iIethyl-3-phenylisQxazol-4-carbonaniido)benzylpenicillin in einer Ausbeute von 5₍6 g, dessen Reinheitsgrad gemäss der Hydroxylaminbestinuaung 92 $> beträgt«

Beispiel 15 D-(X-( 5~Me thy l-S-Phenylisoxagol^-carbonamido benzylpenicillin

Geinäes der Arbeitsweise von Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 6,04 g JQ-Oi-Aminobenzylpenicillintrihydrat und 3*33 g 3-Hethyl-5-phenylisoxazol-4-carbonylchlorid das entsprechend» Penicillin in einer Ausbeute von 5,Sg, für das mittels Hydroxylamin ein Wert von 109 ί> bestimmt wird.

Beispiel 16

D- 0t-( $-Brom~2-methylthiopyriiaidin-4-carbonamido ) benzylpenicillin Genasa der Arbeitsweise von Beispiel 1 erhält man unter Vervendung von 1,66 g D-(Jl -Arainobenzylpenicillintrihydrat und 1»! & S-Bron-Z-methylthiopyrimidin^-carbonylchlorid das entsprechende Penicillin in einer Ausbeute von 1,67 g» dessen -Reinheitsgrad öittels Hydroxylamin zu 69 $> bestimmt 'wird·

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Beispiel 17 D-C/--(2-a?hienylacetcjnido)"»2-thienylmetiiylpenicillin

Gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 3,55 g D-·Oi-Amino-2-thienylmethy!penicillin und 1,6 g

Thiophen-2-acetylchlorid das liatriunsalz vom B-CK-(2-Ihienyl-

acetajnido)~2-thienylmethylpenicillin in einer Ausbeute von 4,22 g, dessen Reinheit genäse der Hydroxylamine Stimmung praktisch 100 # beträgt.

Beispiel 18

P- Ot-C 2"-Jj¹UrBmJdO )~2~thienyliaethylpenicillin Gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 3#55 g B- cf-Amino-2-thienylmethYipenicillin und 1,4 g 2-#uroylchlorid das entsprechende Penicillin in einer Ausbeute von 4,55 g, dessen Heinheitsgrad mittels Hydroxylamin zu 81 $ bestimmt wird.

Beispiel 19 J)-Of -Ki co tinamidobenzylpenioillin

Eine Lösung von 10,47 g wasserfreiem D-Of-Aminobenzylpenieillin und 12,5 ml Triäthylamin in 60 ml Methylenchlorid wird 5 Minuten lang mit einer Lösung von 4,24 g tficotinoylehlorid. in 40 ml Methylenchlorid behandelt. Man rührt das Gemisch noch weitere 3 Stunden bei Zimmertemperatur und verdampft es dann im Vakuum zur Trockene« Eine 5,0 g schwere Probe des Produktes wird in Wasser gelöst, diese Lösung wird durch Zusatz von verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,5 eingestellt und der eich bildende niederschlag gesammelt, üie so erhaltene Ausbeute an dem Penioillin beträft 1,26 g.

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Ή)

Beispiel 20 D-Ct-(2-Purylacetamido)benzylpenicillin

Bine Lösung von 12,6 g 2-Furylessigsäure in ICO ml trockenem Aceton wird suit 10,1 g Triethylamin neutralisiert, auf O⁰O abgekühlt und dann unter Hühren mit 10,9 g XthyIchlorformat behandelt, welches tropfenweise mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt wird, dass die Temperatur niemals auf über 5⁰C ansteigt. Das Ge-

misch wird noch weitere 15 Minuten bei O⁰C gerührt. Während dieses Zeitraums scheidet sich Triäthylaminhydrochlorid ab und in der Lösung bildet sich das gemischte Anhydrid. Die Mischung wird dann auf -50⁰C abgekühlt und auf einmal zu einer gerührten eiskalten Lösung zugesetzt, welche aus 40,3 g D-öf-Aminobenzylpenicillintrihydrat und 200 ml Wasser unter Zusatz von ausreichend 5n-Matriuiahydroxydlösung hergestellt worden ist, um den pH-Wert auf 9 einzustellen.

Sie Mischung wird eine Stunde lang gerührt, wobei sie allmählich Zimmertemperatur annimmt, und dann zwecke Entfernung dee Acetone mit Äther extrahiert. Anachliessend wird die wässrige Phase bis zu einem pH-Wert von 2 angesäuert und dann wird die freigesetzte Penicillinsäure in 3 Anteile von je 50 ml Methylisobutylketon extrahiert. Biese Lösungsmittelextrakte werden mit gesättigter Salzlösung gewaschen und dann mit einer 2n-Lösung von Batriuia-2-äthylhexanoat im- Methylieobuty!keton behandelt. Das sich abscheidende Penicillin-ffatrlumsale wird gesammelt und getrocknet.

Patentansprüche 009884/2171

Claims

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Patentansprüche

1. Penicilline der allgemeinen Formel

R. CH. CO. NH. CH CH C^ (I)

k Il ^CH₃

CO N CH.COQH

und ihre nichttoxischen Salze, wobei R eine Phenyl- oder Thie« ny!gruppe bedeutet, R eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe ist und η den Wert 0 oder 1 hat.

2. D-«C-(5-Methylisoxazol~3-carbonamido)benzylpenicillin.

3. D-«(- (5 -Methylisoxazol-Jl -carbonaraido) benzylpenicillin. k. D-et-(2-Purancarbonamido)benzylpenicillin.

5. D-eC-(3-Thiophencarbonamido) benzylpenicillin.

6. D-oC-( 2-Thiophencarbonamido)benzylpenicillin.

7. D-o(-(Thiophen-2-acetaiaido) benzylpenicillin.

8. D-o(-(Thiophen-3-acetainido)benzylpenicillin.

Untertanen

9. D-o^-(3-Äthoxychinolin-4-carbonamido)benzylpenicillin.

10. D-o(-(8-Methoxychinolin-2-carbonamido)benzylpenicillin.

11. D-O(- (2-Pyridylcarbonamido) benzylpenic illin.

12. D-o(-(Phthalimidoacetamido)benzylpenicillin.

13. D-o(- (2, ö-Dioxopiperidyl-^-acetamido) benzylpenicillin.

14. D-⁽V(2-Oxopyran-5-carbonamido)benz'ylpenicillin.

15. D-ft(-(5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-carbonamido)benzylpenicillin.

16. D-0(,-(3-Methyl-5-phenylisoxazol-4-carbonamido)benzylpenicillin.

17. D-0^-(5-Brom-2-methylthiopyrimidin-4-carbonamido)benzylpenicillin.

18. D-^(2-Thienylacetamido)-2-thien-ylmethylpenicillin.

19. D-o(-(2-Puramido)-2-thienylmethylpenicillin.

20. D-o^Nicotinamidobenzy!penicillin.

21. D-^- (2-Purylacetamido)benzylpenicillin.

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22. Verfahren zur Herstellung von Penicillinen gemäß Anspruch 1, Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Aminomethy!penicillin der nachstehenden allgemeinen Formel

R. CH. CO. NH. CH CH

^s\,

NH₂,

CO-N -CH. COOH

mit einem reaktiven Derivat einer Säure, der allgemeinen Formel

umsetzt.

23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß das reaktive Säurederivat ein Säurehalogenid, ein Säureazid, ein Säureanhydrid oder ein gemischtes Säureanhydrid ist.

24. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß das reaktive Säurederivat ein aus der Säure mit der Formel III und einem Carbodiimid oder einem Carbonyldiimidazol gebildeten Zwischenprodukt 1st.

<25. Verfahren nach Anspruch 22 - 24, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R eine Isoxazolyl-, Pyridyl-, Thienyl-, Phthalimido-m Piperldyl-, Pyranyl- oder Furylgruppe ist.

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