DE1670218A1 - Neue Penicilline und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Neue Penicilline und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
OR. VOLKER VOSSIUS
t MOnctea», iMiil.il
Telefon: 34H<7
U.Z.: C 6l8 24. November 1969 J/sei
BEECHAM GROUP LIMITED Brentford, Middlesex / England
"Neue Penicilline und Verfahren zu ihrer Herstellung"
Priorität: 26. April 1966, Großbritannien Anmelde-Nr. I813O/66
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Penicilline und deren
Salze, welche als Derivate der 6-Aminopenicillansäure angesehen werden können. Diese neuen Penicilline stellen wertvolle antibakterielle Mittel dar und eignen sich als Nährzusatzstoffe für
Viehfutter sowie als Mittel zur Behandlung der Mastitis beim—■--"
Rindvieh und als Therapeutlca für Geflügel, Tiere und Menschen, insbesondere zur Bekämpfung von Infektionskrankheiten, die
durch grampositive and gramnegative Bakterien hervorgerufen werden.
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^n fVh7 ;i i Abu. 2 Nr. J Satz 3 des *n ianinpsij,.,s y, 4, S.
Die erfindungsgemäßen Penicilline entsprechen der allgemeinen
Formel
S OH3
NH I I I CH3
, CO N CH.COOH
CO(CH2JnR1
wobei R eine Phenyl- oder Thienylgruppe bedeutet, R eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe 1st und.η den
Wert 0 oder 1 hat.
Die heterocyclische Gruppe R kann entweder einkernig oder mehrkernig sein, wie z.B. die Chinolyl- oder die Phthalimidogruppe.
Beispiele für geeignete Substituenten der heterocyclischen Gruppe sind Halogenatome und niedere Alkyl-, Aryl-, niedere Alkoxy-,
niedere Alkylthio- und Hydroxylgruppen. Der Ausdruck "niederes Alkyl" bedeutet dabei Alkylgruppen mit 1-5 Kohlenstoffatomen.
Zwei benachbarte Substituenten in der heterocyclischen Gruppe können auch zusammen eine Alkylendioxydbrücke bilden. Falls die
heterocyclische Gruppe im teilweise oder vollständig reduzierten Zustand vorliegt, können auch ein oder mehrere der die Gruppe.,
aufbauenden Kohlenstoffatome in Form von Carbonylgruppen anwesend sein. Vorzugsweise handelt es sich bei der Gruppe R um eine
Isoxazolyl-, Pyridyl-, Thienyl-, Phthallmldo-, Piperidyl-, Pyranyl- oder Fury!gruppe.
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unter anderem Metallsalze, wie z.B. Natrium-, Kalium-, Calcium-
und Aluminiumsalze, sowie Ammoniumsalze und substituierte Ammoniumsalze, die sich z.B. von nichttoxischen Aminen ableiten, wie
von Trialkylaminen einschließlich Triäthylarain, Procain, Diben-
zylaroin, N-Benzyl-ß-phenäthylamin, l^Ephenamin, Ν,Ν'-Dlbenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin, und Ν,Ν'-Bis-dehydroabietyläthylendiamin. Als Salzbildner eignen sich auch andere Amine,
wie sie zur Salzbildung mit Benzylpenicillin verwendet werden.
Das Verfahren zur Herstellung der neuen Penicilline 1st dadurch
gekennzeichnet, daß man ein Aminomethylpttnlcillln der nachstehenden allgemeinen Formel
R. CH. CO. NH. CH (
CO N CH. COOH
CH
mit einem reaktiven Derivat diner Säure der allgemeinen Formel
umsetzt.
Das reaktive Derivat einer Säure der allgemeinen Formel III kann
ein Säurehalogenld, ein Säureazld, ein Säureanhydrid, ein gemischtes
Säureanhydrid oder ein reaktives Zwischenprodukt sein, welches sich aus der betreffenden Säure und einem Carbodiimid
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• H
oder einem Carbonyldllmldazol bildet.
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele näher
erläutert:
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D~O( ~(S^Methylisoxazol^^carbonamido ) benzylpenicillin
Eine Suspension von 12,8 g D-Of-Aminobenzylpenicillintrihydrat'
in 80 ml Wässer wird durch Zusatz von wässriger 5 n-Natriumhydroxyd—
lösung auf einen pH-Wert von 9»2 eingestellt. Zu der sich bildenden Lösung wird auf einmal unter Rühren eine weitere Lösung von
4*6 g S-Methylisoxazol-S-carbonylchlorid in 100 ml Isobutylmethylketon zugesetzt.. Die Mischung wird zwei Stunden' lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann durch ein Filterhilfsmittel filtriert,
worauf die Schichten getrennt werden. Die organische Phase wird zweimal mit je 50 ml gesättigter Salzlösung gewaschen und dann Bit
16 ml einer 2n-Lösung von Hatriura-2-äthylhexanoat in Isobutylmethylketon behandelt· Das fiatriumsalz von D-u(-(5-lfethylieoxasol-3-carbonamido)benzylpenicillin scheidet sich als ein Harz ab»
welches beim Anreiben mit Diäthyläther kristallisiert. Das gebildete Produkt wird abgetrennt, mit Diäthyläther gewaschen und
über Phosphorpentoxyd im Vakuum getrocknet. Man erhält so 13»O g
des betreffenden Penicillins» dessen Reinheitsgrad kolorimetrisch mit Hydroxylamin unter Verwendung eines Benzylpenioillinstandards |
zu 97 l· bestimmt wird.
Beispiel 2 . "
benzylpenicillin und 4,6 g S-Methylisoxazol-i-carbonylchlorid das
Hatriurasalz von D-C<-(5-Nethylisoa:azol--4~carbonaEiido)benzylpenicillin in einer Ausbeute von 13»4 g hergestellt. Das so
erhaltene Produkt hat gemäea der Bestimmung mit Hydroxylamin eine
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Ρ·- Of-C 2-gürancarbonaiaido )benzylpenicillin
8,06 g D-Ot-Aminobenzylpenieillin und 2,62 g 2-Puroylchiorid das
einer Ausbeute von 9,2 g hergestellt. Gemäßs der Jiydroxylamin
bestinraung betragt der Reinheitsgrad 87 ^*
von 5 »24 g D-tf-Amino oeiizylpenicillin und 1,96 g 3-Thiophenaar
boneäurechlorid das Hätriirasalz D-Of-(3-Thiophencarbonamido)
benzylpenicillin in einer Ausbeute von 5t5 g hergestellt· Gemäßs
der Hydroxylaadnbestimming beträgt der Reinheitsgrad 92 i>*
ι.
von 4,03 g D-Oi-Aminobenzylpenicillin und 1,7 g 2-Thiophencarbon
eäurechlorid das Hatriumsalz von B-0f-(2-Ihiophencarbonamido)
benzylpenicillin in einer Ausbeute von 4*0 g hergestellt. Gemäss
der Hydroxylaminbeaxiianunß beträgt der Reinheitsgrad 93 jt«
4,0 g D-Ä-Aminobenzy!penicillin und 2,0 g Thiophen-2-acetyl-
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chloric das liatriuusalz von D-O(--(Thiophen~2~acetamido)benzylpenicillin in einer Ausbeute von 4r9 g hergestellt» Gemäss der
Hydroxylamine st imuung beträgt der Reinheitsgrad 99 £·
GemäsB der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird unter Verwendung von
4,0? g D-Oi-AminoDeiuylpenicillin und 1,6 g Ihiophen-3-acetylchlorid das Natriumsalβ von B-<y-(Thiophen-3-acetamido)benzylpenicillin in einer Ausbeute von 4,9 g hergestellt· Gemäse der
Hydroxylaminbestimmung beträgt der Reinheitsgrad 98 £·
D-(Y-(3-Äthoxyohinolin-i-carbonamido)benzylpenicillin
1,08 g 3-A"thoxychinolin-4-carbonaäure werden zusammen mit 5 ml
Thionylchlorid 3 Stunden lang auf 7O0C erwarnt. Anschliessend
werden fluchtige Bestandteile zunächst im Vakuum und dann durch gemeinsame destillation mit trockenem Benzol entfernt· Sie als
Rückstand verbleibenden 1,36 g festes Säurechlorid-Hydrochlorid
werden in 20 ml Kethylenchlorid gelöst und dann su einer Lösung
von 1,75 g D-Ä-Aminobenzylpenicillin in einem Gemisch aus 20 ml
Kethylenohlorid und 2,1 ml Triäthylamin hinzugesetzt· Die eich
bildende rote Lösung wird zwei Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit so viel Triethylamin behandelt, dass sich ein
pH-Wert von 7 einstellt» worauf man die Lösung bei niedriger Temperatur und unter vermindertem Brück abdampft· Der Rückstand
wird in 40 ml Wasser gelöst und mit η-Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt. Das sich abscheidende Harz wird gesammelt,
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mit Wasser und Methyliaobutylketon gewaschen und schliesslich
durch Digerieren mit trockenen Äther in einen amorphen farblosen
Feststoff überführt. Das Penicillin wird in einer Ausbeute von 28 $>
erhalten. Gemäss der koloriiaetrischen Bestimmung mit Hydroxylamin
beträgt sein Reinheitsgrad 91 #.
D- Oi -(8~Kethoxychinolin"2-carbonamido )t>enzy !penicillin
4*4-2 g S-Methoxyehineldinsäuremonohydrat werden in 25 ml trockenem
Methylenchlorid suspendiert und auf -50C abgekühlt, worauf man
unter Rühren 10,4 g Phosphorpentachlorid zusetzt. Diese Mischung wird ohne äussere Kühlung weitere 30 Minuten gerührt und dann
wird der hellrote Rückstand abfiltriert und mit 5 ml trockenem Methylenchlorid ausgewaschen. Anschließend wird der Rückstand
in 25 al trockenem Methylenchlorid aufgelöst und tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 3,49 g D-iX-Aminobenzylpenicillin
und 5#6 al Iriäthylamin in 50 ml trockenem Methylen-*
Chlorid zugesetzt, welche auf O0C gehalten wird. Diese Mischung
wird weitere 30 Minuten ohne äussere Kühlung gerührt. Das Methylenchlorid wird dann bei niedrigem Druck und einer temperatur
unterhalb 200C entfernt, worauf man den Rückstand in
30 ml Wasser und 30 ml Isobutylmethy !keton löst und die Lo sun f.
Bitteis verdünnter Salzsäure auf eine.n pH-Yfert von 3 einstellt*
Die beiden Phasen werden getrennt und die organische Ph» β β wirft
zweimal mit je 20 ml Wasser sowie anschliessend 'zweimal mit je
20 ml gesättigter Salzlösung gewaschen. Kan filtriert sri - tfsnn
durch ein mit Silicon behandeltes Filterpapier in eir ? ■ 5ew* ~1—
ige Lösung von 4«2'g Hatriuin~-2-äthylhexoät in Ieobutylme
keton# die mit 1500 -al -fcrocVienftsa DULthyläthsa· verdünnt
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Dor ausfallende rot-braun gefärbte Festkörper wird abfiltriert,
mit trockenem Diäthyläther gewasohen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd
getrocicnet. Man erhält so 3,2 g des Penicillin-Batriumsalzes,
dessen Hsinheitsgrad mittels Hydroxylaiain zu 83 1°
bestimmt wird.
D- (#~(2-Pyridylcarbonamido)benzylpenicillin
Eine Suspension von lf85 g Pyridin-2-carbonsäure in 20 al
Methylenchlorid, welche ausserdem 2,16 ml thionylchlorid enthält,
hält mfi,n 10 Minuten lang am ilUekfluss in schwachen Sieden, bis
die Gasbildung aufgehört hat* Anscliliessend wird die Suspension
bei vermindertem Druck und, einer temperatur unterhalb 200C zur
Trockntj verdampft. Den Küßkstaud läest man eine Stunde lang im
Vakuum übe* Phoaphorpentoacyd t-i-eiian»
ι a ie-i-'-t; iroduict wirci
ketor· βu , c^nui* rt mid t
4.C <- i:·- .'■·: - j.mi.;obsni5,,-It
eel/.τ.-, η ί''.'.ν ils β
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..;< ;1 zu eintr vi.sKs.lten. Lösung von ; »'trlhydrat In 20 ml Wasser zuge-"'-■^Aii iin-Katriiimhyaroxydlösung entii, ^Sa Uj^ alt- L f i
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ö"vwa weitei»*:*. ;;: i-Rfiutsn bleibt dsr pH-Wert bei 7
;Λ Tie ^uspenaiOii 'α?ά einö weitera Stunde gut gerührt und
:-Λ Zusatz von ^T^S^iisäura &ui öinsn pH-Wert von 3#5 ein·
t-atzH^f worauf man die Phi ^n absitzan lässt· Die organische
\iz& dreiüsal mit. ^s :, . iii V/aoeox" u*id aitischliessend mit 30 u
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gesättigter Salzlösung gewaschen. Sie wird dann durch ein mit
Silikon behandeltes Filterpapier in 500 ml kräftig gerührten Diäthyläther filtriert, welcher eine 40 gew.-#i&e lösung von
4,2 g iIatriuia-2-äthylhoxoat in Isobutylmethylketon enthält·
Der sich ausscheidende weiaee Feststoff wird abfiltriert, mit
Diäthyläther gewaschen und im Vakuum Über Ehosphorpentoxyd getrocknet.
Man erhält so 2,0 g des Penicillin-Natriumsalzes, dessen
Reinheitsgrad mittels Hydroxylamin zu 90 1>
bestimmt wird.
£"Ot-~(?athaliiBidoaoetaniido)bensylpenicillin
Eine LbSUn4J von 2?25 g Phthalimidoacetylchlorid in 50 al Methylisobut/lketon
wird allmählich zu eiiior gerührten I»öeung von 4,0 g
D-Of-Aminobtnzylperiicillintrihydrat und i,4 ml Triäthylamin in
50 ml Wasser sugesetzt. Die Mischung wird noch eine weitere
Stunde lang gerührt, daaa werden die Schichten getrennt und äie
nunöieöx einfen iiH-W'ert von 2 aufweisende wässrige Phase wird
mit wi ·(,·.·>ren 50 ml i'lethyXisobutylketon extrahiert« Die beiden
"Ketlv'->''-'ötit:ylkstfixilc-'iur<ä8B werden vereinigt und 2 mal mit je
30 δε!*, »i^seax BGwI--, anöci.'lleeserid zweiaal mit je 50 hI gesättigter
lösuisx; gavssciicn« Dünn wird allmählich eine 2n lösung von'
liias- 2«atn^ihexoat ir, Methylisobutylketon zugesetzt, bis sich
kein weiterer Niederschlag mehr bildet. Der Niederschlag wird
ge San-Twit, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet· Man
erhält && 2,7 g des Peolcillin-Natriumsalzes, dessen Reinheitsgrad,
mimometrisch mittels Penicillinaae "zu 77 1» bestimmt wird.
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D- - Ot-{ 2,6~.Di03Copiperidyl-4--acetoinido ) benzylpenicillin
Eine Lösung von 1,9 g 2,6-Dioxopiperidin-4-acetylchlorid in 50 ml
trockenem Aceton wird im Verlauf von 30 Minuten unter gleichzeitigem Zusatz von 1,4 ml Sriäthylaniin tropfenweise zu einer gerührten
Lösung von 4,0 g D-ρί -Aminobenzylpenioillintrihydrat und
1,4 ml Triethylamin in 50 ml Wasser zugesetzt« Biese Mischung wird
eine weitere Stunde gerührt und dann bei niedriger Temperatur und vermindertem Druck bis zu einem Volumen von etwa 45 ml konzentriert.
Sann setzt man 50 ml Äthylacetat hinzu und rührt das*
Gemisch kräftig, wobei ausreichend verdünnte Salzsäure zugemischt
wird, um den pH-V.'ert der wässrigen Phase auf 2 einzustellen· Die Schichten werden dann getrennt und die organische Phase wird
mit 50 ml V/asser sowie anschliessend zweimal mit je 75 ml gesättigter
Salzlösung gewaschen« Anschliessend setst man nach und nach
ei/ie 2n-Lösung von Katriua-2-äthylhexoat in Isopropanol zu, bis
sich kein Niederschlag mehr ausscheidet. Der Kiederschlag wird
geBammelt, mit Äther gewaschen und Im Vakuua getrocknet. Man erhält
so 4*2 g des Penicillin-Hatriumaalzes, dessen Beinheitegrad
kolorimetrisch mittels Hydroxylamin eu 86 j£ bestimmt wird.
Gernäss der Arbeitsweise von Beispiel 12 werden 4,0 g D-Ct-Aminobenzylpenicillintrihydrat
mit 1,6 g Pyron-2-carboasäure-5-chlorid
"behandelt, wobei jedoch die Mischung während de2? Acylierung auf
O0C gehalten wird. Man erhält so 2,5 g des Peaicillin-Katriumeelzee,
dessen Reinheitsgrad aittels der fast 100 $ beträgt,
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Beispiel 14- '
Gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1 erhält man unter Verwendung
von 4,03 g D-Of-Arainobenzylpenicillintrihyurat und 2,6 g
5~Methyl-3-phenylisoxazol-4-oarbonylchlorid das üatriunisalz von
D- C<~( 5«-iIethyl-3-phenylisQxazol-4-carbonaniido)benzylpenicillin
in einer Ausbeute von 5(6 g, dessen Reinheitsgrad gemäss der
Hydroxylaminbestinuaung 92 $>
beträgt«
Geinäes der Arbeitsweise von Beispiel 1 erhält man unter Verwendung
von 6,04 g JQ-Oi-Aminobenzylpenicillintrihydrat und 3*33 g
3-Hethyl-5-phenylisoxazol-4-carbonylchlorid das entsprechend»
Penicillin in einer Ausbeute von 5,Sg, für das mittels Hydroxylamin
ein Wert von 109 ί> bestimmt wird.
D- 0t-( $-Brom~2-methylthiopyriiaidin-4-carbonamido ) benzylpenicillin
Genasa der Arbeitsweise von Beispiel 1 erhält man unter Vervendung
von 1,66 g D-(Jl -Arainobenzylpenicillintrihydrat und
1»! & S-Bron-Z-methylthiopyrimidin^-carbonylchlorid das entsprechende
Penicillin in einer Ausbeute von 1,67 g» dessen -Reinheitsgrad
öittels Hydroxylamin zu 69 $>
bestimmt 'wird·
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Gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1 erhält man unter Verwendung
von 3,55 g D-·Oi-Amino-2-thienylmethy!penicillin und 1,6 g
acetajnido)~2-thienylmethylpenicillin in einer Ausbeute von
4,22 g, dessen Reinheit genäse der Hydroxylamine Stimmung
praktisch 100 # beträgt.
P- Ot-C 2"-Jj1UrBmJdO )~2~thienyliaethylpenicillin
Gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 3#55 g B- cf-Amino-2-thienylmethYipenicillin und
1,4 g 2-#uroylchlorid das entsprechende Penicillin in einer Ausbeute
von 4,55 g, dessen Heinheitsgrad mittels Hydroxylamin zu 81 $ bestimmt wird.
Eine Lösung von 10,47 g wasserfreiem D-Of-Aminobenzylpenieillin
und 12,5 ml Triäthylamin in 60 ml Methylenchlorid wird 5 Minuten
lang mit einer Lösung von 4,24 g tficotinoylehlorid. in 40 ml
Methylenchlorid behandelt. Man rührt das Gemisch noch weitere
3 Stunden bei Zimmertemperatur und verdampft es dann im Vakuum
zur Trockene« Eine 5,0 g schwere Probe des Produktes wird in Wasser
gelöst, diese Lösung wird durch Zusatz von verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,5 eingestellt und der eich bildende niederschlag
gesammelt, üie so erhaltene Ausbeute an dem Penioillin
beträft 1,26 g.
009884/21
Ή)
Bine Lösung von 12,6 g 2-Furylessigsäure in ICO ml trockenem
Aceton wird suit 10,1 g Triethylamin neutralisiert, auf O0O abgekühlt und dann unter Hühren mit 10,9 g XthyIchlorformat behandelt,
welches tropfenweise mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt wird, dass die Temperatur niemals auf über 50C ansteigt. Das Ge-
misch wird noch weitere 15 Minuten bei O0C gerührt. Während dieses
Zeitraums scheidet sich Triäthylaminhydrochlorid ab und in der Lösung bildet sich das gemischte Anhydrid. Die Mischung wird dann
auf -500C abgekühlt und auf einmal zu einer gerührten eiskalten
Lösung zugesetzt, welche aus 40,3 g D-öf-Aminobenzylpenicillintrihydrat und 200 ml Wasser unter Zusatz von ausreichend 5n-Matriuiahydroxydlösung hergestellt worden ist, um den pH-Wert
auf 9 einzustellen.
Sie Mischung wird eine Stunde lang gerührt, wobei sie allmählich
Zimmertemperatur annimmt, und dann zwecke Entfernung dee Acetone mit Äther extrahiert. Anachliessend wird die wässrige Phase bis
zu einem pH-Wert von 2 angesäuert und dann wird die freigesetzte Penicillinsäure in 3 Anteile von je 50 ml Methylisobutylketon
extrahiert. Biese Lösungsmittelextrakte werden mit gesättigter Salzlösung gewaschen und dann mit einer 2n-Lösung von Batriuia-2-äthylhexanoat im- Methylieobuty!keton behandelt.
Das sich abscheidende Penicillin-ffatrlumsale wird gesammelt und
getrocknet.
Patentansprüche 009884/2171
Claims (1)
- /15*Patentansprüche1. Penicilline der allgemeinen FormelR. CH. CO. NH. CH CH C^ (I)k Il ^CH3CO N CH.COQHund ihre nichttoxischen Salze, wobei R eine Phenyl- oder Thie« ny!gruppe bedeutet, R eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe ist und η den Wert 0 oder 1 hat.2. D-«C-(5-Methylisoxazol~3-carbonamido)benzylpenicillin.3. D-«(- (5 -Methylisoxazol-Jl -carbonaraido) benzylpenicillin. k. D-et-(2-Purancarbonamido)benzylpenicillin.5. D-eC-(3-Thiophencarbonamido) benzylpenicillin.6. D-oC-( 2-Thiophencarbonamido)benzylpenicillin.7. D-o(-(Thiophen-2-acetaiaido) benzylpenicillin.8. D-o(-(Thiophen-3-acetainido)benzylpenicillin.Untertanen9. D-o^-(3-Äthoxychinolin-4-carbonamido)benzylpenicillin.10. D-o(-(8-Methoxychinolin-2-carbonamido)benzylpenicillin.11. D-O(- (2-Pyridylcarbonamido) benzylpenic illin.12. D-o(-(Phthalimidoacetamido)benzylpenicillin.13. D-o(- (2, ö-Dioxopiperidyl-^-acetamido) benzylpenicillin.14. D-(V(2-Oxopyran-5-carbonamido)benz'ylpenicillin.15. D-ft(-(5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-carbonamido)benzylpenicillin.16. D-0(,-(3-Methyl-5-phenylisoxazol-4-carbonamido)benzylpenicillin.17. D-0^-(5-Brom-2-methylthiopyrimidin-4-carbonamido)benzylpenicillin.18. D-^(2-Thienylacetamido)-2-thien-ylmethylpenicillin.19. D-o(-(2-Puramido)-2-thienylmethylpenicillin.20. D-o^Nicotinamidobenzy!penicillin.21. D-^- (2-Purylacetamido)benzylpenicillin.00988A/217122. Verfahren zur Herstellung von Penicillinen gemäß Anspruch 1, Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Aminomethy!penicillin der nachstehenden allgemeinen FormelR. CH. CO. NH. CH CHs\,NH2,CO-N -CH. COOHmit einem reaktiven Derivat einer Säure, der allgemeinen Formelumsetzt.23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß das reaktive Säurederivat ein Säurehalogenid, ein Säureazid, ein Säureanhydrid oder ein gemischtes Säureanhydrid ist.24. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß das reaktive Säurederivat ein aus der Säure mit der Formel III und einem Carbodiimid oder einem Carbonyldiimidazol gebildeten Zwischenprodukt 1st.<25. Verfahren nach Anspruch 22 - 24, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R eine Isoxazolyl-, Pyridyl-, Thienyl-, Phthalimido-m Piperldyl-, Pyranyl- oder Furylgruppe ist.009894/2171
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