JPS58177994A - ５−置換−イソオキサゾ−ル−３−カルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ダラム陽性菌、ブドウ糖非発酵性グ２ム陰性
桿菌を始めとするグラム眺性菌及び嫌気性菌による感染
症疾患の処理において人間その他動物の治療剤として使
用可能な新規５−！換−インオキサゾールー３−カルボ
ンｅＪＩ４体に関する。

本発明者は、一般式（１） て示される新規Ｓ−＊換−イーインオキサゾール−カル
ボン酸誘導体の合成に成功し、ｊ！にこの誘導体が、ダ
ラム陽性菌及び陰性菌に幅広い抗菌力を示すこと、特に
緑Ｗ４′ＷＩ４を始めとするブドウ糖非発酵性ダラム隙
性桿菌あるいは、嫌気性菌に対しても著しい抗菌力を示
し、抗生物質として使用可能であることを見出し１本発
明を完成した。

ただし、上記一般式（１）　において、Ｘｉｉ、いずれ
本置換基を有し又は有しない、フェニル基、チェニル基
、フリル基又はピリジル基を示し、ＲＦｉ７　ｘ　＝ル
基又はとドロキシフェニル基ヲ示す。

また、前記式〇）中でＸが置換基を有する基の場合、置
換基の例としては１例えば塩素原子のようなハロゲン原
子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミ
ン基、アシルアミノ基又はニトロ基がある。

本発明のＳ−＠換−イソオキサゾールー３−カルボン酸
誘導体を構成するアミノ酸Ｌ１例えばフェニルグリシン
（前記式Ｉ中のＲカフェニル８）、４１：）”ロキシフ
ェニルクリシン（前記式１中のＲが４−ヒドロキシフェ
ニル基）であり、５〜体、Ｄ一体、ＤＬ一体のいずれも
採用可能である。抗菌力の点で、Ｄ一体が好ましい場合
が多い。

また前記一般式（１）において、ムは一般式で表される
基を示す。ここでＹは式 を示す（カルボキシル基が結合する巌素原子トムにおい
てｑ素原子に結合するものである。ただし、上式におい
て、菫は水素又は無毒性の置換基を示し、ｚＦｉ水素原
子、水酸基、アシルオキシ基、カルバモイルオキシ基、
芳香族複素環チオ基又は芳香族含窒素複素環第４級アン
モニウム基を示す）。

アシルオキシ基の例として＃′ｉ、アセトキシ基が、芳
香族複素甲チオ基の例としては、５−（１−メチルテト
ラゾリル）チオ基及び２−（Ｌ３ｉ４−チアジアゾリル
）チオ基があり、また芳香族含窒素複素環第４級アンモ
ニウム基の例としては、＊換基を有し、又は有しない、
ピリジニウム、キノリニウム、ピコリニウ五基がある。

上記式〇）中のＩに存在するカルボキシル基の水素原子
が１例えにナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミ
ニウム等の金属で置換されたり、トリエチルアンモニウ
ム、プロカイン、ジベンジルアンモニウム、肩−ペンジ
ル−β−７エネチルアンモニウム等のアンモニウムで置
換されたもの、すなわち塩の形を有する本のや水和物の
形で存在するものも本発明のＳ−＠換−インオキサゾー
ルー３−カルボン酸誘導体に含憧れる。もちろん、この
場合医薬上無毒性の置換基が採用される。

従来、一般式 で表わされる（Ｒ，Ｙはそれぞれ上記に規定したものと
同じである）、α−位にアミノ基を有するペニシリン類
、セファロスポリン類はグラ　　　′ム陽性菌のみなら
ずダラム陰性菌に対し抗菌性を示すことが知られている
。しかしながら臨床上重篤な感染症として知られている
緑膿菌を始めとするブドウ糖非発酵性ダラム陰性桿菌や
嫌気性菌に有効な抗菌性を示さ表い欠点を有している。

上記本発明の５−を換−インオキサゾール−３−カルボ
ン酸銹導体社、ダラム陽性菌及びグラム陰性菌に対し抗
菌性を示すのみ々らず、緑膿菌を始めとするブドウ糖非
発酵性ダラム陰性桿菌及び嫌気性菌に対して有効な抗菌
性を示す広範囲な抗菌スペクトルを有し、故に極めて実
用性のある化合物である。

本発明の目的化合物を製造するには、一般式で表される
σ−７ミノペニシリン、セファロスポリン類を一般式 で表される５−置換−インオキサゾール−３−カルボン
酸類又はその反応性酸誘導体と縮合さテ表すれるペニシ
リン、セファロスポリン類を、一般式 で表される５−雪換一インオキサゾールー３−カルボン
酸類又祉その反応性酸誘導体とを縮合させるとよい。縮
合反応はそれ自体公知の縮合反応を採用するとよい。な
お、Ｒ１！、Ｙｄ前に規定したものと同じである。

適当な反応性酸誘導体としては、例えば酸ノ・ライド、
混合酸無水物、活性アミド、活性エステル等が挙けられ
るが、特に繁用されるものとしては酸クロ２イド、酸ア
ジド、ジアルキルシん酸混合無水物、フェニル夛ん酸混
合無水物。

ジフェニルシん酸混合無水物、ジペンジルシん酸混合無
水物、ハロゲン化シん酸混合無水物、ジアルキル亜シん
酸混合無水物、亜硫酸混合無水物、チオ硫酸混合無水物
、硫酸混合無水物、アルキル炭酸混合無水物、脂肪族カ
ルボン酸（例えばピバリン酸、ペンタン酸、インペンタ
ン酸、２−エチルブタン酸、トリクロロ酢酸）混合無水
物、芳香族カルボンｉ！！（例えに安息香酸）ｓ、合焦
水物、対称形酸無水物環の酸無水物イミダゾール、４−
１９換イミタ”ゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾ
ール、テトラゾールとの酸アミド、シアノメチルエステ
ル、メトキシメチルエステル、ビニルエステル、プロパ
ルギルエステル％ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｚ４−
ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステ
ル、ペンタクロロフェニルエステル、メタンスルホニル
フェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フ
ェニルチオニスｆ　ル、　ｐ−二トロフェニルチオエス
テル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチ
オエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピ
ペリジルエステル、８−キノリルチオエステル、Ｍ、　
Ｍ−ジメチルしドｐキジルアξン、１−ヒドロキシ−２
−（１１）−ピリドン％１−ヒドロキシサクシンイミド
若しくはＮ−ｗドルキシフタルイミドとのエステル等の
エステル類岬が挙けられる。

次に反応性酸誘導体を合成するにね、例えば酸クロライ
ドを合成する場合、前記５−１ｔ換インオキサゾール−
３−カルボン酸類又祉その誘導体を例えばチオニルクロ
ライドあるいは五塩化りんと反応させる。また２、４−
ジニトロフェニルエステル郷の活性エステル！！ｌｉ　
２．４−ジニトロフェノールとジシクロへキシルカルボ
ジイミド＃縮合剤の存在下で反応させるととＫより得ら
れる。

上記反応性酸誘導体と前記ペニシリン類、セファロスポ
リン類との反応は、脚酸水紫アルカリ金Ｓ、炭酸アルカ
リ金属、トリプルキルアミン、ピリジン等塩基の存在下
に行われる。溶媒を用いる場合の溶媒としては１例えは
水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホ
ルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ　）が採用される。碧水件の有機溶
＃打水との混合物の形で使用することもできる。反応Ｕ
通常冷却下又Ｆｉ室儒下に行うのがよい。

また、反応性酸誘導体との反応゛において館記一般式に
おける！に含まれるカルボキシル基がｔ−ブチルエステ
ル、ベンジルエステル、シリルエステル、トリクロロエ
チルエステル弊のエステルに変換されたものと反応させ
ることも可能である。これらのエステル基は反応終了後
。

常法によシ脱離し、フリーのカルボキシル基に戻すこと
ができる。

なお、前記一般式においてムがセファロスポリン骨格を
有し、かつ２が芳香族複素環チオ基又は＠４級アンモニ
ウム基である目的化合物については、まず２がアセトキ
シ基であるセファロスポリン類を合成した彼、常法の手
段でアセトキシ基を芳香族複素環チオ基又ｉｉ第４級ア
ンモニウム基で雪換することによっても得られる。

また、前記一般式におけるＸの置換基が、アミノ基、ア
シルアミノ基等の置換基である目的化合物についてれ、
まず置換基がニトロ基であるペニシリン類、セファロス
ポリン類を合成した後、接触還元によって置換基がアミ
ノ基である目的化合物を得ることもできる。更には、こ
のアミン基をアシルハライド等によりアシル化すること
によって置換基がアシルアミノ基である目的化合物を得
ることができる。

反応生成物の単離社それ自体公知の単離手段（抽出法、
カラムクロマトグラフィー法、再結晶法等）を適宜利用
して行うとよい。

このようにして得られた５−Ｉｔ換−インオキサゾール
−３−カルボン酸誘導体は常法の造塩法によって、アル
カリ金［３Ｌアンモニウム塩、更には有機塩基等の無毒
性の塩類に導くことができる。これらの塩類は例えに水
浴性である点で製剤化上好ましい。

以下、本発明を実施例によシ更に詳細に説明する。しか
し、本発明はこれらに限定される本のではない。

実施例１ ５−ｐ−メチルフェニル−インオキサゾール−３−カル
ボン酸α９７　ｆ　（５ｍＭ　）に室温において塩化チ
オニル１０−を加え、８０℃で加熱下４時間かくはんし
た。反応終了後％澱圧下に濃縮乾固し、塩化チオニルを
除去した。得られた残漬に乾燥ベンゼン１０−を加え、
再度減圧下Ｋｌｌ！縮乾固した。

残留物として得られる５−ｐ−メチルフェニル−インオ
キサゾール−３−カルホン酸クロリドをアセトニトリル
１５−に溶解した。

一方％Ｄ−（−）−α−７ミノペンジルベニ゛シリン＠
３水和物１．８１ｆ（４５ｍＭ）を水２５−とアセトニ
トリル１（１／の混合溶媒に水冷下懸濁させ、均一溶液
になるまで２規定の水酸化ナトリウム水溶液を徐徐に加
えた。この時、溶液のｐＨはａ５になった。これに前述
の酸クロライドのアセトニトリル溶液を水冷下かくはん
しながら徐徐に滴下した。この際１反応溶液のｐＨを常
にｐＩ！７．５〜ａＯに保つように２規定の水酸化ナト
リウム水溶液で調節した。

滴下終了後、水冷下に１時間かくはんし、次いで室温で
１時間、更にかくはんした。この間、反応溶液のｐＨが
常に７．５〜＆０［保たれるように６嘔塩酸水溶液及び
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で調節した。

反応後、反応液に水１５−を加えた稜、減圧下５０℃以
下でアセトニトリルを留去した。残った水溶液に酢酸エ
テル１００−を加え、かくはんしなから６−塩酸水溶液
を滴下して水層のｐＨを１．５　Ｋ　ｌ、た。酢酸エチ
ル層を分離した後、水層をもう一度酢酸エチル１００−
で抽出した。

酢酸エチル層を合わせて、水洗した徒、無水砕酸マグネ
シウムで乾燥した。

酢酸エチル溶液を３０℃以下で撫縮し、得られた残漬に
エーテル対石油エーテル−１対１の混合溶媒を加えて粉
末化した。

得られた固体をＶ取し乾燥させ、目的物Ｄ−α−（５−
ｐ−メチルフェニルインオキサゾール−３−カルボキシ
アミド）ベンジルペニシリンｔ６ｆを仲た。

赤外線吸収スペクトル（ヌジョール） シｃ−Ｏ（β−ラクタム）　ｗａ　１７８０ｔｘ−”核
磁気共鳴スペクトル（溶ＨＤＭ８０−ｄｓ）１４．２０
（＃、ＩＨ）（３位−１ｔ）Ｊ！ｉ３０〜４０６（ｍ、
　５ｇ）（ｓ位、６位−８０４位−五 実施例１と同様の操作で本発明の目的化合物を合成した
。

その結果をｐｌに示した。

表　１ 実施例１１ ５−（ｍ−アニシル）−インオキサゾール−３−カルボ
ン酸２−７０ｆ（１２，５ｍＭ）に、室１ｉにおいて塩
化チオニル２５−を加え、８０℃で加熱下２時間かくは
んした。反応終了稜減圧下に濃縮乾固し塩化チオニルを
除去した。得られた残漬に乾燥ベンゼン２５ｇ１を加え
、再度減圧下に濃縮乾固した。

残留物として得られる５−（ｍ−アニシル）−インオキ
賃ゾールー３−カルボン酸クロライドをアセトニトリル
４８−に溶解した。

一方、７β−ＣＤ（−）−（ｆｆ−アミン）−フェニル
アセトアミド〕−３−アセトキシメチル−５−セフェム
−４−カルボン酸ａ５ｆ（１五６ｍＭ）を、水７０ｍと
アセトニトリル３４−の混合溶媒に水冷下懸濁させ、均
−溶１［Ｋなるまで２規定水酸化す）　ＩＪウム水溶液
を除徐に加えた。この時溶液のｐＨＦｉｌＬ５になった
。これに前述の酸クロライドのアセトニトリル溶液を水
冷下かくはんしながら除徐に滴下した。この際反応液の
ｐＨを常）（ｐｌ！７．５−１１０に保つように２規定
水酸化す）　ＩＪウム水溶液で調整した。

滴下終了ｖｋ％水冷下に１時間かくはんし、次いで室温
で一時間かくはんした。この間、反応液のｐＨが常に７
．５−　＆　０に保たれるように６嗟塩酸水溶液及び飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で酔整した。

反応後１反応液に水５５−を加え、減圧下に３０℃以下
でアセトニトリルを留去した。残った水溶液を酢酸エチ
ル１８０−で抽出し、酢酸エチル層は捨てた。水層に酢
酸エチル２５〇−を加えかくはんしながら６％壇酸水溶
液を滴下し、水層のｐ）Ｉを２−０にした。酢酸エチル
層を分離した徒、水層をもう一度酢酸エチル１０〇−で
抽出した。酢酸エチル層を合わせて、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。

酢酸エチル溶液を５０℃以下で濃縮し得られ九残渣にエ
ーテルを加えて粉末化した。得られた固体をｐ取し転線
させ、目的物７β−〔Ｄ（ハ）−ａ−（５−（ｍ−アニ
シル）−イソオキサゾール−３−カルホキシアｆ）”）
−ａ−フェニルアセトアミド〕セファロスポラン＄　４
．５９９（７，５７ｍＭ、収車６１５１ｓ）を得た。

上記化合物をメタノール６ｏｄと酢酸エチル６０−の混
合溶媒に加えて、室温でかくはんしなから２−エテルヘ
キサン酸ナトリウムのｎ−ブタノール溶液（２に／１）
４４６−を加えて１５分かくれんしたのち、水冷下に４
時間静置し固体を析出させた。得られた固体を炉取乾燥
して目的物７β−［ＤＨ−ｇ−（５−（論−アニシル）
インオキサゾール−３−カルボキシアミド）−ａ−フェ
ニルアセトアミド〕セファロスポラン酸ナトリウム塩ｔ
４４ｆ（７，０７ｍＭ。

９五４９Ｉ）を得た。

赤外線吸収スペクトル（ヌジョール） νｃｓｅｏ　（−一ラクタム）　ｗｍ　１７６０５１−
’核磁気共鳴スペクトル（溶＠ｎｍ５ｏ）δ五〇８〜五
４８（ａｄ、２Ｈ）（２位−ａＨ，−）１ １４．６２〜＆１５（１１，２）り（づ３Ｈ，−０ｏＯ
Ｈ３）７位−Ｈ） δ４９５〜７．６０（ｍ、１０Ｈ）　　（ａｒｏｍ）実
施例１２ 実施例１１によって得られた７β−（ＤＨ−＊−（５−
（ｍ−アニシル）−インオキサシリル−３−カルボキシ
アミド）−ａ−フェニルアセトアミド〕セファロスポラ
ン酸ナトリウム塩ｔ２６ｆ（２，０ｍＭ）をｐＨ４４の
リン酸バッファー２０−に溶解し、１−メチル−５−メ
ルカプト−１Ｈ−テトラゾール２５８１１Ｆ（２，２２
ｍＭ）を加えた。この際ｐａが下がるので、２Ｎ　−Ｍ
ａＯＨ水溶液てｐＨを４４に戻した。仁の溶液をか〈祉
んしながら６０℃で２４時間反応させた。途中５時間後
に２規定Ｎａ０）ＩでｐＨ＆４に調節した。反応終了後
、反応液に水４゜−を加え、不溶物をＦ別した。Ｆ液Ｋ
、水冷下で２規定Ｎａ０Ｅを加えｐＨを７．０にした徒
、酢酸エチル６０ｍで洗浄した。水層に酢酸エチル１０
０−を加え、かくはんしｆｋから６−塩酸水溶液でｐＨ
を２Ｋした。不溶物を炉別徒分層して、水層は酢酸エチ
ル１００ｍで再抽出し、酢酸エチル層を合わせて水洗し
た徒、靜水硫夢マグネシウムで乾燥して、濃縮した。残
漬に工）−チルを加え粉末化し、炉取乾燥して目的物７
β−（Ｄ（−３−ｅ−（５−（ｍ−７ニシ４）−１７オ
キサゾールー３−カルボキシアミド）−ｆｉ−％フェニ
ルアセトアミド）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾ
ールー５−イル）チオメチル−５−セフェム−４−カル
ボン酸ｓ　１５ｓｆ（収率２！ＬＯＩりを得た。この化
合物を実施例１１と同様にしてＨａ塩に変換した。

赤外線吸収スペクトル（Ｘショール） ν。−８（β−２クタム）　−１７８（ｌｃＩｎ−’実
施例１Ｓ 実施例１１と同様にして７β−〔Ｄ（ハ）−Ｍ−（５−
（２−チェニル〕−イソオキサゾール−３−カルボキシ
アミド）−α−フェニルアセトアミド〕−５−アセトキ
シメチル−５−セフェム−４−カルボン酸ナトリウムｔ
Ｓ造した。

赤外線吸収スペクトル（ヌジョーｐ？）νｃｍＯ（β−
ラクタム）　ｍ　１７７５　ａｓ−’実施例１４ インニコチンアミド２４４ｗｑ（２ｍＭ）及びヨウ化カ
リウム＆３ｆを水１１−に溶解し、これに実施例１Ｓで
合成し六７β−（ＤＨ−ａ−（５−（２−チェニル）−
インオキサゾール−３−カルボキシアミド）−α−フェ
ニル−アセトアミド〕−３−アセトキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ナトリウム塩５８２Ｗｔ７Ｊｆ
ｌえ、７０℃て２時間、加熱かく打んした。反応稜、反
応液を冷却し、それをそのままＭＡＤ　−２（ロームア
ンドハース社製）ＳＯＯ−にかけ、水で溶離した。目的
化合物を含む７ラクシヨンを集め、凍結乾燥することに
より７β−〔Ｄ（へ）−α−（５−（２−チェニル）−
インオキサゾール−５−カルボキシアミド）−α−フェ
ニル−アセトアミド〕−５−（４−カルバモイル−ピリ
ジニウム）メチル−３−セフェム−４−カルホキシレー
）７４ｗＭＩを得た。

赤外ｌｓ吸収スペクトル（ヌジョール）ν。−ｏ（ＩＩ
−ラクタム）＝　１ｙ４７ａｔ−”前記実施例において
製造した化合物の抗菌力の一例を表２に示す。

′ｔ？２　　本発明化合物の抗醒カ （ＭｌＣ値単位ｐ　ｔ／　ｍ　） （日本化学療法学会樟準法） 表２から明らかなように１本発明の化合物の抗菌スペク
トルは広範囲にわたっておシ、またその抗菌力も、従来
の標準のものより優れている点で、本発明ｔ′ｉ顕著な
効果を奏するものである。

特許出願人　　味の素株式会社 代理人　中本　　宏 代理人　弁上　　町 手続補正書（方式） ％式％ を事件の表示　　昭和５７年特許願第５９４１１号２、
発明の名称　　５−置換−イソオキサゾール−３−カル
ボン酸誘導体 五補正をする者 事件との関係　　特許出１人 住　所　　　東京都中央区京橋−丁目五番八号名　称　
　（００４）味の素株式会社 代表者　　歌　１）勝　弘 西新橋中央か３０２号電話（４！５７）　−３４６７氏
　　名　　　弁理士（７８５０）　　中　　本　　　　
宏（ほか１名） 五補正命令の日付 昭和５７年７月９日（発送日　昭和５７年７月２７日）
＆補正の対象　　明細書の全文

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｔ　下記一般式（Ｉ）： 〔ただし、Ｘは、いずれも置換基を有し又は有しかい、
   フェニル基、チェニル基、フリル基又祉ピリジル基を示
   し、Ｒｉフェニル基又はヒドロキシフェニル基を示し、
   ムは一般式で表される基を示す。ここでＹ祉式 ００Ｍ を示す（カルボ中シル基が結合する炭素原子はＡにおい
   て窒素原子に結合するものである。 ただし、上式において、ＭＦｉ、水素又は無毒性の置換
   基を示し、２は、水素原子、水酸基、アシルオキシ基、
   カルバモイルオキシ基、芳香族複素環チオ基又は芳香族
   含窒素複素３Ｉ１ｗＩＪ４級アンモニウム基を示す）〕
   で表される５−置換−イソオキサゾールー３−カルボン
   酸誘導体。 ２　該式ＩＫおりる！で表される置換基を有するフェニ
   ル基における置換基が、ハロゲン原子、水酸基、低級ア
   ルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、アシルアミノ
   基又はニトロ基である特許請求の範囲第１項記載の誘導
   体。 五　構成アミノ酸がＤ一体である特許請求の範囲第１項
   記載の誘導体。