JPH0346474B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

本発明は、式 ［式中、R¹は保護されていてもよいアミノ基
または水酸基を、R³は水素を、R⁵はヒドロキシ
基または置換されていてもよいアルコキシ基を、
R⁸は水素を、Ｑは３−置換−３−セフエム−４
−カルボン酸を構成するための炭素−炭素結合
を、Ｒはエステル残基を示す。］で表わされるセ
フエム化合物に関するものである。 本発明者らは研究の結果、前記式［］で表わ
される化合物が広くグラム陽性菌、陰性菌に対し
高い抗菌力を示すことを知り、本発明を完成し
た。 本発明のセフエム化合物［］は、 (1) 式 ［式中、R⁰は水素またはエステル残基を、
他の記号は前記と同意義。］で表わされるセフ
エム化合物［］またはその塩と、式 ［式中の記号は前記と同意義。］で表わされ
る化合物［］またはその反応性誘導体とを反
応させ、要すれば保護基の除去を行ない、得ら
れるセフエム化合物の４位カルボキシル基が遊
離の場合にはエステルにそれ自体公知の方法で
変換するか、あるいは (2) 式 ［式中、R⁶はアシルオキシ基、カルバモイ
ルオキシ基またはハロゲンを示し、他は前記と
同意義。］で表わされる化合物またはその塩と、
求核性化合物を反応させ、要すれば保護基の除
去を行ない、式 ［式中、R⁴は求核性化合物残基を、他の記
号は前記と同意義。］で表わされる化合物を製
造し、４位カルボキシル基が遊離の場合には次
いでエステルにそれ自体公知の方法で変換する
ことにより製造することができる。 セフエム化合物［］において、R¹はアミノ
基または水酸基あるいはこれらの保護されたもの
を示し、ここに保護されたアミノ基は、一般のペ
プチド化学で使用される脱離容易なアミノ基の保
護基、たとえばホルミル、アセチル、プロピオニ
ルなどのアルキルカルボニル基、ｔ−ブトキシカ
ルボニルなどのアルコキシカルボニル基、メトキ
シアセチル、メトキシプロピオニルなどのアルコ
キシアルキルカルボニル基、トリクロルエトキシ
カルボニルなどの置換アルコキシカルボニル基、
ベンジルオキシカルボニルなどのアラルキルオキ
シカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルなどの置換アラルキルオキシカルボニル基
など、あるいはプロトンで保護されたアミノ基な
どを意味する。また、保護された水酸基は、脱離
容易な水酸基保護基、たとえばホルミル、アセチ
ル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、メ
トキシアセチル、フエノキシアセチル、ベンゾイ
ル、ベンゾイルホルミル、ｐ−ニトロベンゾイ
ル、エトキシカルボニル、β，β，β−トリクロ
ルエトキシカルボニル、β，β，β−トリブロム
エトキシカルボニル、ｐ−ニトロフエノキシカル
ボニルなどのアシル基、テトラヒドロピラニル、
テトラヒドロチオフラニル、メトキシテトラヒド
ロピラニルなどの比較的緩和な条件下脱離可能な
保護基などで保護された水酸基を意味する。R⁵
はヒドロキシ基または置換されていてもよいアル
コキシ基を示す。このような置換されていてもよ
いアルコキシ基としては本発明における各反応を
阻害しない限りいかなるものでもよく通常メトキ
シ、エトキシのような低級アルコキシ基が用いら
れる。R³は、水素を意味する。R⁸は、水素を意
味する。セフエム化合物［］は、７−置換−３
−セフエム−４−カルボン酸のエステルを意味す
る。セフエム化合物［］の３位の置換基は、一
般に発酵によつて得られるもの、もしくはこれら
から容易に導かれるものが繁用され、たとえば−
CH₂R⁴で表わされる基などが用いられる。ここ
にR⁴で示される求核性化合物残基としては、た
とえば水酸基、メルカプト基、カルバモイル基、
シアノ、アジド、アミノ、カルバモイルオキシ、
カルバモイルチオ、チオカルバモイルオキシ、あ
るいはこれらはアルキル（メチル、エチル、プロ
ピルなど）、アシルオキシ（アセチルオキシ、プ
ロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、ベンゾイル
オキシ、ｐ−クロロベンゾイルオキシ、ｐ−メチ
ルベンゾイルオキシなど）で置換されていてもよ
く、あるいは第４級アンモニウム基であつてもよ
く、さらにはヒドロキシフエニル、スルフアモイ
ルオキシ、アルキルスルフオニルオキシ、（シス
−１，２−エポキシプロピル）フオスフオノなど
であつてもよい。また、R⁴はＳを介して結合し
たヘテロ環をも表わす。ここにヘテロ環とは、
Ｏ，ＳまたはＮから選ばれた１〜４個の異種原子
を含有する５〜６員環であつて、たとえばピリジ
ル、Ｎ−オキシドピリジル、ピリミジル、ピリダ
ジニル、Ｎ−オキシドピリダジニル、ピラゾリ
ル、ジアゾリル、チアゾリル、１，２，３−チア
ジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，
３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジア
ゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，
２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサ
ジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、
１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリア
ゾリル、1H−テトラゾリル、2H−テトラゾリル
等が繁用される。また、これらヘテロ環上には、
たとえばメチル、エチル、プロピル等の低級アル
キル基、メトキシ、エトキシ等の低級アルコキシ
基、クロル、ブロム等のハロゲン、トリフロロメ
チル、トリクロロエチルなどのハロゲノ置換アル
キル、水酸基、メルカプト基、アミノ基、カルボ
キシル基、カルバモイル基等の置換基を有してい
てもよい。第４級アンモニウム基としては、例え
ばピリジニウム、３−メチルピリジニウム、４−
メチルピリジニウム、３−クロロピリジニウム、
３−ブロモピリジニウム、３−ヨードピリジニウ
ム、４−カルバモイルピリジニウム、４−（Ｎ−
ヒドロキシメチルカルバモイル）ピリジニウム、
４−（Ｎ−カルボメトキシカルバモイル）ピリジ
ニウム、４−（Ｎ−シアノカルバモイル）ピリジ
ニウム、４−（カルボキシメチル）ピリジニウム、
４−（ヒドロキシメチル）ピリジニウム、４−（ト
リフルオルメチル）ピリジニウム、キノリニウ
ム、ピコリニウムまたはルチジニウムなどが繁用
される。また、この−CH₂R⁴で示される基の代
りに、２−カルボキシエテニル、クロル、メトキ
シ等が置換していてもよい。 また、セフエム化合物［］の４位のカルボキ
シル基は、たとえば血中濃度を増加させ、有効時
間の延長させる効果のある生物学的に活性なエス
テル誘導体であつてもよい。その場合に有効なエ
ステル基としては、たとえばメトキシメチル、エ
トキシメチル、イソプロポキシメチル、α−メト
キシエチル、α−エトキシエチル等のアルコキシ
メチル、α−アルコキシエチル等のα−アルコキ
シ−α−置換メチル基、メチルチオメチル、エチ
ルチオメチル、イソプロピルチオメチル等のアル
キルチオメチル基、またピバロイルオキシメチ
ル、α−アセトキシブチル等のアシルオキシメチ
ル基またはα−アシルオキシ−α−置換メチル基
等が用いられる。 セフエム化合物［］は、すべて新規化合物
で、抗菌性物質として有用である。本発明化合物
［］は、公知セフアロスポリン剤またはペニシ
リン剤と同様、注射剤、カプセル剤、錠剤、顆粒
剤等として、必要に応じ生理学的に使用可能な担
体または賦形剤とともに、溶液、けんだく剤、固
形剤等として投与することができる。 具体的には、セフエム化合物［］を、１日Kg
当たり約５〜20mgを１日３〜４回に分割して筋肉
内投与すれば、呼吸器系、尿路系感染症に特に有
効である。 次に、セフエム化合物［］は、たとえば次の
ような方法によつて製造することができる。 (a) 化合物［］と［］の反応 この反応の原料化合物［］のカルボキシル基
は、たとえばナトリウム、カリウム、トリエチル
アミン塩等のアルカリ金属、有機アミン塩、ある
いはβ−メチルスルホニルエチル、トリメチルシ
リル、ジメチルシレニル、ベンズヒドリル、β，
β，β−トリクロロエチル、フエナシル、ｐ−メ
トキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、メトキシ
メチル等、緩和な条件で、酸、アルカリの作用な
いしは還元等によつて遊離のカルボキシル基に導
びき得るエステル体などとして用いられる。原料
化合物［］の反応性誘導体としては酸ハライ
ド、酸無水物、混合酸無水物、サイクリツクカル
ボキシアンハイドライド、活性アミド、活性エス
テル等が用いられる。本反応は通常溶媒中で有利
かつ円滑に実施し得る。溶媒としては水、アセト
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニ
トリル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロ
ロエチレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、ジメチルスルホキシドなど、または
これらの混合物が本発明の反応を阻害しない限り
使用される。反応を有利に進行させるために、こ
のような溶媒に塩基を添加してもよい。塩基とし
ては、たとえばピリジン、トリエチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、炭酸水素ナトリウム
などが用いられる。これらの塩基は、原料化合物
［］に対して100〜300％好ましくは1000〜200％
添加する。反応は、特に限定されないが、通常冷
却下ないし室温で行なわれる。通常、数分〜数時
間で反応は終了する。 得られる化合物は、要すれば保護基の除去を行
なう。アミノ基の保護基の除去は、たとえばｔ−
ブトキシカルボニルは酸によつて、β，β，β−
トリクロルエトキシカルボニルは亜鉛と酸によつ
て、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルは接触
還元によつて行なわれる。また水酸基の保護基の
除去は、たとえばホルミルやトリフルオルアセチ
ルは水性メタノール中炭酸水素カリウムによつ
て、テトラヒドロピラニルは希塩酸によつて、
β，β，β−トリクロルエトキシカルボニルは亜
鉛と酸によつて行なわれる。カルボキシル基のエ
ステル残基の除去は、たとえば、ベンズヒドリ
ル、ｐ−メトキシベンジル等は酸によつて、β−
メチルスルホニルエチルはアルカリによつて、ト
リメチルシリル、ジメチルシレニルなどは水のみ
で、またはβ，β，β−トリククロルエチルは悪
鉛と酸によつて、ｐ−ニトロベンジルなどは還元
によつて行なわれる。 この反応において、原料化合物として用いられ
る化合物［］は、たとえば下記の方法(c)および
(d)によつて製造することができる。 (b) 化合物［］と求核性化合物の反応 原料化合物［］中、R⁶はカルバモイルオキ
シ基、たとえばアセチルオキシ基、プロピオニル
オキシ基、３−オキソブチリルオキシ基、３−カ
ルボキシプロピオニルオキシ基、２−カルボキシ
ベンゾイルオキシ基、４−カルボキシブチリルオ
キシ基、マンデリルオキシ基、２−（カルボエト
キシカルバモイル）ベンゾイルオキシ基、２−
（カルボエトキシスルフアモイル）ベンゾイルオ
キシ基、３−エトキシカルバモイルプロピオニル
オキシ基などのアシルオキシ基、たとえば臭素、
塩素などのハロゲンを示すがアシルオキシ基を有
するものが一般的である。求核性化合物は、化合
物［］の３位置換基−CH₂R⁴における記号R⁴
に対応する化合物であり、これらのうちメルカプ
ト化合物は遊離で使用してもよいがナトリウム、
カリウムのようなアルカリ金属塩の型で有利に使
用される。本反応は溶媒中で行なうのが望まし
く、たとえば水または重水、また水と容易に混合
し、かつ原料と反応しない有機溶媒、たとえばジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジ
オキサン、アセトン、アルコール、アセトニトリ
ル、ジメチルスルホキサイド、テトラヒドロフラ
ン等が用いられる。反応温度、時間は使用する原
料、溶媒等によつて左右されるが、一般に０〜
100℃、数時間〜数日の範囲で適宜選ばれる。反
応は中性付近、PH２〜８、好ましくは５〜８で行
なうのがよい。トリメチルベンジルアンモニウム
ブロミド、トリエチルベンジルアンモニウムブロ
ミド、トリエチルベンジルアンモニウムヒドロキ
シドのような界面活性作用を有する四級アンモニ
ウム塩を反応系に添加することによつて本反応を
円滑に進行させることもある。またメルカプト化
合物の空気酸化を防ぐため反応を窒素のような不
活性気体雰囲気で行なうことによつて有利な結果
が得られる。 以上に詳記したごとき各種製造法によつて得ら
れたセフエム化合物は、たとえばカラムクロマト
グラフイー、抽出法、沈澱法、再結晶法等によつ
て精製することができる。また、得られた化合物
の４位カルボキシル基が遊離している場合は、所
望のエステルにそれ自体公知の方法で変換する。 次に、上記セフエム化合物［］の製法におい
て用いられる各原料化合物は、たとえば次のよう
にして製造することができる。 (c) 式 ［式中、Ｘはハロゲンを、R⁵は保護されてい
てもよい水酸基を示す。］で表わされる化合物と、
式 ［式中、R¹²は低級アルコキシ基または保護さ
れていてもよいアミノ基を示す。］で表わされる
化合物を反応させ、要すれば保護基を除去する式 ［式中、R¹³は水酸基または保護されていても
よいアミノ基を、他は前記と同意義。］で表わさ
れる化合物の製造法。 原料化合物［XII］中、Ｘは塩素、臭素、ヨウ
素、フツ素などのハロゲンを示す。また、［XII］
のカルボキシル基は保護されていてもよい。この
ような保護基としては、チアゾール核に影響を与
えることなく酸性条件、アルカリ性条件、還元条
件等の緩和な条件で除去しうるものなら何でもよ
く、たとえば一般にペプチド合成においてカルボ
キシル基の保護基として用いられるものから選択
され、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、第２ブチル、イソブチル、第
３ブチルなどのアルキル基、β−メチルスルホニ
ルエチル、トリクロルエチル、ジフエニルメチル
などの置換アルキル基、フエニル、トリルなどの
アリール基、ｐ−第３ブチルフエニル、ｐ−ニト
ロフエニルなどの置換アリール基、ベンジル、フ
エネチル、トルベンジルなどのアラルキル基、ｐ
−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジルなどの
置換アラルキル基などが用いられる。 反応に際しては、原料化合物［XII］、［］
は、ほぼ当量宛を反応させるのがよい。反応は、
通常溶媒中で行ない、このような溶媒としては、
反応に支障のない有機溶媒が用いられる。たとえ
ばメタノール、エタノール、プロパノール、テト
ラヒドロフランなどが繁用される。反応は、室温
ないし還流条件下に好適に進行する。通常、数10
分〜数時間で反応は終了する。ジメチルアニリ
ン、トリエチルアミンのような塩基を存在させる
ことによつて反応が円滑に進行することもある。 反応終了後、必要に応じて反応液のままあるい
は［］を分離して保護基の除去を行なう。除
去手段は、前記と同様に手段を用いることができ
る。目的物［］の分離は、公知の手段たとえ
ば溶媒抽出、転溶、液性変換、結晶化、再結晶、
蒸留、クロマトグラフイー、イオン交換などによ
り単離精製することができる。 なお、原料化合物［］中、R¹²が低級アル
コキシ基である場合には、本反応によつてR¹³が
水酸基の化合物を生ずる。 (d) 式 ［式中の記号は前記と同意義。］で表わされる
化合物とジアゾ試薬を反応させる式 ［式中の記号は前記と同意義。］で表わされる
化合物の製造法 本反応に使用する化合物［］も、上記化合
物［XII］で述べたと同様に保護されていてもよ
い。反応は、通常水または水と混ざり本反応を阻
害しない有機溶媒たとえばメタノール、エタノー
ルのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、
ジオキサンのようなエーテル類との混合物中で行
なわれる。ジアゾ化試薬としては亜硝酸類、アル
キル亜硝酸、二酸化窒素、塩化ニトロシルなどが
繁用され、通常、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸アル
ミなどが繁用される。反応は通常酸の存在下一般
に０〜50℃の範囲で１時間から数時間の間に行な
われる。酸としては塩酸、硫酸、りん酸、ギ酸、
酢酸などが用いられる。 なお、これらの化合物［］、［］に包含
される２−オキシイミノチアゾール−４−イル酢
酸誘導体はオキシイミノ基に関して理論的にsyn
−およびanti−の両異性体が存在し得るが本発明
の諸反応には両者とも同様に用いられる。 例 １ α−（β，β，β−トリクロルエトキシカルボ
ニルアミノ）−α−［２−（β，β，β−トリクロ
ルエトキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−
イル］酢酸237mgをチオニルクロリド８mlに溶解
し、室温で1.5時間撹拌する。過剰のチオニルク
ロリドを減圧留去したのち、残留物に７−アミノ
セフアロスポラン酸183mgおよびＮ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド５mlを加えて４時間撹拌する。反
応混合物に酢酸エチル50mlを加えたのち、飽和食
塩水を加えて分解する。酢酸エチル層を分け取り
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去して油状物
を340mgを得る。この油状物を過剰の５％炭酸水
素ナトリウム水溶液に溶解したのち、アンバーラ
イトXAD−２（ローム＆ハース社製）カラムに通
し水で溶出して精製し、7β−｛α−（β，β，β
−トリクロルエトキシカルボニルアミノ）−α−
［２−（β，β，β−トリクロルエトキシカルボニ
ルアミノ）チヤゾール−４−イル］アセトアミ
ド｝セフアロスポラン酸ナトリウムを得る。 元素分析値C₂₁H₁₉N₅O₁₀S₂Cl₆Na・１／2H₂O 計算値：C31.12：H2.48％ 実測値：C30.96；H2.19％ 核磁気共鳴スペクトル（100MHz、重トリフル
オル酢酸中）は2.25ppmに３位アセチル基の単
線、3.70ppmに２位メチレン水素の四重線、
5.00ppmにトリクロルエチル基の単線、8.12ppm
にチアゾール環水素の単線共鳴線を示す。 例 ２ α−（β，β，β−トリクロルエトキシカルボ
ニルアミノ）−α−［２−（β，β，β−トリクロ
ルエトキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−
イル］酢酸900mgをチオニルクロリド15mlに溶解
し、室温で1.5時間撹拌したのち過剰のチオニル
クロリドを減圧留去する。残留油状物に７−アミ
ノセフアロスポラン酸700mgおよびＮ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミド15mlを加え、室温で４時間撹拌
する。反応混合物に酢酸エチル100mlを加えたの
ち、飽和食塩水で洗い酢酸エチル層を硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を留去したのち残留油状
物を90％ギ酸50mlに溶解し０℃に冷却してから亜
鉛末2.0ｇを徐々に加える。この温度で1.5時間撹
拌する。不溶物をろ過して除きろ液を減圧にて濃
縮する。残留物に水20mlを加えたのち硫化水素ガ
スを５分間通じる。析出する不溶物をろ別したの
ち、ろ液を減圧濃縮する。残留物を５％炭酸水素
ナトリウム水溶液に溶解しアンバーライトXAD
−２カラムに通し水で溶出し精製して、7β−（２
−アミノチアゾール−４−イルグリシルアミド）
セフアロスポラン酸ナトリウムが得られる。本品
のIR（KBr）スペクトルは例10で得られたものと
完全に一致する。 例 ３ α−（β，β，β−トリクロルエトキシカルボ
ニルアミノ）−α−［２−（β，β，β−トリクロ
ルエトキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−
イル］酢酸1.40ｇをチオニルクロリド25mlにて溶
解して室温で２時間撹拌する。過剰のチオニルク
ロリドを減圧留去したのち、残留物に７−アミノ
セフアロスポラン酸1.10ｇとＮ，Ｎ−ジメチルア
セトアミド25mlを加えて室温で５時間撹拌する。
反応混合物に酢酸エチル250mlを加えたのち飽和
食塩水を加えて振盪する。酢酸エチル層を分け取
り、水洗後硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を
減圧留去したのち残留油状物に90％ギ酸100mlを
加えて溶解し、寒剤で冷却下に亜鉛末5.0ｇを
徐々に加え３時間撹拌する。不溶物をろ過してお
き、減圧濃縮する。残留物に水30mlを加えたの
ち、硫化水素ガスを５分間通じたのち析出する不
溶物をろ過して除く。ろ液を減圧濃縮し、残留物
に５％炭酸水素ナトリウムを加えて溶解し、アン
バーライトXAD−２カラムに通して精製する。
水で溶出する画分より7β−（２−アミノチアゾー
ル−４−イルグリシルアミド）セフアロスポラン
酸ナトリウムを得る。 元素分析値 C₁₅H₁₆N₅O₆S₂Na・2H₂O 計算値：C37.11；H4.15％ 実測値：C37.09；H3.93％ 例 ４ α−ヒドロキシ−［２−（β，β，β−トリクロ
ルエトキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−
イル］酢酸4.0ｇをテトラヒドロフラン40mlに溶
解して氷冷下にホスゲンガスを10分間通じる。40
℃の水溶上で窒素ガスを通じて過剰のホスゲンを
除いたのち、減圧下に濃縮乾固してサイクリツク
カルボキシアンハイドライドの粉末4.6ｇを得る。 つぎに７−アミノセフアロスポラン酸500mgを
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド18mlにけんだく
し、撹拌しながらサイクリツクカルボキシアンハ
イドライド690mgを加える。１時間後酢酸エチル
100mlを加えたのち、酢酸エチル層を水洗する。
酢酸エチル層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液で
抽出したのち、水溶液に1N−塩酸を加えてPH2.0
にして、再び酢酸エチルにて抽出する。飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち減
圧濃縮しアメ状物854mgを得る。アメ状物を５％
炭酸水素ナトリウムに溶解しアンバーライト
XAD−２カラムに通して精製し7β−｛α−ヒドロ
キシ−α−［２−（β，β，β−トリクロルエトキ
シカルボニルアミノ）チアゾール−４−イル］ア
セトアミド｝セフアロスポラン酸ナトリウムを得
る。 元素分析値C₁₈H₁₆N₄O₉S₂Cl₃Na・２１／２H₂O 計算値：C32.22；H3.16；N8.35％ 実測値：C32.16；H3.06；N7.84％ 本品の核磁気共鳴スペクトル（100MHz、重ト
リフルオル酢酸中）は2.24ppmに３位アセチル基
の単線、3.70ppmに２位メチレン水素の四重線、
4.98ppmにトリクロルエチル基メチレン水素の単
線、5.22ppmに３位メチレン水素の四重線、
5.28ppmに６位水素の二重線、5.88ppmに７位水
素の二重線、5.72ppmにメチレン水素の単線、
7.48ppmにチアゾール環水素の単線共鳴線を示
す。 例 ５ 7β−｛α−ヒドロキシ−α−［２−（β，β，β
−トリクロルエトキシカルボニルアミノ）チアゾ
ール−４−イル］アセトアミド｝セフアロスポラ
ン酸745mgを90％ギ酸30mlに溶解し、氷冷下に亜
鉛末800mgを加えて２時間撹拌する。不溶分をろ
去したのた、不溶分を50％ギ酸10mlで洗浄する。
ろ液および洗液を合わせて減圧濃縮したのち残留
物を５％炭酸水素ナトリウムに溶解し、生じた不
溶物をろ別する。ろ液をアンバーライトXAD−
２カラムに通して精製する。水で溶出する画分を
含わせて凍結乾燥し、7β−［α−ヒドロキシ−α
−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］セフアロスポラン酸ナトリウムを得る。 元素分析値 C₁₅H₁₅N₄O₇S₂Na・2H₂O 計算値：C37.04；H3.94；N11.52％ 実測値：C36.70；H3.66；N11.86％ 本品の核磁気共鳴スペクトル（100MHz、重ト
リフルオル酢酸中）は2.24ppmに３位アセチル基
の単線、3.70ppmに２位メチレン水素の四重線、
5.23ppmに３位メチレン水素の四重線、5.32ppm
に６位水素の二重線、5.85ppmに７位水素の二重
線、5.56ppmにメチレン水素の単線、6.92ppmに
チアゾール環水素の単線共鳴線を示す。 例 ６ α−エトキシイミノ−α−［２−（β，β，β−
トリクロルエトキシカルボニルアミノ）チアゾー
ル−４−イル］酢酸1.17ｇを水20mlにはんだくす
る。１規定カセイソーダ水溶液３mlを加えて溶解
させる。これを凍結乾燥してナトリウム塩を得
る。ナトリウム塩の全量をベンゼン30mlにけんだ
くしておいてオギザリルクロリド889mgおよびＮ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド１滴を加える。室温に
て１時間撹拌したのち、ベンゼンを留去する。残
留物をアセトン20mlに溶解する。これとは別に７
−アミノセフアロスポラン酸817mgを、炭酸水素
ナトリウム630mgを含む水50mlおよびアセトン25
mlの混合溶液に溶解する。氷冷しながら、上記の
酸クロリド溶液を約30分間で滴下する。滴下終了
後、室温にもどして２時間撹拌する。アセトンを
留去したのち、水層を酢酸エチルで洗浄したの
ち、３規定塩酸を加えてPH2.0にする。酢酸エチ
ルにて抽出し、水洗、乾燥（硫酸マグネシウム）
したのち濃縮すると、アメ状物質が970mg得られ
る。このうち、330mgをとり、５％炭酸水素ナト
リウム水溶液に溶解したのち、アンバーライト
XAD−２カラムに通して精製する。50％エタノ
ール水により溶出する画分を凍結乾燥して、7β
−｛α−エトキシイミノ−α−［２−（β，β，β
−トリクロルエトキシカルボニルアミノ）チアゾ
ール−４−イル］アセトアミド｝セフアロスポラ
ン酸ナトリウム184mgを得る。 元素分析値 C₂₀H₁₉N₅O₉S₂Cl₃Na−H₂O 計算値：C35.07；H3.09；N10.23％ 実測値：C35.24；H3.18；N10.33％ 本品の核磁気共鳴スペクトル（100MHz、重ト
リフルオル酢酸中）は1.50ppmにエトキシイミノ
基メチル水素の三重線、2.25ppmに３位アセチル
基の単線、3.37ppmに２位メチレン水素の四重
線、4.61ppmにエトキシイミノ基メチレン素の四
重線、4.99ppmにトリクロルエチル基メチレン水
素の単線、5.26ppmに３位メチレン水素の四重
線、5.34ppmに６位水素の二重線、6.06ppmに７
位水素の二重線、7.95ppmにチアゾール環水素の
単線共鳴線を示す。 例 ７ α−エトキシイミノ−α−［２−（β，β，β−
トリクロルエトキシカルボニルアミノ）チアゾー
ル−４−イル］酢酸390mgをベンゼン５mlにけん
だくする。オギザリルクロリド300mgおよびＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴を加えて室温にて
２時間撹拌したのち、濃縮し残留物をアセトン10
mlに溶解する。これとは別に、７−アミノセフア
ロスポラン酸272mgおよび炭酸水素ナトリウム252
mgを、水20mlおよびアセトン10mlに溶解して氷冷
する。この溶液に上記の酸クロリドのアセトン溶
液を30分間で滴下する。滴下終了後、室温にもど
して２時間撹拌したのち、アセトンを留去する。
水層を酢酸エチルで洗浄したのち１規定塩酸を加
えて、PH2.0にする。酢酸エチルにて抽出し、酢
酸エチル層を水洗したのち、硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を留去すると7β−｛α−エトキシ
イミノ−α−［２−（β，β，β−トリクロルエト
キシカルボニルアミノ）チアゾール−４−イル］
アセトアミド｝セフアロスポラン酸が得られる。
本品の核磁気共鳴スペクトルは、例６で得たもの
と一致する。 例 ８ α−エトキシイミノ−α−［２−（β，β，β−
トリクロルエトキシカルボニルアミノ）チアゾー
ル−４−イル］酢酸390mgを塩化メチレン10mlに
けんだくする。五塩化リン312mgを加、撹拌する
と10秒ぐらいで反応混合物は均一系になる。室温
にて１時間撹拌したのち、塩化メチレンを留去
し、残留物をアセトン５mlに溶解する。これとは
別に、７−アミノセフアロスポラン酸272mgおよ
び炭酸水素ナトリウム840mgを、水10mlおよびア
セトン５mlに溶解する。氷冷下に上記のクロリド
溶液を30分間で滴下する。滴下終了後、室温にも
どして２時間撹拌したのち、アセトンを留去し、
水層を酢酸エチルにて洗浄する。水層を１規定塩
酸にてPH2.0にしたのち、酢酸エチルで抽出し、
水洗したのち、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を留去すると、7β−｛α−エトキシイミノ−α
−［２−（β，β，β−トリクロルエトキシカルボ
ニルアミノ）チアゾール−４−イル］アセトアミ
ド｝セフアロスポラン酸が得られる。本品の核磁
気共鳴スペクトルは、例６で得たものと一致す
る。 例 ９ α−オキシイミノ−α−［２−（β，β，β−ト
リクロルエトキシカルボニルアミノ）チアゾール
−４−イル］酢酸347mgを水20mlにけんだくし、
１規定カセイソーダ水溶液２mlを加える。水溶液
を凍結乾燥してナトリウム塩を得る。ナトリウム
塩の全量をベンゼン10mlにけんだくし、オギザリ
ルクロリド300mgを加えたのち、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド１滴を加える。室温にて１時間撹
拌したのち、溶媒を留去し、残留物をアセトン10
mlに溶解する。これとは別に７−アミノセフアロ
スポラン酸261mgおよび炭酸水素ナトリウム200mg
を水10mlに溶解し、氷冷下に上記の酸クロリド溶
液を10分間滴下する。室温にもどして２時間撹拌
したのち、アセトンを留去する。水溶液を酢酸エ
チルにて洗浄したのち、１規定塩酸にてPH2.0に
し、酢酸エチルにて抽出する。酢酸エチル層を水
洗したのち、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮す
ると7β−｛α−オキシイミノ−α−［２−（β，
β，β−トリクロルエトキシカルボニルアミノ）
チアゾール−４−イル］アセトアミド｝セフアロ
スポラン酸が得られる。本品の核磁気共鳴スペク
トル（100MHz、重クロロムホルム＋重ジメチル
スルホキシド中）は2.00ppmにアセチル基の単
線、3.46ppmに２位メチレン水素の四重線、
4.85ppmにトリクロルエチル基の単線、4.96ppm
に３位メチレン水素の四重線、5.06ppmに６位水
素の二重線、5.89ppmに７位水素の四重線、
7.39ppmにチアゾール環水素の単線、9.26ppmに
７位アミド水素の二重線共鳴線を示す。 例 10 7β−｛α−エトキシイミノ−α−［２−（β，
β，β−トリクロルエトキシカルボニルアミノ）
チアゾール−４−イル］アセトアミド｝セフアロ
スポラン酸590mgを90％ギ酸30mlに溶解する。氷
冷しながら亜鉛末654mgを少しずつ加える。氷冷
下に1.5時間撹拌したのち、不溶分をろ別する。
不溶物を50％ギ酸で洗浄したのち、ろ液および洗
液を合わせて濃縮する。残留物に水20mlを加えた
のち、硫化水素ガスを20分間通じる。生じた白沈
をろ別したのち、ろ液を凍結乾燥すると380mg粗
品が得られる。これを５％炭酸水素ナトリウム水
溶液に溶解したのち、アンバーライトXAD−２
カラムに通して精製する。水で溶出する画分より
7β−（２−アミノチアゾール−４−イルグリシル
アミド）セフアロスポラン酸ナトリウムが得られ
る。 元素分析値 C₁₅H₁₆N₅O₆S₂Na・3H₂O 計算値：C35.78；H4.40；N13.90％ 実測値：C35.22；H4.03；N13.74％ 本品の核磁気共鳴スペクトル（100MHz、重水
中）は、2.25ppmにアセチル基の単線、3.66ppm
に２位メチレン水素の四重線、5.26ppmに６位水
素の二重線、5.30ppmにメチレン水素の単線、
5.75ppmに７位水素の二重線、6.88ppmにチアゾ
ール環水素の単線共鳴線を示す。 例 11 α−エトキシイミノ−α−［２−（β，β，β−
トリクロルエトキシカルボニルアミノ）チアゾー
ル−４−イル］酢酸1.563ｇを塩化メチレン20ml
にけんだくする。五塩化リン1.250ｇを加えて撹
拌すると10秒ぐらいで反応混合物は均一系にな
る。さらに室温で１時間撹拌したのち、濃縮し、
残留物をアセトン20mlに溶解する。これとは別に
７−アミノデスアセトキシセフアロスポラン酸
857mgおよび炭酸水素ナトリウム1.68ｇを、水40
mlおよびアセトン20mlに溶解させる。氷冷下に上
記酸クロリド溶液を30分間で滴下する。滴下終了
後室温にて２時間撹拌したのちアセトンを留去
し、水層を酢酸エチルにて洗浄する。水層に１規
定塩酸を加えてPH2.0としたのち酢酸エチルに抽
出する。水洗し、硫酸マグネシウムにて乾燥した
のち、溶媒を留去すると7β−｛α−エトキシイミ
ノ−α−［２−（β，β，β−トリクロルエトキシ
カルボニルアミノ）チアゾール−４−イル］アセ
トアミド｝デスアセトキシセフアロスポラン酸
2.04ｇ得られる。収率86.9％。つぎにこのうち
573mgをとり、５％炭酸水素ナトリウム水溶液に
溶解して、アンバーライトXAD−２カラムに通
して精製する。50％エタノール水により溶出する
画分をとり凍結乾燥すると7β−｛α−エトキシイ
ミノ−α−［２−（β，β，β−トリクロルエトキ
シカルボニルアミノ）チアゾール−４−イル］ア
セトアミド｝デスアセトキシセフアロスポラン酸
ナトリウム233mgが得られる。収率39.2％ 元素分析値 C₁₈H₁₇N₅O₇S₂Cl₃Na・H₂O 計算値：C34.49；H3.06；N11.17％ 実測値：C34.96；H3.43；N11.17％ このカルボン酸の核磁気共鳴スペクトル
（100MHz、重クロロホルム＋重ジメチルスルホキ
シド中）は1.26ppmにエチル基メチル水素の三重
線、2.13ppmに３位メチル水素の単線、3.40ppm
に２位メチレン水素の四重線、4.23ppmにエチル
基メチレン水素の四重線、4.86ppmにトリクロロ
エチル基の単線、5.06ppmに６位水素の二重線、
5.80ppmに７位水素の四重線、7.26および
7.83ppmにチアゾール環水素の２本の単線共鳴線
を示す。 例 12 7β−｛α−エトキシイミノ−α−［２−（β，
β，β−トリクロルエトキシカルボニルアミノ）
チアゾール−４−イル］アセトアミド｝デスアセ
トキシセフアロスポラン酸1.467ｇを90％ギ酸80
mlに溶解して氷冷する。亜鉛末1.634ｇを少しず
つ加えたのち、氷冷下に1.5時間撹拌する。不溶
分をろ別したのち、さらに不溶分を50％ギ酸にて
洗浄する。ろ液および洗液を合わせて濃縮する。
残留物に水200mlを加えたろち、硫化水素ガスを
20分間通じる。析出した白沈をろ別したのち液を
凍結乾燥するとギ酸塩として1.15ｇ得られる。収
率100％。このもの全量を５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液に溶解してアンバーライトXAD−２カ
ラムに通して精製する。水で溶出する画分をとつ
て凍結乾燥すると、7β−（２−アミノチアゾール
−４−イルグリシルアミド）デスアセトキシセフ
アロスポラン酸ナトリウム614mgが得られる。収
率62.7％ 元素分析値 C₁₃H₁₄N₅O₄S₂Na・１１／２H₂O 計算値：C37.31；H4.10；N16.74％ 実測値：C37.81；H4.24；N16.69％ 本品の核磁気共鳴スペクトル（100MHz、重水
中）は、2.05ppmに３位メチル基の単線、
3.48ppmに２位メチレンの四重線、5.13ppmにメ
チン水素の単線、5.13ppmに６位水素の二重線、
5.79ppmに７位水素の二重線、6.99ppmにチアゾ
ール環水素の単線共鳴線を示す。 例 13 α−エトキシイミノ−α−（２−ヒドロキシチ
アゾール−４−イル）酢酸650mgおよび五塩化リ
ン750mgを乾燥エーテル50mlにけんだくして、室
温にて２時間撹拌する。これとは別に７−アミノ
セフアロスポラン酸1.10ｇを乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド30mlにけんだくし、上記の酸クロ
リドの溶液を加え、室温にて3.5時間撹拌する。
酢酸エチル200mlを加えたのち、水で７回洗浄す
る。酢酸エチル層を減圧濃縮したのち、残留物に
炭酸水素ナトリウム327mgを含む水10mlを加えて
溶解させる。これをアンバーライトXAD−２カ
ラムに通して精製すると7β−［α−エトキシイミ
ノ−α−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）
アセトアミド］セフアロスポラン酸ナトリウムが
得られる。 元素分析値 C₁₇H₁₇N₄O₈S₂Na・3H₂O 計算値：C37.36；H4.24；N10.25％ 実測値：C37.37；H3.90；N9.86％ 本品の核磁気共鳴スペクトル（100MHz、重ト
リフルオル酢酸中）は、1.44ppmにエチル基メチ
ル水素の三重線、2.21ppmに３位アセチル基水素
の単線、3.70ppmに２位メチレン水素の四重線、
4.48ppmにエチル基メチレン水素の四重線、
5.25ppmに３位メチレン水素の四重線、5.30ppm
に６位水素の二重線、6.05ppmに７位水素の二重
線、7.13ppmにチアゾール環水素の単線共鳴線を
示す。 例 14 α−エトキシイミノ−α−（２−ヒドロキシチ
アゾール−４−イル）酢酸1.08ｇを乾燥エーテル
20mlにけんだくしておき、これに五塩化リン1.25
ｇを加えて室温で２時間撹拌する。別に７−アミ
ノセフアロスポラン酸1.80ｇをN.N−ジメチルア
セトアミド50mlにけんだくしておき、上記の酸ク
ロリド溶液を加えて室温で４時間撹拌する。反応
混合物を酢酸エチル120mlにて３回抽出し、酢残
エチル層を飽和食塩水にて洗浄したのち、硫酸マ
グネシウムにて乾燥する。溶媒を留去したのち、
残留物を90％ギ酸60mlを加え、寒剤で冷却下に亜
鉛末4.30ｇを加えて、２時間撹拌する。不溶物を
ろ別したのち、ろ液を減圧濃縮する。残留物に水
20mlを加え、硫化水素ガスを５分間通じる。析出
した不溶物をろ別したのち、ろ液を再び減圧濃縮
する。残留物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を
加えて溶解したのち、アンバーライトXAD−２
カラムに通して精製する。３％エタノール水によ
り溶出する画分を凍結乾燥して7β−（２−ヒドロ
キシチアゾール−４−イルグリシルアミド）セフ
アロスポラン酸ナトリウムを得る。 元素分析値 C₁₅EH₁₅N₄O₇S₂Na・H₂O 計算値：C38.46；H3.66；N11.96％ 実測値：C38.35；H4.04；N12.28％ 例 15 Ｎ−（β，β，β−トリクロロエトキシカルボ
ニル）チオ尿素10.0ｇ、１，１，３−トリブロモ
アセトン12.0ｇとジメチルアニリン5.0ｇをエタ
ノール100mlに溶解し２時間加熱還流させる。冷
後エタノールを減圧留去し得られた油状物を酢酸
エチルにとかし水洗、乾燥したのち酢酸エチルを
留去して得られた油状物を少量のクロロホルムに
とかし室温に放置すれば結晶が析出する。２−
（β，β，β−トリクロロエトキシカルボニル）
アミノ−４−ホルミルチアゾール5.0ｇが得られ
る。融点188−190℃ 元素分析値 C₇H₅O₃N₂SCl₃ 計算値：C27.69；H1.66；N9.23％ 実測値：C27.87；H1.69；N9.01％ NMR（ppm、100MHz、CDCl₃−d₆DMSO）：5.05
（2H，ｓ，Cl₃CCH₂−）、8.05（1H，ｓ，５−
Ｈ）、9.80（1H，ｓ，CHO）。 例 16 ２−（β，β，β−トリクロロエトキシカルボ
ニル）アミノ−４−ホルミルチアゾール1.0ｇ、
リン酸二水素カリウム0.87ｇを水６mlおよびジメ
チルホルムアミド４mlの混液で懸濁しておき、室
温でかき混ぜながらシアン化ナトリウム0.33ｇを
加えて30分間反応させる。反応混合物を酢酸エチ
ルで抽出し水洗後乾燥、酢酸エチルを留去すれば
α−ヒドロキシ−［２−（β，β，β−トリクロロ
エトキシカルボニル）アミノチアゾール−４−イ
ル］アセトニトリル1.127ｇが得られる。 NMR（ppm、100MHz、CDCl₃）：4.90（2H，ｓ，
Cl₃CCH₂−）、5.70（1H，ｓ，−CH−CN）、7.20
（1H，ｓ，５−Ｈ）。 例 17 α−ヒドロキシ−［２−（β，β，β−トリクロ
ロエトキシカルボニル）アミノチアゾール−４−
イル］アセトニトリル1.10ｇをピリジン１mlに溶
解し氷冷下無水酢酸2.5mlを加えて１時間かき混
ぜる。反応混合物にエーテルを加えたのち水洗、
ついで重ソウ水で洗いさらに水洗したのち乾燥
し、エーテルを留去してα−アセトキシ−［２−
（β，β，β−トリクロロエトキシカルボニル）
アミノチアゾール−４−イル］アセトニトリル
1.3ｇが得られる。 NMR（ppm、100MHz、CDCl₃）：20（3H，ｓ，
COCH₃）、5.00（2H，ｓ，Cl₃CCH₂−）、6.60
（1H，ｓ，CH−CN）、7.30（1H，ｓ，５−Ｈ）。 例 18 α−アセトキシ−［２−（β，β，β−トリクロ
ロエトキシカルボニル）アミノチアゾール−４−
イル］アセトニトリル1.30ｇをメタノール10mlに
とかり氷冷下塩酸ガスを10分間吹き込込んだのち
室温で１時間放置する。溶媒を留去したのち50％
メタノール40mlを加えて１時間かき混ぜる。この
反応混合物に水酸化ナトリウム1.0ｇを加えて１
時間かき混ぜたのちメタノールを減圧留去し残留
物にＮ塩酸を加えて酸性とし酢酸エチルで抽出
し、水洗後乾燥し溶媒を留去してα−ヒドロキシ
−［２−（β，β，β−トリクロロエトキシカルボ
ニル）アミノ］チアゾール−４−イル酢酸0.996
ｇが得られる。融点135−136℃ 元素分析値 C₈H₇O₅N₂SCl₃ 計算値：C27.48；H2.02；N8.01 実測値：C27.72；H2.05；N8.08 NMR（ppm、100MHz、CDCl₃）：4.90（2H，ｓ，
Cl₃CCH₂−）、5.40（1H，ｓ，CH−COOH）、
7.10（1H，ｓ，５−Ｈ）。 例 19 α−エトキシ−β−ケト−γ−ブロモ酪酸エチ
ル21.43ｇをエタノール80mlに溶かし、これにメ
チルチオノカーバメート8.81ｇを加えて1.5時間
加熱し還流させる。冷後エタノールを減圧留去し
て得られる油状物をクロロホルムに溶かし、水
洗、乾燥したのちシリカゲルクロマトグラフイー
で精製しα−エトキシイミノ−（２−ヒドロキシ
チアゾール−４−イル）酢酸エチル11.9ｇが得ら
れる。融点54−55℃ 元素分析値 C₉H₁₂O₄N₂S 計算値：C44.25；H4.95；N11.47 実測値：C44.54；H5.04；N11.53 核磁気共鳴スペクトル（100MHz、重クロロホ
ルム中）は6.33ppmにチアゾール環５位水素の単
線吸収を示す。 例 20 α−エトキシイミノ−α−（２−ヒドロキシチ
アゾール−４−イル）酢酸エチル10ｇをエタノー
ル30mlに溶かし、これに水酸化カリウム11.47ｇ
を水50mlに溶かした液を室温で加えて25分間撹拌
したのち大部分のエタノールを減圧留去し、残留
物に10％塩酸を加え酢酸エチルで抽出、酢酸エチ
ル層を10％炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出し、
ついで水層を10％塩酸で酸性にし酢酸エチルで抽
出、水洗、乾燥後酢酸エチルを留去して得られる
結晶をベンゼン・エタノールから再結晶してα−
エトキシイミノ−（２−ヒドロキシチアゾール−
４−イル）酢酸を無色結晶として得る。7.5ｇ、
融点131.5℃（分解点）。 元素分析値 C₇H₈O₄N₂S 計算値：C38.88；H3.72；N12.95 実測値：C38.65；H3.85；N13.06 核磁気共鳴スペクトル（100MHz、重ジメチル
スルホキシド中）は6.64ppmにチアゾール環５位
水素の単線吸収を示す。 例 21 α−エトキシイミノ−（２−ヒドロキシチアゾ
ール−４−イル）酢酸１ｇを50％ギ酸10mlとメタ
ノール５mlの混合物に溶かし、氷冷撹拌下亜鉛末
0.9ｇを徐々に加える。全量添加後１時間撹拌し
たのち氷浴をはずし室温で30分撹拌する。不溶物
をろ去し、ろ液をイオン交換樹脂アンバーライト
IR−120（Ｈ型）で処理し２−ヒドロキシチアゾ
ール−４−イルグリシンが得られる。 元素分析値 C₅H₆O₈N₂S 計算値：N16.08 実測値：N15.96 核磁気共鳴スペクトル（100MHz、重トリフロ
ロ酢酸中）は6.91ppmにチアゾール環５位水素
の、5.56ppmにメチン水素のそれぞれ単線吸収を
示す。 例 22 濃塩酸40ml、水100mlの混合物に氷冷下α−オ
キシイミノ−（２−アミノチアゾール−４−イル）
酢酸エチル8.8ｇを加えて溶かす。これに亜硝酸
ナトリウム2.8ｇを水20mlに溶かした液を約20分
間に滴下する。この後2.5時間氷冷下撹拌したの
ち酢酸エチル200mlを加えて抽出、酢酸エチル層
を水洗、乾燥後溶媒を留去して得られる油状物を
シリカゲルクロマトグラフイーで精製しα−オキ
シイミノ−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イ
ル）酢酸エチルが得られる。 本品の核磁気共鳴スペクトル（100MHz、重ク
ロロホルム中）は8.02ppmにチアゾール環５位水
素の単線、1.37、4.36ppmにエチル水素の吸収を
示す。 例 23 α−オキシイミノ−（２−ヒドロキシチアゾー
ル−４−イル）酢酸エチル1.3ｇをエタノール５
mlに溶かし氷冷下50％ギ酸30mlを加える。これに
撹拌下亜鉛末1.17ｇを少量ずつ５分間に加える。
この後氷冷下２時間撹拌を続けたのち不溶物をろ
去し、ろ液を減圧下濃縮、残留物を水10mlにあけ
て炭酸水素ナトリウムで中和し酢酸エチルで抽
出。酢残エチル層を水洗、乾燥したのち酢酸エチ
ルを留去して得られる油状物をシリカゲルクロマ
トグラフイーで精製し２−ヒドロキシチアゾール
−４−イルグリシンエチルが得られる。 本品の核磁気共鳴スペクトル（100MHz、重ク
ロロホルム中）は7.14ppmにチアゾール環５位水
素、4.65ppmにメチン水素、4.27、1.22ppmにエ
チル水素の吸収を示す。 本品をトリエチルアミンの存在下塩化メチレン
中でクロル炭酸β，β，β−トリクロロエチルを
作用させてα−（β，β，β−トリクロロエトキ
シカルボニルアミノ）−（２−ヒドロキシチアゾー
ル−４−イル）酢酸が得られる。 元素分析値 C₁₀H₁₁O₅N₂SCl₃ 計算値：N7.41 実測値：N7.39 核磁気共鳴スペクトル（100MHz、重クロロホ
ルム中）は7.24ppmにチアゾール環５位水素、
5.42ppmにメチン水素の複線（Ｊ＝8cps）、4.22、
4.26ppmのエチル水素、4.70ppmにトリクロロエ
チル基水素の単線吸収を示す。 例 24 α−オキシイミノ−β−オキソ−γ−クロル酪
酸エチル1.93ｇをエタノール10mlに溶かしこれに
エチルチオノカーバメート1.27ｇを加え２時間加
熱還流させる。冷後エタノールを減圧下留去して
得られる油状物をシリカゲルクロマトグラフイー
で精製しα−オキシイミノ−（２−ヒドロキシチ
アゾール−４−イル）酢酸エチルが得られる。本
品の物性は例22で得られたものと一致する。 例 25 α−アセトアミノ−β−オキソ−γ−ブロム酪
酸エチル2.65ｇをエタノール10mlに溶かし、これ
にメチルチオカーバメイト1.09ｇを加えて1.5時
間加熱還流させる。冷後エタノールを減圧下留去
し残留物をクロロホルムに溶かし水性したのち乾
燥する。クロロホルムを減圧下留去してα−アセ
トアミノ−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イ
ル）酢酸エチルを油状物として得る。本品２ｇを
メタノール10mlに溶かし、これに水酸化バリウム
（８水塩）3.09ｇを水50mlにとかした液を加え70
℃で３時間加温する。冷後反応物に炭酸ガスを吹
き込みバリウムを炭酸バリウムとして析出させろ
去して除く。ろ液をイオン交換樹脂アンバーライ
トIR−120（Ｈ型）で処理し２−ヒドロキシチア
ゾール−４−イルグリシンが得られる。本品の物
性は例21だ得られたものと一致する。 例 26 α−メトキシイミノ−β−オキソ−γ−ブロム
酪酸エチル2.2ｇをエタノール40mlに溶かし、こ
れにジメチルアニリン1.22ｇおよびＮ−（β，β，
β−トリクロロエトキシカルボニル）チオ尿素
2.2ｇを加え1.5時間加熱し還流させる。反応混合
物を減圧下濃縮し残留物をリグロインから再結晶
してα−メトキシイミノ−［２−（β，β，β−ト
リクロロエトキシカルボニルアミノ）チアゾール
−４−イル］酢酸エチルが結晶状で得られる。
1.84ｇ融点125〜128℃ 元素分析値 C₁₁H₁₂O₅N₃SCl₃ 計算値：C32.65；H2.99；N10.38 実測値：C32.81；H3.14；N10.19 核磁気共鳴スペクトル（100MHz、重クロロホ
ルム中）は7.15ppmにチアゾール環５位水素の単
線吸収を示す。 例 27 α−メトキシイミノ−［２−（β，β，β−トリ
クロロエトキシカルボニルアミノ）チアゾール−
４−イル］酢酸エチル8.1ｇをエタノール50mlに
溶かし、これに水酸化カリウム11.2ｇを水30ml、
エタノール150mlに溶かした溶液を加え室温で１
時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮したのち残
留物を酢酸エチルで抽出する。水層を10％塩酸で
酸性にし析出する結晶をろ取、水洗後希エタノー
ルから再結晶してα−メトキシイミノ−［２−
（β，β，β−トリクロロエトキシカルボニルア
ミノ）チアゾール−４−イル］酢酸が得られる。
4.1ｇ。融点162−163℃ 元素分析値 C₉H₈O₅N₃SCl₃ 計算値：C28.70；H2.14；N11.16 実測値：C28.64；H2.11；N11.06 核磁気共鳴スペクトル（100MHz、重クロロホ
ルム＋重ジメチルスルホキシド中）は7.26ppmに
チアゾール環５位水素の単線吸収を示す。 例 28 α−メトキシイミノ−［２−（β，β，β−トリ
クロロエトキシカルボニルアミノ）チアゾール−
４−イル］酢酸エチル2.02ｇを10％塩化水素エタ
ノール溶液150mlに溶かし、５％パラジウム／炭
2.0ｇを加え水素添加反応に付す。約240mlの水素
を吸収したところで反応を停止しろ過、ろ液を減
圧下濃縮し残留固型物をエーテルで洗浄したのち
酢酸エチル70mlに懸濁し飽和重曹水を加えて分
液、酢酸エチル層を水洗、乾燥したのち酢酸エチ
ルを留去し［２−（β，β，β−トリクロロエト
キシカルボニルアミノ）チアゾール−４−イル］
グリシンエチルが得られる。1.22ｇ 元素分析値 C₁₀H₁₂O₄N₃SCl₃ 計算値：C31.89；H3.21；N11.16 実測値：C31.91；H3.00；N10.63 核磁気共鳴スペクトル（100MHz、重トリフロ
ロ酢酸中）は7.74ppmにチアゾール環５位水素の
単線、5.82ppmにメチン水素の単線吸収を示す。 例 29 (1) α−オキシイミノ−β−オキソ−γ−クロロ
酪酸エチル19.3ｇ、チオ尿素8.0ｇをエタノー
ル200mlに溶解し２時間加熱還流する。エタノ
ールを減圧下留去し、残留物を10％塩酸に溶解
する。この溶液から未反応のα−オキシイミノ
−β−オキソ−γ−クロロ酪酸エチルを除去す
るためにエーテル各200mlで２回洗浄したのち、
これに炭酸水素ナトリウムを加えてPH7.0〜7.5
に調整しクロロホルム各100mlで２回抽出する。
クロロホルム層を水洗、乾燥後クロロホルムを
留去して２−アミノチアゾール−４−イル−α
−オキシイミノ酢酸エチルが得られる。収量
6.43ｇ。本品は融点137−138℃（分解点）を示
す。 元素分析値 C₇H₉O₃N₃S 計算値：C39.06；H4.21；N19.52 実測値：C39.64；H4.90；N19.02 赤外線吸収スペクトル（Nujol）は3430cm^-1
にオキシムの1710cm^-1にエステルの吸収を示
す。 (2) (1)で得た２−アミノチアゾール−４−イル−
α−オキシイミノ酢酸エチル2.15ｇを50％ギ酸
20mlとメタノール10mlの混合物に溶解する。氷
冷下撹拌しながらこれに亜鉛末1.5ｇを少量ず
つ加える３時間撹拌を続けたのち不溶物をろ去
する。ろ液を減圧下濃縮して粗製の２−アミノ
チアゾール−４−イルグリシンエチルを含有す
る溶液を得る。これをそのまま強酸性イオン交
換樹脂（Ｈ型）アンバーライトIR−120 60ml
からなるカラムに通し水洗を繰り返してギ酸を
除く。 この後、10％アンモニア水で溶出し、溶出液
を減圧下濃縮して２−アミノチアゾール−４−
イルグリシンが得られる。収量1.49ｇ（収率
86.4％）。本品は含水エタノールから再結晶し
て精製され融点186−190℃（分解点）を示す。 元素分析値 C₅H₇O₂N₃S・１／2H₂O 計算値：C32.96；H4.43；N23.06 実測値：C32.94；H4.61；N22.22 核磁気共鳴スペクトル（60Mc、トリフルオ
ロ酢酸中）で5.25ppmに側鎖メチン水素の単
線、6.75ppmにチアゾール環上水素の単線共鳴
線を示す。ニンヒドリン試薬で紫色を呈する。 例 30 チオ尿素19.3ｇ、α−オキシイミノ−β−オキ
ソ−γ−クロロ酪酸エチル53.5ｇをエタノール
300mlに溶解し室温で３時間撹拌したのち減圧下
濃縮する。残留物に水200mlを加えて溶解し、エ
ーテルで２回洗浄したのち85％ギ酸水溶液130ml
およびエタノール150mlを加える。ついで氷冷撹
拌下この混合物に亜鉛末37ｇを少量ずつ加える。
全量添加後室温にもどし３時間撹拌を続ける。不
溶物をろ別し、ろ液をそのまま強酸性イオン交換
樹脂アンバーライトIR−120のカラムに通し溶出
溶のPHが７になるまで水洗する。つぎに10％アン
モニア水を流し得られる溶出液を濃縮したのち、
凍結乾燥すると２−アミノチアゾール−４−イル
グリシンが得られる。収量27.5ｇ 本品は、例29で得られたものと融点・核磁気共
鳴スペクトルが一致した。 例 31 ２−アミノチアゾール−４−イル−α−オキシ
イミノ酢酸エチル塩酸塩503mgを50％ギ酸水溶液
10mlおよびエタノール５mlの混合物に溶解する。
氷冷撹拌下、これに亜鉛末300mgを少量ずつ加え
る。全量添加後さらに３時間撹拌したのち、30℃
以下でエタノールを減圧下留去し、残留物に1N
−NaOHを加えてPH7.5にする。酢酸エチルで抽
出し酢酸エチル層を水洗、乾燥したのち酢酸エチ
ルを留去して２−アミノチアゾール−４−イルグ
リシンエチルエステルを結晶状として得る。収量
130mg（32.3％）。本品は空気に触れると着色し分
解する。核磁気共鳴スペクトル（60Mc、トリフ
ルオロ酢酸中）で1.04ppmにメチル水素の三重
線、4.18ppmにメチレン水素の四重線、5.35ppm
にメチレン水素の単線、6.90ppmにチアゾール環
５位水素の単線共鳴線を示す。質量分析スペクト
ルでは諭論値201.0571に対し実測値201.0549を示
した。 例 32 α−アセトアミド−β−オキソ−γ−ブロモ酪
酸エチル26.6ｇをエタノール50mlおよびエーテル
20mlの混合物に溶解し、これにチオ尿素9.14ｇお
よびピリジン15mlを加え室温で１時間、ついで還
流下に４時間撹拌する。反応液を濃縮したのち残
留物に酢酸エチル50mlを加え3N−HClで抽出す
る。水層を1N−NaOHでPH10にし酢酸エチルで
抽出する。酢酸エチル層を水洗。乾燥後濃縮しク
ロロホルムを加えると２−アミノチアゾール−４
−イル−α−アセトアミド酢酸エチルが結晶状に
得られる。収量7.0ｇ（34.5％）。本品は融点161.1
℃ 元素分析値 C₉H₁₃N₃O₃S 計算値：C44.43；H5.39；N17.27 実測値：C44.46；H5.24；N16.99 例 33 α−アセトアミド−β−オキソ−γ−ブロモ酪
酸エチル34.6ｇをエタノール50mlおよびエーテル
20mlの混合物に溶解する。これにＮ−アセチルチ
オ尿素18.9ｇおよびピリジン15mlを加えて４時間
加熱還流させる。減圧下溶媒を留去したのち酢酸
エチル150mlを加え酢酸エチル層を５％炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗浄後、水洗、乾燥する。酢
酸エチルを濃縮して得られる油状物をシリカゲル
カラムに通し精製し２−アセトアミドチアゾール
−４−イル−α−アセトアミド酢酸エチルを得
る。収量4.46ｇ（15.6％）。本品は融点148.9−
150.1℃ 元素分析値 C₁₁H₁₅N₃O₄S・１／4H₂O 計算値：C45.59；H5.39；N14.50 実測値：C45.73；H5.40；N14.21 例 34 Ｎ−（β，β，β−トリクロルエトキシカルボ
ニル）チオ尿素2.51ｇおよびα−アセトアミド−
β−オキソ−γ−ブロモ酪酸エチル2.66ｇをエタ
ノール50mlに溶解し、これにＮ，Ｎ−ジメチルア
ニリン1.8ｇを加えて室温で24時間撹拌する。反
応液を濃縮したのちクロロホルム30mlを加えて溶
かし、クロロホルム層を3N−HClで洗浄し、つ
いで水洗、乾燥後クロロホルムを留去して得られ
る半固体をシリカゲルカラムに通して精製し２−
（β，β，β−トリクロルエトキシカルボニルア
ミノ）チアゾール−４−イル−α−アセトアミド
酢酸エチルを結晶状として得る。収量1.48ｇ
（35.3％）。融点161.9℃ 元素分析値 C₁₂H₁₄N₃O₅SCl₃・１／2H₂O 計算値：C33.70；H3.54；N9.82 実測値：C33.69；H3.64；N10.06 核磁気共鳴スペクトル（100Mc、重ジメチルス
ルホキシド中）で1.15、4.09ppmにエチル水素に
もとづく三重線と四重線、1.88ppmにアセチル水
素の単線、5.42ppmにメチン水素の二重線、
7.13ppmにチアゾール５位水素の単線共鳴線を示
す。 例 35 ２−（β，β，β−トリクロロエトキシカルボ
ニルアミノ）チアゾール−４−イル−α−アセト
アミド酢酸エチル100mgを水５mlに懸濁し、これ
に1N−NaOH ２mlを加え、室温で２時間撹拌す
る。酢酸エチルで反応液を洗浄したのち水層に
1N−HClを加えてPH2.0にすると白濁する。酢酸
エチルで抽出し、水洗、乾燥後、酢酸エチルを留
去して２−（β，β，β−トリクロロエトキシカ
ルボニルアミノ）チアゾール−４−イ−Ｎ−アセ
チルグリシンを白色結晶状として得る。収量65mg
（70％）。融点158.0℃ 元素分析値 C₁₀H₁₀N₃O₅SCl₃・１／2H₂O 計算値：C30.05；H2.77；N10.51 実測値：C30.15；H2.52；N10.23 核磁気共鳴スペクトル（100Mc、重ジメチルス
ルホキシド中）で1.89ppmにアセチル水素の単
線、4.97ppmにメチレン水素の単線、5.40ppmに
メチレン水素の二重線、7.10ppmにチアゾール環
５位水素の単線共鳴線を示す。 例 36 α−オキシイミノ−β−オキソ−γ−ブロモ酪
酸エチルエステル238mgをエタノール10mlに溶か
し、これにＮ−（β，β，β−トリクロロエトキ
シカルボニル）チオ尿素251mgを加えて６時間加
熱し還流させる。冷却後、反応混合物にクロロホ
ルム50mlを加えて水洗し、硫酸マグネシウムで乾
燥する。クロロホルムを減圧留去したのち、シリ
カゲルカラムクロマトにより精製して、α−オキ
シイミノ−α−［２−（β，β，β−トリクロロエ
トキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−イ
ル］酢酸エチルエステルが得られる。164mg。 元素分析値 計算値：C30.74；H2.58；N10.75；Cl27.23 実測値：C30.95；H2.51；N10.75；Cl27.02 本品の核磁気共鳴スペクトル（100MHz、重ク
ロロホルム中）は1.35および4.36ppmにエチル基
の三重線および四重線、4.87ppmにトリクロロエ
トキシ基の単線、7.94ppmにチアゾール５位水素
の単線共鳴線を示す。 例 37 α−オキシイミノ−α−［２−（β，β，β−ト
リクロルエトキシカルボニルアミノ）チアゾール
−４−イル］酢酸エチルエステル2.0ｇを10％塩
酸エタノール50mlに溶解し、これに５％パラジウ
ム炭素0.5ｇを加えて、振とうしながら水素ガス
を吸収させる。水素ガス90mlを吸収したところで
反応は停止する。５％パラジウム炭素1.5ｇを追
加して水素ガスを吸収させるさらに170ml吸収す
る。ここで反応をやめ、反応混合物をろ過して不
溶分を除き、ろ液を減圧で濃縮する。残留固型物
をエーテルで洗浄したのちろ取する。この固型物
を水５mlに溶解したのち10％炭酸水素ナトリウム
水溶液で中和し、クロロホルムで抽出する。クロ
ロホルム層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し
たのち、減圧留去する。残渣をシリカゲルカラム
にかけて精製すると２−（β，β，β−トリクロ
ルエトキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−
イルグリシンエチルエステル560mgが得られる。 元素分析値 C₁₀H₁₂N₃O₄SCl₃ 計算値：C31.89；H3.21；N11.16 実測値：C31.91；H3.00；N10.63 本品の核磁気共鳴スペクトル（100MHz、重ト
リフルオル酢酸中）は1.37ppmおよび4.47ppmに
エチル水素にもとづく三重線および四重線、
4.98ppmにトリクロルエトキシ部水素の単線、
5.82ppmにメチン水素の単線、7.74ppmにチアゾ
ール５位水素の単線共鳴線を示す。 例 38 ２−（β，β，β−トリクロルエトキシカルボ
ニルアミノ）チアゾール−４−イルグリシンエチ
ルエステル3.40ｇをクロロホルム50mlに溶解し、
室温で撹拌しながらトリエチルアミン1.2ｇを加
え、ついでβ，β，β−トリクロルエトキシカル
ボニルクロリド2.50ｇを徐々に加える。30分後反
応混合物にクロロホルム100mlを加えたのち、飽
和食塩水、１規定塩酸ついで水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。クロロホルムを減圧留去
したのち、残留物にｎ−ヘキサンを加えると固化
する。リグロイン、ｎ−ヘキサン混合溶媒から再
結晶して２−（β，β，β−トリクロルエトキシ
カルボニルアミノ）チアゾール−４−イル−Ｎ−
（β，β，β−トリクロルエトキシカルボニル）
グリシンエチルエステル4.11ｇが得られる。収率
82％。 元素分析値 計算値：C28.28；H2.37；N7.61 実測値：C28.39；H2.38；N7.71 本品の核磁気共鳴スペクトル（100MHz、重ク
ロロホルム中）は1.21および4.60ppmにエチル基
にもとづく三重線および四重線、4.83および
4.86ppmにトリクロルエトキシ基にもとづく２本
の単線、5.60ppmにメチン水素の二重線、
6.98ppmにチアゾール５位水素の単線、7.38ppm
にα−アミノ基水素の二重線共鳴線を示す。 例 39 ２−（β，β，β−トリクロルエトキシカルボ
ニルアミノ）チアゾール−４−イル−Ｎ−（β，
β，β−トリクロルエトキシカルボニル）グリシ
ンエチルエステル3.82ｇをエタノール150mlに溶
解し、室温で撹拌しながらカセイカリ1.94ｇを含
む水溶液10mlを加える。30分間撹拌したのち、反
応液を減圧濃縮する。残留物に水50mlを加えたの
ち酢酸エチルにて洗浄する。水層を１規定塩酸で
PH2.0としたのち、酢酸エチル70mlで２回抽出す
る。酢酸エチル層を水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥したのち減圧濃縮する。残留物にｎ−ヘキサ
ンを加えると固化する。固型物を酢酸エチル、リ
グロイン混合物から再結晶して２−（β，β，β
−トリクロルエトキシカルボニルアミノ）チアゾ
ール−４−イル−Ｎ−（β，β，β−トリクロル
エトキシカルボニル）グリシン1.83ｇが得られ
る。収率50％。 本品の核磁気共鳴スペクトル（100MHz、重ク
ロロホルム中）は4.80ppmにトロクロルエトキシ
基水素にもとづく重なつた２本の単線、4.65ppm
に２位アミノ基水素の単線、5.48ppmにメチン水
素の巾広い二重線、6.14ppmにα−アミノ基水素
の巾広い二重線、6.95ppmにチアゾール５位水素
の単線共鳴線を示す。 例 40 ２−アミノチアゾール−４−イルグリシン3.46
ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド100mlにけん
だくする。室温で撹拌しながら、β，β，β−ト
リクロルエトキシカルボニルクロリド12.66ｇを
30分間で滴下する。さらに30分間撹拌したのち、
反応混合物に酢酸エチル250mlを加える。１規定
塩酸70mlで洗浄したのち酢酸エチル層を分離す
る。この酢酸エチル層を３％カセイカリ水溶液50
mlで３回抽出する。水層を酢酸エチルで１回洗浄
したのち、１規定塩酸でPH2.0にし析出する油状
物を酢酸エチル100mlで３回抽出する。酢酸エチ
ル層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち
減圧留去する。残留油状物にｎ−ヘキサンを加え
ると結晶化する。酢酸エチル、リグロイン混合物
から再結晶して２−（β，β，β−トリクロルエ
トキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−イル
−Ｎ−（β，β，β−トリクロルエトキシカルボ
ニル）グリシン510mgが得られる。本品の核磁気
共鳴スペクトルは例39で得たものと一致する。 例 41 ７−アミノ−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イルチオメチル）−３−セフエム−４
−カルボン酸2.4ｇをジメチルアセトアミド20ml
に懸濁し、これに（実施例４の冒頭に記載した方
法で得られる）α−ヒドロキシ−２−（β，β，
β−トリクロルエトキシカルボニルアミノ）チア
ゾール−４−イル酢酸サイクリツクカルボキシア
ンハイドライド2.4ｇを加え室温で15時間撹拌す
る。反応液に酢酸エチル100mlを加え不溶物をろ
去しろ液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出
する。抽出液を合わせ10％塩酸を加えてPH３にし
酢酸エチルで抽出、酢酸エチル層を飽和食塩水で
洗浄、乾燥後酢酸エチルを留去してアメ状の物質
1.8ｇを得る。本品は粗製の7β−｛α−ヒドロキシ
−［２−（β，β，β−トリクロルエトキシカルボ
ニルアミノ）チアゾール−４−イル］−アセトア
ミド｝−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カル
ボン酸であるがこれを90％ギ酸100mlに氷冷下と
かし、同じく氷冷下に亜鉛末1.8ｇを加え１時間
撹拌を続ける。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下に
濃縮、残留物に水100mlを加え、これに硫化水素
ガスを吹き込み析出する硫化亜鉛をろ去する。ろ
液を濃縮したのち５％炭酸水素ナトリウム水溶液
に溶かしこれをアンバーライトXAD−２カラム
に通し精製して7β−［α−ヒドロキシ−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３
−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イルチ
オメチル）−３−セフエム−４−カルボン酸ナト
リウムが得られる。 元素分析値 C₁₅H₁₅O₅N₈S₃Na・3H₂O 計算値：C32.14；H3.78；N19.99 実測値：C32.53；H3.77；N19.50 本品の核磁気共鳴スペクトル（100MHz、重水
中）は、3.71ppmに２位メチレン水素の四重線、
4.14ppmにテトラゾール環上メチル水素の単線、
5.28ppmに７位側鎖のメチン水素の単線、5.22、
5.75ppmにそれぞれ６，７位水素の複線、
6.84ppmにチアゾール環上水素の単線吸収を示
す。 例 42 水10mlに炭酸水素チアゾール100.8mgと５−メ
ルカプト−１−メチル−1H−テトラゾール127.6
mgを溶かし、これに7β−［α−ヒドロキシ−（２
−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］
セフアロスポラン酸ナトリウム486mgを加えて溶
かし55℃に加温し20時間反応させる。冷後反応液
をアンバーライトXAD−２のカラムに通し精製
し7β−［α−ヒドロキシ−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド］−３−（１−メチル
−1H−テトラゾール−５−イルチオメチル）−３
−セフエム−４−カルボン酸ナトリウムが得られ
る。本品は例41で得られるものと物性のすべてが
一致した。 例 43 α−エトキシイミノ−［２−（β，β，β−トリ
クロロエトキシカルボニルアミノ）チアゾール−
４−イル］酢酸781mgを塩化メチレン15mlにけん
だくする。五塩化リン625mgを加え、撹拌すると
10秒ぐらいで反応混合物は均一系になる。室温に
て１時間撹拌したのち、塩化メチレンを留去し、
残留物をアセトン10mlに溶解する。これとは別
に、７−アミノ−３−（１−メチル−1H−テトラ
ゾール−５−イルチオメチル）−３−セフエム−
４−カルボン酸657mgおよび炭酸水素ナトリウム
1.68ｇを水20mlおよびアセトン10mlに溶解する。
氷冷下に上記の酸クロリド溶液液を30分間で滴下
する。滴下終了後、室温にもどして２時間撹拌し
たのち、アセトンを留去し、水層を酢酸エチルに
て洗浄する。水層を１規定塩酸にてPH2.0にした
のち、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水
洗したのち、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去すると7β−｛α−エトキシイミノ−［２−
（β，β，β−トリクロロエトキシカルボニルア
ミノ）チアゾール−４−イル］アセトアミド｝−
３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル
チオメチル）−３−セフエム−４−カルボン酸が
925mg得られる。収率66.0％ 本品の核磁気共鳴スペクトル（100MHz、トリ
フルオル酢酸中）は、1.50および4.60ppmにエチ
ル水素の三重線および四重線、3.85ppmに２位水
素の四重線、4.12ppmにテトラゾール部メチル水
素の単線、4.98ppmにトリクロルエトキシ基の単
線、5.32ppmに６位水素の二重線、6.02ppmに７
位水素の四重線、7.91ppmにチアゾール５位水素
の単線共鳴線を示す。 例 44 7β−｛α−エトキシイミノ−［２−（β，β，β
−トリクロロエトキシカルボニルアミノ）チアゾ
ール−４−イル］アセトアミド｝セフアロスポラ
ン酸ナトリウム（667mg）を水20mlに溶解する。
５−メルカプト−１−メチル−1H−テトラゾー
ル120mgおよび炭酸水素ナトリウム90mgを加えて
60℃にて８時間撹拌する。不溶分をろ別したの
ち、水層を１規定塩酸にてPH2.0にすると固型物
が析出する。これをろ取したのち、水洗し、減圧
下に五酸化リン上で乾燥すると、7β−｛α−エト
キシイミノ−［２−（β，β，β−トリクロロエト
キシカルボニルアミノ）チアゾール−４−イル］
アセトアミド｝−３−（１−メチル−1H−テトラ
ゾール−５−イルチオメチル）−３−セフエム−
４−カルボン酸が238mg得られる。このものの核
磁気共鳴スペクトルは例43で得られるものと一致
する。 例 45 α−エトキシイミノ−［２−（クロロアセチルア
ミノ）チアゾール−４−イル］酢酸2.92ｇを塩化
メチレン50mlにけんだくする。五塩化リン2.08ｇ
を加えて、室温で２時間撹拌する。塩化メチレン
を留去し、残留物をアセトン30mlに溶解する。こ
れとは別に、７−アミノ−３−（１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イルチオメチル）−３−セ
フエム−４−カルボン酸3.29ｇおよび炭酸水素ナ
トリウム8.4ｇを水100mlおよびアセトン50mlに溶
解する。氷冷下に上記の酸クロリド溶液を15分間
で滴下する。滴下終了後室温にもどして２時間撹
拌したのち、アセトンを留去し、水層を酢酸エチ
ルで洗浄する。水層を氷冷下に3N−塩酸でPH2.0
にしたのち酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層
を水洗したのち、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を留去すると7β−｛α−エトキシイミノ−［２
−（クロロアセチルアミノ）チアゾール−４−イ
ル］アセトアミド｝−３−（１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフエ
ム−４−カルボン酸が3.80ｇ得られる。収率63.1
％ 本品の核磁気共鳴スペクトル（60MHz、d₆−
DMSO中）は1.34ppmにエチル基メチル水素の三
重線、3.56ppmに２水素の巾広い単線、3.95ppm
にテトラゾール部メチル水素の単線、4.05〜
4.50ppmにエチル基メチレン水素および３位水素
の多重線、4.24ppmにモノクロロアセチル基の単
線、5.04ppmに６位水素の二重線、5.70ppmに７
位水素の二重線、7.82ppmにチアゾール５位水素
の単線共鳴線を示す。 赤外線吸収スペクトル（KBr）は1760cm^-1にβ
−ラクタムの、1035cm^-1にエーテルの吸収を示
す。 例 46 7β−｛α−エトキシイミノ−［２−（クロロアセ
チルアミノ）チアゾール−４−イル］アセトアミ
ド｝−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５
−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ナトリウム塩3.90ｇを水50mlに溶解する。チ
オ尿素1.52ｇを加えて室温で３時間撹拌する。
1N−塩酸でPH2.0にしたのち、析出物をろ取し、
水洗し、乾燥すると7β−［α−エトキシイミノ−
（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５
−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸が2.40ｇ得られる。収率73.1％。 本品の核磁気共鳴スペクトル（60MHz、d₆−
DMSO中）は1.26ppmにエチル基メチル水素の三
重線、3.84ppmにテトラゾール部メチル水素の単
線、3.90〜4.40ppmにエチル基メチレン基および
３位水素の多重線、5.02ppmに６位水素の二重
線、5.70ppmに７位水素の二重線、7.94ppmにチ
アゾール５位水素の単線共鳴線を示す。 赤外線吸収スペクトル（KBr）は1770cm^-1にβ
−ラクタムの、1030cm^-1にエーテルの吸収を示
す。 例 47 7β−［α−エトキシイミノ−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イルチオメチル）
−３−セフエム−４−カルボン酸2.0ｇを90％ギ
酸50mlに溶解する。内温が−10℃になるように冷
却しながら亜鉛末2.48ｇを加え、15分間撹拌す
る。反応後直ちに吸引ろ過して不溶分を除き、ろ
液にエーテルを注加すると白色固体が析出する。
これを遠心分離したのちエーテルにて３回洗浄し
て乾燥する。収量1.66ｇ。この白色固体を過剰の
炭酸水素ナトリウム水に溶解して、アンバーライ
トXAD−２カラムにかけ精製する。水で溶出す
る画分を凍結乾燥して7β−［（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）グリシルアミド］−３−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イルチオメチル）
−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム塩が
得られる。 本品の核磁気共鳴スペクトル（100MHz、D₂O
中）は3.94ppmにテトラゾール部メモリ水素の単
線、6.74ppmにチアゾール５位水素の単線共鳴線
を示す。 赤外線吸収スペクトル（KBr）は1760cm^-1にβ
−ラクタムの吸収を示す。 紫外吸収スペクトル（H₂O）は260nmにセフエ
ム環の吸収を示す。 例 48 (1) 出発物質の７−アミノ−３−（１−メチル−
1H−テトラゾール−５−イルチオメチル）−３
−セフエム−４−カルボン酸ベンツヒドリルエ
ステルは以下の方法で合成した。 ５塩化リン6.25ｇを乾燥塩化メチレン45mlに
けんだくさせた後、−10℃に冷却し、ピリジン
2.4ｇを含む乾燥塩化メチレン溶液20mlを加え
て30分間撹拌する。7β−（２−チエニルアセト
アミド）−３−（１−メチル−1H−テトラゾー
ル−５−イルチオメチル）−３−セフエム−４
−カルボン酸ベンツヒドリルエステル9.3ｇを
乾燥塩化メチレン30mlに溶解した溶液を−20〜
−10℃に保ちながら30分間で上記の溶液に滴下
し、さらに２時間この温度で撹拌する。−30〜
−20℃に冷却してメタノール56mlを滴下する。
−５〜５℃にて30分間撹拌したのち、水60mlを
滴下して30分間撹拌し、塩化メチレン層を飽和
食塩水で洗浄し、濃縮する。この残渣に水およ
び酢酸エチルの混合物を加えて撹拌すると、７
−アミノ−３−（１−メチル−1H−テトラゾー
ル−５−イルチオメチル）−３−セフエム−４
−カルボン酸ベンツヒドリルエステルの結晶が
析出する。収量4.746ｇ（64.0％）。 (2) α−エトキシイミノ−［２−（クロロアセチル
アミノ）チアゾール−４−イル］酢酸2.05ｇを
塩化メチレン50mlにけんだくする。氷冷下に五
塩化リンを加え、室温で２時間撹拌する。塩化
メチレンを留去したのち、残留物をテトラヒド
ロフラン20mlに溶解する。これとは別に、７−
アミノ−３−（１−メチル−1H−テトラゾール
−５−イルチオメチル）−３−セフエム−４−
カルボン酸ベンツヒドリルエステルを乾燥塩化
メチレン50mlに溶解し氷冷下ピリジン2.87ｇを
加え、撹拌しながら上記の酸クロリド溶液を滴
下する。滴下終了後室温にもどして２時間撹拌
し、反応液を濃縮する。残留物を酢酸エチルお
よび少量のテトラヒドロフランに溶解し、希塩
酸、炭酸水素ナトリウム水、ついで水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。こ
れをシリカゲルクロマトにかけて精製する。酢
酸エチル：クロロホルム（１：１）で溶出する
画分を濃縮すると7β−｛α−エトキシイミノ−
［２−（クロロアセチルアミノ）チアゾール−４
−イル］アセトアミド｝−３−（１−メチル−
1H−テトラゾール−５−イルチオメチル）−３
−セフエム−４−カルボン酸ベンツヒドリルエ
ステルが2.36ｇ得られる。収率50％。 本品の核磁気共鳴スペクトル（60MHz、重クロ
ロホルム中）は、1.34ppmにエチル基メチル水素
の三重線、3.68ppmに２位メチレン水素の巾広い
単線、3.80ppmにテトラゾール部メチル水素の単
線、4.26ppmにクロロアセチル基水素の単線、
5.04ppmに６位水素の二重線、5.92ppmに７位水
素の四重線、6.94ppmにメチン水素の単線、7.20
−7.60ppmにベンゼン環水素の多重線、7.90ppm
にチアゾール５位水素の単線、8.45ppmに７位ア
ミド水素の二重線共鳴線を示す。 例 49 7β−｛α−エトキシイミノ−［２−（クロロアセ
チルアミノ）チアゾール−４−イル］アセトアミ
ド｝−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５
−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ベンツヒドリルエステル2.2ｇをテトラヒド
ロフラン20mlに溶解する。チオ尿素550mgをエタ
ノール20mlに溶解し上記の溶液に加える。トリエ
チルベンジルアンモニウムブロミド50mgを加えた
のち、室温で20時間撹拌する。反応液を濃縮した
後、残渣を酢酸エチル−テトラヒドロフラン混合
溶媒に溶解し、炭酸水素ナトリウム水で洗浄、水
洗後、硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮後得ら
れた粉末をクロロホルムおよびエーテルで洗浄し
乾燥すると7β−［α−エトキシイミノ−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３
−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イルチ
オメチル）−３−セフエム−４−カルボン酸ベン
ツヒドリルエステルが1.047ｇ得られる。収率
52.9％。 本品の核磁気共鳴スペクトル（60MHz、重クロ
ロホルム＋d₆−DMSO（３：１）中）は、
1.38ppmにエチル基メチル水素の三重線、
3.78ppmに２位メチレン水素の巾広い単線、
3.90ppmにテトラゾール部メチル水素の単線、
4.38ppmにエチル基メチレン水素の四重線、
4.30ppmに３位メチレン水素の巾広い単線、
5.14ppmに６位水素の二重線、6.00ppmに７位水
素の二重線、6.88ppmにメチン水素の単線、7.20
−7.60ppmにベンゼン環水素の多重線、7.48ppm
にチアゾール５位水素の単線共鳴線を示す。 例 50 7β−［α−エトキシイミノ−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イルチオメチル）
−３−セフエム−４−カルボン酸ベンツヒドリル
エステル750mgを90％ギ酸10mlに溶解したのち、−
10℃に冷却し亜鉛654mgを加える。この温度で20
分間撹拌したのち、室温で10分間撹拌する。不溶
分をろ去したのち、炭酸水素ナトリウム水で中和
し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を留去
すると465mgの泡沫が得られる。この全量をトリ
フルオロ酢酸２mlおよびアニソール0.5mlの混合
物に溶解して氷冷下30分間撹拌したのち室温で５
分間撹拌する。全量を濃縮したのち、残留物にエ
ーテルを注加すると固体が析出する。この固体を
エーテルで２回洗浄したのち乾燥すると固体が
320mg得られる。これを過剰の炭酸水素ナトリウ
ム水に溶解したのち、アンバーライトXAD−２
カラムにかけ精製する。水で溶出する画分を凍結
乾燥すると7β−［（２−アミノチアゾール−４−
イル）グリシルアミド］−３−（１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イルチオメチル）−３−セ
フエム−４−カルボン酸ナトリウム塩が得られ
る。 本品は例47で得られたものと完全に一致した。 例 51 α−エトキシイミノ−β−ケト酪酸エチルエス
テル18.7ｇをクロロホルム100mlに溶解し、氷冷
下に臭素15.9ｇをクロロホルム20mlに溶解した液
を徐々に滴下する。30分間撹拌したのち、室温に
もどしてさらに1.5時間撹拌する。反応混合物を
水洗し、炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した
のち、さらに水洗し硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒留去後エタノール250mlを加え、チオ尿
素15.2ｇを加えて２時間還流する。冷却したのち
溶媒を減圧留去し、残留物に水250mlを加えると
固体が析出する。これをろ取し、水洗したのち乾
燥するとα−エトキシイミノ−２−アミノチアゾ
ール−４−イル酢酸エチルエステル臭化水素酸塩
17.9ｇが得られる。収率55％。 元素分析値 C₉H₁₄N₃O₃SBr 計算値：C33.34；H4.35；N12.96 実測値：C32.52；H3.98；N12.92 本品の核磁気共鳴スペクトル（100MHz、d₆−
DMSO中）は1.30および1.32ppmに２種類のエチ
ル基メチル水素の三重線、4.28および4.37ppmに
２種類のエチル基メチレン水素の四重線、
7.63ppmにチアゾール５位水素の単線、9.12ppm
にアミノ基水素の巾広い単線共鳴線を示す。 例 52 α−エトキシイミノ−２−アミノチアゾール−
４−イル酢酸エチルエステル臭化水素酸塩2.43ｇ
を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド25mlに溶解
し、氷冷下に撹拌しながなクロロアセチルクロリ
ド1.43ｇを加える。氷冷下に30分間撹拌したの
ち、室温でさらに30分間撹拌する。反応混合物に
酢酸エチル150mlを加えて、飽和食塩水にて洗浄
をくり返す。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで
乾燥したのち、減圧留去する。残留物に水を加え
ると固化するのでこれをろ取したのち乾燥すると
α−エトキシイミノ−２−（クロロアセチルアミ
ノ）チアゾール−４−イル酢酸エチルエステル
1.90ｇが得られる。収率79％。 本品の核磁気共鳴スペクトル（100MHz、d₆−
DMSO中）は1.24および1.27ppmに２種類のエチ
ル基メチル水素の三重線、4.22ppmに重なつたエ
チル基メチレン水素の四重線、4.30ppmにクロロ
アセチル基の単線、7.99ppmにチアゾール５位水
素の単線共鳴線を示す。 例 53 α−エトキシイミノ−２−（クロロアセチルア
ミノ）チアゾール−４−イル酢酸エチルエステル
1.06ｇを、カセイカリ0.94ｇをエタノール40mlお
よび水２mlに溶解した液にけんだくさせ、室温で
撹拌すると、次第に溶解する。室温で45分間撹拌
したのちエタノールを減圧にて留去する。氷冷下
に残留物を1N−塩酸を加えてPH2.0にすると結晶
が析出する。これをろ取し、水洗したのち乾燥す
るとα−エトキシイミノ−２−（クロロアセチル
アミノ）チアゾール−４−イル酢酸が0.88ｇ得ら
れる。収率91％。 元素分析値 C₉H₁₀N₃O₄SCl 計算値：C37.05；H3.45；N14.41 実測値：C37.17；H3.44；N14.09 本品の核磁気共鳴スペクトル（100MHz、d₆−
DMSO中）は1.28ppmにエチル基メチル水素の三
重線、4.22ppmにエチル基メチレン水素の四重
線、4.32ppmにクロロアセチル基の単線、
8.00ppmにチアゾール５位水素の単線共鳴線を示
す。 例 54 (1) Ｎ−（β，β，β−トリクロロエトキシカル
ボニル）チオ尿素5.23ｇ、α−エトキシイミノ
−β−オキソ−γ−ブロモ酪酸エチル5.32ｇを
エタノール50mlに溶解しこれにジメチルアニリ
ン3.03ｇを加え80℃の混浴中で２時間加温し反
応させる。エタノールを留去して得られた残留
物を酢酸エチルに溶解し、希塩酸ついで水で洗
浄したのち乾燥する。溶剤を留去してα−（２
−β，β，β−トリクロロエトキシカルボニル
アミノチアゾール−４−イル）−α−エトキシ
イミノ酢酸エチルを油状物として得る。7.85
ｇ。 (2) α−エトキシイミノ−２−（β，β，β−ト
リクロロエトキシカルボニルアミノ）チアゾー
ル−４−イル酢酸エチルエステル2.00ｇをメタ
ノール40mlに溶解する。1N−カセイソーダ20
mlを加えて50℃で２時間撹拌する。全量を濃縮
したのち水50mlを加て酢酸エチルにて２回洗浄
する。水層を3N−塩酸でPH2.0にすると白色固
体が析出する。これをろ取し、水洗、乾燥する
とα−エトキシイミノ−２−（β，β，β−ト
リクロロエトキシカルボニルアミノ）チアゾー
ル−４−イル酢酸1.40ｇが得られる。収率74.9
％。 元素分析値 C₁₀H₁₀N₃O₅SCl₃ 計算値：C30.75；H2.58；N10.76 実測値：C30.87；H2.41；N10.66 本品の核磁気共鳴スペクトル（60MHz、d₆−
DMSO中）は1.13ppmにエチル基メチル水素の
三重線、4.06ppmにエチル基メチレン水素の四
重線、4.90ppmにトリクロロエトキシ基の単
線、7.40ppmにチアゾール５位水素の単線共鳴
線を示す。 例 55 7α−メトキシ−7β−アミノ−３−デスアセト
キシセフアロスポラン酸ｔ−ブチルエステル6.0
ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド180mlに懸濁
し、撹拌しながら２−（β，β，β−トリクロル
エトキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−イ
ル−α−ヒドロキシ酢酸サイクリツクカルボキシ
アンハイドライドの粉末8.25ｇを加える。１時間
後酢酸エチル500mlを反応物に加えよくふつたの
ち、水ついで５％NaHCO₃水、飽和食塩水で洗
浄する。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥
後酢酸エチルを留去して粗製の7α−メトキシ−
7β−［２−（β，β，β−トリクロルエトキシカ
ルボニルアミノ）チアゾール−４−イル−α−ヒ
ドロキシアセトアミド］−３−デスアセトキシセ
フアロスポラン酸ｔ−ブチルエステルを油状物と
して得る（10.2ｇ）。本品を90％ギ酸400mlに溶解
し、氷冷撹拌下亜鉛末10ｇを加えて２時間反応さ
せる。不溶物をろ去しろ液に飽区食塩水200mlを
加えて酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水
洗乾燥後酢酸エチルを留去して粗製の7α−メト
キシ−7β−［（２−アミノチアゾール−４−イル）
−α−ヒドロキシアセトアミド］−３−デスアセ
トキシセフアロスポラン酸ｔ−ブチルエステルを
油状物として得る（5.3ｇ）。本品をトリフルオル
酢酸25ml、アニソール25mlの混合物に氷冷下に加
え30分間撹拌したのち反応物に無水エーテル200
mlを注加し析出物をろ取する。ろ取した折出物を
５％NaHCO₃水約30mlに溶解し、アンバーライ
トXAD−２のカラムに通し水で展開溶出し精製
して7α−メトキシ−7β−［（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−α−ヒドロキシアセトアミド］−
３−デスアセトキシセフアロスポラン酸ナトリウ
ムを粉末状に得る（525mg）。 元素分析値 C₁₄H₁₅O₆N₄S₂Na・2H₂O 計算値：C36.67；H4.17；N12.22 実測値：C36.23；H4.38；N11.97 本品の核磁気共鳴スペクトル（100MHz、重ト
リフルオル酢酸中）は2.15ppmに３位メチル水素
の、3.45ppmに７位メトキシ水素の、6.25ppmに
チアゾール環４位水素のそれぞれ単線共鳴線を示
す。 例 56 α−メトキシイミノ−β−ケト酪酸エチル27.3
ｇをクロロホルム120mlに溶かし、これに氷冷下
臭素25.3ｇをクロロホルム30mlに溶かした液を30
分間で滴下する。その後室温で１時間撹拌し反応
させる。反応物を希炭酸水素ナトリウム水溶液、
水で洗浄した後有機層を乾燥する。溶剤を留去し
て粗製のα−メトキシイミノ−β−ケト−γ−ブ
ロム酪酸エチルを油状物として得る。本品全量を
エタノール250mlに溶かし、これにチオ尿素24ｇ
を加えて３時間加熱還流させる。冷後折出物をろ
取しエタノールで洗浄する。得られた結晶状物質
を酢酸エチル：テトラヒドロフラン（１：１）混
合物300mlに懸濁し10％炭酸水素ナトリウム水溶
液を200ml加えてよくふり有機層を分取する。乾
燥後溶剤を留去して得られた結晶をエーテルで洗
浄しα−メトキシイミノ−α−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）酢酸エチルを得る。16.86ｇ。
融点112〜113℃。 元素分析値 C₈H₁₁N₃O₃S 計算値：C41.91；H4.84 実測値：C41.20；H4.70 核磁気共鳴スペクトル（60MHz、CDCl₃中）は
4.04ppmにメトキシ水素の単線、7.44ppmにチア
ゾール環５位水素の単線共鳴線を示す。 例 57 α−メトキシイミノ−α（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）酢酸エチル10ｇをジメチルアセト
アミド100mlに溶解し氷冷下クロロ酢酸クロリド
5.91ｇを滴下する。この後室温で１時間撹拌す
る。反応物を氷水にあけ酢酸エチルで抽出し有機
層を洗浄、乾燥し溶剤を留去してα−メトキシイ
ミノ−α−［２−（クロロアセトアミド）チアゾー
ル−４−イル］酢酸エチルを結晶状に得る。
12.66ｇ。融点81〜82℃。 元素分析値 C₁₀H₁₂N₃O₄SCl 計算値：C39.29；H3.96； 実測値：C38.74；H3.58 核磁気共鳴スペクトル（60MHz、CDCl₃中）は
4.10ppmにメトキシ水素の、4.24ppmにクロロア
セチル水素の、7.94ppmにチアゾール環５位水素
のそれぞれ単線共鳴線を示す。 例 58 α−メトキシイミノ−α−［２−（クロロアセト
アミド）チアゾール−４−イル］酢酸エチル
12.66ｇを水酸化カリウム11.74ｇを水25mlとエタ
ノール500mlの混合物に溶かした液に加えて室温
で20分間撹拌し反応させる。エタノールを減圧下
留去し残留物に水を加えついでＮ−塩酸で酸性に
し析出物をろ取、α−メトキシイミノ−α−［２
−（クロロアセトアミド）チアゾール−４−イル］
酢酸10.54ｇを得る。融点182−183℃。 元素分析値 C₈H₈N₃O₄SCl 計算値：C34.60；H2.90；N15.13 実測値：C34.53；H3.00；N14.80 核磁気共鳴スペクトル（60MHz、d₆−DMSO
中）は4.00ppmにメトキシ水素、4.38ppmにクロ
ロアセチル水素、8.00ppmにチアゾール環５位水
素のそれぞれ単線共鳴線を示す。 例 59 α−メトキシイミノ−α−［２−（クロロアセト
アミド）チアゾール−４−イル］酢酸555.4mgを
塩化メチレン５mlに懸濁し氷冷下五塩化リン
416.3mgを加え30分間撹拌し反応させる。これに
ｎ−ヘキサンを加えて析出物をろ取してα−メト
キシイミノ−α−［２−（クロロアセトアミド）チ
アゾール−４−イル］酢酸クロリド塩酸塩620mg
を得る。 元素分析値 C₈H₇N₃O₃SCl₂・HCl 計算値：C28.89；H2.42；N12.63 実測値：C28.35；H2.81；N12.60 塩化メチレン60mlにピリジン2.66ｇ、７−アミ
ノセフアロスポラン酸ｔ−ブチルエステル４ｇを
溶かし、これに上で得られる酸クロリド5.26ｇを
氷冷下に加えついて60mlを加え、0.5N−塩酸で
２回ついで水で洗浄、乾燥後溶剤を留去して白色
粉末状の7β−｛α−メトキシイミノ−α−［２−
（クロロアセトアミド）チアゾール−４−イル］
アセトアミド｝セフアロスポラン酸ｔ−ブチルエ
ステル５ｇを得る。融点126℃−127℃。 元素分析値 C₂₂H₂₆N₅O₈S₂Cl 計算値：C44.93；H4.46；N11.91 実測値：C44.74；H4.64；N11.61 核磁気共鳴スペクトル（60MHz、CDCl₃中）は
1.50ppmにｔ−ブチル水素の単線、2.10ppmにア
セチル水素の単線、4.10ppmにメトキシ水素の単
線、4.28ppmにクロロアセチル水素の単線、
7.84ppmにチアゾール環５位水素の単線共鳴線を
示す。 例 60 例59で得られた7β−｛α−メトキシイミノ−α
−［２−（クロロアセトアミド）チアゾール−４−
イル］アセトアミド｝セフアロスポラン酸ｔ−ブ
チルエステル５ｇ、チオ尿素970.5mgおよびトリ
エチルベンジルアンモニウムブロミド250mgをエ
タノール25ml、テトラヒドロフラン500mlの混合
物に溶解し、室温で一夜撹拌し反応させる。反応
物を10％炭酸水素ナトリウム水溶液100mlにあけ
酢酸エチルで抽出、酢酸エチル層から得られた油
状物をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し7β−［α−メトキシイミノ−α−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］セフアロ
スポラン酸ｔ−ブチルエステルを粉末状物質とし
て得る。2.32ｇ。本品の核磁気共鳴スペクトル
（60MHz、CDCl₃中）は1.54ppmにブチル水素、
2.08ppmにアセチル水素、4.12ppmにメトキシ水
素、7.45ppmにチアゾール環５位水素のそれぞれ
単線共鳴線を示す。 本品1.738ｇをアニソール1.6ml、トリフルオロ
酢酸16mlの混合物に加えて溶かし室温で２時間撹
拌したのちエーテル：ヘキサン（10：１）200ml
を加え析出物をろ取しエーテルで洗浄し7β−［α
−メトキシイミノ−α−（２−アミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド］セフアロスポラン酸
トリフルオロ酢酸塩を得る。1.45ｇ。 核磁気共鳴スペクトル（60MHz、CF₃COOH
中）は1.85ppmにアセチル水素、4.00ppmにメト
キシ水素、7.74ppmにチアゾール環５位水素のそ
れぞれ単線共鳴線を示す。 例 61 実施例60で得られたトリフルオロ酢酸塩450mg、
炭酸水素ナトリウム170mgを水５mlに溶かしXAD
−２カラムに通し水で溶出して7β−［α−メメト
キシイミノ−α−（２−アミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド］セフアロスポラン酸ナトリ
ウムを得る。141mg。融点162−163℃（分解点） 元素分析値 C₁₆H₁₆N₅O₇S₂Na・2H₂O 計算値：C37.43；H3.93；N13.64 実測値：C37.10；H4.13；N13.34 核磁気共鳴スペクトル（100MHz、D₂O中）は
2.17ppmにアセチル水素、4.13にメトキシ水素、
7.58ppmにチアゾール環５位水素のそれぞれ単線
共鳴線を示す。 例 62 水10mlに１−メチル−５−メルカプト−1H−
テトラゾール272mg、炭酸水素ナトリウム555mg、
トリエチルベンジルアンモニウムブロミド68mgを
溶かし、これに実施例60で得られたトリフルオロ
酢酸塩１ｇを加えて溶かし窒素気流中60℃で６時
間反応させる。冷後XAD−２カラムに通し水、
ついで2.5％エタールで溶出し7β−［α−メトキシ
イミノ−α−（２−アミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド］−３−（１−メチル−1H−テトラ
ゾール−５−イルチオメチル）−３−セフエム−
４−カルボン酸ナトリウムを得る。融点174−175
℃（分解点） 元素分析値 C₁₆H₁₆N₉O₅S₃Na・2H₂O 計算値：C33.74；H3.54；N22.13 実測値：C34.25；H3.81；N21.69 核磁気共鳴スペクトル（100MHz，D₂O中）は
4.10ppmにＮ−メチル水素、4.14ppmにメトキシ
水素、7.50ppmにチアゾール環５位水素のそれぞ
れ単線共鳴線を示す。 本実施例の反応で少量の7β−［α−メトキシイ
ミノ−α−（２−アミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド］−３−デスアセチルセフアロスポ
ラン酸ナトリウムを副生した。融点195−196℃
（分解点） 元素分析値 C₁₄H₁₄N₅O₆S₂Na・3H₂O 計算値：C34.35；H4.11；N14.30 実測値：C34.43；H4.13；N13.14 核磁気共鳴スペクトル（60MHz，D₂O中）は
4.04ppmにメトキシ水素、7.46ppmにチアゾール
環５位水素のそれぞれ単線を、3.52ppmに２位メ
チレン水素の四重線共鳴を示す。 例 63 ７−アミノ−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イルチオメチル）−３−セフエム−４
−カルボン酸3.4ｇをジメチルアセトアミド25ml
に懸濁し撹拌しつつ、これにα−メトキシイミノ
−α−［２−（クロロアセトアミド）チアゾール−
４−イル］酢酸クロリド塩酸塩2.0ｇを加えて室
温で12時間撹拌する。反応物を水にあけ酢酸エチ
ルで抽出し、水洗乾燥後溶剤を留去し得られる残
留物に酢酸エチルを加えて少量の不溶物をろ去す
る。 ろ液を減圧下濃縮して粗製の7β−｛α−メトキ
シイミノ−α−［２−（クロロアセトアミド）チア
ゾール−４−イル］アセトアミド｝−３−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イルチオメチル）
−３−セフエム−４−カルボン酸を油状物として
得る。1.114ｇ。本品全量をエタノール：テトラ
ヒドロフラン（１：１）20mlに溶かし、これにチ
オ尿素430mgを加えて15時間室温で撹拌する。反
応物を減圧下乾固したのち水10mlを加えて撹拌す
ると不溶物が析出する。これをろ取し10％炭酸水
素ナトリウム水溶液に溶かしXAD−２カラムに
通し水、ついで2.5％エタノールで溶出して7β−
［α−メトキシイミノ−α−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド］−３−（１−メチル
−1H−テトラゾール−５−イルチオメチル）−３
−セフエム−４−カルボン酸ナトリウムを得る。
本品は例62で得られるものと同一である。 例 64 α−エトキシイミノ−α−［２−（トリクロルエ
トキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−イ
ル］酢酸エチルエステル10.45ｇを10％塩酸−エ
タノール溶液に溶かす。これに５％pd−C8.0ｇ
を加え常温常圧で接触還元する。２当量の水素吸
収後、反応液の触媒をろ去して除き得られる母液
を減圧乾固するとα−アミノ−α−［２−（トリク
ロルエトキシカルボニルアミノ）チアゾール−４
−イル］ 酢酸エチルエステル・塩酸塩を7.43ｇ（72％）得
る。 この塩酸塩を酢酸エチルにけんだくし飽和重曹
水で処理し、水洗し硫酸マグネシウムで乾燥す
る。 溶媒を留去すると6.9ｇの油状物が得らる。こ
の油状物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド60mlに
溶解し、これにテトラメチルグアニジン4.2ｇつ
いで、ｔ−ブチルオキシカルボニルアジド3.94ｇ
を加えて、15時間室温で撹拌する。反応液を水に
注加し酢酸エチルで抽出する。有機層をとり1N
−塩酸、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を留去して得られる油状物をシリ
カゲルクロマトで分離精製し4.06ｇ（46.5％）
の、α−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−α
−［２−（トリクロルエトキシカルボニルアミノ）
チアゾール−４−イル］酢酸エチルエステルを得
る。融点94−95℃ 元素分析値 C₁₅H₂₀N₃O₆SCl₃ 計算値：C37.79；H4.23；N8.81 実測値：C37.64；H4.28；N8.73 例 65 α−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−［２
−（トリクロルエトキシカルボニルアミノ）チア
ゾール−４−イル］酢酸エチルエステル2.80ｇを
90％ギ酸60mlに溶解し氷冷下撹拌する。これに亜
鉛末2.80ｇを加え１時間反応する。反応液の亜鉛
末をろ去して得られる母液を水に注加し酢酸エチ
ルで抽出する。有機層をとり飽和重曹水、水で洗
浄し硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し
α−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−α−
（２−アミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル
エステルの結晶1.26ｇ（71.2％）得る。融点143
−144℃ 元素分析値 C₁₂H₁₉N₃O₄S 計算値：C47.83；H6.35；N13.94 実測値：C47.79；H6.27；N13.70 例 66 α−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−α−
（２−アミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル
エステル1.26ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
５mlに溶解し撹拌する。これにクロルアセチルク
ロリド708mgを加えて室温で１時間撹拌する。反
応液を水に注加し酢酸エチルで抽出する。有機層
をとり飽和重曹水、水で洗浄し硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を留去しα−ｔ−ブチルオキシ
カルボニルアミノ−α−［２−クロルアセトアミ
ド）チアゾール−４−イル］酢酸エチルエステル
の結晶を1.435ｇ（90.8％）得る。融点192−193
℃ 元素分析値 C₁₄H₂₀ClN₃O₅S 計算値：C44.50；H5.34；N11.12 実測値：C44.87；H5.55；N10.94 例 67 α−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−α−
［２−（クロルアセトアミド）チアゾール−４−イ
ル］酢酸エチルエステル920mgをエタノール20ml
に溶解する。これに水酸化カリウム681mgを含む
水1.4mlを加え室温で15分間撹拌する。反応液を
減圧乾固し得られた残渣を水にとかし、1N−塩
酸でPH2.0にし酢酸エチルで抽出する。有機層を
とり水洗し硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を
留去し、α−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ
−α−［２−（クロルアセチルアミノ）チアゾール
−４−イル］酢酸の結晶を690mg（81％）得る。
融点169−170℃（分解点） 元素分析値 C₁₂H₁₆ClN₃O₅S 計算値：C41.21；H4.61；N12.01 実測値：C41.40；H4.68；N11.74 例 68 α−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−α−
［２−（クロルアセトアミド）チアゾール−４−イ
ル］酢酸349mgを塩化メチレン５mlに懸濁し、こ
れに五塩化りん249mgを加えて室温で撹拌する。
一方、7β−アミノ−３−（１−メチル−1H−テト
ラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフエム
−４−カルボン酸ジフエニルメチルエステル494
mgを塩化メチレン５mlに溶かし、これにピリジン
474mgを加えついで上記の反応液を滴下する。滴
下後室温で１時間撹拌を続けたのち反応液を
0.5N−塩酸、ついで水で洗浄し乾燥する。溶剤
を留去して得られる油状物をシリカゲルクロマト
グラフイで分離し7β−｛α−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニルアミノ−α−［２−（クロロアセトアミ
ド）チアゾール−４−イル］アセトアミド｝−３
−（１−メテチル−1H−テトラゾール−５−イル
チオメチル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジ
フエニルメチルエステルが得られる。513mg。本
品407mgをテトラヒドロフラン−エタノール
（１：１）の混合物40mlに溶かし、これにチオ尿
素152mgを加えて室温で15時間撹拌する。反応液
を減圧下濃縮して得られる残留物を酢酸エチルに
溶かし水洗したのち乾燥する。溶剤を留去して得
られる油状物をトリフルオロ酢酸−アニソール
（10：１）の混合物５mlに溶かし室温で２時間反
応させる。反応液をエーテル50mlに注加すると結
晶状の物質が析出する。これをろ取し7β−［（２
−アミノチアゾール−４−イル）グリシルアミ
ド］−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５
−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。本品を５％
炭酸水素ナトリウム水溶液に溶かしXAD−２カ
ラムに通し水で溶出精製し7β−［（２−アミノチ
アゾール−４−イル）グリシルアミド］−３−（１
−メチル−1H−テトラゾール−５−イルチオメ
チル）−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウ
ム塩が得られる。103mg。本品は例47で得られる
ものと一致した。 例 69 ２−アミノチアゾール−４−イルグリシンエチ
ルエステル11ｇをジメチルアセトアミド100mlに
溶かし、氷冷下これにクロロアセチルクロリド17
ｇを40分間に滴下。この後、室温で一夜撹拌す
る。反応物に氷水200mlを加え酢酸エチルで抽出。
有機層を水洗、、乾燥後濃縮して２−クロロアセ
トアミドチアゾール−４−イルＮ−クロロアセチ
ルグリシンエチルエステルを無色結晶状に得る。
14.8ｇ。融点102.5−103.5℃ NMR（ppm，60MHz，CDCl₃）：4.16（2H，ｓ，
ClCH₂CO），4.32（2H，ｓ，ClCH₂CO），5.74
（1H，ｄ，

【式】），7.14（1H，ｓ， thiazole ring proton）。 例 70 ２−クロロアセトアミドチアゾール−４−イル
Ｎ−クロロアセチルグリシンエチルエステル3.54
ｇをエタノール30mlに溶かし、これに氷冷下水酸
化カリウム1.68ｇを水15mlに溶かした液を滴下し
15分間撹拌する。エタノールを減圧下留去し残留
物に10％塩酸を加えて酸性にしたのち酢酸エチル
で抽出する。水洗、乾燥後酢酸エチルを留去して
２−クロロアセトアミドチアゾール−４−イルＮ
−クロロアセチルグリシンを無色結晶状に得る。
2.38ｇ。融点184−186℃ NMR（ppm，60MHz，d₆−DMSO）：4.36（2H，
ｓ，ClCH₂CO），4.58（2H，ｓ，ClCH₂CO），
5.66（1H，ｄ，

【式】），7.40（1H，ｓ， thiazole ring proton）。 例 71 ２−クロロアセトアミドチアゾール−４−イル
Ｎ−クロロアセチルグリシン752mgを塩化メチレ
ン10mlに懸濁し、これに五塩化りん499mgを加え
均一な溶液を得るまで室温で撹拌する。一方、
7β−アミノ−３−（１−メチル−1H−テトラゾー
ル−５−イルチオメチル）−３−セフエム−４−
カルボン酸600mgをジメチルアセトアミド10mlに
懸濁し、これに上記溶液を加え室温で５時間撹拌
する。反応物を氷冷50mlにあけ10％塩酸で酸性に
したのち酢酸エチルで抽出する。水洗、乾燥後溶
媒を留去して粗製の7β−［（２−クロロアセトア
ミドチアゾール−４−イル）−Ｎ−クロロアセチ
ルグリシルアミド］−３−（１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフエ
ム−４−カルボン酸を油状物として得る。本品全
量をエタノール100mlに溶かし、チオ尿素456mgを
加えて室温で15時間撹拌したのちエタノールを減
圧下留去し残留物を５％炭酸水素ナトリウム水溶
液に溶かす。これにXAD−２カラムに通し水で
溶出し7β−［（２−アミノチアゾール−４−イル）
グリシルアミド］−３−（１−メチル−1H−テト
ラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフエム
−４−カルボン酸ナトリウム塩を得る。113mg。
本品は例47で得られたものと一致した。 例 72 (1) α−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−
（２−アミノチアゾール−４−イル）酢酸（実
施例66で得られる）1.047ｇをテトラヒドロフ
ラン40mlにとかし、トリエチルアミン303mgを
加えて−10℃に冷却し、これにクロロギ酸イソ
ブチル408ftを滴下する。−10℃で１時間撹拌す
る。これを７−アミノセフアロスポラン酸816
mg、トリエチルアミン303mgを含む50％水性テ
トラヒドロフラン20mlに氷冷下滴下する。この
後氷冷下１時間、ついで室温で1.5時間撹拌し
たのち反応液を水50mlにあけ、1N−塩酸でPH
２とし酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を
水洗、乾燥後濃縮して７−［α−ｔ−ブチルオ
キシカルボニルアミノ−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド］セフアロスポラ
ン酸を油状物として得る。本品全量をテトラヒ
ドロフラン15ml、エタノール30mlの混合物にと
かし、これにチオ尿素610mgを加えて15時間室
温で撹拌する。反応液を減圧下濃縮し、残留物
に少量の水を加えて析出物をろ取し、ついでこ
れを５％炭酸水素ナトリウム水溶液にとかし、
アンバーライトXAD−２のカラムに通して精
製し７−［α−ｔ−ブチルオキシカルボニルア
ミノ−（２−アミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド］セフアロスポラン酸ナトリウムを
白色粉末状に得る。 160mg 元素分析値 C₂₀H₂₄N₅O₈S₂Na・3H₂O 計算値：C39.79；H5.00；N11.60 実測値：C39.80；H4.11；N11.12 NMRスペクトル（60MHz，D₂O中）：
1.43ppm（9H，シングレツト，OCOCH₃），
3.50ppm（2H，クワルテツト，２−CH₂），
４・80ppm（2H，クワルテツト，３−CH₂），
5.10ppm（1H，ダブレツト，６−Ｈ），5.16ppm
（1H，シングレツト，

【式】），5.75ppm （1H，ダブレツト，７−Ｈ），6.72ppm（1H，
シングレツト、チアゾール５−Ｈ） (2) 上記(1)で得られる７−［α−ｔ−ブチルオキ
シカルボニルアミノ−（２−アミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド］セフアロスポラン
酸ナトリウム9.64ｇ、２−メチル−１，３，４
−チアジアゾール−５−チオールのカリウム塩
2.7ｇ、トリエチルベンジルアンモニウム30mg
を水150mlにとかし、60℃で６時間撹拌する。
不溶物をろ去し、ろ液をアンバーライトXAD
−２のカラムに通して精製し７−［α−ｔ−ブ
チルオキシカルボニルアミノ−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（２
−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ナトリウムを白色粉末状に得る。1.708ｇ。
本品全量を酢酸20mlにとかしたのち、塩化水素
を飽和した酢酸13mlを加え15分間撹拌する。析
出物をろ取し酢酸、ついでエーテルで洗浄して
７−（２−アミノチアゾール−４−イルグリシ
ルアミド）−３−（２−メチル−１，３，４−チ
アジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸２塩酸塩を白色粉末状
に得る。 元素分析値 C₁₆H₁₇N₇O₄S₄・2HCl・3.5H₂O 計算値：C30.24；H4.12；N15.43 実測値：C30.14；H3.90；N14.77 NMRスペクトル（60MHz，D₂O中）：2.65ppm
（3H，シングレツト、チアジアゾール２−
CH₃），5.15ppm（1H、ダブレツト，６−Ｈ），
5.70ppm（1H，ダブレツト，７−Ｈ），7.20ppm
（1H，シングレツト，チアゾール５−Ｈ） 例 73 例72の(2)の２−メチル−，３，４−チアジアゾ
ール−５−チオールの代りに１，２，３−1H−
トリアゾール−５−チオールを用いて同様の反応
を行ない７−（２−アミノチアゾール−４−イル
グリシルアミド）−３−（１，２，３−1H−トリ
アゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸・３塩酸塩を白色粉末状に得
る。 元素分析値 C₁₅H₁₆N₈O₄S₃・3HCl・H₂O 計算値：C30.23；H3.55；N18.80 実測値：C30.45；H3.32；N18.85 NMRスペクトル（60MHz，D₂O中）：5.10ppm
（1H，ダブレツト，６−Ｈ），7.16ppm（1H，シ
ングレツト，チアゾール５−Ｈ），7.95ppm（1H，
シングレツト．トリアゾール４−Ｈ） 例 74 (1) 例29の(1)で得られるα−ヒドロキシイミノ−
２−アミノチアゾール−４−イル酢酸エチル１
ｇを水酸化カリウム780mgを水12mlにとかした
液に加え、室温で１時間15分撹拌する。反応液
をろ過し、ろ液に酢酸を加えてPHを約５にする
と結晶が析出する。これをろ取し水洗してα−
ヒドロキシイミノ−２−アミノチアゾール−４
−イル酢酸を結晶状に得る。0.8ｇ。 元素分析値 C₅H₅N₃O₃S 計算値：C32.08；H2.69；N22.45 実測値：C32.11；H2.75；N22.50 NMRスペククトル（60MHz，d₆−DMSO
中）：7.33ppm（2H，巾広のシングレツト、
NH₂），7.63ppm（1H，シングレツト，チアゾ
ール５−Ｈ） (2) 本品0.7ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
５mlに加え、氷冷下これにクロロアセチルクロ
リド0.92ｇを加える。ついで室温で1.5時間撹
拌したのち氷水にあけ酢酸エチルで抽出する。
酢酸エチル層を水洗、乾燥後濃縮してα−クロ
ロアセチルオキシイミノ−２−クロロアセトア
ミドチアゾール−４−イル酢酸を粘稠な油状物
として得る。0.9ｇ (3) 本品全量をテトラヒドロフラン40mlにとかし
撹拌下、−10℃に冷却しこれにトリエチルアミ
ン0.268ｇとクロロギ酸イソブチル0.36ｇを加
えて２時間反応させる。これにトリエチルアミ
ミン0.268mgと７−アミノ−３−（１−メチル−
1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸0.87ｇを50％水
性テトラヒドロフラン20mlにとかした液を加
え、氷冷下１時間、ついで室温で２時間撹拌す
る。減圧下テトラヒドロフランを留去し残留物
に水20mlを加え酢酸エチルで抽出する。酢酸エ
チル層を水洗，乾燥後濃縮して７−（α−クロ
ロアセチルオキシイミノ−２−クロロアセトア
ミドチアゾール−４−イル）アセトアミド−３
−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸を油状物として得る。 (4) 本品全量をテトラヒドロフラン15mlにとか
し、これにチオ尿素0.28ｇと酢酸ナトリウム−
３水塩0.50ｇとを加え、室温で５時間撹拌す
る。析出物をろ取しエーテルで洗浄したのち水
20mlに加え、炭酸水素ナトリウムを加えてPHを
7.0にし、アンバーライトXAD−２のカラムに
通して精製して７−（α−ヒドロキシイミノ−
２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５
−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸ナトリウムを得る。 元素分析値 C₁₅H₁₄N₉O₅S₃Na・2H₂O 計算値：C32.43；H3.26；N22.69 実測値：C32.11；H3.41；N22.35 IRγKBr cm−１：1764 NMR（100MHz，d₆−DMSO）δ：3.43＆3.67
（ABq，Ｊ＝18Hz，２−CH₂），3.95（ｓ，テト
ラゾール−CH₃），4.31＆4.46（ABq，Ｊ＝14
Hz，３−CH₂），5.04（ｄ，Ｊ＝５Hz，６−Ｈ），
5.75（ｄ，Ｊ＝５Hz，７−Ｈ），7.20（br，
NH₂），7.51（ｓ，チアゾール５−Ｈ），9.22
（ｄ，Ｊ＝９Hz，CONH） 例 75 例74の(3)の７−アミノ−３−（１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸の代りに７−アミノセフ
アロスポラン酸を用い、例74の(3)，(4)と同様の反
応を行ない７−（α−ヒドロキシイミノ−２−ア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド−３−
アセトキシメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸ナトリウムを得る。 例 76 ７−アミノ−３−（４−カルバモイルピリジニ
ウム）メチル−３−セフエム−４−カルボン酸２
塩酸塩408mgと炭酸水素ナトリウム420mgとをテト
ラヒドロフラン20mlと水20mlからなる混合物に溶
かし氷冷下かき混ぜる。これにα−メトキシ−α
−［２−（クロロアセトアミド）チアゾール−４−
イル］酢酸クロリド塩酸塩332mgを加えたのち、
氷冷下３時間ついで室温で40分間かき混ぜる。反
応液を減圧下濃縮し、テトラヒドロフランを留去
して得られた水溶液にチオ尿素100mgを加えて室
温で４時間かき混ぜる。炭酸水素ナトリウムで反
応液のPHを6.0にしたのちこれをアンバーライ
ト・XAD−２のカラムクロマトグラフイーに付
し精製する。10％エタノール−水で溶出するフラ
クシヨンを凍結乾燥して7β−［α−メトキシイミ
ノ−−α−（２−アミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド］−３−（４−カルバモイルピリジニ
ウム）メチル−３−セフエム−４−カルボキシレ
ートを粉末状に得る。 元素分析値 C₂₀H₁₉N₇O₆S₂・2.5H₂O 計算値：C42.77；H4.30；N17.43 実測値：C42.88；H4.16；N17.19 核磁気共鳴スペクトル（90MHz，D₂O中）は
3.40ppmに２位メチレン水素の四重線、3.99ppm
にメトキシ水素の単線、5.20ppmと5.77ppmに５
位水素と６位水素のそれぞれ二重線、5.50ppmに
３位メチレン水素の四重線，7.37ppmにチアゾー
ル環５位水素の単線，8.32ppmと9.09ppmにピリ
ジン環水素のそれぞれ二重線共鳴を示す。 例 77 7β−［α−メトキシイミノ−α−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］セフアロ
スポラン酸ナトリウム255mgと２−メルカプトピ
リミジン80mgと炭酸水素ナトリウム46mgとをテト
ラヒドロラン２mlと水25mlからなる混合物に溶か
し、これを60℃で５時間かき混ぜる。冷後反応液
のテトラヒドロフランを減圧下留去して得られる
水溶液をアンバーライト・XAD−２のカラムク
ロマトグラフイーに付し精製する。５％エタノー
ル−水で溶出するフラクシヨンを凍結乾燥して
7β−［α−メトキシイミノ−α−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（ピリ
ミジン−２−イル）チオメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸ナトリウムを粉末状に得る。 元素分析値 C₁₈H₁₆N₇O₅S₃Na・3H₂O 計算値：C37.05；H3.80；N16.80 実測値：C36.81；H3.78；N16.50 核磁気共鳴スペクル（90MHz，D₂O中）は
3.48ppmに２位メチレン水素の四重線，4.00ppm
にメトキシ水素の単線，4.43ppmに３位メチレン
水素と６位水素のそれぞれ二重線、7.12ppmと
8.50ppmにピリミジン環水素のそれぞれ三重線と
二重線，7.42ppmにチアゾール環水素の単線共鳴
を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中、R¹は保護されていてもよいアミノ基
   または水酸基を、R³は水素を、R⁵はヒドロキシ
   基または置換されていてもよいアルコキシ基を、
   R⁸は水素を、Ｑは３−置換−３−セフエム−４
   −カルボン酸を構成するための炭素−炭素結合
   を、Ｒはエステル残基を示す。］で表わされるセ
   フエム化合物。