JPS5858353B2 - セフエムまたはペナム化合物およびその製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式 〔式中、Ｒ１は保護されていてもよいアミノ基を、Ｙは
水素で、２は保護されていてもよいアミノ基または水酸
基を、あるいはＹはＺと合してヒドロキシイミノ基マた
は置換されていてもよいアルコキシイミノ基を、Ｑは３
−Ｍ換−３−セフェム−４−カルボン酸を構成するため
の炭素−炭素結合を示す。

〕で表わされるセフェム化合物ＣＩ）またはその塩なら
びにこれらの製造法に関するものである。

本発明者らは研究の結果、前記の化合物ＣＩ）が広くダ
ラム陽性菌、陰性菌に対し高い抗菌力を示すことを知り
、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、 （１）セフェム化合物ＣＩ）またはその塩、（２）式 〔式中、Ｒ１０はアミノ基または水酸基を、Ｑは前記と
同意義を示す。

〕で表わされるセフェム化合物ｃｍ）またはその塩、 （３）式 〔式中、 Ａは式 （式中、Ｒ４は水素または求核性化合物残基）を示し、
他は前記と同意義。

〕で表わされるセンエム化合物またはその塩、 （４）式 〔式中、 ５ はヒドロキシ基または置換されて いてもよいアルコキシ基を、他は前記と同意義。

〕で表わされるセフェム化合物〔■〕またはその塩、 （５） ＝Ｎ ＝Ｒ’がｓｙｎ配位である上記（４）
記載ノ化合物、 （６）＝Ｎ−Ｒ’がａｎｔｉ配位である上記（４）記載
の化合物、 （７）式 〔式中の記号は前記と同意義。

〕で表わされるセフェム化合物ＣＶＤまたはその塩と、
式Ｃ式中の記号は前記と同意義〕で表わされる化合物〔
■〕を反応させ、要すれば保護基の除去を行なうことを
特徴とするセフェム化合物〔Ｉ）またはその塩の製造法
、 （８）セフェム化合物〔■〕またはその塩を還元し、要
すれば保護基の除去を行なうことを特徴とする式 〔式中の記号は前記と同意義。

〕で表わされるセフェム化合物〔■〕またはその塩の製
造法、（９）式 〔式中、Ｒ６はアシルオキシ基、カルバモイルオキシ基
またはハロゲンを示し、他は前記と同意義。

〕で表わされる化合物またはその塩と、求核性化合物ま
たはその塩とを反応させ、要すれば保護基の除去を行な
うことを特徴とする式〔式中の記号は前記と同意義。

〕で表わされる化合物またはその塩の製造法、 ００）化合物Ｃ，ＶＩ ）またはその塩と式〔式中の記
号は前記と同意義〕で表わされる化合物〔■〕を反応さ
せ、要すれば保護基の除去を行なうことを特徴とする化
合物〔■〕またはその塩の製造法、 （１１）式 〔式中の記号は前記と同意義。

〕で表わされる化合物またはその塩と求核性化合物また
はその塩とを反応させ、要すれば保護基の除去を行なう
ことを特徴とする式 〔式中の記号は前記と同意義。

〕で表わされる化合物またはその塩の製造法である。

セフェム化合物〔■〕において、Ｒ１はアミノ基あるい
はこれらの保護されたものを示し、ここに保護されたア
ミノ基は、一般のペプチド化学で使用される脱離容易な
アミノ基の保護基、たとえばホルミル、アセチル、プロ
ピオニルなどのアルキルカルボニル基、ｔ−ブトキシカ
ルボニルなどのアルコキシカルボニル基、メトキシアセ
チル、メトキシプロピオニルなどのアルコキシアルキル
カルボニル基、トリクロルエトキシカルボニルなどの置
換アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル
などのアラルキルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルナトの置換アラルキルオキシカル
ボニル基など、あるいはプロトンで保護されたアミノ基
などを意味する。

Ｙは水素で２は保護されていてもよいアミノ基または水
酸基を、あるいはＹは２と合してアミノ基に変換できる
基を示し、上述の保護されたアミノ基または脱離容易な
水酸基保護基たとえばホルミル、アセチル、クロロアセ
チル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェ
ノキシアセチル、ヘンソイル、ペンソイルホルミル、ｐ
−ニトロベンゾイル、エトキシカルボニル、β・β・β
−トリクロルエトキシカルボニル、β・β・β−・トリ
ブロムエトキシカルボニル、ｐ−ニトロフェノキシカル
ボニルなどのアシル基、テトラヒドロピラニル、テトラ
ヒドロチオフラニル、メトキシテトラヒドロピラニルな
どの比較的緩和な条件下脱離可能な保護基などで保護さ
れた水酸基のほか、たとえばセフェム環に悪影響を与え
ない還元、酸化、加水分解等によりアミノ基に変換でき
る基が含まれる。

化合物〔■〕は７−置換−３一置換−３−セフェム−４
−カルボン酸またはその塩を意味する。

セフェム化合物ＣＩ、ｌの３位の置換基は、一般に発酵
によって得られるもの、もしくはこれらから容易に導び
かれるものが繁用され、たとえば−ＣＨ２Ｒ’で表わさ
れる基などが用いられる。

ここにＲ４で示される求核性化合物残基としては、たと
えば水酸基、メルカプト基、カルバモイル基、シアノ、
アジド、アミノ、カルバモイルオキシ、カルバモイルチ
オ、チオカルバモイルオキシ、あるいはこれらにアルキ
ル（メチル、エチル、プロピルなど）、アシルオキシ（
アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ
ベンゾイルオキシ、ｐ−クロロベンゾイルオキシ、ｐ−
メチルベンゾイルオキシなど）が置換したものであって
もよく、あるいは第４級アンモニウム基であってもよく
、さらにはヒドロキシフェニル、スルファモイルオキシ
、アルキルスルフォニルオキシ、（シスート２−エポキ
シプロピル）フォスフォノなどであってもよい。

また、Ｒ４はＳを介して結合したヘテロ環をも表わす。

ここにヘテロ環とは、Ｏ，ＳまたはＮから選ばれた１〜
４個の異種原子を含有する５〜６員環であって、たとえ
ばピリジル、Ｎ−オキシドピリジル、ピリミジル、ピリ
ダジニル、Ｎ−オキシドピリダジニル、ピラゾリル、ジ
アゾリル、チアゾリル、１・２・３−チアジアゾリル、
１・２・４−チアジアゾリル、１・３・４−チアジアゾ
リル、１・２−５−チアジアゾリル、１・２・３−オキ
サジアゾリル、１・２・４−オキサジアゾリル、１・３
・４−オキサジアゾリル、１・２・５−オキサジアゾリ
ル、１・２・３−トリアゾリル、１・２・４−トリアゾ
リル、ＩＨ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル等が繁
用される。

また、これらへテロ環上には、たとえばメチル、エチル
、プロピル等の低級アルキル基、メトキシ、エトキシ等
の低級アルコキシ基、クロル、ブロム等のハロゲン、ト
リフロロメチル、トリクロロエチルなどのハロゲノ置換
アルキル、水酸基、メルカプト基、アミノ基、カルボキ
シル基、カルバモイル基等の置換基を有していてもよい
。

第４級アンモニウム基としては、例えばピリジニウム３
−メチルピリジニウム、４−メチルピリジニウム、３−
クロロピリジニウム ３−プロモピリジニウム、３−ヨ
ードピリジニウム、４−カルハモイルピリジニウム、４
−（Ｎ−ヒドロキシメチルカルバモイル）ピリジニウム
、４−（Ｎ−カルボメトキシカルバモイル）ピリジニウ
ム、４−（Ｎ−シアノカルバモイル）ピリジニウム、４
−（カルボキシメチル）ピリジニウム、４−（ヒドロキ
シメチル）ピリジニウム、４−（）リフルオルメチル）
ピリジニウム、キノリニウム、ピコリニウムまたはルチ
ジニウムなどが繁用される。

また、この−ＣＨ２Ｒ４で示される基の代りに、２−カ
ルボキシエチニル、クロル、メトキシ等が置換していて
もよい。

また、これらセフェム化合物の４位のカルボキシル基は
遊離のままでもよいが、たとえばナトリウム、カリウム
等の無毒性カブオン、アルギニン、オルニチン、リジン
、ヒスチジン等の塩基性アミノ酸、Ｎ−メチルグルカミ
ン、ジェタノールアミン、トリエタノールアミン、トリ
スヒドロキシメチルアミノメタンなどのポリヒドロキシ
アルキルアミン等との塩を形成していてもよい。

従って、本発明のセフェム化合物ＣＩ）の望ましい例は
、たとえばセフェム化合物〔■〕または〔■〕で示すこ
とができ、さらに望ましくは式［１１１１）において−
ＣＨ２Ｒ４がメチル、アセトキシメチル、（１−メチル
−テトラゾール−５−イル）チオメチル、（１・２・３
−トリアゾール−５−イル）チオメチル、（２−メチル
−１・３・４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル
である化合物などである。

このようなセフェム化合物〔■〕は、すべて新規化合物
で、抗菌性物質として有用である。

本発明化合物〔■〕は、公知セファロスポリン剤と同様
、注射剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤等として、必要に
応じ生理学的に使用可能な担体または賦形剤とともに、
溶液、げんだく剤、固形剤等として投与することができ
る。

具体的には、化合物〔■〕を、１日ｋｇ当り約５〜２０
即を１日３〜４回に分割して筋肉内投与すれば、呼吸器
系、尿路系感染症に特に有効である。

次に、このようなセフェム化合物［Ｉ）は、たとえば次
のような方法によって製造することができる。

（ａ） 化合物〔Ｖ〕と〔■〕の反応 この反応の原料化合物ＣＶＤのカルボキシル基は、たと
えばナトリウム、カリウム トリエチルアミン塩等のア
ルカリ金属、有機アミン塩、あるいはβ−メチルスルホ
ニルエチル、トリメチルシリル、ジメチルシレニル、ベ
ンズヒドリル、β・β・β−トリクロロエチル、フェナ
シル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、メ
トキシメチル等、緩和な条件で、酸、アルカリの作用な
いしは還元等によって遊離のカルボキシル基に導びき得
るエステル体などとして用いられる。

原料化合物ＣＶ）の反応性誘導体としては酸ハライド、
酸無水物、混合酸無水物、サイクリックカルボキシアン
ハイドライド、活性アミド、活性エステル等が用いられ
る。

本反応は通常溶媒中で有利かつ円滑に実施し得る。

溶媒としては水、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、ジクロロエチレン、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなど、またはこ
れらの混合物が本発明の反応を阻害しない限り使用され
る。

反応を有利に進行させるために、このような溶媒に塩基
を添加してもよい。

塩基としては、たとえばピリジン、トリエチルアミン、
Ｎ−Ｎ−ジメチルアニリン、炭酸水素ナトリウムなどが
用いられる。

これらの塩基は、原料化合物［Ｖ）に対して１００〜３
００％好ましくは１００〜２００％添加する。

反応は、特に限定されないが、通常冷却下ないし室温で
行なわれる。

通常、数分〜数時間で反応は終了する。

得られる化合物は、要すれば保護基の除去を行なう。

アミノ基の保護基の除去は、たとえばｔ−ブトキシカル
ボニルは酸によって、β・β・β−トリクロルエトキシ
カルボニルは亜鉛と酸によって、ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルは接触還元によって行なわれる。

また水酸基の保護基の除去は、たとえばホルミルやトリ
フルオルアセチルは水性メタノール中炭酸水素カリウム
によって、テトラヒドロピラニルは希塩酸によって、β
・β・β−トリクロルエトキシカルボニルは亜鉛と酸に
よって行なわれる。

カルボキシル基のエステル残基の除去は、たとえハ、ベ
ンズヒドリル、ｐ−メトキシヘンシル等は酸によって、
β−メチルスルホニルエチルはアルカリによって、トリ
メチルシリル、ジメチルシレニルなどは水のみで、また
β・β・β−トリクロルエチルは亜鉛と酸によって、ｐ
−ニトロベンジルなどは還元によって行なわれる。

なお、本反応に用いられるカルボン酸類〔■〕はＹが水
素で、Ｚが保護されていてもよいアミノ基または水酸基
であるときα炭素に関してＤＬの異性体が存在し得るが
、本発明の方法にはそのいずれも、または混合物のかた
ちでも使用し得る。

一般にα位に不斉中心のあるアシル基をもつセンアロス
ポリン誘導体では、９体の方が抗菌活性の高いことは知
られている。

この反応において、原料化合物として用いられる化合物
〔■〕は、たとえば下記の方法によって製造することが
でき、それぞれの原料化合物に対応する化合物もしくは
その保護基を除去したものが用いられる。

なお、化合物〔■〕と化合物［ｒｖ）の反応も、上記に
準する。

（ｂ） 化合物〔■〕の還元反応 原料化合物〔■〕において、Ｒ５以外は前記と同意義を
示し、Ｒ５はヒドロキシ基または置換されていてもよい
アルコキシ基を示す。

このような置換されていてもよいアルコキシ基としては
本発明における各反応を阻害しない限りいかなるもので
もよく通常メトキシ、エトキシのような低級アルコキシ
基が用いられる。

還元の方法は、目的物〔■〕に導きうる公知の還元手段
が用いられ、たとえば触媒（たとえばラネー・ニッケル
、酸化白金、パラジウム炭素、ルテニウム炭素、ロジウ
ム炭素、銅クロム酸化物など）を用いる接触還元方法、
ナトリウム、ナトリウムアマルガム、アルミニウムアマ
ルガムなどの金属と水、アルコールなどとの併用によっ
て生ずる発生機の水素を用いる還元手段、水素化リチウ
ムアルミニウム、水素化ジエチルアルミニウム、水素化
ナトリウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムなど
の水素化金属錯化合物を用いる還元手段、無水酢酸、ギ
酸または水混合溶媒中亜鉛、鉄などの金属で処理する還
元手段、電解還元などが好都合に用いられる。

還元反応の温度、圧力、溶媒の種類、時間、その他の条
件は、原料の種類、還元手段に応じて適宜決定される。

還元終了後、目的物〔■〕を分離しまたは分離せずに、
必要に応じて保護基の除去を行なうことができる。

保護基の除去は、各々の保護基の除去に通常用いられる
手段が用いられる。

（ｅ） 化合物［ＩＸ、ｌと求核性化合物の反応原料
化合物〔■〕中、Ｒ６はカルバモイルオキシ基、たとえ
ばアセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、３−オキ
ソブチリルオキシ基、３−カルボキシプロピオニルオキ
シ基、２−カルボキシベンゾイルオキシ基、４−カルボ
キシブチリルオキシ基、マンゾリルオキシ基、２（カル
ボエトキシカルバモイル）ベンゾイルオキシ基、２−（
カルボエトキシスルファモイル）ベンゾイルオキシ基、
３−エトキシカルバモイルプロピオニルオキシ基などの
アシルオキシ基、たとえば臭素、塩素などのハロゲンを
示すがアシルオキシ基を有するものが一般的である。

求核性化合物は、化合物〔■〕の記号Ｒ４に対応する化
合物であり、これらのうちメルカプト化合物は遊離で使
用してもよいがナトリウム、カリウムのようなアルカリ
金属塩の型で有利に使用される。

本反応は溶媒中で行なうのが望ましく、たとえば水また
は重水、また水と容易に混合し、かつ原料と反応しない
有機溶媒、たとえばジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、ジオキサン、アセトン、アルコール、アセ
トニトリル、ジメチルスルホキサイド、テトラヒドロ７
ラン等が用いられる。

反応温度、時間は使用する原料、溶媒等によって左右さ
れるが、一般に０〜１００℃、数時間〜数日の範囲で適
宜選ばれる。

反応は中性附近、ｐＨ２〜８、好ましくは５〜８で行な
うのがよい。

トリメチルベンジルアンモニウムプロミド、トリエチル
ベンジルアンモニウムプロミド、トリエチルベンシルア
ンモニウムヒドロキシドのような界面活性作用を有する
四級アンモニウム塩を反応系に添加することによって本
反応を円滑に進行させることもある。

またメルカプト化合物の空気酸化を防ぐため反応を窒素
のような不活性気体雰囲気で行なうことによって有利な
結果が得られる。

以上に詳記したごとき各種製造法によって得られたセフ
ェム化合物〔■〕は、たとえばカラムクロマトグラフィ
、抽出法、沈殿法、再結晶法等によって精製することが
できる。

また、要すれば所望の塩、エステル等にそれ自体公知の
方法で変換することができる。

なお、化合物［ＸＸ ）と求核性化合物の反応も上記に
準する。

次に、上記セフェム化合物〔■〕の製法において用いら
れる各原料化合物は、たとえば次のようにして製造する
ことができる。

（ｄ） 化合物［ＩＶ）を還元反応に付し、要すれば
保護基を除去する式 〔式中の記号は前記と同意義。

〕で表わされる原料化合物の製造法 還元条件は、前Ｎ１ｄｂ）に述べた条件に準する。

原料化合物［ＩＶ）のカルボキシル基は、保護されてい
てもよい。

このような保護基としては、チアゾール核に影響を与え
ることな（酸性条件、アルカリ性条件、還元条件等の緩
和な条件で除去しうるものなら何でもよく、たとえば一
般にペプチド合成においてカルボキシル基の保護基とし
て用いられるものから選択され、たとえばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第２ブチル、イ
ソブチル、第３ブチルなトノアルキル基、β−メチルス
ルホニルエチル、トリクロルエチル、ジフェニルメチル
などの置換アルキル基、フェニル、トリルなどのアリー
ル基、ｐ−第３ブチルフエニル、ｐ−＝、）ロフェニル
ナとす置換アリール基、ベンジル、フェネチル、トルベ
ンジルなどのアラルキル基、ｐ−メトキシベンジル、
ニトロベンジルナト− の置換アラルキル基とが用いられる。

また、Ｒ５は置換されていてもよいアルコキシ基が多く
の場合好成績を与える。

得られる目的物［Ｘｔ〕は、公知の手段たとえば溶媒抽
出、転溶、液性変換、結晶化、再結晶、蒸留、クロマト
グラフィー、イオン交換などにより単離精製することが
できる。

単離された目的物［Ｘ［）は、ＤＬ混合物であるが適当
な光学活性な結晶性の塩たとえハ酒石酸、マンデル酸、
リンゴ酸、カンファスルホン酸塩などに導くことによっ
て、９体、１体に分割することが可能である。

（ｅ） 式 〔式中、Ｘはハロゲンを、Ｙ′は水素でＺ′は保護され
ていてもよいアミノ基を示すか、Ｙ′とＺ′が＝Ｎ−Ｒ
５（Ｒ５はヒドロキシ基または置換されていてもよいア
ルコキシ基）で表わされる基を示す。

〕で表わされる化合物と、式〔式中、Ｒ１は保護されて
いてもよいアミノ基を示す。

〕で表わされる化合物を反応させ、要すれば保護基を除
去する式 〔式中、Ｒ１は保護されていてもよいアミノ基を、他は
前記と同意義。

〕で表わされる化合物の製造法 原料化合物〔■〕中、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素、フン素
などのハロゲンを示す。

Ｙ′が水素の場合にはＺ′は前述したごとき保護されて
いてもよいアミノ基を示し、またＹ′と２′が合して基
＝Ｎ−Ｒ’ （Ｒ５は前記と同意義）を示してもよい
。

また、カルボキシル基は上記化合物［ＩＶ）で述べたと
同様に保護されていてもよい。

反応に際しては、原料化合物〔■〕、ＣｘＩＩＩ ）は
、はぼ当量宛を反応させるのがよい。

反応は、通常溶媒中で行ない、このような溶媒としては
、反応に支障のない有機溶媒が用いられる。

たとえばメタノール、エタノール、プロパツール、テト
ラヒドロフランなどが繁用される。

反応は、室温ないし還流条件下に好適に進行する。

通常、数１０分〜数時間で反応は終了する。

ジメチルアニリン、トリエチルアミンのような塩基を存
在させることによって反応が円滑に進行することもある
。

反応終了後、必要に応じて反応液のままあるいはＣＸＩ
Ｖ 、ｌを分離して保護基の除去を行なう。

除去手段は、前記と同様の手段を用いることができる。

目的物ＣＸＩＶ ）の分離は、上記（ｄ）の方法におけ
ると同様の単離精製手段によって行なうことができる。

なお、式 Ｃ式中の記号は前記と同意義。

〕で表わされる化合物と、化合物［ＸＩ［Ｉ ）を反応
させ、要すれば保護基を除去する式 〔式中の記号は前記と同意義。

〕で表わされる化合物の製造法も上記に準する。

なお、上記の化合物〔■〕に包含されるα−オキシイミ
ノチアゾール−４−イル酢酸誘導体はオキシイミノ基に
関して理論的に５ｙｎ−およびａｎｔｉ−の両異性体が
存在し得るが本発明の諸反応には両者とも同様に用いら
れる。

（ｆ）式 ％式％ 〔式中、Ｒ１は前記と同意義を示す。

〕で表わされる化合物とトリハロゲノアセトンを塩基の
存在下に反応させて式 〔式中の記号は前記と同意義。

〕で表わされる化合物を得、これに青酸を付加させた後
加水分解し、要すれば保護基を除去する式 〔式中の記号は前記と同意義。

〕で表わされる化合物の製造法 原料化合物〔Ｘ■〕中、Ｒ１は前述したごとき保護され
ていてもよいアミノ基を示し、たとえばＮ−（）リクロ
ロエトキシカルボニル）チオ尿素、Ｎ−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）チオ尿素、Ｎ−”（ベンジルオキシカルボ
ニル）チオ尿素などが繁用される。

トリハロゲノアセトンとしては、たとえば１・１・３−
トリクロロアセトン、１・１・３−トリクロロアセトン
などが用いられる。

本反応は通常溶媒中有利にとり行なえる、溶媒としては
両原料を溶解し、しかも本反応を阻害しないものならい
かなるものでもよく、たとえばメタノール、エタノール
、プロパツールのようなアルコール類、アセトン、メチ
ルエチルケトンのようなケトン類、エーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類またはこれ
らの混合物が用いられる。

本反応は塩基の存在下円滑に進行する。

用いられる塩基とシテは有機三級塩基たとえばピリジン
、ピコリン、キノリン、インキノリン、トリエチルアミ
ン トリブチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メ
チルモルフォリン、Ｎ−Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−Ｎ
−ジエチルアニリンなどがあげられる。

反応は室温で進行するが加温することによって加速され
る。

加温は通常用いる溶媒の沸点付近が有利である。

このような反応において条件を選ぶことによって中間体
として４−ジブロムメチルチアゾール化合物が得られる
こともある。

このようにして得られた化合物〔■〕は、青酸を付加し
てシアンヒドリン体とする。

このためには、たとえばシアン化ナトリウム、シアン化
カリウムなどのシアン酸塩を反応させるなどの手段がと
られる。

このようなシアンヒドリン体は、適当な保護基すなわち
ホルミル基、アセチル基などで保護し、たとえばピリジ
ン中無水酢酸を反応させてアシル誘導体として、安定に
とりだすことができる。

本シアンヒドリン体ならびにその誘導体を得る反応は溶
媒中、塩基の存在下実施するのが望ましい。

溶媒としては原料および塩基の両者を溶解するものが好
ましく通常水、または水とメタノール、エタノール、ア
セトン、ジメチルホルムアミドのような水と混合しうる
有機溶媒との混合物が用いられる。

塩基としてはリン酸二水素カリウム、亜硫酸水素ナトリ
ウム、トリエチルアミンのような弱塩基が多用される。

反応は好ましくない副反応を避けるため冷却下ないしは
室温附近の温度で有利に実施される。

シアンヒドリン体をα−アセトキシ−アセトニトリル誘
導体として得る反応は通常溶媒中塩基の存在下無水酢酸
を反応させることによって容易に得られる。

溶媒としては本反応を阻害しないものならいかなるもの
でもよく通常非プロトン性有機溶媒たとえばクロロホル
ム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、ピリジン、ジメ
チルホルムアミドなどまたはこれらの混合物が用いられ
る、塩基としては本反応を阻害しないものならいかなる
ものでもよく通常の有機三級塩基たとえばピリジン、キ
ノリンイソキノリン、トリエチルアミン、Ｎ−Ｎ−ジメ
チルアニリンなどがあげられる。

これらのうち反応溶媒として用いられるピリジンなどは
最も好ましい。

アシル化剤としてはここで用いた無水酢酸が最もすぐれ
ているが他のアセチル化試薬アセチルクロライドなども
用いられる。

反応は水冷下で円滑に進行するが必要に応じ室温附近で
も進行する。

このようにして得られたシアンヒドリン体（アシル誘導
体を含む）は、加水分解することによって化合物［ＸＩ
Ｘ ）に導びくことかできる。

本加水分解反応は溶媒中酸あるいは塩基の存在下実施さ
れる。

溶媒としては通常メタノール、エタノールが用いられる
。

反応は好ましくない副反応を避けるため室温または水冷
下附近の温度で有利に実施される、用いられる酸として
は塩酸、硫酸等の無機酸が、塩基としては水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等が用いられる。

かくして得られたα−ヒドロキシ酢酸誘導体ｃ ｘｔｘ
）はラセミ体であるが、種々の方法によって光学分割
は可能でありたとえば適当なディアステレオマーに導く
ことによって０体、Ｌ体に分割することが可能である。

例１ α−（β・β・β−トリクロルエトキシカルボニルアミ
ノ）−α−［２−（β・β・β−トリクロルエトキシカ
ルボニルアミノ）チアゾール−４−イル〕酢酸２３７ｍ
９をチオニルクロリド８ｒｒＬｌに溶解し、室温で１．
５時間攪拌する。

過剰のチオニルクロリドを減圧留去したのち、残留物に
７−アミノセファロスポラン酸１８３１ｎ９およびＮ−
Ｎ−ジメチルアセトアミド５ｍｌを加えて４時間攪拌す
る。

反応混合物じ酢酸エチル５０１ｎｌを加えたのち、飽和
食塩水を加えて分解する。

酢酸エチル層を分は取り硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧留去して油状物３４０■を得る。

この油状物を過剰の５％炭酸水素ナトリウム水溶液に溶
解したのち、アンバーライトＸＡＤ−２（ローム及バー
ス社製）カラムに通し水で溶出して精製し、７β−（α
（β−β・β−トリクロルエトキシカルボニルアミノ）
−α−Ｃ２−（β・β・β−トリクロルエトキシカルボ
ニルアミノ）チアゾール−４−イル〕アセトアミド）セ
ファロスポラン酸ナトリウムを得る。

元素分析値 Ｃ２□Ｈ１，Ｎ５０□ｏＳ２Ｃ１６Ｎａ−
、＋−Ｈ２０計算値：Ｃ３１，１２；Ｈ２，４８％ 実測値二Ｃ３０，９６；Ｈ２，１９％ 核磁気共鳴スペクトル（１００ＭＨｚ 、Ｍト１）フル
オル酢酸中）は２．２５ｐｐｍに３位アセチル基の単線
、３．７０ ｐｐｍに２位メチレン水素の四重線、５．
００ ｐｐｍにトリクロルエチル基の単線、８、１２
ｐｐｍにチアゾール環水素の単線共鳴線を示す。

例２ α−（β・β・β−トリクロルエトキシカルボニルアミ
ノ）−α−Ｃ２−（β・β・β−トリクロルエトキシカ
ルボニルアミノ）チアゾール−４−イル〕酢酸９００■
をチオニルクロリド１５１ｒＬｌに溶解し、室温で１．
５時間攪拌したのち過剰のチオニルクロリドを減圧留去
する。

残留油状物に７−アミノセファロスポラン酸７００■お
よびＮ・Ｎ−ジメチルアセトアミド１５ＴＬｌを加え、
室温で４時間攪拌する。

反応混合物に酢酸エチル１００ｄを加えたのち、飽和食
塩水で洗い酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥する
。

溶媒を留去したのち残留油状物を９０％ギ酸５０ｍ１に
溶解し０℃に冷却してから亜鉛末２．０１を徐々に加え
る。

この温度で１．５時間攪拌する。

不溶物を濾過して除きｔ液を減圧にて濃縮する。

残留物に水２０ｍ１．を加えたのち硫化水素ガスを５分
間通じる。

析出する不溶物を戸別したのち、Ｆ液を減圧濃縮する。

残留物を５％炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解しアンバ
ーライトＸＡＤ−２カラムに通し水で溶出し精製して、
７β−（２−アミノチアゾール−４−イルグリシルアミ
ド）セファロスポラン酸ナトリウムが得られる。

本品のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルは、例１０で得られた
ものと完全に一致する。

例３ α−（β・β・β−トリクロルエトキシカルボニルアミ
ノ）−α−Ｃ２−（β・β・β−トリクロルエトキシカ
ルボニルアミノ）チアゾール−４イル〕酢酸１．４（ｌ
をチオニルクロリド２５７７１１に溶解して室温で２時
間攪拌する。

過剰のチオニルクロリドを減圧留去したのち、残留物に
７−アミノセファロスポラン酸１．１１’とＮ−Ｎ−−
）メチルアセトアミド２５ｒｕｌを加えて室温で５時間
攪拌する。

反応混合物に酢酸エチル２５０−を加えたのち飽和食塩
水を加えて振とうする。

酢酸エチル層を分は取り、水洗後硫酸マグネシウムで乾
燥する。

溶媒を減圧留去したのち残留油状物に９０％ギ酸１００
ｒＩｌｌを加えて溶解し、寒剤で冷却下に亜鉛末５．０
１を徐々に加え３時間攪拌する。

不溶物を濾過して除き、減圧濃縮する。

残留物に水３０ｒｒＬｌを加えたのち、硫化水素ガスを
５分間通じたのち析出する不溶物を濾過して除く。

Ｐ液を減圧濃縮し、残留物に５％炭酸水素ナトリウムを
加えて溶解し、アンバーライトＸＡＤ−２カラムに通し
て精製する。

水で溶出する画分より７β−（２−アミノチアゾール−
４−イルグリシルアミド）セファロスポラン酸ナトリウ
ムを得る。

元素分析値 Ｃｔ５ＨｔａＮ５０ａＳ２Ｎａ・２Ｈ２０
計算値二Ｃ３７，１１；Ｈ４，１５％ 実測値：Ｃ３７，０９；Ｈ３，９３％ 例４ α−ヒドロキシ−［２−（β・β・β−ト９クロルエト
キシカルボニルアミノ）チアゾール−４−イル〕酢酸４
．０１をテトラヒドロンラン４（７に溶解して水冷下に
ホスゲンガスを１０分間通じる。

４０℃の水浴上で窒素ガスを通じて過剰のホスゲンを除
いたのち、″減圧下に濃縮乾固してサイクリックカルボ
キシアンハイドライドの粉末４．６２を得る。

つぎに７−アミノセファロスポラン酸５００Ｔ１？をＮ
−Ｎ−ジメチルアセトアミド１８１１Ｌｌにげんだくし
、攪拌しながらサイクリックカルボキシアンハイドライ
ド６９０ｍ９を加える。

１時間後酢酸エチル１００１７１１を加えたのち、酢酸
エチル層を水洗する。

酢酸エチル層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出し
たのち、水溶液にＩＮ−塩酸を加えてｐＨ２・０にして
、再び酢酸エチルにて抽出する。

飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち
減圧濃縮しアメ状物８５４１ｖを得る。

アメ状物を５％炭酸水素ナトリウムに溶解しアンバーラ
イトＸＡＤ−２カラムに通して精製し７β−（α−ヒド
ロキシ−α−［ｌ２−（β・β・β−トリクロルエトキ
シカルボニルアミノ）チアゾール−４−イル〕アセトア
ミド）セファロスポラン酸ナトリウムを得る。

元素分析値 Ｃ０８Ｈ１６Ｎ４０９Ｓ２Ｃ１３Ｎａ・２
−＋Ｈ２０計算値’：Ｃ３２，２２；Ｈ３，１６； Ｎ８．３５％ 実測値：Ｃ３２，１６；Ｈ３，０６； Ｎ７．８４％ 本品の核磁気共鳴スペクトル（１００ＭＨｚ、重トリフ
ルオル酢酸中）は２．２４ｐｐｍに３位アセチ“基の単
線・３・７０ｐｐｍに２位メチレン水素の四重線、４．
９８ｐｐｍにトリクロルエチル基メチレン水素の単線、
５．２２ｐｐｍに３位メチレン水素の四重線、５．２８
ｐｐｍに６位水素の二重線、５．８８ｐｐｍに７位水素
の二重線、５．７２ｐｐｍにメチレン水素の単線、７．
４８ ｐｐｍにチアゾール環水素の単線共鳴線を示す。

例５ ７β−（α−ヒドロキシ−α−［２−（β・β・β−ト
リクロルエトキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−
イル〕アセトアミド）セファロスポラン酸７４５■を９
０％ギ酸３ｏｍｌに溶解し、水冷下に亜鉛末８００ｒｖ
を加えて２時間攪拌する。

不溶分を戸去したのち、不溶分を５０％ギ酸１０蔵で洗
浄する。

Ｆ液および洗液を合わせて減圧濃縮したのち残留物を５
％炭酸水素ナトリウムに溶解し、生じた不溶分をｒ別す
る。

ｒ液をアンバーライトＸＡＤ−２カラムに通して精製す
る。

水で溶出する両分を合わせて凍結乾燥し、７β−〔α−
ヒドロキシ−α−（２−アミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド〕セファロスポラン酸ナトリウムを得る。

元素分析値 Ｃ４，Ｈ１５Ｎ４０７Ｓ２Ｎａ ・２Ｈ２
０計算値：Ｃ３７，０４；Ｈ３，９４； Ｎ １１．５２％ 実測値：Ｃ３６，７０；Ｈ３，６６； Ｎ １１．８６％ 本品の核磁気共鳴スペクトル（１００ＭＨｚ、Ｍトリフ
ルオル酢酸中）は２．２４ｐｐｍに３位アセチル基の単
線、３．７０ ｐｐｍに２位メチレン水素の四重線、５
．２３ｐｐｍに３位メチレン水素の四重線、５．３２ｐ
ｐｍに６位水素の二重線、５．８５ｐｐｍに７位水素の
二重線、５．５６ｐｐｍにメチン水素の単線、６．９２
ｐｐｍにチアゾール環水素の単線共鳴線を示す。

例６ α−エトキシイミノ−α−Ｃ２−（β・β・β−トリク
ロルエトキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−イル
〕酢酸１．１７１を水２０７７１！ｌにけんだくする。

１規定カセイソーダ水溶液３−を加えて溶解させる。

これを凍結乾燥してナトリウム塩を得る。

ナトリウム塩の全量をベンゼン３ＱｍＡにけんだくして
おいてオギザリルクロリド８８９■およびＮ−Ｎ−ジメ
チルアセトアミド１滴を加える。

室温にて１時間攪拌したのち、ベンゼンを留去する。

残留物をアセトン２０ｍ１に溶解する。これとは別に７
−アミノセファロスポラン酸８１７■を、炭酸水素ナト
リウム６３０■を含む水５０ａおよびアセトン２５ｒＩ
ｌｌの混合溶液に溶解する。

氷冷しながら、上記の酸クロリド溶液を約３０分間で滴
下する。

滴下終了後、室温にもどして２時間攪拌する。

アセトンを留去したのち、水層を酢酸エチルで洗浄した
のち、３規定塩酸を加えてｐＨ２，０にする。

酢酸エチルにて抽出し、水洗、乾燥（硫酸マグネシウム
）したのち濃縮すると、アメ状物質が９７０■得られる
。

このうち、３３０■をとり、５％炭酸水素ナトリウム水
溶液に溶解したのち、アンバーライ）ＸＡＤ−２カラム
に通して精製する。

５０％エタノール水により溶出する両分を凍結乾燥して
、７β−（α−エトキシイミノ−α−［２−（β・β・
β−トリクロルエトキシカルボニルアミノ）チアゾール
−４−イル〕アセトアミド）セファロスポラン酸ナトリ
ウム１８４ｍｆｊＩを得る。

元素分析値 Ｃ２ＯＨ，ｇＮ６０ｇｓ２ｃ１３Ｎａ−Ｈ
２０計算値：Ｃ３５，０７；Ｈ３，０９； Ｎ １０．２３％ 実測値：Ｃ３５，２４；Ｈ３，１８； Ｎ１０．３３％ 本品の核磁気共鳴スペクトル（１００ＭＩ（ｚ、重トリ
フルオル酢酸中）は１５０ｐｐｍにエトキシイミノ基メ
チル水素の三重線、２．２５ ｐｐｍ Ｋ ３位アセチ
ル基の単線、３．３７ｐｐｍに２位メチレン水素の四重
線、４．６１ ｐｐｍにエトキシイミノ基メチレン水素
の四重線、４．９９ ｐｐｍにトリクロルエチル基メチ
レン水素の単線、５．２６ｐｐｍに３位メチレン水素の
四重線、５．３４ｐｐｍに６位水素の二重線、６．０６
ｐｐｍに７位水素の二重線・７．９５ ｐｐｍにチアゾ
ール環水素の単線共鳴線を示す。

この核磁気共鳴スペクトルはシン異性体であることを示
す。

例７ α−エトキシイミノ−α−Ｃ２−（β・β・β−トリク
ロルエトキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−イル
〕酢酸３９０１ｖをベンゼン５Ｗｌｊ！にげんだくする
。

オギザリルクロリド３００■およびＮ−Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド１滴を加えて室温にて２時間攪拌したのち、
濃縮し残留物をアセトン１ｏ７７１１に溶解する。

これとは別に、７−アミノセファロスポラン酸２７２■
および炭酸水素ナトリウム２５２７％を、水２０ｍ１お
よびアセトンｉｏｍ７に溶解して水冷する。

この溶液に上記の酸クロリドのアセトン溶液を３０分間
で滴下する。

滴下終了後、室温にもどして２時間攪拌したのち、アセ
トンを留去する。

水層な酢酸エチルで洗浄したのち１規定塩酸を加えて、
ｐＨ２，０にする。

酢酸エチルにて抽出し、酢酸エチル層を水洗したのち、
硫酸マグネシウムで乾燥する。

溶媒を留去すると７β−（α−エトキシイミノ−α−〔
２−（β・β・β−トリクロルエトキシカルボニルアミ
ノ）チアゾール−４−イル〕アセトアミド）セファロス
ポラン酸が得られる。

本品の核磁気共鳴スペクトルは、例６で得たものと一致
する。

例８ α−エトキシイミノ−α−Ｃ２−（β・β・β−トリク
ロルエトキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−イル
〕酢酸３９０ｙｎＩ？を塩化メチレン１０ｍ１にげんだ
くする。

五塩化リン３１２１ｒＩｇを加え、攪拌すると１０秒ぐ
らいで反応混合物は均一系になる。

室温にて１時間攪拌したのち、塩化メチレンを留去し、
残留物をアセトン５−に溶解する。

これとは別に、７−アミノセファロスポラン酸２７２■
および炭酸水素ナトリウム８４０即を、水１０ｍ１およ
びアセトン５１１Ｌｌに溶解する。

水冷下に上記の酸クロリド溶液を３０分間で滴下する。

滴下終了後、室温にもどして２時間攪拌したのち、アセ
トンを留去し、水層を酢酸エチルにて洗浄する。

水層を１規定塩酸にてｐＨ２，０にしたのち、酢酸エチ
ルで抽出し、水洗したのち、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。

溶媒を留去すると、７β（α−エトキシイミノ−α−［
２−（β・β・β−トリクロルエトキシカルボニルアミ
ノ）チアゾール−４−イル〕アセトアミド）セファロス
ポラン酸が得られる。

本品の核磁気共鳴スペクトルは、例６で得たものと一致
する。

例９ α−オキシイミノ−α−Ｃ２−（β・β・β−トリクロ
ルエトキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−イル〕
酢酸３４７■を水２０ｍ７にげんだくし、１規定力セイ
ソーダ水溶液２ｍｌを加える。

水溶液を凍結乾燥してナトリウム塩を得る。

ナトリウム塩の全量をベンゼン１０ｍ１にげんだくし、
オギザリルクロリド３００■を加えたのち、Ｎ・Ｎ−ジ
メチルアセトアミド１滴を加える。

室温にて１時間攪拌したのち、溶媒を留去し、残留物を
アセトン１０ｒｆＬｌに溶解する。

これとは別に７−アミノセファロスポラン酸２６１１ｎ
？および炭酸水素ナトリウム２００１ｖを水１０１ｒＬ
ｌに溶解し、水冷下に上記の酸クロリド溶液を１０分間
で滴下する。

室温にもどして２時間攪拌したのち、アセトンを留去す
る。

水溶液を酢酸エチルにて洗浄したのち、１規定塩酸にて
ｐＨ２，０にし、酢酸エチルにて抽出する。

酢酸エチル層を水洗したのち、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮すると７β−（α−オキシイミノ−α−［２−
（β・β・β−トリクロルエトキシカルボニルアミノ）
チアゾール−４−イル〕アセトアミド）セファロスポラ
ン酸が得られる。

本品の核磁気共鳴スペクトル（１０ＭＨｚ、重クロロホ
ルム十重ジメチルスルホキシド中）は２．００ｐｐｍに
アセチル基の単線、３．４６ ｐｐｍに２位メチレン水
素め四重線、４．８５ｐｐｍにトリクロルエチル基の単
線、４．９６ ｐｐｍに３位メチレン水素の四重線、５
．０６ｐｐｍに６位水素の二重線、５．８９ｐｐｍに７
位水素の四重線、７．３９ｐｐｍにチアゾール環水素の
単線、９．２６ｐｐｍに７位アミド水素の二重線共鳴線
を示す。

コノ核磁気共鳴スペクトルはシン異性体であることを示
す。

例１０ ７β−（α−エトキシイミノ−α−［２−（β・β・β
−トリクロルエトキシカルボニルアミノ）チアゾール−
４−イル〕アセトアミド）セファロスポラン酸５９０１
ｖを９０％ギ酸３０ｄに溶解する。

氷冷しながら亜鉛末６５４１ｒＩＪ９を少しずつ加える
。

水冷下に１．５時間攪拌したのち、不溶分を戸別する。

不溶分を５０％ギ酸で洗浄したのち、を液および洗液を
合わせて濃縮する。

残留物に水２０縦を加えたのち、硫化水素ガスを２０分
間通じる。

生じた自沈を戸別したのち、Ｅ液を凍結乾燥すると３８
０即粗品が得られる。

これを５％炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解したのち、
アンバーライトＸＡＤ−２カラムに通して精製する。

水で溶出する両分より７β−（２−アミノチアゾール−
４−イルグリシルアミド）セファロスポラン酸ナトリウ
ムが得られる。

元素分析値 Ｃ□５Ｈ１６Ｎ５０６Ｓ２Ｎａ・３Ｈ２０
計算値：Ｃ３５，７８；Ｈ４，４０； Ｎ１３．９０％ 実測値：Ｃ３５，２２；Ｈ４，０３； Ｎ１３．７４％ 本品の核磁気共鳴スペクトル（１００ＭＨｚ、重水中）
は、２．２５ ｐｐｍにアセチル基の単線、３．６６
ｐｐｍに２位メチレン水素の四重線、５．２６ｐｐｍに
６位水素の二重線、５．３０ｐｐｍにメチレン水素の単
線、５．７５ ｐｐｍに７位水素の二重線、６．８８
ｐｐｍにチアゾール環水素の単線共鳴線を示す。

例１１ α−エトキシイミノ−α−［２−（β・β・βトリクロ
ルエトキシカルボニルアミノ）チアゾ−ルー４−イル〕
酢酸１．５６．１を塩化メチレン２０−にけんだくする
。

五塩化リン１．２５０Ｓ’を加えて攪拌すると１０秒ぐ
らい反応混合物は均−系になる。

さらに室温で１時間攪拌したのち、濃縮し、残留物をア
セトン２０−に溶解する。

これとは別に７−アミノデスアセトキシセフアロスポラ
ン酸８５７■および炭酸水素ナトリウム１．６８２を、
水４０ｍ１およびアセトン２０７７１１に溶解させる。

水冷下に上記酸クロリド溶液を３０分間で滴下する。

滴下終了後室温にて２時間攪拌したのちアセトンを留去
し、水層な酢酸エチルにて洗浄する。

水層に１規定塩酸を加えてｐＨ２，０としたのち酢酸エ
チルにて抽出する。

水洗し、硫酸マグネシウムにて乾燥したのち、溶媒を留
去すると７β（α−エトキシイミノ−α−Ｃ２−（β・
β・β−トリクロルエトキシカルボニルアミノ）チアゾ
ール−４−イル〕アセトアミド）デスアセトキシセファ
ロスポラン酸２．０４ｆ得られる。

収率８６．９％。

つぎにこのうち５７３■をとり、５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液に溶解して、アンバーライトＸＡＤ−２カラム
に通して精製する。

５０％エタノール水により溶出する両分をとり凍結乾燥
すると７β−（α−エトキシイミノ−α−〔２−（β・
β・β−トリクロルエトキシカルボニルアミノ）チアゾ
ール−４−イル〕アセトアミド）デスアセトキシセファ
□スポラン酸ナトリウム２３３ｒｎｆｌが得られる。

収率３９．２％元素分析値−Ｃ１８Ｈ１□Ｎ５０７Ｓ２
Ｃ１３Ｎａ−Ｈ２０計算値二Ｃ３４，４９；Ｈ３，０６
； Ｎ １１．１７％ 実測値：Ｃ３４，９６；Ｈ３，４３； Ｎ１１．１７％ このカルボン酸の核磁気共鳴スペクトル（１００Ｒ／Ｉ
Ｅ（Ｚｓ重クりロホルム十重ジメチルスルホキシド沖）
は１．２６ｐｐｍ にエチル基メチル水素の三重線、２
．１３ｐｐｍに３位メチル水素の単線、３．４０ｐｐｍ
に２位メチレン水素の四重線、４．２３ｐｐｍにエチル
基メチレン水素の四重線、４．８６ｐｐｍにトリクロル
エチル基の単線、５．０６ｐｐｍに６位水素の二重線、
５．８０ｐｐｍに７位水素の四重線、７．２６および７
．８３ｐｐｍにチアゾール環水素の２本の単線共鳴線を
示す。

この核磁気共鳴スペクトルはシンおよびアンチ異性体の
混合物であることを示す。

例１２ ７β−（α−エトキシイミノ−α−〔２−（β−β・β
−トリクロルエトキシカルボニルアミノ）チアゾール−
４−イル〕アセトアミド）デスアセトキシセファロスポ
ラン酸１．４６７ Ｐヲ９０％ギ酸８０１ｆｔｌに溶解
して氷冷する。

亜鉛末１．６３４ｆを少しずつ加えたのち、水冷下に１
．５時間攪拌する。

不溶分を戸別したのち、さらに不溶分を５０％ギ酸にて
洗浄する。

１液および洗液を合わせて濃縮する。

残留物に水２００ＴＬｌを加えたのち、硫化水素ガスを
２０分間通じる。

析出した自沈を戸別したのち１液を凍結乾燥すると、ギ
酸塩として１．１５ｆ得られる。

収率１００％。このもの全量を５％炭酸水素ナトリウム
水溶液に溶解してアンバーライトＸＡＤ−２カラムに通
して精製する。

水で溶出する画分をとって凍結乾燥すると、７β−（２
−アミノチアゾール−４−イルグリシルアミド）デスア
セトキシセンアロスポラン酸ナトリウム６１４ｍ９が得
られる。

収率６２．７％。元素分析値 （４３Ｈ，４Ｎ５０４Ｓ
２Ｎａ・１−＋Ｈ，２゜計算値：Ｃ３７，３１；Ｈ４，
１０； Ｎ １６．７４％ 実測値：Ｃ３７，８１；Ｈ４，２４； Ｎ １６．６９％ 本品の核磁気共鳴スペクトル（１００ＭＨｚ、重水中）
は、２．０５ｐｐｍに３位メチル基の単線、３．４８
ｐｐｍに２位メチレン基の四重線、５．１３ｐｐｍにメ
チン水素の単線、５．１８ｐｐｍに６位水素の二重線、
５．７９ｐｐｍに７位水素の二重線、６．９９ｐｐｍに
チアゾール環水素の単線共鳴線を示す。

例１３ Ｎ−（β・β・β−トリクロロエトキシカルボニル）チ
オ尿素１０．０？、１−１ ・３−トリブロモアセトン
１２．１’とジメチルアニリン５，０りをエタノール１
００ｍ１に溶解し２時間加熱還流させる。

冷後エタノールを減圧下留去し得られた油状物を酢酸エ
チルにとかし水洗、乾燥したのち酢酸エチルを留去して
得られた油状物を少量のクロロホルムにとかし室温に放
置すれば結晶が析出する。

２−（β・β・β−トリクロロエトキシカルボニル）ア
ミノ−４−ホルミルチアゾール５．０１が得られる。

融点１８８−１９０℃元素分析値 Ｃ７Ｈ５０３Ｎ２Ｓ
Ｃ１３ 計算値：Ｃ２７，６９；Ｈ１，６６； Ｎ９．２３％ 実測値：Ｃ２７，８７；Ｈ１，６９； Ｎ９．０１％ ＮＭＲ（ｐｐｍ１１００ ＭＨｚｌＣＤＣＩｓ ｄａ
ＤＭＳＯ）： ５．０５ （２Ｈ１ｓ、Ｃ１３ＣＣＨ２
−）、８．０５ （ＩＨ，Ｓ、５−Ｈ）、９．８０（Ｌ
Ｈ。

ｓ、ＣＨＯ）。

例１４ ２−（β・β・β−トリクロロエトキシカルボニル）ア
ミノ−４−ホルミルチアゾール１，０１、リン酸二水素
カリウム０．８７′？を水６１ｒＬｌおよびジメチルホ
ルムアミド４ｒｒｔｌの混液で懸濁しておき、室温でか
き混ぜながらシアン化ナトリウム０．３３Ｐを加えて３
０分間反応させる。

反応混合物を酢酸エチルで抽出し水洗後乾燥、酢酸エチ
ルを留去すればα−ヒドロキシ−〔２−（β・β・β−
トリクロロエトキシカルボニル）アミノチアゾール−４
−イルコアセトニトリル１．１２７ｆが得られる。

ＮＭＲ（ｐｐｍ１１００ＭＨｚ１ＣＤＣ１３）二４．９
０ （２Ｈ１ｓ、Ｃ１３ＣＣＨ２−）、５．７０ （Ｉ
Ｈ，ｓ、−ＣＨ−ＣＮ）、７．２０（ＬＨ。

５５−Ｈ）。

例１５ α−ヒドロキシ−Ｃ２−（β・β・β−トリクロロエト
キシカルボニル）アミノチアゾール−４−イルコアセト
ニトリル１．１０ Ｐをピリジン１７７１１に溶解し水
冷下無水酢酸２．５ ｍｌを加えて１時間かきまぜる。

反応混合物にエーテルを加えたのち水洗、ついで重ソウ
水で洗いさらに水洗したのち乾燥シ、エーテルを留去し
てα−アセトキシ−〔２（β・β・β−トリクロロエト
キシカルボニル）アミノチアゾール−４−イルコアセト
ニトリル１．３１が得られる。

ＮＭＲ（ｐｐｍ１１００ＭＨｚ１ＣＤＣＩ３）：２．２
０ （３Ｈ１ｓ、 ＣＯＣＨ３）、５．００（２）ｆ。

５１Ｃ１３ＣＣＨ２−）、６．６０ （ＩＨｌ Ｓ。

ＣＨ−ＣＮ）、７．３０ （ＩＨｌｓ、 ５−Ｈ）。

例１６ α−アセトキシ−〔２−（β・β・β−トリクロロエト
キシカルボニル）アミノチアゾール−４−イルコアセト
ニトリル１．３０？をメタノール１０献にとかし水冷下
塩酸ガスを１０分間吹き込んだのち室温で１時間放置す
る。

溶媒を留去したのち５０％メタノール４０ｍ１を加えて
１時間かき混ぜる。

この反応混合物に水酸化ナトリウム１．０１を加えて１
時間かき混ぜたのちメタノールを減圧留去し残留物にＮ
塩酸を加えて酸性とし酢酸エチルで抽出し、水洗後乾燥
し溶媒を留去してα−ヒドロキシ−［２−（β・β・β
−トリクロロエトキシカルボニル）アミノコチアゾール
−４−イル酢酸０．９９６Ｐが得られる。

融点１３５１３６℃。

元素分析値 Ｃ３Ｈ７０５Ｎ２ＳＣ１３ 計算値二Ｃ２７，４８；Ｈ２，０２； Ｎ８．０１ 実測値二Ｃ２７，７２；Ｈ２，０５； Ｎ８．０８ ＮＭＲ（ｐｐｍ、１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５） 二４．
９０（２Ｈ，５１Ｃ１３ＣＣＨ２）、５．４０ （ＩＨ
，５１ＣＨ−ＣＯＯＨ）、７．１０ （ＬＨ。

Ｓ、５−Ｈ）。

例１７ α−メトキシイミノ−β−オキソ−γ−ブロム酪酸エチ
ル２．２′？をエタノール４０ｍ１に溶かし、これにジ
メチルアニリン１．２２ＰおよびＮ−（β・β・β−ト
リクロロエトキシカルボニル）チオ尿素２．２１を加え
１．５時間加熱し還流させる。

反応混合物を減圧下濃縮し残留物をリグロインから再結
晶してα−メトキシイミノ−［２−（β・β・β−トリ
クロロエトキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−イ
ル〕酢酸エチルが結晶状で得られる。

１．８４＠ 融点１２５−１２８℃元素分析値 Ｃ□
１Ｈ□２０５Ｎ３ＳＣ１３計算値：Ｃ３２，６５；Ｈ２
，９９； Ｎ １０．３８ 実測値：Ｃ３２，８１；Ｈ３，１４； Ｎ １０．１９ 核磁気共鳴スペクトル（１００ＭＨｚ、重クロロホルム
中）は７．１５ｐｐｍにチアゾール環５位水素の単線吸
収を示す。

この核磁気共鳴スペクトルはシン異性体であることを示
す。

例１８ α−メトキシイミノ−Ｃ２−（β・β・β−トリクロロ
エトキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−イル）１
酢酸エチル８−ＩＰをエタノール５０劇に溶かし、これ
に水酸化カリウム１１．２Ｐを水３Ｑｍｌ、エタノール
１５０ｍ１に溶かした溶液を加え室温で１時間攪拌する
。

反応混合物を減圧濃縮したのち残留物を酢酸エチルで抽
出する。

水層を１０％塩酸で酸性にし析出する結晶をＥ取、水洗
後着エタノールから再結晶してα−メトキシイミン−４
２−（β・β・β−トリクロロエトキシカルボニルアミ
ノ）チアゾール−４−イル〕酢酸カ得られる。

４．１１゜融点１６２−１６３℃元素分析値 Ｃ９Ｈ８
０５Ｎ３ＳＣ１３ 計算値：Ｃ２８，７０；Ｈ２，１４； Ｎ １１．１６ 実測値：Ｃ２８，６４；Ｈ２，１１； Ｎ１１．０６ 核磁気共鳴スペクトル（１００ＭＥ（ｚ、重クロロホル
ム十重ジメチルスルホキシド中）は７．２６ｐｐｍにチ
アゾール環５位水素の単線吸収を示す。

この核磁気共鳴スペクトルはシン異性体であることを示
す。

例１９ α−メトキシイミノ−［２−（β・β・β−トリクロロ
エトキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−イル〕酢
酸エチル２．０２Ｐを１０％塩化水素エタノール溶１１
５０ｍ７１！に溶かし、５％パラジウム／炭２．０２を
加え水素添加反応に付す。

約２４０ｒｕｌの水素を吸収したところで反応を停止し
沢過、Ｆ液を減圧下濃縮し残留固型物をエーテルで洗浄
したのち酢酸エチル７０ｍＡ’に懸濁し飽和重曹水を加
えて分液、酢酸エチル層を水洗、乾燥したのち酢酸エチ
ルを留去し〔２−（β・β・β−トリクロロエトキシカ
ルボニルアミノ）チアゾール−４−イルコグリシンエチ
ルが得られる。

１．２２Ｐ 元素分析値 Ｃ１ｏＨ０２０４Ｎ３ＳＣ１３計算値：Ｃ
３１，８９；Ｈ３，２１； Ｎ １１．１６ 実測値：Ｃ３１，９１；Ｈ３，００； Ｎ１０．６３ 核磁気共鳴スペクトル（１００ＭＨｚ、重トリフロロ酢
酸中）は７．７４ｐｐｍにチアゾール環５位水素の単線
、５．８２ｐｐｍにメチン水素の単線吸収を示す。

例２０ （１） α−オキシイミノ−β−オキソ−γ−クロロ
酪酸エチル１９．３Ｐ、チオ尿素８．Ｏｒをエタノール
２００ｍ１に溶解し２時間加熱還流する。

エタノールを減圧下留去し、残留物を１０％塩酸に溶解
する。

この溶液から未反応のα−オキシイミノ−β−オキンー
γ−クロロ酪酸エチルヲ除去するためにエーテル各２０
０ｍ１で２回洗浄したのち、これに炭酸水素ナトリウム
を加えてｐＨ７，０〜７．５に調整しクロロホルム各１
００ｍ１で２回抽出する。

クロロホルム層を水洗、乾燥後クロロホルムを留去して
２−アミノチアゾール−４−イル−α−オキシイミノ酢
酸エチルが得られる。

収量６．４３？。本品は融点１３７−１３８℃（分解点
）を示す。

この融点は、シン異性体（融点１８５．５℃）とアンチ
異性体（融点１４５．３℃）の混合物であることを示す
。

元素分析値 Ｃ７Ｈ００３Ｎ３Ｓ 計算値二Ｃ３９，０６；Ｈ４，２１； Ｎ１９．５２ 実測値二Ｃ３９，６４：Ｈ４，０９； Ｎ １９．０２ 赤外線吸収スペクトル（Ｎｕｊｏｌ ）は３４３０ｃＩ
ｒＬ−１にオキシムの１７１０（Ｘ” にテスチルの吸
収を示す。

（２） （１）で得た２−アミノチアゾール−４−イ
ル−α−オキシイミノ酢酸エチル２．１５Ｐを５０％ギ
酸２０ｍ１とメタノール１０ｍ１の混合物に溶解する。

水冷下撹拌しながらこれに亜鉛末１．５ｒを少量ずつ加
え３時間攪拌を続けたのち不溶物を鼾去する。

Ｅ液を減圧下濃縮して粗製の２−アミノチアゾール−４
−イルグリシンエチルを含有する溶液を得る。

これをそのまま強酸性イオン交換樹脂（Ｈ型）アンバー
ライ）ＩＲ−１２０６０ｍからなるカラムに通し水洗を
繰り返してギ酸を除く。

この後、１０％アンモニア水で溶出し、溶出液を減圧下
濃縮して２−アミノチアゾール−４−イルグリシンが得
られる。

収量１．４’ｌ’（収率８６．４％）。

本品は含水エタノールから再結晶して精製され融点１８
６−１９０℃（分解点）を示す。

元素分析値 Ｃ３Ｈ７０２Ｎ３Ｓ−＋Ｈ２０計算値：Ｃ
３２，９６；Ｈ４，４３； Ｎ２３．０６ 実測値：Ｃ３２，９４；Ｈ４，６１； Ｎ２２．２２ 核磁気共鳴スペクトル（６０Ｍｃ、トリフルオ口酢酸中
）で５．２５ ｐｐｍに側鎖メチン水素の単線、６６−
７５ｐｐにチアゾール環上水素の単線共鳴線を示す。

ニンヒドリン試薬で紫色を呈する。

例２１ チオ尿素１９．：ｌ’、α−オキシイミノ−β−オキソ
−γ−クロロ酪酸エチル５３．５ｙをエタノール３００
ｒｒＬｌに溶解し室温で３時間攪拌したのち減圧下濃縮
する。

残留物に水２００ＴＩＬｌを加えて溶解し、エーテルで
２回洗浄したのち８５％ギ酸水溶液１３０−およびエタ
ノール１５０−を加える。

ついで水冷攪拌下この混合物に亜鉛末３７グを少量ずつ
加える。

全量添加後室部にもどし３時間攪拌を続ける。

不溶物を戸別し、Ｅ液をそのまま強酸性イオン交換樹脂
アンバーライ）ＩＲ−１２０のカラムに通し溶出液のｐ
Ｈが７になるまで水洗する。

つぎに１０％アンモニア水を流し得られる溶出液を濃縮
したのち、凍結乾燥すると２−アミノチアゾール−４−
イルグリシンが得られる。

収量２７．５Ｆ 本品は、例２０で得られたものと融点、核磁気共鳴スペ
クトルが一致した。

例２２ ２−アミノチアゾール−４−イル−α−オキシイミノ酢
酸エチル塩酸塩５０３ｍ９を５０％ギ酸水溶液１０ｒＩ
ｌｌおよびエタノール５ｍの混合物に溶解する。

水冷攪拌下、これに亜鉛末３００ｍ９を少量ずつ加える
。

全量添加後さらに３時間攪拌したのち、３０℃坦平坦下
タノールを減圧下留去し、残留物にｌＮ−ＮａＯＨを加
えてｐＨ７，５にする。

酢酸エチルで抽出し酢酸エチル層を水洗、乾燥したのち
酢酸エチルを留去して２−アミノチアゾール−４−イル
グリシンエチルエステルを結晶状として得る。

収量１３０■（３２，３％）。本品は空気に触れると着
色し分解する。

核磁気共鳴スペクトル（６０Ｍｃ、 ）リフルオロ酢酸
中）で１．Ｏ４ｐｐｍにメチル水素の三重線、４．１８
ｐｐｍにメチレン水素の四重線、５．３５ ｐｐｍにメ
チレン水素の単線、６．（）Ｏｐｐｍにチアゾール環５
位水素の単線共鳴線を示す。

質量分析スペクトルでは理論値２０１．０５７１に対し
実測値２０１．０５４９を示した。

例２３ α−アセトアミド−β−オキソ−γ−ブ□モ酪酸エチル
２６．６Ｐをエタノール５０Ｉ７１１およびエーテル２
０ｍ１の混合物に溶解し、これにチオ尿素９．１＝Ｈ’
およびピリジン１５ｍ１を加え室温で１時間、ついで還
流下に４時間攪拌する。

反応液を濃縮したのち残留物に酢酸エチル５０ｍ１を加
え３Ｎ−ＨＣＩで抽出する。

水層をｌＮ−ＮａＯＨでｐＨ１０にし酢酸エチルで抽出
する。

酢酸エチル層を水洗、乾燥後濃縮しクロロホルムを加え
ると２−アミノチアゾール−４−イル−α−アセトアミ
ド酢酸エチルが結晶状に得られる。

収量７，０り（３４，５％）。

本品は融点１６１．１℃元素分析値 Ｃ，Ｈ１３Ｎ３０
３Ｓ 計算値二Ｃ４４，４３；Ｈ５，３９； Ｎ１７．２７ 実測値：Ｃ４４，４６；Ｈ５，２４； Ｎ １６．９９ 例２４ α−アセトアミド−β−オキソ−γ−ブロモ酪酸エチル
３４．６Ｐをエタノール５０ｄおよびエーテル２０ｍ１
の混合物に溶解する。

これにＮ−アセチルチオ尿素１８．９Ｐおよびピリジン
１５ｍ１を加えて４時間加熱還流させる。

減圧下溶媒を留去したのち酢酸エチル１５０ｙｄを加え
酢酸エチル層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後
、水洗、乾燥する。

酢酸エチルを濃縮して得られる油状物をシリカゲルカラ
ムに通し精製し２−アセトアミドチアゾール−４−イル
−α−アセトアミド酢酸エチルを得る。

収量４．４６Ｐ（１５，６％）。本品は融点１４８．９
−１５０．１℃。

元素分析値 Ｃ□１Ｈｔ ５ Ｎｓ ０４ Ｓ・＋Ｈ２
０計算値：Ｃ４５，５９；Ｈ５，３９； Ｎ １４．５０ 実測値：Ｃ４５，７３；Ｈ５，４０； Ｎ１４．２１ 例２５ Ｎ−（β・β・β〜トリクロルエトキシカルボニル）チ
オ尿素２．５１１およびα−アセトアミド−β−オキソ
−γ−ブロモ酪酸エチル２．６６ｆをエタノール５０Ｔ
Ｉｌｌに溶解し、これにＮ−Ｎ−ジメチルアニリン１．
８１を加えて室温で２４時間攪拌する。

反応液を濃縮したのちクロロホルム３０７７１１を加え
て溶かし、クロロホルム層を３Ｎ−ＨＣＩで洗浄、つい
で水洗、乾燥後クロロホルムを留去して得られる半固体
をシリカゲルカラムに通して精製し２−（β・β・β−
トリクロルエトキシカルボニルアミノ）チアゾール−４
−イル−α−アセトアミド酢酸エチルを結晶状として得
る。

収量１．４８Ｐ（３５，３％）。

融点１６１．９℃。元素分析値 Ｃｌ２Ｈ□４Ｎ３０５
ＳＣ１３・＋Ｈ２０計算値：Ｃ３３，７０；Ｈ３，５４
； ９−８２ 実測値：Ｃ３３，６９；Ｈ３，６４； Ｎ１０．０６ 核磁気共鳴スペクトル（１００Ｍｃ１重ジメチルスルホ
キシド中）で１．１５．４．０９ ｐｐｍにエチル水素
にもとづく三重線と四重線、１．８８ ｐｐｍにアセチ
ル水素の単線、４．９６ ｐｐｍにトリクロルエトキシ
部水素の単線、５．４２ ｐｐｍにメチン水素の二重線
、７．１３ｐｐｍにチアゾール５位水素の単線共鳴線を
示す。

例２６ ２−（β・β・β−トリクロルエトキシカルボニルアミ
ノ）チアゾール−４−イル−α−アセトアミド酢酸エチ
ル１００ｍ９を水５１１Ｌｌに懸濁し、これにｌＮ−Ｎ
ａＯＨ２ｍ１を加え、室温で２時間攪拌する。

酢酸エチルで反応液を洗浄したのち水層にｌＮ−ＨＣｌ
を加えてｐＨ２，０にすると白濁する。

酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥後、酢酸エチルを留去
して２−（β・β・β−トリクロルエトキシカルボニル
アミノ）チアゾール−４−イル−Ｎ−アセチルグリシン
を白色結晶状として得る。

収量６５■（７０％）。

融点１５８．０℃。元素分析値 Ｃｌ０Ｈ１ＯＮ３０５
ＳＣ１３’＋Ｈ２０計算値：Ｃ３０，０５；Ｈ２，７
７： Ｎ１０．５１ 実測値：Ｃ３０，１５：Ｈ２，５２； Ｎ １０．２３ 核磁気共鳴スペクトル（１００Ｍｃ、重ジメチルスルホ
キシド中）で１．８９ｐｐｍにアセチル水素の単線、４
．９７ ｐｐｍにメチレン水素の単線、５・４０ｐｐｒ
Ｈにメチレン水素の二重線、７．１０ｐｐｍにチアゾー
ル環５位水素の単線共鳴線を示す。

例２７ α−オキシイミノ−β−オキソ−γ−ブロモ酪酸エチル
エステル２３８Ｔｎｇをエタノール１０ｍ１に溶かし、
これにＮ−（β・β・β−トリクロロエトキシカルボニ
ル）チオ尿素２５１ｍ９を加えて６時間加熱し還流させ
る。

冷却後、反応混合物にクロロホルム５０１１Ｌｌを加え
て水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。

クロロホルムを減圧留去したのち、シリカゲルカラムク
ロマトにより精製して、α−オキシイミノ−α−Ｃ２−
（β・β・β−トリクロ□エトキシカルボニルアミノ）
チアゾール−４−イル〕酢酸エチルエステルが得られる
。

１６４■。

元素分析値 計算値：Ｃ３０，７４；Ｈ２，５８； Ｎ １０．７５ ；Ｃ１２７，２３ 実測値：Ｃ３０，９５；Ｈ２，５１； Ｎ １０．７５ ；Ｃ１２７，０２ 本品の核磁気共鳴スペクトル（１００ＭＨｚ、重クロロ
ホルム中）は１．３５および４．３６ ｐｐｍにエチル
基の三重線および四重線、４．８７ｐｐｍにトリクロロ
エトキシ基の単線、７．９４ ｐｐｍにチアゾール５位
水素の単線共鳴線を示す。

この核磁気共鳴スペクトルはアンチ異性体であることを
示す。

例２８ α−オキシイミノ−α−Ｃ２−（β・β・β−トリクロ
ルエトキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−イル〕
酢酸エチルエステル２．ＯｆｆをｌＯ％塩酸エタノール
５０ｍ１に溶解し、これに５％パラジウム炭素０．５Ｐ
を加えて、振とうしながら水素ガスを吸収させる。

水素ガス９０１ｒＬｌを吸収したところで反応は停止す
る。

５％パラジウム炭素１．５ｔを追加して水素ガスを吸収
させるとさらに１７０ｙｄ吸収する。

ここで反応をやめ、反応混合物をｔ過して不溶分を除き
、Ｆ液を減圧で濃縮する。

残留固型物をエーテルで洗浄したのち？取する。

この固形物を水５ｍｌに溶解したのち、１０％炭酸水素
ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出する。

クロロホルム層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した
のち、減圧留去する。

残渣をシリカゲルカラムにかけて精製すると２−（β・
β・β−トリクロルエトキシカルボニルアミノ）チアゾ
ール−４−イルグリシンエチルエステル５６０■が得ら
れる。

元素分析値 Ｃｌ０Ｈ１２Ｎ３０４ＳＣ１３計算値：Ｃ
３１，８９；Ｈ３，２１； Ｎ １１．１６ 実測値：Ｃ３１，９１；Ｈ３゜００； Ｎ１０．６３ 本品の核磁気共鳴スペクトル（１００ＭＨｚ、重トリフ
ルオル酢酸中）は１．３７ｐｐｍおよび４．４７ ｐｐ
ｍにエチル水素にもとづく三重線および四重線、４．９
８・ｐｐｍにトリクロルエトキシ部水素の単線、５．８
２ ｐｐｍにメチン水素の単線、７．７４ｐｐｍにチア
ゾール５位水素の単線共鳴線を示す。

例２９ ２−（β・β・β−トリクロルエトキシカルボニルアミ
ノ）チアゾール−４−イルグリシンエチルエステル３．
４０１’クロロホルム５０ＴＬｌに溶解し、室温で攪拌
しながらトリエチルアミン１．２１を加え、ついでβ・
β・β−トリクロルエトキシカルボニルクロリド２．５
０Ｐを徐々に加える。

３０分後反応混合物にクロロホルム１００ｒＩＬｌを加
えたのち、飽和食塩水、１規定塩酸ついで水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥する。

クロロホルムを減圧留去したのち、残留物にｎ−ヘキサ
ンを加えると固化する。

リグロイン、ｎ−へキサン混合溶媒から再結晶して２−
（β・β・β−トリクロルエトキシカルボニルアミノ）
チアゾール−４−イルーＮ−（β・β・β−トリクロル
エトキシカルボニル）グリシンエチルエステル、ｉ、ｉ
ｌｙが得られる。

収率８２％。元素分析値 計算値：Ｃ２８，２８：Ｈ２，３７； Ｎ７．６１ 実測値：Ｃ２８，３９；Ｈ２，３８； Ｎ７．７１ 本品の核磁気共鳴スペクトル（１００ＭＨｚ、重クロロ
ホルム中）は１．２１および４．６０ ｐｐｍにエチル
基にもとづく三重線および四重線、４．８３および４．
８６ ｐｐｍにトリクロルエトキシ基にもとづく２本の
単線、５．６０ｐｐｒｎにメチン水素の二重線、６．９
８ｐｐｍにチアゾール５位水素の単線、７．３８ｐｐｍ
にα−アミノ基水素の二重線共鳴線を示す。

例３０ ２−（β・β・β−トリクロルエトキシカルボニルアミ
ノ）チアゾール−４−イル−Ｎ−（β・β・β−トリク
ロルエトキシカルボニル）グリシンエチルエステル３．
８２Ｌ？をエタノール１５０ｍ１に溶解し、室温で攪拌
しなからカセイカリ１．９４グを含む水溶液１０ＴＬｌ
を加える。

３０分間攪拌したのち、反応液を減圧濃縮する。

残留物に水５０ｍ１を加えたのち酢酸エチルにて洗浄す
る。

水層を１規定塩酸でｐＨ２，０としたのち、酢酸エチル
７０１１Ｌｌで２回抽出する。

酢酸エチル層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥したの
ち減圧濃縮する。

残留物にｎ−へキサンを加えると固化する。

固型物を酢酸エチル、リグロイン混合物から再結晶して
２−（β・β・β−トリクロルエトキシカルボニルアミ
ノ）チアゾール−４−イル−Ｎ−（β・β・β−トリク
ロルエトキシカルボニル）グリシン１．８：ｌが得られ
る。

収率５０％。本品の核磁気共鳴スペクトル（１００ＭＨ
ｚ、重クロロホルム中）は４８０ｐｐｍにトリクロルエ
トキシ基水素にもとづく重なった２本の単線、４．６５
ｐｐｍに２位アミノ基水素の単線、５．４８ｐｐｍに
メチン水素の巾広い二重線、６．１４ｐｐｍにα−アミ
ノ基水素の巾広い二重線、６．９５ｐｐｍにチアゾール
５位水素の単線共鳴線を示す。

例３１ ２−アミノチアゾール−４−イルグリシン３４６１をＮ
−Ｎ−ジメチルアセトアミド１００ｍ１にげんだくする
。

室温で攪拌しながら、β・β・β−トリクロルエトキシ
カルボニルクロリド１２．６６Ｓ’を３０分間で滴下す
る。

さらに３０分間攪拌したのち、反応混合物に酢酸エチル
２５０ｍ１を加える。

■規定塩酸７０ｒｒＬｌで洗浄したのち酢酸エチル層を
分離する。

この酢酸エチル層を３％カセイカリ水溶液５０ＴＬｌで
３回抽出する。

水層を酢酸エチルで１回洗浄したのち、１規定塩酸でｐ
Ｈ２，０にし析出する油状物を酢酸エチル１００献で３
回抽出する。

酢酸エチル層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥したの
ち減圧留去する。

残留油状物にｎ−ヘキサンを加えると結晶化する。

酢酸エチル、リグロイン混合物から再結晶して２（β・
β・β−トリクロルエトキシカルボニルアミノ）チアゾ
ール−４−イル−Ｎ−（β・β・β１− ’Ｊ クロル
エトキシカルボニル）グリシン５１０ｍ９が得られる。

本品の核磁気共鳴スペクトルは、例３０で得たものと一
致する。

例３２ ７−アミノ−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−
５−イルチオメチル）−３−セフエム４−カルボン酸２
．４１をジメチルアセトアミド２０ｍ１に懸濁し、これ
に（例４の冒頭に記載した方法で得られる）α−ヒドロ
キシ−２−（β・β・β−トリクロルエトキシカルボニ
ルアミノ）チアゾール−４−イル酢酸サイクリックカル
ボキシアンハイドライド２．４りを加え室温で１５時間
攪拌する。

反応液に酢酸エチル１００Ｔｕｌを加え不溶物を１去し
１液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出する。

抽出液を合わせ１０％塩酸を加えてｐＨ３にし酢酸エチ
ルで抽出、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥後酢
酸エチルを留去してアメ状の物質１．８１を得る。

水晶は粗製の７β−（α−ヒドロキシ−（２−（β・β
・β−トリクロルエトキシカルボニルアミノ）チアゾー
ル−４イル〕−アセトアミド）−３−（１−メチルＩＨ
−テトラゾールー５−イルチオメチル）−３セフェム−
４−カルボン酸であるがこれを９０％ギ酸１００ｍ１に
水冷下とかし、同じく水冷下に亜鉛末１．８′？を加え
１時間攪拌を続ける。

不溶物を１去し、１液を減圧下に濃縮、残留物に水１０
０ｍ１を加え、これに硫化水素ガスを吹き込み析出する
硫化亜鉛をＰ去する。

ｒ液を濃縮したのち５％炭酸水素ナトリウム水溶液に溶
かしこれをアンバーライトＸＡＤ−２カラムに通し精製
して７β−〔α−ヒドロキシ−（２−アミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド）−３−（１−メチル−ＩＨ
−テトラゾール−５−イルチオメチル）３−セフェム−
４−カルボン酸ナトリウムが得られる。

元素分析値 Ｃ１５Ｈ１５０，Ｎ８ｓ３Ｎａ・３Ｈ２゜
計算値：Ｃ３２，１４；Ｈ３，７８； Ｎ１９．９９ 実測値：Ｃ３２，５３；Ｈ３，７７； Ｎ１９．５０ 水晶の核磁気共鳴スペクトル（１００ＭＨｚ、重水中）
は３．７１ ｐｐｍに２位メチレン水素の四重線、４．
１４ｐｐｍにテトラゾール環上メチル水素の単線、５．
２８ｐｐｍに７位側鎖のメチン水素の単線、５．２２．
５．７５ｐｐｍにそれぞれ６．７位水素の複線、６．８
４ｐｐｍにチアゾール環上水素の単線吸収を示す。

例３３ 水１０ｍ１に炭酸水素ナトリウム１００．８１ｎ９と５
メルカプト−１−メチル−ＩＨ−テトラゾール１２７．
６ｒ／ＩＩ／を溶かし、これに７β−〔α−ヒドロキシ
−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕
セファロスポラン酸ナトリウム４８６■を加えて溶かし
５５℃に加温し２０時間反応させる。

冷後反応液をアンバーライ）ＸＡＤ−２のカラムに通し
精製し７β−〔α−ヒドロキシ（２−アミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド〕−３−（１−メチル−ＩＨ
−テトラゾール５−イルチオメチル）−３−セフェム−
４−カルボン酸ナトリウムが得られる。

水晶は例３２で得られるものと物性のすべてが一致した
。

例３４ α−エトキシイミノ−（２−（β・β・β−トリクロロ
エトキシカルボニルアミノ）チアゾール４−イル〕酢酸
７８１７Ｆ９を塩化メチレン１５ＴｒＬｌにげんだくす
る。

五塩化リン６２５１ｎ９を加え、攪拌すると１０秒ぐら
いで反応混合物は均一系になる。

室温にて１時間攪拌したのち、塩化メチレンを留去し、
残留物をアセトン１０ｒｒＬｌに溶解する。

これとは別に、７−アミノ−３−（１−メチル−ＩＨ−
テトラゾール−５−イルチオメチル）−３セフェム−４
−カルボン酸６５７ｍ９および炭酸水素ナトリウム１．
６８Ｐを水２０ｍ１およびアセトン１０ｍ１に溶解する
。

水冷下に上記の酸クロリド溶液を３０分間で滴下する。

滴下終了後、室温にもどして２時間攪拌したのち、アセ
トンを留去し、水層を酢酸エチルにて洗浄する。

水層を１規定塩酸にてｐＨ２，０にしたのち、酢酸エチ
ルで抽出する。

酢酸エチル層を水洗したのち、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去すると７β−（α−エトキシイミノ−（
２−（β・β・β−トリクロロエトキシカルボニルアミ
ノ）チアゾール−４−イル〕アセトアミド）−３−（１
−メチル−ＩＨテトラゾール−５−イルチオメチル）−
３−セフェム−４−カルボン酸が９２５１ｎ９得られる
。

収率６６．０％ 水晶の核磁気共鳴スペクトル（１００ＭＨｚ、トリフル
オル酢酸中）は、１．５０および４．６０ｐｐｍにエチ
ル水素の三重線および四重線、３．８５ｐｐｍに２位水
素の四重線、４．１２ｐｐｍにテトラゾール部メチル水
素の単線、４．９８ｐｐｍにトリクロルエトキシ基の単
線、５．３２ｐｐｍに６位水素の二重線、６．Ｏ２ｐｐ
ｍに７位水素の四重線、７．９１ｐｐｍにチアゾール５
位水素の単線共鳴線を示す。

例３５ ７β−（α−エトキシイミノ−（２−（β・β・β−ト
リクロロエトキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−
イル〕アセタミド）セファロスポラン酸ナトリウム（６
６７■）を水２０ｍ１ｌに溶解する。

５−メルカプト−１−メチル−ＩＨ−テトラゾール１２
０■および炭酸水素ナトリウム９０■を加えて６０℃に
て８時間攪拌する。

不溶分を１別したのち、水層を１規定塩酸にてｐＨ２，
０にすると固型物が析出する。

これを１取したのち、水洗し、減圧下に五酸化リン上で
乾燥すると、７β（α−エトキシイミノ−〔２−（β・
β・βトリクロロエトキシカルボニルアミノ）チアゾー
ル−４−イル〕アセトアミド）−３−（１−メチル−Ｉ
Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフェ
ム−４−カルボン酸が２３８１ｎ９得られる。

このものの核磁気共鳴スペクトルは例３４で得られたも
のと一致する。

例３６ α−エトキシイミノ−〔２−（クロロアセチルアミノ）
チアゾール−４−イル〕酢酸２．９２Ｓ’を塩化メチレ
ン５０１１Ｌｌにげんだくする。

五塩化リン２．０８Ｐを加えて、室温で２時間攪拌する
。

塩化メチレンを留去し、残留物をアセトン３０ｍ１に溶
解する。

これとは別に、７−アミノ−３−（１メチル−ＩＨ−テ
トラソール−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４
−カルボン酸３．２９Ｐおよび炭酸水素ナトリウム８．
４１を水１００ｍ１およびアセトン５０ｒｒＬｌに溶解
する。

水冷下に上記の酸クロリド溶液を１５分間で滴下する。

滴下終了後室温にもどして２時間攪拌したのち、アセト
ンを留去し、水層を酢酸エチルで洗浄する。

水層を水冷下に３Ｎ−塩酸でｐＨ２，０にしたのち酢酸
エチルで抽出する。

酢酸エチル層を水洗したのち、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去すると７β（α−エトキシイミノ−（２
−（クロロアセチルアミノ）チアゾール−４−イル〕ア
セトアミド）３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−
５イルチオメチ／Ｌ／ ） −３−セフェム−４−カル
ボン酸が３．８０ｆ得られる。

収率６３゜１％本品の核磁気共鳴スペクトル（６０ＭＨ
ｚ、 ｄ６ＤＭＳＯ中）は１．３４ｐｐｍにエチル基メ
ｆ 、／Ｌ／水素の三重線、３．５６ ｐｐｍに２位水
素の巾広い単線、３．９５ ｐｐｍにテトラゾール部メ
チル水素の単線、４．０５〜４．５０ ｐｐｍにエチル
基メチレン水素および３位水素の多重線、４．２４ｐｐ
ｍにモノクロロアセチル基の単線、５．０４ ｐｐｍ
ニ６位水素の二重線、５．７０ｐｐｍに７位水素の二重
線、７．８２ｐｐｍにチアゾール５位水素の単線共鳴線
を示す。

この核磁気共鳴スペクトルはアンチ異性体であることを
示す。

赤外線吸収スペク）・ル（ＫＢｒ）は１７６０ＣｒＩＬ
−１にβ−ラクタムの、１０３５ｃｒＩＬ ’ にエー
テルの吸収を示す。

例３７ ７β−（α−エトキシイミノ−Ｃ２−（クロロアセチル
アミツノチアゾール−４−イル〕アセトアミド）＝３−
（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イルチオメチ
ル）−３−セフェム−４カルボン酸ナトリウム塩３．９
（ｌを水５０７７１１に溶解する。

チオ尿素１．５２Ｐを加えて室温で３時間攪拌する。

１Ｎ−塩酸でｐＨ２，０にしたのち、析出物をＰ取し、
水洗し、乾燥すると７β−〔αエトキシイミノ−（２−
アミノチアゾール−４イル）アセトアミドｌ：］−３−
（１−メチル−１Ｈテトラゾール−５−イルチオメチル
）−３−セフェム−４−カルボン酸が２．４０？得られ
る。

収率７３．１％。

氷晶の核磁気共鳴スペクトル（６０ＭＨｚ、 ｄ６ＤＭ
ＳＯ中）は１．２６ｐｐｍにエチル基メチル水素の三重
線、３．８４ ｐｐｍにテトラゾール部メチル水素の単
線、３．９０〜４．４０ ｐｐｍにエチル基メチレン水
素および３位水素の多重線、５．Ｏ２ｐｐｍに６位水素
の二重線、５．７０ｐｐｍに７位水素の二重線、７．９
４ｐｐｍにチアゾール５位水素の単線共鳴線を示す。

赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）は１７７０ＣＩ７１’
にβ−ラクタムの、１０３０ｃｆｒｔ ’ にエーテ
ルの吸収を示す。

例３８ ７β−〔α−エトキシイミノ−（２−アミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド）−３−（１メチル−ＩＨ−
テトラゾール−５〜イルチオメチル）−３−セフェム−
４−カルボン酸２．１”＆９０％ギ酸５０ＴＬｌに溶解
する。

内温か一１０℃になるように冷却しながら亜鉛末２．４
８？を加え、１５分間攪拌する。

反応後直ちに吸引１過して不溶分を除き、Ｆ液にエーテ
ルを注加すると白色固体が析出する。

これを遠心分離したのちエーテルにて３回洗浄して乾燥
する。

収量１．６６Ｓ’。この白色固体を過剰の炭酸水素す）
ＩＪウム水に溶解して、アンバーライ）ＸＡＤ−２カ
ラムにかけ精製する。

水で溶出する画分な凍結乾燥して７β〔（２−アミノ−
チアゾール−４−イル）グリシルアミド〕−３〜（１−
メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イルチオメチル）−
３−セフェム−４カルボン酸ナトリウム塩が得られる。

本品の核磁気共鳴スペクトル（１００ＭＨｚ、Ｄ２０中
）は３．９４ ｐｐｍにテトラゾール部メチル水素の単
線、６．７４ｐｐｍにチアゾール５位水素の単線共鳴線
を示す。

赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）は１７６０ＣＩｒＬ−
１にβ−ラクタムの吸収を示す。

紫外吸収スペクトル（Ｈ２Ｏ）は２６０ｎｍにセフェム
環の吸収を示す。

例３９ （１）出発物質の７−アミノ−３−（１−メチルＩＨ−
テトラゾールー５−イルチオメチル）３−セフェム−４
−カルボン酸ベンツヒドリルエステルは以下の方法で合
成した。

五塩化リン６．２５Ｓ’を乾燥塩化メチレン４５ｍ１に
げんだくさせた後、−１０℃に冷却し、ピリジン２．４
ｚを含む乾燥塩化メチレン溶液２０ｒＩｌｌを加えて３
０分間攪拌する。

７β−（２−チェニルアセトアミド）−３−（１−メチ
ルＩＨ−テトラゾールー５−イルチオメチル）３−セフ
ェム−４−カルボン酸ベンツヒドリルエステル９．３１
を乾燥塩化メチレン３０ｍ１に溶解した溶液を−２０〜
−１０℃に保ちながら３０分間で上記の溶液に滴下し、
さらに２時間この温度で攪拌する。

−３０〜−２０℃に冷却してメタノール５６ｍ１を滴下
する。

−５〜５℃にて３０分間攪拌したのち、水６０ＴｒＬｌ
を滴下して３０分間攪拌し、塩化メチレン層を飽和食塩
水で洗浄し、濃縮する。

この残渣に水および酢酸エチルの混合物を加えて攪拌す
ると、７−アミノ−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾ
ール５−イルチオメチル）−３−セフェム−４カルボン
酸ベンツヒドリルエステルの結晶が析出する。

収量４．７４６１（６４０％）。（２） α−エトキ
シイミノ−〔２−（クロロアセチルアミノ）チアゾール
−４−イル〕酢酸２．０５１を塩化メチレン５０ＴＬｌ
にげんだくする。

水冷下に五塩化リンを加え、室温で２時間攪拌する。

塩化メチレンを留去したのち、残留物をテトラヒドロフ
ラン２０ｍ１に溶解する。

これとは別に、７−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−
テトラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフェム−
４−カルボン酸ベンツヒドリルエステルを乾燥塩化メチ
レン５０７７１．ｌに溶解し水冷下ピリジン２．８１’
を加え、攪拌しながら上記の酸クロリド溶液を滴下する
。

滴下終了後室温にもどして２時間攪拌し、反応液を濃縮
する。

残留物を酢酸エチルおよび少量のテトラヒドロンランに
溶解し、希塩酸、炭酸水素ナトリウム水、ついで水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。

これをシリカケルクロマトにかげて精製スル。

酢酸エチル；クロロホルム（１：１）で溶出する両分を
濃縮すると７β−（α−エトキシイミノ−（２−（クロ
ロアセチルアミノ）チアゾール−４−イル〕アセトアミ
ド）−３（１−メチルー−ＩＨ−テトラソール−５−イ
ルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ベンツ
ヒドリルエステルが２．３６９得られる。

収率５０％。

本品の核磁気共鳴スペクトル（６０ＭＨｚ、重クロロホ
ルム中）は、１．３４ｐｐｍにエチル基メチル水素の三
重線、３．６８ ｐｐｍに２位メチレン水素の巾広い単
線、３．８０ ｐｐｍにテトラゾール部メチル水素の単
線、４．２６ｐｐｍにクロロアセチル基水素の単線、５
．Ｏ４ｐｐｍに６位水素の二重線、５．９２ｐｐｍに７
位水素の四重線、６．９４ｐｐｍにメチン水素の単線、
７゜２０−７．６０ｐｐｍにベンゼン環水素の多重線、
７．９０ｐｐｍにチアゾール５位水素の単線、８．４５
ｐｐｍに７位アミド水素の二重線共鳴線を示す。

例４０ ７β−（α−エトキシイミノ−（２−（クロロアセチル
アミノ）チアゾール−４−イル〕アセトアミド）−３−
（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イルチオメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボン酸ベンツヒドリルエ
ステル２．２グをテトラヒドロンラン２０ｒｒｔｌに溶
解する。

チオ尿素５５０１ｒ１ｇをエタノール２０１ｒＬｌに溶
解し上記の溶液ニ加エル。

トリエチルベンジルアンモニウムプロミド５０■を加え
たのち、室温で２０時間攪拌する。

反応液を濃縮した後、残渣を酢酸エチル−テトラヒドロ
フラン混合溶媒に溶解し、炭酸水素ナトリウム水で洗浄
、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥する。

濃縮後得られた粉末をクロロホルムおよびエーテルで洗
浄し乾燥すると７β−〔α−エトキシイミノ−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（１
−メチル−ＩＨテトラゾール−５−イルチオメチルシー
３−セフェム−４−カルボン酸ベンツヒドリルエステル
が１．０４７１得られる。

収率５２．９％。本品の核磁気共鳴スペクトル（６０Ｍ
Ｈｚ、重クロロホルム＋ｄ６−ＤＭＳＯ（３： １）中
）は、１．３８ｐｐｍにエチル基メチル水素の三重線、
３．７８ ｐｐｍに２位メチレン水素の巾広い単線、３
．９０ ｐｐｍにテトラゾール部メチル水素の単線、４
．３８ｐｐｍにエチル基メチレン水素の四重線、４．３
０ｐｐｍに３位メチレン水素の巾広い単線、５．１４ｐ
ｐｍに６位水素の二重線、６．００ｐｐｍに７位水素の
二重線、６．８８ ｐｐｍにメチン水素の単線、７．２
０〜７．６０ｐｐｍにベンゼン環水素の多重線、７．４
８ｐｐｍにチアゾール５位水素の単線共鳴線を示す。

例４１ ７β−〔α−エトキシイミノ−（２−アミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド）−３−（１メチル−ＩＨ−
テトラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフェム−
４−カルボン酸ベンツヒドリルエステル７５０■を９０
％ギ酸１０ｍ１に溶解したのち、−１０℃に冷却し亜鉛
６５４ｍｇを加える。

この温度で２０分間攪拌したのち、室温で１０分間攪拌
する。

不溶分を１去したのち、炭酸水素ナトリウム水で中和し
、酢酸エチルで抽出する。

酢酸エチル層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥したの
ち溶媒を留去すると４６５７１１９の泡沫が得られる。

この全量をトリフルオロ酢酸２ｒｒＬｌおよびアニソー
ル０．５ ｍｌの混合物に溶解して水冷下３０分間攪拌
したのち室温で５分間攪拌する。

全量を濃縮したのち、残留物にエーテルを注加すると固
体が析出する。

この固体をエーテルで２回洗浄したのち乾燥すると固体
が３２０ｍ９得られる。

これを過剰の炭酸水素ナトリウム水に溶解したのち、ア
ンバーライ）ＸＡＤ−２カラムにかげ精製する。

水で溶出する両分を凍結乾燥すると７β〔（２−アミノ
チアゾール−４−イル）グリシルアミド）−３−（１−
メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル）−
３−セフェム−４カルボン酸ナトリウム塩が得られる。

本品は例３８で得られたものと完全に一致した。

例４２ α−エトキシイミノ−β−ケト酪酸エチルエステル１８
．７グをクロロホルム１００ｍＡ’に溶解し、水冷下に
臭素１５．９Ｓ’をクロロホルム２０ｍ１ｌに溶解した
液を徐々に滴下する。

３０分間攪拌したのち、室温にもどしてさらに１．５時
間攪拌する。

反応混合物を水洗し、炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗
浄したのち、さらに水洗し硫酸マグネシウムで乾燥する
。

溶媒留去後エタノール２５０ＴＬｌを加え、チオ尿素１
５．２Ｐを加えて２時間還流する。

冷却したのち溶媒を減圧留去し、残留物に水２５０ｒｒ
ｌｌを加えると固体が析出する。

これをＰ取し、水洗したのち乾燥するとα−エトキシイ
ミノ２−アミノチアゾール−４−イル酢酸エチルエステ
ル臭化水素酸塩１７．９Ｓｌ’が得られる。

収率５５％。

元素分析値 Ｃ９Ｈ１４Ｎ３０３ＳＢｒ 計算値：Ｃ３３，３４；Ｈ４，３５； Ｎ１２．９６ 実測値：Ｃ３２，５２；Ｈ３，９８； Ｎ１２．９２ 本品の核磁気共鳴スペクトル（１００ＭＨｚ、ｄ６−Ｄ
ＭＳＯ中）は１．３０および１．３２ｐｐｍに２種類の
エチル基メチル水素の三重線、４，２８および４．３７
ｐｐｍに２種類のエチル基メチレン水素の四重線、７．
６３ｐｐｍにチアゾール５位水素の単線、９．１２ｐｐ
ｍにアミノ基水素の巾広見・単線共鳴線を示す。

この核磁気共鳴スペクトルはアンチ異性体であることを
示す。

例４３ α−エトキシイミノ−２−アミノチアゾール−４−イル
酢酸エチルエステル臭化水素酸塩２．４３１を乾燥Ｎ−
Ｎ−ジメチルアセトアミド２５ｒＩＬｌに溶解し、水冷
下に攪拌しながらクロロアセチルクロリド１．４３ｆを
加える。

水冷下に３０分間攪拌したのち、室温でさらに３０分間
攪拌する。

反応混合物に酢酸エチル１５０ＴＬｌを加えて、飽和食
塩水にて洗浄をくり返す。

酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧
留去する。

残留物に水を加えると固化するのでこれをｒ取したのち
乾燥するとα−エトキシイミノ−２−（クロロアセチル
アミノ）チアゾール−４−イル酢酸エチルエステル１．
９０！ｉＦが得られる。

収率７９％。水晶の核磁気共鳴スペクトル（１００ＭＨ
ｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ中）は１．２４および１．２７ｐｐ
ｒｒｌに２種類のエチル基メチル水素の三重線、４．２
２ｐｐｍに重なったエチル基メチレン水素の四重線、４
．３０ｐｐｍ にクロロアセチル基の単線、７．９９ｐ
ｐｍにチアゾール５位水素の単線共鳴線を示す。

この核磁気共鳴スペクトルはアンチ異性体であることを
示す。

例４４ α−エトキシイミノ−２−（クロロアセチルアミノ）チ
アゾール−４−イル酢酸エチルエステル１、０６ Ｐを
、カセイカリ０．９４Ｐをエタノール４０ｍ１および水
２−に溶解した液にけんだくさせ、室温で攪拌すると、
次第に溶解する。

室温で４５分間攪拌したのちエタノールを減圧にて留去
する。

水冷下に残留物にＩＮ−塩酸を加えてｐＨ２，０にする
と結晶が析出する。

これを１取し、水洗したのち乾燥するとα−エトキシイ
ミノ−２−（クロロアセチルアミノ）チアゾール−４−
イル酢酸が０．８８？得られる。

収率９１％。元素分析値 Ｃ９ＨＩＯＮ３０４ＳＣＩ 計算値：Ｃ３７，０５；Ｈ３，４５； Ｎ１４．４１ 実測値：Ｃ３７，１７；Ｈ３，４４； Ｎ１４．０９ 水晶の核磁気共鳴スペクトル（１００ＭＨｚ、ｄ６−Ｄ
ＭＳＯ中）は１．２８ｐｐｍ にエチル基メチル水素の
三重線、４．２２ｐｐｍにエチル基メチレン水素の四重
線、４．３２ｐｐｍにクロロアセチル基の単線、８．０
０ｐｐｍにチアゾール５位水素の単線共鳴線を示す。

この核磁気共鳴スペクトルはアンチ異性体であることを
示す。

例４５ （１）Ｎ＝（β・β・β−トリクロロエトキシカルボニ
ル）チオ尿素５．２３ｆ、α−エトキシイミノ−β−オ
キソ−γ−フロム酪酸エチル５．３２１をエタノール５
０ｍ１に溶解しこれにジメチルアニリン３．Ｏ，ｌを加
え８０℃の湯浴中で２時間加温し反応させる。

エタノールを留去して得られた残留物を酢酸エチルに溶
解し、希塩酸ついで水で洗浄したのち乾燥する。

溶剤を留去してα−（２−β・β・β−トリクロロエト
キシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−αエト
キシイミノ酢酸エチルを油状物として得る。

７．８５Ｐ。（２） α〜エトキシイミノー２−（β
・β・β−トリクロロエトキシカルボニルアミノ）チア
ゾ−／Ｌ／−４−イル酢酸エチルエステル２．００Ｐを
メタノール４０７７１１に溶解する。

ＩＮ−カセイソーダ２０ｒｒＬｌを加えて５０℃で２時
間攪拌する。

全量を濃縮したのち水５０ｍ１を加えて酢酸エチルにて
２回洗浄する。

水層を３Ｎ−塩酸でｐＨ２，０にすると白色固体が析出
する。

これを１取し、水洗、乾燥するとα−エトキシイミノ−
２（β・β・β−トリクロロエトキシカルボニルアミノ
）チアゾール−４−イル酢酸１．４０Ｓ’が得られる。

収率７４．９％。元素分析値 Ｃ１ｏＨ１ｏＮ３０５Ｓ
Ｃ１３計算値：Ｃ３０，７５；Ｈ２，５８； Ｎ１０．７６ 実測値：Ｃ３０，８７；Ｈ２，４１； Ｎ １０６６ 水晶の核磁気共鳴スペクトル（６０ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭ
ＳＯ中）は１．１３ｐｐｍにエチル基メチル水素の三重
線、４．０６ｐｐｍにエチル基メチレン水素の四重線、
４．９０ ｐｐｍにトリクロロエトキシ基の単線、７．
４０ｐｐｍにチアゾール５位水素の単線共鳴線を示す。

この核磁気共鳴スペクトルはシン異性体であることを示
す。

例４６ α−メトキシイミノ−β−ケト酪酸エチル２７．３Ｓ’
をクロロホルム１２０ｍ１に溶かし、これに水冷下臭素
２５．３Ｐをクロロホルム３ｏ１ｒＬｌに溶かした液を
３０分間に滴下する。

その後室温で１時間攪拌し反応させる。

反応物を着炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄した後
有機層を乾燥する。

溶剤を留去して粗製のα−メトキシイミノ−βケト−γ
−ブロム酪酸エチルを油状物として得る。

水晶全量をエタノール２５０ｍ１に溶かし、これにチオ
尿素２４′？を加えて３時間加熱還流させる。

冷後析出物を１取しエタノールで洗浄する。

得られた結晶状物質を酢酸エチル：テトラヒドロフラン
（１：１）混合物３００ｍ１に懸濁し１０％炭酸水素ナ
トリウム水溶液を２００′ｒｒＬｌ加えてよくふり有機
層を分取する。

乾燥後溶剤を留去して得られた結晶をエーテルで洗浄し
α−メトキシイミノα−（２−アミノチアゾール−４−
イル）酢酸エチルを得る。

１６．８６グ。融点１１２〜１１３°Ｃ１元素分析値
Ｃ３Ｈ１１Ｎ３０３Ｓ 計算値：Ｃ４１，９１；Ｈ４，８４ 実測値：Ｃ４１，２０；Ｈ４，７０ 核磁気共鳴スペクトル（６０ＭＨｚ、 ＣＤＣ１３中）
は４．Ｏ４ｐｐｍにメトキシ水素の単線、７．４４ｐｐ
ｍにチアゾール環５位水素の単線共鳴線を示す。

この核磁気共鳴スペクトルはアンチ異性体であることを
示す。

例４７ α−メトキシイミノ−α−（２−アミノチアソール−４
−イル）酢酸エチル１０グをジメチルアセトアミド１０
０ｍ１に溶解し水冷下クロロ酢酸クロリド５．９１Ｓ’
を滴下する。

この後室温で１時間攪拌する。

反応物を氷水にあけ酢酸エチルで抽出し有機層を洗浄、
乾燥し溶剤を留去してα−メトキシイミノ−α−（２−
（クロロアセトアミド）チアゾール−４−イル〕酢酸エ
チルを結晶状に得る。

１２．６６グ。融点８１〜８２℃。元素分析値 Ｃｌ０
Ｈ１２Ｎ３０４ ＳＣ１計算値：Ｃ３９，２９；Ｈ３，
９６ 実測値：Ｃ３８，７４；Ｈ３，５８ 核磁気共鳴スヘク） ／ｌ／ （６０ＭＨｚ、 ＣＤＣ
ｌ ３中）は４．１０ｐｐｍにメトキシ水素の、４．２
４ｐｐｍにクロロアセチル水素の、７．９４ｐｐｍにチ
アゾール環５位水素のそれぞれ単線共鳴線を示す。

この核磁気共鳴スペクトルはアンチ異性体であることを
示す。

例４８ α−メトキシイミノ−α−（２−（クロロアセトアミド
）チアゾール−４−イル〕酢酸エチル１２．６６′ｆ！
を水酸化カリウム１１．７４１を水２５ｍ１とエタノー
ル５００ｍ１の混合物に溶がした液に加えて室温で２０
分間攪拌し反応させる。

エタノールを減圧下留去し残留物に水を加えついでＮ塩
酸で酸性にし析出物を１取、α−メトキシイミノ−α−
（２−（クロロアセトアミド）チアゾール−４−イル〕
酢酸１０．５４ｔ？を得る。

融点１８２−１８３℃ 元素分析値 Ｃｓ ＨｓＮｓ ０４ＳＣ１計算値：Ｃ３
４，６０；Ｈ２，９０； Ｎ１５．１３ 実測値：Ｃ３４，５３；Ｈ３，００； Ｎ１４．８０ 核磁気共鳴スペク、トル（６０ＭＨｚ、 ｄ６ＤＭＳＯ
中）は４．００ ｐｐｍにメトキシ水素、４．３８ｐｐ
ｍにクロロアセチル水素、８．００ｐｐｍにチアゾール
環５位水素のそれぞれ単線共鳴線を示す。

この核磁気共鳴スペクトルはアンチ異性体であることを
示す。

例４９ α−メトキシイミノ−α−（２−（クロロアセトアミド
）チアゾール−４−イル〕酢酸５５５．４■を塩化メチ
レン５ＴＩＬｌに懸濁し氷冷下五塩化りん４１６．３ｍ
９を加え３０分間攪拌し反応させる。

これにｎ−へキサンを加えて析出物を１取してαメトキ
シイミノ−α−Ｃ２−（クロロアセ）７ミド）チアゾー
ル−４−イル〕酢酸クロリド塩酸塩６２０■を得る。

元素分析値 Ｃ８Ｈ７Ｎ３ｏ３ＳＣ１２・Ｈｃｌ計算値
：Ｃ２８，８９；Ｈ２，４２； Ｎ１２．６３ 実測値：Ｃ２８，３５；Ｈ２，８１； Ｎ １２．６０ 塩化メチレン６０ｒｕｌにピリジン２．６６♂、７−ア
ミノセファロスポラン酸ｔ−ブチルエステル４グを溶か
し、これに上で得られる酸クロリド５．２６Ｓ’を水冷
下に加えついで室温で１時間攪拌する。

反応物にクロロホルム６０ｍ１を加え、０．５Ｎ−塩酸
で２回ついで水で洗浄、乾燥後溶剤を留去して白色粉末
状の７β−（α−メトキシイミノ−α−Ｃ２−（クロロ
アセトアミド）チアゾール−４−イル〕アセトアミド）
セファロスポラン酸ｔ−ブチルエステル５２を得る。

融点１２６１２７℃。

元素分析値 Ｃ２２Ｈ２６Ｎ、ｏ８ｓ２ｃｌ計算値：Ｃ
４４，９３；Ｈ４，４６； Ｎ１１．９１ 実測値：Ｃ４４，７４；Ｈ４，６４； Ｎ１１．６１ 核磁気共鳴スペクト／ｌ／（６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３中
）は１．５０ｐｐｍ Ｋｔ−ブチル水素の単線、２．１
０ｐｐｍにアセチル水素の単線、４．１０ｐｐｍにメト
キシ水素の単線、４．２８ｐｐｍにクロロアセチル水素
の単線、７．８４ ｐｐｍにチアゾール環５位水素の単
線共鳴線を示す。

この核磁気共鳴スペクトルはアンチ異性体であることを
示す。

例５０ 例４９で得られた７β−（α−メトキシイミノα−（２
−（クロロアセトアミド）チアゾール４−イル〕アセト
アミド）セファロスポラン酸ｔ−ブチルエステル５グ、
チオ尿素９７０．５７１１９およびトリエチルベンジル
アンモニウムプロミド２５０ｍｌ？をエタノール２５ｒ
ｕ１．テトラヒドロフラン５００ＴＬｌの混合物に溶解
し、室温で一夜攪拌し反応させる。

反応物を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍ１に
あげ酢酸エチルで抽出、酢酸エチル層から得られた油状
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィに対し７β−〔
α−メトキシイミノ−α−（２−アミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド〕セファロスポラン酸ｔ−ブチル
エステルを粉末状物質として得る。

２．２３？。水晶の核磁気共鳴スペクトル（６０ＭＨｚ
、ＣＤＣｌ３中）は１．５４ｐｐｍにブチル水素、２．
Ｏ８ｐｐｍにアセチル水素、４．１２ｐｐｍにメトキシ
水素、７．４５ｐｐｍにチアゾール環５位水素のそれぞ
れ単線共鳴線を示す。

この核磁気共鳴スペクトルはアンチ異性体であることを
示す。

氷晶１７３８グをアニソールＬ６ｒｕｌ、トリフルオロ
酢酸１６ｍ１の混合物に加えて溶かし室温で２時間攪拌
したのちエーテル：ヘキサン（１０：１）２００ｍｌを
加え析出物を１取しエーテルで洗浄し７β−〔α−メト
キシイミノ−α−（２−アミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド〕セファロスポラン酸トリフルオロ酢酸塩
を得る。

１．４！ｌ。核磁気共鳴スペクトル（６０ＭＨ２，ｃＦ
３ｃｏｏＨ中）は１．８５ ｐｐｍにアセチル水素、４
．００ｐｐｍにメトキシ水素、７．７４ｐｐｍにチアゾ
ール環５位水素のそれぞれ単線共鳴線を示す。

この核磁気共鳴スペクトルはアンチ異性体であることを
示す。

例５１ 例５０で得られたトリフルオロ酢酸塩４５０１ｎ９、炭
酸水素ナトリウム１７０７ｒ１ｇを水５ｍｌに溶かし、
ＸＡＤ−２カラムに通し水で溶出して７β−〔α−メト
キシイミノ−α−（２−アミノチアゾール４−イル）ア
セトアミド〕セファロスポラン酸ナトリウムを得る。

１４１ｍ９゜融点１６２１６３℃（分解点） 元素分析値 Ｃ１６Ｈ１６Ｎ５０７Ｓ２Ｎａ・２Ｈ２０
計算値：Ｃ３７，４３；Ｈ３，９３； Ｎ１３．６４ 実測値：Ｃ３７，１０；Ｈ４，１３； Ｎ１３．３４ 核磁気共鳴スヘク）＃（１００ＭＨｚ、Ｄ２０中）は２
．１７ｐｐｍにアセチル水素、４．１３ｐｐｍにメトキ
シ水素、７．５８ｐｐｍにチアゾール環５位水素のそれ
ぞれ単線共鳴線を示す。

この核磁気共鳴スペクトルはアンチ異性体であることを
示す。

例５２ 水１０ｒｒＬｌに１−メチル−５＝メルカプト−ＩＨテ
トラゾール２７２ｍ９、炭酸水素ナトリウム５５５ｍ９
、トリエチルベンジルアンモニウムプロミド６８ｒｎ９
を溶かし、これに例５０で得られたトリフルオロ酢酸塩
１グを加えて溶かし窒素気流中６０℃で６時間反応させ
る。

冷後ＸＡＤ−２カラムに通し水、ついで２．５％エタノ
ールで溶出し７β〜〔α−メトキシイミノ−α−（２−
７ミノチアゾールー４−イル）アセトアミド〕−３（１
−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イルチオメチル）
−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウムを得る。

融点１７４−１７５℃（分解点）元素分析値 Ｃ，６Ｈ
１６Ｎｇ０５Ｓ３Ｎａ・２Ｈ２０計算値：Ｃ３３，７４
；Ｈ３，５４； Ｎ２２．１３ 実測値：Ｃ３４，２５；Ｈ３，８１； Ｎ ２１．６９ 核磁気共鳴スペクトル（１００ＭＨｚ、Ｄ２０中）は４
．１０ｐｐｍ ＫＮ−メチル水素、４．１４ｐｐｍにメ
トキシ水素、７．５０ｐｐｍにチアゾール環５位水素の
それぞれ単線共鳴線を示す。

この核磁気共鳴スペクトルはアンチ異性体であることを
示す。

本例の反応で少量の７β−〔α〜メトキシイミノーα−
（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミドツー
３−デスアセチルセファロスポラン酸ナトリウムを副生
じた。

融点１９５−１９６℃（分解点） 元素分析値 Ｃ，４Ｈ１４Ｎ５０６Ｓ、Ｎａ−３Ｈ２０
計算値：Ｃ３４，３５；Ｈ４，１１； Ｎ １４．３０ 実測値：Ｃ３４，４３；Ｈ４，１３； Ｎ１３．１４ 核磁気共鳴スペクトル（６０１’ｖ’ｌＨｚ、 Ｄ２０
中）は４．Ｏ４ｐｐｍにメトキシ水素、７．４６ｐｐｍ
にチアゾール環５位水素のそれぞれ単線を、３．５２ｐ
ｐｍに２位メチレン水素の四重線共鳴を示す。

この核磁気共鳴スペクトルはアンチ異性体であることを
示す。

例５３ ７−アミノ−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−
５−イルチオメチル）−３−セフェム４−カルボン酸３
．４１をジメチルアセトアミド２５ｒｄに懸濁し攪拌し
つつ、これにα−メトキシイミノ−α−（２−（クロロ
アセトアミド）チアゾール−４−イル〕酢酸クロリド塩
酸塩２．ＯＩ？を加えて室温で１２時間攪拌する。

反応物を水にあけ酢酸エチルで抽出し、水洗乾燥後溶剤
を留去し得られる残留物に酢酸エチルを加えて少量の不
溶物を１去する。

１液を減圧下濃縮して粗製の７β（α−メトキシイミノ
−α−（２−（クロロアセトアミド）チアゾール−４−
イル〕アセトアミド）−３−（１−メチル−ＩＨ−テト
ラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−
カルボン酸を油状物として得る。

１．１１４グ。水晶全量をエタノール：テトラヒドロフ
ラン（１：１）２０ｒｒＬｌに溶かし、これにチオ尿素
４３０ｒｎ９を加えて１５時間室温で攪拌する。

反応物を減圧下乾固したのち水１０ＴＬｌを加えて攪拌
すると不溶物が析出する。

これを１取し１０％炭酸水素ナトリウム水溶液に溶かし
ＸＡＤ−２カラムに通し水、ついで２，５％エタノール
で溶出して７β−〔α−メトキシイミノ−α−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（１
−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イルチオメチル）
−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウムを得る。

水晶は実施例５２で得られるものと同一である。

例５４ α−エトキシイミノ−α−Ｃ２−（）リクロルエトキシ
力ルポニルアミノ）チアゾール−４−イル〕酢酸エチル
エステル１０．４５１？を１０％塩酸−エタノール溶液
に溶かす。

これに５％ｐａ−ｃ８．０りを加え常温常圧で接触還元
する。

２当量の水素吸収後、反応液の触媒を１去して除き得ら
れる母液を減圧乾固するとα−アミノ−α−〔２（トリ
クロルエトキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−イ
ル〕酢酸エチルエステル・塩酸塩ヲ７．４３ｆ（７２％
）得る。

この塩酸塩を酢酸エチルにげんだくし飽和重曹水で処理
し、水洗し硫酸マグネシウムで乾燥する。

溶媒を留去すると６．９１の油状物が得られる。

この油状物をＮ−Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｒＩＬ
ｌに溶解し、これにテトラメチルグアニジン４．２１つ
いで、ｔ−ブチルオキシカルボニルアジド３．９４ｆを
加えて、１５時間室温で攪拌する。

反応液を水に注加し酢酸エチルで抽出する。

有機層をとりＩＮ−塩酸、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。

溶媒を留去して得られる油状物をシリカゲルクロマトで
分離精製し４．０１’（４６，５％）の、α−を一ブチ
ルオキシカルボニルアミノーα−（２−（）リクロルエ
トキシ力ルポニルアミノ）チアソール４−イル〕酢酸エ
チルエステルを得る。

融点９４−９５℃ 元素分析値 Ｃ１５Ｈ２ｏＮ３Ｎ６ＳＣ１３計算値：Ｃ
３７，７９；Ｈ４，２３； Ｎ８．８１ 実測値：Ｃ３７，６４；Ｈ４，２８； Ｎ８．７３ 例５５ α−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−〔２（トリク
ロルエトキシカルボニルアミノ）チアソール−４−イル
〕酢酸エチルエステル２．８１’を９０％ギ酸６０ｍ、
Ｉｌに溶解し水冷下撹拌する。

これに亜鉛末２．８０ｆを加え１時間反応する。

反応液の亜鉛末を１去して得られる母液を水に注加し酢
酸エチルで抽出する。

有機層をとり飽和重曹水、水で洗浄し硫酸マグネシウム
で乾燥する。

溶媒を留去しα−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノα
−（２−アミノチアゾール−４−イル）酢酸エチルエス
テルの結晶１．ｚ６ｆ（７１，２％）得る。

融点１４３−１４４℃ 元素分析値 Ｃｌ２Ｈ１９Ｎ３０４ Ｓ 計算値：Ｃ４７，８３；Ｈ６，３５； Ｎ１３．９４ 実測値：Ｃ４７，７９；ｆ（６，２７； Ｎ１３．７０ 例５６ α−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−α（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）酢酸エチルエステル１．２６
ＰをＮ−Ｎ−ジメチルアセトアミド５ｍｌに溶解し攪拌
する。

これにクロルアセチルクロリド７０８１ｎ９を加えて室
温で１時間攪拌する。

反応液を水に注加し酢酸エチルで抽出する。

有機層をとり飽和重曹水、水で洗浄し硫酸マグネシウム
で乾燥する。

溶媒を留去しα−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−
α−（２−（クロルアセトアミド）チアゾール−４−イ
ル〕酢酸エチルエステルの結晶を１．４３５？（９０，
８％）得る。

融点１９２−１９３℃ 元素分析値 Ｃ１４Ｈ２ｏＣ１Ｎ３０５Ｓ計算値：Ｃ４
４，５０；Ｈ５，３４； Ｎ１１．１２ 実測値：Ｃ４４゜８７；Ｈ５，５５； Ｎ１０．９４ 例５７ α−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−α−（２−（
クロルアセトアミド）チアゾール−４一イル〕酢酸エチ
ルエステル９２０ｒｎｇヲエタノール２０縦に溶解する
。

これに水酸化カリウム６８１■を含む水１．４ｍｌを加
え室温で１５分間攪拌する。

反応液を減圧乾固し得られた残渣を水にとかし、ＩＮ−
塩酸でｐＨ２，０にし酢酸エチルで抽出する。

有機層をとり水洗し硫酸マグネシウムで乾燥する。

溶媒を留去し、α−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ
−α−Ｃ２−（クロルアセチルアミノ）チアゾール−４
−イル〕酢酸の結晶を６９０１ｒｕ？（８１％）得る。

融点１６９−１７０℃（分解点）元素分析値 Ｃ１゜Ｈ
１６ＣＩＮ３０５Ｓ計算値：Ｃ４１，２１；Ｈ４，６１
； Ｎ１２．０１ 実測値：Ｃ４１，４０；Ｈ４，６８； Ｎ １１．７４ 例５８ α−ｔ−７”チルオキシカルボニルアミノ−α（２−（
クロロアセトアミド）チアゾール−４イル〕酢酸３４９
■を塩化メチレン５ｍＡに懸濁し、これに五塩化りん２
４９ｍｇを加えて室温で攪拌する。

一方、７β−アミノ−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラ
ゾール−５−イルチオメチル）−３セフェム−４−カル
ボン酸ジフェニルメチルエステル４９４７ｎ９を塩化メ
チレン５１ｒＬｌに溶かし、これにピリジン４７４ｍ９
を加えついで上記の反応液を滴下する。

滴下後室温で１時間攪拌を続けたのち反応液を０．５Ｎ
−塩酸、ついで水で洗浄し乾燥する。

溶剤を留去して得られる油状物をシリカゲルクロマトグ
ラフィで分離し７β−（α−ｔ−フチルオキシカルボニ
ルアミノーα−（２−（クロロアセトアミド）チアゾー
ル−４−イル）アセトアミド）−３−（１−メチル−１
Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルが得られる
。

５１３ｒｎ９゜水晶４０７ｒｎ９をテトラヒドロフラン
エタノール（に１）の混合物４０ｍ１に溶かし、これに
チオ尿素１５２ｍ９を加えて室温で１５時間攪拌する。

反応液を減圧下濃縮して得られる残留物を酢酸エチルに
溶かし水洗したのち乾燥する。

溶剤を留去して得られる油状物をトリフルオロ酢酸−ア
ニソール（１０：１）の混合物５ｒＩＬｌに溶かし室温
で２時間反応させる。

反応液をエーテル５０ｍ１に注加すると結晶状の物質が
析出する。

これをＰ取し７β−〔（２−アミノチアゾール−４イル
）グリシルアミド）−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラ
ゾール−５−イルチオメチル）−３セフェム−４−カル
ボン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。

水晶を５％炭酸水素す） ＩＪウム水溶液に溶かしＸＡ
Ｄ−２カラムに通し水で溶出精製し７β−〔（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）グリシルアミド）−３−（１
−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イルチオメチル）
−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩が得られ
る。

１０３１１ｇ。

水晶は例３８で得られたものと一致した。

例５９ ２−アミノチアゾール−４−イルグリシンエチルエステ
ル１１１をジメチルアセトアミド１００就に溶かし、水
冷下これにクロロアセチルクロリド１７ｆを４０分間に
滴下、この後、室温で一夜攪拌する。

反応物に氷水２００ｒｒＬｌを加え酢酸エチルで抽出。

有機層を水洗、乾燥後濃縮して２−クロロアセトアミド
チアゾール−４−イルＮ−クロロアセチルグリシンエチ
ルエステルを無色結晶状に得る。

１４．８ Ｐ。融点１０２．５−１０３．５℃ＮＭＲ（
ｐｐｍ、６０ ＭＨｚ、 ＣＤＣｌ ３） ：４．１６
（２Ｈ，ｓ、ＣＩＣＨ２ＣＯ）、４．３２ （２Ｈ，
ｓ、ＣＩＣＨ２Ｃ０）、５．７４ （ＩＨ，ａ、 −Ｃ
Ｈ−Ｃｏｏ）、Ｈ ７、１４（Ｌ Ｈ，ｓ 、 ｔｈｉａｚｏｌｅ ｒｉｎ
ｇ ｐｒｏｔｏｎ）。

例６０ ２−クロロアセトアミドチアゾール−４−イルＮ−クロ
ロアセチルクリシンエチルエステル３．５４９をエタノ
ール３０ｍ１に溶かし、これに水冷下水酸化カリウム１
．６８Ｓ’を水１５１ｒＬｌに溶かした液を滴下し１５
分間攪拌する。

エタノールを減圧下留去し残留物に１０％塩酸を加えて
酸性にしたのち酢酸エチルで抽出する。

水洗、乾燥後酢酸エチルを留去して２−クロロアセトア
ミドチアゾール−４−イルＮ−クロロアセチルグリシン
ヲ無色結晶状に得る。

２．３８？。融点１８４−１８６℃。

ＮＭＲ（ｐｐｍ、６０ ＭＨｚ 、 ｄ６−ＤＭ Ｓ
Ｏ） ：４．３６ （２Ｈ，ｓ、ＣＩＣＨ２Ｃ０）、４
．５８ （２Ｈ，ｓ、ＣＩＣＨ２Ｃ０）、５．６６ （
ＬＨ，ｄ、−ＣＨ−Ｃ００）、Ｈ ７，４０（Ｉ Ｈ，５Ｓｔｈｉａｚｏｌｅ ｒｉｎｇ
ｐｒｏｔｏｎ）。

例６１ ２−クロロアセトアミドチアゾール−４−イルＮ−クロ
ロアセチルグリシン７５２ｍｇを塩化メチレン１０ＴＬ
ｌに懸濁し、これに五塩化りん４９９ｍ９を加え均一な
溶液を得るまで室温で攪拌する。

方、７β−アミノ−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾ
ール−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カル
ボン酸６００ｍｇをジメチルアセトアミド１０１′ＩＬ
ｌに懸濁し、これに上記溶液を加え室温で５時間攪拌す
る。

反応物を氷水５ｏｒＩｌｌにあげ１０％塩酸で酸性にし
たのち酢酸エチルで抽出する。

水洗、乾燥後溶媒を留去して粗製の７β〔（２−クロロ
アセトアミドチアゾール−４−イル）−Ｎ−クロロアセ
チルグリシルアミド〕−３（１−メチル−ＩＨ−テトラ
ゾール−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カ
ルボン酸を油状物として得る。

本品全量をエタノール１００ｍ１に溶かし、チオ尿素４
５６ＴＬｌを加えて室温で１５時間攪拌したのちエタノ
ールを減圧下留去し残留物を５％炭酸水素ナトリウム水
溶液に溶かす。

これをＸＡＤ−２カラムに通し水で溶出し７β〔（２−
アミノチアゾール−４−イル）グリシルアミド〕−３−
（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イルチオメチ
ル）−３−セフェム−４カルボン酸ナトリウム塩を得る
。

１１３ｍ９ｏ本品は例３８で得られたものと一致した。

例６２ （１） α−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ（２
−アミノチアゾール−４−イル）酢酸（例５６で得られ
る）１．０４１をテトラヒドロフラン４０ｒｒＬｌにと
かし、トリエチルアミン３０３■を加えて一１０℃に冷
却し、これにクロロギ酸イソブチル４０８１ｎ＆を滴下
する。

−１０’Ｃで１時間攪拌する。

これを７−アミノセファロスポラン酸８１６■、トリエ
チルアミン３０３■を含む５０％水性テトラヒドロフラ
ン２ｏｒｒＬｌに氷冷下部下する。

この後水冷下１時間、ついで室温で１．５時間攪拌した
のち反応液を水５ｏｒ／ｌｌにあげ、ＩＮ−塩酸でｐＨ
２とし酢酸エチルで抽出する。

酢酸エチル層を水洗、乾燥後濃縮して７−〔α−ｔ−ブ
チルオキシカルボニルアミノ−（２−アミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド〕セファロスポラン酸を油状
物として得る。

本品全量をテトラヒドロフラン１５ｒＩＬｌ、エタノー
ル３０ｒｒＬｌの混合物にとかし、これにチオ尿素６１
０■を加えて１５時間室温で攪拌する。

反応液を減圧下濃縮し、残留物に少量の水を加えて析出
物をｆ取し、ついでこれを５％炭酸水素ナトリウム水溶
液にとかし、アンバーライトＸＡＤ−２のカラムに通し
て精製し７〔α−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ（
２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕セフ
ァロスポラン酸ナトリウムを白色粉末状に得る。

１６０■元素分析値 Ｃ２ｏＨ２４Ｎ、０８Ｓ２Ｎａ・
３Ｈ２０計算値：Ｃ３９，７９；Ｈ５，００； Ｎ１１．６０ 実測値 Ｃ３９，８０；Ｈ４，１１； Ｎ１１．１２ ＮＭＲスペクトル（６０ＭＨｚ、 Ｄ２０中）；１．４
３ ｐｐｍ （９Ｈ，シングレット、ｔＣ４Ｈ９）、
２．０７ ｐｐｒｎ （３Ｈ、シングレット、０ＣＯ
ＣＨ３）、３．５０ｐｐｍ （２Ｈ、クワルテット、
２−ＣＨ２）、４．８０ｐｐｍ （２Ｈ。

クワルテット、３−ＣＨ２）、 ５．１０ ｐｐｍ （Ｉ Ｈ、ダブレット、６−Ｈ）
、５．１６ ｐｐｍ （Ｉ Ｈ，シングレット、−Ｃ
Ｈ−）、５．７５ ｐｐｍ （］、Ｈ、ダブレット、
７−■）、６．７２ ｐｐｍ （Ｉ Ｈ，シングレッ
ト、チアゾール５−Ｈ） （２）上記（１）で得られる７−〔α−ｔ−ブチルオキ
シカルボニルアミノ−（２−アミノチアゾール４−イル
）アセトアミド〕セファロスポラン酸ナトリウム９．６
４ｆ、２−メチル−１・３・４−チアジアゾール−５−
チオールのカリウム塩２．７？、）１，１工チルベンジ
ルアンモニウム３０１ｎｇを水１５０献にとかし、６０
℃で６時間攪拌する。

不溶物を１去し、１液をアンバーライトＸＡＤ〜２のカ
ラムに通して精製し７〔α−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセト
アミ ト）−３−（２−メチル−１・３・４−チアジア
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ナトリウムを白色粉末状に得る。

１．７０８Ｐ。本品全量を酢酸２０ｍ１にとかしたのち
、塩化水素を飽和した酢酸１３１１１１を加え１５分間
攪拌する。

析出物を１取し酢酸、ついでエーテルで洗浄して７−（
，２−アミノチアゾール−４−イルグリシルアミド）−
３〜（２−メチル−１・３・４−チアジアゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフェム−４カルボン酸 ２塩
酸塩を白色粉末状に得る。

元素分析値 Ｃ１６Ｈｔ７Ｎ７０４Ｓ＋・２ＲＣ１・３
．５ Ｈ２０計算値：Ｃ３０，２４；Ｈ４，１２； Ｎ１５．４３ 実測値：Ｃ３０，１４；Ｈ３，９０； Ｎ１４．７７ ＮＭＲスペクトル（６０ＭＨｚ 、 Ｄ２０中）：２．
６５ｐｐｍ （３Ｈ，シングレット、チアジアゾ−＃
２− ＣＨｓ ）、５．１５ ｐｐｍ （Ｉ Ｈ。

ダブレット、６−Ｈ）、５．７０ｐｐｍ（ＩＨ、ダブレ
ット、７−Ｈ）、７．２０ｐｐｍ（ＩＨ、シングレット
、チアゾール５−Ｈ） 例６３ 例６２の（２）の２−メチル−１・３・４−チアジアゾ
ール−５−チオールの代りに１・２・３ＩＨ−）リアゾ
ール−５−チオールを用い同様の反応を行ない７−（２
−アミノチアゾール−４イルグリシルアミド）−３−（
１・２・３−ＩＨ−トリアゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸・３塩酸塩を白色粉
末状に得る。

元素分析値 Ｃ１５Ｈ１６Ｎ８０４Ｓ３・３ＨＣ１−Ｈ
２０計算値：Ｃ３０，２３；Ｈ３，５５； Ｎ １８．８０ 実測値：Ｃ３０，４５；Ｈ３，３２； Ｎ１８．８５ ＮＭＲスペクトル（６０ＭＥ（ｚ、 Ｄ２０中）：５．
１０ｐｐｍ （ＩＨ，ダブレット、６−■）、７．１６
ｐｐｍ （Ｉ Ｈ，シングレット、チアゾール５−
Ｈ）、７．９５ｐｐｍ （ＩＨ、シングレット、トリ
アゾール４−■） 例６４ （１）例２０の（１）で得られるα−ヒドロキシイミノ
２−アミノチアゾール−４−イル酢酸エチル１１を水酸
化カリウム７８０ｍ９を水１２７７１１にとかした液に
加え、室温で１時間１５分攪拌する。

反応液を濾過し、Ｐ液に酢酸を加えてｐＨを約５にする
と結晶が析出する。

これを１取し水洗してα−ヒドロキシイミノ−２−アミ
ノチアゾール−４−イル酢酸を結晶状に得る。

０．８９０元素分析値 Ｃ５Ｈ５Ｎ３０３Ｓ 計算値：Ｃ３２，０８；Ｈ２，６９； Ｎ２２．４５ 実測値：Ｃ３２，１１；Ｈ２，７５； Ｎ ２２．５Ｏ ＮＭＲスペクトル（６０ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ中）：
７．３３ｐｐｍ （２Ｈ１巾広のシングレット、Ｎ
Ｈ２）、７．６３ ｐｐｍ （Ｉ Ｈ，シングレット
、チアゾール５−Ｈ） （２）本島０．１’をＮ−Ｎ−ジメチルアセトアミド５
ｍｌに加え、水冷下これにクロロアセチルクロリド０．
９２？を加える。

ついで室温で１．５時間攪拌したのち氷水にあげ酢酸エ
チルで抽出する。

酢酸エチル層を水洗、乾燥後濃縮してα−クロロアセチ
ルオキシイミノ−２−クロロアセトアミドチアゾール−
４−イル酢酸を粘稠な油状物として得る。

０．９１（３）本品全量をテトラヒドロフラン４０ｍ１
にとかし攪拌下、−１０℃に冷却しこれにトリエチルア
ミン０．２６８ ？とクロロギ酸イソブチル０、３６
ｆを加えて２時間反応させる。

これにトリエチルアミンＱ、２６８ｍｇと７−アミノ−
３（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸０．８’ｌを５
０％水性テトラヒドロフラン２０ｍｌにとかした液を加
え、水冷下１時間、ついで室温で２時間攪拌する。

減圧下テトラヒドロフランを留去し残留物に水２０ｍ１
を加え酢酸エチルで抽出する。

酢酸エチル層を水洗、乾燥後濃縮して７−（α−クロロ
アセチルオキシイミノ２−クロロアセトアミドチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド−３−（１−メチル−ＩＨ
テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸を油状物として得る。

（４）本島全量をテトラヒドロフラン１５ｒｒｌｌにと
かし、これにチオ尿素０．２１’と酢酸ナトリウム３水
塩０．５０Ｐとを加え、室温で５時間攪拌する。

析出物をＰ取しエーテルで洗浄したのち水２０ｒｒＬｌ
に加え、炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨを７．０にし
、アンバーライトＸＡＤ−２０カラムに通して精製して
７−（α−ヒドロキシイミノ−２−アミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド−３−（１−メチル−ＩＨ−テ
トラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム４−
カルボン酸ナトリウムを得る。

元素分析値 Ｃ１５Ｈ１４Ｎ９０５Ｓ３Ｎａ・２Ｈ２０
計算値：Ｃ３２，４３；Ｈ３，２６； Ｎ２２．６９ 実測値：Ｃ３２，１１；Ｈ３，４１； Ｎ ２２．３５ ＩＲνにシ：１７６４ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：３．４３
＆３．６７ （ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ、２ＣＨ２）、３
．９５（ｓ、テトラゾール−ＣＲ２）、４．３１＆４．
４６（ＡＢｑ、Ｊ＝１４Ｈｚ、３ＣＨ２）、５．０４
（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、６−■）、５．７５ （ｄ、Ｊ＝５
Ｈｚ、７−Ｈ）、７．２０ （ｂｒｌ、ＮＨ２）、７．
５１（ｓ、チアゾール５−■）、９．２２ （ｄ、 Ｊ
＝９Ｈｚ、Ｃ０ＮＨ） 例６５ 例６４の（３）の７−アミノ−３−（１−メチル−ＩＨ
−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３セフェム−
４−カルボン酸の代りに７−アミノセファロスポラン酸
を用い、例６４の（３）、（４）と同様の反応を行ない
７−（α−ヒドロキシイミノ２−アミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド３−アセトキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ナトリウムを得る。

ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ｄｏ ＤＭＳＯ）δニア、５
０（ｓ、チアゾール５−Ｈ） 例６６ ７−アミノ−３−（４−カルバモイルピリジニウム）メ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸２塩酸塩４０８ｒ
ＩＴ９と炭酸水素ナトリウム４２０ｍ９とをテトラヒド
ロフラン２０ｍ１と水２０ｒｒＬｌからなる混合物に溶
かし水冷下かき混ぜる。

これにα−メトキシ−α−（２−（クロロアセトアミド
）チアゾール−４−イル〕酢酸クロリド塩酸塩３３２ｍ
９を加えたのち、水冷下３時間ついで室温で４０分間か
き混ぜる。

反応液を減圧下濃縮し、テトラヒドロフランを留去して
得られた水溶液にチオ尿素１００■を加えて室温で４時
間かき混ぜる。

炭酸水素ナトリウムで反応液のｐＨを６．０にしたのち
これをアンバーライト・ＸＡＤ−２０カラムクロマトグ
ラフイーに付し精製する。

１０％エタノール−水で溶出するフラクションを凍結乾
燥して７β−〔α−メトキシイミノ−α−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３（４−カル
バモイルピリジニウム）メチル−３セフェム−４−カル
ボキシレートを粉末状に得る。

元素分析値 Ｃ２ｏＨ１９Ｎ７０６Ｓ２・２．５Ｈ２０
計算値：Ｃ４２，７０；Ｈ４，３０； Ｎ１７．４３ 実測値：Ｃ４２，８８；Ｈ４，１６； Ｎ １７，１９ 核磁気共鳴スペクトル（９０ＭＨｚ、Ｄ２０中）は３゜
４０ｐｐｍに２位メチレン水素の四重線、３．９９ ｐ
ｐｍにメトキシ水素の単線、５．２０ｐｐｍ と５．７
７ｐｐｍに５位水素と６位水素のそれぞれ二重線、５．
５０ｐｐｍに３位メチレン水素の四重線、７．３７ｐｐ
ｍにチアゾール環５位水素の単線、８．３２ｐｐｍ と
９．０９ｐｐｍにピリジン環水素のそれぞれ二重線共鳴
を示す。

例６７ ７β−〔α−メトキシイミノ−α−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）アセトアミド〕セファロスポラン酸ナ
トリウム２５５■と２−メルカプトピリミジン８０ｍｇ
と炭酸水素ナトリウム４６■とをテトラヒドロフラン２
ＴＬｌと水２５Ｉ７１１からなる混合物に溶かし、これ
を６０℃で５時間かき混ぜる。

冷後反応液のテトラヒドロフランを減圧下留去して得ら
れる水溶液をアンバーライト・ＸＡＤ２のカラムクロマ
トグラフィーに付し精製する。

５％エタノール−水で溶出するフラクションを凍結乾燥
して７β−〔α−メトキシイミノ−α（２−アミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド）−：３−（ピリミジ
ン−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸 ナトリウムを粉末状に得る。

元素分析値 Ｃｔ８ＨｔｅＮ７０５ｓ３Ｎａ・３Ｈ２０
計算値：Ｃ３７，０５；Ｈ３，８０； Ｎ １６．８０ 実測値：Ｃ３６，８１；Ｈ３，７８； Ｎ１６．５０ 核磁気共鳴スペクトル（９０ＭＨｚ、Ｄ２０中）は３．
４８ｐｐｍに２位メチレン水素の四重線、４．００ ｐ
ｐｍにメトキシ水素の単線、４．４３ｐｐｍに３位メチ
レン水素と６位水素のそれぞれ二重線、７．１２ｐｐｍ
と８．５０ｐｐｍにピリミジン環水素のそれぞれ三重線
と二重線、７．４２ｐｐｍにチアゾール環水素の単線共
鳴を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １式 〔式中、Ｒ１は保護されていてもよいアミノ基を、Ｙは
   水素で、Ｚは保護されていてもよいアミノ基または水酸
   基を、あるいはＹはＺと合してヒドロキシイミノ基また
   は置換されていてもよいアルコキシイミノ基を、Ｑは３
   一置換−３−セフェム−４−カルボン酸を構成するため
   の炭素−炭素結合を示す。 〕で表わされるセフェム化合物またはその塩。 ２式 〔式中、Ｒ１０はアミノ基または水酸基を、Ｑは３置換
   −３−セフェム−４−カルボン酸を構成するための炭素
   −炭素結合を示す。 〕で表わされる特許請求の範囲第１項記載のセフェム化
   合物またはその塩。 ３式 〔式中、 ＲＩＯはアミノ基または水酸基を、 Ａは式 （式中、Ｒ４は水素または求核性化合物残基な示す）で
   表わされる基を示す。 〕で表わされる特許請求の範囲第２項記載のセフェム化
   合物またはその塩。 ４式 〔式中、Ｒ１は保護されていてもよいアミノ基を、Ｒ５
   はヒドロキシ基または置換されていてもよいアルコキシ
   基を、Ｑは３一置換−３−セフェム−４−カルボン酸を
   構成するための炭素−炭素結合を示す。 〕で表わされる特許請求の範囲第１項記載のセフェム化
   合物またはその塩。 ５＝Ｎ−Ｒ’が５ｙｎ−配位である特許請求の範囲第４
   項記載のセフェム化合物またはその塩。 ６＝Ｎ−Ｒ５がａｎｔｉ−配位である特許請求の範囲第
   ４項記載のセフェム化合物またはその塩。 １式 〔式中、Ｑは３一置換−３−セフェム−４−カルボン酸
   を構成するための炭素−炭素結合を示す。 〕で表わされるセフェム化合物またはその塩と式〔式中
   、Ｒ１は保護されていてもよいアミノ基を、Ｙは水素で
   、Ｚは保護されていてもよいアミノ基または水酸基を、
   あるいはＹは２と合してヒドロキシイミノ基または置換
   されていてもよいアルコキシイミノ基を示す。 〕で表わされる化合物な反応させ、要すれば保護基の除
   去を行なうことを特徴とする式 Ｃ式中の記号は前記と同意義。 〕で表わされるセフェム化合物またはその塩の製造法。 ８式 〔式中、Ｒ１は保護されていてもよいアミノ基を、Ｒ５
   はヒドロキシ基または置換されていてもよいアルコキシ
   基を、Ｑは３一置換−３−セフェム４−カルボン酸を構
   成するための炭素−炭素結合を示す。 〕で表わされるセフェム化合物またはその塩を還元し、
   要すれば保護基の除去を行なうことを特徴とする式 〔式中の記号は前記と同意義。 〕で表わされるセフェム化合物またはその塩の製造法。 ９式 〔式中、Ｒ１は保護されていてもよいアミノ基を、Ｙは
   水素で、２は保護されていてもよいアミノ基または水酸
   基を、あるいはＹはＺと合してヒドロキシイミノ基また
   は置換されていてもよいアルコキシイミノ基を Ｒ６は
   アシルオキシ基、カルバモイルオキシ基またはハロゲン
   を示す。 〕で表わされる化合物またはその塩と求核性化合物また
   はその塩を反応させ、要すれば保護基の除去を行なうこ
   とを特徴とする式 〔式中、Ｒ４は求核性化合物残基を、他は前記と同意義
   を示す。 〕で表わされる化合物またはその塩の製造法。 １０ Ｙは２と合してヒドロキシイミノ基または置換さ
   れていてもよいアルコキシイミノ基である特許請求の範
   囲第１項記載の製造法。 １１ Ｙは２と合してヒドロキシイミノ基または置換
   されていてもよいアルコキシイミノ基である特許請求の
   範囲第９項記載の製造法。