DE1904851B2 - ct-tAcylureidot-phenylacetamido- und -thienylacetamido-penicilline und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
ct-tAcylureidot-phenylacetamido- und -thienylacetamido-penicilline und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
- Publication number
- DE1904851B2 DE1904851B2 DE19691904851 DE1904851A DE1904851B2 DE 1904851 B2 DE1904851 B2 DE 1904851B2 DE 19691904851 DE19691904851 DE 19691904851 DE 1904851 A DE1904851 A DE 1904851A DE 1904851 B2 DE1904851 B2 DE 1904851B2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- penicillins
- solution
- penicillin
- mol
- thienylacetamido
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 7
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 14
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 11
- -1 3,4-methylenedioxyphenyl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 7
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 3
- FCPVYOBCFFNJFS-LQDWTQKMSA-M benzylpenicillin sodium Chemical class [Na+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FCPVYOBCFFNJFS-LQDWTQKMSA-M 0.000 description 3
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N hydrochloric acid Substances Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- JIQNWFBLYKVZFY-UHFFFAOYSA-N methoxycyclohexatriene Chemical compound COC1=C[C]=CC=C1 JIQNWFBLYKVZFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- LPMQRYZFOLOHKQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole-5-carbonyl isocyanate Chemical compound O=C=NC(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 LPMQRYZFOLOHKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXXVLHPKDPFUBT-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl isocyanate Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)N=C=O)C=C1 SXXVLHPKDPFUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBFOBYQRRHXCMI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoyl isocyanate Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)N=C=O)C=C1 WBFOBYQRRHXCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219470 Mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000108056 Monas Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001467018 Typhis Species 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LURYMYITPCOQAU-UHFFFAOYSA-N benzoyl isocyanate Chemical compound O=C=NC(=O)C1=CC=CC=C1 LURYMYITPCOQAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylbenzene Chemical compound O=C=NCC1=CC=CC=C1 YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
NH
O=C-NH-CO-R1
CH3 CO-N CH · COOH
in welcher R eine Phenyl- oder eine Thienylgruppe ist, R1 eine Phenyl-, 3- oder 4-Methoxyphenyl-,
4-Chlorphenyl-, 2-Furyl-, Methyl-, Isobutyl-, 4-Chlorphenoxymethyl-5-Methylisoxazoiyl-
oder 3,4-Methylendioxyphenylgruppe ist.
2. D-«-(p-Methoxybenzoylureido)-benzylpenicil-Hn
und seine nicht giftigen Salze.
3. D-<x-(2-Furoylureido)-benzylpenicillin und seine
R-CH-CO-NH-CH
NH2
CO nicht giftigen Salze.
4. a-(BenzoyIureido)-2-thienylmethylpenicillin und
seine nicht giftigen Salze.
5. D-«-(iso-Valerylureido)-benzylpenicilIin und
seine nicht giftigen Salze.
6. Verfahren zur Herstellung von Penicillinen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein
Λ-Amino-penicillin der allgemeinen Formel II
S CH3
/ \ /
CH C
CH C
\
CH3
CH3
N CH ■ COOH
(H)
mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel
Ri ■ CO · N - C = O
in an sich bekannter Weise umgesetzt wird, wobei R und R1 die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
in an sich bekannter Weise umgesetzt wird, wobei R und R1 die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
Die Erfindung betrifft neue, von 6-Aminopenicillan- von Infektionserkrankungen, welche durch Gram-posi
g p
siiure abgeleitete Penicilline, welche besonders wertvoll
als antibakterielle Mittel, als Mittel zur Behandlung von Mastitis beim Tier und als Arzneimittel für Geflügel,
Tier und Menschen sind, insbesondere zur Behandlung tive und Gram-negative Bakterien verursacht werden.
Die Erfindung betrifft Penicilline der nachstehenden allgemeinen Formel 1 und deren nicht-toxische Salze
Die Erfindung betrifft Penicilline der nachstehenden allgemeinen Formel 1 und deren nicht-toxische Salze
R ■ CH · CO · NH ■ CH- CH NH
CO-N-CH3
\
CH3
CH3
CH·COOH
O=C-NH-CO-R1
in welcher R eine Phenyl- oder eine Thienylgruppe ist, R1 eine Phenyl-, 3- oder 4-Methoxyphenyl-, 4-Chlorphenyl-,
2-Furyl-, Methyl-, Isobutyl-, 4-Chlorphenoxymethyl-5-Methylisoxazolyl-
oder 3,4-Methylendioxyphenylgruppe ist.
Nicht-toxische Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können sich von Metallen, wie Natrium, Kalium,
Calcium und Aluminium, ableiten. Es kann sich auch um Ammonium- und substituierte Ammoniumsalze handeln,
beisDielsweise um Salze nicht-toxischer Amine, wie
60
65 Trialkylamine, einschließlich der nachstehend genannten
Amine: Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-/3-phenäthylamin, 1-Ephenamin, N,N'-Dibenzyläthylendiamin,
Dehydroabietylamin, N,N'-Bis-dehydroabietyläthylendiamin.
Weiterhin eignen sich zur Salzbildung andere Amine, welche auch üblicherweise zur Salzbildung mit Benzylpenicillin verwendet werden.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Penicillinen der allgemeinen Formel I,
welches dadurch gekennzeichnet ist, daß ein «-Amino-
penicillin der nachstehenden allgemeinen Formel II
S CH3
R · CH · CO · NH · CH-CH C
NH,
CH3
CO-N CH · COOH
CO-N CH · COOH
(H)
mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel
R> · CO · N = C = O
R> · CO · N = C = O
in an sich bekannter Weise umgesetzt wird, wobei R und Ri die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte oc-Aminopenicillin
mit der allgemeinen Formel II kann entweder in der epimeren Form oder als DL-Mischung eingesetzt
werden. Falls R eine Phenylgruppe ist, so wird vorzugsweise D-tx-Aminobenzylpenicillin als Ausgangsmaterial
verwendet, da die daraus hergestellten Penicilline dann die größte Aktivität aufweisen.
Beispiel 1
D-a-(Benzoylureido)-benzylpenicillin
D-a-(Benzoylureido)-benzylpenicillin
Eine Suspension von 6,98 g (0,02 Mol) wasserfreiem D-a-Aminobenzylpenicillin in 75 ml Methylenchlorid
wird auf 5° C abgekühlt Dann setzt man 11 ml Triäthylamin hinzu und rührt die Mischung 45 Minuten
lang bei Zimmertemperatur. Die Mischung wird anschließend abfiltriert und zu dem klaren Filtrat,
welches auf 0°C abgekühlt ist, wird tropfenweise eine Lösung von 2,9 g (0,02 Mol) Benzoylisocyanat in 10 ml
Methylenchlorid zugesetzt Man rührt die Mischung weitere 2 Stunden lang bei 00C und konzentriert dann
die sich bildende klare Lösung bei vermindertem Druck und niedriger Temperatur auf. Dann werden 100 ml
Wasser und anschließend 100 ml Äthylacetat zugesetzt. Die wäßrige Phase wird mittels η-Salzsäure bis zu einem
pH-Wert von 2,0 angesäuert Die Äthylacetatschicht wird dann abgetrennt und mit weiteren Extrakten
vereinigt, welche man durch zweimaliges Extrahieren der wäßrigen Schicht mit je 100 ml Äthylacetat erhält
Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 100 ml Wasser gewaschen, dann mit 150 ml gesättigter
Salzlösung behandelt und schließlich durch Filtrieren über einem Filterhilfsmittel geklärt Die klare Lösung
wird mit 10 ml einer 2n-Lösung von Kalium-2-äthylhexanoat
in Isopropanol behandelt Das sich abscheidende öl wird mit trockenem Äther angerieben, und der sich
dann abscheidende Feststoff wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Dieser Feststoff wird in 165 ml
Wasser digeriert und heftig gerührt. Spuren von nicht gelöster Substanz werden durch Dekantieren von der
Lösung getrennt Die Lösung wird mit η-Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 1,8 angesäuert, der sich
abscheidende Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum
über Phosphorpentoxyd wird der Feststoff in 200 ml Äthylacetat aufgelöst und mit 10 ml einer 2n-Lösung
von Kalium-2-äthylhexanoat in Isopropanol behandelt.
Das dabei gebildete öl wird mit trockenem Äther angerieben, und man erhält so das betreffende
Penicillin-Kaliumsalz in Form eines farblosen Festkörpers in einer Ausbeute von 51 Gewichtsprozent.
Durch colorimetrische Bestimmung mit Hydroxylamin wird der Reinheitsgrad zu 92% festgestellt.
Beispiel 2
D-(x-(p-Methoxybenzoylureido)-benzylpenicillin
D-(x-(p-Methoxybenzoylureido)-benzylpenicillin
Eine Lösung von 1,77 g (0,01 Mol) p-Methoxybenzoylisocyanat
in 10 ml Methylenchlorid wird unter Rühren und Kühlen zu einer auf 00C gehaltenen klaren Lösung
von 3,49 g (0,01 Mol) wasserfreiem D-fX-Aminobenzylpenicillin
in einer Mischung aus 20 ml Methylenchlorid und 3 ml Triäthylamin zugesetzt Diese Mischung wird 2
Stunden lang bei 00C geruht und dann durch Filtrieren
über einem Filterhilfsmittel geklärt Das Filtrat wird 2mal mit je 20 ml Wasser extrahiert, die vereinigten
wäßrigen Extrakte werden anschließend mit 20 ml Äther gewaschen. Die wäßrige Schicht wird dann mit
30 ml Äthylacetat überschichtet und mit η-Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 1,5 angesäuert Die organische
Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht wird noch 2mal mit je 30 ml Äthylacetat extrahiert. Die
vereinigten organischen Extrakte werden mit 10 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Die getrocknete Äthylacetatlösung wird mit einer 1,67 η Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in 6 ml
Methylisobutylketon behandelt Der sich abscheidende
Feststoff wird abfiltriert mit trockenem Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet Man erhält so 4,64 g
(Ausbeute: 84,7%) des betreffenden Penicillin-Natriumsalzes in ' Form eines farblosen, nichtkristallinen
Feststoffes.
Beispiel 3
D-«-(p-Chlorbenzoylureido)-benzylpenicillin
D-«-(p-Chlorbenzoylureido)-benzylpenicillin
Eine Lösung von 1,87 g (0,01 Mol) p-Chlorbenzoylisocyanat
in 10 ml Methylenchlorid wird unter Rühren und Kühlung zu einer auf 0°C gehaltenen klaren Lösung von
3,49 g (0,01 Mol) wasserfreiem D-a-Aminobenzylpenicillin in einer Mischung aus 20 ml Methylenchlorid und
3 ml Triäthylamin zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird noch 2 Stunden unter Rühren auf 00C gehalten und
dann gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 2 aufgearbeitet. Man erhält so 3,44 g (Ausbeute: 61,5%) des
entsprechenden Penicillin-Natriumsalzes in Form eines farblosen, nicht-kristallinen Feststoffes.
Die in Tabelle I angegebenen Penicilline der allgemeinen Formel I werden gemäß der Arbeitsweise
von Beispiel 2 hergestellt und in Form ihrer nicht-kristallinen Natriumsalze isoliert. R bedeutet
dabei die Phenylgruppe. Die erzielte Ausbeute sowie die Bedeutung von R1 sind in Tabelle I zusammengefaßt.
R1
Ausbeute, %
ι α-Furyl
3 CH3-
: (CH3J2CHCH2-
3 CH3-
: (CH3J2CHCH2-
82,5 61,5 74,0
86,0
D-ot-(3,4-Methylendioxybenzoylureido)-benzylpemcilliü
Eine Lösung von 4,78 g (0,025 Mol) 3,4-Methylendioxybenzoylisocyanat
in 30 ml Metliylenchlorid wird mit
8,73 g (0,025 Mol) wasserfreiem D«-Aminobenzylpenicillin umgesetzt und das Reaktionsprodukt wird isoliert.
Man erhält so
(a) 934 g (Ausbeute 69,2%) des Penicillins in der freien
Säureform als farblosen kristallinen Feststoff.
C25H24O8N4S:
Theorie: C 55,55, H 4,48, N 10,36, S 5,93%;
gef.: C 55,40, H 4,71, N 9,71, S 5,81%.
(b) 1,05 g (Ausbeute 7,5%) des i'enicillin-Natriumsalzes
in Form eines farblosen, nicht-kristallinen Feststoffes.
Beispiel 6
oc-(Benzoylureido)-2-thienylinethylpenicillin
oc-(Benzoylureido)-2-thienylinethylpenicillin
Eine Lösung von 2,21 g (0,015 Mol) Benzylisocyanat
in 10 ml Methylenchlorid wird unter Rühren und Kühlung zu einer auf 0° C gehaltenen klaren Lösung von
5,32 g (0,015 Mol) a-Amino-2-thienylmethylpenicillin in
einer Mischung aus 75 ml Methylenchlorid und 4,5 ml Triäthylamin zugesetzt Es handelt sich bei dem
Penicillin um das aus α-Απϋηο-2-thienylessigsäure mit
einem Wert [λ] -74" (C= 1, H2O) gebildete Epimere.
Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden lang unter Rühren auf 00C gehalten und dann gemäß der
Arbeitsweise von Beispiel 2 weiter aufgearbeitet Man erhält so 3,82 g (Ausbeute 48,6%) des Penicillin-Natriumsalzes
in Form eines farblosen, nicht-kristallinen Feststoffes.
In Tabelle II sind die in vitro gemessenen antibakteriellen Aktivitäten, ausgedrückt als minimale Hemmwerte
in μg/ml, von erfindungsgemäßen Penicillinen der
Formel I gegenüber einer Auswahl von Gram-positiven und Gram-negativen Bakterienstämmen zusammengestellt
Zu Vergleichszwecken sind auch entsprechende Werte für Penicillin G, Ampicillin und Carbenicillin
(«-Carboxybenzylpenicillin-Dinatriumsalz) angegeben.
Aus den mitgeteilten Daten ergibt sich, daß die erfindungsgemäßen Penicilline ein außergewöhnlich
breites Spektrum an antibakterieller Aktivität aufweisen.
Minimale Hemmwerte in μ%/τη\
| Penicillin | Staph. | Strep. | - | 1,25 | Strep. | - | 0,02 | E. coli | Salm. | Shigella | Proteus | Proteus | Pseudo- |
| Oxford | faecalis | pneu- | - | <0,01 | typhi | flexneri | mirabilis | morganii | monas | ||||
| moniae | <0,01 | pyocyanea | |||||||||||
| Penicillin G | 0,02 | 2,5 | 0,02 | 25 | 2,5 | 12,5 | 5 | 500 | >500 | ||||
| Ampicillin | 0,05 | 1,25 | 0,1 | 2,5 | 0,25 | 1,25 | 1,25 | 62,5 | >250 | ||||
| Carbenicillin | 1,25 | 125 | 2,5 | 5 | 5 | 12,5 | 12,5 | 5 | 50 | ||||
| 1 | 0,1 | 1,25 | 0,02 | 12,5 | 12,5 | 5 | 5 | 12,5 | 12,5 | ||||
| 2 | 0,25 | 1,25 | 0,01 | 5 | 5 | 2,5 | 1,25 | 5 | 12,5 | ||||
| 3 | 0,01 | 1,25 | 0,01 | 5 | . 5 | 5 | 25 | 5 | 12,5 | ||||
| 4a | 0,5 | 1,25 | 0,01 | 12,5 | 12,5 | 12,5 | 5 | 12,5 | 12,5 | ||||
| 4b | 0,5 | 2,5 | 50 | 25 | 25 | 12,5 | 500 | 25 | |||||
| 4c | 0,25 | 2,5 | 12,5 | 12,5 | 12,5 | 12,5 | 12,5 | 25 | |||||
| 4d | 0,5 | 2,5 | 25 | 5 | 12,5 | 2,5 | 125 | 12,5 | |||||
| 5 | 0,1 | 12,5 | 12,5 | 5 | 25 | 25 | 12,5 | ||||||
| 6 | 0,1 | 25 | 12,5 | 12,5 | 5 | ' 12,5 | 25 |
Claims (1)
1. «-(AcylureidoJ-phenylacetamido- und -thienylacetamido-penicilline der allgemeinen Formel I und deren
nichttoxische Salze
S CH3
/ \ / R · CH · CO · NH · CH-CH C
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB557468 | 1968-02-03 | ||
| GB3878968 | 1968-08-14 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1904851A1 DE1904851A1 (de) | 1970-05-21 |
| DE1904851B2 true DE1904851B2 (de) | 1978-08-24 |
| DE1904851C3 DE1904851C3 (de) | 1979-04-19 |
Family
ID=26239987
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19691904851 Expired DE1904851C3 (de) | 1968-02-03 | 1969-01-31 | a-<Acylureido)-phenylacetamido- und -thienylacetamido-penicilline und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT287198B (de) |
| BE (1) | BE727855A (de) |
| CA (1) | CA960658A (de) |
| CH (1) | CH505144A (de) |
| DE (1) | DE1904851C3 (de) |
| ES (1) | ES363171A1 (de) |
| FR (1) | FR2001284A1 (de) |
| IE (1) | IE32700B1 (de) |
| NL (1) | NL165747C (de) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU33875B (en) * | 1968-12-02 | 1978-06-30 | Bristol Myers Co | Process for preparing antibacterial agents |
| DE2066157C2 (de) * | 1970-05-25 | 1982-10-14 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Acylureidopenicilline |
| DE2025415C3 (de) | 1970-05-25 | 1981-01-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von cyclischen Acylureido-Penicillinen |
| DE2165462C2 (de) * | 1971-12-29 | 1984-12-13 | Sumitomo Chemical Co., Ltd., Osaka | Penicilline, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel |
| IL41801A0 (en) | 1972-03-22 | 1973-05-31 | Ciba Geigy Ag | New derivatives of penam-3-carboxylic acid and cephem-4-carboxylic acid and their manufacture |
| CH570407A5 (de) * | 1972-03-29 | 1975-12-15 | Ciba Geigy Ag | |
| CA1133896A (en) * | 1978-05-26 | 1982-10-19 | Nobuhiro Oi | Penicillanic acid derivative and process for preparing the same |
| JPS5732289A (en) | 1980-08-05 | 1982-02-20 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Alpha-substituted ureidobenzylpenicillin |
| US6670364B2 (en) | 2001-01-31 | 2003-12-30 | Telik, Inc. | Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof |
| US6962926B2 (en) | 2001-01-31 | 2005-11-08 | Telik, Inc. | Antagonist of MCP-1 function, and compositions and methods of use thereof |
| TWI245761B (en) | 2001-03-01 | 2005-12-21 | Telik Inc | Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof |
| US6677365B2 (en) | 2001-04-03 | 2004-01-13 | Telik, Inc. | Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof |
-
1969
- 1969-01-23 IE IE9069A patent/IE32700B1/xx unknown
- 1969-01-28 AT AT83569A patent/AT287198B/de not_active IP Right Cessation
- 1969-01-29 CH CH133069A patent/CH505144A/de not_active IP Right Cessation
- 1969-01-31 CA CA041,689A patent/CA960658A/en not_active Expired
- 1969-01-31 ES ES363171A patent/ES363171A1/es not_active Expired
- 1969-01-31 NL NL6901646A patent/NL165747C/xx not_active IP Right Cessation
- 1969-01-31 DE DE19691904851 patent/DE1904851C3/de not_active Expired
- 1969-02-03 BE BE727855D patent/BE727855A/xx not_active IP Right Cessation
- 1969-02-03 FR FR6902247A patent/FR2001284A1/fr not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE32700L (en) | 1969-08-03 |
| CH505144A (de) | 1971-03-31 |
| IE32700B1 (en) | 1973-10-31 |
| NL6901646A (de) | 1969-08-05 |
| FR2001284A1 (en) | 1969-09-26 |
| DE1904851A1 (de) | 1970-05-21 |
| NL165747B (nl) | 1980-12-15 |
| AT287198B (de) | 1971-01-11 |
| NL165747C (nl) | 1981-05-15 |
| BE727855A (de) | 1969-08-04 |
| ES363171A1 (es) | 1970-11-16 |
| CA960658A (en) | 1975-01-07 |
| DE1904851C3 (de) | 1979-04-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0049448B1 (de) | Beta-Lactamantibiotika, Verfahren zu deren Herstellung sowie sie enthaltende Mittel | |
| DE1904851C3 (de) | a-<Acylureido)-phenylacetamido- und -thienylacetamido-penicilline und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1670222C3 (de) | a-(Benzyloxycarbonyl)-thienyunethylpenicilline und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende antibakterielle Mittel | |
| DE2558869C2 (de) | Cephalosporine | |
| DE1670301C3 (de) | 7- (Pyndylmercaptoacetamido) cephalosporansäuren, deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1670163C3 (de) | Cephaloglycindenvat und Verfahren zu seiner Herstellung | |
| DE1929997C2 (de) | Acylureidopenicilline, Verfahren zu ihrer Herstellung und antibakterielle Mittel, die diese Verbindungen enthalten | |
| DE2033090C3 (de) | deren Herstellung | |
| DE1294383B (de) | Penicilline und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2021073A1 (de) | alpha-Amino-2,4,6-cycloheptatrienyl-methylcephalosporine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2215721A1 (de) | Neue Penicilline und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1795129B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Alkalimetallsalzen des a-Aminobenzylpenicillins und seiner Epimeren | |
| DE1545530C (de) | Penicilline und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2362978A1 (de) | Vinylaminoacetylpenicilline und -cephalosporine | |
| AT226366B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Penicillinderivaten | |
| DE1670091C3 (de) | Derivate der 6-Aminopenicillansäure und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| AT231612B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Penicillinderivaten | |
| AT260420B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Penicillinderivate | |
| AT340598B (de) | Verfahren zur herstellung der neuen 7- (2-ureido-2- (2-thienyl)acetamido-7-methoxy-3- (5-(1-methyl-tetrazolyl)thiomethyl)- delta3 -cephem-4-carbonsaure, ihrer salze und ester | |
| AT229487B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen antibakteriellen Mitteln | |
| AT344319B (de) | Verfahren zur herstellung der neuen 7- (2-ureido-2-(2-thienyl)acetamido3 7-methoxy-3-(5-(1-methyltetrazolyl)thiomehtyl) -delta-cephem-4-carbonsaeure und ihrer salze und ester | |
| DE2208273A1 (de) | alpha Phosphonoacetylcephalosponne und deren Salze | |
| DE2346468A1 (de) | Neue antibakterielle pyridylmethylthioacetylcephalosporine | |
| CH401976A (de) | Verfahren zur Herstellung von Penicillinderivaten | |
| DE2226822A1 (de) | Neue penicilline und verfahren zu ihrer herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |