DE1904851B2 - ct-tAcylureidot-phenylacetamido- und -thienylacetamido-penicilline und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
ct-tAcylureidot-phenylacetamido- und -thienylacetamido-penicilline und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Description
NH
O=C-NH-CO-R1
CH3 CO-N CH · COOH
in welcher R eine Phenyl- oder eine Thienylgruppe ist, R1 eine Phenyl-, 3- oder 4-Methoxyphenyl-,
4-Chlorphenyl-, 2-Furyl-, Methyl-, Isobutyl-, 4-Chlorphenoxymethyl-5-Methylisoxazoiyl-
oder 3,4-Methylendioxyphenylgruppe ist.
2. D-«-(p-Methoxybenzoylureido)-benzylpenicil-Hn
und seine nicht giftigen Salze.
3. D-<x-(2-Furoylureido)-benzylpenicillin und seine
R-CH-CO-NH-CH
NH2
CO nicht giftigen Salze.
4. a-(BenzoyIureido)-2-thienylmethylpenicillin und
seine nicht giftigen Salze.
5. D-«-(iso-Valerylureido)-benzylpenicilIin und
seine nicht giftigen Salze.
6. Verfahren zur Herstellung von Penicillinen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein
Λ-Amino-penicillin der allgemeinen Formel II
S CH3
/ \ /
CH C
CH C
\
CH3
CH3
N CH ■ COOH
(H)
mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel
Ri ■ CO · N - C = O
in an sich bekannter Weise umgesetzt wird, wobei R und R1 die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
in an sich bekannter Weise umgesetzt wird, wobei R und R1 die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
Die Erfindung betrifft neue, von 6-Aminopenicillan- von Infektionserkrankungen, welche durch Gram-posi
g p
siiure abgeleitete Penicilline, welche besonders wertvoll
als antibakterielle Mittel, als Mittel zur Behandlung von Mastitis beim Tier und als Arzneimittel für Geflügel,
Tier und Menschen sind, insbesondere zur Behandlung tive und Gram-negative Bakterien verursacht werden.
Die Erfindung betrifft Penicilline der nachstehenden allgemeinen Formel 1 und deren nicht-toxische Salze
Die Erfindung betrifft Penicilline der nachstehenden allgemeinen Formel 1 und deren nicht-toxische Salze
R ■ CH · CO · NH ■ CH- CH NH
CO-N-CH3
\
CH3
CH3
CH·COOH
O=C-NH-CO-R1
in welcher R eine Phenyl- oder eine Thienylgruppe ist, R1 eine Phenyl-, 3- oder 4-Methoxyphenyl-, 4-Chlorphenyl-,
2-Furyl-, Methyl-, Isobutyl-, 4-Chlorphenoxymethyl-5-Methylisoxazolyl-
oder 3,4-Methylendioxyphenylgruppe ist.
Nicht-toxische Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können sich von Metallen, wie Natrium, Kalium,
Calcium und Aluminium, ableiten. Es kann sich auch um Ammonium- und substituierte Ammoniumsalze handeln,
beisDielsweise um Salze nicht-toxischer Amine, wie
60
65 Trialkylamine, einschließlich der nachstehend genannten
Amine: Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-/3-phenäthylamin, 1-Ephenamin, N,N'-Dibenzyläthylendiamin,
Dehydroabietylamin, N,N'-Bis-dehydroabietyläthylendiamin.
Weiterhin eignen sich zur Salzbildung andere Amine, welche auch üblicherweise zur Salzbildung mit Benzylpenicillin verwendet werden.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Penicillinen der allgemeinen Formel I,
welches dadurch gekennzeichnet ist, daß ein «-Amino-
penicillin der nachstehenden allgemeinen Formel II
S CH3
R · CH · CO · NH · CH-CH C
NH,
CH3
CO-N CH · COOH
CO-N CH · COOH
(H)
mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel
R> · CO · N = C = O
R> · CO · N = C = O
in an sich bekannter Weise umgesetzt wird, wobei R und Ri die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte oc-Aminopenicillin
mit der allgemeinen Formel II kann entweder in der epimeren Form oder als DL-Mischung eingesetzt
werden. Falls R eine Phenylgruppe ist, so wird vorzugsweise D-tx-Aminobenzylpenicillin als Ausgangsmaterial
verwendet, da die daraus hergestellten Penicilline dann die größte Aktivität aufweisen.
Beispiel 1
D-a-(Benzoylureido)-benzylpenicillin
D-a-(Benzoylureido)-benzylpenicillin
Eine Suspension von 6,98 g (0,02 Mol) wasserfreiem D-a-Aminobenzylpenicillin in 75 ml Methylenchlorid
wird auf 5° C abgekühlt Dann setzt man 11 ml Triäthylamin hinzu und rührt die Mischung 45 Minuten
lang bei Zimmertemperatur. Die Mischung wird anschließend abfiltriert und zu dem klaren Filtrat,
welches auf 0°C abgekühlt ist, wird tropfenweise eine Lösung von 2,9 g (0,02 Mol) Benzoylisocyanat in 10 ml
Methylenchlorid zugesetzt Man rührt die Mischung weitere 2 Stunden lang bei 00C und konzentriert dann
die sich bildende klare Lösung bei vermindertem Druck und niedriger Temperatur auf. Dann werden 100 ml
Wasser und anschließend 100 ml Äthylacetat zugesetzt. Die wäßrige Phase wird mittels η-Salzsäure bis zu einem
pH-Wert von 2,0 angesäuert Die Äthylacetatschicht wird dann abgetrennt und mit weiteren Extrakten
vereinigt, welche man durch zweimaliges Extrahieren der wäßrigen Schicht mit je 100 ml Äthylacetat erhält
Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 100 ml Wasser gewaschen, dann mit 150 ml gesättigter
Salzlösung behandelt und schließlich durch Filtrieren über einem Filterhilfsmittel geklärt Die klare Lösung
wird mit 10 ml einer 2n-Lösung von Kalium-2-äthylhexanoat
in Isopropanol behandelt Das sich abscheidende öl wird mit trockenem Äther angerieben, und der sich
dann abscheidende Feststoff wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Dieser Feststoff wird in 165 ml
Wasser digeriert und heftig gerührt. Spuren von nicht gelöster Substanz werden durch Dekantieren von der
Lösung getrennt Die Lösung wird mit η-Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 1,8 angesäuert, der sich
abscheidende Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum
über Phosphorpentoxyd wird der Feststoff in 200 ml Äthylacetat aufgelöst und mit 10 ml einer 2n-Lösung
von Kalium-2-äthylhexanoat in Isopropanol behandelt.
Das dabei gebildete öl wird mit trockenem Äther angerieben, und man erhält so das betreffende
Penicillin-Kaliumsalz in Form eines farblosen Festkörpers in einer Ausbeute von 51 Gewichtsprozent.
Durch colorimetrische Bestimmung mit Hydroxylamin wird der Reinheitsgrad zu 92% festgestellt.
Beispiel 2
D-(x-(p-Methoxybenzoylureido)-benzylpenicillin
D-(x-(p-Methoxybenzoylureido)-benzylpenicillin
Eine Lösung von 1,77 g (0,01 Mol) p-Methoxybenzoylisocyanat
in 10 ml Methylenchlorid wird unter Rühren und Kühlen zu einer auf 00C gehaltenen klaren Lösung
von 3,49 g (0,01 Mol) wasserfreiem D-fX-Aminobenzylpenicillin
in einer Mischung aus 20 ml Methylenchlorid und 3 ml Triäthylamin zugesetzt Diese Mischung wird 2
Stunden lang bei 00C geruht und dann durch Filtrieren
über einem Filterhilfsmittel geklärt Das Filtrat wird 2mal mit je 20 ml Wasser extrahiert, die vereinigten
wäßrigen Extrakte werden anschließend mit 20 ml Äther gewaschen. Die wäßrige Schicht wird dann mit
30 ml Äthylacetat überschichtet und mit η-Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 1,5 angesäuert Die organische
Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht wird noch 2mal mit je 30 ml Äthylacetat extrahiert. Die
vereinigten organischen Extrakte werden mit 10 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Die getrocknete Äthylacetatlösung wird mit einer 1,67 η Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in 6 ml
Methylisobutylketon behandelt Der sich abscheidende
Feststoff wird abfiltriert mit trockenem Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet Man erhält so 4,64 g
(Ausbeute: 84,7%) des betreffenden Penicillin-Natriumsalzes in ' Form eines farblosen, nichtkristallinen
Feststoffes.
Beispiel 3
D-«-(p-Chlorbenzoylureido)-benzylpenicillin
D-«-(p-Chlorbenzoylureido)-benzylpenicillin
Eine Lösung von 1,87 g (0,01 Mol) p-Chlorbenzoylisocyanat
in 10 ml Methylenchlorid wird unter Rühren und Kühlung zu einer auf 0°C gehaltenen klaren Lösung von
3,49 g (0,01 Mol) wasserfreiem D-a-Aminobenzylpenicillin in einer Mischung aus 20 ml Methylenchlorid und
3 ml Triäthylamin zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird noch 2 Stunden unter Rühren auf 00C gehalten und
dann gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 2 aufgearbeitet. Man erhält so 3,44 g (Ausbeute: 61,5%) des
entsprechenden Penicillin-Natriumsalzes in Form eines farblosen, nicht-kristallinen Feststoffes.
Die in Tabelle I angegebenen Penicilline der allgemeinen Formel I werden gemäß der Arbeitsweise
von Beispiel 2 hergestellt und in Form ihrer nicht-kristallinen Natriumsalze isoliert. R bedeutet
dabei die Phenylgruppe. Die erzielte Ausbeute sowie die Bedeutung von R1 sind in Tabelle I zusammengefaßt.
R1
Ausbeute, %
ι α-Furyl
3 CH3-
: (CH3J2CHCH2-
3 CH3-
: (CH3J2CHCH2-
82,5 61,5 74,0
86,0
D-ot-(3,4-Methylendioxybenzoylureido)-benzylpemcilliü
Eine Lösung von 4,78 g (0,025 Mol) 3,4-Methylendioxybenzoylisocyanat
in 30 ml Metliylenchlorid wird mit
8,73 g (0,025 Mol) wasserfreiem D«-Aminobenzylpenicillin umgesetzt und das Reaktionsprodukt wird isoliert.
Man erhält so
(a) 934 g (Ausbeute 69,2%) des Penicillins in der freien
Säureform als farblosen kristallinen Feststoff.
C25H24O8N4S:
Theorie: C 55,55, H 4,48, N 10,36, S 5,93%;
gef.: C 55,40, H 4,71, N 9,71, S 5,81%.
(b) 1,05 g (Ausbeute 7,5%) des i'enicillin-Natriumsalzes
in Form eines farblosen, nicht-kristallinen Feststoffes.
Beispiel 6
oc-(Benzoylureido)-2-thienylinethylpenicillin
oc-(Benzoylureido)-2-thienylinethylpenicillin
Eine Lösung von 2,21 g (0,015 Mol) Benzylisocyanat
in 10 ml Methylenchlorid wird unter Rühren und Kühlung zu einer auf 0° C gehaltenen klaren Lösung von
5,32 g (0,015 Mol) a-Amino-2-thienylmethylpenicillin in
einer Mischung aus 75 ml Methylenchlorid und 4,5 ml Triäthylamin zugesetzt Es handelt sich bei dem
Penicillin um das aus α-Απϋηο-2-thienylessigsäure mit
einem Wert [λ] -74" (C= 1, H2O) gebildete Epimere.
Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden lang unter Rühren auf 00C gehalten und dann gemäß der
Arbeitsweise von Beispiel 2 weiter aufgearbeitet Man erhält so 3,82 g (Ausbeute 48,6%) des Penicillin-Natriumsalzes
in Form eines farblosen, nicht-kristallinen Feststoffes.
In Tabelle II sind die in vitro gemessenen antibakteriellen Aktivitäten, ausgedrückt als minimale Hemmwerte
in μg/ml, von erfindungsgemäßen Penicillinen der
Formel I gegenüber einer Auswahl von Gram-positiven und Gram-negativen Bakterienstämmen zusammengestellt
Zu Vergleichszwecken sind auch entsprechende Werte für Penicillin G, Ampicillin und Carbenicillin
(«-Carboxybenzylpenicillin-Dinatriumsalz) angegeben.
Aus den mitgeteilten Daten ergibt sich, daß die erfindungsgemäßen Penicilline ein außergewöhnlich
breites Spektrum an antibakterieller Aktivität aufweisen.
Minimale Hemmwerte in μ%/τη\
Penicillin | Staph. | Strep. | - | 1,25 | Strep. | - | 0,02 | E. coli | Salm. | Shigella | Proteus | Proteus | Pseudo- |
Oxford | faecalis | pneu- | - | <0,01 | typhi | flexneri | mirabilis | morganii | monas | ||||
moniae | <0,01 | pyocyanea | |||||||||||
Penicillin G | 0,02 | 2,5 | 0,02 | 25 | 2,5 | 12,5 | 5 | 500 | >500 | ||||
Ampicillin | 0,05 | 1,25 | 0,1 | 2,5 | 0,25 | 1,25 | 1,25 | 62,5 | >250 | ||||
Carbenicillin | 1,25 | 125 | 2,5 | 5 | 5 | 12,5 | 12,5 | 5 | 50 | ||||
1 | 0,1 | 1,25 | 0,02 | 12,5 | 12,5 | 5 | 5 | 12,5 | 12,5 | ||||
2 | 0,25 | 1,25 | 0,01 | 5 | 5 | 2,5 | 1,25 | 5 | 12,5 | ||||
3 | 0,01 | 1,25 | 0,01 | 5 | . 5 | 5 | 25 | 5 | 12,5 | ||||
4a | 0,5 | 1,25 | 0,01 | 12,5 | 12,5 | 12,5 | 5 | 12,5 | 12,5 | ||||
4b | 0,5 | 2,5 | 50 | 25 | 25 | 12,5 | 500 | 25 | |||||
4c | 0,25 | 2,5 | 12,5 | 12,5 | 12,5 | 12,5 | 12,5 | 25 | |||||
4d | 0,5 | 2,5 | 25 | 5 | 12,5 | 2,5 | 125 | 12,5 | |||||
5 | 0,1 | 12,5 | 12,5 | 5 | 25 | 25 | 12,5 | ||||||
6 | 0,1 | 25 | 12,5 | 12,5 | 5 | ' 12,5 | 25 |
Claims (1)
1. «-(AcylureidoJ-phenylacetamido- und -thienylacetamido-penicilline der allgemeinen Formel I und deren
nichttoxische Salze
S CH3
/ \ / R · CH · CO · NH · CH-CH C
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