AT344319B - Verfahren zur herstellung der neuen 7- (2-ureido-2-(2-thienyl)acetamido3 7-methoxy-3-(5-(1-methyltetrazolyl)thiomehtyl) -delta-cephem-4-carbonsaeure und ihrer salze und ester - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft   ein Verfahren zur Herstellung   eines neuen   7-Methoxy-thienyl-ureido-cephalosporin-   derivats der allgemeinen Formel 
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 und seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze, Alkylester mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogenalkylester mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, oder Acyloxymethylester, in denen der Acylrest ein Alkanoyl mit   1 bis   5 Kohlenstoffatomen, Benzoyl oder Phenacetyl ist. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind wirksame antibakterielle Wirkstoffe und wertvoll für die Behandlung vieler gram-negativer und gram-positiver Infektionen. Diese Verbindungen eignen sich für Desinfektionsmittel und auch als Nährstoffzusatz in Tierfutter. Die 7-Methoxygruppe nimmt die a-Konfiguration ein. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 
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 insbesondere in Form eines gemischten Anhydrids, mit einer Verbindung der Formel 
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 umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein Salz oder einen Ester überführt. 



   Zur Herstellung der Ausgangsverbindung   (III)   wird eine, z. B. aus dem Aldehyd 
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 nach an sich bekannten Methoden hergestellte Aminosäure der Formel 
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 mit einem   Alkalimetallcyanat   oder einem Erdalkalimetallcyanat zu der   o'-Ureidoverbindung   der Formel   (ID)   umgesetzt. 



   Zur Durchführung der Reaktion wird eine wässerige Suspension der   o'-Amlnosäure   mit dem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcyanat behandelt. Durch Ansäuern mit Salzsäure wird die   o'-Ureidosäure in   guter Ausbeute ausgefällt. 



   Die Lösung der   c'-Ureidosäure in   einem ein tri- (niedrig) alkylamin enthaltenden organischen Lösungs- 

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 sungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, Dimethoxyäthan, Benzol, wässeriges Aceton   oder Dimethoxyäthan, Acetonitril oder Dimethylformamid,   statt. 



   Die Umsetzung bei herabgesetzten Temperaturen eines gemischten Anhydrids der Säure   (In)   mit einem geschützten Ester, wie z. B. Benzhydryl-,   Trichloräthyl- oder tert, Butylester   der Verbindung der Formel   (V1l),   ergibt nach Entfernung der Estergruppe die Verbindung der Formel   (1)   in Form der freien Säure. 



   Gewöhnlich kann die Verbindung der Formel   (1)   auch erhalten werden, indem man eine Verbindung der   Formel ffi1)   in einen aktivierten Ester   überführt   oder eine Verbindung der Formel   (Ill)   mit einem die Carboxylgruppe aktivierenden Mittel, wie beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid oder Bisimidazolcarbonyl, umsetzt und sodann die aktivierte Form der Verbindung der Formel   Cd)   mit einem geschützten Ester der Verbindung der Formel   OVID   koppelt. In einigen Fällen kann die Carboxylgruppe durch Umwandlung in ein Säurehalogenid wie   z. B.   in das Chlorid, oder ein Azid, vor der Kupplung mitdem geschützten Ester der Verbindung gemäss Formel   MM   aktiviert werden.

   Eine eingehendere Diskussion der Carboxyl-aktivierenden Grup- 
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 "Peptide Synthesis", Interscience [1966]. 



   In der Verbindung der Formel   (V1l)   hat die 7-Methoxygruppe die -Konfiguration. Die   G'-Ureidosäure   liegt als Racemat der D- und L-optischen Isomeren vor. Gewöhnlich ist es möglich, diese Verbindung 
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 resultierende reine D- oder L-Säure kann sodann mit einem geschützten Ester der Formel   OVID   gekuppelt werden. Gewöhnlich führt die Kupplung der D-Form zum aktiveren Produkt. 



   Die Carbonsäuresalze der Verbindung (I) werden hergestellt, indem man die Carboxylgruppedes Cephalosporanteiles mit einem salzbildenden Ion, wie   z. B.   einem Alkalimetall, z. B. Natrium oder Kalium, oder einem Erdalkalimetall, wie z. B. Magnesium oder Calcium oder einem Metall der Gruppe   (IXIA),   wie   z. B. Aluminium,   oder mit dem Rest einer organischen Base, wie z. B. Dibenzylamin, N, N-dibenzyläthylendiamin oder andern organischen, als Salzbildner mit Cephalosporansäuren bekannten Basen umsetzt. 



   Die niedrig-Alkylester können erhalten werden, indem man die Carboxylgruppe des Cephalosporansäureteiles mit einem geradkettigen oder verzweigtkettigen niedrigen Alkylhalogenid mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methylchlorid, Äthylbromid u. dgl. oder mit einem Diazoalkan mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Diazomethan, Diazoäthan u. dgl., umsetzt. Die resultierende Estergruppe wird sodann mit einem Rest wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl gebildet. 



   Die Acyloxymethylester können nach an sich bekannten Methoden, wie beispielsweise nach der Methode gemäss Daehne et   al.,   J. Med. Chem. 13, 607 [1970], durch Umsetzung der Carboxylgruppe oder eines Metallsalzes hievon des Cephalosporanteiles mit einem Halogenid der Formel 
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 worin RI für niedrig-Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl oder Phenäthyl steht und X Chlor 
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   Die   erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen   besitzen ein breites Spektrum an antibakterieller Aktivität sowohl gegen gram-positive, als auch gegen gram-negative Organismen wie z. B. Staphylococcus aureus, Salmonella schottmuelleri, Proteus vulgaris, Escherichia   ooliund Streptococcus pyogenes.   Die Verbindungen können als antibakterielle Mittel in prophylaktischer Weise, z.B. in Reinigungs- oder Desinfektionsmitteln, oder auf andere Weise verwendet werden, um Infektionen durch die vorerwähnten Organismen zu verhindern. Gewöhnlich erfolgt ihre Anwendung in derselben Weise wie die von Cephalosporin C, Cephalotin und anderer Cephalosporine.

   Beispielsweise kann die Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch annehmbares Salz oder ein Ester hievon bei verschiedenen Tierarten in Mengen von etwa 1 bis 200 mg/kg täglich oral oder parenteral in Einzeldosen oder in Form von zwei bis vier Dosen zur Behandlung bakterieller Infektionen angewendet werden. 



   Es können bis zu 600 mg der Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hievon oder eines Esters in einer oralen Dosierungsform, wie z. B. Tabletten, Kapseln oder Elixiere, oder in irgend einer injizierbaren Form in einem sterilen wässerigen Vehikel, hergestellt nach der üblichen 

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 pharmazeutischen Praxis, enthalten sein. 



   InReinigungs-oderDesinfektionsmitteln, beispielsweise   furStälle undMolkereianlagen,   wird eine Men- 
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 inerten trockenen oder wässerigen Träger zur Anwendung als Wasch-oder Sprühmittel vermischt bzw. In diesem suspendiert oder gelöst. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind auch als Futtermittelzusatz zu Tierfutter geeignet. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können in den beschriebenen Dosierungen oral verabreichtwerden, es sind jedoch auch andere Verabreichungswege möglich, wie beispielsweise intraperitoneal, subkutan, intramuskulär oder   intravenös.   



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen werden oral beispielsweise zusammen mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem assimilierbaren essbaren Träger verabreicht, oder sie können in harte oder weiche Gelatinekapseln eingeschlossen oder auch zu Tabletten verpresst werden, oder ihre Verabreichung erfolgt durch direkten Zusatz zur Nahrung. Für die oral therapeutische Verabreichung können die erfindungsgemäss herstellbaren aktiven Verbindungen mit pharmazeutischen Hilfsmitteln vereinigt und in Form von Tabletten, Plätzchen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirup, Waffeln, Kaugummi u. dgl. verabreichtwerden. Die Menge an aktiver Verbindung in solchen therapeutisch brauchbaren Zusammensetzungen oder Zubereitungen wird derart bemessen, dass die geeignete Dosierung erhalten wird. 



   Die Tabletten, Plätzchen, Pillen, Kapseln   u. dgl.   können auch folgende Bestandteile enthalten : ein Bin- 
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 oder Gelatine ; einen Hilfsstoff, wieDicalciunrschmack. Wenn die Dosierungseinheit eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den vorerwähnten Materialien einen flüssigen Träger, wie beispielsweise ein Fettöl, enthalten. Es können auch verschiedene andere Materialien als   Überzüge   oder um die physikalische Form der Dosierungseinheit in anderer Weise zu verändern, vorhanden sein. Beispielsweise können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder beiden überzogen sein. Ein Sirup oder Elixier kann die aktiven Verbindungen, Saccharose als Süssstoff, Methyl und Propylparaben als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und einen Geschmackstoff, wie   z. B.

   Kirschen-   oder Orangengeschmack, enthalten. Natürlich muss jedes bei der Herstellung   irgendeiner Dosierungsein-   heit verwendete Material pharmazeutisch rein und im wesentlichen in den angewendeten Mengen ungiftig sein. 



     Beispiel : 7- [2-Ureido''2- (2-thienyl) acetamido-7-mefhoxy-3-   (5-   (1-methyltetrazolyl)thiomethyl]-#3-     - cephem-4-carbonsäure.    



     2-Thiophencarboxaldehyd   wird mit Ammoniumcyanid, hergestellt in situ aus Ammoniumchlorid und 
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    wird hydrolysiert, wobei man Thienyl-2- (2-amineA-cephem-4-dlphenylmeü) ylcarboxylat   (BE-PS Nr. 817. 836) In 400 ml   1 : 1 Aceton enthaltend 10, 1 g Tri-   äthylamin wird zur Lösung des gemischten Anhydrids hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wird bei etwa   0 C   ungefähr 30 bis 45 min lang heftig gerührt. Das Volumen der Lösung wird durch Abdampfen des Acetons bei vermindertem Druck bei Raumtemperatur oder darunter herabgesetzt. 



   Es wird 11 Äthylacetat hinzugefügt und die Lösung mit 2 x 200 ml eiskalter 5%iger wässeriger Natrium- 
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0,schen. Die Äthylacetatlösung wird getrocknet   (NaSO)   und zur Abscheidung des Esters der Titelverbindung eingedampft. 



   Die freie Säure wird erhalten, indem man den Ester   (1   g) und Anisol (500 mg) in 20 ml eiskalter Trifluoressigsäure löst und 30 min lang bei 0 bis   500 hält.   Das   Säurelösungsmittel   wird bei vermindertemDruck abgedampft Der Rückstand wird mit 500 ml Wasser behandelt und der pH-Wert auf 7,5 eingestellt, um das Produkt zu lösen. Die Lösung wird mit Äthylacetat gewaschen (die Lyophilisierung der wässerigen Lösung führt zur Abscheidung des Natriumsalzes der Titelverbindung). Die wässerige Lösung wird angesäuert, um die Titelverbindung auszufällen. 



   Fp. 170 bis   1750C.   



    DieVerbindung des vorliegendenBeispiels wurde mitderjenigen des Beispiels 13 derFR-PSNr. 2.227.859    bezüglich ihrer Minimal-Hemmkonzentration   (g/ml)   gegen verschiedene Mikroorganismen verglichen. Die 

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 beiden Verbindungen unterscheiden sich nur dadurch, dass die erfindungsgemässe einen Thienylring, die bekannte   statt dessen einen Cyclohexadienylring   aufweist. 



   Ergebnisse : 
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<tb> Cyclohexadienyl <SEP> Thienyl
<tb> E. <SEP> coli <SEP> S <SEP> (NIHJ) <SEP> 50 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> E. <SEP> colt <SEP> R <SEP> (609) <SEP> 50 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Klebsiella <SEP> S <SEP> (806) <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 
 
Diese Ergebnisse, gleichermassen überzeugend bei drei verschiedenen Mikroorganismen gewonnen, zeigen die grosse und im Hinblick auf die Ähnlichkeit der Jeweiligen Struktur der Testverbindungen   höchstüber-   raschende Überlegenheit der neuen Verbindung.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung einer neuen Verbindung der Formel EMI4.2 und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, Alkylester mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogenalkylester mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Acyloxymethylester, in denen der Acylrest ein Alkanoyl mit 1 bis 5 Koh- EMI4.3 Formel EMI4.4 insbesondere in Form eines gemischten Anhydrids, mit einer Verbindung der Formel EMI4.5 umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein Salz oder einen Ester überführt,