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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Cephalosporinderivaten der allgemeinen Formel
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mit D- (-) Konfiguration in der Seitenkette, sowie von deren leicht spaltbaren Estern und pharmazeutisch annehmbaren Salzen.
Solche pharmazeutisch annehmbare Salze sind z. B. nicht toxische Carbonsäuresalze, beispielsweise metallische Salze, wie Natrium-, Kalium-, Kalzium-und Aluminiumsalze, Ammoniumsalze, und Salze mit nicht giftigen Aminen, wie Trialkylamine, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ss-phenäthylamin, 1-Ephen- amin, N, N'-Dibenzyläthylendiamin, N-Alkylpiperidin und andere Amine, die zur Bildung von Penicillinsalzen verwendet werden. Zu solchen Salzen zählen auch nicht toxische Säureadditionssalze (Aminsalze), z. B.
Salze mit Mineralsäuren, beispielsweise Salz-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Phosphor- und Schwe-
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Die leicht spaltbaren Ester enthalten Estergruppen, die z. B. durch chemische oder enzymatische Hydrolyse entfernbar sind, im allgemeinen mittels Verfahren die keinen nennenswerten Abbau des verbleibenden Teiles des Cephalosporinmoleküls zur Folge haben. Solche Ester sind z. B. in den USA-Patentschriften Nr. 3, 284, 451 und Nr. 3, 249, 622 und den brit. Patentschriften Nr. 1, 229, 453 und Nr. 1, 073, 530 beschrie- ben. Bevorzugt verwendet werden insbesondere Pivaloyloxymethyl-, Acetoxymethyl-, Methoxymethyl-, Acetonyl-und Phenacylester.
Es gibt eine sehr umfangreiche Literatur mit Bezug auf die Cephalosporin-Antibiotika. Die Veröffentlichungen die von grösserer Bedeutung sind, seien nachstehend angegeben.
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(a-Aminoarylacetamido)-cephalosporansäurenpanischenPatentschrift Nr. 16871/66, von Spencer et al., J. Med. Chem., Bd. 9 (5) [1966], S. 746 bis 750 und von Kurita et al., J. Antibiotics (Tokio) (A) 19 [1966], S. 243 bis 249 sowiederUSA-PatentschriftNr. 3, 485, 819.
Die niederl. Patentschriften Nr. 68/11676 und Nr. 68/12382 und die USA-Patentschriften Nr. 3, 489, 750, Nr. 3, 489, 751 und Nr. 3, 489, 752 offenbaren ringsubstituierte Cephaloglycine.
Es wurden verschiedene 7- ( -Aminoarylacetamido) -cephalosporine, in denen ein Wasserstoff der oi- Aminogruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, die ihrerseits an eine andere Hälfte gebunden ist, beschrieben. Die ersten waren die Cephaloglycin- und Cephalexin-Prekursoren, bei denen eine gemeinsame peptidabschirmende Gruppe, z. B. Carbobenzyloxy, verwendet wurde, vgl. USA-Patentschrift Nr. 3, 364, 212,
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Nr. 3, 518, 260 angegeben.
Verschiedene Cephalosporine, einschliesslich Cephalosporin C, wurden mit nucleophilen, aromatischen Mercaptanen unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel
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reagieren gelassen, wobei in der USA - Patentschrift Nr. 3, 278, 531 für Ar Phenyl oder bestimmte substituierte Phenyle oder bestimmte aromatische heterocyclische Ringe angegeben sind. Ähnliche Nucleophile, z. B. 2Mercaptopyrimidine sind in der USA-Patentschrift Nr. 3, 261, 832 der brit. Patentschrift Nr. 1, 101, 422 und den USA-Patentschriften Nr. 3, 479, 350 und Nr. 3,502, 665 offenbart. Weitere nucleophile Verbindungen dieser Art sind in der belgischen Patentschrift Nr. 714. 518, der kanadischen Patentschrift Nr. 818, 501, der
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brit.
Patentschrift Nr. 1, 187, 323 und in der USA-Patentschrift Nr. 3, 516, 997 beschrieben, darunter auch die
Cefazolin genannte Verbindung, welche eine Tetrazoylacetyl-Seitenkette in der 7-Aminogruppe und eine 5-
Methylthiadiazolylthiomethylgruppe in der 3-Stellung aufweist und die in der wissenschaftlichen Literatur be- schrieben ist, z. B. in Antimicrobial Agents und Chemotherapy - [1969], American Society for Microbiology, Bethesda, Maryland, S. 236 bis 243 und in J. Antibiotics (Japan) Bd. 23 (3) [1970], S. 131 bis 148.
Der Ersatz der 3-Acetoxygruppe eines Cephalosporins durch verschiedene heterocyclische Thiole ist in der USA-Patentschrift Nr. 3, 563, 983 und in der südafrikanischen Patentschrift Nr. 70/2290 beschrieben, wo die Seitenkette z. B. 7-a-Aminophenylacetamido und typische heterocyclische Thiole 2-Methyl-1, 3, 4-thia- diazol-5-thiol und 1- Methyl-1, 2, 3, 4-tetrazol-5-thiol sind.
Auf Grund des asymmetrischen Kohlenstoffatoms in der Seitenkette der Verbindungen der Formel (I) können diese Verbindungen in optisch aktiven Formen vorliegen. Bevorzugte und besonders wirksame Ver- bindungen der Formel (I) sind diejenigen, welche die D-Konfiguration bei dem a-Kohlenstoffatom in der 7-
Seitenkette haben, das sind diejenigen, die aus D- (-)-a-Amino-p-hydroxyphenylessigsäure oder funktionellen Äquivalenten derselben erhalten werden.
Erfindungsgemäss miterfasst sind auch Verbindungen (die als Zwischenprodukte bzw. als metabolische
Prekursoren verwendet werden), in denen die Aminogruppe durch Substituenten abgeschirmt ist, z. B. tert. -
Butoxycarbonyl, Carbobenzyloxy, Formyl, o-Nitrophenylsulfenyl, ss, ss, ss-Trichloräthoxycarbonyl, 4-Oxo-
2-pentenyl-2, 1-Carbomethoxy-1-propenyl-2 u. dgl. Solche abschirmende Gruppen sind insbesondere Ketone (vor allem Aceton) und Aldehyde (vor allem Formaldehyd und Acetaldehyd), vgl. z. B. USA-Patentschrift
Nr. 3, 198, 804 und Nr. 3, 347, 851, und die ss -Ketoester und ss -Diketone, die z. B. in der USA-Patentschrift Nr. 3, 325, 478 beschrieben sindund die in der japanischen Patentschrift Nr. 71/24714 beschriebenen ss-Keto- amide.
Die Erfindung sieht ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel mit D- (-) Konfiguration in der Seitenkette
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sowie von leicht spaltbaren Estern und pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben vor, das darin besteht, dass eine Verbindung der Formel (II) mit D- (-) Konfiguration in der Seitenkette
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oder ein leicht spaltbarer Ester oder ein Salz derselben mit einem Thiol der Formel V
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oder einem Salz derselben unter Bildung einer Verbindung der Formel (I) oder eines leicht spaltbaren Esters oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben umgesetzt wird, wobei gewünschtenfalls a) das Produkt in Form der freien Säure oder eines Salzes derselben zu dem entsprechenden leicht spaltbaren Ester oder dem pharmazeutisch annehmbaren Salz derselben überführt wird oder b)
das Produkt in Form eines leicht spaltbaren Esters oder Salzes derselben zu der entsprechenden freien Säure oder dem pharmazeuti- schen Salz derselben umgewandelt wird.
Die Herstellung der Ausgangsverbindung der Formel (II) aus 7-Aminocephalosporansäure oder ein Salz derselben mit p-Hydroxyphenylglycin oder einem Acylierungsderivat derselben ist z. B. in der USA-Patentschrift Nr. 3, 489, 752 angegeben. Die Verbindung der Formel (II) wird nach dem erfindungsgemässen Verfahren in Form der freien Säure oder eines leicht spaltbaren Esters oder Salzes derselben mit einem Thiol der
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Formel (III) oder einem Salz derselben, vorzugsweise dem Natrium- oder Kaliumsalz umgesetzt. Diese Austauschreaktion wird vorteilhafterweise in einer wässerigen Lösung in Gegenwart einer schwachen Base, z. B. Natriumhydrogencarbonat ausgeführt. Das Reaktionsgemisch wird vorzugsweise auf eine Temperatur von zumindest 50 C in einer inerten Atmosphäre, z. B. unter Stickstoff erhitzt.
Das Reaktionsprodukt kann, wenn gewünscht, in ein pharmazeutisch annehmbares Salz umgewandelt werden ; es kann aber auch in Form eines leicht spaltbaren Esters oder Salzes derselben in die freie Säure oder das pharmazeutisch annehmbare Salz überführt werden.
Die leicht spaltbaren Ester der Verbindung der Formel (I) sind als Zwischenprodukte bei der Herstellung der freien Säure verwendbar. Die Pivaloyloxymethyl-, Acetoxymethyl- und Methoxymethylester sind auch als aktive antibakterielle Mittel verwendbar, da sie bei oraler Verabreichung schnell unter Bildung eines wirksamen Metaboliten hydrolysiert werden. Diese Ester sind von Interesse, da sie bei oraler Verabreichung verschieden schnell und in unterschiedlichen Anteilen absorbiert werden und unterschiedliche Konzentrationen des Wirkstoffes in Blut und den Geweben ergeben.
Die erfindungsgemäss erhältlichen, pharmazeutisch wirksamen Verbindungen sind, was sehr erwünscht ist, wasserlöslich, werden bei oraler Verabreichung sehr wirksam absorbiert, um verhältnismässig hohe und langwährende Blutspiegel zu ergeben, und sind wirksame antibakterielle Mittel, die bei Behandlung von durch Gram-positive und Gram-negative Bakterien hervorgerufenen Infektionskrankheiten von Geflügel und Säugetieren, einschliesslich Menschen verwendbar sind. Die Wirkstoffe sind auch als Zusätze zu Tierfutter und als Mittel zur Behandlung von Mastitis bei Rindern von Wert.
Erfindungsgemäss erhältliche Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel können in Form von pharmazeutischen Präparaten vorliegen, die, zusätzlich zu dem Wirkstoff, einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff oder ein Verdünnungsmittel enthalten. Die Verbindungen können sowohl oral als auch parenteral verabreicht werden. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Kapseln, Tabletten oder Dragees oder in flüssiger Form als Suspension oder Emulsion vorliegen. Bei Behandlung von bakteriellen Infektionen können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen parenteral in einem Anteil von ungefähr 5 bis 200 mg/ kg/Tag, vorzugsweise von ungefähr 5 bis 20 mg/kg/Tag (in entsprechenden Anteilen z. B. 3 bis 4 mal täglich) verabreicht werden. Solche Arzneimittel enthalten z.
B. 125,250 oder 500 mg Wirkstoff und physiologisch annehmbare Trägermaterialien.
Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen eine sehr bedeutende antibakte-
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Wirksamkeit sowie auch eine ausgezeichneteAbsorption1, 2, 3-Triazol-5-ylthiomethylgruppein3-Stellung des Cephalosporinmoleküls führt unerwarteterweise zu den besonders vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen.
Ausgangsmaterialien : Synthese von Kalium-I, 2, 3-triazol-5-thiolat
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<tb>
<tb> 163, <SEP> 19 <SEP> 42,04 <SEP> 205, <SEP> 24 <SEP> 101, <SEP> 13 <SEP> 139, <SEP> 23 <SEP>
<tb>
Die Synthese des Thiols wurde nach einem Verfahren ausgeführt, das im wesentlichen denjenigen entspricht, welches in der Literatur (J. Goerdler und G. Gnad, Chem. Ber. Bd. 99 [1966], S. 1618) beschrieben ist.
5-Benzamido-1, 2, 3-thiadiazol
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Äther (400 ml), die bei 00C und in einer Stickstoffatmosphäre gehalten wurde, wurden tropfenweise unter kräftigem Rühren0, 685m ätherisches Diazomethan (453 ml, 310 mMol) zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wurde die Mischung 1 h bei 00C gerührt, wonach der Feststoff durch Filtrieren gesammelt und im Vakuum getrocknet wurde. Der Schmelzpunkt des so erhaltenen Rohmaterials (23, 3 g) lag ungefähr im Bereiche vom 232 bis 257 C. Goerdler gibt einen Schmelzpunkt von 267 C für das reine Material an. Eine kleine zweite Ausbeute (2, 1 g) wurde durch Verdampfen der Mutterlauge im Vakuum erhalten. Die Ausbeute betrug 40%.
1, 2, 3-TriazoI-5-thiol
Eine Lösung obiger Benzamidoverbindung (8, 2 g, 40 mMol) in 2n Natriumhydroxyd (80 ml, 160 mMol) wurde unter Rückfluss in einer Stickstoffatmosphäre 24 h erhitzt. Die Lösung wurde in Eis auf 00C abgekühlt, wonach konzentrierte Salzsäure (26 ml) hinzugefügt wurde, wobei ein kontinuierlicher Stickstoffstrom durch
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die Lösung geleitet wurde. Die ausgefallene Benzoesäure wurde abfiltriert ; das Filtrat wurde mit Natriumchlorid gesättigt und die zusätzlich abgeschiedene Benzoesäure abfiltriert. Das Filtrat wurde unmittelbar hierauf mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft.
Das zurückgebliebene viskose Öl wurde dann sofort durch Verdampfen in Vakuum (70 bis 750C/0, 001 mm) abdestilliert. Man erhielt auf diese Weise ein Öl (2, 84 g, 70%) das sich spontan verfestigte (Fp. = 52 bis 590C ; nach Goerdler Fp. = 600C).
Kalium-1,2,3-triazol-5-thiolat
Einer Lösung des obigen Thiols (2, 84 g, 28, 1 mMol) in absolutem Äthanol (28 ml) wurden 1, 93n alkoholische Kaliumhydroxylösung (14, 5 ml) zugesetzt. Die Lösung wurde dann mit wasserfreiem Äther verdünnt, bis die Kristallisation des Salzes vollständig war. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das auf diese Weise erhaltene Salz (3, 65 g, 93%) hatte einen Schmelzpunkt von 225 C unter Zersetzung.
Es ist bekannt, dass die Umwandlung des Benzamidothiadiazols in das Triazolthiol über das 5-Amino- 1, 2, 3-thiadiazol (G. Goerdler und G. Gnad, Chem. Ber. Bd. 99 [1966], S. 1618) vor sich geht.
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Das 5-Amino-1, 2, 3-thiadiazol kann auf eine andere Weise ohne Verwendung von Diazomethan (D. L. Pain und R. Slack, J. Chem. Soc. [1965], S. 5166) erhalten werden.
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Die Erfindung soll an Hand eines Beispiels näher erläutert werden.
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: 7-[D-a-Amino-a- (p-hydroxyphenyl) acetamido} -3- (1, 2, 3-triazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-3-cephem-4-carbonsäure.
15 g (0,27 Mol) Natrium-7-[α-(4-hydroxyphenyl)-α-D-(-)- (tert. butoxycarbonylamino)-acetamido]-
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cephalosporanat wurden in 1000 ml 0, 1m Phosphatpuffer pH = 6, 4 suspendiert, wonach 4, 3 g (0, 31 Mol) 5Mercapto-1,2,3-triazol-Kaliumsalz hinzugefügt wurden. Die Lösung wurde unter Stickstoff 5 h auf 55 C erhitzt. Nach 1 h wurde der pH-Wert durch Zusatz einer kleinen Menge von 40% HYPO4 auf 6, 4 eingestellt. Gegen Ende des 5-stündigen Erhitzens wurde die Lösung auf 230C abgekühlt und der pH-Wert durch Zusatz von 3n HC1 unter einer Äthylacetatschicht auf 2 eingestellt. Das Produkt wurde in Äthylacetat extrahiert und
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im Vakuum entfernt.
Hierauf wurde mit Äthyläther behandelt, bis ein Feststoff vorlag, wonach abfiltriert wurde. Nach Trocknung über P2O5 im Vakuum betrug die Ausbeute 6 g (39% der Theorie). Die IR-Spektra entsprachen der gewünschten Struktur.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> C23H26N6O7S2 <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 49,35; <SEP> H <SEP> = <SEP> 4,64; <SEP> N <SEP> = <SEP> 14,94
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 49, <SEP> 29 <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 17 <SEP> ; <SEP> N <SEP> = <SEP> 12, <SEP> 54 <SEP>
<tb>
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wurde sich auf 230C aufwärmen gelassen, dann weitere 30 min gerührt und unter kräftigem Rühren langsam in 1000 ml wasserfreiem Äthyläther eingegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit 100 ml Äthyläther gewaschen und über P2 05 1 h im Vakuum getrocknet. Hierauf wurde er in 75 ml Wasser gelöst, wonach die
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wurden.("Darco KB") zugesetzt, wonach nach 10 min Rühren bei 230C die Aufschlämmung durch ein"Celite"Fil- ter abfiltriert wurde.
Der pH-Wert des Filtrats wurde durch Zusatz von Triäthylamin auf 4 gebracht ; die Feststoffe wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde im Hochvakuum zu einem Öl eingedampft und mit Acetonitril behandelt. Die so gebildete 7-[D-α-Amino-α-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1, 2, 3-triazol-5-ylthiomethyl)- 3-cephem-4-carbonsäure wurde filtriert und luftgetrocknet. Ausbeute 1,5 g. Nach Umkristallisation aus 10 ml 95% Methanol : Ausbeute 450 mg. Das Material wurde zusammen mit einer authentischen Probe auf Dünnschichtchromatographieplatten unter Verwendung von 70% 1-Propanol, 30% Wasser und 80% 1-Butanol, 10% Eisessig und 10% Wasser aufgebracht. Es wurde festgestellt, dass beide Systeme identisch waren.
Nach 20 h Trocknung bei 56 C/0, 1 mm über P Og lag der Schmelzpunkt über 2000C (Zersetzung). Die IR-und NMR-Spektren waren mit der Struktur übereinstimmend. Letztere Spektren zeigten auch das Vorliegen von 1/3 Mol CHUS OH an.
Analyse :BerechnetfürC18H18N6O5S2.H2O.1/3CH3OH:
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<tb>
<tb> C <SEP> = <SEP> 44, <SEP> 83 <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 38 <SEP> ; <SEP> N <SEP> = <SEP> 17, <SEP> 10 <SEP> ; <SEP> S <SEP> = <SEP> 13, <SEP> 09 <SEP> ; <SEP>
<tb> Gefundene <SEP> = <SEP> 43, <SEP> 97 <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 36 <SEP> ; <SEP> N <SEP> = <SEP> 15, <SEP> 84 <SEP> ; <SEP> S <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 18. <SEP>
<tb>
Die auf diese Weise erhaltene 7-[D-α-Amino-phenylacetamido]-3-(1,2,3-triazole-5-ylthiomethyl)-3- cephem-4-carbonsäure (bezeichnet mit BL-S640) weist, wie festgestellt werden konnte, nach Auflösung in WasserundVerdünnungmit einer Nährbrühe die nachstehenden Minimum-Inhibitor-Konzentrationen (M. I. C.) in mcg/ml mit Bezug auf die angegebenen Mikroorganismen auf, bestimmt durch Verdünnung im Rohr nach einer Inkubation bei 37 C über Nacht. Ein anderes Cephalosporin (Cephalexin) wurde auch verwendet.. Es wurden drei nach verschiedenen Verfahrensweisen erhaltene Proben der mit BL-S640 bezeichneten Verbindung eingesetzt und je zwei Ansätze gemacht.
Tabelle 1 :
M. I. C. inmcg/ml
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<tb>
<tb> CephaOrganismus <SEP> BL-S640 <SEP> BL-S640 <SEP> BL-S640 <SEP> lexin
<tb> D. <SEP> pneumoniae <SEP> A9585 <SEP> 0, <SEP> 04 <SEP> 0, <SEP> 16 <SEP> -- <SEP> 1, <SEP> 3 <SEP>
<tb> + <SEP> 5% <SEP> serum <SEP> * <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> 0,04 <SEP> 0,02 <SEP> 0,3
<tb> Str. <SEP> Pyogenes <SEP> A9604 <SEP> 0,02 <SEP> 0, <SEP> 08-0, <SEP> 6
<tb> + <SEP> 5% <SEP> serum <SEP> * <SEP> 0,02 <SEP> 0,04 <SEP> 0,02 <SEP> 0,3
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> Smith <SEP> + <SEP> A9537 <SEP> 0,3 <SEP> 0, <SEP> 3--1, <SEP> 3
<tb> 0, <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 1, <SEP> 3 <SEP>
<tb> +
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> Smith <SEP> + <SEP> A9537 <SEP> 2 <SEP> 2--2, <SEP> 5 <SEP>
<tb> +50% <SEP> serum <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 2,5
<tb>
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Tabelle 1 (Fortsetzung)
M. I.
C. in mcg/ml
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<tb>
<tb> Organismus <SEP> BL-S640 <SEP> BL-S640 <SEP> BL-S640 <SEP> Cephalexin
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> BX1633-2 <SEP> A9606 <SEP> 1, <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 6-4 <SEP>
<tb> bei <SEP> 10-3 <SEP> Verd. <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> 2
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> BX1633-2 <SEP> A9606 <SEP> 4 <SEP> 8-8
<tb> bei <SEP> 10-2 <SEP> Verd. <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP>
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> meth.-A15097 <SEP> 8 <SEP> 8 <SEP> --- <SEP> 32
<tb> resistent <SEP> bei <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 32
<tb> 10-3 <SEP> Verd.
<tb>
S. <SEP> aureus <SEP> A9748 <SEP> 8 <SEP> 8 <SEP> --- <SEP> 32
<tb> bei <SEP> 10-3 <SEP> Verd. <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 32
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> A9748 <SEP> 32 <SEP> 63 <SEP> --- <SEP> 125
<tb> bei <SEP> 10-2 <SEP> Verd. <SEP> 63 <SEP> 32 <SEP> 63 <SEP> 125
<tb> Sal. <SEP> enteritidis# <SEP> A9531 <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> 0, <SEP> 6--4 <SEP>
<tb> 0, <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 2
<tb> E. <SEP> coli <SEP> Juhl <SEP> A15119 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> --- <SEP> 8
<tb> 1 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP>
<tb> E. <SEP> coli <SEP> A9675 <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> --- <SEP> 16
<tb> 4 <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 16
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A9977 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 5-8
<tb> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 4
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> + <SEP> A15130 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 16 <SEP>
<tb> 2 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 16
<tb> Pr.
<SEP> mirabilis <SEP> + <SEP> A9900 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 5-8 <SEP>
<tb> 0,5 <SEP> 0,5 <SEP> 0,5 <SEP> 4
<tb> Pr. <SEP> morganii# <SEP> A15153 <SEP> 16 <SEP> 32 <SEP> --- <SEP> > 125
<tb> 16 <SEP> 32 <SEP> 32 <SEP> > 125
<tb> Ps. <SEP> aeruginosa <SEP> t <SEP> A9843A <SEP> > 125 <SEP> > <SEP> 125- > <SEP> 125 <SEP>
<tb> > 125 <SEP> > 125 <SEP> > 125 <SEP> > 125
<tb> Ser.
<SEP> marcescens <SEP> t <SEP> A20019 <SEP> 125 <SEP> 125 <SEP> --- <SEP> > 125
<tb> > 125 <SEP> > <SEP> 125 <SEP> > 125 <SEP> > 125
<tb>
* 50% Nährbrühe - 45% antibiotische Versuchsbrühe (auf Basis von Pepton,
Hefe- und Fleischexitrakt, Glucose und Salzen)
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Verd.Tabelle 2 Blutspiegel in Mäusen nach oraler Verabreichung und % Serum-
Bindungen von BL-S640, BL-S447 und Cephalexin
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<tb>
<tb> Verbindungen <SEP> Blutspiegel <SEP> in <SEP> Mäusen <SEP> Bindung <SEP> an
<tb> (jug/ml) <SEP> Stunden <SEP> nach <SEP> menschliches
<tb> Verabreichung <SEP> * <SEP> Serumprotein <SEP>
<tb> 0, <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> I <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 1/2 <SEP> I <SEP> (%) <SEP>
<tb> Cephalexin <SEP> 43, <SEP> 2 <SEP> 26, <SEP> 5 <SEP> 9, <SEP> 2 <SEP> 2, <SEP> 2 <SEP> 30
<tb> BL-S447 <SEP> 19, <SEP> 3 <SEP> 19,
<SEP> 3 <SEP> 13, <SEP> 4 <SEP> 4, <SEP> 8 <SEP> 68
<tb> BL-S640 <SEP> 34, <SEP> 0 <SEP> 29, <SEP> 7 <SEP> 12, <SEP> 8 <SEP> 5, <SEP> 5 <SEP> 48,54, <SEP> 57
<tb>
* jeweils 100 mg/kg orale Dosis.
BL-S447 ist 7-[D-(α-Amino-3-thienylacetamido)]-3-[S-(1,2,3-triazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4- carbonsäure, die in der belgischen Patentschrift Nr. 778.207 beschreiben ist.
Tabelle 3
Bewertung von oral verabreichten BL-S640, BL-S447 und Cephalexin bei experimentell mit Gram-positiven Organismen Mäusen zugefügten
Infektionen
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<tb>
<tb> Organismus <SEP> Ansteckung <SEP> Anzahl <SEP> der <SEP> PD50 <SEP> (mg/kg/Behandlung)
<tb> (Anzahl <SEP> der <SEP> Behandlungen
<tb> Organismen) <SEP> BL-S640 <SEP> BL-S447 <SEP> Cephalexin
<tb> D. <SEP> pneumoniae <SEP> 2 <SEP> x <SEP> 103 <SEP> 2 <SEP> 0,7 <SEP> 6 <SEP> 30
<tb> A9585 <SEP> 4 <SEP> x <SEP> 103 <SEP> 2 <SEP> 0,7 <SEP> 9, <SEP> 4 <SEP> 52
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> 1 <SEP> x <SEP> 109 <SEP> 4 <SEP> 18 <SEP> > 200 <SEP> 18
<tb> A9606 <SEP> (P+) <SEP> 2 <SEP> x <SEP> 109 <SEP> 2 <SEP> 90 <SEP> zirka > 200 <SEP> 13
<tb> 2 <SEP> x <SEP> 109 <SEP> 2 <SEP> 130 <SEP> > 200 <SEP> 30
<tb> 2 <SEP> x <SEP> 109 <SEP> 4 <SEP> 52 <SEP> 94 <SEP> 18
<tb> S.
<SEP> aureus <SEP> 3 <SEP> x <SEP> 106 <SEP> 2 <SEP> 14 <SEP> 23 <SEP> 7, <SEP> 4 <SEP>
<tb> A20405 <SEP> (P+) <SEP> 4 <SEP> 3 <SEP> 15 <SEP> 3
<tb> 4 <SEP> x <SEP> 106 <SEP> 2 <SEP> 32 <SEP> 23 <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 4 <SEP> 4 <SEP> 3 <SEP> 3 <SEP> 3 <SEP>
<tb> S. <SEP> pyogenes <SEP> 9 <SEP> x <SEP> 103 <SEP> 2 <SEP> 0,2 <SEP> 3 <SEP> 4, <SEP> 5 <SEP>
<tb> A9604 <SEP> 2x104 <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 2, <SEP> 3 <SEP> 3, <SEP> 6 <SEP>
<tb>
* Bei D.
Pneumoniae und Streptococcus-Infektionen, wurden die Tiere 1 und 3 1/2 h nach der Ansteckung behandelt
Der Behandlungsvorgang bei den Staphylococcus-Infektionen bestand aus folgendem :
2 # - 0 und 2 h nach der Ansteckung
4 # - 0, 1/2, 1 und 2 h nach der Ansteckung
<Desc/Clms Page number 8>
Tabelle 4 Bewertung von oral verabreichten BL-S640, BL-S447 und Cephalexin bei experimentell mit Gram-negativen Organismen Mäusen zugefügten
Infektionen
EMI8.1
<tb>
<tb> Organismus <SEP> Ansteckung <SEP> PD50 <SEP> (mg/kg/Behandlung) <SEP> * <SEP>
<tb> (Anzahl <SEP> der
<tb> Organismen) <SEP> BL-S640 <SEP> BL-S447 <SEP> Cephalexin
<tb> E. <SEP> coli
<tb> A9675 <SEP> 7 <SEP> x <SEP> 104 <SEP> 1, <SEP> 8 <SEP> 5, <SEP> 3 <SEP> 18
<tb> K.
<SEP> pneumoniae
<tb> A9977 <SEP> 2 <SEP> x <SEP> 104 <SEP> 1, <SEP> 4 <SEP> 7, <SEP> 0 <SEP> 60
<tb> P. <SEP> mirabilis
<tb> A9900 <SEP> 8 <SEP> x <SEP> 105 <SEP> 0, <SEP> 72 <SEP> 2, <SEP> 1 <SEP> 32
<tb> P. <SEP> mirabilis
<tb> A20454 <SEP> 2 <SEP> x <SEP> 106 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> 3, <SEP> 7 <SEP> 90
<tb>
* Bei obigen Infektionen wurden die Tiere zweimal behandelt :
1 und 3 1/2 h nach der Ansteckung.
Tabelle 5
Durchschnittliche BL-S640-und Cephalexin-Blutspiegelwerte bei verschieden dosierter oraler Verabreichung
EMI8.2
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Anzahl <SEP> der <SEP> Blutspiegel
<tb> (mg/kg) <SEP> Mäuse <SEP> beim
<tb> Versuch <SEP> 1/2 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 1/2
<tb> BL-S640 <SEP> 100 <SEP> 3 <SEP> 36, <SEP> 0 <SEP> 29, <SEP> 1 <SEP> 15, <SEP> 3 <SEP> 7, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Cephalexin <SEP> 100 <SEP> 2 <SEP> 42, <SEP> 1 <SEP> 30, <SEP> 0 <SEP> 9, <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 7 <SEP>
<tb> BL-S640 <SEP> 50 <SEP> 2 <SEP> 25, <SEP> 3 <SEP> 19, <SEP> 4 <SEP> 9, <SEP> 6 <SEP> 4, <SEP> 6 <SEP>
<tb> Cephalexin <SEP> 50 <SEP> 2 <SEP> 26, <SEP> 2 <SEP> 16, <SEP> 2 <SEP> 4, <SEP> 9 <SEP> 1, <SEP> 4 <SEP>
<tb> BL-S640 <SEP> 25 <SEP> 5 <SEP> 16, <SEP> 7 <SEP> 14, <SEP> 4 <SEP> 8, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 9 <SEP>
<tb> Cephalexin <SEP> 25 <SEP> 4 <SEP> 15,
<SEP> 0 <SEP> 8, <SEP> 6 <SEP> 2, <SEP> 9 <SEP> 0, <SEP> 9 <SEP>
<tb> BL-S640 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 4 <SEP> 8, <SEP> 8 <SEP> 8, <SEP> 0 <SEP> 4, <SEP> 9 <SEP> 2, <SEP> 4 <SEP>
<tb> Cephalexin <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 4 <SEP> 7, <SEP> 4 <SEP> 4,0 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> < 0, <SEP> 6 <SEP>
<tb> BL-S640 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 2 <SEP> 5, <SEP> 2 <SEP> 5, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 9 <SEP> 2, <SEP> 4 <SEP>
<tb> Cephalexin <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 2 <SEP> 3, <SEP> 6 <SEP> 1, <SEP> 7 <SEP> < <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> < <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP>
<tb> BL-S640 <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3, <SEP> 3 <SEP> 3, <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Cephalexin <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> < <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> < <SEP> 0,
<SEP> 6 <SEP>
<tb>
Demnach war in diesem Versuch BL-S640 Cephalexin überlegen sowohl mit Bezug auf die Höhe als auch mit Bezug auf die Dauer der Blutspiegel.
<Desc/Clms Page number 9>
Tabelle 6 Vergleiche der Wirksamkeit von subkutan verabreichten BL-S640 und verschiedenen andern Cephalosporinen in mit Gram-ne- gativen Organismen infizierten Mäusen
EMI9.1
<tb>
<tb> PD60 <SEP> 's <SEP> (mg/kg/Behandlung)*
<tb> Organismus <SEP> Ansteckung <SEP> (An- <SEP> Anzahl <SEP> der <SEP> BL-5640 <SEP> ** <SEP> Cephalexin <SEP> Cephalothin <SEP> Cephalo- <SEP> Cefazolin
<tb> zahl <SEP> der <SEP> Organis-Behandlungen <SEP> ridin
<tb> men)
<tb> Proteus <SEP> morganii <SEP> A15153 <SEP> 8 <SEP> x <SEP> 105 <SEP> 2 <SEP> 33 <SEP> -- <SEP> > 500 <SEP> 170 <SEP> 47
<tb> Proteus <SEP> rettgeri <SEP> A151672 <SEP> 5 <SEP> x <SEP> 105 <SEP> 2 <SEP> 9 <SEP> -- <SEP> 88 <SEP> 45 <SEP> 9
<tb> 4 <SEP> x <SEP> 108 <SEP> 2 <SEP> 29 <SEP> -- <SEP> 150 <SEP> 110 <SEP> 45
<tb> 1 <SEP> x <SEP> 107 <SEP> 2 <SEP> 18 <SEP> 58 <SEP> 88 <SEP> 28 <SEP> 9
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> A9675 <SEP> 6 <SEP> x <SEP> 104 <SEP> 2 <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> 8 <SEP> 220 <SEP> 9 <SEP> 10
<tb> 1 <SEP> X <SEP> 105 <SEP> 2 <SEP> 1, <SEP> 0-78 <SEP> 9 <SEP> 16
<tb> Enterobacter <SEP> cloacae <SEP> A9659 <SEP> 5 <SEP> x <SEP> 104 <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 8- > <SEP> 500 <SEP> 220 <SEP> 78
<tb> 6 <SEP> # <SEP> 105 <SEP> 2 <SEP> 4,
0 <SEP> -- <SEP> > 500 <SEP> 320 <SEP> 320
<tb> Enterobacter <SEP> cloacae <SEP> A20464 <SEP> 1 <SEP> # <SEP> 104 <SEP> 2 <SEP> 20 <SEP> -- <SEP> > 500 <SEP> > 500
<tb> 7 <SEP> x <SEP> 104 <SEP> 2 <SEP> 7 <SEP> 66 <SEP> > 500 <SEP> > 500 <SEP> 340
<tb> Enterobacter <SEP> cloacae <SEP> A9667 <SEP> 4 <SEP> x <SEP> 106 <SEP> 2 <SEP> 35- > <SEP> 50 <SEP> > <SEP> 50 <SEP> > <SEP> 50
<tb> 4 <SEP> # <SEP> 106 <SEP> 2 <SEP> 23 <SEP> -- <SEP> > 250 <SEP> 170 <SEP> < <SEP> 200
<tb>
* Bei obigen Infektionen wurden die Tiere zweimal behandelt : 1 und 3 1/2 h nach der Ansteckung.
* *Verabreicht als Lösung von 10 bis 20 mgm/ml Zwitterion in Natriumcitrat, TWEEN 40 und CMC enthaltendem Wasser.
Dieses Verdünnungsmittel hatte die folgende Zusammensetzung :
TWEEN 40 0, 0093 g
Natriumcitrat, wasserfrei 0, 0057 g
CMC 0, 004 g
Wasser q. s. 1 ml
<Desc/Clms Page number 10>
Tabelle 7 BL-S60-Cephaloridin-,Cephalothin- und Cefazolin-Blutspiegelwerte in Mäusen bei intramuskulärer Verabreichung von 10 mgm/kg
Körpergewicht
EMI10.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Blutspiegel <SEP> (mcg/ml)
<tb> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 1/2 <SEP>
<tb> Stunden <SEP> nach <SEP> Verabreichung
<tb> BL-S640 <SEP> 19, <SEP> 7 <SEP> 14, <SEP> 9 <SEP> 9, <SEP> 9 <SEP> 6, <SEP> 8 <SEP>
<tb> 19, <SEP> 6 <SEP> 16, <SEP> 2 <SEP> 8, <SEP> 6 <SEP> 5, <SEP> 3 <SEP>
<tb> Durchschnitt <SEP> 19, <SEP> 7 <SEP> 15, <SEP> 6 <SEP> 9, <SEP> 3 <SEP> 6, <SEP> 1
<tb> Cephaloridin <SEP> 13, <SEP> 7 <SEP> 9, <SEP> 2 <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> 1,
<SEP> 3 <SEP>
<tb> 13, <SEP> 5 <SEP> 7, <SEP> 2 <SEP> 2, <SEP> 4 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Durchschnitt <SEP> 13, <SEP> 6 <SEP> 8, <SEP> 2 <SEP> 2, <SEP> 7 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP>
<tb> Cephalothin <SEP> 6, <SEP> 6 <SEP> 3,0 <SEP> < 2, <SEP> 0 <SEP> < <SEP> 2, <SEP> 0
<tb> Cephalothin <SEP> 6,6 <SEP> 3,0 <SEP> < 2,0 <SEP> < <SEP> 2,0
<tb> 5,4 <SEP> 2,8 <SEP> 1,2 <SEP> < <SEP> 1,2
<tb> Durchschnitt <SEP> 6,0 <SEP> 2,9 <SEP> < 1,6 <SEP> < <SEP> 1,6
<tb> Cefazolin <SEP> 16,9 <SEP> 13,1 <SEP> 5,1 <SEP> 3,1
<tb> 15, <SEP> 1 <SEP> 12, <SEP> 9 <SEP> 4, <SEP> 1 <SEP> 2, <SEP> 2 <SEP>
<tb> Durchschnitt <SEP> 16, <SEP> 0 <SEP> 13,0 <SEP> 4, <SEP> 6 <SEP> 2, <SEP> 7 <SEP>
<tb>
PATENTANSPRÜCHE : 1.
Verfahren zur Herstellung einer neuen Verbindung der Formel
EMI10.2
mit D- (-) Konfiguration in der Seitenkette, sowie von leicht spaltbaren Estern und pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
EMI10.3
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.