DE2165462C2 - Penicilline, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Penicilline, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende ArzneimittelInfo
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- DE2165462C2 DE2165462C2 DE19712165462 DE2165462A DE2165462C2 DE 2165462 C2 DE2165462 C2 DE 2165462C2 DE 19712165462 DE19712165462 DE 19712165462 DE 2165462 A DE2165462 A DE 2165462A DE 2165462 C2 DE2165462 C2 DE 2165462C2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
- C07D499/48—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical
- C07D499/58—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical
- C07D499/64—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms
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Description
Die Erfindung betrifft Penicilline geniUU Anspruch 1. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren /ur Herstellung
der vorgenannten Penicilline sowie Arzneimittel, die ein Penicillin nach Anspruch 1 sowie übliche pharmazeutische
Träger und/oder Verdünnungsmittel enthalten.
Die Penicilline der Erfindung weisen ein breites antimikroblsches Spektrum auf und sind gegen gram-positive
und gram-negative Bakterien clnscnlleßlich Pseudomonas in hohem MaIk aktiv. Im Vergleich zu Ampicillin
weisen die Penicilline der Erfindung z.T. eine überlegene in-vltro-Henimwlrkung gegenüber E. coil und Proteus
mirabilis auf.
In der allgemeinen Formel 1 kann eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen eine Methyl-, Äthyl-,
Propyl-, lsopropyl- oder Butylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Melhoxy-,
Äthoxy-, Propoxy- oder Butoxygruppe, eine mono-Ci-CVAlkylamlnogruppe, eine Mcthylamlno-, Äthylamlno-
oder Propylamlnogruppe, eine DMCi-CO-alkylamlnogruppc, eine Dimethylamino-, Diathylamino- oder Methyläthylaminogruppe
sein.
Das Penicillin (I) kann erllndungsgcmaß hcrgcstclll werden. Indem man o-Aminopcnlcillinsäure oder ihre
Ester mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (II), In der A, Y, R und Z wie in den Ansprüchen 1 oder 2
definiert sind, oder mit einem reaktiven Derivat der Carbonsäure (II) umsetzt. is
Eines der Ausgangsmaterialien für das Verfahren der Erfindung Ist ^-Aminopenicillansäure oder ihr Ester.
Der Ester muß dabei nach Beendigung der Amldlcrung die Carbonsäure bei der Hydrierung oder Hydrolyse
sowie bei sämtlichen anderen geeigneten chemischen Verfuhren zurückblldcn können. Spezifische Beispiele für
den Ester sind Trlalkylsilyl-, Trlchlorälhyl-, niederes Alkanoyloxy-mcthyl- oder Phenacyl-Ester.
Ein anderes Ausgangsmaterial ist die Carbonsaure (II) oder ein reaktives Derivat derselben. Beispiele für reak- 2«
tive Derivate der Carbonsäure (H) sind Saurehalogcnlde, Saureazide, Süurcanhydrldc, gemischte Saureanhydride,
aktive Ester, z. B. p-Nltrophenylester, N-Hydroxysucclnlmld-ester, aktive Thioester, aktive Thlosäurcanhydride,
aktive Amide, /.. B. Imidazolamld oder Triazolamld.
Die Carbonsäure (II) oder ihr Ester kann beispielsweise hergestellt werden, indem man eine Aminosäure der
allgemeinen Formel (III)
H2N-CH-COOH (»Ο
In der Z wie Im Anspruch 2 definiert Ist, oder deren Ester mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (IV)
nach Anspruch 2 oder ein reaktives Derivat derselben In einem geeigneten Lösungsmittel, /. B. Methanol, Äthanol,
Mclhylenchlorld, Chloroform, Dloxan, Aceton, Dimethylformamid, In Anwesenheit einer basischen
Substanz, z. B. Pyrldln, Triethylamin, bei einer Temperatur zwischen 50 und 80 C umsetzt, wobei sich, falls
erforderlich, eine Hydrolyse anschließt. is
Die Reaktion zwischen der 6-Aminopenicillansäure (I) oder Ihren Estern und der Carbonsäure (II) bzw. ihrem
reaktiven Derivat wird gewohnlich In einem Inerten Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise in einem polaren
Lösungsmittel, z. B. Mcthylenchlorld, Chloroform, Aceton, Tetrahydrofuran, Dloxan, Acetonitril, Dimethylformamid,
oder In einem nicht polaren Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol, oder deren Mischungen. Das inerte
Lösungsmittel kann gelegentlich Wasser enthalten. Die Reaktionsicmperaiur beträgt normalerweise zwischen
etwa -50 und 8O0C. Die Durchführung der Reaktion unter Eiskühlung ist dabei von Vorteil.
Falls die Carbonsäure (II), In der Y Wasserstoff 1st, der Amldlerung In der Reaktionsform mit Alkanoylhalogenld
oder Alkoxycarbonylhalogenld unterworfen wird, wird eine einmolare Menge der Carbonsäure zunächst
mit mindestens ctncr zwclmolaren Menge des Acylicrungsmlttcls In Gegenwart von mindestens einer zweimolaren
Menge einer basischen Substanz umgesetzt und das erhaltene Produkt dann mil (^Aminopenicillansäure
oder Ihrem Ester zur Reaktion gebracht, wobei das Penicillin (I) erhalten wird. In dem Y Ci-C4-Alkanoyl oder
Ci-Ci-Alkoxycarbonyl bedeutet. Die Hydrolyse der letzteren Verbindung mit einer organischen oder anorganischen
Base, Insbesondere mit einer wäßrigen Lösung eines Alkalicarbonat, /.. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat,
liefert das entsprechende Penicillin (1), In dem Y Wasserstoff Ist.
Das Penicillin (I) kann auch durch Reaktion einer Acetamldo-Pcnicillansäure der allgemeinen lormcl (V) sn
nach Anspruch 3 oder eines Esters, derselben mit der Carbonsäure (IV) oder einem reaktiven Derivat derselben
erhalten werden. Der Ester muß dabei bei der Hydrierung oder Hydrolyse oder bei jedem anderen geeigneten
chemischen Verfahren nach Beendigung der Amldlcrung die Carbonsäure zurückbildcn können. Spezifische
Beispiele für den Ester sind /.. B. der Trlalkylsilyl-, Trlchloräthyl-, niederes Alkanoyloxy-methyl- und Phenacylester.
5S
Beispiele für das reaktive Derivat der Carbonsäure (IV) sind Saurehalogcnlde, Säurcazlde, Säureanhydride,
gemischte Saureanhydride, reaktive Ester, z. B. p-Nlirophcnylester, N-Ilydroxysuccinimid-Estcr, reaktive Thioester,
reaktive Thlosäureanhydrlde, reaktive Amide, z. B. Imidazolamld oder Triazolamld.
Die Reaktion zwischen der Aceiamldo-Pcnlclllansäurc (V) oder Ihrem Ester und der Carbonsäure (IV) oder
einem reaktiven Derivat derselben wird gewöhnlich In der oben beschriebenen Welse in einem Inerten Lösungs- «'
mittel durchgeführt. Die Reakllonslemperatur liegt gewöhnlich zwischen etwa 50 bis 80 C, wobei die Durchführung
unter F.lskühlung begünstigt Ist.
Falls die Carbonsäure (IV), In der Y Wasserstoff lsi, In der Reaktlonsform mit Alkiinoylhalogcnid oder
Alkoxycarbonylhalogenld der Amldicrung unterworfen wird, wird zunächst eine einmolare Menge der Carbonsäure
mit mindestens einer zwclmolaren Menge ties Acyllerungsmiitcls In Gegenwart von mlndeslens einer <*
zwclmolaren Menge einer Base durchgeführt. Das erhaltene Produkt wird dann mit der substituierten Penicillansäure
(V) oder Ihrem Ester umgesetzt, wobei das IVnIcIIIIn (I), In dem Y CrCVAIkanoyl oder Ci-CVAlkoxycarbonyl
Ist, erhallen wird. I)Ic Hydrolyse der lct/leren Verbindung mit einer organischen oder anorganischen
Base, Insbesondere mit einer wäßrigen Lösung eines Alkalicarbonate, z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat,
liefert das entsprechende Penicillin (1). in dem Y Wasserstoff ist.
Falls die Carbonsaure (IV), in der Y Wasserstoff Ist, In der Rcakllonsform mit Phosgen, Thionylchlorid oder
Phosphortrichiorld der Amidicrung unterworfen wird, wird eine cinmolarc Menge der Carbonsäure zunächst mit
einer einmolaren Menge des Reagenz In Gegenwart von mindestens einer zwclmolarcn Menge einer Base umgesetzt. Das erhaltene Produkt wird dann mit der AcclamUJo-Penlclllansäure (V) oder Ihrem Ester zur Reaktion
gebracht, wobei das Penicillin Ü) entsteht, in dem Y Wasserstoff Ist.
Weiterhin kann das Penicillin (I), In dem der Ring A mit Amino- oder Ci-C^-Alkyl-amlno-Gruprten substituiert ist, aus der entsprechenden Verbindung hergestellt werden, welche Gruppen trägt, die in die Amino- oder
ίο Ci-C4-Alkyl-amlno-Gruppen des Ringes A überführt werden können. Beispiele für Gruppen, die In Amino- oder
Ci-C4-Amino-Gruppen überführt werden können, sind Nitro-, geschützte Amino- und geschützte Ci-C.4-Alkylamino-Gruppen. Die Schutzgruppe bei den geschützten Amino- und geschützten Ci-C4-Alkylamlno-Gruppen
kann eine üblicherweise In der Pcptld-Synlhcsc verwendete sein. Wenn der Substltucnt eine Nltro-Gruppe ist,
kann er mit Hilfe eines üblichen Hydrlcrungsvcrfahrcns In Anwesenheit oder Abwesenheit eines beliebigen
geeigneten Katalysators in eine Amlno-Gruppe überführt werden. Wenn der Substltucnt eine geschützte Amino-
oder geschützte nicdrig-Alkyl-amino-Gruppe Ist, wird normalerweise Hydrierung oder Hydrolyse angewendet. In
jedem Fall ist es jedoch erforderlich, dall milde Reaktionsbedingungen angewendet werden, um die Öffnung des
/J-Lactamringes im Pcnicllllnkern zu verhindern.
2" werden.
Wie vorstehend ausgeführt, sind die Penicilline (1) und die nicht toxischen Salze derselben nach der Erfindung nützlich als antimlkroblschc Mittel gegen verschiedene gram-posltlve und gram-negative Bakterien
einschließlich Pseudomonas und können in der gleichen Welse wie bekannte antlmikrobischc Mittel, z. B.
Ampicillin, verwendet werden.
Beispiel I
D-(-)-*-(4-Äthoxycarbonyloxychinolln-3-yl-carboxamido)-benzylpcnleillin:
(I) D-(-)-7-i4-IIydroxychlnolln-3-yl-carboxanildo)-phcnylesslgsäure:
Zu 2,5 g 4-Hydroxychinolln-3-carbonsäurc werden 50 ml Melhylcnchlorld gegeben. Dazu werden unter
Kühlen 1,4 g einer 29,6".iigcn Phosgen-Mclhylcnchlorld-l.osung zugegeben. Nach dem Zutropfen von 2,7 g
•1S Triäthylamln bei -20 bis -25" C" werden zu der erhaltenen Mischung 2,86 g D-(--)-dr-Phcnylglycln-älhylestcrhydrochlorid und 1,4 g Triiilhylamln gegeben. Anschließend wird 1 Stunde lang bei -15 bis -200C weilergerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser gewaschen und anschließend mit einer Lösung von 1 g Natriumhydroxyd in 20 ml Wasser versetzt. Das Rühren wird I Stunde lang bei 40" C fortgesetzt. Die wäßrige Phase
wird dann mit Salzsäure auf pH 1 eingestellt, wobei grobe Kristalle ausfallen. Bei Umkrislalllsatlon der groben
■»o Kristalle aus Dioxan werden 1,1g D-(-)-z-(4-Hydroxychlnolln-3-yl-carboxamldo)-phcnylesslg.säure erhalten.
Fp. 195° C.
(2) D-(-)-7-(4-Alhoxycarbonyloxychlnolln-3-yl-carr>oxamldo)-bcn/.ylpcnlell!ln:
4S 1 g des In (1) erhaltenen Phcnylcsslgsaurederlvals wird mit 0,63 g Triäthylamln und 30 ml Mcthylenchlorld
vermischt. Dazu werden bei -10'C 0,70 g Chlorkohlensäureäihylcstcr gegeben. Dann wird bei der gleichen
Temperatur wie oben 30 Minuten lang wcltcrgcrührl. Anschließend werden 0,985 g 6-Amlnopcniclllansäurc-Triäthylamin-Salz bei - 10 C /u der erhaltenen Mischung zugegeben. Danach wird 3 Stunden bei der gleichen
Temperatur wie oben wcllergcrührt. Line verdünnte wäßrige Natrlumcarbonat-Lösung wird zu der Reaktlonsml-
-s« schung gegeben, und die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit I n-Salzsäurc auf einen pH-Wert von 2,0
eingestellt. Die erhaltene Lösung wird dreimal mit 50 ml Ksslgsäurcäthylesler extrahiert, das Extrakt mit Wasser
gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei 25" C unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus Äther unikrlslalllslerl, wobei 1,3 g D-(-)-^-(4-Äthoxycarbonybxychlnolln-3-ylcarhoxamldo)-ben/yl|icniclllln erhalten werden. Fp. 156,6 bis 158,5" C (Zcrs.).
Beispiel 2
D-(-)-j;-(4-Äthoxycarbonyloxychlnolln-3-yl-earb()xamldo)-bcnzylpcnlcHlln:
Wl Zu einer Mischung von 1.88 g 4-llydroxychlnolin-3-carbon.süurc, 50 ml Dioxan, 10 ml Aceton und 2.02 g
Trläthylamin werden 2,16 g Chlorkohlensäureäthylcster unter Kühlung tropfenweise zugegeben. Nach 30mlnutlgcm Rühren werden zu der erhaltenen Mischung 4,50 g (D-( l-jr-Amlnoben/ylpcnlclllln-TrlUlhylamln-Sal/ gegeben und das Rühren I Stunde lang l'origesci/t. Dann wird /u der Rcaktlonsmischung eine verdünnte wäßrige
Natrlumblcarbonai-Lösung gegeben, und das Rcakllonsgcmlsch wird mit Äthylacciat ausgeschüttelt. Die
6^ wäßrige Phase wird abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure auf pll 2 angesäuert. Der Niederschlag wird mit
Äthylacclat extrahiert. Der Lxtraki wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
und bei 25 C konzentriert. Die abgetrennten Krislalle werden mit Äther gewaschen und über Phosphorpentoxyd
getrocknet, wobei 4,70 g D-( )- 7-(4-Athoxycarhonyloxychinolin-3-yl-carb(>xamldo)-bcni'ylpcnlclllin erhalten
werden. Die durch Jodoinciric bestimmte Reinheit betrug XK,5"„.
UeIspiel 3
D-(-)-jr-<4-llydroxychlnolln-3-yl-carboxamldo)-ben/ylpcnlclllin:
D-(-)-jr-<4-llydroxychlnolln-3-yl-carboxamldo)-ben/ylpcnlclllin:
1,18 g D-(-)-jr-(4-Äthoxycarbonyloxychlnolln-3-yl-carboxamldo)-ben?.ylpenlcllIln werden In einer wäßrigen
Natrlumcarbonat-Lösung unter Kühlung gelöst und I Stunde lang gerührt. Nach dem Ansilucrn auf pH 2 mit
verdünnter Salzsäure wird der Niederschlag mit Äihylacetat extrahiert, das Extrakt mit Wasser gewaschen, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei 25" C konzentriert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden mit
Äther gewaschen und über Phosphorpentoxyd getrocknet, wobei 0,95g D-(-)-z-(4-llydroxyehlnolin-3-yl-earboxamldo)-benzylnenlclllln
erhalten werden. Die durch Jodometrle bestimmte Reinheil betrug 90,3".,.
B c I s ρ I c I 4
D-{-)-^7-McihyM-hydroxy-l,8-naphihyridln-3-yi-carijosamldo)-bcn£ylpcnlclllln-Kallumsalz:
Zu 2 g D-i-J-jr-^-McthyM-hydroxy-l.S-naphlhyrldinO-yl-carboxamidoHjhenyle.ssigsäurc werden 50 ml
Methylenchlorid und 1,2 g Trläihylamln gegeben und dazu 1,35 g C'hlorkohlensäureüthylester bei 0 bis 5° C tropfenweise
zugefügt. Das hler verwendete Phenylessigsäuredertvai hat einen Fp. von 275' C (Zers.) und wird In
der gleichen Welse wie In Beispiel 1(1) beschrieben aus 7-Meihyl-4-hydroxy-l,8-naphthyrldln-3-yl-carbonsäurc
[Fp. 288° C (Zers.)] hergestellt. Nach 30 Minuten langem Rühren der obigen Mischung werden 1.9 g 6-Aminopenlcillansäure-Triäthylamin-Salz
zugegeben, und das Rühren wird bei der gleichen Temperatur wie oben
3 Stunden lang fortgesetzt.
Die Reaktionsmischung wird mit einer verdünnten wäßrigen Natriumcarbonat-I.ösung geschüttelt. Die
wäßrige Schicht wird abgetrennt, mit Salzsäure unter Kühlung auf pH 2 eingestellt und mit Hsslgsüureälhylester
extrahiert. Das F.xlrakl wird mit Wasser gewaschen und über wasserlrclcm Magnesiumsulfat getrocknet. Danach
wird eine 50%igc n-Butanol-Lösung von Kalium-2-üthylhexanoai zugegeben. Die ausgeschiedenen Kristalle
werden durch Filtration gesammelt und mit Äther gewaschen, Es werden 2g D-(-)-7-<7-Mcthy!-4-hydroxy-l,8-naphlhyrldln-3-yl-carboxamldo)-bcnzylpcnlclllln-Kallumsalz
erhalten. Ip. 222 bis 224 C (Zers). Die durch Jn
Jodomelrie bestimmte Reinheit betrug 85v
Beispiel 5
D-(-)-j-(7-Mcthyl-4-athoxycarbonyloxy-l,8-naphthyridln-3-yl-carboxamldo)-ben/ylpenicillln: .'5
D-(-)-j-(7-Mcthyl-4-athoxycarbonyloxy-l,8-naphthyridln-3-yl-carboxamldo)-ben/ylpenicillln: .'5
Zu einer Mischung von 0,41g 4-!lydroxy-7-mclhyl-l,8-naphlhyrldin-3-yl-earbons!lurc. 45 ml Dioxan, 10ml
Aceton und 0,41 g Trläthylamln werden 0,44 g Chloramelscnsäurcäthylester unter Kühlung tropfenweise zugegeben.
Nach 30 Minuten langem Rühren werden dazu 0,90g (D-(-)-;r-Amlnobenzylpenleillln-Trläthylamin-Salz
gegeben, und die erhaltene Mischung wird I Stunde lang weltergcrührt. Das Reakiionsgcmisch wird mit einer -»o
verdünnten wäßrigen Natrlumblcarbonat-Lösung vermischt und mit Esslgsüureathylestcr geschüttelt. Die
Wasserschicht wird mit verdünnter Salzsäure auf pH 2 eingestellt und der Niederschlag mit Lsslgsäureäthylcster
extrahiert. Das Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei
25° C konzentriert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden mit Äther gewaschen und über Phosphorpentoxyd
getrocknet, wobei 0,85 g D-(-)-7-(7-Methyl-4-älhoxycarbonyloxy-l,8-naphthyridln-3-yl-carboxamldo)-benzyipeniclllln
erhalten werden.
Beispiel 6
D-(- )-jr-(4-Pivaloyloxychinolln-3-yl-carboxamido)-bcnzylpcniciIlin:
D-(- )-jr-(4-Pivaloyloxychinolln-3-yl-carboxamido)-bcnzylpcniciIlin:
Zu einer Mischung von i,ög D-(-)-jr-(4-iiyüroxychinoiin-3-yi-carboxamido)-phenyiessigsiiure (Fp. 1950C).
30 ml Methylenchlorid und 0,63 g Triäthylamln werden 0,85 g Plvaloylchlorid bei 0 bis 5 C tropfenweise zugegeben.
Nach 20 Minuten lungern Rühren werden dazu 1,0 g O-Amlnopeniclllansilure-Triülhylaminsalz gegeben
und die erhaltene Mischung wird bei der gleichen Temperatur wie oben 5 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung
wird dann mit Essigsäureäthylester extrahiert. Das Extrakt wird mit verdünnter Salzsäure und Wasser
gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Es
werden 1,05 g Kristalle von D-(-)-*-(4-Pivaloyloxychlnolln-3-yI-carboxamIdo)-bcnzylpenicillin erhalten, die
gereinigt werden, indem man sie in einer kleinen Menge Äthylacetai löst und dazu Äther gibt, so daß Kristalle
ausfallen. Die durch Jodometrie bestimmte Reinheit betrug 89,5Si.
Beispiele 7 bis 33
Mittels des im Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens werden die folgenden Penicilline (I) erhalten. Die Verbindungen
Nr. 14 bis Nr. 32 sind nachgercicht.
Reinheit
25
10
OH
(CHj)2N
CONH — CH —CONH
COOH
OH
CH3
CONH—CH — CONH-Γ—/
Y1CH,
OCOOC2Hs CONH—CH-CONH
" ^COOH
CH3O
OCOOC2H5
CH3
CONH —CH-CONH—τ f V-CH3
J-N 1
* XCOOH
11
OH
CH3O
S CH> CONH —CH-CONH—j / Y-CH3
J-N 1
S \COOH
12
OH
CH3O
CONH —CH-CONH
-N-
CH3
COOH
13
OH
CH3CONH
S
CONH —CH-CONH—ι / N^
CONH —CH-CONH—ι / N^
n—k
COOH
Reinheit
OH
CONH —CH-CONH TUCH'
J-"—\
85%
COOK
OH
CH3O
— CH- CONH- S\
J-N-
OH
HO
CONH — CH- CONH
CH,
^COOK
CH3
85%
COOH
OH
CH3CONH CH1
CONH — CH-CONH
COOK
CH3
OH COOK
CH3
CONH —CH-CONH-/
VCH.
CH3
N L
* \cook
OH
/NV/\
CH3
CONH —CH-CONH
COOK
78%
82%
85,5%
81%
82,5%
Nummer Formel
21
22
" 23
24
25
26
27 Reinheit
CH3NH
CONH-CH-CONH
CH3 ^-C H3
COOK
OH
X-C1H1NH
CH3
CONK — CH — CON H -
-N-
COOK
OH
(C2Hj)2N
CH3
CONH — CH- CONH—, / V1CH3
N v.
^COOK
V"
OH
(CHj)2N
«NsA r CH3
CONH — CH-CONH
COOH
OH CH3
CONH —CH-CONH
OH
H2N
s CH3
CONH —CH-CONH—ι ( ^CH3
CONH —CH-CONH—ι ( ^CH3
χ JL
ι L
COOH
OH
C2H5NH
/;NNv/V_cONH —CH-CONH—j / N^CHj
" ^COOK
OH
(/1-C4Hs)2N
OH
N^jfS— CONH — CH- CONH—, / N^
KXJ a J-"—\
\J
COOK
COOK
COOK
Reinheit
86,9%
84%
IU
IS
30
CH3
J-"
89.1%
COOK
.15
4(1
CH3O
CH3
COOK
84,3%
45
50
OC2Hs
CH3
CH3
55
95%
Nummer
Formel
Reinheit
OCH,
34
87%
S CHj
— CH-CONH-, / N^CH3
— CH-CONH-, / N^CH3
N 1
XC00H
V
Die Herstellung der Penicilline (I) wird durch Iilcmenlaranalyse, Analyse der Reinheit durch Jodometrle, IR-Spektra und dgl. belegt. Besonders wirkungsvoll ist hier die NMR-Analyse. So werden die Protonen Ha und Hb
der zwei Amidbindungen, die aus der Folgenden Struktur für die Penicilline (I) ersichtlich sind, in charakteristischer Weise in Abhängigkeit von der Natur des Subsiltucntcn Y verschoben.
O —Y
COOH
Bei der Messung an einem Gerat »Varlan T-60« In Dlmclhylsulfoxld-d,, werden die Protonen Ha und Hb auf
540 bis 5701b. verschoben, wenn Y eine Alkyl-Gruppc lsi. Wenn Y eine Alkanoyl- oder Alkoxycarbonyl-Gruppe Ist, werden Ha und Hb auf 630 bis 640 II/. bzw. 540 bis 570 Ur verschoben. Wenn Y Wasserstoff Ist,
werden Ha und Hb auf 650 bis 680 U/ bzw. 540 bis 570 II/ verschoben.
Minimale Inhibitionskonzentrationen der Penicilline (I) gegenüber pathogenen Mikroorganismen (In vitro)
MIC(ug/ml) | Eschcrlchla | Proteus | Klcbslelhi | Pseudomonas | |
Beispiel | Staphylococcus | coll NIIU | mlrabllls | pneumonlae (»02 | acruglnosa 104 |
Nr. | aurcus 209 P | 6,25 | 1.56 | _ | 3,13 |
I | 0.2 | 6.25 | 3,13 | 1,56 | 6,25 |
3 | 0.2 | 12.5 | 6.25 | - | 6,25 |
4 | 0,78 | 12.5 | 6.25 | 3,13 | 12,5 |
5 | (),7X | 6,25 | 1,56 | - | 3,13 |
6 | 0,1 | 6,25 | 3,13 | _ | 3,13 |
7 | 0,1 | 3.13 | 1,56 | 0,39 | 3,13 |
8 | 0.2 | 6,25 | 3.13 | 0,39 | 3,13 |
9 | 0,2 | 3,13 | 1.56 | 0,39 | 3,13 |
10 | 0,2 | 6.25 | 1.56 | 0,78 | 6,25 |
11 | 0,39 | 6,25 | 1.56 | 0.78 | 6,25 |
12 | 0,39 | 12.5 | 3,13 | 3,13 | 12,5 |
13 | 0.78 | 1.56 | 3,13 | 6,25 | 3,13 |
14 | 0,78 | 1,56 | 1,56 | 3.13 | 3.13 |
15 | 0,78 | 1,56 | 3.13 | 3.13 | 3.13 |
16 | 1,56 | 3,13 | 6.25 | 3,13 | 6,25 |
17 | 0.78 | 1,56 | 1,56 | 3,13 | 3,13 |
18 | 0,78 | 3,13 | 3,13 | 3,13 | 6,25 |
19 | 1,56 | 3,13 | 3,13 | 6,25 | 3,13 |
20 | 1.56 | 1.56 | 6,25 | 3,13 | 3,13 |
21 | 0,78 | 1.56 | 3,13 | 3,13 | 3,13 |
22 | 1.56 | 0.78 | 1.56 | 0,78 | 3,13 |
23 | 0.78 | 1.56 | 1,56 | 1,56 | 6,25 |
24 | 0.78 | 1.56 | 3,13 | 3.13 | 6,25 |
25 | 0.7X | 1.5(1 | 1,56 | 1,56 | 3,13 |
26 | 0.7X | 3.13 | 6,25 | 6,25 | 6,25 |
27 | 0,78 | 3.13 | 3,13 | 3.13 | 3,13 |
2X | 1.56 | 12.5 | 12.5 | 6.25 | 6,25 |
29 | 0.7X | ||||
MIC ('ig/ml) | Eschcrichla | Proteus | Klcbslclla | Pseudomonas | |
Beispiel | Staphylococcus | coll NIHJ | mlrabllls | pneumonlae 602 | aeruglnosa 104 |
Nr. | aureus 209 P | 12,5 | 6,25 | 12.5 | 12.5 |
30 | 0,78 | 6,25 | 6,25 | 3,13 | 12,5 |
31 | 0,78 | 6,25 | 3,13 | 3,13 | 12.5 |
32 | 1,56 | 12,5 | 25 | _ | 50 |
33 | 0,2 | 25 | 12,5 | 25 | 12,5 |
34 | 0,2 | 6,25 | 3,13 | 50 | >200 |
Ampi | 0,2 | ||||
cillin | 12,5 | 0,78 | >200 | 50 | |
Carbenl- 0,78 | |||||
clMln | 100 | ||||
A | 50 | ||||
B | |||||
Beispiel 3 | 3000 |
Beispiel 8 | 3000 |
Beispiel U | 4100 |
Carbenicillin | 9200 |
US-PS 34 33 784 20
30
35
40
45
55
6(1
Claims (3)
- Patentansprüche:In der A einen anelllerten Benzolring darstellt oder zusammen mit dem Pyrldlnrlng einen Naphthyrldinrlng bildet, wobei jeder Ring A durch eine C1-C4-AIlCyI- oder d-C4-Alkoxygruppe, eine Hydroxyl-, Amino-, Mono- (Ci-C<)-Alkylamlno- oder Dl-(C,-C4)-Alkylamlnognjppe, eine Acetylamlnogruppe oder ein Chloratom substituiert sein kann, sowie R Wasserstoff oder eine Ci-C4-Alkylgruppe, Y ein Wasserstoffatom oder eine Ci-C4-Alkyl-, Ci-C4-Alkanoyl- oder C,-C4-Alkosycarbonylgruppe und Z eine Phenyl- oder Thlenylgruppe bedeuten, sowie das A-(4-Plvaloyloxychlnolln-3-yl-carboxamldo)-benzylpenlclllln und nichttoxische Salze derselben.
- 2. Verfahren zur Herstellung von Penicillinen nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-Amlnopenlcillansäure oder ein Ester derselben In an sich bekannter Welse mit einer Carbonsaure der allgemeinen Formel (H)O —YCO —NH-CH-COOHIn der A, Y, R und Z wie oben definiert sind und Y auch einen Plvaloylrsst bedeuten kann, oder eine Acetamido-, Penlclllansäure der Formel (V)H2N-CH-CO-NH-I (COOHIn der 7. wie oben definiert lsi, oder einen Ester derselben mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (IV)O —YCOOHin der Λ, Y und R wie oben definiert sind, oder einem reaktiven Derivat derselben umsetzt, oder ein Penicillin der allgemeinen Formel (Vl)O —COY'CO —NH-CH-CO —NHCOOHIn der Y' eine niedere Alkanoyl- oder niedere Alkoxycarbonylgruppe 1st und A, R und Z wie oben definiert sind, zu einem Penicillin der allgemeinen Formel (I) mil Y = H hydrolysiert, oder ein Penicillin der allgemeinen Formel (I). In der der anclllerte Ring Λ eine Nitro-, geschützte Amlno- oder geschützte CY-Ci-Alkylamlnogruppe aufweist, zu einem Penicillin der allgemeinen Formel (I), In der der Ring Λ eine Amino- oder Mono-(C\ Cit-AlkyUinilnogruppc aufweist, reduziert oder hydrolysiert.
- 3. Arzneimittel, enthaltend ein Penicillin nach Anspruch 1 sowie übliche pharmazeutische Träger und/oder Verdünnungsmittel.
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DE19712165462 DE2165462C2 (de) | 1971-12-29 | 1971-12-29 | Penicilline, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel |
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DE19712165462 Expired DE2165462C2 (de) | 1971-12-29 | 1971-12-29 | Penicilline, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel |
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-
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