DE1545796C3 - Cephalosporansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutisches Präparat - Google Patents
Cephalosporansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutisches PräparatInfo
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Description
NH2 — CH — CH CH2 (II)
CO-N C-CH2-R4
C
COOM
COOM
worin R4 und M die oben angegebenen Bedeutungen
haben, in an sich bekannter Weise mit einer a,/?-ungesättigten Carbonsäure der allgemeinen
Formel
R1-C = C-COOH
(III)
worin R1, R2 und R3 die oben angegebenen
Bedeutungen haben, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon umgesetzt und gegebenenfalls
die dabei erhaltene Verbindung, in der M Tür ein Wasserstoffatom steht, auf übliche Weise in
ein Salz übergeführt wird.
3. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es besteht aus mindestens einer
Verbindung nach Anspruch 1 und üblichen Hilfsund Trägerstoffen.
R1-C=C-CO-NH-CH-CH CH2 (I)
R2 R3 CO-N C-CH2-R4
R2 R3 CO-N C-CH2-R4
! C
COOM
worin R1 die Thienyl-, Phenyl- oder Phenylthiogruppe,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R3 eine Phenyl- oder niedere Alkylgruppe oder ein
Wasserstoffatom, R4 die Acetoxy- oder Pyridiniumgruppe bedeutet und M für ein Wasserstoffatom
" oder für ein pharmazeutisch annehmbares, nicht-
ao toxisches Kation oder dann, wenn R4 die Pyridiniumgruppe
bedeutet, für eine anionische Ladung steht.
Wie bereits erwähnt, haben die obengenannten neuen Cephalosporansäurederivate wertvolle physiologische
Eigenschaften, sie weisen insbesondere eine starke Aktivität gegenüber den verschiedensten Mikroorganismen
auf und sind gegen Abbau durch Penicillinase beständig. Bei oraler Verabreichung an Ratten
• führen sie zu einem hohen Serumspiegel, und ihre Toxizität ist, wie bei allen Cephalosporinen, so außerordentlich
gering, daß sie praktisch unbeachtlich ist. Erfindungsgemäß besonders bevorzugte Verbindungen
sind die 7-Cinnamoylamidocephalosporansäure
■ sowie ihr Dicyclohexylamin-, Dibenzyläthylendiamin- und Natriumsalz, das innere 7-Cinnamoylamido-3
- pyridiniummethyl - decephalosporansäuresalz, die 7-(2,3-Diphenylacrylamido)-cephalosporansäure, die
7 - [3 - (2 - Thienyl) - acrylamido] - cephalosporansäure, die 7 - [2 - Methyl - 3 - (2 - thienyl) - acrylamido] - cephalosporansäure,
die 7-[2-Phenyl-3-(2-thienyl)-acrylamido] - cephalosporansäure und die 7-(3-Phenylthiocrotonamido)-cephalosporansäure.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der neuen Cephalosporansäurederivate
der oben angegebenen allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine 7-Aminocephalosporansäure
oder ein Derivat davon der allgemeinen Formel
NH2 — CH — CH
CH2 (II)
CO-N C-CH2-R4
C
COOM
COOM
worin R4 und M die oben angegebenen Bedeutungen
haben, in an sich bekannter Weise mit einer a,ß-ungesättigten
Carbonsäure der allgemeinen Formel
Die Erfindung betrifft neue Cephalosporansäurederivate
mit wertvollen physiologischen Eigenschaften, insbesondere einer starken Aktivität gegen die verschiedensten
Mikroorganismen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ein pharmazeutisches Präparat.
R1-C = C-COOH
R, R,
R, R,
(III)
worin R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen
haben, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon umgesetzt und gegebenenfalls die dabei erhal-
tene Verbindung, in der M für ein Wasserstoffatom steht, auf übliche Weise in ein pharmazeutisch annehmbares,
nichttoxisches Salz übergeführt wird.
Unter dem hier verwendeten Ausdruck »pharmazeutisch annehmbares, nichttoxisches Salz« ist beispielsweise
ein Alkalimetallsalz, insbesondere ein Natrium- oder Kaliumsalz, ein Ammoniumsalz, ein
quarternäres organisches Oniumsalz, z. B. ein Triäthylammonium-, Dicyclohexylammonium-, Diphenylendiammoniumund
Dibenzyläthylendiammoniumsalz zu verstehen.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein pharmazeutisches Präparat, das dadurch gekennzeichnet ist,
daß es besteht aus mindestens einer Verbindung der oben angegebenen allgemeinen Formel I und üblichen
Hilfs- und Trägerstoffen.
Bei der in dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendbaren 7-Amino-cephalosporansäure
(7 -Amino - 3 - acetoxymethyl - 3 - cephem-4-carbonsäure) handelt es sich um eine bekannte
Verbindung, die durch Hydrolyse von Cephalosporin C hergestellt werden kann (vgl. »Biochemical Journal«,
79, 408 bis 416 [1961]).
Wenn die Ausgangsverbindung der oben angegebenen allgemeinen Formel III in Form der freien Säure,
eingesetzt wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt.
Beispiele für geeignete Kondensationsmittel sind Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N-morpholinoäthylcarbodiimid,
Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin, N - Äthyl - ο - phenyl isoxazolium-3'-sulfonat
und Phosphortrichlorid. Es wird angenommen, daß die Reaktion hauptsächlich über eine
aktive Form des Carboxylrestes in der «,/i-ungesättigten
Carbonsäure oder des Aminorestes in der 7-Aminocephalosporansäure abläuft.
Beispiele für erfindungsgemäß verwendbare Derivate der Carbonsäure der allgemeinen Formel III
sind die Halogenide, Anhydride, Amide und Ester, insbesondere die Säurechloride, Säureazide, die gemischten
Säureanhydride mit Alkylphosphorsäuren oder Alkylcarbonsäuren, die Säureamide mit Imidazol
oder einem 4-substituierten Imidazol, die Säurecyanmethylester und die Säure-p-nitrophenylester. Das
jeweils anzuwendende reaktionsfähige Carbonsäurederivat wird zweckmäßig je nach Art der eingesetzten
α,/ί-ungesättigten Carbonsäure ausgewählt.
Die Umsetzung wird im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungsmittels ausgeführt. Geeignete Lösungsmittel
sind z. B. Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran und andere
organische Lösungsmittel, die gegenüber der durchzuführenden Reaktion inert sind. Sofern die Lösungsmittel
hydrophil sind, können sie im Gemisch mit Wasser verwendet werden.
Die Umsetzung kann in Gegenwart eines basischen Mittels, wie eines Alkalimetallhydrogencarbonats,
eines Trialkylamins oder von Pyridin, durchgeführt werden. Die Umsetzung wird in fast allen Fällen
zweckmäßig unter Kühlen oder bei Zimmertemperatur durchgeführt, obgleich die Reaktion nicht auf einen
besonderen Temperaturbereich beschränkt ist. Nach der Durchführung der Umsetzung kann das Reaktionsprodukt
auf übliche Weise isoliert werden.
Wenn als Ausgangsprodukt eine Verbindung der allgemeinen Formel II verwendet wird, in der M für
ein Kation steht, wird trotzdem das Endprodukt häufig nicht in Form des Salzes, sondern in Form
der freien Säure erhalten, weil das Kation dazu neigt, während der Umsetzung oder der Abtrennung des
Endproduktes zu dissoziieren. Wenn es erwünscht ist, das Endprodukt der allgemeinen Formel I in Form
eines Salzes herzustellen, wird zweckmäßig das betreffende Produkt zunächst in Form der freien Säure
hergestellt und dann nachträglich auf übliche Weise in das Salz übergeführt. Dafür geeignete salzbildende
Basen sind z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natrium - a - äthyl - hexanoat, Triäthylamin, Dicyclo-.
hexylamin, Diphenylendiamin und Dibenzyläthylendiamin.
Wenn es erwünscht ist, ein Produkt der allgemeinen Formel I herzustellen, worin R4 für Pyridinium steht,
ist es zweckmäßig, zunächst das entsprechende Produkt herzustellen, in dem R4 für den Acetoxyrest
steht, und diese Verbindung mit Pyridin umzusetzen. Die 7-Aminocephalosporansäure und ihre Derivate,
die als Ausgangsprodukte eingesetzt werden, sind ebenso wie die daraus hergestellten Endprodukte
verhältnismäßig instabil und neigen dazu, sich während der Behandlung zu zersetzen. Es ist daher
zweckmäßig, die Umsetzung und die Abtrennung unter möglichst milden Bedingungen durchzuführen.
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung. Darin bedeutet der Ausdruck »MIC« die
minimale Konzentration, die eine das Wachstum hemmende Wirkung besitzt. Diese Konzentration
kann nach üblichen Reihen-Verdünnungsmethoden, wie sie bei der Untersuchung von antimikrobiellen
Verbindungen üblich sind, ermittelt werden. Die Abkürzungen »E. coli« und »St. aureus« stehen für
Escherichia coli bzw. Staphylococcus aureus.
B e i s ρ i e 1 1
7-Cinnamoylamidocephalosporansäure
Zu 540 mg 7-Aminocephalosporansäure und 130 mg
Natriumbicarbonat, gelöst in 10 ml wäßrigem Aceton (50%), wurden 0,5 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung
zugesetzt. Zu der so erhaltenen Lösung wurde tropfenweise unter Eiskühlung eine Lösung von 450 mg Cinnamoylchlorid in 4 ml Aceton
zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann über Nacht stehengelassen.
Dann wurde es auf pH = 2,0 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Aus dem Extrakt
wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Äther gewaschen
und aus einem Gemisch von Aceton und Wasser umkristallisiert. Es wurden 370 mg 7-Cinnamoylcephalosporansäure
in Form von Kristallen mit F. = 171 bis 173° C erhalten.
Analyse für C19H18O6N2S:
Berechnet ... C 56,56, H 4,75, N 6,94;
gefunden .... C 56,23, H 4,85, N 7,18.
Berechnet ... C 56,56, H 4,75, N 6,94;
gefunden .... C 56,23, H 4,85, N 7,18.
MIC: E. coli > 40y/ml, St. aureus 0,8 y/ml.
7-(2,3-Diphenylacrylamido)-cephalosporansäure
Eine Lösung von 680 mg 7-Aminocephalosporansäure in 0,7 ml Triäthylamin und 35 ml Chloroform
wurde tropfenweise zu einer Chloroformlösung von 726 mg 2,3-Diphenylacryloylchlorid unter Eiskühlung
zugesetzt. Dann wurde 30 Minuten unter Eiskühlung und anschließend 2 Stunden bei Zimmertemperatur
gerührt. Das Gemisch wurde über Nacht in einem Kühlschrank stehengelassen. Danach wurde es mit
Wasser geschüttelt, auf pH = 2,0 eingestellt, die gebildete Chloroformschicht wurde abgetrennt und
das Chloroform unter vermindertem Druck abgetrieben. Der Rückstand wurde mit Äther und Petroläther
gewaschen. Es wurden 510 mg 7-(2,3-DiphenyIacrylamido)-cephalosporansäure als Pulver mit F. = 111
bis 114° C (Zers.) erhalten.
UV: λ »* C>H>OH ■ N»°H 285 Γημ, Ε 396. ίο
MIC: E. coli > 40 v/ml, St. aureus 2,5 VmI.
Papierchromatographie: Rf 0,92 (Butanol: Pyridin:
Wasser = 1:1:1, nach der ascendierenden Methode).
7-[3-(2-Thienyl)-acrylamido]-cephalosporansäure
Eine Lösung von 540 mg 7-Aminocephalosporansäure, 300 mg Triäthylämin und 480 mg 3-(2-Thienyl)-acryloylchlorid
in Chloroform wurde 3 Stunden unter Eiskühlung gerührt. Das so erhaltene Gemisch wurde
mit Schwefelsäure auf einen sauren pH-Wert eingestellt. Aus der gebildeten Chloroformschicht wurde
das Chloroform unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Äther gewaschen und in
Aceton gelöst. Zu der Acetonlösung wurde Wasser zugesetzt, um das gewünschte Endprodukt auszufällen.
Das ausgefallene Produkt wurde abgetrennt und aus wäßrigem, Alkohol enthaltendem Aceton
umkristallisiert. Es wurde die 7-[3-(2-Thienyl)-acrylamido]-cephalosporansäure als Pulver mit F. = 154
bis 156° C (Zers.) erhalten.
UV: λ 80%C2H5Oh·NaOH 301 ηΐμ, Ε 501.
MIC: E. coli > 40 y/ml, St. aureus 0,5-/ml.
35 Beispiel 4
7-[2-Methyl-3-(2-thienyl)-acrylamido]-cephalosporansäure
Zu einer Lösung von 390 mg 7-Aminocephalosporansäure
und 0,5 mg Triäthylämin in Chloroform wurden 410 mg 2-Methyl-3-(2-thienyl)-acryloylchlorid
unter Eiskühlung zugesetzt; das Gemisch wurde 2 Stunden unter Eiskühlung gerührt. Dann wurden
Wasser und Salzsäure zugesetzt, die gebildete Chloroformschicht wurde abgetrennt und das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abgetrieben. Der Rückstand wurde aus Aceton und Wasser umkristallisiert.
Es wurden 166 mg 7-[2-Methyl-3-(2-thienyl)-acrylamido]-cephalosporansäure in Form von Kristallen
mit F. = 145 bis 148° C (Zers.) erhalten.
UV: AS?·0" 300 πμ,Ε 385,5.
Papierchromat'ographie: Rf 0,74 (Butanol: Äthanol
: Wasser = 4:1:5, nach der ascendierenden ' Methode, obere Schicht), Rf 0,18 (Butanol: Pyridin
: Wasser =1:1:1, nach der ascendieren Methode).
MIC: E. coli > 40 y/ml, St. aureus 1,25 y/ml.
7-[2-Phenyl-3-(2-thienyl)-acrylamido]-cephalosporansäure
60
680 mg 7-Aminocephalosporansäure und 0,5 ml Triäthylämin wurden in Chloroform gelöst. 630 mg
2-Phenyl-3-(2-thienyl)-acryloylchlorid wurden zu der Lösung unter Eiskühlung zugegeben. Das Gemisch
wurde 2 Stunden unter Eiskühlung gerührt und dann über Nacht stehengelassen. Es wurde mit Salzsäure
auf pH = 2,0 eingestellt; die gebildete Chloroformschicht wurde abgetrennt; das Lösungsmittel wurde
unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Äther gewaschen und in Benzol gelöst.
Zu der Lösung wurde Petroläther zur Ausfällung des Endprodukts zugesetzt. Es wurden 750 mg 7-[2-Phenyl-3-(2-thienyl)-acrylamido-cephalosporansäure
als Pulver mit F. = 95 bis 98° C (Zers.) erhalten.
UV:/ s m°% C=H»OH ■ Ni'0H 311 πΐμ, Ε 379.
MIC: E.'coli > 40.y/ml, St. aureus 2,5 y/ml.
7-(3-Phenylthiocrotonamido)-cephalosporansäure
321 mg 3-Phenylthiocrotonsäure wurden in 0,3 ml Triäthylamin und 15 ml Aceton gelöst. Zu der Lösung
wurden ,0,17 ml Äthylchlorformat bei 0 bis 5° C zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde auf —40 bis
— 50° C gekühlt. Dann wurden tropfenweise 16 ml einer 3%igen Natriumbicarbonatlösung zugesetzt.
Dies erfolgt in einem Zeitraum von 5 Minuten. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei 0 bis 5° C und 1 Stunde
bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde es zweimal mit je 50 ml Äther gewaschen, mit 5%iger Salzsäure
auf pH = 1,0 eingestellt und zweimal mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Aus der Extraktlösung
wurde das Äthylacetat abdestilliert. Der Rückstand wurde in Aceton gelöst. Es wurde filtriert. Aus dem
Filtrat wurde das Aceton unter vermindertem Druck abgetrieben. Der Rückstand wurde mit Petroläther
gewaschen. Das Endprodukt wurde in Form eines Pulvers mit F. = 75 bis 84° C (Zers.) erhalten.
UV: ASC'H'OH■Na0H 267 πΐμ, Ε 381.
MIC: E. coli > 40 y/ml, St. aureus 1,25 y/ml.
Inneres T-Cinnamoylamido-S-pyridiniummethyldecephalosporansäure-Salz
300 mg 7-Cinnamoylamidocephalosporansäure (vgl.
Beispiel 1) wurden in Pyridin und Wasser gelöst und 30 Stunden bei 37 bis 40° C in einem Stickstoffgasstrom
stehengelassen. Dabei wurde das Gemisch 3- oder 4mal geschüttelt. Nachdem die Umsetzung
beendet war, wurde das Reaktionsgemisch zweimal mit Äthylacetat behandelt und die wäßrige Schicht
unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit Hilfe einer mit einem
Anionen-Austauscher-Harz beschickten Kolonne gereinigt. Das Eluat wurde durch Gefriertrocknung
verfestigt. Es wurden 170 mg 7-Cinnamoylamido-3 - pyridiniummethyl - decephalosporansäure mit
F. = 190 bis 192° C (Zers.) erhalten.
UV:Aä°' 280 ηΐμ, Ε 418.
Dicyclohexylaminsalz der
7-Cinnamoylamidocephalosporansäure
7-Cinnamoylamidocephalosporansäure
Eine wäßrige Lösung des Endproduktes des Beispiels 1 wurde tropfenweise bei Zimmertemperatur
zu einer acetonischen Lösung von Dicyclohexylamin zugesetzt. Dabei wurde kräftig gerührt. Das Gemisch
wurde Jn einem Kühlschrank stehengelassen. Es wurde das Dicyclohexylaminsalz der 7-Cinnamoylamidocephalosporansäure
mit F. = 201 bis 203° C (Zers.) erhalten.
UV: λ 2>c'H>0H 232 mn, E 353; 274 πΐμ, Ε 534.
Dibenzyläthylendiaminsalz der
7-Cinnamoylamidocephalosporansäure
7-Cinnamoylamidocephalosporansäure
Das Endprodukt des Beispiels 1 wurde mit Dibenzytäthylendiamin
wie im Beispiel 8 umgesetzt. Es wurde das Dibenzylathylendiaminsalz der 7-Cinnamoylamidoeephalosporansäure
mit F. == 174 bis 176DC (Zers.) erhalten.
MIC: F.. coli > 40 >·/ιη1, St. aureus 2 //ml.
B e i spie I 10
Natriumsalz der
"'-Cinnainovlamidoeephalosporansilure
"'-Cinnainovlamidoeephalosporansilure
Das Endprodukt des Beispiels 1 wurde mit Natriumcarbonat
wie irn Beispiel 8 umgesetzt. Es wurde das Natriumsalz der 7-Cmnamoylamidocephalosporarisiiiire
rait F. =- 182 bis 2000C (Zers.) erhalten.
UV: I IS!1?1="'0" 223,5 ταμ, E421; 275 mμ, Ε 677.
Vergleichsbeispiel
Zum Nachweis der therapeutischen Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen in bezug auf
den Serumspiegel und die minimale Hemmwirkung gegenüber bestimmten Mikroorganismen im Vergleich
zu der bekannten Verbindung Cephalotin (CET) wurden 'S'erjjleichs versuche durchgeführt, deren Ergebnisse
weiter unten tabellarisch zusammengestellt sind. Die untersuchten Verbindungen wurden in einer
Menge von 100 mg/kg peroral an Ratien verabreicht. Dabei wurden die ic der folgenden Tabelle angegebenen
Ergebnisse erhalten. In dieser Tabelle sind auch die minimalen Hemmwerte der genannten Verbindungen
gegenüber Staphylococcus aureus 209 P angegeben.
Beispiel | Serumspiegel reichung von iRatle) in ,ng |
bei Verab- 100 mg/kg p. 0. ml nach |
MIO tilg ml) uegcn St. aiuvu-i 2(19 P |
!,5 Stunden | 3 Stunden | ||
4 | 4,6 | 2,9 | 1,25 |
5 | <40 | 62 | 2,5 |
6 | 2,3 | 3,0 | 1,25 |
7 | 2 | 2,4 | 1 |
CET | 0,5 | 0,21 | 0,25 |
Aus der vorstehenden Tabelle ist zu ersehen, daß die Serumspiegel bei den erfindungsgemällen Verbindungen
beträchtlich höher lagen als bei der Vergleichsverbindung CET. Wenn auch die minimalen Hemmwerte
von CET etwas besser waren als bei den erfindungsgemäßen Verbindungen, so lagen doch die
Serumspiegel bei den erfindungsgemäßen Verbindungen beträchtlich höher als bei CEl, so daß
der Nachteil der etwas geringeren Heinmwiikung mehr als ausgeglichen wird.
Schließlich sei noch darauf hingewiesen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, wie pi aktisch alle
Cephalosporine, eine außerordentlich geringe Toxizität aufweisen, die praktisch unbeachtlich ist.
509 533/41'
Claims (2)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel
/ \
R1-C=C-CO-NH-CH-CH CH2 (I)
R1-C=C-CO-NH-CH-CH CH2 (I)
R2 R3 CO-N C-CH2-R4
C
COOM
COOM
worin R1 die Thienyl-, Phenyl- oder Phenylthiogruppe,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R3 eine Phenyl- oder niedere Alkylgruppe
oder ein Wasserstoffatom, R4 die Acetoxy-
oder Pyridiniumgruppe bedeutet und M für ein Wasserstoffatom oder ein pharmazeutisch annehmbares,
nichttoxisches Kation oder dann, wenn R4 die Pyridiniumgruppe bedeutet, für eine anionische
Ladung steht.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
eine 7-Aminocephalosporansäure oder ein Derivat davon der allgemeinen Formel
Die den Gegenstand der Erfindung bildenden neuen Verbindungen haben die allgemeine Formel
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1427664 | 1964-03-14 | ||
JP1427664A JPS435888B1 (de) | 1964-03-14 | 1964-03-14 | |
JP4212864 | 1964-07-23 | ||
JP4212864 | 1964-07-23 | ||
DEF0045483 | 1965-03-11 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1545796A1 DE1545796A1 (de) | 1969-10-16 |
DE1545796B2 DE1545796B2 (de) | 1975-08-14 |
DE1545796C3 true DE1545796C3 (de) | 1976-04-01 |
Family
ID=
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