DE2302184A1 - Neue penicilline, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate - Google Patents

Neue penicilline, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

Info

Publication number
DE2302184A1
DE2302184A1 DE2302184A DE2302184A DE2302184A1 DE 2302184 A1 DE2302184 A1 DE 2302184A1 DE 2302184 A DE2302184 A DE 2302184A DE 2302184 A DE2302184 A DE 2302184A DE 2302184 A1 DE2302184 A1 DE 2302184A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acid
penicillanic acid
formula
penicillanic
broad
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE2302184A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2302184C2 (de
Inventor
George Robert Fosker
John Barry Harbridge
Ronald Hubbard
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beecham Group PLC
Original Assignee
Beecham Group PLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beecham Group PLC filed Critical Beecham Group PLC
Publication of DE2302184A1 publication Critical patent/DE2302184A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2302184C2 publication Critical patent/DE2302184C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/006—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures
    • C12P41/007—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures by reactions involving acyl derivatives of racemic amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members

Description

"Neue Penicilline, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate"
Priorität: 20. Januar 1972, Großbritannien, Nr. 2731/72
Die Erfindung betrifft eine neue Gruppe von Penicillinen, die sich von der 6-Aminopenicillansäure ableiten und wertvolle antibakterielle Mittel sind. Außerdem können diese Penicilline als Nährzusätze zu Tierfutter verwendet werden, sie eignen sich zur Behandlung der Mastitis beim Vieh und stellen^wertvolle Pharmazeutika für die Tier- und Humanmedizin zur Behandlung von Infektionskrankheiten dar, die durch gram-positive und gram-negative Bakterien hervorgerufen werden.
6-D-a-Aminobenzylpenicillin (Ampicillin) und das verwandte
309 8 307Ί" 191
ORfGlNAl. INSPECTED
— ρ —
α-Amino-p-hydroxybenzylpenicillin (Amoxycillin) sind als Breitspektrumpenicilline gegen gram-positive und gram-negative Bakterien besonders wertvoll.
Es wurde nun festgestellt, daß eine neue Gruppe von AminoalieyeIyI-methylpenicillinen nach oraler Verabreichung höhere und in eini-
Zi- i.t 11 -:h
gen Fällen 'längere Blutspiegel geben als Ampicillin oder Amoxycillin. Im allgemeinen besitzen diese neuen Penicilline eine· hohe Aktivität sowohl gegen gram-positive als auch gegen gram-negative Organismen und können daher gegenüber Ampicillin und Amoxycillin therapeutische Vorteile oiotcn.
oral verabreichbare
Aufgabe der Erfindung war es, ^Penicilline herzustellen, die ein antibakterielles Spektrum und eine Aktivität besitzen, die dem
Ampicillin entsprechen, jedoch besser absorbiert werden als
Ampicillin.
Gegenstand der Erfindung sind somit Penicilline der allgemeinen Formel (I), deren nicht-toxische Salze und Ester,
(CH0) CH-CH-CO.NH
CH,
-CO2H
(D
in der η eine ganze Zahl von 2 bis 6 bedeutet und zwar sowohl als optisch aktive D- und L-Isomere als auch in der racemischen DL-
Fo rm.
309830/1 191
Die Salze der Penicilline der allgemeinen Formel (I) sind nichttoxische Salze von Metallen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Aluminium, Ammonium- und substituierte Ammoniumsalze, wie z.B. Salze von nicht-toxischen Aminen, wie Trialkylamine, z.B. Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-beta-phenäthylamin, 1-Ephenamin, Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin, Ν,Ν'-Bis-dehydroabietyläthylendiamin und andere Amine, die mit Benzylpenicillin und a-Aminobenzylpenicillin Salze bilden.
Die Ester der erfindungsgemäßen Penicilline sind nicht-toxische Ester, insbesondere solche, die im Körper selbst leicht hydrolysieren und dadurch die zugrundeliegenden Penicillansäurederivate freisetzen. Beispiele solcher Esther sind Acyloxyalkylester, ins~ besondere die Acyloxymethylester, wie Acetoxymethyl- und Pivaloyloxymethylester.
Für η in Formel (I) sind Werte von 2, 3, 4 oder 6, insbesondere von 2 oder 3a bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Penicilline können in mindestens zwei epimeren Formeln auftreten, da das mit x markierte Kohlenstoffatom asymmetrisch ist.
S X. X 3
(CH2)n CH-CH-CO.NH ^ ^/ CH? ^1)
N *2
CO2H
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können daher als optisch aktive D- und L-Enantiomere oder als Razemate vorliegen,
309830/1191
-H-
Bevorzugte erfindungsgemäße Penicilline sind:
6-[DL-a-Aminocyclobutylacetamido]-penicillansäure; 6=[DL-a-Aminocyclopentylacetamido]-penicillansäure; 6-[D-a-Aminocyclopentylacetamido]-penicillansäure; 6- [L-a-Aminocyclopentylacetamidol-penicillansäure; 6-[DL-a-Aminocycloheptylacetamidol-penicillansäure; 6-iDL-a-Aminocyclopropylaeetamido]-penicillansäure; 6-[D-a-Aminoeyelopropylacetamido]-penicillansäure; 6-[L-a-Aminocyclopropylacetamido]-penicillansäure; 6=tD-a-Aminocyclobutylacetamido]-penicillansäure; 6-[L-a-Aminocyclobutylacetamido]-penicillansäurej
Besonders bevorzugt sind die D-, L- und DL-Formen von 6-[a-Aminocyclpprop.ylacetamido]-penicillansäure und von 6-[a-Aminocyclobutylacetamido]-penicillansäure.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Penicilline der allgemeinen Formel (I), deren Salze und Ester, welches dadurch gekennzeichnet
ist, daß man 6-Aminopenicillansäure, deren Salz oder Ester, oder
Silylderivat der/
'ein/ glATmTffopenicillansäure mit einem reaktiven N-acylierenden Derivat der Säure der Formel (II) umsetzt
(CH2)n CH-CH.CO2H ^-^"^ Y
-Il
309830/ 1 1.91
in der η wie in Formel (I) definiert und Y eine Stickstoffgeschützte Arainogruppe ist ,diese In eine primäre Aminogruppe umwandelt und gegebenenfalls den Silylrest durch Alkoholyse oder Hydrolyse entfernt.
Das Silylderivat/
/ der ^Aminopenicillansäure wird durch Umsetzung von
Silyllerungsmittel·,/ 6-Aminopenicillansäure mit einem / v:ie Halogentri-
alkylsilan, Dihalogendialkylsilan, Halogentrxalkoxysxlan, Dihalogendialkoxysilan, einem entsprechenden Aryl- oder Aralkylsilan und Verbindungen, wie Hexamethyldisilazan, hergestellt. Im allgemeinen werden Halogentrialkylsilane, insbesondere Trimethylchlor-
Die Silylderivate/
silan, bevorzugt. / der 6-Aminopenicillansäure s^d- gegenüber Feuchtigkeit und Hydroxy!verbindungen besonders empfindlich, so daß nach der Reaktion mit dem reaktiven Derivat der Verbindung der Formel (II) der Silylrest der acylierten Zwischenverbindung durch Hydrolyse oder Alkanolyse entfernt werden kann.
Die reaktiven Derivate der Säure der Formel (II) können ein Säurehalogenid, z.B. ein Bromid oder Chlorid, ein Azid, ein Anhydrid oder ein gemischtes Anhydrid, z.B. mit Chlorkohlensäureäthylester, sein.
Man kann die Kupplungsreaktion der Säure 'der Formel (II) mit der 6-Aminopenicillansäure auch mit herkömmlichen Mitteln, wie einem Carbodiimid, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, oder einem Carbonyldiimidazol, durchführen.
309830/ 1191
Für Y in Formel (II) geeignete N-geschützte Aminogruppen sind die protonierte Aminogruppe (Y = NH,), die sich nach der - Kupplungsreaktion beim Neutralisieren in die Aminogruppe zurückverwandelt, de gegebenenfalls substituierte Benzyloxycarbonylamihogruppe (Y = NH.CO2.CHp.Ph), die durch katalytische Hydrierung in die Aminogruppe zurückverwändeIt wird, und verschiedene andere Gruppen, die nach dem Kuppeln durch milde saure oder alkalische Hydrolyse in die Aminogruppe umgewandelt werden.
Bei einer milden sauren Hydrolyse sind für Y Enamingruppen der allgemeinen Formel (III) und (IV) oder deren tautomere Modifikationen geeignet:
CH.
N-
H \
(III) (IV)
In den Formeln (III) und (IV) sind die gestrichelten Linien Wasserstoffbindungen. In Formel (III) ist R ein niederer Alkyl-
2 1
rest, R entweder ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R ein carbocyclischer Ring, und R ein niedriger Alkyl- oder Alkoxyrest In Formel (IV) bedeutet Z den Rest eines gegebenenfalls substituierten Benzol- oder Naphthalinringes.
r Χ
C N
ι
Λ
r
*
ο-
"C
I
C
\
309830/ 1 1 91
Bei einer milden alkalischen Hydrolyse sind für Y 2-Sulphonylsubstituierte Ä'thoxycarboxylaminogruppen der Formel R.SO2.CH2.O.CO.NH-j in der R ein substituierter Alkyl-, Arylalkyl- oder Arylrest ist, geeignet.
Eine andere Gruppe Y9 die nach dem Kuppeln der Säure (II) mit der 6-Aminopenicillansäure, deren Salz oder Ester, in eine primäre Aminogruppe umgewandelt werden kann, ist die Azidogruppe, die entweder durch katalytische Hydrierung oder durch elektrolytische Reduktion umgewandelt wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) werden nach bekannten Verfahren hergestellt. Vorzugsweise geht man von dem entsprechenden Cycloalkanaldehyd aus, der über ein Cycloalkyl-5-hydantoin in die Säure der Formel (II) umgewandelt wird. Man kann jedoch auch das entsprechende Bromcycloalkan mit Natriumacetamidomalonsäure-diäthylester umsetzen.
Soll ein optisch aktives erfindungsgemäßes Penicillin hergestellt werden, so wird vorzugsweise ein reaktives Derivat der Säure der Formel (II) eingesetzt, das bereits vor der Kupplungsreaktion mit 6-Aminopenicillansäure optisch aktiv ist. Vorzugsweise wird das Lithiumsalz der entsprechenden DL-°<~Acetamidocycloalkylessigsäure in die optischen Antipoden aufgetrennt.
Geeignet ist die
Verwendung von Acylase I aus Schweinenieren bei einem bestimmten pH-Wert.
309830/ 1191
Die Erfindung betrifft ferner Arzneipräparate, die durch einen Gehalt an mindestens einem Penicillin der allgemeinen Formel (I), deren nicht toxischem Salz oder Ester, in Kombination mit pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln gekennzeichnet sind.
Für die orale Verabreichung geeignet sind Tabletten, Pillen, Kap-SeIn9 Briefchen, Granulate, Pulver, Kaugummi, Suspensionen, Emulsionen und Lösungen. Bevorzugt werden Tabletten und Kapseln.
Den erfindungsgemäßen Arzneipräparaten können weitere Hilfsstoffe, wie Verdünnungsmittel, Bindemittel, Dispergiermittel, Netzmittel, Gleitmittel, Überzugsmittel, Geschmacks- und Farbstoffe, Lös.ungsmittels Eindickmittel, Suspendiermittel, Süßstoffe oder andere pharmakologisch verträgliche Zusatzstoffe, z.B. Gelatine, Laktose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat, hydrierte öle, Polyglykole und Sirupe zugesetzt werden. Man kann die Tabletten oder Kapseln als
Einzeldosen konfektionieren; die Granulate, Pulver oder Suspenwerden
sionen können in Mehrfachdosen-Behälter eingefüllt^ aus denen die entsprechende Einzeldosis entnommen werden kann.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
1
i . _
309830/1131
Beispiel 1
6-[DL-a-Aminoeyelobutylacetamido1-penicil!ansäure 7,8 g Cyclobutanaldehyd, 46,0 g Ammoniumcarbonat und 9,6 g Natriumcyanid werden in 250 ml 50prozentigem wäßrigem Äthanol suspendiert. Die Suspension wird unter ständigem Rühren 4,5 Stunden lang auf 50 C erhitzt, über Nacht stehengelassen und dann auf etwa 150 ml eingeengt-. Nach dem Abkühlen auf 00C wird der pH-Wert mit konz. Salzsäure auf 1,0 eingestellt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 8,1 g eines schwach gelben Feststoffes, Pp. 173°C. Eine Probe dieser Verbindung wird aus Wasser umkristallisiert, man erhält Cyclobutyl-5-hydantoin als schwach gelbe Nadeln, Pp. 174°C.
2°2" H2O C % H % N %
gef. 48,7 7, 0 16,4
ber. 48,8 7, 0 16,3
\>max(KBR):>'i60 (H2O), 3280 (NH), I765 und I705 cm"1 (C=O). ) SO_7:-O,47 (H, breit, NH), 2,0 (H, breit, NH), 6,05
(H, d von d (Quartett), 5 und 1,5 Hz), 6,69 (2H, s, H 8,16 (7H, breit, Cyclobutyl).
309830/1191
5.35 g des Hydantoinmonohydrats und 7S31 g Lithiumhydroxid werden in 110 ml Wasser suspendiert und 25 Stunden am Rückfluß erhitzt.
Die Lösung wird dann unter vermindertem Druck eingeengt a mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1,0 angesäuert und filtriert. Der
pH-Wert wird mit Lithiumhydroxidlösung wieder auf 5,5 eingestellt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird eine Stunde lang mit 100 ml Methanol
behandelt. Der weiße Peststoff wird abfiltriert, mit 15 ml Methanol
3098 30/1191
gewaschen und über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 3,22 g DL-a-Aminocyclobutylessigsäure, Pp. 278-282°C (unter Zers.).
CTT ΧΤΓ"^ Ο υ/ TT Cf 1VT Of
/-Xl^ ^ JNUp L/ /0 ti /0 JN jfc
gef. 55,8 8,95 10,8
ber. 55,8 8,6 10,8
ν (KBr): 2950, I65O, l62O? 1570 cm"1.
T(D2O + DCl): 5,91J (H, d, 8 Hz Seitenketten-CH), 7,2 (H, breit, Ringmethin) und 7,92I (6H, breit, Cyclobutyl).
In eine Suspension von 1,0 g DL-X-Aminocyclobutylessigsäure in 25 ml trockenem Methylendichlorid wird bei 00C 30 Minuten lang trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Die Suspension wird dann unter Rühren mit 1,7 g Phosphorpentachlorid versetzt und 1,5 Stunden bei 0 bis 50C weitergerührt. Das Gemisch vsird mit 1 ml trockenem Aceton versetzt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird dreimal in je 10 ml Toluol aufgenommen und unter vermindertem Druck wieder eingedampft. Der entstehende weiße Peststoff wird mit 20 ml trockenem Diäthyläther behandelt, abfiltriert und unter vermindertem Druck über · Phosphorpentoxid getrocknet.
Eine gut gerührte Lösung von 2,45 g Triäthylammonium-6-aminopenicillansäure in 20 ml trockenem Methylendichlorid wird bei 0 bis 5°C zuerst mit einer Suspension des Säurechlorid-hydrochlorids in 15 ml trockenem Methylendichlorid, dann sofort mit 1,08 ml
309 830/1191
Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde lang.bei O bis 50C gerührt. Der entstehende Feststoff wird abfiltriert, mit 10 ml trockenem Methylendichlorid und 10 ml trockenem Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 1,65 g des Penicillins.
ν β (KBr): 1765 cm"1 (ß-Lactarn-CO).
max
Die Verbindung wird auf Papier mit Butanol/Äthanol/Wasser chromatographiert, der Rf-Wert beträgt 0,25. Durch colorimetrische Messung mit Hydroxylamin wird der Reinheitsgrad zu etwa kl% festgestellt.
Beispiel 2
6-[DL-a~Aminocyclopentylacetamido]-penicillansäure
2a5 g DL-ct-Aminocyclopentylessigsäure werden in 15 ml Wasser und 1?,5 ml 1,0 η Natronlauge suspendiert. Die Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und über Phosphorpentoxid 20 Stunden lang getrocknet. Der Rückstand wird in 30 ml trockenem Methanol suspendiert, mit 1,79 ml Acetessigsäure-methyl-
unter Rühren ester versetzt und 45 Minuten lang/am Rückfluß erhitzt. Dann wird der Hauptanteil des Methanols unter vermindertem Druck abdestilliert. Das Gemisch wird mit 40 ml Benzol versetzt und langsam und vorsichtig bei Atmosphärendruck destilliert, bis die Kopftemperatur 78 bis 79°C Erreicht. Der Benzolrückstand, etwa 10 ml, wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird
3 0 9 8 3 0/1191
unter vermindertem Druck 20 Stunden über Phosphorpentoxid getrocknet.
Der Rückstand wird dann in 20 ml trockenem Aceton suspendiert, unter Rühren auf -200C abgekühlt und mit 1,63 ml Chlorameisensäureäthylester und einem winzigen Tropfen N-Methylmorpholin versetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten auf 00C gehalten, dann auf -40°C abgekühlt und unter starkem Rühren mit einer Lösung von 3S8 g 6-Aminopenicillansäure in 50 ml wäßrigem Aceton und 2,^7 ml Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird eine weitere Stunde bei 00C gerührt, dann wird das Aceton unter vermindertem Druck abdestilliert, Das wäßrige Konzentrat wird mit 60 ml Äthylacetat überschichtet, der pH-Wert mit verdünnter Salzsäure unter starkem Rühren innerhalb von 10 Minuten auf pH 1,0 eingestellt. Die Phasen werden getrennt, die wäßrige Phase wird mit Triäthylamin auf pH 6,0 eingestellt, unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und 20 Stunden über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet. Der weiße Rückstand wird mit 500 ml Dichlormethan behandelt, filtriert, mit trockenem Äther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 6,7 g des Penicillins.
nn (Mull) 1780 cm"1 (ß-Lactam~C=O). max
Die Verbindung wird auf Papier mit Butanol/'lthanol/Wasser chromatographiert; man erhält eine einzige Zone mit antibakterieller Wirkung bei einem R~-Wert von 0,28. Durch colorimetrische Messung mit Hydroxylamin wird der Reinheitsgrad zu etwa 50% bestimmt.
309830/1191
Beispiel 3
a-ED-a-Aminocyelopentylacetamidol-penicillansäure '
In eine Suspension von 1,43 g D-a-Aminocyclopentylessigsäure in 20 ml trockenem Dichlormethan wird bei O0C 30 Minuten lang trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Die Suspension wird dann unter Rühren mit 2,2 g Phosphorpentaehlorid und 15 ml Dichlormethan versetzt und weitere 2 Stunden bei 00C gerührt. Das homogene Reaktionsgemisch wird unter ve^mind^r-lTm Druck bis fast zur Trockene eingedampft und mit 30 ml trockenem Diäthyläther versetzt. Das ausgefallene Säurechlorid-hydrochlorid wird in einem mit Handschuhen versehenen Trockner gesammelt, mit trockenem Diäthyläther gewaschen und schließlich unter reduziertem Druck über Phosphorpentoxid 2 Stunden lang getrocknet.
Dieser Peststoff wird in 20 ml- trockenem Dichlormethan suspendiert und schnell bei 0 bis 5 C mit einer Lösung von 3*17 g Triäthylammonium-6-aminopenicillansäure in 20 ml -trockenem Dichlormethan, und anschließend sofort mit 1,4 ml Triäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 0 bis 5°C gerührt. Der entstehende Peststoff wird abfiltriert, mit trockenem Dichlormethan, "dann mit Diäthyläther gewaschen und schließlich unter reduziertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 2,65 g des Penicillins.
m_ (Nujol) 1770 cm"1 (ß-Lactam-CO).
in cix
309830/ 1191
Die Verbindung wird auf Papier mit Butanol/Äthanol/Wasser chromatographiert; man erhält eine einzige Zone mit antibakterieller Wirkung bei einem Rf-Wert von 0,37. Durch colorimetrische Messung mit Hydroxylamin wird der Reinheitsgrad zu etwa 78% bestimmt.
Beispiel 4
6-[L-Q--Aminocyclopentylacet amido ]-penicillansäure
Dieses Penicillin wird gemäß Beispiel 3 hergestellt, wobei die
D-α-Aminosäure durch 1,43 g L-a-Aminocyclopentylessigsäure ersetzt wird. Man erhält 2,3 g, ν (Nujol) 1775 cm (ß-Lactair.-CO).
niet X
Die Verbindung wird auf Papier mit Butanol/Äthanol/Wasser Chromatographie rt , der Rf-Wert beträgt 0,3. Durch colorimetrische
Messung mit Hydroxylamin wird der Reinheitsgrad zu etwa U8% bestimmt.
Beispiel 5
6-[DL-q-Aminocycloheptylacetamido]-penicillansäure
Die DL-a-Aminocycloheptylessigsäure wird gemäß J.T.Hill und
F.W. Dunn, J.Org.Chem. 30, S. 1321 (I965)und L.K. Govardham und CG. Skinner, Bichem.Prepns. "10, S. 40 (1963) aus Bromcycloheptan und Natriumacetamidomalonsäure-diäthylester hergestellt. Das
Penicillin wird gemäß Beispiel 2 hergestellt. Man erhält 2,4 g, ν (Nujol) I8OO cm"1 (ß-Lactam-CO).
ItIcLX
309830/1 191
Die Verbindung wird auf Papier mit Butanol/A'thanol/Wasser chromatographiert, der Rf-Wert beträgt 0,38. Das Penicillin ist mit nicht umgesetzter 6-Aminopenicillansäure verunreinigt.
Beispiel 6
6-[DL-q-Aminocyclopropylacetamido]-penicillansäure
7,0 g gemäß'H.C. Brown und A, Tsukamoto, J.Amer.Chem.Soc., 83, S. 4549 (1961)"und 86, S. IO89 (1964), hergestellter Cyclopropanaldehyd wird gemäß Beispiel 1 umgesetzt. Man erhält 11,9 g Cyclopropyl-5-hydantoin.
Eine Probe dieser Verbindung wird aus Wasser umkristallisiert, man erhält das reine Hydantoin, Pp. 158.-l6O°C.
CTT VT f\ ΓΛ Of TJ Of Ύ.7 Of
r ti ο IM ^, U ο Kj /ο ti /ο Ν /α
D U C. C.
gef. 51,4 5,8 20,0
ber. 51,4 5,75 20,0
vwov (KBr): 1750 und 17ΟΟ cm"1 (C=O).
ITl cä X
t[(CD,)9S0]: -0,42, (H,breit,NH), 2,23 (H,breit,NH), 6,21 (H, d von
6 und 1.5 HzX/
d(Quartett), / 9,0 (H,breit, Cyclopropylmethin), 9,65 (4H, breit, Cyclopropyl).
Aus 4,7g Cyclopropyl-5-hydantoin werden gemäß Beispiel 1 3,45 g DL-a-Aminocyclopropylessigsäure hergestellt.
309830/ 1191
■ ;ä_ ' 2302T84
Eine Probe dieses feinen weißen Peststoffes wird aus Wasser umkristallisiert, man erhält die DL-a-Aminocyclopropylessigsäure als Kristalle, Pp. 276-284°C (unter Zers.).
CnHnNO0 C % E % N #
5 9 c
gef. 52,1 7,9 12,3
ber. 52,1 7,9 12,2
"0 v (KBr): 3ΟΟΟ-27ΟΟ, 1620 und 158Ο cm"1 max
T(D2O + DCl) 6,57 (H,d,9,5 Hz, Seitenketten-CF"), 8,9 (H, breit, Ringmethin) und 9,35 (1JH, breit, Cyclopropyl).
In eine Suspension von 1,5 g DL-a-Aminocyclopropylessigsäure in 20 ml trockenem Methylendichlorid wird bei 00C 50 Minuten lang trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Diese Suspension wird unter Rühren bei 0 bis 5°C im Verlauf von 31 Stunden portionsweise mit 8,l8 g Phosphorpentachl'orid versetzt. Nach weiteren 1,5 Stunden werden 2 ml trockenes Aceton zugegeben, das Gemisch wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wird in einen mit Handschuhen versehenen Trockner filtriert, der feine weiße Feststoff wird über Phosphorpentoxid unter reduziertem Druck getrocknet. Man erhält 1,23 g des Säurechlorid-hydrochlorids,
ν „ (Nujol) 1785 cm"1 (C=O).
max
2,24 g Triäthylammonium-6-aminopenicillansäure werden in lH ml trocknem Methylendichlorid gelöst und mit 1,07 g Triäthylamin und 1,02 g Ν,Ν-Dimethylanilin versetzt. Das Gemisch wird 2 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, die klare Lösung wird dann auf
309830/1191
5°C unter dem Schutz eines trockenen Stickstoffstromes abgekühlt und tropfenweise mit 1,53 gTrimethylchlorsilan, dann mit 6 ml Methylendichlorid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde am Rückfluß erhitzt, dann unter trockenem Stickstoff auf -300C abgekühlt und mit 1,2 g DL-a-Aminocyclopropylessigsäurechlorid-hydrochlorid portionsweise versetzt. Das Gemisch wird 45 Minuten bei -10 bis -200C gerührt und dann in 30 ml eiskaltes Wasser eingegossen. •Der Kolben wird mit 10 ml Wasser ausgewaschen. Die vereinten Lösungen werden durch Kieselgur filtriert. Der pH-Wert der abgekühlten Lösung, der 2,2 beträgt, wird unter starkem Rühren mit •Triäthylamin auf 5,5 eingestellt. Die Methylendichloridphase wird abgetrennt, die wäßrige Phase wird dreimal mit je 10 ml Methylendichlorid gewaschen und zur Trockene eingedampft. Man erhält ein schwach gelbes Produkt, das über frischem Phosphorpentoxid unter reduziertem Druck getrocknet wird. Der getrocknete Peststoff wird dann mit 55 ml trockenem Methylendichlorid 40 Minuten lang gerührt, dann wird die Suspension abfiltriert. Man erhält ein weißes Produkt, das zweimal mit je 10 ml trockenem Methylendichlorid und zweimal mit je 10 ml trockenem Äther gewaschen wird. Der weiße Peststoff wird über frischem Phosphorpentoxid über Nacht unter reduziertem Druck getrocknet. Man erhält 1,58 g 6-[DL-a-Aminocyclopropylacetamido]-penicillansäure. ■ ■
Vn,^ (KBr): 1765 cm"1 (ß-Lactam-C=O).
T[(.CD,)«SO]: 4,53 (2H, breit, s, ß-Lactam-Protonen), 6,8 (H,breit, Seitehketten-CH), 8,4l, 8,51 (6H, Singuletts, gem.-Dimethyl), 9,45 (breit, Cyclopropyl-Protonen).
3 0 9 8 3 0/1191
Dieses Penicillin wird auf Papier mit Butanol/Äthanol/Wasser chromatographiert; der R„-Wert beträgt 0,17. Durch colorimetrische Messung mit Hydroxylamin wird der Reinheitsgrad zu etwa 68% bestimmt.
Beispiel 7
6-[D-a-Aminocyclopropy!acetamido]-penicillansäure
Die DL-cr-Acetamidoeyclcoropylessigsäure wird gemäß R.H. Wiley und O.H. Borum, J.Amer.Ghem.Soc. 72_, S. l6,2o (1950) hergestellt.
29»^ g dieser DL-a-Aminocyclopropylessigsäure werden unter Rühren zu einer Lösung von 20,9 g Natriumhydroxyd in I1JO ml destilliertem Wasser gegeben, die homogene Lösung auf etwa 5°C abgekühlt und mit.53 g Essigsäure-anhydrid tropfenweise im Verlauf von 1,5 Stunden versetzt, wobei die Temperatur unter 20 C gehalten wird. Die Lösung wird eine weitere 3 A Stunde gerührt, dann auf pH-Wert 3»0 angesäuert und 7mal mit je 100 ml Chloroform/n-Propanol 3:1 extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden eingedampft, man erhält einen weißen Peststoff, der über frischem Phosphorpentoxid unter reduziertem Druck getrocknet wird. Durch Gefriertrocknung der wäßrigen Phase und Aufarbeiten wie oben erhält man ein weiteres Produkt. Gesamtausbeute: 26,0 g (65$). Eine Probe dieses Peststoffes wird aus Chloroform/n-Propanol/ Äther umkristallisiert, man erhält die DL-a-Acetamidocyclopropylessigsäure als Kristalle, Fp. 0
309830/ 1191
*0
H %
gef. 53,2 7,0 8,7 . . .
ber. 53,5 7,0 8,9
ν (KBr): 3340 (NH), 1720 (CO0H), 1600 und 1550 (Amid I und II)
THcIX C.
t[(CD3)2SO]: -0,46 (H, breit, CO2H), 1,87N(H,d,6,9 Hz , NH), 6,32· (H,t,8,0 Hz, Seitenketten-CH), 8,18 (3H,s,Methyl), 8,95 (H, breit, Ringmethin), 9,65 (4H, breit, Komplex, Ringmethylene).
Die DL-a-Acetamidocyclopropylessigsäure wird gemäß J.T. Hill und
P.W. Dunn, J.Org.Chem. ^2, S. 1321 (1965) in die optischen Antipoden aufgetrennt.
25,72 g DL-a-Acetamidocyclopropylessigsäure werden in 1470 ml destilliertem Wasser suspendiert und etwa 10 Minuten lang gerührt. 74 ml einer 2 η Lithiumhydroxydlosung werden so vorsichtig zugegeben, daß der pH-Wert der Lösung von etwa 3,0 auf genau 7,6 ansteigt. Die Lösung wird 30 Minuten lang gerührt, der pH-Wert wird kontrolliert.
Das Gemisch wird vorsichtig mit 220 mg Acylase I aus Schweinenieren versetzt und 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Versetzen mit Kohle wird das Gemisch 20 bis 30 Minuten gerührt, durch Kieselgur filtriert und zur Trockene eingedampft. Man erhält einen weißen Peststoff, der über frischem Phosphorpentoxid unter reduziertem Druck getrocknet wird. Der Peststoff wird pulverisiert und mit 200 ml Methanol versetzt. Die ent-
309830/1 191
standene Suspension wird etwa eine Stunde lang stark gerührt, dann durch einen gesinterten Trichter (Porosität 3) filtriert. Man erhält einen feinen weißen Peststoff, der über frischen Phosphorpentoxid unter reduziertem Druck getrocknet wird. Man erhält 8,16 g (87$) L(+)-a-Aminocyclopropylessigsäure.
Eine Probe dieses Peststoffes wird aus Wasser umkristallisiert, man erhält die reine L(+)-a-Aminocyclopropylessigsäure in Kristallen, Pp. 276-2860C[Q]^: +111,0° (1 in 1 η HCl). Die Verbindung hat beständige spektroskopische Daten.
Das methanolische Piltrat wird zur Trockene eingedampft, man erhält einen weißen Peststoff, der über frischem Phosphorpentoxid unter reduziertem Druck getrocknet wird. Der Peststoff wird unter Rühren in etwa 10 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit konz. Salzsäure auf pH 2,5 eingestellt und 6mal mit je 100 ml Chloroform/n-Propanol 3:1 extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält ein viskoses öl,■das über frischem Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet wird. Man erhält 10,84 g (84%) eines weißen Peststoffes.
Eine Probe dieses Peststoffes wird aus Chloroform/n-Propanol 3:1 und Äther umkristallisiert. Man erhält die D-a-Acetamidocyclopropylessigsäure, Fp. 128-131°C, [a]^: -52,5° (1 in Äthanol).
3 0 9 8 3 0/119
(KBr): 3330 (NH), 1710 (CO0H)1 l62O und 1540 (Amid I
und II) cm
IU CL X
T[(CD3)2SO]: -1,6 (H, sehr breit, CO2H), 1,86 (H,d, 7,0 Hz,NH), 6,33 (H,t, 8,0 Hz, Seitenketten-CH), 8,16 (3H,s, Methyl), 8,95 (H, breit, Ringmethin), 9,65 (4H, breit, Komplex, Ringmethytoie).
1,0 g D-a-Acetamidocyclopropylessigsäure wird in 15,5 ml 6 η Salzsäure gelöst und am Rückfluß*erhitzt. Durch Entnehmen von 1,65 ml-Proben, die auf 10 ml verdünnt werdet0, und Bestimmung der optischen Drehung bei 200C (Na 589 nm) wird der Reaktionsverlauf verfolgt.
Nach 8Ö Minuten bleibt die optische Rotation konstant. Die verdünnten Proben werden mit dem Reaktionsgemisch vereint und mit 9,4 g D-α-Acetamidocyclopropylessigsäure und 40 ml konz. Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird unter Rühren 2 Stunden am Rückfluß erhitzt.
Die Lösung wird zur Trockene eingedampft, mit etwa 40 ml V/asser versetzt und wieder zur Trockene eingedampft. Dieses Verfahren wird nochmals wiederholt, um die Salzsäure zu entfernen.
Zu dem Peststoff werden etwa 80 ml destilliertes Wasser gegeben, man erhält eine schwach gelbe Lösung, die mit 100 ml' Äther extrahiert wird, 5 Minuten mit Kohle behandelt und filtriert wird. Man erhält eine klare farblose Lösung, die vor-
309830/1191 copy
sichtig mit 4 η Lithiumhydroxidlösung versetzt wird, um den pH-Wert auf 5,5 einzustellen. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Man erhält einen weißen Peststoff x der über frischem Phosphorpentoxid über Nacht getrocknet wird. Der trockene Peststoff wird mit'200 ml Methanol versetzt, das Gemisch wird eine Stunde lang stark gerührt, durch eine Glasfritte (Porosität 3) filtriert und unter reduziertem Druck über frischem Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 6,7 g (88/2) eines weißen Peststoffes.
Eine Probe dieses Peststoffes wird aus Wasser umkristallisiert. Man erhält die reine D(-)-ct-Aminocyclopropylessigsäure, Pp. 276-286°C, [a]^3 :■-109,6° (1 in 1 η HCl).
C5H9NO2 C % H % N %
. gef. 52,2, 8, 0 12 ,3
ber. 52,1- 7, 9 12 ,2
v™o„ (KBr): 3IOO-27OO,. 1620 und I58O cm"1* max
T(D2O): .6*88 (H,.d,.9,3 Hz, Seitenketten-CH), 8,9 (H, breit, Ringmethin) und 9S4 (4h, sehr breit, Ringmet hy Dene).
2,0 g D(-)-a-Aminocyclopropylessigsaure werden in 5 η Salzsäure gelöst. Die Lösung wird .unter vermindertem Druck zu einem weißen Feststoff eingedampft, der unter vermindertem Druck über frischem Phosphorpentoxid getrocknet wird. Man erhält 2,57 g
309830/1191 " copy
(89%) D-a-Aminocyclopropylessigsäure-hydrochlorid.
2,57 g dieses Hydrochlorids werden in trockenem Methylendichlorid suspendiert und auf 5°C abgekühlt. In das Gemisch wird unter Rühren etwa 10 Minuten lang trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Die entstandene Suspension wird mit 4,79 g frischem Phosphorpentachlorid versetzt und etwa 1/2 bis eine 3/4 Stunde lang gerührt. Anschließend werden weitere O445 g (2,16 mMol) frisches Phosphorpentachlorid zugesetzt, das Gemisch wird weitere 25 Minuten gerührt, Dann wird das Gemisch mit 0,3 ml,einige Stunden über wasserfreiem Kaliumcarbonat-getrocknetem Aceton versetzt und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wird in einen mit Handschuhen versehenen Trockner filtriert, der feine weiße Peststoff wird mit 10 ml trockenem Methylendichlorid und 15 ml Natrium-getrockneten Äther gewaschen und unter vermindertem Druck über frischem Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 2,40 g (8l#) des D-Säurechlorid-hydrochlorids.
4,-09 g Triäthylammonium-6-aminopenicillansäure werden in 25 ml trockenem Methylendichlorid gelöst und mit 2,7 ml Triäthylamin und 1,96 ml N,N-Dimethy!anilin versetzt. Das Gemisch wird 2 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die klare Lösung wird unter dem Schutz eines trockenen Stickstoffstromes auf 5°C abgekühlt und tropfenweise mit 3,3 ml Trimethylchlorsilan versetzt. Das Gemisch wird 5 Minuten gerührt, bei 500C in einem Wasserbad etwa 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt, dann unter trockenem Stickstoff auf -30 bis -20 C abgekühlt und portionsweise mit 2,2 g D-a-Amino-
309830/1191
cyclopropylacetylchlorid-hydrochlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei -10 bis -200C 30 bis 45 Minuten lang gerührt, dann in 30 ml eisgekühltes destilliertes Wasser gegossen. Der Kolben wird mit 10 ml Wasser ausgewaschen. Die Lösungen werden vereint, durch Kieselgur filtriert, wobei das Piltrat in einem Eisbad gekühlt wird. Der pH-Wert der gekühlten Lösung wird unter starkem Rühren durch tropfenweise Zugabe von Triäthylamin auf : •5,5 eingestellt. ;
Die Methylendichloridphase wird abgetrennt, die' wässrige Phase wird zweimal mit je 15 ml MethylendiChlorid gewaschen. Die schwach gelbe wäßrige Phase wird unter vermindertem Druck eingeengt, bis sich ein weißer Peststoff abscheidet. Der Peststoff ! wird abfiltriert, mit einer geringen Menge eisgekühltem destilliertem Wasser, 10 ml trockenem Aceton, 1.0 ml Natrium-getrocknetem Äther, 10 ml trockenem Methylendichlorid und 10 ml Natrium-getrocknetem Äther gewaschen und über frischem Phosphorpentoxid getrocknet. Weiteres Produkt erhält man durch Eindampfen der Mutterlauge und Isolieren wie beschrieben. Man erhält 1,05 g (26?) analytisch reine kristalline 6-[D^a-Aminocyclopropylacetamido]-penicillansäure, Pp, 212,40C (unter Zers,) [α]21: +239° (0,5 in Wasser).
N30|} S C % H % N * 3 S %
gef. 49,4 6, 1 13, 4 IQ,0
ber. 49,8 6, 1 13, 10,2
(KBr): 3320 (NH) und 1765 (ß-Lactam-C=O) cm"1.
3 0 S S 3 0 / 11 θ 1
T(D2O/NaHCO ): 4,43 (2H, AB-Quartett, JAß = 4,0 Hz, #-Lactam-Proton), 5,72 (H1S1 C3-PrOtOn), 6,68 (H5d, 9,0 Hz, Seitenketten-
-CH), 8,35 (3H,s, CH3-Gruppe), 8,47 (3H,s,CH3-GrUPPe), 9,0 (H, sehr breit, Komplex, Cyclopropylmethin), 9,4 (4H, breit, Komplex, Cyclopropylmethylen).
Diese Verbindung wird auf Papier mit Butanal/Äthanol/Wasser und 'Butanol/Essigsäure/Wasser ch,romatographiert. Der R„-Wert beträgt 0,24 bzw. 0,59. Die eolorimetrische Bestimmung mit Hydroxylamin ergibt einen Reinheitsgrad von 100,6$.
Beispiel 8
6-EL-a-Aminocyclopropylacetamid^-penicillansäure
Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 7 hergestellt, wobei man : 1,51 g L-a-Aminocyclopropylacetylchlorid-hydrochlorid und den im Reaktionsgemisch hergestellten Disilylester der 6-Aminopenicillansäure umsetzt.
Man erhält 1,85 g (76$) ö-EL-a-Aminocyclapropylacetamidg]" penicillansäure als feinen weißen Feststoff,. vmax (KBr^: 53^O (NH) und 1750 (ß-Lactam.-C=Q) cm"1»
t[(CD3)2SO]: 3,0 (sehr breit, N-H-Protonen), 4,53 (2H,s ,ß-ILactam" Protonen), 5,92 (H,s, C3-PrOtOn), 6,7 (H, Seitenketten-CH)» 8,41 (3H,s,CH3-Gruppe), 8^J (3H7s,CH3-GrUPPe), 9,0 (H, sehr breit, Cyclopropylmethin) und 9,5 (4H, breit, Cyclopropylmethylen).
309830/1191
coPV
Diese Verbindung wird auf Papier mit Butanol/Äthanol/Wasser und Butanol/Essigsäure/Wasser chromatographiert. Die R„-Werte betragen O316 bzw. 0,48. Die colorimetrische Bestimmung mit Hydroxylamin ergibt einen Reinheitsgrad von 55%·.
Bei s pie. I 9
•6-[D-α-Aminocyclobutylacetamido1-penicillansäure. Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 7 hergestellt.
21,4 g DL-a-Aminocyclobutylessigsäure wird in DL-a-Acetamidocyclobutylessigsäure umgewandelt und als weißer. Peststoff, Fp. I36-l40°C, isoliert. Ausbeute 21,1 g (95$). -
vmax: 3330 (N-H) cm"1. .
3): -0,73 (H, breit, CO2H), 3,23 (H,d, 7,5 Hz, NH), 5,56 (H,t, 7,5 Hz, Seitenketten-CH), 7,37 (H, breit, Komplex, Ringmethin) und 8,05 (9H, breit, Komplex, Ringmethylene und die CH,-Gruppe). ' '
27,1 g dieser DL-a-Acetamidocyclobutylessigsäure werden in das Lithiumsalz übergeführt und bei pH 7,6 bei Raumtemperatur 2 Tage lang mit Acy läse I aus Schweinenieren behandelt. Die L( + )-ct-Aminocyclobutylessigsäure wird als weißer kristalliner Feststoff isoliert.' Ausbeute: 8,0 g, (79t) t«]^2': +48,3° (1 in 1 η HCl).
JO2 - C % H % N %
gef. 55,7 8,7 '/ 10,8
ber/' '" .55,8. 8)6' : : 10,8
3 0 9 a 3 0 / 1 1.9,1.:.
230218A
(KBr): 3100-2700 und 1620-1540 cm""1
Kj /O 7 H * N %
55, 1 7, 9 8, 3
56, 7, 7 8, 2
T(D2O + DCl): 6,03 (H,d, 8,4 Hz, Seitenketten-CH), 7,25 (H, breit; Komplex, Ringmethin) und 8,0 (6H, breit, Komplex, Ringmethyteie).
Die D-ct-Acetamidocyclobutylessigsäure erhält man als weißen Peststoff, Pp. 153-156°C,in einer Rohausbeute von 99$, t«]^ :~l8,0° .(in.Äthanol).
C8H13NO3
gef.
ber.
vmax (KBr): 353° (NH)> 170°» l62° und 155O cm"1. T[CDCl + (CD3J2SO]: -0,73 (H, breit, CO2H), 3,12 (H,d, 8,0 Hz, NH), 5,48 (H,t, 8,0 Hz, Seitenketten-CH), 7,28 (H, breit, Komplex, Ringmethin) und 8,04 (9H, breit, Komplex, Ringmethylene und CH,-Gruppe).
12,5 g D-a-Acetamidocyclobutylessigsäure werden mit 6 η Salzsäure hydrolysiert. Man erhält 7,7 g (8l$) D(-)-ct-Aminocyclobutylessigsäure als weißen Peststoff. Eine Probe dieses Peststoffes wird aus Wasser umkristallisiert, man erhält die reine D(-)-a-Aminocyclobuty!essigsäure als weißen kristallinen Feststoff. Ja]Jp: -48,5° (1 in 1 η HCl). " "
C6H11NO2 · C % E % N %
gef. 56,1 ■ 8,7 11,0
ber. ·. 55,8 8,6 10,8
0 9 8 3 0/1191.
vmQv (KBr): 3100-2700 und 1620-1540 cm"1
T(D2O + DCl): 5,94 (H,d, 8,3 Hz, Seitenketten-CH),.7,2 (H, breit, Komplex, Ringmethin) und 7,98 (6H, breit, Komplex, Ringmethylene).
Die D(-)-Aminosäure wird durch Umsetzung mit Phosphorpentachlorid in das D(-)-ct-Aminocyclobutylacetylchlorid-hydrochlorid umgewandelt, das man als weißen Feststoff in 77#iger Ausbeute er-"hält. v_ : 1785 cm"1 (C=0).·
2,11 g D(-)-a-Aminocyclobutylacetylchlorid-hyurochlorid werden gemäß Beispiel 7 mit dem im Reaktionsgemisch hergestellten
Disilylester der 6-Aminopenicillansäure gekuppelt. Man erhält 1,23 g (33$) 6-[D-a-Aminocyclobutylacetamido]|-penicillansäure als weißen, kristallinen Peststoff, Pp. 2O8-21O°C (unter Zers.)·
C14H21N3O4S C % H/5 N 58 S 55
gef. 50,9 6,5 12,6 9,9
ber. 51,3 6,5 12,8 9,8 ·
ν · (KBr): 3320 (NH) und 176O (g-Lactam-C=O) cm"1,
τ(D20/NaHC0 ): 4,47 (2H, AB-Quartett, JAß = 4,0 Hz, ß-Lactam-Protonen), 5,74 (H,s, C,-Proton), 6,0 (H,d, 8,0 Hz, Seitenketten-CH), 7,35 (H, sehr breit, Ringmethin), 8,07 (6H, breit, Ringmethylen), 8,37 (3H,s, ΟΗ,-Gruppe), 8,48"(3H,s, CH3-GrUPPe).
Die Verbindung wird auf Papier mit Butanol/Äthanol/Wasser und Butanol/Essxgsäure/Wasser chromatographiert; die Rf-Werte be-
309830/1191 COPY
tragen 0,21 bzw. 0,69. Die colorimetrische Bestimmung mit Hydro-1 xylamin ergibt einen Reinheitsgrad von 103,8%
•Beispiel 10
6-[L-a-Aminocyclobutylacetainido]-penicillänsäure
Dieses Penicillin wird gemäß Beispiel 9 hergestellt, wobei 1,0 g •L-a-Aminocyclobutylacetylchlorid-hydrochlorid mit dem in dem Reaktionsgemisch hergestellten Disilylester der 6-Aminopenicillansäure umgesetzt wird. Man erhält 1,1 g des Penicillins, vt 1770 cm (3-Lactam-C=0).
max
Diese Verbindung wird auf Papier mit ButanolZÄthanolZWasser und ButanolZEssigsäureZWasser chromatographiert; die R^-Werte betragen 0,20 bzw. 0,59. Diese Verbindung enthält etwas 6-Aminopenicillansäure. .. '
Beispiel 11 · ■
Die in der Tabelle angeführten Verbindungen werden einer kleinen Affenart (squirrel monkeys) in einer Konzentration von 100 mgZkg, oral verabreicht. Zu bestimmten Zeiten werden Proben entnommen und auf Penicillin untersucht. Ampicillin und Amoxycillin sind zum Vergleich angeführt. ·
0 9 8 3 0/1191
. COPY
Tabelle
CH-CH-CO. NH
. CH.
CH,
CO2H
(D
Mittlere Konzentration im Blut
Q^g/ml) nach der Verabreichung
(Stunden)		 0,5 1,0 2,0 4,0 6;c
Verbindung 0,25 β,β 12,9 5,0 1,9 0,8
6-D-a-Aminobenzyl-
penicillin (Ampicillin)		 - 17,2 15,3 5,6 1,0 0,3
6-D-ct-Amino-p-hydroxy-
benzylpenicillin
(Amoxycillin).		 - 54,5 55,4 30,2 8,8 3,4
(I), n" = 2, D-Form
■		 40,2 56,3 66^8 32^0, 7,5 1/5
(I), n" = 2, L-Form 25,0 8,1 " 5,8 2,5 0,6 0,2
(I), η = 3, D-Form 7,1 1,9 4,6 3,1 1,5
(I), η = 4, D-Form 0,69 1,13 0,12 0,05
(I), η = 5, D-Form -
309830/1191
COPY

Claims (3)

Patentansprüche :
1. Penicilline der allgemeinen Formel (I), deren nicht-toxische Salze oder Ester, .sowohl als optisch aktive D- und L-Isomere als auch in der racemisehen DL-Form
CH5
(CH2)n CH-CH-CO.NH ^" ^ '' CH^
NH,
CO2H
(D
in der η eine ganze Zahl von 2 bis 6 bedeutet.
2. Penicilline nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß'in Formel (I) η eine ganze Zahl von 2, 3, 4 oder 6, vorzugsweise von 2 oder 3, bedeutet.
3· 6-[DL-a-Aminocyclobutylacetamidol-penicillansäure
h. 6-[DL-a-Aminocyclopentylacetamido]-penicillansäure
5. 6-[D-a-Aminocyclopentylacetamido]-penicillansäure
6. 6-[L-a-Aminocyclopentylacetamido]-pe-nicillansäure
7. ■6-[DL-a-Aminocycioheptylacetamido]-penicillansäure
8. 6-[DL-a-Aminocyclo.propylacetamido]-penicillansäure
309830/1191
9. 6-[D-a-Aminocyclopropylacetamido]-penicillansäure.
10. ö-EL-a-AminocyclopropylacetamidoJ-penicillansäure
11. 6-[D-a-Aminocyclobutylacetamido]-penicillansäure.
12. 6-[L-a-Aminocyclobutylacetamido]-penicillansäure.
13. Verfahren zur Herstellung der Penicilline nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-Aminopenicillansäure,
ein flilyl'ierj.vat/ . deren Salze oder Ester oder/ der ö-Aminopenicillansäure mit einem reaktiven H-acylierenden Derivat einer Säure der Formel (II) umsetzt
.(CH2>n ,- j c -
(ID
in· der η wie in Anspruch 1 definiert und Y eine am Stickstoff geschützte Aminogruppe ist,diese in eine primäre Aminogruppe umwandelt und gegebenenfalls den Silylrest durch Alkoholyse oder Hydrolyse entfernt. ,
IH. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man als reaktives N-acylierendes Derivat der Säure der Formel (II) ein Säurehalogenid, Azid, Anhydrid, gemischtes Anhydrid oder das
3G883Ü/ 1 19 Ί
reaktive Zwischenprodukt aus der Säure und einem Carbodiimid oder Carbonyldiimidazol einsetzt.
15^- Verfahren nach Anspruch 13 und 14, 'dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat der Säure der Formel (II) einsetzt, in der
/substituierte Y eine protonierte Aminogruppe, eine Azido-, eine gegebenenfalls/ Benzyloxycarbonylaminogruppe oder eine 2-Sulfonyl-substituierte Ä'thoxycarboxylaminogruppe oder eine Gruppe der Formel (III) oder (IV) ist . ■
R1
I .CH.
ρ S/ \ /'C N
R — C N — Z H I
5— C H
Q''
(III) . (IV)
in der die gestrichelten Linien Wasserstoffbindungen sind, R ein niedriger Alkylrest, R entweder ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R ein carbocyclischer Ring, R ein niederer Alkyl- oder Alkoxyrest und Z der Rest eines gegebenenfalls substituierten Benzol- oder Naphthalinringes ist. «,-
16. Arzneipräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Penicillin nach Anspruch 1 als Wirkstoff in Kombination mit pharmakologisch verträglichen Trägersüoffen und/oder Verdünnungsmitteln. . ·
3 0 9 8 3 0/1191
DE2302184A 1972-01-20 1973-01-17 6-[&alpha;-Aminocyclopropylacetamido]-penicillansäure, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneipräparate Expired DE2302184C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB273172*[A GB1407691A (en) 1972-01-20 1972-01-20 Penicillins

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2302184A1 true DE2302184A1 (de) 1973-07-26
DE2302184C2 DE2302184C2 (de) 1982-04-01

Family

ID=9744827

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2302184A Expired DE2302184C2 (de) 1972-01-20 1973-01-17 6-[&alpha;-Aminocyclopropylacetamido]-penicillansäure, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneipräparate

Country Status (14)

Country Link
US (1) US3987178A (de)
JP (1) JPS5617353B2 (de)
AU (1) AU470331B2 (de)
BE (1) BE794075A (de)
CA (1) CA1017327A (de)
CH (1) CH578572A5 (de)
DE (1) DE2302184C2 (de)
DK (1) DK138651B (de)
ES (1) ES410723A1 (de)
FR (1) FR2181657B1 (de)
GB (1) GB1407691A (de)
NL (1) NL7300663A (de)
SE (1) SE398352B (de)
ZA (1) ZA728867B (de)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS615355U (ja) * 1984-06-15 1986-01-13 日産工機株式会社 異種燃料併用式気化器を備えた火花点火式内燃機関
JPS6199019U (de) * 1984-12-06 1986-06-25
US6191306B1 (en) * 1999-08-03 2001-02-20 Eastman Chemical Company Process for the preparation of cyclopropylglycine

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB958824A (en) * 1961-07-28 1964-05-27 Pfizer & Co C Improvements in or relating to the production of penicillins

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3120514A (en) * 1958-10-06 1964-02-04 Beecham Res Lab Aminoalkylpenicillins
FR1458925A (fr) * 1963-01-25 1966-04-29 Bristol Myers Co Procédé de préparation de nouvelles alpha-aminopénicillines
US3194802A (en) * 1963-02-07 1965-07-13 American Home Prod 6-(1-aminocycloalkanoylamino)-penicillanic acid
US3248387A (en) * 1963-02-07 1966-04-26 American Home Prod Amino-acylamino-penicillanic acids
US3573279A (en) * 1967-01-25 1971-03-30 American Home Prod 1-substituted cycloalkyl penicillins
US3471475A (en) * 1967-06-28 1969-10-07 American Home Prod 6-(1-aminocyclopentanecarboxamido) penicillanic acid methanolate
US3532744A (en) * 1967-07-28 1970-10-06 American Home Prod 1- and 2-amino substituted indane and tetralene carboxylic acids
US3494915A (en) * 1967-07-28 1970-02-10 American Home Prod 6-(indan - 2 - amino - 2 - carboxamido) and 6 - (1,2,3,4 - tetrahydronaphthalene - 2-amino - 2 - carboxamido) penicillanic acids
US3553201A (en) * 1967-10-03 1971-01-05 American Home Prod Dehydrated crystalline 6-(1-aminocyclo-alkylcarboxamido) penicillanic acids
FR1592564A (de) * 1968-06-26 1970-05-19
US3594366A (en) * 1968-11-26 1971-07-20 American Home Prod Process for the preparation of aminoalicyclic and aminoarylalicyclic penicillins
US3699096A (en) * 1969-12-22 1972-10-17 Helmut Wilhelm Otto Weissenbur Process for preparing penicillin derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB958824A (en) * 1961-07-28 1964-05-27 Pfizer & Co C Improvements in or relating to the production of penicillins

Also Published As

Publication number Publication date
DE2302184C2 (de) 1982-04-01
JPS4878196A (de) 1973-10-20
JPS5617353B2 (de) 1981-04-22
DK138651B (da) 1978-10-09
ZA728867B (en) 1973-09-26
FR2181657A1 (de) 1973-12-07
CH578572A5 (de) 1976-08-13
SE398352B (sv) 1977-12-19
BE794075A (fr) 1973-07-16
NL7300663A (de) 1973-07-24
US3987178A (en) 1976-10-19
CA1017327A (en) 1977-09-13
DK138651C (de) 1979-03-19
AU470331B2 (en) 1976-03-11
GB1407691A (en) 1975-09-24
ES410723A1 (es) 1976-04-01
FR2181657B1 (de) 1976-09-03
AU5081273A (en) 1974-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0049448A2 (de) Beta-Lactamantibiotika, Verfahren zu deren Herstellung sowie sie enthaltende Mittel
DE2801644A1 (de) Heteromonocyclische und heterobicyclische derivate der ungesaettigten 7-acylamido-3-cephem-4-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische oder veterinaer- zubereitung
DE2155081C3 (de)
DE2222434C2 (de) Cephalosporin-Derivat und Verfahren zu dessen Herstellung
DE2638067C2 (de) Penicilline und Verfahren zu deren Herstellung
DE2524321A1 (de) Antibakterielle verbindungen,verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
EP0000392B1 (de) Cephalosporin und Penicillin-derivate, Verfahren zu deren Herstellung, und deren pharmazeutische Präparate
DE2302184A1 (de) Neue penicilline, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
EP0092722B1 (de) Beta-Lactam-Antibiotika, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE1795151A1 (de) Antibakterielle Stoffe und Verfahren zu deren Herstellung
CH633802A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer beta-lactam-antibiotica.
DE2055531B2 (de) Anüdinopenicillansaurederivate, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Infektionskrankheiten
EP0016374B1 (de) Neue Penicilline, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2655717A1 (de) Thiadiazolylderivate von 7-acylamido-3-cephem-4-carbonsaeure, verfahren zu deren herstellung und dieselben enthaltende pharmazeutische und veterinaermedizinische mittel
DE2215721A1 (de) Neue Penicilline und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2147852A1 (de) Neue Penicilline und Verfahren zu deren Herstellung
DE2442302C2 (de) Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel
DE2727586A1 (de) Methoxy-beta-lactam-antibiotica, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung
DE2202274C2 (de) 3-Triazolylthiomethyl-cephalosporine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3224866A1 (de) Ss-lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie sie enthaltende mittel
DE2626621A1 (de) Cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
DE2525541C2 (de) &amp;beta;-Lactam-Antibiotica, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel
DE2658718A1 (de) Methoxy-beta-lactam-antibiotica, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
EP0049814B1 (de) Neue Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CH586708A5 (de)

Legal Events

Date Code Title Description
OD Request for examination
D2 Grant after examination
8339 Ceased/non-payment of the annual fee