AT353966B - Verfahren zur herstellung von neuen cephalos- porinderivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen cephalos- porinderivatenInfo
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- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R Wasserstoff bedeutet oder für eine der folgenden Gruppen steht ; (i) RU, worin Ru eine carbocycli- sche Arylgruppe, beispielsweise eine Phenyl-oder Naphthylgruppe ;
eine heterocyclische Arylgruppe, beispielsweise einen 5-oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit wenigstens einem der Heteroatome S, N oder 0, oder eine einen solchen Ring enthaltende kondensierte heterocyclische Gruppe, beispielsweise eine
Thien-2-yl-, Thien-3-yl-, Furyl-, Pyridyl-, Pyrrolyl-, N-substituierte Pyrrolyl-, Isothiazolyl-, Thiadi- azolyl-, Oxadiazolyl-, 3-oder 4-Isoxazolyl-, substituierte 3- oder 4-Isoxazolyl- (beispielsweise 3-Aryl- - 5-methylisoxazol-4-ylgruppe, worin die Arylgruppe beispielsweise eine Phenyl- oder Halogenphenylgruppe ist), Benzothienyl-, Benzofuryl-, Indolyl-, oder Sydnongruppe ; eine Cycloalkylgruppe, beispielsweise eine
Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe ;
eine der vorstehend genannten Gruppen, die durch, beispielsweise, ein oder mehrere Halogenatome, ein oder mehrere Hydroxy-, Niederalkyl-, Nitro-, Amino-, Niederalkylami- no-, Di (niederalkyl) amino-, Niederalkanoyl-, Niederalkanoylamido-, Niederalkoxy-, oder Niederalkylthio-
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ze Zahl von 1 bis 4 steht, weiters Q für S, 0 oder die Gruppe NE steht, worin R2 Wasserstoff oder eine Alkyl-oder Arylgruppe bedeutet ;
(m) CJHn-...,, worin n für eine ganze Zahl von 1 bis 7 steht, wobei die Gruppe geradkettig oder verzweigt sein kann und durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder durch die
2 2 Gruppe NB2, worin R2 die unter (ii) angeführte Bedeutung besitzt, unterbrochen und bzw. oder durch Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Carboxcarbonyl (HOOC.
CO) oder Halogen substituiert sein kann ; (iv) CnH, worin n für eine ganze Zahl von 2 bis 7 steht, wobei die Gruppe geradkettig oder verzweigt sein kann und durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch die Gruppe nib2, worin B2 die unter (ii) angeführte Bedeutung besitzt, unterbrochen sein kann ;
(v) CnH2n-3, worin n für eine ganze Zahl von 2 bis 7 steht ; und (vi) Cyano, Amido oder Niederalkoxycarbonyl ; und worin weiters Ra für eine der folgenden Grup- pen steht ; eine Alkylgruppe mit 1 bis 16 C-Atomen, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Octyl oder Dodecyl- ; eine Alkenylgruppe mit 2 bis 16 C-Atomen, beispielsweise Vinyl, Allyl, Isopropenyl oder Dimethylallyl ; eine Alkinylgruppe mit 2 bis 16 C-Atomen, beispielsweise Propargyl ; eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 C-Atomen, beispielsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl ; eine Cycloalkenylgruppe
EMI1.3
eine carbocyclische Arylgruppe, beispielsweise Phenyl oder Naphthyl ;
eine heterocyclische Arylgruppe mit wenigstens einem der Heteroatome 0, N, S, beispielsweise Pyridyl, Pyrimidyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Diazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiatriazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl oder Purinyl ; eine carbocyclische oder heterocyclische Aralkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylteil, beispielsweise Benzyl, Phenäthyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, Thienylmethyl, Furylmethyl, Pyridylmethyl oder Pyrrolylmethyl ; eine der vorstehend genannten Gruppen, die durch, beispielsweise ein oder mehrere Halogenatome, wie Chlor oder Brom ; eine oder mehrere : Hydroxygruppen, Alkoxygruppen, wie
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;pen ; Alkylthiogruppen, wie Methylthio, Äthylthio, Arylthiogruppen; Aralkylthiogruppen; Aminogruppen; Niederalkylaminogruppen, wie Methylamino oder Äthylamino ;
Di (niederalkyl) aminogruppen, wie Dimethylamino ; Nitro-, Azido-, Carboxygruppen ; veresterte Carboxygruppen, wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbo- nyl oder Benzyloxycarbonyl ; Formylgruppen ; Acylgruppen, wie Acetyl, Propionyl-oder Benzoyl ; Acyloxygruppen, wie Acetoxy, Propionyloxy, Pivaloyloxy; Cyanogruppen; Phthalimidogruppen; Acylaminidogruppen, wie Acetamido oder Benzamido ;
Alkoxycarbonylaminogruppen, wie Methoxycarbonylamino oder Äthoxycar- bonylamino ; oder Aralkoxycarbonylaminogruppen, wie Benzyloxycarbonylamino ; substituiert sind ; und worin
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die ein nucleophiles Schwefelatom enthält, u.
zw. für eine Gruppe der allgemeinen Formel - S (O) Ri steht, worin R1 für eine aliphatische, araliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Gruppe, beispielsweise eine Thiadiazolylgruppe, insbesondere eine 5-Methyl-1, 3, 4-Thiadiazol-2-ylgruppa, eine
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Diazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Thiazolyl-, Thiatriazolyl-, Oxazolyl-, Oxadiazolyl-, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl-, Benzothiazolyl-, Thiazolpyridyl-, Purinyl-, Pyridyl- oder Pyrimidylgruppe oder eine dieser genannten Gruppen, die durch beispielsweise Methyl, Äthyl, Phenyl oder Nitro substituiert ist, steht und n für 0, 1 oder 2, vorzugsweise für 0 steht ;
oder zur Herstellung von nichttoxischen Derivaten, beispielsweise von Salzen, wie von Natrium- oder Kaliumsalzen, einer der neuen Verbindungen (1), welches dadurch gekennzeichnet ist, dass (A) eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R, Ra und B die vorstehend angeführte Bedeutung haben, ferner R1 Wasserstoff oder eine Carboxylblockierungsgruppe und Y'ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Acetoxygruppe bedeuten, wobei die die 2-, 3-oder 4-Stellung überbrückende, unterbrochene Linie anzeigt, dass die Verbindung al) eine Ceph- - 2-em- oder eine Ceph-3-emverbindung sein kann, mit einer der genannten, ein nucleophiles Schwefelatom enthaltenden Verbindung umgesetzt wird, wobei Y die vorstehend angeführte Bedeutung hat,
wonach nöti- genfalls eine der folgenden Reaktionen (B) ausgeführtwird, nämlich : i) Umwandlung eines 6. 2-Isomeren in das gewünschte A-Isomere ; ii) Entfernen allfälliger carboxylblockierender Gruppen ; iii) Reduktion einer Verbindung, worin B für > S 0 steht unter Bildung der entsprechenden Verbindung, worin B für > S steht, wonach man schliesslich die gesuchte Verbindung der allgemeinen Formel (I) in Form eines syn-Isomeren oder als Gemisch von Isomeren, das wenigstens 75%des des syn-Isomeren enthält, isoliert.
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man eine Ver-
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droxy, Carboxy, verestertes Carboxy, Amido, Cyano, Alkanoyl, Amino, substituiertes Amino, Halogen oder niedrig-Alkoxy steht, mit einer ein nucleophiles Schwefelatom enthaltenden Verbindung umsetzt, nämlich mit einer Verbindung, welche als Gruppe Y eine der folgenden Gruppen enthält : a) Die Gruppe-SW, worin W Thiadiazolyl, vorzugsweise 5-Methyl-1, 3, 4-thiadiazol-2-yl, Diazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiatriazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Tri-
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Gruppen steht.
Alternativ wird vorzugsweise so verfahren, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin B die Bedeutung von Ex hat, wobei Ex Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl, Benzothienyl oder Benzofuryl bedeutet, und Ra die Bedeutung von Rb hat, wobei Rb für niedrig-Alkyl, Cycloalkyl (Ca-7) oder Aryl (carbocyclisch oder heterocyclisch)-niedrig-Alkyl oder irgendeine dieser Gruppen, substituiert durch Hydroxy, Carboxy, verestertes Carboxy, Amido, Cyano, Alkanoyl, Amino, substituiertes Amino, Halogen oder niedrig Alkoxy steht, mit einer ein nucleophiles Schwefelatom enthaltenden Verbindung umsetzt, nämlich mit einer Verbindung, welche eine niedrig- (C -C) -Alkylthiogruppe enthält, um eine Verbindung der allgemeineu Formel
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steht.
Die Cephalosporinverbindungen, die in dieser Patentschrift beschrieben werden, werden unter Bezugnahme auf Cepham (J. Amer. Chem. soc. 1962,84 3400) allgemein benannt. Der Ausdruck"Cephem"bedeu- tet das Cepham-Grundgerüst mit einer Doppelbindung.
Es ist gut bekannt, dass Antibiotika der Cephalosporinreihe 7ss-Acylamido-ceph-3-em-4-carbonsäuren und deren verschiedene nichttoxische Derivate, beispielsweise die Salze, Ester, Lactone (wenn solche gebildet werden können), die Amide, Hydrate oder die entsprechenden Sulfoxyde, sind. Diese Antibiotika können verschiedene Substituenten, insbesondere in der 3-Stellung wie nichtsubstituierte Methyl- und Methylgruppen, die durch eine Vielzahl von Substituenten substituiert sind, enthalten. Derartige Verbindungen sind in der Literatur beschrieben.
Vorzugsweise enthält die Isomerenmischung mindestens 90% des syn-Isomeren und nicht mehr als 10% des anti-Isomeren.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden benannt, als ob sie die syn (cis) -isomere Form, was die Konfiguration der Gruppe OB betrifft, besitzen, bezogen auf die Carboxamidogruppe. In der vorliegenden Patentschrift wird die eis-Konfiguration strukturell folgendermassen gezeichnet
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und die anti-Konfiguration folgendermassen
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eine Benzylgruppe.
Eine besonders bevorzugte Klasse von Nucleophilen, die unter die obige Formel-S(0)R fallen, sind solche der allgemeinen Formel R SH, worin R6 eine aliphatische Gruppe, beispielsweise eine niedere Al- kyl-, beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, n-Propylgruppe usw., eine araliphatische Gruppe, beispielsweise eine Phenyl-niedrig-alkyl-, beispielsweise Benzyl-, Phenyläthylgruppe usw., oder eine substituierte Phe- nyl-niedrig-alkylgruppe, eine alicyclische Gruppe, beispielsweise eine Cycloalkyl-, beispielsweise eine
Cyclopentyl- oderCyclohexylgruppe, eine aromatische, beispielsweise eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe oder eine 5-oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit mindestens einem 0-, N- und S-Atom, beispielsweise Thiadiazolyl, insbesondere 5-Methyl-1,3,
4-thiadiazol-2-yl, Diazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl,
Thiazolyl, Thiatriazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Pyridyl und Pyrimidyl, oder eine substituierte heterocy- clische Gruppe bedeutet, einschliesslich solcher Gruppen, die durch zweiwertige Gruppen substituiert sind und wobei kondensierte Ringsysteme entstehen, beispielsweise Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Triazolopyridyl und Purinyl.
Wichtige antiobiotische Verbindungen der Erfindung wegen ihres allgemein breiten Spektrums der anti- biotischen Eigenschaften einschliesslich der Aktivität gegen Stämme von Haemophilus influenzae, verbunden mit der Stabilität gegen ss-Lactamasen, die durch eine Vielzahl von gramnegativen Organismen gebildet wer- den, sind Verbindungen der allgemeinen Formel
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und deren nichttoxischen Derivate.
In der Formel (B) bedeuten Eu Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl, Benzothienyl, Benzofuryl oder Pyridyl oder irgendeine dieser Gruppen, substituiert durch Halogen (Chlor, Brom,
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a) die Gruppe-SW, worin W Thiadiazolyl, vorzugsweise 5-Methyl-1, 3, 4-thiadiazol-2-yl, Diazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiatriazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Triazolopyridyl, Purinyl, Pyridyl oder Pyrimidyl bedeutet oder b) Niedrig- (C -C)-alkylthio.
Eine weitere wichtige Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (B) ist wegen ihres breiten Spektrums der antibiotischen Eigenschaften gekuppelt mit einer wesentlichen Absorption bei der oralen Verabreichung, wie durch Tierversuche gezeigt wurde, Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin Rx undBb die oben gegebenen Definitionen besitzen und V niedrig- (C-C)-All ! ylmio bedeutet und deren nichttoxischen Derivate.
Die Salze der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können auf jedem beliebigen und geeignetem Weg erhalten werden. Beispielsweise kann man Salze mit Basen erhalten, indem man die Cephalosporinsäu - re mit Natrium- oder Kalium-2-äthylhexanoat umsetzt.
Die Gruppe Y kann gemäss irgendeinem in der Literatur beschriebenen Verfahren eingeführt werden. Man kann so Verbindungen, worin Y eine Thioäthergruppe bedeutet, herstellen, wie es in den BE-PS Nr. 719 711, Nr. 719 710, Nr. 734 532 und Nr. 734533 beschrieben ist. Verbindungen, worin Y der Rest eines Nucleophils bedeutet, können hergestellt werden, indem man eine 3-Acetoxymethyl-cephalosporinverbindung mit einem Schwefel enthaltenden bzw. schwefelgebundenen Nucleophilen, wie es in der GB-PS Nr.1, 012,943 beschrieben ist, oder einem Schwefel enthaltenden Nucleophilen, wie es in den GB-PS Nr.1, 059, 562, Nr. 1, 101,423 und
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Nr. l, 206,305 beschrieben ist, umsetzt.
Verbindungen, in denen Y ein Derivat eines Restes eines Schwefelnucleophilen darstellt, können herge- stellt werden, wie es in den GB-PS Ni.1, 057,883 und Nr.1, 211,694 beschrieben ist.
Erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen, worin Y den Rest eines Schwefel enthaltenden Nucleophilen i bedeutet, können ebenfalls durch Umsetzung eines 3-Halogenmethylcephalosporins mit irgendeinem der in den obigen Literaturstellen beschriebenen Schwefelnucleophilen hergestellt werden, beispielsweise entspre- chend einem Verfahren, wie es in der BE-PS Nr. 719 711 beschrieben ist.
Irgendeine Veresterungsgruppe, die die 4-Carboxylgruppe der Verbindung der Formel (II) substituiert, wird vorzugsweise mit einem Alkohol (aliphatischen oder araliphatischen), Phenol, Silanol, Stannanol oder einer Säure gebildet, die leicht bei einer späteren Stufe der Umsetzung abgespalten werden kann. Geeignete
Ester umfassen somit Verbindungen, die Estergruppen enthalten, die aus der folgenden Liste ausgewählt werden, die nicht erschöpfend ist.
ss)-COOCRRS, R", worin mindestens einer der Reste Rf, Rg, und Rh ein Elektronen-Donor ist, bei-
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pe ist, beispielsweise Benzoyl, p-Nitrophenyl, 4-Pyridyl, Trichlormethyl, Tribrommethyl, Jodmethyl, Cy- anomethyl, Äthoxycarbonylmethyl, Arylsulfonylmethyl, 2-Dimethylsulfoniumäthyl, o-Nitrophenyl oder Cyano.
Die restlichen RL, Rg- und Rh-Gruppen können Wasserstoff oder organische Substituentengruppen sein. Ge-
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umfassen Benzoylmethoxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl,Bh-Gruppen, wenn vorhanden, Wasserstoff bedeuten. Geeignete Ester dieser Art umfassen tert. Butyloxycarbonyl, tert. Amyloxycarbonyl, Diphenlmethoxycarbonyl und Triphenylmethoxycarbonyl.
(iv)-COORi, worin Ri Adamantyl, 2-Benzyloxyphenyl, 4-Methylthiophenyl, Tetrahydrofur-2-yl oder Tetrahydropyran-2-yl bedeutet.
(v) Silyloxycarbonylgruppen, die man durch Umsetzung einer Carboxylgruppe mit einem Derivat eines
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pen bedeuten. Bevorzugte Derivate von Silanolen sind Silylchloride wie beispielsweise Trimethylchlorsilan und Dimethyldichlorsilan.
Die Carboxylgruppe kann aus einem Ester nach irgendeinem der üblichen Verfahren regeneriert werden, beispielsweise ist durch Säuren und Basen katalysierte Hydrolyse einfach durchzuführen, wie auch enzyma-
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sungsmittel sein, und dies kann Isomerisierungen, Umlagerungen, Nebenreaktionen und allgemeinen Abbau verursachen, so dass spezielle Verfahren wünschenswert sein können.
Fünf geeignete Verseifungsmethoden bzw. Esterabspaltungsreaktionen sind (1) Umsetzung mit Lewis-Säuren.
Geeignete Lewis-Säuren für die Umsetzung mit den Estern umfassen Trifluoressigsäure. Ameisensäu- re, Chlorwasserstoffsäure in Essigsäure, Zinkbromid in Benzol und wässerige Lösungen oder Suspensionen von Quecksilber (11)-verbindungen. Die Umsetzung mit der Lewis-Säure kann durch Zugabe eines Nucleophi len wie Anisol erleichtert werden.
(2) Reduktion.
Geeignete Systeme, um die Reduktion durchzuführen, sind Zink/Essigsäure, Zink/Ameisensäure, Zink/niedrig-Alkohol, Zink/Pyridin, Palladium-auf-Tierkohle und Wasserstoff und Natrium und flüssiges Ammoniak.
(3) Angriff durch Nucleophile.
Geeignete Nucleophile sind solche, die ein nucleophiles Sauerstoff-oder Schwefelatom enthalten, beispielsweise Alkohole, Mercaptane und Wasser.
(4) Oxydative Verfahren, beispielsweise solche, bei denen man Wasserstoffperoxyd und Essigsäure verwendet.
(5) Bestrahlung.
Wo gegen Ende einer Präparativen Herstellungsfolge Verbindungen erhalten werden, worin B > S # O darstellt und wenn eine Verbindung gewünscht wird, worin B > S bedeutet, kann die Umwandlung in das Sulfid
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Die antibakteriellen Zusammensetzungen können für die Injektion formuliert werden und sie können in Dosiseinheitsformen, in Ampullen oder in Viel-Dosis-Behältern mit zugefügten Konservierungsstoffen vorhanden sein. Die Zusammensetzungen können ebenfalls in Form von Suspensionen, Lösungen, Emulsionen in öligen oder wässerigen Trägern vorliegen, und sie können Formulierungsmittel wie Suspensions-, Stabilisations-und/oder Dispersionsmittel enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Trägerstoff, beispielsweise mit sterilem, pyrogenfreiem Wasser vor der Verwendung vorliegen.
Die Zusammensetzungen können in einer Form vorliegen, die geeignet ist für die Absorption im gastrointestinalen Trakt. Tabletten und Kapseln für die orale Verabreichung können in Dosiseinheiten-Präsentationsformen vorliegen, und sie können geeignete Verdünnungsmittel wie Bindemittel, beispielsweise Sirup, Gummiarabikum, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinyl-Pyrrolidon, Füllstoff, beispielsweise Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin, Schmiermittel oder Gleitmittel, beispielsweise Magnesiumstearat, Talk. Polyäthylenglykol, Siliziumdioxyd, Desintegrationsmittel, beispielsweise Kartoffelstärke, oder geeignete Vernetzungsmittel wie Natriumlaurylsulfat enthalten. Die Tabletten können gemäss bekannten Verfahren überzogen werden.
Orale flüssige Präparationen können in Form von wässerigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirups, Elixieren usw. vorliegen oder sie können in Form eines Trockenproduktes vorliegen, das vor der Verwendung mit Wasser oder andern geeigneten Trägerstoffen rekonstituiert wird.
Solche flüssigen Präparationen können bekannte Zusatzstoffe wie Suspensionsmittel, beispielsweise Sorbitsirup, Methylcellulose, Glucose/Zuckersirup, Gelatine, Hydroxyäthylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte geniessbare Fette, Emulgiermittel, beispielsweise Leeithin, Sorbitmonooleat oder Gummiarabikum, nichtwässerige Trägerstoffe, geniessbare Öle, beispielsweise Mandelöl, fraktioniertes Cocosnussöl, ölige Ester, Propylenglykol oder Äthylalkohol, Konservierungsmittel, beispielsweise Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure umfassen. Suppositorien können übliche Suppositoriengrundstoffe, beispielsweise Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten.
Die Zusammensetzung kann ebenfalls in Formen vorliegen, die geeignet sind für die Absorption durch die mucösen Membranen der Nase und Kehle oder durch die bronchiale Gewebe und diese können zweckdienlich in Form von Pulvern oder flüssigen Sprays oder Inhalierungsmitteln, Lutschbonbons, Mittel zum Auspinseln des Rachesn usw. vorliegen. Für die Medikation der Augen und Ohren können die Präparationen als individuelle Kapseln, in flüssiger oder halbflüssiger Form vorliegen, oder man kann sie als Tropfen verwenden. Topische Anwendungen können in hydrophoben oder hydrophilen Grundstoffen als Salben, Crémes, Lotionen, Mittel zum Pinseln, Pulvern usw. vorliegen.
Für die Veterinärmedizin können die Zusammensetzungen beispielsweise als intramammare Präparationen in Grundstoffen, die entweder lange wirken oder den Wirkstoff schnell freisetzen, formuliert sein.
Die Zusammensetzungen können von 0, 1% aufwärts, vorzugsweise von 10 bis 60% des aktiven Materials enthalten, abhängig von dem Verabreichungsverfahren. Wenn die Zusammensetzungen Dosiseinheiten enthalten, so wird jede Dosiseinheit vorzugsweise 50 bis 500 mg an aktivem Bestandteil enthalten. Die Dosis, die für die Behandlung erwachsener Menschen verwendet wird, liegt vorzugsweise im Bereich von 100 bis
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3000 mg/Tag, beispielsweise 1500 mg/Tag, abhängig von dem Weg und der Häufigkeit der Verabreichung.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können zusammen mit andern therapeutischen Mitteln wie Antibiotika, beispielsweise mit andern Cephalosporinen, Penicillinen oder Tetracyclinen, verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken.
Beispiel1 :7ss-[2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-methylsulfonylmethylceph-3-em-4-car- bonsäure (syn-Isomeres).
Eine Lösung von 3-Acetoxymethyl-7ss-[2-phenoxylmino-2-(fur-2-yl)-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4carbonsäu-
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sung, welche nun einen pH-Wert von 5, 0 hatte, wurde geklärt und mit Äthylacetat (5 x 50 ml) gewaschen, dann mit Salzsäure auf PH = 1, 7 angesäuert und mit Äthylacetat (3, 75 ml) extrahiert.
Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (2 x 100 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung (25 ml) gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei man einen Schaum erhielt, welcher mit Äther
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Eine Lösung von Diphenylphenyl-7ss-[2-phenoxyimino-2-(fur-2-yl)-acetamido]-3-brommethyl-ceph-3-em- - 4-carboxylat-1 -oxyd (syn-Isomeres) (1, 721 g) und 2-Mercaptothiazolin (298 mg) in trockenem Dimethylformamid (DMF) (15 ml) wurde bei 0 C gerührt und eine Lösung von Triäthylamin (0, 346 ml) in DMF (5 ml) wurde tropfenweise während 5 min zugesetzt. Die Lösung wurde 30 min lang, auf 230C erwärmt, gerührt, wobei die Dünnschichtchromatographie lediglich eine teilweise Umsetzung anzeigte.
Weiteres 2-Mereaptothiazolin (200 ml) wurde zugegeben und das Rühren wurde weitere 3 h lang fortgesetzt. Kaliumjodid (1, 66 g) wurde zugesetzt ; die Suspension wurde auf -150C gekühlt und Acetylchlorid (0, 355 ml) wurde langsam zugegeben, worauf das Gemisch unter Erwärmen auf etwa 230C eine weitere Stunde lang gerührt wurde. Wässerige Natriummetabisulfitlösung (150 ml) wurde zugesetzt ; die Suspension wurde 10 min lang gerührt und mit Äthylacetat (2 x 50 ml) extrahiert.
Der Extrakt wurde mit 2 n HCl, gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Natriumchloridlösung (je 50 ml) gewaschen und getrocknet und zu einem Schaum (2, 09 g) ein-
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: AthOAc=- 4-carboxylat (syn-Isomeres) (RI 500 mg) wurde in Anisol (0, 5 ml) aufgelöst, Trifluoressigsäure (2 ml) wurde zugesetzt, die Lösung wurde 5 min bei 20 C gehalten und die Lösungsmittel wurden bei 400C (2 mm) verdampft. Der Rückstand wurde in Äther (40 ml) suspendiert und die Suspension wurde mit Natriumchlorid-
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0 = l : ldurch Filtrieren geklärt. Die Lösung wurde mit Äthylacetat (100 ml) überschichtet und mit 2 n Salzsäure auf PH = 2 angesäuert.
Die Extrakte wurden mit Wasser und Natriumchloridlösung (50 ml von jedem) gewaschen, getrocknet und zu einem Schaum (290 mg) eingedampft. Das Material wurde aus Äthylacetat : Petroläther gefällt und ergab die Titelverbindung als schmutzig-weissen, amorphen Feststoff (192 mg) ; Fp. = 120 bis 130 C (Zersetzung).
Beispiel 3a : Diphenylmethyl-3- (3,4-dimethyl-1,2,4-triazol-5-yl-thiomethyl)-7ss-[2-phenoxyimi- no-2- (fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat (syn-Isomeres).
Eine Lösung von Diphenylmethyl-3-brommethyl-7ss-[2-phenoxylmaino-2-(fur-2-yl)-acetamido]ceph-3-em-
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jodid (1, 90 g) wurde zugesetzt und die Lösung wurde auf etwa -100C gekühlt. Acetylchlorid (0,41 ml) wurde tropfenweise während 2 min zugesetzt und die Temperatur der Lösung wurde während 60 min auf etwa 200C ansteigen gelassen. Die Lösung wurde dann tropfenweise einer Lösung von Natriummetabisulfit (3 g) in Wasser (150 ml) von 00 C während 5 min zugesetzt. Die erhaltene Suspension wurde mit Äthylacetat (3 x 50 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit 2 n Salzsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Natriumchloridlösung (je 75 ml) gewaschen, getrocknet und zu einem Schaum ss, 22 g) eingedampft.
Dieser Schaum wurde in Benzol (15 ml) aufgelöst und durch Chromatographie an Kieselgel 60 (70 g ; 3 x 17 cm) unter Verwendung von Benzol:Äthylacetat = 5 : 1, 2 : 1; 1: 1, sowie Äthylacetatals Eluierungsmittel gereinigt. Die Fraktionen mitRf = etwa 0, 24 (Dünnschichtehromatographie : CH 2Cl 2 : Me 2CO =
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: 1)sen. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, wobei man die Titelverbindung (1, 267 g) erhielt : Fp. = 115 bis 1350C (Zersetzung).
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bromid (syn-Isomeres) (11, 126 g) in Methylendichlorid (l l) wurde 30 min lang bei etwa 200C miteinem Ge- misch aus gesättigter Natriumbicarbonatlösung : Wasser = l : l (l l) gerührt.
Methylendichlorid (500 ml) D wurde zugesetzt und die Suspension wurde weitere 15 min lang gerührt. Es verblieb eine Suspension. Die or- ganische Phase wurde abgetrennt und die wässerige Phase wurde mit Methylendichlorid (4 x 500 ml) extra- hiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Natriumchloridlösung (600 ml) gewaschen, getrocknet und zu einem Feststoff (18, 8 g) eingedampft. Dieser Feststoff wurde in trockenem Methylendichlorid (550 ml) suspendiert, Dicyclohexylcarbodiimid (4, 583 g) wurde zugesetzt und die Suspension wurde bei 200C gerührt. i Eine Lösungvon2-Phenoxyimino-2- (fur-2-yl)-essigsäure (syn-Isomeres) (5, 136 g) in trockenem Methylen- dichlorid (300 ml) wurde während 30 min tropfenweise zugesetzt.
Die erhaltene Lösung wurde über Nacht
16 h lang bei etwa 200C gerührt. Die Umsetzung erwies sich als vollständig (Dünnschichtchromatographie-
Benzol : Äthylacetat= 2 : 1). Die Feststoffe wurden abfiltriert und das Filtrat wurde mit einem Gemisch aus gesättigter Natriumbicarbonatlösung : Wasser = 1 : 1 (150 ml), Wasser (150 ml) und Natriumchloridlösung (150 ml) gewaschen, getrocknet und zu einem Feststoff eingedampft. Dieses Material wurde in Äthylacetat (200 ml) suspendiert und die Feststoffe wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde zu einem Feststoff (15, 67g) eingedampft.
Der erhaltene Feststoff wurde in Methylendichlorid (30 ml) gelöst und durch Chromatographie an Kiesel- gel 60 (400 g ; 5 x 38 cm) unter Verwendung von Methylendichlorid : Aceton = 200 : l (1, 2 l), Methylendi- chlorid : Aceton = 100 : 1, Methylendichlorid : Aceton = 50 : 1, als Eluierungsmittel gereinigt. Die Frak- tionen mit Rf = etwa 0, 4 (PhH : ÄthOAc =5 : 1) wurden vereinigt, getrocknet und zu einem Schaum (12 g) eingedampft. Dieser Schaum wurde in Methylendichlorid (130 ml) gelöst und tropfenweise in gerührten Di- äthyläther (600 ml) einlaufen gelassen. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und unter Vakuum ge- trocknet (5, 32 g).
Das Filtrat wurde zu einem Feststoff (3, 0 g) eingedampft, in Aceton (10 ml) suspendiert, kräftigge- rührt und Diäthyläther (100 ml) wurde tropfenweise einlaufen gelassen. Die Suspension wurde filtriert und der Feststoff wurde mit Diäthyläther (20 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet (2, 19 g).
Das Filtrat wurde zu einem Schaum (700 mg) eingedampft, Fp. = 125 bis 1450C (Zersetzung).
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3b :amido]-ceph-3-em-4-carboxylat (syn-Isomeres (1, 128 g) wurde in einem Gemisch aus Anisol (1, 13 ml) und Trifluoressigsäure (4, 52 ml) aufgelöst. Nach 5 min wurden die Lösungsmittel bei 400C (2 mm) entfernt. Di- äthyläther (100 ml) und ein Gemisch aus Wasser : gesättigter Natriumbicarbonatlösung = 3 : 1 (190 ml) wurde zugesetzt und das erhaltene Gemisch wurde 40 min lang gerührt. Die wässerige Phase wurde abgetrennt und die organische Phase wurde mit Wasser : gesättigter Natriumbicarbonatlösung = 9 : 1 (50 ml) extrahiert.
Die vereinigten wässerigen Phasen wurden mit Äthylacetat (150 ml) überschichtet und durch Zusatz von 2 n Salzsäure auf PH = 2 angesäuert. Die organischen Phasen wurden abgetrennt und die wässerige Phase wurde mit Äthylacetat (2 x 100 ml) extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (100 ml) und mitNatriumchloridlösung (2 x 50 ml) gewaschen, getrocknet und zu einem öligen Feststoff (1, 07 g) eingedampft.
Dieser Feststoff wurde mit Äthylacetat (20 ml) verrührt, der Feststoff wurde abfiltriert und unter Vakuum getrocknet (600 mg). Das Filtrat wurde zu einem Öl (278 mg) eingedampft, in Methylendichlorid gelöst und tropfenweise in gerührten Petroläther (100 ml) einlaufen gelassen. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und unter Vakuum getrocknet und ergab die Titelverbindung (128 mg) ; Fp. = 110 bis 1400C (Zersetzung).
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4a : Diphenylmethyl-7ss- [2- (fur-2-yl)-2-phenoxyiminoacetamido] -3- (5-methyl-1,-4-carboxylat-1ss-oxyd (syn-Isomeres) (2,123 g) und 2-Methyl-1,3, 4-oxadiazolin-5-thion (359 mg) in trockenem Dimethylformamid (8 ml) wurden 40 h lang bei etwa 20 C gerührt, wonach die Umsetzung sich als vollständig erwies.
Kaliumjodid (2, 047g) wurde zugesetzt und die Lösung wurde auf -100C gekühlt, wonach Ace- tylchlorid (0,44 ml, 2 Äquivalente) während 2 min tropfenweise zugesetzt wurden.
Nach 60 min dauerndemeiffiren (unter Erwärmen auf etwa 230C) wurde die Lösung tropfenweise zu einer
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Salzsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Natriumchloridlösung (je 75 ml) gewaschen, getrocknet und zu einem Schaum (2, 318 g) eingedampft. Dieser Schaum wurde in Benzol (7 ml) gelöst und i durch Chromatographieren an Kieselgel 60 (75 g ; 3 x 22 cm) unter Verwendung von Benzol : Äthylacetat = 10 : 1 als Eluierungsmittel gereinigt. Die Fraktionen mit Rf = etwa 0, 52 wurden vereinigt, getrocknet und zu einem Schaum (1, 22 g) eingedampft. Dieses Material wurde in Äthylacetat (8 ml) gelöst und während 5 min tropfenweise in gerührten Petroläther (100 ml) einlaufen gelassen.
Der erhaltene Niederschlag wurde abfil- triert und unter Vakuum getrocknet (943 mg) ; Fp. = 90 bis 130 C (Zersetzung).
Beispiel4b :7ss-[2-Phenoxyimino-2-(fur-2-yl)-scetamido]-3-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio- methyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
Diphenylmethyl-7ss- [2- (fur-2-yl)-2-phenoxyiminoacetamido]-3- (5-methyl-l, 3, 4-oxadiazol-2-ylthiome- thyl)-ceph-3-em-4-carboxylat (syn-Isomeres) (806 mg) wurde in einem Gemisch aus Anisol (0, 81 ml) und
Trifluoressigsäure (3, 3 ml) gelöst. Nach 5 min wurden die Lösungsmittel bei 400C (2 mm) entfernt. Äther (100 ml) und Wasser : gesättigter Natriumbicarbonatlösung = 3 : 1 (150 ml) wurden zugesetzt und das Mate- rial wurde 10 min lang gerührt. Die wässerige Phase wurde abgetrennt und die organische Phase wurde mit
Wasser : gesättigter Natriumbicarbonatlösung = 3 : 1 (50 ml) extrahiert. Die vereinigten wässerigen Phasen wurden mit Äthylacetat (150 ml) überschichtet und durch Zusatz von 2 n Salzsäure auf pli = 2 angesäuert.
Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und Natriumchloridlösung (je 60 ml) gewaschen, ge- trocknet und zu einem Schaum (647 mg) eingedampft. Dieser Schaum wurde in Aceton (60 ml) gelöst und mit
Aktivkohle und wasserfreiem Magnesiumsulfat verrührt. Die Suspension wurde durch eine Lage Kieselgur filtriert und die erhaltene Lösung wurde zu einem Schaum eingedampft.
Der Schaum wurde in Äthylacetat
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Eine Lösung von Diphenylmethyl-3-brommethyl-7ss-[2-phenoxylamino-2-(fur-2-yl)-acetamido}-ceph- - 3-3m-4-carboxylat-lss-oxyd (syn-Isomeres) (1, 377 g) und 2- - (2- Pyridyl) -1, 3, 4-thiadiazolin-5-thion (390, 5 mg) in Dimethylformamid (DMF) (10 ml) wurden im Dunkeln 30 h lang bei etwa 230C gerührt, wonach
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wenig verbliebenesAcetylchlorid (0, 29 ml) wurde zugesetzt und das Rühren wurde unter Erwärmen auf etwa 23 C, 1, 5 h lang fortgesetzt.
Die Lösung wurde in wässerige Natriummetabisulfitlösung (150 ml) einlaufen gelassen, die Suspension wurde mit Äthylacetat (50 ml) extrahiert und der Extrakt wurde mit 2 n Salzsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Natriumchloridlösung (je 25 ml) gewaschen, getrocknet und zu einem Schaum (1, 65 g) eingedampft. Dieser Schaum wurde in einer Lösung von Benzol (5 ml) durch eine Kolonne
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bindung als blassgelben, körnigen Feststoff (732 mg).
Die organische Phase des Filtrates wurde mit Natriumehlorid gewaschen, getrocknet und zu einem Öl (320 mg) eingedampft. Die wässerige Phase wurde mit Äthylacetat überschichtet und mit 2 n Salzsäure auf PH = 2 angesäuert. Verdampfen des Äthylacetates ergab einen öligen Feststoff (20 mg) ; Fp. = 165 bis 1750 C (Zersetzung).
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Gemisch wurde 90 min lang unter Erwärmen auf etwa 230C gerührt. Die Lösung wurde in wässerige Natrium- metabisulfitlösung (150 ml) laufen gelassen, die Suspension wurde mit Äthylacetat (50 ml, 25 ml) extrahiert und der Extrakt wurde mit 2 n Salzsäure, gesättigter NaHCOs'Wasser und Natriumchloridlösung (je 25 ml) gewaschen, getrocknet und zu einem Schaum (1, 6 g) eingedampft.
Dieser Schaum wurde in Methylendichlorid (5 ml) aufgelöst und die Lösung wurde durch Chromatographieren an Kieselgel (40 g, mit CH2Cl2 :Me2CO =
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:(5 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde unter Vakuum zur'Trockne eingedampft. DerRückstand wurde in Äthylacetat (30 ml) suspendiert und die Suspension wurde 15 min lang mit gesättigter NaHCO : : 0 = 1 : 1 (30 ml) gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser und Äthylacetat (je 10 ml) gewaschen und getrocknet P.,05'23 C, 0, 5 mm) wobei man das Natriumsalz als schmutzigweissen Feststoff (290 mg) erhielt : Fp. = 180 bis 2000C (Zersetzung).
Die organische Phase des Filtrates wurde abgetrennt, getrocknet und zu einer gummiartigen Substanz (250 mg) eingedampft ; die wässerige Phase wurde mit Äthylacetat (100 ml) überschichtet und mit 2 n Salz-
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gewaschen, getrocknet und zu einem Schaum (255 mg) eingedampft. Dieses Produkt wurde aus Aceton : Petroläther gefällt und ergab die Titelsäure als blassgelben, amorphen Feststoff (200 mg) ; Fp. = 115 bis 1400C (Zersetzung).
Beispiel9 :Diphenylmethyl-3-(1-allyltetrazol-5-ylthiomethyl)-7ss-[2-phenoxyimino-2-(fur-2-yl)-acet- amido]-ceph-3-em-4-carboxylat.
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liess. Die Lösung wurde tropfenweise zu einer Lösung von Natriummetabisulfit (3 g) in Wasser (150 ml) bei etwa 0 C zugesetzt. Die erhaltene Suspension wurde mit Äthylacetat (3 x 50 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit 2 n Salzsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Natriumchloridlösung oe 75 ml) gewaschen, getrocknet und zu einem Schaum (1, 7 g) eingedampft. Dieser Schaum wurde in
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sen.
Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und unter Vakuum getrocknet (1, 223 g) ; Fp. = 90 bis 1150C (Zersetzung).
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10 : 3- (1-Allyltetrazol-5-ylthiomethyl)-7- [2-phenoxyimino-2- (fur-2-yl)-acetamido] -ceph-- 3-em-4-carboxylat (1, 035 g) wurde in einem Gemisch aus Anisol (1,04 ml) und Trifluoressigsäure (4,2 ml) gelöst. Nach 5 min wurden die Lösungsmittel bei 400C (2 mm) entfernt.Diäthyläther (100 ml) und Wasser : gesättigter Natriumbicarbonatlösung = 3 : 1 (150 ml) wurden zugesetzt und das Material wurde 10 min lang gerührt. Die wässerige Phase wurde abgetrennt und die organische Phase wurde mit Wasser : Bicarbonat = 9 : 1 (50 ml) extrahiert.
Die vereinigten wässerigen Phasen wurden mit Äthylacetat (100 ml) überschichtet unddurchZusatzvon2nSalzsäureaufpH=2angesäuert, DieorganischePhasewurdeabgetrennt.Diewässerige Phase wurde mit Äthylacetat (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und Natriumchloridlösung (60 ml je) gewaschen, getrocknet und zu einem Schaum (843 mg) eingedampft.
Dieser Schaum wurde in Äthylacetat (6 ml) gelöst und tropfenweise in gerührten Petroläther (200 ml) während 5 min einlaufen gelassen. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und unter Vakuum getrocknet (681 mg) ; Fp. = 100 bis 1250C (Zersetzung).
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11 : 2- {4'-Diphenylmethoxycarbonyl-7ss'- [2- (fur-2-yl)-2- (methoxyimino)-acetamido]-ceph-Diphenylmethyl-3-brommethyl-7ss-[2 - (fur-2-yl) - 2 -methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat- - Iss-oxyd (syn-Isomeres) (1, 25 g) in DMF (2 ml) wurde mit 1-Methylpyrid-2-thion (375 mg) behandelt. Die
Lösung wurde 2 h lang gerührt und dann tropfenweise zu gerührtem Äthylacetat zugesetzt.
Der erhaltene
Niederschlag wurde mit XthylacetatgewaschenundgetrocknetundergabdasTitelbromid (1, 48g) P (NuiOl) = i 3400, 3250,1785, 1715,1705, 1670,1615, 1570, 1535 cm-1. max
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Dieses Material (1, 33 g) in DMF (5 ml) von -100C wurde mit Kaliumjodid (1, 33 g) und dann mit Acetyl- chlorid (0, 28 ml) behandelt. Die Suspension wurde 55 min lang bei-10 bis OOC gerührt und dann tropfenweise zu Wasser (50 ml), das Natriummetabisulfit (1 g) enthielt, zugesetzt. Die Suspension wurde 10 min lang ge- rührt, dann wurde das Produkt Sulfidsalz abfiltriert, sorgfältig mit Wasser gewaschen und über P 205 ge- trocknet.
Das erhaltene Material in Dichlormethan (20 ml) wurde über eine Kolonne von Deacidit FF Harz (CF3C02-form) in Dichlormethan abwärts laufen gelassen. Die eluierten Fraktionen, welche UV-absorbie- rendes Material enthielten, wurden vereinigt und eingedampft und der Rückstand wurde mit Äther verrie-
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Trifluoracetat (1, 17g) erhielt. fthylthio}-l-methylpyridinium-trifluoracetat (syn-Isomeres) (1, 07 g) mit Anisol (1 ml) wurde 5 min lang mit Trifluoressigsäure (4 ml) geschüttelt. Die Lösung wurde unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat gerührt und das Eindampfen wurde wiederholt. Der Rückstand wurde mit Äther verrieben und das erhaltene Pulver wurde abfiltriert und getrocknet.
Das rohe Salz wurde mit Wasser (x 4) extrahiert ; die Extrakte wurden mit Äthylacetat und dann mit Äther gewaschen, kurz in einem Rotationsverdampfer eingedampft und dann gefriergetrocknet. Der erhaltene Schaum wurde mit Äther verrieben und ergab die Titel-
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PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI11.4
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- EMI11.5 <Desc/Clms Page number 12> steht : (i) RU,steht ; und (vi) Cyano, Amido oder Niederalkoxycarbonyl ; und worin weiters Ra für eine der folgenden Grup- pen steht : eine Alkylgruppe mit 1 bis 16 C-Atomen, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Octyloder Dodecyl-; eine Alkenylgruppe mit 2 bis 16 C-Atomen, beispielsweise Vinyl, Allyl, Isopropenyl oder Dime- thylallyl ; eineAAd. nylgruppe mit 2 bis 16 C-Atomen, beispielsweise Propargyl ; eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 C-Atomen, beispielsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl ; eine Cycloalkenylgruppe mit 4 bis 7C-Atomen, beispielsweise Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cyclopentadienyl, oder Cyclohexadienyl ; eine carbocyclische Arylgruppe, beispielsweise Phenyl oder Naphthyl ;eine heterocyclische Arylgruppe mit we- nigstens einem der Heteroatome 0, N, S, beispielsweise Pyridyl, Pyrimidyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Diazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiatriazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl oder I Purinyl ; eine carbocyclische oder heterocyclische Aralkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylteil, bei- spielsweise Benzyl, Phenäthyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, Thienylmethyl, Furylmethyl, Pyridylme- thyl oder Pyrrolylmethyl ; eine der vorstehend genannten Gruppen, die durch, beispielsweise ein oder meh- rere Halogenatome, wie Chlor oder Brom ; eine oder mehrere Hydroxygruppen, Alkoxygruppen, wie Meth- oxy, Äthoxy, Propoxy ; Aryloxygruppen, wie Phenoxy ; Aralkoxygruppen, wie Benzyloxy, Mercaptogruppen ; Alkylthiogruppen, wie Methylthio, Äthylthio, Arylthiogruppen;Aralkylthiogruppen; Aminogruppen; Nie- deralkylaminogruppen, wie Methylamino oxder Äthylamino; Di (niederalkyl)aminogruppen, wie Dimethylami- no ; Nitro-, Azido-, Carboxygruppen ; veresterte Carboxygruppen, wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl ; Formylgruppen ; Acylgruppen, wie Acetyl, Propionyl oder Benzoyl ; Acyloxygrup- pen, wie Acetoxy, Propionyloxy, Pivaloyloxy; Cyanogruppen; Phthalimidogruppen; Acylamidogruppen, wie Acetamido oder Benzamido ;Alkoxycarbonylaminogruppen, wie Methoxycarbonylamino oder Äthoxycarbonyl- amino; oder Aralkoxycarbonylaminogruppen, wie Benzyloxycarbonylamino ; substituiert sind ; und worin fer- ner B für #S oder #S#O, vorzugsweise für IS, steht und worin Y für den Rest einer Verbindung, die ein nucleophiles Schwefelatom enthält, u. zw. für eine Gruppe der allgemeinen Formel - S (O) R1 n EMI12.1 Benzoxazolyl-, Benzofhiazolyl-, Triazolpyridyl-, Purinyl-, Pyridyl- oder Pyrimidylgruppe oder eine dieser genannten Gruppen, die durch beispielsweise Methyl, Äthyl, Phenyl oder Nitro substituiert ist, steht und n für 0, 1 oder 2, vorzugsweise für 0 steht ;oder zur Herstellung von nichttoxischen Derivaten, beispielsweise von Salzen, wie von Natrium- oder Kaliumsalzen, einer der neuen Verbindungen (I), dadurch gekennzeichnet, dass (A) eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI12.2 EMI12.3 Ra,blockierungsgruppe und Y'ein Chlor-, Brom-oder Jodatom oder eine Acetoxygruppe bedeuten, wobei die die 2-, 3-oder 4-Stellung überbrückende, unterbrochene Linie anzeigt, dass die Verbindung (11) eine Ceph-2-em- oder eine Ceph-3-em-verbindung sein kann, mit einer der genannten, ein nucleophiles Schwefelatom enthaltenden Verbindungen umgesetzt wird, wobei Y die vorstehend angeführte Bedeutung hat, wonach nötigenfalls eine der folgenden Reaktionen (B) ausgeführt wird, nämlich :i) Umwandlung eines A-Isomeren in das gewünschte A3-Isomere ; ii) Entfernen allfälliger carboxylblockierender Gruppen ; iii) Reduktion einer Verbindung, worin B für ==S- > 0 steht, unter Bildung der entsprechenden Verbindung, worin B für : : : =8 steht, wonach man schliesslich die gesuchte Verbindung der allgemeinen Formel (t) in Form des syn-Isomeren oder als Gemisch von Isomeren, das wenigstens 75% des syn-Isomeren enthält, isoliert. EMI12.4 meinen Formel (11), worin B für ? = S steht, weiters R Wasserstoff bedeutet oder für eine der folgenden Gruppen steht :(i) RU, worin BU eine carbocyclische Arylgruppe, beispielsweise eine Phenyl- oder Naphthylgruppe ; eine heterocyclische Arylgruppe, beispielsweise eine 5-oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, enthaltend eines oder mehrere der Heteroatome 0, ; N, S, beispielsweise eine Thien-2-yl-, Thien-3-yl-, <Desc/Clms Page number 13> Furyl-, Pyridyl-, 4-Isoxazolyl-, substituierte 4-Isoxazolyl- (beispielsweise 3-Aryl-5-methylisoxazol-4-yl- gruppe, worin die Arylgruppe beispielsweise eine Phenyl- oder Halogenphenylgruppe ist) oder Sydnongruppe ; eine Cycloalkylgruppe, beispielsweise eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe ;eine der vorstehend genannten Gruppen, die durch, beispielsweise, ein oder mehrere Halogenatome, ein oder mehrere Hydro- xy-, Niederalkyl-, Nitro-Amino-, Niederalkanoyl-, Niederalkanoylamido-, Niederalkoxy- oder Niederalkylthiogruppen substituiert sind ; eine Cyclohexadienylgruppe ; oder eine nichtaromatische oder eine mesioni- EMI13.1 0 oder die Gruppe NH steht ; ssii) C H+i, worin n für eine ganze Zahl von 1 bis 7 steht, wobei die Gruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, und durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen und/ oder durch Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Hydroxy oder Carboxycarbonyl (HOOC.CO) oder Halogen substituiert sein kann; (iv)CnH2n-1, worin n für eine ganze Zahl von 2 bis 7 steht, wobei die Gruppe geradkettig oder EMI13.2 ters Ra für eine der folgenden Gruppen steht : eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl ; eine Aralkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylteil, beispielsweise Benzyl oder Phenäthyl ; eine Arylgruppe, beispielsweise Phenyl oder Naphthyl ; eine der vorstehend genannten Gruppen, die durch, beispielsweise, eine oder mehrereHydroxy-, Carboxy-, veresterteCarboxy-, Amido-, Cyan-, Alkanoyl-, beispielsweise Acetyl-, Amino- oder substituierte Aminogruppen substituiert sind ; oder eine heterocyclische Gruppe ;mit einer der genannten, ein nucleophiles Schwefelatom enthaltenden Verbindungen umsetzt, wobei Y für eine niedere Alkylthiogruppe, beispielsweise die Methylthiogruppe, steht, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu erhalten, worin B, Ba, Y und B die vorstehend angeführte Bedeutung haben.3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (Il), worin R die Bedeutung von RU hat, wobei Eu Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl, Benzothienyl, Benzofuryl oder Pyridyl oder irgendeine dieser Gruppen, substituiert durch Halogen (Chlor, Brom, Jod oder Fluor), Hydroxy, niedrig-Alkyl, Nitro, Amino, niedrig-Alkylamino, Di-niedrig-alkylami- no, niedrig-Alkanoyl, niedrig-Alkanoylamido, niedrig-Alkoxy, niedrig-Alkylthio oder Carbamoyl bedeutet und Ra die Bedeutung von Rb hat, wobei B für niedrig-Alkyl, Cycloalkyl (C3-7¯ oder Aryl (carbocyclisch oder heterocyclisch)-niedrig-alkyl oder irgendeine dieser Gruppen, substituiert durch Hydroxy, Carboxy, verestertes Carboxy, Amido, Cyano, Alkanoyl, Amino, substituiertes Amino,Halogenoderniedrig-Alk- oxy steht, mit einer ein nucleophiles Schwefelatom enthaltenden Verbindung umsetzt, nämlich mit einer Verbindung, welche als Gruppe Y eine der folgenden Gruppen enthält : a) Die Gruppe-SW, worin W Thiadiazolyl, vorzugsweise 5-Methyl-1,3, 4-thiadiazol-2-yl, Diazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiatriazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Benzimidazolyl, Benzoxa- zolyl, Triazolopyridyl, Purinyl, Pyridyl oder Pyrimidyl bedeutet, oder b) Niedrig- (C-C) alkylthio ; um eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI13.3 EMI13.4 Buführten Gruppen steht.4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel aI), worin R die Bedeutung vouez hat, wobei Ex Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl, Benzothienyl oder Benzofuryl bedeutet, und Ra die Bedeutung von Eb hat, wobei Rb für niedrig-Alkyl, Cycloalkyl (C3-7) oder Aryl (carbocyclisch oder heterocyclisch)-niedrig-alkyl oder irgendeine dieser Gruppen, substituiert durch Hydroxy, Carboxy, verestertes Carboxy, Amido, Cyano, Alkanoyl, Amino, substituiertes Amino, Halogen oder niedrig-Alkoxy, steht, mit einer ein nucleophiles Schwefelatom enthaltenden Verbindung umsetzt, nämlich mit einer Verbindung, welche eine niedrig-(C1-C4)-Alkylthiogruppe enthält,um eine Verbindung der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 14> EMI14.1 zu erhalten, worin RX und Rb die angeführte Bedeutung haben und V für den Rest des Schwefelnucleophilen steht.
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| Publication number | Publication date |
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| ATA851577A (de) | 1979-05-15 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ELA | Expired due to lapse of time |