DE2604207A1 - 7-(alpha, alpha-disubstituierte- acetamido)-3-substituierte-3-cephem- 4-carbonsaeuren - Google Patents

Description

τ 50 186 260420?

Anmelder: Fujisawa Pharmaceutical Co.,Ltd.

—— No. 3» 4-chome Doshoniachi, Higashi-ku, Osaka/Jaj;an

cephera-4-carbonsäuren

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 7-(oi,c*'-Disufo3tituiertü acetamido)-3-subatituier-te-3-csphom-4-carbcnsäuren, deren Derivate an der Carboxygnppe und Salze, insbesondere pharmazeutisch annehmbare Salze. Diese Verbindungen besitzen eine wertvolle antibakterielle Aktivität. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demgemäß 7-(odC<-Disubstituierte-acetamido)-3-substituierte-3~ cephem-4-carbonsäurai der Formel

Rl	-C-CONH-T	—f	COOH
R2 '	"■· 1 N /	-N.
	5 ° OR0

6 0 P 2 r> ? / 1 0 1 2

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worin die Symbole die folgenden Bedeutungen haben; R ist niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkylthio, Halo(niederes)alkyl, Hydroxy, Ar(niederes)alkoxy, Acylamino, Acyloxy, niederes Alkylamino, Carboxy, verestertes j Carboxy, Sulfo, Sulfaraoyl, niederes Alkylaiaino(niederes)- j alkyl, Carboxy(niederes)alkyl oder verestertes Carboxy- j (niederes)alkyl,

R ist Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, niederes [ Alkoxy oder Acylamino,
R ist Wasserstoff oder Acyl, und

R ist Wasserstoff, niederes Alkanoyloxy, Carbamoyloxy das niederes Alkyl, Aryl oder eine Schutzgruppe für Amino haben kann, oder eine Heterocyclicthiogruppe, die niederes Alkyl haben kann,

und deren Derivate an der Carboxygruppe sowie Salze, insbesondere pharmazeutisch annehmbare Salze.

Die Verbindungen der Formel I umfassen Jeweils das Syn-Isoaer, Anti-Isoiner und Gemische davon.

Im Sinne der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck " niederes " im Zusammenhang mit Alkan-, Alken- oder Alkyn-Gruppen solche mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, ganz besonders bevorzugt 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, sofern nichts anderes angegeben ist.

Der Ausdruck " Syn-Isomer '· bezeichnet ein geometrisches Isomer, daß durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden kann:

R¹ R²

C-CONH-

N-OR

3 VII

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und " Anti-Isomer " bedeutet ein anderes geometrisches Isomer, daß durch die folgende allgemeine Formel

# y-C-CONH- _VTTT

^Z ^t / Il · VXJLJL.

R⁰ON

dargestellt werden kann.

Geeignete Beispiele für niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei das Alkyl verzweigt sein kann, sind Methyl» Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Perfyl oder Hexyl. Bevorzugt sind Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Geeignete Baispiele für niederes Alkoxy sind Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die verzweigt sein können, z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Pentyloxy oder Hexyloxy. Bevorzugt sind Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Geeignete Beispiele für niederes Alkylthio sind Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die verzweigt sein können, z.B. Methylthio, Äthylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, tert.-Butylthio, Pentylthio oder Hexylthio. Bevorzugt sind Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und insbesondere Gruppen mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen.

Geeignete Beispiele für Halo(niederes)alkyl sind Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Mono-(oder Di- oder Tc*i)halo (niederes)alkyl wie Chlormethyl, Chloräthyl, Bromäthyl, Dichlormethyl, Dibrompropyl, Trichlormethyl, Trifluormethyl, Trichlorbutyl oder Tribromhexyl. Bevorzugt sind Gruppen mit 1 bis 4, und insbesondere mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen.

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Geeignete Beispiele für Ar(niederes)alkoxy sind Gruppen mit 7-19 Kohlenstoffatomen, z.B. Tolylmethoxy, Xylylmethoxy, Diphenylmethoxy, Trityloxy oder Phenyl(niederes)alkoxy wie Benzyloxy, Phenäthyloxy oder Phenylhexyloxy. Bevorzugt sind Gruppen mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen und insbesondere bevorzugt sind Gruppen mit 7 bis 8 Kohlenstoffatomen.

Geeignete Beispiele für Acylamino sind Aminogruppen mit einer Acylgruppe, wie nachfolgend erläutert wird, und insbesondere niederes Alkansulfonamido mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Mesylamino, Äthansulfonamido, Propansulfonamido, Butansulfonamido oder Hexansulfonamido. Besonders bevorzugt sind Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und insbesondere solche mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen.

Geeignete Beispiele für Acyloxy sind Hydroxygruppen mit Acylgruppen, wie sie nachfolgend erläutert werden.

Geeignete Beispiele für niederes Alkylamino sind Aminogruppen, die die oben erwähnten niederen Alkylgruppen enthalten.

Geeignete Beispiele für verestertes Carboxy sind substituiertes oder unsubstituiertes niederes Alkoxycarbonyl oder Aryloxycarbonyl, wie sie weiter unten im Zusammenhang mit der Definition von Acyl beschrieben sind.

Geeignete Beispiele für niederes Alkylamino(niederes)alkyl sind die oben erwähnten niederen Alkylgruppen, die die oben erwähnten niederen Alkylaminogruppen enthalten.

Geeignete Beispiele für Carboxy(niederes)alkyl sind die oben erwähnten niederen Alkylgruppen, die Carboxy enthalten.

Geeignete Beispiele für verestertes Carboxy(niederes)alkyl sind die oben erwähnten niederen Alkylgruppen, die die oben erwähn-

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- 5 ten veresterten Carfeoxygruppen enthalten.

Geeignete Beispiele für Halogene sind Chlor, Brom, Fluor und Jod.

Geeignete Beispiele für Acyl sind niederes Alkanoyl mit 1 bis Kohlenstoff atomen, z.B. Foriayl, Acetyl, Fropionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Pivaloyl, Hexanoyl, usw.» und insbesondere solche mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen;

Cyclo(niederes)alkanearbonyl, z.B. Cyclopropancarbonyl, Cyclobutancarbonyl, Cyclopentancarbonyl, Cyclohexancarbonyl, usw.; niederes Alkenoyl, z.B. Acryloyl, Crotonoyl, usw.; Aroyl mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, z.B. Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl, Naphthoyl, 4-Isopropylbenzoyl, usw., insbesondere solche mit 7 bis 8 Kohlenstoffatomen;

niederes Alkoxycarbonyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, z.B.

Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxyearbonyl, Isobutoxycarbonyl, 1,1-Dimethylpropoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl, usw., und zwar insbesondere solche mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen;

Aryloxycarbonyl, z.B. Phenoxycarbonyl, Tolyloxycarbonyl, Xylyloxycarbonyl, usw.;

niederes Alkansulfonyl, z.B. Mesyl, Äthansulfonyl, Propansulfonyl, Butansulfonyl, Hexansulfonyl, usw.; Arensulfonyl, z.B. Benzolsulfonyl, Tosyl, usw.; Heterocyclicoxycarbonyl, z.B. 8-Chinolyloxycmrbonyl, Pyridyloxycarbonyl, usw.;

Heterocycliccarbonyl, z.B. Thenoyl, Furoyl, Nicotinoyl, Isonicotinoyl, usw.;

Carbamoyl, Arylcarbamoyl, z.B. Phenylcarbamoyl, Tolylcarbamoyl,

niederes Alkylcarbamoyl, z.B. Methylcarbamoyl, Äthylcarbamoyl,

niederes Alkylthiocarbamoyl, z.B. Methylthiocarbamoyl, Äthyl-

thiocarbamoyl, usw., und _fi

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Arylthiocarbamoyl, z.B. Phenylthiοcarbamoyl, Tolylthiocarbaiaoyl, usw.

Die oben erwähnten Acylgruppen können an gewünschten Positionen mindestens einen Substituenten enthalten wie Aryl, z.B. Phenyl, Tolyl, usw., oben erwähntes Aroyl, Halogen, Cyano, Cyclo(niederes)alkyl, z.B. Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, usvi., oben erwähntes niederes Alkoxy, niederes Alkylthio, z.B., Methylthio, Äthylthiο, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Pentylthio, Hexylthio, usw., oben erwähntes niederes Alkoxycarbonyl, Amino, Hydroxy, niederes Alkanoyloxy, z.B. Acetoxy, Propionyloxy, usw., Aryloxy, z.B. Phenoxy, Tolyloxy, Xylyloxy, usw., Arylthio, z.B. Phenylthio, Tolylthio, Xylylthio, usw., Heterocyclus, z.B. Thienyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Oxadiazolyl, Benzothiazolon-3-yl, usw., Heterocyclicoxy, z.B. Pyridyloxy, usw., Heterocyclicthio, z.B. Thiadiazolyl thio, usw., niederes Alkyl, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, usw., Nitro, Phenylazo, oben erwähntes niederes Alkanesulfonyl, niederes Alkanesulfonamido oder niederes Alkanoylamino, z.B. Acetamido, Propionamido, usw.

Wenn die Acylgruppen zwei oder mehr Substituenten aufweisen, können diese gleich oder verschieden sein.

Die oben erwähnten Substituenten Aryl, Aryloxy, Arylthio und heterocyclische Gruppen können außerdem an beliebigen Positionen eine oder mehrere der oben erwähnten Substituenten enthalten wie niederes Alkoxy, Halogen, niederes Alkyl oder Nitro.

Bevorzugte Beispiele für Acyl mit den oben erwähnten Substituenten sind Mono (oder Di- oder TrOhalo(niederes)alkanoyl alt 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Chloracetyl, Chlorpropionyl, Chlorbutyryl, Dichloracetyl, Difluoracetyl, Dichlor-r hexanoyl, Trifluoracetyl, Trichloracetyl usw., oder niederes

Alkanoyi substituiert durch ein Schwefelatom enthaltend ungesättigte 5-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, beispielsweise niederes Alkanoyi substituiert durch Thienyl, z.B. Thienylacetyl, Thienylpropionyl, Thienylhexanoyl, usw., und in diesem Falle enthält das niedere Alkanoyi vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome.

Geeignete Beispiele für niederes Alkanoyloxy sind Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Formyloxy, Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, Valeryloxy, Pivaloyloxy oder Hexanoyloxy. Bevorzugt sind Gruppen mit 1 bis 4 und besonders bevorzugt Gruppen mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen.

Geeignete Beispiele für Carbamoyloxy mit niederem Alkyl sind niederes Alkylcarbamoyloxy mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen wie Methylcarbamoyloxy, Äthylcarbamoyloxy, Propylcarbamoyloxy oder Hexylcarbamoyloxy. Bevorzugt sind Gruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Geeignete Beispiele für Carbamoyloxy mit Aryl sind Arylcarbamoyloxy mit 7 bis 8 Kohlenstoffatomen wie Phenylcarbamoyloxy oder Tolylcarbamoyloxy.

Geeignete Beispiele für Schutzgruppen für Amino des Carbamoyloxy sind Acylgruppen wie Halo(niederes)alkanoyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, z.B. Chloracetyl, Dichioracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl, usw., oder ähnliche Gruppen.

Geeignetes Heterocyclicthio sind gesättigte oder ungesättigte monocyclische oder polycyclische Heterocyclicthio-Gruppen, die mindestens ein Heteroatom wie Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff usw. enthalten.

Geeignete Beispiele für Heterocyclicthio sind solche, die eine heterocyclische Gruppe enthalten, wie ein ungesättigter 5-glied-

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riger heteroinono cyclischer Rest enthaltend ein Schwefelatom und 1 bis 5 Stickstoffatome, z.B. Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl (z.B. 1,2,4-Thiadiazolyl,1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, usw.), usw.;

eine ungesättigte 5-gliedrige heteromonocyclische Gruppe enthaltend ein Sauerstoffatom und 1 "bis 3 Stickstoffatome, z.B. Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, (z.B. 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3t4-Oxadiazolyl, 1,2,S-Oxadiazolyl, usw.), usw., eine ungesättigte 5-gliedrige heteromonocyclische Gruppe enthaltend 2 bis 4 Stickstoffatome, z.B. Imidazolyl, Pyrazolyl, Tfiazolyl (z.B. 4H-1_f2,4-Triazolyl, 1H-1,2,3-Triazalyl_f 2H-1,2,3-Triazolyl» usw.), Tetrazolyl (z.B. IH-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl» usw.), usw.;

eine ungesättigte mit einem Benzolring kondensierte heterocyclische Gruppe enthaltend Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauer stoff-Atome, z.B. Benzo thiazolyl, Benziinidazolyl oder Benzoxazolyl;

oder ein Rest eines ungesättigten 6-gliedrigen heteromonocyclischen N-Oxides enthaltend 1 bis 3 Stickstoffatome, z.B. Pyridin-1-oxid, usw.

Diese heterocyclischen Gruppen können gewünschtenfalls substituiert sein durch niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, usw., und zwar vorzugsweise mit Gruppen enthaltend 1 bis 4 und besonders bevorzugt 1 bis 2 Kohlenstoffatome.

Geeignete Beispiele für Derivate an der Carboxygruppe sind konventionelle Ester, z.B. niedere Alkylester wie Methylester, Äthylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, tert.-Butylester, tert.-Pentylester, usw.; niedere Alkansulfonyl(niederes)alkylester, wie 2-Mesyläthylester, 3-Mesylpropylester, usw.;

Halo(niederes)alkylester, wie Trichlormethylester, 2-Jodäthyl-

ester, 2,2,2-Trichloräthylester, usw.; _Q

6 0S 8 3 2 I VD 11

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Ar(niederes)alkylester, die enthalten können niederes Alkoxy, Nitro oder Hydroxy, wie Benzylester, 4-Methoxybenzylester, 4-Nitrobenzylester, Phenäthylester, Tritylester, Diphenylmethylester, Bis(methoxyphenyl)methylester, 3,4-Dimethoxybenzylester, 4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylester, usw.; Aroyl(niederes)alkylester, wie Phenacylester, Toluoylmethylester, usw.;

niedere Alkoxy(niederes)alkylester, wie Methoxymethylester oder Äthoxymethylester, usw.;

niedere Alkanoyl(niederes)alkylester, wie Acetonylester, Propionylmethylester, usw.;

Cyclo(niederes)alkyl(niederes)alkylester, wie 1-Cyclopropyläthylester, 2-Cyclopropylpropylester, usw.; niedere Alkenylester, wie Allylester, Isopropenylester, usw.; niedere Allylester, wie Äthynylester, Propynylester, usw.; oder niedere Alkanoyloxy(niederes)alkylester mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie Acetoxymethylester, Propionyloxymethylester, Butyryloxyäthylester, Pivaloyloxymethylester, Hexanoylox hexylester, usw., und bevorzugt solche mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen.

Geeignete Beispiele für pharmazeutische annehmbare Salze sind anorganische Salze wie Alkalimetallsalze (z.B. Natriumsalze oder Kaliumsalze), und Erdalkalimetallsalze (z.3. Kalziumsalze oder Magnesiumsalze), oder Salze mit einer organischen Base wie Trimethylamin, Triäthylamin, Dicyclohexylamin, Arginin usw.

Die Verbindungen der Formel I, deren Derivate an der Carboxygruppe und Salze, insbesondere pharmazeutisch annehmbare Salze können gemäß der Erfindung nach den nachfolgend beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt werden. Nachfolgend werden sie besonders erläutert:

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(A) Das Verfahren zur Herstellung der gewünschten Verbindungen der Formel I deren Derivaten an der Carboxygruppe und deren Salzen, insbesondere pharmazeutisch annehmbaren Salzen kann in typischer Weise durch das folgende Formelschema dargestellt werden:

C-COOH

CH₂-R

COOH

1 2 Darin haben die Symbole R , R ,

Bedeutung.

λ und R die oben definierte

Das Verfahren gemäß der Erfindung wird dadurch ausgeführt, daß man eine 7-Amino-3-substituierte-3-cephem-4-carbonsäure (II) oder deren Derivat an der Amino- und/oder Carboxygruppe oder deren Salz mit einer C£o(-disubstituierten Essigsäure der Formel III oder deren reaktivem Derivat an der Carboxygruppe oder Salz umsetzt und, falls erforderlich, die erhaltene Verbindung, worin R eine Acylgruppe darstellt, einer Reaktion zur Entfernung der Acylgruppe unterwirft.

Von den Οί,οί-disubstituierten-Essigsäuren der Formel III, die gemäß der Erfindung als Ausgangsprodukt verwendet werden, kann beispielsweise die 2-Hydroxyimino-2-(3-mesylamino-4-hydroxyphenyl-essigsäure (Syn-Isomer) hergestellt werden durch

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Reduktion von 3-Nitro-4-benzyloxyacetophenon, Reaktion des erhaltenen 3-Amino-4-benzyloxyacetophenon mit Mesylchlorid, Oxidation des erhaltenen 3-Mesylamino-4-benzyloxyacetophenon, Umsetzung der erhaltenen 3~Mesylamino-4-benzyloxyphenylglyoxylsäure mit Säure und Umsetzung der erhaltenen 3-Mesylamino-4-hydroxyphenylglyoxylsäure mit Hydroxylamin.

a-Pivaloyloxyimino-Z-(3-hydroxyphenyl)essigsäure (Syn-Isomer) kann hergestellt werden durch Umsetzung von 3-Hydroxyphenylglyoxylsäure mit Hydroxylamin und Reaktion der erhaltenen 2-Hydroxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)essigsäure (Syn-Isomer) mit Pivaloylchlorid.

Andere Verbindungen der Formel III können nach ähnlichen Verfahren wie oben beschrieben hergestellt werden. Bei dieser Herstellung der Ausgangsverbindungen kann im Falle der Umsetzung einer substituierten Glyoxylsäure mit Hydroxylamin in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen usw. das Syn-Isomer, Anti-Isomer oder ein Gemisch davon erhalten werden. Wenn die erhaltene Hydroxyimino-Verbindung acyliert wird, kann eine Isomerisierung zwischen den Syn- und Anti-Isomeren stattfinden.

Geeignete Derivate an der Aminogruppe der Verbindungen der Formel II sind Isocyanat, Isothiocyanat oder Schiffsche Base oder das tautomere Isomer vom Enamin-Typ, das gebildet wird durch Umsetzung der Aainogruppe Bit einer Aldehydverbindung wie Acetaldehyd, Isopentaldehyd, Bemzaldehyd, Salicylaldehyd, Phenylacetaldehyd, p-Nitrobenzaldehyd, m-Chlorbenzaldehyd, p-Chlorbenzaldehyd, Hydroxynaphthoaldehyd, Furfural, Thiophenecarboaldehyd, oder einer Ketonverbindung wie Aceton, Methyläthylketon, Methylisobutylketon, Acetylaceton, Äthylacetoacetat, usw. ^

Geeignete Derivate an der Carboxygruppe der Verbindung II können die gleichen sein, wie sie für die Verbindung I ange-

B 0 9 8 3 2 / Λ X) M

geben wurden.

Die Salze der Verbindung II können die Salze der Carboxygruppe sein, z.B. Salze mit anorganischen Basen wie Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliuasalze) oder Erdalkalimetallsalze (z.B. Kalzium- oder Magnesiumsalze), oder Salze mit organischen Basen wie Trimethylamin, Triäthylamin, Dicyclohexjrlamin usw. Die Salze können auch solche der Aminogruppe sein, z.B. Salze mit anorganischen Säuren (z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure) oder Salze mit organischen Säuren (z.B. Essigsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure).

Die Verbindungen der Formel III können als Syn-Isomer, Anti-Isomer oder Gemisch davon vorliegen.

Die Salze der Verbindungen der Formel'III können Salze mit anorganischen Basen sein wie Alkalimetallsalze, z.B. Natriumoder Kaliumsalze, oder Erdalkalimetallsalze, z.B. Kalziumoder Magnesiumsalze, oder Salze mit einer organischen Base wie Trimethylamin, Triäthylamin, Dicyclohexylamin usw.

Geeignete reaktive Derivate an der Carboxygruppe der Verbindung III können beispielsweise Säurehalogenide, Säureanhydride, aktivierte Amide, aktivierte Ester sein. Bevorzugt sind es Säurechloride; Säureazide; gemische Säureanhydride mit einer Säure wie Dialkylphosphorsäuren, Phenylphosphorsäure , Diphenylphosphorsäure , Dibenzylphosphorsäure , halogenierte Phosphorsäuren, Dialkylphosphorige Säuren, schweflige Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Alkylkohlensäuren, aliphatische Carbonsäuren, z.B. Pivalinsäure , Pentansäure, Isopentansäure , 2-Äthylbuttersäure, Trichloressigsäure usw., aromatische Carbonsäuren, z.B. Benzosäure usw., oder symmetrische Säureanhydride;
Säureamide mit Imidazol, 4-substituiertem Imidazol, Dimethyl-

pyrazol, Triazole oder Tetrazole; oder - 13 -

6 0 3 8 3 7 I VO M

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Ester, z.B. Cyanomethylester, Methoxymethylester, Vinylester, Propargylester, p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, Methansulfonylphenylester, Phenylazophenylester, Phenylthioester, p-Nitrophenylthioester, p-Cresylthioester, Carboxymethylthioester, Pyranylester, Pyridylester, Piperidylester, 8-Chinolylthioester oder Ester mit Ν,Ν-Dimethylhydroxylamin, 1-Hydroxy-2-(1H) -pyridon, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid—»1-hydroxybenzotriazol, i-Hydroxy-6-chlorbenzotriazol, usw. Das geeignete reaktive Derivat kann vom Fachmann in gewünschter Weise ausgewählt werden in Abhängigkeit von der Art der CX,oC-disubstituierten Essigsäure der Formel III, die im jeweiligen Fall eingesetzt wird.

Gemäß dem Verfahren der Erfindung kann die Verbindung der Formel II vorher mit einer Silylverbindung, z.B. Chlortrimethylsilan oder Bis(trimethylsilyl)acetamid umgesetzt werden, wobei ein Silylderivat der Verbindung II an der Carboxygruppe oder der Amino- und Carboxy-Gruppe erhalten wird. Dieses wird der Reaktion mit der Verbindung der Formel III oder deren reaktivem Derivat an der Carboxygruppe oder Salz unterworfen. Diese Verfahrensweise fällt ebenfalls unter das Verfahren gemäß der Erfindung.

Die Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel wie Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Dimethylformamid, Pyridin oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel durchgeführt, daß die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Von diesen Lösungsmitteln können die hydrophilen Lösungsmittel in Mischung mit Wasser eingesetzt werden.

Wenn die c^oi-disubstituierte Essigsäure der Formel III in ! Form der freien Säure oder als Salz für diese Reaktion eingesetzt wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines

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Kondensationsmittels wie NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N^!-morpholinoäthylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N¹-(4-diäthylaminocyclohexyl)carbodiiiaid, Ν,Ν'-Diäthylcarbodiimid, NjN'-Diisopropylcarbodiimid, N-Äthyl-N'-(3-dimethylaminopro~ pyl)-carbodiimid, NjN'-CarbonyldiCZ-methylimidazol), Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin, Diphenylketen-N-cyclohexylimin, Alkoxyacetylen, 1-Alkoxy-i-chloräthylen, Trialkylphosphit, Äthylpolyphosphat, Isopropylpolyphosphat, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Triphenylphosphin, N-Äthyl-benzisoxazoliumsalz, N-Äthyl-5-phenyl-isoxazolium-3^l-sulfonat, Vilsmeier-Reagenz wie ^hlormethylen)dimethylammoniumchlorid usw. ausgeführt.

Die Reaktion kann auch in Gegenwart einer Base, z.B. einer anorganischen Base wie einem Alkalimetallhydroxid, Alkalimetallbicarbonat oder Alkalimetallcarbonat, oder einer organischen Base wie Trialkylamin, Ν,Ν-Dialkylbenzylamin, Alkalimetallalkoxid, N,N-Dialkylanilin oder Pyridin durchgeführt werden. Wenn die Base oder das Kondensationsmittel eine Flüssigkeit ist, kann es auch als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders kritisch, und die Reaktion wird in der Regel unter Kühlung oder bei Umweltstemperatur ausgeführt.

In der Acylierungsreaktion kann bei Verwendung der Verbindung der Formel III als Ausgangsprodukt, worin R^ eine Acylgruppe ist, gelegentlich entweder die gewünschte Verbindung der Formel I erhalten werden, worin R eine Acylgruppe oder Wasserstoff darstellt, und zwar in Abhängigkeit von der Art der Acylgruppe für R³, den Reaktionsbedingungen usw. Wenn eine Verbindung der Formel II als Ausgangsprodukt verwendet wird, worin R eine Carbamoyloxygruppe mit einer Schutzgruppe für die Aminogruppe ist, kann gelegentlich entweder die gewünschte Verbindung der Formel I erhalten werden, worin R^ eine Carbamoyloxygruppe mit einer Schutzgruppe für die Aminogruppe oder

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eine Carbamoyloxygruppe darstellt, je nach den Reaktionsbedingungen.

Wenn bei der Acylierungsreaktion eine Verbindung der Formel I

•7.

erhalten wird, worin R^ eine Acylgruppe ist, kann sie, falls erforderlich, einer Reaktion zur Entfernung der Acylgruppe R unterworfen werden, um eine Verbindung der Formel I zu liefern, worin R^ Wasserstoff bedeutet. Bei dieser Reaktion zur Entfernung der Acylgruppe R? kann die Carbamoyloxygruppe, die eine Schutzgruppe an der Aminogruppe trägt, in die freie Carbamoyloxygruppe übergeführt werden.

Zur Entfernung der Acylgruppe können beispielsweise die folgenden Verfahren angewandt werden. Es kann eine Base verwendet werden, z.B. eine anorganische Base wie ein Alkalimetallhydroxid, z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid usw., ein Alkalimetall bicarbonat, z.B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat usw. oder ein Alkalimetallcarbonat, z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat usw., eine organische Base wie ein Alkalimetallalkoxid, z.B. Natriummethoxid, Natriumäthoxid usw., ein Trialkylamin, z.B. Trimethylamin, Triethylamin, usw., Triäthanolamin, Ν,Ν-Dimethylanilin, Ν,Ν-Dimethylbenzylamin, N-Methylmorpholin oder Pyridin. Die Eliminierungsreaktion kann auch ausgeführt werden unter Verwendung von Silicagel, basischem oder saurem Aluminiumoxid, basischem oder saurem Ionenaustauscherharz, Thioharnstoff, Trifluoressigsäure, Trifluoressigsäure»Anisol, Kupfer»Dimethylformamid, Zink·Dimethylformamid, Zink»Essigsäure, Zink»Ameisensäure, Trifluoressigsäure» Zink, usw. Die Eleminierungsreaktion wird in der Regel in Wasser, einem hydrophilen Lösungsmittel oder einem Gemisch davon durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders kritisch, und die Reaktion wird vorzugsweise bei Umweltstemperatur oder unter Kühlung durchgeführt.

Bei der Umsetzung der Verbindung der Formel II mit der Verbin-

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60Β832ΠΌ12

dung der Formel III oder bei der Reaktion zur Entfernung der Acylgruppe können das Syn- oder Anti-Isomer der Verbindung der Formel III ganz oder teilweise isomerisiert werden in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen, der Art der Acylgruppe usw., und die Derivate an der Carboxygruppe oder die Salze der Verbindung der Formel II können in ihre freie Forin übergeführt werden im Verlaufe dieser Reaktion oder durch eine Nachbehandlung.

Die Ausgangsprodukte der Formeln II und III und die gewünschten Verbindungen der Formel I, deren Derivate an der Carboxygruppe und pharmazeutisch annehmbare Salze sind sämtlich verhältnismäßig instabile Verbindungen, die im Verlaufe der Reaktion leicht zersetzt werden können. Es ist deshalb wünschenswert die Reaktion und die Isolierung der Produkte unter milden Bedingungen durchzuführen.

(B) Ein anderes typisches Verfahren zur Herstellung der gewünschten Verbindungen der Formel I, deren Derivate an der Carboxygruppe oder Salze kann durch das folgende Formelschema dargestellt werden:

2 Λ-—

-CONH

R⁴'- SH

COOH

(IV)

2 Λ—

C-CONH

S 0

O τι

OR"⁵
(I')

CH₂ -S-R"

COOH

609S3 7.71TD12

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Darin haben die Symbole die folgenden Bedeutungen:

Y ist eine Gruppe, die substituiert werden kann durch die

41 4«

Gruppe R -S-, worin R eine heterocyclische Gruppe ist, die niederes Alkyl haben kann.

R^ ist Wasserstoff, niederes Alkanoyl, Cyclo(niederes)alkan-

A ρ "5 4¹ carbonyl oder Aroyl, und R , R , R und R haben jeweils die obige Bedeutung.

Diese Reaktion wird durchgeführt durch Umsetzung der Verbindung der Formel IV oder deren Derivat an der Carboxygruppe oder Salz mit einer Thidverbindung der Formel V oder deren Salz, und, falls erforderlich, Entfernung der Acylgruppe.

Die Verbindung der Formel IV kann als Syn-Isomer, Anti-Isomer oder Gemisch davon erhalten werden.

41 Geeignete Beispiele für Gruppen, die durch die Gruppe R -S-substituiert werden kann, sind Halogene, Azido und Acyloxy, wobei die Halogene und die Acylteile dieser Acyloxygruppen die gleichen sein können, die oben genannt wurden.

Geeignete Beispiele für heterocyclische Gruppen, niederes Alkyl, niederes Alkanoyl, Cyclo(niederes)alkancarbonyl oder Aroyl sind die gleichen, wie sie oben für die Verbindung I genannt wurden.

Geeignete Beispiele für Derivate an der Carboxygruppe der Verbindung IV sind die gleichen, wie sie für die Verbindung I genannt wurden, und die Salze der Verbindung IV können die gleichen sein, wie sie für die Verbindung III genannt wurden.

Geeignete Beispiele für Salze der Verbindung V sind z.B. Alkalimetallsalze wie Natriumsalze, Kaliumsalze usw.

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c 0 ■; -. ;· ? ι 1 ο 12

Diese Reaktion kann durchgeführt werden in einem Lösungsmittel wie Wasser, Aceton, Chloroform, Nitrobenzol, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol, Äther, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, oder irgendwelchen anderen organischen Lösungsmitteln, die die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen. Bevorzugt sind stark polare Lösungsmittel. Von diesen Lösungsmitteln können die hydrophilen Lösungsmittel im Gemisch mit Wasser verwendet werden. Die Reaktion wird vorzugsweise etwa bei neutralem Bereich durchgeführt. Wenn die Verbindung IV oder die Thiolverbindung V in freier Form verwendet werden, wild die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Base ausgeführt, z.B. einer anorganischen Base wie einem Alkalimetallhydroxid, Alkalimetallearbonat, Alkalimetallbicarbonat, einer organischen Base wie einem Tr i~ alkylamin usw. Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders kritisch. In der Regel wird die Reaktion bei Umweltstemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt. Das Reaktionsprodukt kann aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise isoliert werden.

Wenn bei dieser Reaktion eine Verbindung der Formel IV als Ausgangsprodukt verwendet wird, die als R^ eine Acylgruppe enthält, kann direkt in Abhängigkeit von der Art der Acylgruppe für R , den Reaktionsbedingungen usw. die gewünschte Verbin-

•z ι

dung der Formel I¹ erhalten werden, die für R ein Wasserstoff atom aufweist. Wenn gemäß dieser Reaktion eine Verbindung erhalten wird, die an der Hydroxyiminogruppe eine Acylgruppe enthält, kann, falls erforderlich, diese Acylgruppe in einer Reaktion entfernt werden.

Die Reaktion zum Entfernen der Acylgruppe kann in ähnlicher Weise durchgeführt werden, wie sie oben erläutert wurde.

Bei der Umsetzung der Verbindung IV mit der Verbindung V oder bei der Entfernung dr Acylgruppe können Syn- oder Anti-Isomer der Verbindung IV ganz oder teilweise isomerisiert werden, und

- 19 -

60-83 3 2 /IDI %

260420?

zwar in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen, der Art der Acylgruppe usw. Die Derivate an der Carboxygruppe oder Salze der Verbindung können im Verlaufe dieser Reaktion oder bei einer Nachbehandlung in die freie Form übergeführt werden.

Die Ausgangsverbindungen IV und die gewünschten Verbindungen I¹, deren Derivate an der Carboxygruppe und Salze sind alle verhältnismäßig instabile Verbindungen, die im Verlaufe der Reaktion leicht zersetzt werden können. Es ist deshalb wünschenswert die Reaktion und die Isolierung der Produkte unter milden Bedingungen durchzuführen.

Die Ausgangsverbindungen IV sind neu und können u.a. nach den Verfahren hergestellt werden, wie sie in der vorliegenden Beschreibung und den Beispielen erläutert sind.

(C) Nach einer weiteren Verfahrensalternative können die gewünschten Verbindungen der Formel I, deren Derivate an der Carboxygruppe oder Salze nach dem folgenden Formelschema hergestellt werden:

3D-

2 Λ=.

C-CONH

OH

CH₂-R"

Acylierungsmittel

COOH

V-C-CONH
II

3"

COOH

- 20 -

- 20 Darin haben R , R und R die gleiche Bedeutung wie oben, und

R ist eine Acylgruppe.

Diese Reaktion kann durchgeführt werden durch Umsetzung der Verbindung I'', deren Derivat an der Carboxylgruppe oder Salz mit einem Acylierungsmittel,

Geeignete Beispiele für Acylgruppen des Symbols R diejenigen, die oben im Zusammenhang mit der Verbindung I

genannt wurden.

Geeignete Beispiele für Derivate an der Carboxygruppe der Verbindung I^fl sind ebenfalls die gleichen, wie sie oben für die Verbindung I genannt wurden. Als Silze der Verbindung I^1f können beispielsweise die gleichen genannt werden wie bei der Verbindung III.

Die Verbindungen der Formel I¹· können als Syn-Isomer, Anti-Isomer oder Gemisch davon vorliegen.

Als Acylierungsmittel für diese Reaktion können beispielsweise verwendet werden aliphatische, aromatische und heterocyclische Carbonsäuren, die entsprechenden Sulfonsäuren und Thiosäuren, welche die oben erwähnten Acylgruppen als Acylteile enthalten, und reaktive Derivate der genannten Säuren. Geeignete Beispiele für reaktive Derivate dieser Säuren sind die gleichen, wie sie oben bei der Verbindung ΪΙΙ genannt wurden.

Als Acylierungsmittel können außerdem beispielsweise verwendet werden Isocyansäureester, z.B. Methylisocyanat, Phenylisocyanat, usw., Isothiocyansäureester, z.B. Methylisothiocyanat, Phenylisothiocyanat, usw. und Halogenameisensäureester, z. B. Äthylchloroformat, Benzylchloroformat usw. Wenn in diesem Falle beispielsweise Methylisocyanat als Acylierungsmittel ver-

•2 f I

wendet wird, wird als Acylgruppe des Symbols R eine Methylcarbonylgruppe eingeführt, und wenn Äthylchloroformat als

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609832/1012

Acylierungsmittel verwendet wird, wird als Acylgruppe des Symbols R die Athoxycarbonylgruppe eingeführt.

Bei dieser Reaktion kann die Verbindung I¹¹ vorher mit einer Silylverbindung umgesetzt werden, z.B. Chlortrimethylsilan, Bis(trimethylsilyl)acetamid, usw., um ein Silylderivat an der Hydroxyiiainogruppe oder der Hydroxyiiaino- und Carboxygruppe der Verbindung I¹¹ zu erhalten. Diese kann dann mit dem Acylierungsmittel umgesetzt werden.

Diese Reaktion wird unter ähnlichen Reaktionsbedingungen durchgeführt, wie sie für die Umsetzung der Verbindung II mit der Verbindung III genannt wurden.

Bei der Umsetzung der Verbindung I¹'mit einem Acylierungsmittel kann das Syn- oder Anti-Isomer der Verbindung I¹¹ ganz oder teilweise isomerisiert werden, und zwar in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen, der Art der Acylgruppe usw., und die Derivate an der Carboxygruppe oder Salze der Verbindung I'' können in die freie Form im Verlauf der Reaktion oder bei einer Nachbehandlung übergeführt werden.

Die Ausgangsverbindungen I^fl und die gewünschten Verbindungen I¹¹¹, deren Derivate an der Carboxygruppe und Salze sind verhältnismäßig instabile Verbindungen, die im Verlaufe der Reaktion leicht zersetzt werden können. Es ist deshalb wünschenswert die Reaktion und die Isolierung der Produkte unter milden Bedingungen durchzuführen.

Die Ausgangsverbindungen der Formel I'' sind neu und können nach den in der Beschreibung und den Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

(D) Eine weitere alternative Verfahrensmethode zur Herstellung der gewünschten Verbindungen, die an der Carboxygruppe verestert sind, wird durch das nachfolgende Reaktionsschema er-

- 22 -

€ 0 '6 C 2 ? / 1 0 1 2

läutert:

C-CONH

II

Veresterung

OR

COOH

CD

^-C-CONH Il N

(I"¹¹)

COOR'

Darin haben R , R , R^ und R die gleichen Bedeutungen wie oben, und R ist der Esterteil einer veresterten Carboxylgruppe der Formel - COOR⁵.

Die Reaktion wird dadurch ausgeführt, daß man die Verbindung I oder deren Salze verestert.

Geeignete Salze der Verbindung I können solche sein, wie sie bei der Verbindung III genannt wurden.

Geeignete Beispiele für R⁵ sind Esterteile der Ester, wie sie für die Derivate an der Carboxygruppe der Verbindung I genannt wurden.

Das gemäß dieser Reaktion zu verwendende Veresterungsmittel kann eine Verbindung der Formel

X-R-

(VI)

sein, worin R⁵ die obige Bedeutung hat und X für Hydroxy

60983 2/1012

- 23 oder ein reaktives Derivat davon steht.

Geeignete Beispiele für reaktive Derivate der Hydroxygruppe sind die oben genannten Halogene usw.

Diese Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Pyridin, Hexamethylphosphortriamid oder anderen Lösungsmitteln durchgeführt, die die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen. Wenn die Verbindung I in Form der freien Säure eingesetzt wird, wird die Reaktion in der Regel in Gegenwart einer Base durchgeführt, z.B. einer anorganischen Base wie einem der oben genannten Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallbicarbonate oder Alkalimetallcarbonate, oder einer organischen Base wie Trialkylamin, Ν,Ν-Dialkylanilin, N, N-Dialkylbenzylamin oder Pyridin. Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders kritisch. Bevorzugt wird die Reaktion unter Kühlung, bei Umweltstemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt.

Wenn die erhaltenen Verbindungen der Formeln I, I¹ und I¹¹¹ freie Säuren sind, können diese in üblicher Weise in deren Salze, insbesondere pharmazeutisch annehmbare Salze übergeführt werden.

Die Verbindungen der Formel I gemäß der Erfindung besitzen eine hohe antibakterielle Wirkung und inhibieren das Wachstum einer großen Zahl von Mikroorganismen einschließlich Gramm-Positiven und Gramm-Negativen Bakterien. Zur pharmazeutischen Verabreichung werden die Cephalosporin-Verbindungen gemäß der Erfindung in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verwendet, die diese Verbindungen in Mischung mit pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen wie organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Vehikeln, die geeignet sind zur oralen, parenteralen oder äußeren Anwendung. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in fester Form, z.B. Kapseln, Tabletten, Dragees, Salben oder Suppositorien vorliegen, oder in flüssiger

0 9 3 3 2/101

Form wie Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Falls gewünscht können die Zubereitungen Hilfsstoffe, Stabilisatoren, Netz- oder Emulgiermittel, Puffer oder andere übliche Zusatzstoffe enthalten.

Die Dosis der Verbindungen schwankt in Abhängigkeit vom Alter und dem Zustand des Patienten. Eine durchschnittliche Einheitsdosis beträgt etwa 50 mg, 100 mg, 250 mg oder 500 mg an Verbindungen gemäß der Erfindung. Es wurde gefunden, daß derartige Dosen v/irksam sind zur Behandlung von Krankheiten, die durch bakterielle Infektionen verursacht sind. Im allgemeinen können täglich Mengen zwischen etwa 1 mg und etwa 1000 mg oder sogar noch größere Mengen verabreicht werden.

Nachfolgend werden einige Test-Daten hinsichtlich der antimikrobiellen Aktivität für einige Verbindungen gemäß der Erfindung angegeben.

Versuchsverbindungen

(1) 7- (2-Hydroxyimino-2-(4-mesylaminophenyl)acetamido*)- 3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).

(2) 7- (2-Hydroxyimino-2-(4-mesylaminophenyl)acetamido^]-3-(1,3f 4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).

(3) 7- ^2-Hydr oxyimino-2- (3-mesylaminophenyl) acetamido^J-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).

(4) 7- (2-Hydroxyimino-2-(3-mesylaminophenyl)acetamidol-3-(1,3_f4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).

( 5) 7- f2-Hydr oxyimino-2- ( 3 -hydroxyphenyl) acetamido^} -3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).

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Versuchsmethode

Die antibakterielle Aktivität in Vitro wurde nach der zweifachagar-Platten-Verdünnungsmethode wie nachfolgend beschrieben ermittelt.

Eine Schleife einer Ubernachtkultur des jeweiligen Test-Stammes in Trypticase-Sojabrühe (10 lebende Zellen pro ml) wurden auf Herzinfusionsagar (HI-agar) gestrichen, der abgestufte Konzentrationen des Antibiotikums enthielt. Die minimale Heminkonzentration (MIC) wird angegeben in pg/ml nach 20stündiger Inkubierung bei 37 ⁰C.

Versuchsergebnisse

Testbakterium	flexneri 2a	(	D	MIC (ug/ml) Versuchsergebnisse (2) (3)	(4)	(5)
Sh.	coli 351	1	.56	3.13 3.13	6,	12.5
E.	pneumoniae 417	3	.13	6.25 6.25	6,	25
Kl.	1	.56	3.13 3.13	6.	6.25
.25
.25
,25

Anhand der folgenden Beispiele wird die Erfindung weiter erläutert.

Herstellung von Asgangsverbindungen
Herstellungsbeispiel 1

1. Ein Gemisch aus 3-Nitro-4-benzyloxyacetophenon (40 g), 99%igem Äthanol (800 ml) und Wasser (300 ml) wurde auf 80 ⁰C erwärmt. Zum Gemisch wurde Natriumsulfid-Nonahydrat (80 g)

6 0 v^: : :: ? / 1 0 1 2

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unter Rühren während einer Stunde gegeben. Dann v/urde das Gemisch 3 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Unter vermindertem Druck bei 40 ⁰C wurde das Reaktionsgemisch auf ein Volumen von 300 ml konzentriert. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtisbion gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 3-Amino-4-benzyloxyacetophenon (25.5 g), F. 113 bis 114 ⁰C erhalten wurde.

2. Eine Lösung von Mesylchlorid (6.3 g) in trockenem Methylenchlorid (20 ml) wurde während 30 Minuten tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung zu einer Lösung von 3-Ainino-4-benzyloxyacetophenon (12 g) und trockenem Pyridin (8.0 g) in trockenem Methylenchlorid (100 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei Umweltstemperatur 4 Stunden gerührt. Unter vermindertem Druck bei 40 ⁰C wurde das Reaktionsgemisch konzentriert, und zum Rückstand wurde konzentrierte Salzsäure gegeben, bis die Lösung den pH-Wert 1,0 hatte. Der ausgefallene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 3-Mesylamino-4-benzyloxyacetophenon (15.4 g), F. 124 bis 127 °C erhalten wurde.

3. Ein Gemisch aus 3-Chlor-4-hydroxyacetophenon (11.9g), Benzylchlorid (9.35 g), Kaliumcarbonat (14.5 g) und Dimethylformamid (60 ml) wurde 1 Stunde bei 100 ⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser (150 ml) gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren&es Lösungsmittels wurde der Rückstand (18 g) aus Äthanol (160 ml) umkristallisiert, wobei 3-Chlor-4-benzyloxyacetophenon (13.2 g), F. 110 bis 112 ⁰C erhalten wurde.

4. 3-Trifluormethylanilin (81.15 g) wurde in einer Lösung von Wasser (100 ml) und Eis (200 g) suspendiert, und dazu wurde bei 0 ⁰C konzentrierte Salzsäure (115 ml) gegeben. Zum

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Gemisch wurde bei -4 bis 3 C tropfenweise eine Lösung von Natriumnitrit (35 g) in Wasser (50 ml) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt, und dann wurde eine Lösung von Natriumacetat-Trihydrat (44 g) in Wasser (70 ml) zugefügt. Andererseits wurden Acetaldoxim (45 g)» Cuprisulfat (25 g), Natriumthiοsulfat (2 g) und Natriumacetat-Trihydrat (330 g) zu Wasser (400 ml) gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde gerührt. Die obige Diazonium-Salzlösung wurde bei 5 bis 15 C hier zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Zur Lösung wurde konzentrierte Salzsäure (460 ml) gegeben. Dann wurde die Reaktionslösung 3 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde der Wasserdampfdestillation unterworfen, und das Destillat wurde mit Äthylacetat extrahiert. Nachdem der Extrakt getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei 3-Trifluormethylacetophenon (31.6 g), Kp> 65 bis 68 °c/7 bis 8 mm Hg erhalten wurde.

IR. Spektrum (NuJöl)
1685 cm~¹

Herstellungsbeispiel 2

1. Seleniumdioxid-Pulver (12.6 g) wurde während 10 Minuten zu einer Lösung von 3-Chlor-4-benzyloxyacetophenon (19.7 g) in trockenem Pyridin (100 ml) unter Rühren bei 100 ⁰C gegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Ausfallendes Selen wurde abfiltriert, und das FiI-trat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser (150 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit Äther gewaschen. Die wässrige Lösung wurde unter Kühlung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei 3-Chlor-4-benzyloxyphenylglyoxylsäure (15.9 g), F. 134 bis 135 ⁰C erhalten wurde.

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260420?

2. Die folgenden Verbindungen wurden in gleicher Weise wie im Herstellungsbeispiel 2-1 erhalten.

(1) 3-Nitro-4~benzyloxyphenylglyoxylsäure, F. 161 bis 164 ⁰C

(2) J-Mesylamino^-benzyloxyphenylglyoxylsäure, F. 165 bis 167 °C (Zers.).

(3) 4-Mesylaminophenylglyoxylsäure, F. 100 bis 101 ⁰C.

(4) 3-Mesylaminophenylglyoxylsäure, F. 111 bis 113 ⁰C.

(5) m-Tolylglyoxylsäure, F. 68 bis 69 ⁰C

(6) 3-Trifluormethylphenylglyoxylsäure, F. 89 bis 91 ⁰C

(7) 3-Sulfamoylphenylglyoxylsäure, F. 132 bis 138 ⁰C.

(8) p-Cumenylglyoxylsäure

I.R. Spektrum (Film)
1735, 1678 cm"¹

(9) 4-Propoxyphenylglyocylsäure, F. 61 bis 64 ⁰C.

Herstellungsbeispiel 3

1. Ein Gemisch aus 3-Nitro-4-benzyloxyphenylglyoxylsäure (30 g), konzentrierter Salzsäure (90 ml) und Essigsäure (120 ml) wurde 3 Stunden bei 100 ⁰C gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurde unter Kühlung Eiswasser (600 ml) gegeben, und das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Eiswasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Benzol:ÄtherrPetroläther (2i1:4) umkristallisiert. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Benzol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 3-Nitro-4-hydroxyphenylglyoxylsäure (19.0 g), F. 139 bis 140.5 ⁰C erhalten wurde.

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2. Die folgenden Verbindungen wurden in gleicher Weise wie im Herstellungsbeispiel 3-1 beschrieben hergestellt.

(1) 3-Mesylamino-4-hydroxyphenylglyoxylsäure, F. 163 bis 165 ⁰C.

(2) 3-ChΓor-4-hydroxyphenylglyoxylsäure, F. 114 bis 116 ⁰C.

Herstellungsbeispiel 4

1. Zu einer Lösung von Natriumbicarbonat (5.56 g) in Wasser (200 ml) wurde unter Rühren und Kühlung 3-Hydroxyphenylglyoxylsäure (11 g) zugefügt und gelöst. Andererseits wurde Hydroxylaminhydrochlorid (4.60 g) zu einer Lösung von Natriumbicarbonat ( 5.56 g ) in Wasser (70 ml) unter Rühren bei der gleichen Temperatur zugegeben und gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde unter Rühren und Kühlung zu der zuerst erhaltenen Lösung gegeben. Das Gemisch wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und ausgesalzen. Dann wurde die Reaktionslösung mit Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und getrocknet. Nach^dem das Lösungsmittel abdestilliert worden war, wurde der Rückstand aus Benzol umkristallisiert. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 2-Hydroxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)essigsaure (Syn-Isomer) (6 g) erhalten wurde.

I.R. Spektrum (Nujol)
3200^3350, 1700 cm"¹

2. 4-Mesylaminophenylglyoxylsäure (6g) und Natriumbicarbonat (2.1 g) wurden in Wasser (75 ml) gelöst. Dazu wurde tropfenweise eine Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid (1.75 g) und Natriumbicarbonat (2.1 g) in Wasser (25 ml) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 22 Stunden bei Umweltstemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Äther gewaschen und mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert. Dann wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde gewaschen, getrocknet und

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mit Aktivkohle behandelt. Das Lösungsmittel wurde abdestillieri Der Rückstand wurde aus Petroläther umkristallisiert, wobei 2-Hydroxyimino-2-(4-mesylaminophenyl)essigsaure (Syn-Isomer (4.0 g), F. 155 bis 156 ⁰C (Zers.) erhalten wurde.

3. 4-Mesylaminophenylglyoxylsäure (7g) und eine 2n-methanolische Lösung von Hydroxylamin (70 ml) wurden 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in einer wässrigen 1n-Natronlauge (70 ml) gelöst. Die wässrige Lösung wurde mit Äther gewaschen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde gewaschen, getrocknet und mit Aktivkohle behandelt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 2-Hydroxyimino-2-(4-mesylaminophenyl)-essigsaure (Anti-Isomer) (5.39 g), F. 158 bis 159 ⁰C (Zers.) erhalten wurde.

4. p-Tolylglyoxylsäure (5.3 g) und eine 2n-methanolische Lösung von Hydroxylamin (153.2 ml) wurden nacheinander 30 Minuten bei Umweltstemperatur, 30 Minuten bei 50 ⁰C und 3.5 Stunden am Rückfluß gerührt. Das Methanol wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde unter Eiskühlung in einer wässrigen 2n-Natronlauge (31.6 ml) gelöst, und die erhaltene Lösung wurde 3 x mit Äther gewaschen. Die Lösung wurde unter Kühlung mit 1Obiger Salzsäure angesäuert. Nach dem Aussalzen wurde 3 x mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Zur Ätherschicht wurde eine wässrige Lösung von Natriumbicarbonat gegeben, um den pH-Wert auf 7.5 einzustellen. Danach wurde er nacheinander jeweils auf pH 4, 3, und 1 eingestellt und mit Äther extrahiert. Die Extrakte aus den Lösungen mit pH 3 und pH 1 wurden vereinigt und 2 χ mit einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und getrocknet. Zur Ätherlösung wurde Benzol (100 ml) gegeben, und das Lösungsmittel wurde bis auf ein Volumen von 30 ml abdestilliert. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, wobei 2-Hydroxyimino-2-(p-tolyl)essigsäure (Anti-Isomer)

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(2.94 g), F. 151 ⁰C (Zers.) erhalten wurde. I.R. Spektrum (Nujol)
3175-3000, 1695 cm""¹

5. Die folgenden Verbindungen wurden in gleicher Weise wie im Herstellungsbeispiel 4-1 beschrieben erhalten.

(1) 2-Hydroxyimino-2-(p-tolyl)essigsaure (Syn-Isomer, F. 149 ⁰C (Zers.).

(2) 2-Hydroxyimino-2-(4-methylthiophenyl) essigsaure (Syn-Isomer), F. 139 bis 140 ⁰C (Zers.).

(3) 2-Hydroxyimino-2-(m-tolyl)essigsaure (Syn-Isomer, F. 150 ⁰C (Zers.).

(4) 2-Hydroxyimino-2-(2-methoxyphenyl)essigsaure (Syn-Isomer), F. 129 bis 132 ⁰C.

(5) 2-Hydroxyimino-2-(3-sulfamoylphenyl)essigsaure (Syn-Isomer), F. 162 ⁰C (Zers.).

(6) 2-Hydroxyimino-2-(p-cumenyl)essigsaure (Syn-Isomer), F. 146 ⁰C (Zers.).

(7) 2-Hydroxyimino-2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)essigsaure (Syn-Isomer)

I.R. Spektrum (Nujol)

3250^3350, 1710 cm"¹

(8) 2-Hydroxyimino-2-(3-nitro-4-hydroxyphenyl)es sigsäure (Syn-Isomer), F. 170 bis 171.5 ⁰C (Zers.).

(9) 2-Hydroxyimino-2-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)essigsaure (Syn-Isomer), F. 162 ⁰C (Zers.).

(10) 2-Hydroxyimino-2-(3-mesylamino-4-hydroxyphenyl)essigsäure (Syn-Isomer), F. 94 bis 95 ⁰C (Zers.).

6OS032/1012

260420?

6. 3-Mesylaminophenylglyoxylsäure (4.9 g) und eine 1n-methanolische Lösung von Hydroxylamin (50 ml) wurden 15 Minuten bei 80 bis 85 ⁰C am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde in gleicher Weise wie im Herstellungsbeispiel 4-3 beschrieben behandelt, wobei 2-Hydroxyimlno-2-(3-mesylaminophenyl)essigsäure (Syn-Isomer) (3.9 g) erhalten wurde.

I.R. Spektrum (Nujol)

3300, 3250, 1702 cm"¹

7. Die folgenden Verbindungen wurden in gleicher Weise wie im Herstellungsbeigpiel 4-6 beschrieben erhalten.

2-Hydroxyimino-2-(4-benzyloxyphenyl)essigsäure (Syn-Isomer), F. 162 bis 164 ⁰C.

(2) 2-Hydroxyimino-2-(3-methoxyphenyl)essigsäure (Syn-Isomer), F. 149 bis 150 ⁰C. "

(3) 2-Hydroxyimino-2-(2-methoxyphenyl)essigsäure (Syn-Isomer), F. 129 bis 132 ⁰C.

(4) 2-Hydroxyimino-2-(3-trifluormethylphenyl)essigsäure (Syn-Isomer), F. 164 ⁰C (Zers.).

(5) 2-Hydroxyimino-2-(4-methoxyphenyl)essigsäure (Syn-Isomer), F. 135 bis 137 ⁰C (Zers.).

(6) 2-Hydroxyimino-2-(4-propoxyphenyl)essigsäure (Syn-Isomer), F. 126 ⁰C (Zers.).

8. 3-Methoxyphenylglyoxylsäure (2.16 g) und eine 2n-methanolische Lösung von Hydroxylamin (30 ml) wurden 4.5 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann in gleicher Weise wie im Herstellungsbeispiel 4-3 beschrieben nachbehandelt, wobei 2-Hydroxyimino-2-(3-methoxyphenyl)essigsäure (Anti-Isomer) (2.09 g), F. 149. bis 150 ⁰C erhalten wurde.

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9. 3-Hydroxyphenylglyoxylsäure (3.32 g) und eine 1n-methanolische Lösung von Hydroxylamin (45 ml) wurden 25 Minuten unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in gleicher Weise wie im Herstellungsbeispiel 4-3 "beschrieben nachbehandelt, wobei ein Gemisch aus Syn- und Anti-Isomer von 2-Hydroxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)essigsäure (2.9 g) erhalten wurde.

I.R. Spektrum (Nujöl)
3200, 1700 cm"¹

Herstellungsbeispiel 5

1. Dichloracetylchlorid (6 g) wurde in trockenem Methylenchlorid (20 ml) suspendiert, und zur Suspension wurde unter Eiskühlung 2-Hydroxyimino-2-(4-mesylaminophenyl)essigsäure (Syn-Isomer) (2.8 g) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Dann wurde Äther (40 ml) portionsweise zugegeben, um die unlösliche Substanz zu lösen. Dann wurde Petroläther (50 ml) zugefügt. Nachdem dieses Gemisch gerührt worden war, wurde der ausgefallene Niederschlag durch Filtration gesammelt und mit Petroläther gewaschen, wobei 2-Dichloracetoxyimino-2-(4-mesylaminophenyl)essigsäure (Syn-Isomer) (3.7 g) erhalten wurde.

I.R. Spektrum (Nujol)

3300, 1780, 1730 cm"¹

2. Dichloracetylchlorid (6.12 g) wurde in trockenem Methylenchlorid (50 ml) gelöst. Dazu wurde bei einer Temperatur unter 5 °C 2-Hydroxyimino-2-(2-methoxyphenyl)essigsäure (Syn-Isomer) (2.7 g) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 45 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Nachdem das Methylenchlorid abdestilliert worden war, wurde zum Rückstand Petroläther gegeben und es würde gerührt. Der durch Dekantieren des Gemisches erhaltene ölige Rückstand wurde unter Kühlung aus Petroläther kristallisiert, wobei ein Gemisch von Syn- und - 34 -

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Anti-Isomer der 2-Dichloracetoxyimino-2-(2-methoxyphenyl)-essigsäure (3.37 g) erhalten wurde. Diese Substanz wurde ohne weitere Reinigung als Ausgangsverbindung für die nachfolgend beschriebene Acylierungsreaktion eingesetzt.

3. Dichloracetylchlorid (8.14 g) wurde in Methylenchlorid (25 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde unter Kühlung und Rühren 2-Hydroxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)essigsäure (Syn-Isomer) (2.5 g) gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde dann 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurde Petroläther gegeben, und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt. Nach gründlichem Waschen mit Petroläther wurde 2-Dichloracetoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)essigsäure (Syn-Isomer) (3.57 g) erhalten.

I.R. Spektrum (NuJöl)

3450, 1765, 1740 cm""¹

4. 2-(2-Thienyl)acetylchlorid (4.88 g) wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst. Dazu wurde bei Raumtemperatur 2-Hydroxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)essigsäure (Syn-Isomer) (5g) gegeben.Nachdem eine Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt worden war, wurde zur Reaktionslösung Petroläther gegeben. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und gründlich mit Petroläther gewaschen, wobei 2-(^2-(2-Thienyl)-acetoxyimino"]-2-(3-hydroxyphenyl)essigsäure (Syn-Isomer) (7.3 g) erhalten wurde.

I.R. Spektrum (Nujol)

3400, 1730 ^- 1740 cm"¹

5. Dichloracetylchlorid (5.3 g), trockenes Methylenchlorid (22 ml) und 2-Hydroxyiraino-3-pheny!propionsäure (Anti-Isomer) (2.15 g) wurden in ähnlicher Weise wie im Herstellungsbeispiel 5-3 beschrieben behandelt, wobei 2-Dichloracetoxyimino-3-phenylpropionsäure (Anti-Isomer) (2.9 g) erhalten wurde. Diese

609832/101 ί

Verbindung wurde ohne weitere Reinigung als Ausgangsstoff für die nachfolgend beschriebene Acylierungsreaktion eingesetzt.

6. 2-Hydroxyimino-2-(3-sulfamoylphenyl)essigsäure (Syn-Isomer) (1.2 g) wurde unter Rühren zu einer Lösung von Dichloracetylchlorid (12 ml) in trockenem Äther (10 ml) unter Eiskühlung gegeben. Dann wurde das Gemisch 30 Minuten bei Umweltstemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde konzentriert. Zum Rückstand wurde Petroläther gegeben, um den Rückstand auszuwaschen, wobei 2-Dichloracetoxyimino-2-(3-sulfamoylphenyl) essigsäure (Syn-Isomer) (1.6 g) erhalten wurde. Diese Substanz wurde ohne weitere Reinigung als Ausgangsstoff für die nachfolgend beschriebene Acylierungsreaktion eingesetzt.

7. Dichloracetylchlorid (11.6 g), trockenes Methylenchlorid (20 ml) und 2-Hydroxyimino-2-(3-methoxyphenyl)essigsaure (Syn-Isomer) (3.2 g) wurden in ähnlicher Weise wie im Herstellungsbeispiel 5-3 beschrieben behandelt, wobei 2-Dichloracetoxyiraino-2-(3-methoxyphenyl)essigsäure (Syn-Isomer) (2.9 g) erhalten wurde. Diese Verbindung wurde ohne weitere Reinigung als Ausgangsstoff für die nachfolgend beschriebene Acylierungsreaktion eingesetzt.

8. Dichloracetylchlorid (14.7 g) wurde in Methylenchlorid (50 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde 2-Hydroxyimino-2-(3-nitro-4-hydroxyphenyl)essigsäure (5.65 g) (Syn-Isomer) unter Eiskühlung gegeben. Nach^jdem Äther (10 ml) zugefügt worden war, wurde die Lösung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurde unter Eiskühlung Petroläther gegeben. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und gründlich mit Petroläther gewaschen, wobei 2-Dichloracetoxyimino-2-(3-nitro-4-hydroxyphenyl)essigsäure (Syn-Isomer) (6.1 g) erhalten wurde. Diese Verbindung wurde ohne weitere

- _t ; - 36 -

609832/1012

260420?

Reinigung für die nachfolgend beschriebene Acylierungsreaktion eingesetzt.

9. 2~Hydroxyimino-2-(3-mesylamino-4-hydrox;^henyl)essigsäure (Syn-Isomer) (1.37 g) und Dichloracetylchlorid (0.9 g) wurden in ähnlicher ¥eise wie im Herstellungsbeispiel 5-3 beschrieben behandelt, wobei 2-Dichloracetoxyimino-2-(3-mesylamino-4-hydroxyphenyl)essigsaure (Syn-Isomer) (1.9 g) erhalten wurde. Diese Verbindung wurde ohne weitere Reinigung für die nachfolgend beschriebene Acylierungsreaktion eingesetzt.

10. Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise

wie in den Herstellungsbeispielen 5-3 und 5-4 beschrieben hergestellt.

(1) 2-Dichloracetoxyimino-2-(p-tolyl)essigsaure (Syn-Isomer) F. 106 bis 108 ⁰C (Zers.).

(2) 2-Dichloracetoxyimino-2-(4-methylthiophenyl)essigsaure (Syn-Isomer).

I.R. Spektrum (NuJoI)
1770, 1745 cm"¹

(3) 2-Dichloracetoxyimino-2-(4-benzyloxyphenyl)essigsaure (Syn-Isomer)

I.R. Spektrum (NuJöl)
1760, 1735 cm"¹

(4) 2-Dichloracetoxyimino-2-(4-hydroxyphenyl)essigsäure (Syn-Isomer)

I.R.Spektrum (NuJoI)

3350, 1755, 1730 cm"¹

(5) 2-Dichloracetoxyimino-2-(3-mesylaminophenyl)essigsäure (Syn-Isomer)

I.R. Spektrum (Nujol)

3250, 3200, 1772, 1655, 1635 cm"¹

- 37 -

609832/1012

(6) 2-Dic3aloracetoxyljaino-2-(iB~tolyl)essigsäure (Syn-Isomer)

I.E. Spektrum (Nu^oI) 1787, 1751 cm"¹

(7) 2-Dichloracetoxyimino-2-(3-trifluormethylphenyi)essigsäure (Syn-Isomer)

I.R. Spektrum (Nujol) 1792, 1722 cm"¹

(8) 2-Dichloracetoxyimino-2-(4-methoxyphenyl)essigsäure (Syn-Isomer)

I.R. Spektrum (Nujol) 1780, 1725 cm"¹

(9) 2-Dichloracetoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)essigsäure (Gemisch von Syn- und Anti-Isomer)

I.R. Spektrum (Nujol)

3400, 1760, 1730 cm"¹

(10) 2-Dichloracetoxyimino-2-(p-cumenyl)essigsäure (Syn-Isomer), F. 115 ⁰C (Zers.).

(11) 2-Dichloracetoxyimino-2-(4-propoxyphenyl)essigsäure (Syn-Isomer), F. 118 ⁰C (Zers.).

(12) 2-Benzoyloxyimino-2-(4-hydroxyphenyl)essigsäure (Syn-Isomer)

I.R. Spektrum (Nujol)

3350, 1735, 1725 cm"¹

(13) 2-Dichloracetoxyimino-2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-essigsäure (Syn-Isomer)

I.R. Spektrum (Nujol)

3450, 1795, 1705 cm""¹

(14) 2-Dichloracetoxyimino-2-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)essigsäure (Syn-Isomer)

I.R. Spektrum (Nujol)

3400, 1780, 1700 cm"¹ - 38 -

609832/

260420?

(15) 2-Pivaloyloxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)essigsäure (Syn-Isomer), F. 123 bis 126 ⁰C (Zers.).

(16) 2-Benzoyloxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)essigsäure (Syn-Isomer), F. 140 bis 142 ⁰C (Zers.).

Beispiel 1

(A) 2-Dichloracetoxyimino-2-(4-mesylaminophenyl)essigsäure (Syn-Isomer) (2.33 g) wurde in trockenem Methylenchlorid (20 ml) suspendiert. Dazu wurde unter Eiskühlung Phosphorpentachlorid (1.77 g) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann abdestilliert, wobei Kristalle erhalten wurden. Andererseits wurde 7-Amino-3-(i,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (1.65 g) und Bis(trimethylsilyl)acetamid (2.1 g) in trockenem Methylenchlorid (20 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf -30 ⁰C abgekühlt. Dann wurden die oben erhaltenen Kristalle des Säurechlorides nacheinander in kleinen Mengen zugegeben. Nachdem 30 Minuten bei der gleichen Temperatur und 30 Minuten bei -10 C gerührt worden war, wurde die Reaktionslösung wieder auf -30 ⁰C gekühlt, und dann wurden 10 ml Wasser zugegeben. Das Methylenchlorid wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum Rückstand wurden Wasser und Äthylacetat gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde gründlich geschüttelt, und unlösliche Stoffe wurden abfiltriert. Zu dem die 7-(^2-Dichloracetoxyimino-2- (4-mesylaminophenyl )acetamido^)-3-(1,3f 4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer) enthaltendem Filtrat wurde tropfenweise unter Eiskühlung eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumbicarbonat gegeben. Der pH-Wert wurde auf 7.5 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde mit verdünnter Salzsäure auf pH 5 eingestellt und dann mit Äthylacetat gewaschen. Dann wurde die wässrige Schicht mit verdünnter Salzsäure auf pH 2 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Nachdem der Extrakt mit

- 39 -

609832/1012

26Ü4207

einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet worden war, wurde er mit Aktivkohle behandelt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Äther pulverisiert, durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 7-(2-Hydroxyimino-2-(4-mesylaminophenyl)acetamido^-3-(i,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cepheπl-4-carbonsäure (Syn-Isomer) (1.75 g) erhalten wurde.

I.R. Spektrum (Nucjol)

3250, 1770, 1705, 1660 cm"¹

N.M.R. Spektrum (dg-Dimethylsulfoxid, %)

PP^m 11.50 (IH, s)
• 9.95 (IH, s)

9.60 ClH, d, J=9Hz)
9.50 (IH, s)
7.50 C2H, d, J=9Hz)
7.20 (2H, d, J=9Hz)
5.80 (IH, dd, J=5,9Hz)
5.20 ClH, d, J=5Hz)
4.35 (2H, AB_q, J=13Hz)
3.75 C2H, ABq, J=18Hz)
2.95 C3H, s)

(B) Ein Gemisch aus Dimethylformamid (1.33 g) und Fhosphoroxychlorid (2.55 g) wurde eine Stunde auf 40 ⁰C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde dazu Methylenchlorid (30 ml) gegeben und abdestilliert. Zum Rückstand wurde Äthylacetat (30 ml) gegeben. Dann wurde dazu unter Rühren und Eiskühlung 2-Dichloracetoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)essigsäure (Syn-Isomer) (5.3 g) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde dann bei der

$09832/101 %

gleichen Temperatur 45 Minuten gerührt« Auf der anderen Seite wurden 7~Amino-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5--yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbansäure (4.96 g) und Bis(trimethylsilyl)acetamid (9.21 g) in Äthylacetat (50 ml) gelöst und unter Kühlung gerührt. Dazu wurde die oben erhaltene Lösung bei etwa -15 bis etwa -10 ⁰C gegeben. Nachdem eine Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt worden war, wurde zu der Reaktionslösung Wasser gegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert, und vom Filtrat wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt. Nachdem die wässrige Schicht ausgesalzen worden war, wurde sie mit Äthylacetat extrahiert. Die beiden Äthylacetatschichten wurden vereinigt. Zum Extrakt enthaltend 7-f2-Dichloracetoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)-acetamido}-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer) wurde Wasser gegeben. Dann wurde eine wässrige Lösung von Natriumbicarbonat zugefügt, um den pH-Wert auf 6 bis 6.5 einzustellen. Nachdem 30 Minuten gerührt worden war, wurde die wässrige Schicht weiterhin behandelt wie im Beispiel 1 (A) beschrieben, wobei 7-f2-Hydroxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido^-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer) (5.12 g) erhalten wurde.

I.R. Spektrum (Nujol)

3300, 1780, 1720, 1670 cm"¹

N.M.R. Spektrum (dg-Dimethylsulfoxid, %)

ppm 11.6 (IH, s)

9.6 (IH, d, J=9Hz)

6.7—7.5 (4H, m)

5.85 (IH, dd, J=5,9Hz)

5.17 ClH, d, J=5Hz)

4.36 (2H, AB_q, J=13Hz)

3.96 (3H, s)

3.77 (2H, ABq, J=18Hz) - 41 -

609832/1012

Die so erhaltene 7-(2-Hydroxyiiiino-2-(3-hydroxyphenyl)-acetamido^-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure {Syn-Isomer) wurde in üblicher Weise in das Natriumsalz übergeführt, wobei Natrium-7-(2-Hydroxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer) erhalten wurde.

I.R. Spektrum (Nujol)

3200-3500, 1760, 1660, 1595 cm"¹

N.M.R. Spektrum (D₂O,Q
ppm 6.7—7.5 (4H, in)

5.75C1H, d, J=5Hz)
5.1 (IH, d, J=5Hz)
4.1 (2H, AB_q, J=13Hz)
3.91C3H, s)
3.55(2H, AB_q, J=18Hz)

(C) 2-Dichloracetoxyimino-2-(3-mesylaminophenyl)essi^ure (Syn-Isomer) (3.0 g) wurde in trockenem Methylenchlorid (30 ml) suspensiert, und dazu wurde unter Eiskühlung Phosphorpentachlorid (2.02 g) gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Zum Rückstand wurde Benzol gegeben und dann abdestilliert. Dann wurde zu diesem Rückstand ein Gemisch von Benzol und Petroläther gegeben. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit dem gleichen Lösungsmittel gewaschen. Auf der anderen Seite wurden 7-Amino-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (2.7 g) und Bis(trimethylsilyl)acetamid (3.3 g) in Methylenchlorid (50 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurden bei -40 ⁰C die oben erhaltenen Kristalle des Säurechlorides gegeben. Die Reaktionstemperatur wurde allmählich während einer Stunde unter Rühren auf -2 bis 0 ⁰C erhöht. Dann wurde bei -40 ⁰C Wasser zugefügt. Dann wurden äußerndem - 42 -

603832/1012

26042Ü?

Wasser und Äthylacetat zugefügt, und die unlöslichen Stoffe wurden abfiltriert. Es schieden sich eine wässrige Schicht und eine Äthylacetatschicht ab. Die wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschichten wurden vermischt, gewaschen und auf 60 ml eingeengt. Eine wässrige Lösung von Natriumbicarbonat wurde unter Rühren und Kühlen zur konzentrierten Lösung enthaltend 7- (2-Dichloracetoxyimino-2-(3-mesylaminophenyl)acetamido^-3-(i,3» 4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure gegeben. Die so erhaltene Lösung (pH 7.5) wurde 5 Minuten gerührt. Die wässrige Schicht wurde in ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 (A) beschrieben behandelt, wobei 7-f2-Hydroxyimino-2-(3-mesylaminophenyl)acetamido^)-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer) (1.7 g) erhalten wurde.

I.R. Spektrum (Nujol) 3200, 1770, 1710, 1660, cm"¹

N.M.R. Spektrum (dg-Dimethylsulfoxid, ^)

ppm 11.76 (IH, s)

9.88 (IH, s)

9.66 (IH, d, J=9Hz)

9.58 (IH, s)

7.(W. 80 (4H, m)

5.87 (IH, dd, J=5,9Hz) 5.19 (IH, d, J=5Hz) 4.43 (2H, ABq, J=13Hz) 3.51 (2H, ABq, J=18Hz) 3.00 (3H, s)

- 43 -

€ G 9 S 3 2 / 1 0 1

26Ü420?

(D) 2-Dichloracetoxyimino-2-(4-methylthiophenyl)essigsäure (Syn-Isomer) (3.54 g) wurde in trockenem Methylenchlorid (30 ml) suspendiert, und dazu wurde unter Eiskühlung Phosphorpentachlorid (2.3 g) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert worden war, wurden 2 χ nacheinander Benzol zugefügt und jeweils wieder danach abdestilliert. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid (15 ml) gelöst. Auf der anderen Seite wurden 7-Amino-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (3.28 g) und Natriumbicarbonat (3.36 g) in einer Mischung von Wasser (92 ml) und Aceton (46 ml) gelöst. Dazu wurde die oben erhaltene Lösung des Säurechlorides tropfenweise unter Rühren während eines Zeitraumes von 5 Minuten bei -5 bis 0 ⁰C zugefügt. Nachdem bei der gleichen Temperatur 30 Minuten gerührt worden war, wurde die Reaktionslösung mit Benzol gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 10%iger Salzsäure unter Kühlen auf pH 5.5 eingestellt und.dann mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde dann mit 1Obiger Salzsäure auf pH 2 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer

wässrigen
gesättigten/Lösung von Natriumchlorid gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Äther pulverisiert, durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 7-[2-Hydroxyimino-2-(4-methylthiophenyl)acetamidoV3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer) (0.55 g) erhalten wurde.

I.R. Spektrum (Nujol)

3250, 1775, 1720, 1670 cm"¹

N.M.R. Spektrum (dg-Dimethylsulfoxid, S) ppm 11.55 (1H, s)

9.65 (1H, d, J=9Hz)
7.45 (2H, d, J=8Hz)

7.35 (2H, d, J=8Hz)

5.78 (IH, dd, J=5,9Hz) - 44 -

608831/1012

26CM20?

5.15 (IH, d, J=SHz)
4.33 C2H, AB_q, J=13Hz)
3.97 C3H, s)
3.75 C2H, AB_q, J=ISHz)
2.50 (3H, s)

(E) Dimethylformamid (0.4 g), Phosphoroxychlorid (0.81 g), Methylenchlorid (20 ml), Äthylacetat (10 ml) und 2-(2-(2-Thienyl)acetoxyimino^)-2-(3-hydrQxyphenyl)essigsäure (Syn-Isomer) (1.68 g) wurden nach dem in Beispiel 1 (B) beschriebenen Verfahren behandelt, wobei eine Äthylacetatlösung erhalten wurde. Auf der anderen Seite wurden 7-Amino-3-(imethyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (1.64 g) und Bis(trimethylsilyl)acetamid (3.55 g) in Äthylacetat (ZO ml) gelöst und bei -20 ⁰C gerührt. Dazu wurde die oben erhaltene Lösung gegeben. Dann wurde das Reaktionsgemisch bei der gleichen Temperatur eine Stunde gerührt. Wasser wurde zugefügt, und das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die beiden Äthylacetatschichten wurden vereinigt. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde mit einer Mischung von Diisopropyläther und Äther pulverisiert, durch Filtration gesammelt und gewaschen, wobei 7-(2-{2-(2-Thienyl)acetoxyimino}-2-(3-hydroxyphenyl)-acetamido^)-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer) (2.2 g) erhalten wurde.

609832/1X512

-45- 260420?

I.R, Spektrum (Nujol)

3150^-3200, 1770, 1720, I67O cm"¹

N.M.R. Spektrum (d^-Dimethylsulfoxid,&)

ppm 10.12 (IH, d, J=9Hz)

6.8-7.6 (7H, m)

5.94 (IH, dd, J=5,9Hz)

5.26 (IH, d, J=5Hz)

4.38 (2H, ABq, J=13Hz)

4.18 (2H, s)

3.97 (3H, s)

3.81 (2H, AB_q, J=18Hz)

(F) Dimethylformamid (0.31 g) und Phosphoroxychlorid (O.69 g) wurden 30 Minuten auf 40 ⁰C erwärmt. Zum Gemisch wurde Benzol gegeben und dann entfernt. Der Rückstand wurde in Äthylacetat (7 ml) suspendiert, und zur Suspension wurde tropfenweise unter Rühren und Kühlung auf -10 bis -20 ⁰C 2-Dichloracetoxyi mlno-2-(3-hydroxyphenyl)essigsaure (Syn-Isomer) (1.24 g) in gekühltem Äthylacetat (6 ml) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Auf der anderen Seite wurde eine Lösung von 7-Amino-3-tΓichloracetylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (1.05 g) und Bis(trimethylsilyl)acetamid (2.04 g) in Äthylacetat (10 ml) gerührt und auf -10 bis -20 ⁰C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise während 5 Minuten die oben erhaltene Äthylacetatlösung gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurde Wasser (10 ml) gegeben, und die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt. Zur Äthylacetatlösung enthaltend 7-[2-Dichloracetoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamidoj-S-trichloracetylcarbamoyloxymethyl^-cephem^-carbonsäure

- 46 -

6 0 9 8 3 2/1012

260420?

(Syn-Isomer) wurde Wasser (10 ml) gegeben. Das Gemisch wurde durch Zugabe von Natriumbicarbonat auf pH 7.5 eingestellt und 30 Minuten bei Umweltstemperatur gerührt. Die wässrige Schicht wurde nach dem im Beispiel 1 (A) beschriebenen Verfahren nachbehandelt, wobei 7-C2-Hydroxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido])-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer) (600 mg) erhalten wurde. Diese Säure wurde in konventioneller Weise in ihr Natriumsalz übergeführt, wobei Natrium-7-{^2-hydroxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido}-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer) (500 mg) erhalten wurde.

I.R. Spektrum (Nujol)

3200^3500, 1765, 1660, 1595 cm"¹

N.M.R. Spektrum (D₂O, $
ppm 7. (W.25 (4H, m)

5.85 (IH, d, J=5Hz)
5.20 ClH, d, J=5Hz)
4.7 C2H, AB_q, J=20Hz) 3.52 (2H, AB_q, J=17Hz)

(G) Dimethylformamid (0.9 g) und Thionylchlorid (1.47 g) wurden 30 Minuten bei 40 ⁰C gerührt. Dann wurde das Gemisch zur Trockne eingeengt. Zum Rückstand wurde trockener Äther gegeben, und das Lösungsmittel wurde wiederum unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid (30 ml) gelöst, und dazu wurde unter Kühlung 2-Dichloracetoxyimino-2-(4-hydroxyphenyl)essigsäure (Syn-Isomer) (3.6 g) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten bei -10 ⁰C gerührt. Dann wurde die Lösung auf -20 ⁰C abgekühlt. Auf der anderen Seite wurde 7-Aminocephalosporansäure (3.05 g)

- 47 -

6 0 9 8 3 2/1011

160420? - 47 -

in Methylenchlorid (40 ml) suspendiert, und dann wurde dazu Bis(trimethylsilyl)acetamid (6.83 g)geget>en. Zur so erhaltenen Lösung wurde tropfenweise während 5 Minuten bei -20 ⁰C die oben erhaltene Lösung gegeben. Nachdem die Reaktionslosung 3 Minuten bei -10 ⁰C gerührt worden war, wurde das Methylenchlorid unter vermindertem Druck bei Umweltstemperatur abdestilliert, wobei ein Rückstand enthaltend 7-(2-Dichloracetoxyimino-2-( 4-hydroxyphenyl) acetamido) cephalosporansäure (Syn-Isomer) erhalten wurde. Dazu wurden Wasser (30 ml) und Äthylacetat (50 ml) gegeben. Außerdem wurde dann eine wässrige Lösung von Natriumbicarbonat zugefügt, um den pH-Wert auf einzustellen. Diese Lösung wurde 5 Minuten gerührt, und die wässrige Schicht wurde abgetrennt. Dazu wurde 5%ige Salzsäure gegeben, um den pH-Wert auf 6.5 einzustellen, und die wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat gewaschen. Dann wurde der pH-Wert der wässrigen Schicht auf 2 eingestellt, und diese Schicht wurde nacheinander mit Äthylacetat (100 ml und 50 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden gesammelt und nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde mit einer Mischung von Äther und Diisopropyläther gewaschen. Der Pulver wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 7-(2-Hydroxyimino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido)cephalosporansäure (Syn-Isomer) (2.8 g) erhalten wurde.

I.R. Spektrum (Nujol)

3250, 1770, 1715, 1655 cm"¹

N.M.R. Spektrum (dg-Dimethylsulfoxid,^)

ppm 11.76 (IH, s)

10.10 (IH, d, J=9Hz) 7.33 (2H, d, J=9Hz) 6.71 (2H, d, J=9Hz)

- 48 -

6 "09832/ 1 0 Λ1

	-4^ 2604207	, 1705, 1660 cm"1	- 49 -
5.80	(IH, dd, J=5,9Hz)	(dg-'DLmethyisulfoxid , δ)
5.13	CUT, d, J=SHz)	(IH, s)
4.80	CZH, ABq, J=ISHz;)	(IH, s)
3. 54	C2H, breit d)	(IH, d, J=9Hz)
Z-(FQ	C3H, s)	(ZH, d, J=9Hz)
(H) Bie folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher ¥eise wie in den Beispielen 1 (A) bis (<£} beschrieben erhalten.	(2H, d, J=9Hz)
(1) 7-(^2-HydroxyijHijio-2-(4-mesylaiainophert.3rl)aoetaiaiao}-3- (i-methyl-IH-tei^azol-S-yl^hdomethyl^-cephem^-carbonsätire (Syn-Isomer) I.R. Spektrum (Nujol)	(IH, dd, J=5,9Hz)
3250, 1770	(IH, d,, J=5Hz)
N.M.R. Spektrum	(2H, ABq, J=13Hz)
ppm 11.55	(3H, s)
9.95	(2H, ABq, J=18Hz)
9.65	(3H, s)
7.50	(2) 7-[2-Hydroxyimino-2-(ρ-tolyl)acetamido]-3-(1-methyl-
7.21	lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-
5.95	Isomer), F. 102 0C (Zers.
5.18
4.31	.).
3.90
3.72
3.02

60 9 832/1 OM

	1710	26G42Q7 - 49 -	s)	l-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure	1780,	1710, 1670 cm"1	- 50 -
		d, J=8Hz)		N.M.R. Spektrum	(dg-Dimethylsulfoxid , δ)
I.R. Spektrtim (Nujol)	, 1665 cm"1	d, J=7Hz)		ppm ]	(IH, s)
3260, 1770,	(dß-Dimethylsulfoxid , δ)	d, J=7Hz)	I.R. Spektrum (Nujol)		(IH, d, J=9Hz)
N.M.R. Spektrum	(IH,	dd, J=5,8Hz)	3250,		(2H, d, J=8Hz)
ppm 11.48	(IH,	d, J=5Hz)		(5H, s)
9.58	(2H,	ABq, J=14Hz)		(2H, d, J=8Hz)
7.43	(2H,	s)		(IH, dd, J=5,9Hz)
7.10	(IH,	ABq, J=15Hz)		(IH, d, J=5Hz)
5.82	(IH,	s)
5.16	(2H,	(3) 7-[2-Hydroxyimino~2-(4-benzyloxyphenyl)acetamido]-3-	Ll.45
4.30	(3H,	(1-methyl-IH-tetrazo]	9.67
3.92	(2H,	(Syn-Isomer)	7.55
3.70	(3H,	7.42
2.31	7.10
5.82
5.23

603832/1012

5.20 C2H, s)

4.35 C2H, ABq, J=13Hz)

4.00 C3H, s)

3.75 C2H, ABq, J=18Hz)

(4) 7-[2-Hydroxyimino-2-C^-hydroxyphenyl)acetamido]-Z-Cl-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer)

I.R. Spektrum CNujol)

3250, 1770, 1710, 1660 cm"¹ N.M.R. Spektrum {afr-THmethylsulioyLla » ⁵^ ppm 11.25 ClH, s)

9.57 ClH, d, J=9Hz) 7.43 C2H, d, J=9Hz)

6.80 C2H, d, J=9Hz) 5.85 ClH, dd, J=5,9Hz) 5.17 ClH, d, J=5Hz) 4.32 C2H, ABq, J=13Hz) 3.95 C3H, s) ■ 3.73 C2H, ABq, J=18Hz)

(5) Natr'ium-7- [2-hydroxyimino-2- C4-hydroxyphenyl) acetamido]-3-Cl-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat CSyn-Isomer)

I.R. Spektrum CNujol)

3250, 1770, 1710, 1660 cm"¹ N.M.R. Spektrum (PiO, δ)

ppm 7.5 C2H, d, J=9Hz) 6.9 C2H, d, J=9Hz) -

6 0 9 8 3-2/1 0 11

260420?

5.85 (IH, d, J=SHz) 5.16 (IH, d, J«5Hz) 4.2 (2H, AB_n, J=13Hz) 3.95 (3H, s)

3.6 (2H, AB_q, J=ISHz)

(6) 7-[2-Hydroxyimino-2-(3-mesylaminophenyl}acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cepIiem-4-carbonsäure (Syn-Isomer), F. 145~147^OC (Zers.).

I.R. Spektrum (Nujol)

3250, 1775, 1710, 1665 cm"¹ N.M.R. Spektrum (d^-Dimethylsulfoxid, δ) ppm 12.11 (IH, s) 9.80 ClH, s) 9.55 (IH, d, J=9Hz)

6.95-7.70 (4H, m)

5.82 ClH, dd, J=5,9Hz)

5.13 ClH, d, J=5Hz) 4.28 C2H, AB_q, J=13Hz)

3.86 C3H, s)

3.67 (2H, AB_q, J=18Hz)

2.95 (3H, s)

(7) 7-[2-Hydroxyimino-2-(m-tolyl)acetamido]-3-(1-methyl-

lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem'4-carbonsäure (Syn-Jsomer)

I,R. Spektrum (Nujol)

3250, 1775, 1710, 1665 cm"¹

N.M.R. Spektrum Cd6^^iraetny^lsul^^oxid · ^δ)

ppm 11.62 (IH, s) - 52 -

260420?

9.66 ClH, d, J=SKs) 7.1W.6 (4K₅ ro)

5,SS (IH, dd, J»5,8Hz) 5.20 (IH, d , J= 5Hz) 4.33, C2H, AB_q, J=ISHz) 3.93 (3H, s)

3.74 C2H, AB₀, J«20Hz)

2.32 C3H, s)

C8) 7- [2-Hydroxyamine-2 - (S-metlioxyphenyl) acetamido]-3° Cl-methyl- IH- tetrazol- 5 -yl) thiciaethyl--3 -cephem- 4 -carbonsäure (Syn-Isomer)

I.R. Spektrum (Nujol)

3250, 1770, 1710, 1660 cm"¹ N.M.R. Spektrum (dg-Dimethylsulfoxid , δ) ppm 11.63 ClH, s)

9.65 ClH, d, J=9Hz) 7.10 (4H, m)

5.82 ClH, dd, J=5,9Hz) 5.13 ClH, d, J=5Hz)

4.30 (2H, AB_q, J=13Hz)

3.92 C3H, s)

3.72 C3H, s)

3.70 C2H, AB_q, J=18Hz)

C9) 7-[2-Hydroxyimino-2-C2-methoxyphenyl)acetamido]-3-Cl-methy 1 - IH- tetrazol - 5 -y 1) thiome thyl - 3 - cephem- 4 - carbonsäure (Gemisch von Syn- und Anti-Isomer)

- 53 -

609832/1012

	.R. Spektrum	260420? - 53 -	(IH, s)	I	.R. Spektrum	(Nujol)	Urnethylsulfoxid , δ)
I	(Nujol)	"H, s)			3270, 1770, 1710, 1665 cm'1	broad s)
	3300, 1775, 1715, 1670 cm'1	(IH, d, J=9Hz)	N.M.R.	Spektrum C^g-	d, J=8Hz)
N	.M.R. Spektrum (dg-'DLmethylsulfoxid , δ)	(IH, d, J=9Hz)	ppm	12.19 (IH,	s)
	ppm 11.95	' (4H, m)		8.47 (IH,	dd,,J=6,8Hz)
	11.7	(4H, m)		7.25 (5H,	d, J=6Hz)
	9.05	(2H, 2Xdd, J=5,9Hz)		5.73 (IH,	ABq, J=14Hz) - 54 -
	8.5	(2H, d, J=5Hz)		5.10 (IH,
	7.25-7.55	(4H, ABq, J=13Hz)		4.34 (2H,
	- 6.9-7.2	(6H, s)
	5.75	(3H, s)
	5.1	(4H, ABq, J=18Hz)
	4.3	C3H, s)
	3.93	(2 - Hydroxy imino - 3 -pheny lpropionamido) - 3- (1 -methy 1 -
	3.76	lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Anti-
	3.73	Isomer)
	3.71
(10) 7-

609832/1012

	2604207 - 54 -
	3.94 C3H, s)
	3.86 C2H, s)
	3.71 C2H, ABq, J=20Hz)
dl)	7-[2-Hydroxyimino-2'(3-trifluorwmethylphenyl)-
acetamido]-	3- (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl'3-cephem-4-
carbonsäure	(Syn-Isomer)
I	.R. Spektrum C^ujol)
	3200, 1770, 1710, 1665 cm*1
N	.M.R. Spektrum Cd6-^methylsulfoxid , δ)
	ppm 12.00, ClH, s)
	9.76 ClH, d, J=9Hz)
	7.55-8.05 C4H, m)
	5.88 ClH, dd, J=5,9Hz)
	5.20 ClH, d, J=5Hz)
	4.33 C2H, ABq, J=13Hz)
	4.00 C3H, s)
	3.75 C2H, ABq, J=18Hz)
(12)	7-[2-Hydroxyimino-2-C3-trifluor^raethylphenyl)-
acetamido]-	3-Cl,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-
carbonsäure	(Syn-Isomer)
I	.R. Spektrum CNuj ο 1)
	3200, 1770, 1705, 1660 cm"1
N.	M.R. Spektrum 0*6'Bimethylsulf oxid * ^)
	ppm 11.90 ClH, s)
	9.75 ClH, d, J=9Hz)
	9.56 ClH, s)
	7.55-8.00 C4H, m) - 55 -

609832/1012

5.86 (IH, dd, J=5,9Hz) 5.21 (IH, d, J=5Hz) 4.47 (2H, AB_q, J=13Hz) 3.73 (2H, AB_q, J=18Hz)

(13) 7-j[2-Hydroxyimino'2- (.3-sulfamoylphenyl) acetamido] -3· (l-methyl-lH'tetrazol-5-yl)thioraethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer)

I.R. Spektrum (Nujol)

3250, 1765, 1705, 1675 cm"¹ N.M.R. Spektrum (dö'Dimethylsulfoxid ■, δ) ppm 11.95 (IH, s)

9.73 (IH, d, J=8Hz) 7.58~8.30_ (4H, m)
7.47 (2H, s)
5.86 (IH, dd, J=5,8Hz) 5.18 (IH, d, J=5Hz) 4.32 (2H, ABq, J=13Hz) 3.93 (3H, s)
3.72 (2H, ABq, J=20Hz)

(14) 7-l2-Hydroxyimino-2-(4-methoxyphenyl)acetamido]-3-(l'methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3>cephem-4-carbonsäüre (Syn-Isomer)

I.R. Spektrum (Nujol)

3250, 1775, 1705, 1660 cm"¹

„56- 260420?

N.M.R. Spectrum (d₆'Dimethylsulfoxid , δ) pprc 11.4 (IH, s)

9,55 (IH, d, J=9Hz) j 7.55 (2H, d, J=9Hz)

j 7,0 (2H, d, J=9Hz)

j 5.87 (IH, dd, J=5_s9Hz)

; £.20 (IH, d, J=SHz)

] 4.35 (2H₁ AB , J=13Hz)

j 3.93 (3H, s)

j 3.80 (3H, s)

¹ 5.75 (2H, AB_q, J=18Hz)

(151 7-[2-Hydroxyamine-2-(4-methoxyphenyl)acetamido]-3-(E-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yDthiomethyl-3-cephem-4-carbon-

' säure (Syn-Isomer)

I I.R. Spectrum (Nujol)

{ 3250, 1775, 1710, 1660 cm"¹

I N.M.R. Spektrum (dg-Dimethylsulfoxid , δ)

J ppm 11.68. (IH, s)

j 9.7 (IH, d, J=SHz)

j 7.57 (2H, d, J=9Hz)

j 7.0 (2H, d, J=^Hz)

j 5.89 (IH, dd, J=5,9Hz)

5.€2 (IH, d, J=SHz)

4.23 (2H, AB_q, J=13Hz)

3.72 (2H, AB_q, J=ISHz)

2.69 (3H, s)

Π ο ίϊ - ')

'J „ -J ι,- *.·

160420?

(16) 7-[2-Hydroxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]-3-Cl-methyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethy1-3-cephem-4 -carbonsäure (Gemisch von Syn- und Anti-Isomer) I.R. Spektrum (Nujol)

3250, 1770, 1710, 1670 cm"¹ N.M.R. Spektrum (d₆-Dimethylsulfoxid ■, <5)

ppm 12.0 (IH, s)

11.5 (IH, s)

9.6 (IH, d, J=9Hz) 9.0 (IH, d, J=9Hz) 7.0 (8H, m)

5.8 (2H, m)

5.15 (2H, m)

4.3 (4H, AB_q, J=13Hz)

3.92 (6H, s)

3.7 (4H, AB_q, J=18Hz)

(17) 7'I2-Hydroxyiraino-2-'C4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer)

. I.R. Spektrum (Nujol)

3250, 1770, 1710, 1660 cm'¹ N.M.R. Spektrum (de-Dimethylsulfoxid , δ) ppm 11.17_% (IH, s)

9.5 ClH, d, J=9Hz) 7.35 (2H, d, J=8Hz) 6.75 (2H, d, J=8Hz)

5.8 ClH, dd, J=5,9Hz) 5.15 (IH, d, J=5Hz) - 58 -

€09832/TO¹IS

260420?

4.35 (2H, AB_q, J=13Hz) 3.68 (2H, AB_q, J=18Hz) 2.67 (3H, s)

(18) 7-[2-Hydroxyimino-2~(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-Cl,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure

(Syn-Isomer)

I.R. Spektrum (Nujol)

3250, 1770, 1710, 1660 cm"¹ N.M.R. Spektrum (d₆-Dimethylsulfoxid , δ) ppm 11.13 (IH, s)

9.5 (IH, d, J=9Hz) 9.41 (IH, s) 7.3 (2H, d, J=9Hz) 6.7 (2H, d, J=9Hz) 5.72 (IH, dd, J=5,9Hz) 5.12 (IH, d, J=SHz) 4.38 (2H, AB_q, J=13Hz) 3.65 (2H, ABq, J=18Hz)

(19) 7-[2-Hydroxyimino-2-(4~hydroxyphenyl)acetamido]-3-(lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl'3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer)

I.R. Spektrum (Nujol)

3200, 1770, 1710, 1660 cm"¹ N.M.R. Spektrum (dg-Dimethylsulfoxid , δ) ppm 11.25 (IH, s)

9.5 .(1H, d, J=9Hz) 7.38 (2H, d, J=8Hz)

6.8 (2H, d, J=8Hz) - 59 -

60 9832/1012

260420?

5.81 (IH, dd, J=5,9Hz) 5.15 (IH, d, J=5Hz) 4.30 (2H, AB_q, J=13Hz) 3.68 C2H, AB_q, J=18Hz)

(20) 7-[2-Hydroxyimino-2'(p-cumenyl)acetamido]-3-(lmethyl-lH-tetrazol-5-yl)tMomethyl-3-cephem-4-carbonsäure

(Syn-Isomer), F. 143 °C, (Zers.)· I.R. Spektrum (Nujol)

3250, 1770, 1710, 1665 cm"¹

N.M.R. Spektrum (d₆~Dimethylsulfoxid , 6)

ppm 11.36 (IH, s)

9.48 (IH, d, J=8Hz)

7.40 (2H, d, J=9Hz)

7.19 (2H, d, J=9Hz)

5.76 (IH, dd, J=5,8Hz)

5.11 (IH, d, J=5Hz)

4.16 (2H, ABq, J=14Hz) 3.86 (3H, s)

3.67 (2H, ABq, J=18Hz) 2.86 (IH, quintet, J=6Hz)

1.17 (6H, d, J=6Hz)

(21) 7- [2-Hydroxyimino-2- (p-tolyl)acetamido] -3- (pyridin — l-oxide-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer), F. 158 ⁰C (Zers.).

I.R. Spektrum (Nujol)

3250, 1775, 1670 cm"¹

N.M.R. Spektrum (d₆-Dimethylsul£oxid , δ)

- 60 -

603832/1012

	.55	(IH,	- 60 -	I6Ü420?
ppm 11	.66	(IH,	s)
9	.35	ClH,	d, J=SHz)
8	.9	C3H,	d, J=6Hz)
7.0-7	.50	(2H,	m)
7	.26	(2H,	d, J=7Hz)
7	.83	(IH,	d, J=7Hz)
5	.27	(IH,	dds J=S9SHz)
5	.13	(2H,	d, J=5Hz)
4	.62	(2H5	ABq, J=16Hz)
3	.32	(3H,	AB_, J=21Hz) H
2		S)
(22) 7-[2-Hydro (1-methyl-lH-tetrazo!-	xyimino-2-(4-propoxyphenyl) 5'yl3thiomethyl-3~cephem~4--	acetamido]-Z- carbonsäure

-1

(Syii-Isomer), F. 141 ⁰G (Zers.)· I.R. Spektrum (Nujol)

3300, 1780, 1720, 1672 cm N.M.R. Spektrum (dg-Dimethylsulfoxid , δ) ppm 11.29 (IH, s)

9.53 (IH, d, J=8Hz) 7.44 (2H, d, J=9Hz) 6.92 (2H, d, J=9Hz) 5.80 (IH, dd, J=S₉SHz) S.13 (IH, d, J=5Hz) 4.28 (2H, AB_q, J=14Hz) 3.92 (2H, t, J=7Hz) 3.88 (3H, s) 3.68 (2H, AB_q, J=ISHz)

0 9 8 3 2/1012

260420?

1.72 (2H, sextet, J=7Hz) 0.95 (3H, t, J=7H2)

(23) 7-[2-Hydroxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazole2-yl)thiomethy1-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer)

I. R. Spektrum (Nuj öl)

3270, 1770, 1720, 1660 cm"¹ N.M.R. Spektrum (d₆-Dimethylsulfoxid , δ) ppm 11.68 (IH, s)

9.65 ClH, d, J=9Hz) 6.7W.5 (4H, m)

5.85 (IH, dd, J=5,9Hz) 5.23 (IH, d, J=5Hz) 4.4 (2H, ABq, J=13Hz) 3.75 (2H, AB_q, J=18Hz)

2.75 (3H, s) (24) 7-[2-Hydroxyimino-2^(3-hydroxyphenyl)acetamido]-3-

(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-^ca^rbonsäure (Syn-Isomer)

I.R. Spectrum (Nujol)

3200, 1770, 1710, 1660 cnf¹ N.M.R. Spektrum (d₆-Dimethylsulfoxid , δ) ppm 11.5 (IH,breit s)

9.57 (IH, d, J=9Hz) 9.5 (IH, s) 6.7-7.45 (4H, m)

5.85 (IH, dd, J=5,9Hz)

5.16 (IH, d, J=SHz) - 62 -

6 09 832/1DI1

_ 62 - 260420?

4.42 (2H, ABq, J=13Hz)

3.7 (2H, AB_q5 J=18Hz)

(25) 7-[2-Hydroxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer) I.R. Spektrum (Nujol)

3250, 1760, 1710, 1660 cm"¹ N.M.R. Spektrum (dg- limethylsulfoxid ^, δ) ppm 11.65 (IH, s)

9.6 (IH, d, J=9Hz) 6.7-7.5 (4H, m)

5.8 (IH, dd, J=5,9Hz) 5.15 (IH, d, J=5Hz) 3.5 (2H, AB_q, J=18Hz) 2.05 C3H, s)

(26) 7-[2-Benzoyloxyimino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer)

I.R. Spektrum (Nujol)

3300, 1785, 1740, 1720, 1670 cm'¹ - N.M.R. Spektrum (dg-Dimethylsulfoxid , δ) ppm 10.15 (IH, d, J=9Hz) 8.05 (2H, d, J=8Hz) 7.65 (5H, m)
6.95 (2H, d, J=8Hz) 6.03 (IH, dd, J=S,9Hz) 5.23 (IH, d_D J=SHs)

4.35 (2K, AB_qs J=I3Hz)

- S3 -

	.63- 2604207	(3H, s)	1770, 1660, 1590 cm"1	1780, 1710, 1665 cm"1
3.95	(2H, ABq, J=18Hz)	(D2O, δ)	ι (d6-Dimethylsulfoxid , δ)
3.75	(27) Natrium-7-I2-hydroxyimino-2- (3-methoxy-4-hydroxyphenyl) -	(3H, m)	ClH, s)
acetamido]-3-(1-methyl-IH-tetrazol'5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-	(IH, d, J=5Hz)	ClH, d, J= 9Hz)
carboxylat (Syn-Isomer)	ClH, d, J=5Hz)	(IH, s)
	(2Hy ABq, J=13Hz)	(IH, dd, J=2,9Hz)
I.R. Spectrum (Nujol)	(3H, s)	(IH, dd, J=2,9Hz)
3200^3400,	C3H, s)	(IH, dd, J=5,9Hz)
N.M.R. Spektrum	C2H, ABq, J=18Hz)	(IH, d, J=5Hz) - 64 -
ppm 6. 6~7.3	(28) 7-[2~Hydr oxy imino-2-(3-ChIOr-4-hydroxyphenyl)-
5.8 m	acetamido]-3-Cl-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-
5.15	carbonsäure (Syn-Isomer)
4.15
3.93	I.R. Spektrum (Nujol)
3.82	3200«-3400,
3.53	N.M.R. Spektrun
ppm 11.45
9.65
7.45
7.4
■' 7.0
5.85
5.20

€09832/1012

260420?

4.32 (2H, AB_q, J=14Hz) 4.00 (3H, s)
3.75 (2H, AB_q, J=18Hz)

(29) 7-[2-Hydroxyimino-2-(3-nitro-4-hydroxyphenyl)acetamido] 3- (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer)

I.R. Spektrum (Nujol)

3300-3400, 2300-2500, 1770^1780, 1720, 1665, 1620, 1540, 1320 cm"¹ N.M.R. Spektrum (D₂O + N_aHCO3, δ) ppm 7.96 (IH, d, J=2Hz)

7.50^ (IH, dd, J=2,10Hz) 6.66 (IH, d, J=9Hz) 5.79 (IH, d, J=4Hzj 5.15 (IH, d, J=5Hz) 4.15 (2H, AB_q, J=12Hz) 3.97 (3H, s)
3.60 C2H, AB_q, J=12Hz) (30) 7-[2-HydroxyiminO'2-(.4^hydroxyphenyl)acetamido]-3-

methyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer) I.R. Spektrum (Nujol)

3250, 1780, 1680, 1652 cm"¹ N.M.R. Spektrum (d₆-Dirnethylsulfoxid , δ) ppm 11.24 (IH, s)

- 65 -

609832/101

260420?

9.52 (IH, d, J=8Hz) 7.43 (2H, d, J=9Hz) 6.82 (2H, d, J=9Hz) 5.78 (IH, dd, J=S,8Hz) 5.14 (IH, d, J=5Hz) 3.46 (2H, AB_q, J=17Hz) 2.04·(3H, s)

(31)Natrium-7- l^-hydroxyimino^- ( 3-me sy 1 ami no-4-hydroxyphenyl) acetamido]-3- (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-

cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer)
I.R. Spektrum (KBr)

3600, 3400, 3200-3300, 1920-1930, 1770, 1660, 1620, 1350, 1150 cm"¹ N.M.R. Spektrum (D₂O, δ)

ppm 7.5 (IH, d, J=2Hz)

6.84 (IH, dd, J=2,8Hz) 6.60 (IH, d, J=8Hz) 5.70, (IH, d, J=6Hz) 5.00 (IH, d, J-6HZ) 4.3 C2H, d, J=6Hz) 2.25 (3H, s)
(32) 7-[2-BenzoyloxyiminO'2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]-

3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer)

I.R. Spektrum (Nujol)

3200-3400, 1780, 1720-1760, 1670 cm" N.M.R. Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid , δ)

- 66 -

6098 3 2/1012

	260420?	- 66 -	5-yl)thiomethyl'3'Cephem-4-carbonsäure	(IH, d, J=9Hz)	(Nujol)	- 67 -
	12 (IH, d, J=9Hz)		(4H, m)	, 1775, 1730, 1680 cm*1
ppm 10.	03 (2H, d, J=8Hz)	(Nujol)	(IH, dd, J=5,9Hz)	N.M.R. Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid , θ)
8.	8 (6H, m)	, 1760-1780, 1670 cm"1	(IH, d, J=5Hz)
6.9-7.	0 (IH, dd, J=5,9Hz)	N.M.R. Spektrum (dg-Dimethylsulfoxid , δ)	(2H, ABq, J=13Hz)
6.	22 (IH, d, J=5Hz)	ppm 10.0	(3H, s)
5.	3 (2H, ABq, J=13Hz)	6.9-7.4	3.75.(2H, ABq, J=18Hz)
4.	9 (3H, s)	5.9	(34) 7- I^-Äthoxycarbonyloxyimino-^- (3-hydroxyphenyl) -
3.	71 (2H, ABq, J=18Hz)	5.18	acetamido]-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-
3.	(33) 7'[2-PivaloyloxyiminO'2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]-	4.31	carbonsäure (Syn-Isomer)
3-(1-methyl-lH-tetrazol-	3.95	I.R. Spektrum
(Syn-Isomer)	3200-3350
I.R. Spektrum
3200-3300

6 0 9 8 3 2/1D12

ppm 10.16 (IH, d, J=8Hz)

7.30~7.70 (4H, m)

5.90 (IH, dd, J=5,8Hz)

5.21 (IH, d, J=5Hz)

4.04M.58 (4H, m)

3.92 (3H, s)

3.74 (2H, AB_q, J=17Hz)

1.30 (3H, t, J=7Hz)

(35) 7-[2-Acetoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl'3-cephem-4-cart)onsäure (Syn-Isomer)

I.R. Spektrum (Nujol)

3250-3450, 1760-Ί780, 1720, 1670 cm"¹ N.M.R. Spektrum (de-Dimethylsulfoxid ·, δ) ppm 10.0 ClH, d, J=9Hz) 6.9~7.75 (4H, m)

5.92 (IH, dd, J=5,9Hz) 5.25 (IH, d, J=5Hz) 4.32 (2H, AB_q, J=13Hz) 3.95 (3H, s) 3.79 (2H, ABq, J=18Hz) 2.25 (3H, s)

(36) Pivaloyloxymethyl 7-[2-hydroxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer) I.R. Spektrum (Nujol)

3300, 1780, 1750, 1660 cm"¹

N.M.R. Spektrum (dg-Dirnethylsulfoxid ., δ) _____>____-____ι___ΐ^ — Do —

6 0 9 8 3 2/1012

260420?

I -- 68 -

; ppm "il ,28 (IH₃ s;

6o64*-'7,r?6 VvH₅ ;&j

5,18 (IH₈ d, -J-SHz) 4ο30 C.2H, AB_qs J-ISHs) 3.94 (3H₅ s)
3.74 (2H_? AB_q9 J=17Hz) l.lö (9H_S s)
(37) Pivaloylozcyrneiliyl 7- JZ-by^droxyimino^Z- (S-hydroxyphenyl) -

ii I.R, SpektruiE (Nujol)

= SSOO, 17EO₅ 1760, 1555 cm **

; «.M.R. Spektruis !,dg- Hicethylsulfoxia -₃ δ)

■\ -pj3M 11,49 (1H_S s)

:: 9.45 (IH₃ d_} J=SHz)

I 6,5-7.3 (4E₅ m)

fi 5«5S—S»9 CS^₃ is)

I 5.1 (IH₃ d, J=SHz)

3.5 (2H₅ AB_q, J=IiHs)

2.01 (3H₃ s)

j 1.13 (SH₉ s)

j (28) 7'[2-Hydroxyiißizio-2-i3-niiTG-=-4-liydroxypIi&flyl)-

•acetamido] -3-carbamoyloxymetliyl-3-ceplieis-4-caroonsäure

(Sya-Isomer)

I.R. Spektr-om (Nujol)

3450, 335G, 3250, 2400-2600, 1770,

1725» 1655, 1620, ISSS, 137ΐ czi'¹ - 69 -

	s)	CNuj öl)	ClH, s)	- 70 -
-6s- 260420?	d, J=SHz)	3450, 3250-3350, 177C, 1705, 1660, 1595 cm"1	ClH, d, J=8Hz)
N.M.R. Spektrum (d6-DimethylsuI£oxid , δ)	d,J=2Hz)	N.M.R. Spektrum (dö-Dimethylsulfoxid , δ)	ClH, d, J=2Hz)
ppm 11.72 ClH,	dd, J=2,8Hz)	ppm 11.56	ClH, dd, J=2,8Hz)
9.63 ClH,	d, J=8Hz)	9.60	ClH, d, J=8Hz)
7.96 ClH,	s)	7.46	C2H, s)
7.74 ClH,	dd, J=5,8Hz)	7.36	ClH, dd, J=5,8Hz)
7.24 ClH,	d, J=SHz)	7.00	ClH, d, J=5Hz)
6.57 C2H,	AB1 J=13Hz)	6.59	C2H, ABq, J=15Hz)
5.82 ClH,	ABq, J=18Hz)	5.80	C2H, AB , J=18Hz)
5.20 ClK,	C.39) 7-[2'Hydroxyimino-2-(3-ChIOr-*4-hydroxyphenyl)-	5.18
4.74 C2H,	acetamido]-3-carbamoyloxymethy1-3-cephem-4- carbonsäure	4.73
3.52 C2H,	C Syn -Isomer)	3.54
I.R. Spektrum

6O9832/1012

	2604207 - 70 -	breit s)	(Nuj öl)	ClH, s)
(40) 7-[2-HydroxyiirdHG-	2-(p'tolyl)acetamido]cephalosporan-	d, J=8Hz)	3460, 3200, 1780, 1720, 1650 cm"1	(IH, d, J=9Hz)
säure (Syn-Isomer), F.	76 0C (Zers.).	d, J=8Hz)	N.M.R. Spektrum (dg-Dimethylsulfoxid , δ)	(4H, m)
I.R. Spektrum (Nujo	D	d, J=8Hz)	ppm 11.65	(IH, dd, J=S,9Hz)
3290, 1780, 1725, 1665 cm"1	dd, J=5,8Hz)	9.6	(IH, d, J=5Hz)
N.M.R. Spektrum (d6-Dimethyl sulf oxid , δ)	d, J=5Hz)	6.7-7.4	(2H, ABn, J=13Hz)
ppm 11.65 (IH,	ABn, J=14Hz)	5.85	(2HS ÄBqs J=ISKz)
9.65 ClH,	AB , J=18Hz)	5.18	{3H, s) _ 71 ■_
7.47 C2H,	s)	4.87
7.21 (2Η,	2.05 (3Η, s) (41) 7-[2-Hydroxyimino-2-(3'hydroxyphenyl)acetamido]-	3.57
5.87 ClH,	cephalosporansaure (Syn-Isomer),	2 = 0
5.21 (IH,	I.R. Spektrum
4.86 (2Η,
3.59 (2Η,
2.33 (3Η,

609032/1012

_₇₁_ 260420?

(42) Natriuia^-IZ-hydroxyimino-ä- (3-hydroxyphenyl)acetamido] cephalosporanat (Syn-Isomer)

I.R. Spektrum (Nujol)

3200, 1760, 1720, 1650, 1585 cm"¹ N.M.R. Spektrum (D2O, δ) ppm 7.45-6.92 C4H, m)

5.85 ClH, d, J=5Hz) 5.18 (IH, d, J=5Hz) 4.77 (2H, AB_q, J=IlHz) 3.49 (2H, AB_q, J=17Hz) 2.12 (3H, s)

(43) 7-[2-Hydroxyimino-2-(3-nitro-4-hydroxyphenyl)-acetamido]cephalosporansäure (Syn-Isomer), F. 131 bis °C (Zers.).

I.R. Spektrum (Nujol)

3300, 3200, 2300-2500, 1770, 1720, 1710, 1650, 1620, 1535, 1320 cm"¹

N.M.R. Spektrum C^- DLmethylsulfoxid , δ) ppm 11.78 (IH, s)

9.70 (IH, d, J=8Hz)

8.00 (IH, d, J=2Hz)

7.78 (IH, dd, J=2,8Hz)

7.23 (IH, d, J=8Hz)

5.90 (IH, dd, J=4,6Hz)

5.22 (IH, d, J=6Hz)

4.90 (2H, AB_q, J=13Hz)

3.60 (2H, ABq, J=18Hz)

2.02 (3H, s) - 72 -

609832/1012-

(44)Natrium-7- [2-hydroxyimino~2- (3-mesylamino-4-hydroxyphenyl) acetamido] cephalosporanat (Syn-Isomer) I.R. Spektrum (Nujol)

3600,. 3300-3400, 3200, 1765, 172Q, 1660, 1600, 1320, 1150 cm"¹
N.M.R. Spektrum (D₂O, δ) ppm 7.6Q ClH, d, J=2Hz)

7.40 (IH, dd, J=2,8Hz) 7.00 (IH, d_t J=SHz) 5.88 ClH, &, J=6Hz) 5.20 ClK, d, J=6Hz) 4.7 C2H, AB_q, J=13Hz) 3.57 (2H, AB_q, J=18Hz) 3.10 C3H, s) 2.10 C3H, s)

(45) Natriiim-7-[2-hydroxyimino-2' (3-chlor — 4-hydroxyphenyl)acetamido]cephalosporanat $ yn~Isomer) I.R. Spektrum (Nujol)

3400-3450, 3200, 1765, 1720, 1660, 1620, 1600 cm'¹ N.M.R. Spektrum (D₂O, δ)

ppm 7.6 ClH, d, J=2Hz)

7.3 (IH, dd, J=2,8Hz) 6.85 (IH, d, J=8Hz) 5.85 (IH, d, J=6Hz) 5.20 (IH, d, J=6Hz) 2.1 (3H, s)

603 8 32/101

260420?

(46) y-lZ-Pivaloyloxyimino-Z'(3-hydroxyphenyl)acetamido]-cephalosporansäure (Syn-Isomer), Pulver, dessen Natriumsalz, _ Pulver.

C47) Acetoxymethyl 7-[2-hydroxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)-acetamido] cephalosporanat (3-yn- Isomer) I.R. Spektrum /Nujol)

3300, 1720-1780, 1660 cm*¹ N.M.R. Spektrum· (d₆-Dimethylsulfoxid , δ) ppm 11.52 (IH, s)

9.55 (IH, d, J=8Hz) 6.7-7.3 (4H, m) 5.7-5.97 (3H, m)

5.19 (IH, d, J=5Hz) 4.78 (2H, AB_q, J=13Hz) 3.62 (2H, AB_q, J=18Hz) 2.11 (3H, s) 2.08 (3H, s)

(48) Pivaloyloxymethyl 7-[2-hydroxyimino-2-(3-hydroxyphenyl) acetamido]cephalosporanat (Syn-Isomer) I.R. Spektrum (Nujol)

3300, 1780, 1745, 1660 cm"¹ N.M.R. Spektrum (dg-Dimethylsulfoxid ·, δ) ppm 11.26 (IH, s)

9.60 (IH, d, J=8Hz) 6.60-7.40 (4H, m) 5.65-6.00 (3H, m)

5.20 (IH, d, J=5Hz) 4.76 (2H, AB_q, J=13Hz)

809832/1012

260420?

3.65 (2H,breit s) 2.05 (3H, s) 1.16 C.9H, s)

(49) Pivaloyloxymethyl Z-IZ-pivaloyloxyimino-Z-(3-hydroxyphenyl)acetamido]cephalosporanat CSyn-isomer) I.R. Spektrum CNujol)

3300, 1790, 1750, 1670 cm"¹ N.M.R. Sptk-trum Cd₆-Aceton , δ) ppm 8.9 ClH, d, J=9Hz) 6.9-7.42 C4H, m) 5.7-7.2 C3H, m)

5.3 ClH, d, J=5Hz) 4.9 C2H, AB_q, J=14Hz) 3.69 C2H, AB_q, J=20Hz) 2.03 C3H, s) 1.3 C9H, s) 1.21 C9H, s)

Beispiel 2

(A) Ein Lösungsgemisch von 7-(2-Hydroxyimino-2-(^-hydroxyphenyl) acetamido^ cephalosporansäure (Syn-Isomer) (0.35 g) 1-Methyl-1H-tetrazol-5-thiol (92 mg), Natriumbicarbonat (203 mg), Aceton (5 ml) und Wasser (10 ml) wurde 6 Stunden bei 60 bis 65 ⁰C gerührt, wobei der pH-Wert bei etwa 7 gehalten wurde. Nachdem die Reaktionslösung 2 χ mit Äthylacetat gewaschen worden war, wurde die wässrige Schicht mit 10%iger Salzsäure auf pH 4.0 eingestellt und 2 χ mit Äther gewaschen.

Dann wurde der pH-Wert der wässrigen Schicht auf 2.5 einge- - 75 -

609832/1012

stellt und 2 χ mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand, eine amorphe Substanz (0.2 g), wurde mit Äther pulverisiert, durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 7-r2-Hydroxyimino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido}-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer) (90 mg), schwach gelbes Pulver, F. 152 ⁰C (Zers.) erhalten wurde.

I.R. Spektrum (Nujol)

3250, 1770, 1710, 1660 cm"¹ N.M.R. Spe-ktrum (dg-Dimethylsulfoxid , δ) ppm 11.25_m (IH, s)

9.57 (IH, d, J=9Hz)

7.43 (2H, d, J=9Hz)

6.80 C2H, d, J=9Hz)

5.85 (IH, dd, J=5,9Hz)

5.17 (IH, d, J=5Hz)

4.32 C2H, AB , J=13Hz)

3.95 C3H, s)

3.73 C2H, AB_q, J<=18Hz)

Die so erhaltene 7-^2-Hydroxyimino-2-(A-hydroxyphenyl)-acetamido^-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer) wurde in konventioneller Weise in ihr Natriumsalz übergeführt, wobei Natrium-7 -(^2-hydroxyimino-2-( 4-hydroxyphenyl )acetamido^)-3- (1 -methyl-IH-tetrazol-5-yl )-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Somer) erhalten wurde.

- 76 -

60983 2/1012

260420?

I.R. Spektrum (Nujol)

3250, 1770, 1710, 1660 cm"¹

N.M.R. Spektrum CD2°> ^δ)

ppm 7.5 (ZH, d, J=9Hz] 6.9 C2H, d, J=9Hz) 5.85 ClH, d, J=5Hz) 5.16 (IH, d, J=5Hz) 4.2 (2H, AB_q, J=13Hz) 3.95 (3H, s) 3.6 C2H, AB_q, J=18Hz)

(B) Die folgenden Verbindungn wurden in ähnlicher Weise wie im Beispiel 2 (A) beschrieben hergestellt.

7'[2-Hydroxyimino^2-C4'mesylaminophenyl)acetamido] 3- Cl-methyl-lH-tetrazol'5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer)

I.R. Spektrum (Nujol)

3250, 1770, 1705, 1660 cm"¹ N.M.R. Spektrum Cdg-Eimethylsulfoxid , δ) ppm 11.55 ClH, s.)
9.95 ClH, s)
9.65 ClH, d, J=9Hz) 7.50 C2H, d, J=9Hz) - 77 -

B 0 9 b 3 2. / 1 0 1 I

	.21	(2Η,	-77- 2604207	.-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure	(Nujol)	(IH, s)	- 78 -
7	.95	(IH,	d, J=9Hz)		), 1770, 1705, 1660 cm"1	(IH, s)
5	.18	(IH,	dd, J=5,9Hz)	Spektrum	. Spektrum (dö-Dimethylsulfoxid , δ)	(IH, d, J=9Hz)
5	.31	(2Η,	d, J=5Hz)	325C		(IH, s)
4	.90	(3Η,	ABq, J=13Hz)			(2H, d, J=9Hz)
3	.72	(2Η,	s)		(2H, d, J=9Hz)
3	.02	(3Η,	ABq, J=18Hz)		(IH, dd, J=5,9Hz)
3		s)		(IH, d, J=5Hz)
	(2) 7-I2-Hydroxyimino-2-(4'inesylaminophenyl) acetamido]-		(2H, ABq, J=13Hz)
3-(l,3,4-thiadiazoj		(2H, ABq, J=18Hz)
ßj.yn-Isomer)		(3H, s)
I.R.
N.M.R
ppm
	11.50
	9.95
	9.60
	9.50
	7.50
	7.20
	5.80
	•5.20
	4.35
	3.75
	2.95

609832/101 t

	260420?	* 78 -	-D imethylsulfoxid , δ)	D	s)
	2-(p-tolyl)acetamido]-3-(1-methyl-	s)	3250, 1775, 1720, 1670 cm'1	d, J=9Hz)
(3) 7-[2-Hydroxyimino-	-cephem-4-carbonsäure (Syn-	d, J=8Hz)	N.M.R. Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid , θ)	d, J=8Hz)
IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3		d, J=7Hz)	ppm 11.55 (IH,	d, J=8Hz)
Isomer), F. 102 0C (Zers.).	υ	d, J=7Hz)	9.65 (IH,	dd, J=5,9Hz)
I. R. Sp ek t rum (Nu j ο	3260, 1770, 1710, 1665 cm"1	dd, J=5,8Hz)	7.45 (2H,	d, J=5Hz) - 79 -
N.M.R. Spektrum (dg	d, J=5Hz)	7.35 (2H,
ppm 11.48 (IH,	ABq, J=14Hz)	5.78 (IH,
9.58 (IH,	s)	5.15 (IH,
7.43 (2H,	ABq, J=15Hz)
7.10 (2H,	s)
5.82 (IH,	2-(4-methylthiophenyl)acetamido]-
5.16 (IH,	3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4- carbonsäure
4.30 (2H,	(Syn-Isomer)
3.92 (3H,	I.R. Spektrum (Nujo
3.70 (2H,
2.31 (3H,
(4) 7-[2-HydroxyiminO'

609832/101$

	C2H,	- 79 - 2604207	, 1710, 1670 cm"1	- Pimethylsulf oxid :, θ)	- 80 -
4.33	(3H,	ABq, J=13Hz)	<d6	s)
3.97	(2H,	s)	ClH,	d, J=9Hz)
3.75^	C3H,	AB , J=18Hz)	ClH,	d, J=8Hz)
2.50	(5) 7-[2-Hydroxyimino-	S)	C2H,	s)
	2-C4-benzyloxyphenyl)acetamido]-3-	(5H,	d, J=8Hz)
Cl -methyl- IH- tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure	C2H,	dd, J=5,9Hz)
(Syn-Isomer)	ClH,	d, J=5Hz)
	ClH,	s)
	C2H,	ABq, J=13Hz)
I.R. Spektrum (Nujol)	C2H,	s)
3250, 1780	C3H,	ABq, J=18Hz)
N.M.R. Spektrum	C2H,	2-(3-mesylaminophenyl)acetamido]-
ppm 11.45	(6) 7'12-Hydroxyimino-	3- Cl,3,4-thiadiazole2-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
9.67	C.S^n -Isomer)
7.55
7.42
7.10
5.82
5.23
5.20
4.35
4.00
3.75

€09832/101

	C7)	R. Spektrum	Rn · 260420? ου —	.R. Spektrum	ClH,	s)	D	ClH,	s)
I.			CNuj öl)	ClH,	s)	3250, 1775, 1710, 1665 cm"1	ClH,	s)
	3200, 1770, 1710, 1660 cm"1	ClH,	d, J=9Hz)	.M.R. Spektrum Cd6"Diraeth>rlsulfoxid » 6^	ClH,	d, J=9Hz)
N.	M.R. Spektrum Cdö-Bimethylsulfoxid » δ)	ClH ,	s)	ppm 12.11	C4H,	m)
	ppm 11.76	C4H,	m)	9.80	ClH,	dd, J=5,9Hz)
	9.88	.ClH,	ddt J=5,9Hz)	9.55	ClH,	d, J=5Hz)
	9.66	ClH,	d, J=SHz)	6.95-7.70	C2H,	ABq, J=13Hz)
	9.58	C2H,	ABq, J=13Hz)	5.82	C3H,	s)
	7.0^7.80	C2H,	ABq, J=18Hz)	5.13	(2H,	ABq, J=18Hz)
	5.87	C3H,	s)	4.28	C3H,	Λ - 81 - s) 1
	5.19		2-C3-mesylaminophenyl)acetamido]-	3.86
	4.43	5 -y 1) thiome thy 1 - 3 - cephem- 4 -carbonsäure	3.67
	3.51	147 0C (Zers.).	2.95
	3.00	CNuj ο
7-[2-Hydroxyl
3-Cl-methyl-lH-tetrazol-
(Syn-Isomer), F. 145 -
I
N

60 G 6 3 2/1012

— öl —

(.8) 7-I2-Hydroxyimino-2-(m-tolyl)acetamido]-3-(1-methyllH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer)

I,R. Spektrum (Nujol)

3250, 1775, 1710, 1665 cm"¹ N.M.R. Spektrum (dg- Dimethylsulfoxid , δ) ppm 11.62 (IH, s)

9.66 (IH, d, J=8Hz) 7.1-7.6 (4H, m)

5.88. (IH, dd, J= 5,8Hz) 5.20 (IH, d, J=5Hz) 4.33 (2H, AB_q, J=15Hz) 3.93 (3H, s) 3.74 (2H, AB_q, J=20Hz) 2.32 (3H, s)

(9) 7-[2-Hydroxyimino-2-(3-methoxyphenyl)acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure -Isomer)

I.R. Spektrum (Nujol)

3250, 1770, 1710, 1660 cm"¹ N.M.R. Spektrum (dg- Dimethylsulfoxid , δ) ppm 11.63 (IH, s)

9.65 (IH, d, J=9Hz)

7.10 (4H, m)

5.82 (IH, dd, J=5,9Hz)

. . 5.13 (IH, d, J=5Hz)

4.30 (2H, AB_q, J=13Hz)

3.92 (3H, s) - 82 -

609 l; 32/1012

	3.72	2604207 - 82 -	•	11.7	(IH, s)
	3.70	(3H, s)		9.05	(IH, s)
	(2H, ABq, J=18Hz)	(H) 7-	8.5	(IH, d, J=9Hz)
(10) 7-	[2-Hydroxyimino-2-(2-methoxyphenyl)acetamido]-3-	lH-tetrazol-5	7.25-7.55	(IH, d, J=9Hz)
(1-methyl-lH-	tetrazol- 5 -yl) thiomethyl- 3- cephem- 4- carbonsäure	Isomer)	6.9—7.2	(4H, m)
(Gemisch von	Syn- und. Anti-Isomer)		5.75	(4H, m)
I.R	. Spektrum (	5.1	(2H, 2Xdd, J=5,9Hz)
	3300, 177C	4.3	(2H, d, J=5Hz)
N.M	;Nujo1)	3.93	(4H, ABq, J=13Hz)
	), 1715, 1670 cm"1	3.76	(6H, s)
.R. Spektrum (dg-Dimethylsulfoxid , δ)	3.73	(3H, s)
ppm 11.95	3.71	(4H, ABq, J=18Hz)
	(3H, s)
	(2-Hydroxyimino-3-phenylpropionamido)-3- (1-methyl-
	-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Anti-
	- 83 -

609832/1012

	-	260420?	83 -	(IH,	breit s)	(Nu j ο	D	(IH,	s)	- 84 -
	(Nu j ο	D	(IH,	d, J=8Hz)		3200, 1770, 1710, 1665 cm"1	(IH,	d, J=9Hz)
I.R. Spektrum	3270, 1770, 1710, 1665 cm'1	(5H,	s)	N.M.R. Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid , δ)	(4H,	m)
	N.M.R. Spektrum (dg-Dimethylsulfoxid , δ)	(IH,	dd, J=6,8Hz)	ppm 12.00	ClH,	dd, J=5,9Hz)
ppm 12.19	(IH,	d, J=6Hz)	9.76	UH,	d, J=5Hz)
8.47	(2H,	ABq, J=14Hz)	7.55-8.05	(2H,	ABq, J=13Hz)
7.25	(3H,	s)	5.88	(3H,	s)
5.73	(2H,	s)	5.20	(2H,	ABq, J=18Hz)
5.10	(2H,	ABq, J=20Hz)	4.33
4.34	(12) 7-[2-Hydroxyimino-	2- (3-trifluorjJiethy!phenyl) -	4.00
3.94	acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-	3.75
3.86	carbonsäure (Syn-Isomer)
3.71	I.R. Spektrum

603332/1012

	, 1705, 1660 cm'1	, 1705, 1675 cm"1
260420? - 84 -	(dg-Dirnethylsulfoxid , S)	(dg' Bunethylsulfoxid , δ)
(13) 7-[2-Hydroxyimino-2-(3-trifluor^methylphenyl)-	(IH, s)	(IH, s)
acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-	(IH, d, J=9Hz)	(IH, d, J=8Hz)
carbonsäure (Syn-Isomer)	(IH, s)	(4H, m)
	(4H, m)	(2H, s)
I.R. Spektrum (Nujol)	(IH, dd, J=5,9Hz)	(IH, dd, J=5,8Hz)
3200, 1770	(IH, d, J=5Hz)	(IH, d, J=5Hz)
N.M.R. Spektrum	(2H, ABq, J=13Hz)	(2H, ABq, J=13Hz)
ppm 11.90	(2H, ABq, J=18Hz)	' - 85 -
9.75.	(14) 7"I2-Hydroxyimino-2-(3-sulfamoylphenyl)acetamido]-Z-
9.56	(1-methyl-IH-tetrazo1-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7.55-8.00	(Syn-Isomer)
5.86
5.21'	I.R. Spektrum (Nujol)
4.47	3250, 1765
3.73	N.M.R. Spektrum
ppm 11.95
9.73
7.58-8.30.
7.47
5.86
5.18
4.32
3.93

e0 0 S Ί7I1Q12

	-85- 2604207	*	(Nujol)	(dg-Dimethylsulfoxid , δ)	, 1710, 1660 cm"1	- 86 -
3.72	! (2H, ABq, J=20Hz)	3250, 1775, 1705, 1600 cm"1	(IH, s)	(dfc- DLmethylsulfoxid , δ)
(15) 7-£2-Hydroxyimino-2-(4-methoxyphenyl)acetamido]-3-	N.M.R. Spektrum	(IH, d, J=9Hz)	(IH, s)
(1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car "bonsäure	ppm 11.4	(2H, d, J=9Hz)	(IH, d, J=9Hz)
(Syn-Isomer)	9.65	(2H, d, J=9Hz)	(2H, d, J=9Hz)
I.R. Spektrum	7.55	(IH, dd, J=5,9Hz)	(2H, d, J=9Hz)
7.0	(IH, d, J=5Hz)
5.87	(2H, ABq, J=13Hz)
5.20	(3H, s)
4.35	(3H, s)
3.93	(2H, ABq, J=18Hz)
3.80	(16) 7-[2-Hydroxyimino^2-(4-methoxyphenyl)acetamido]-3-
3.75	(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4- carbon-
satire (Syn-Isomej·)
" I.R. Spektrum (Nujol)
3250, 1775
N.M.R. Spektrum
ppm 11.68^
9.7
7.57
7.0

5.89 (IH, dd, J=5,9Hz)

5.02 (IH, d, J=5Hz) 4.23 C2H, AB_q, J=13Hz) 3.72 (2H, AB_q, J=18Hz) 2.69 (3H, s)

(17) 7-[2-Hydroxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]-3-

(1-methyl-IH-te trazol-5-yl)thiome thy 1-3-cephem-4-carbonsäure (Gemisch von Syn- und Anti-Isomer) I.R. Spektrum (Nujol)

3250, 1770, 1710, 1670 cm"¹ N.M.R. Spektrum Cd6~^Diraethy^lsulf^o;xid , <$) ppm 12.0 (IH, s)
11.5 (IH, s)

9.6 (IH, d, J=9Hz} 9.0 (IH, d, J=9Hz) 7.0 (8H, m)

5.8 (2H, m)

5.15 (2H, m)

4.3 (4H, AB J=13Kz) 3.92 (6H, s)

3.7 (4H, AB_q, J=18Hz)

(18) 7~l2-Hydroxyimino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(5 -methyl-1,3,4- thiadiazol- 2 -yl) thiomethyl-3-cephem-4 -carbonsäure (Syn-Isomer)

I.R. Spektrum (Nujol)

3250, 1770, 1710, 1660 cm"¹

N.M.R. Spektrum (dö-DLmethylsulfoxid , δ)

ppm 11.17 (IH, s) _ 87 -

	5	(IH,	- 87	2SCH2Q7	J=9Hz)	, 1710,	.13	(IH,	1660 cm"1	J=9Hz)	- 88 -
	35	(2H,	d,		J=8Hz)	N.M.R. Spektrum (dß	.5	(IH,	'Dimethylsulfoxid , δ)
9.	75	(2H,	d,	J=8Hz)	ppm 11	.41	(IH,	s)	J=9Hz)
7.	8	ClH,	d,	J=5,9Hz)	9	.3	(2H,	d,	J=9Hz)
6.	15	(IH,	dd,	J=5Hz)	9	.7	(2H,	s)	, J=5,9Hz)
5.	35	(2H,	d,	[} J=13Hz)	7	.72	(IH,	d,	J=5Hz)
5.	68	(2H,	ABq	, J=18Hz)	6	.12	(IH,	d.	q, J=13Hz)
4.	67	(3H,			5	.38	(2H,	dd	q, J=18Hz)
3.		(19) 7-12-Hydroxyimino-	s)	I-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-	5	.65	(2H,	d,
2.			(1,3,4- thiadiazol- 2 -yl) thiomethyl - 3- cephem- 4-carbonsäure	4			AB
	(Syn-Isomer)	3
I.R. Spektrum (Nujol)
3250, 1770

6 rn;:"; π ? /101

δ υ 4 2 O

(20) 7-[Z-Hydroxyrmino-Z-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-

Isomer)

I.R. Spektrum (Nujol)

3200, 1770, 1710 1660 cm"¹ N.M.R. Spektrum (d₆-Dimethylsulfoxid , 6) ppm 11.25. (IH, s)

9.5 (IH, d, J=9Hz) 7.38 (2H, d, J=8Hz) 6.8 C2H, d, J=8Hz) 5.81 (IH, dd, J=5,9Hz) 5.15 (IH, d, J=5Hz) 4.30 (2H, AB_q, J=13Hz) 3.68 (2H, AB_q, J=18Hz)

(21) 7-[2-Hydroxyimino-2-(p-tolyl)acetamido]-3-(pyridine-

1-oxid—2-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carbonsätire (Syn-Isomer) F. 158 ⁰C (Zers.).

I.R. Spektrum CNujol)
3250, 1775, 1670 cm"¹

N.M.R. Spektrum

ppm 11.55 (IH, s) -

9.66 (IH, d, J=8Hz)

8.35 (IH, d, J=6Hz)

7.0-7.9 (3H, m)

7.50 (2H, d, J=7Hz)

7.26 (2H, d, J=7Hz) 5.83 (IH, dd, J=S,8Hz)

5.27 (IH, d, J=5Hz) - 89 -

609832/1012

4.13 (2H, AB_n, J=16Hz) 3.62 (2H, AB_q, J=21Hz) 2.32 (3H, s)
(22) 7-I2-HydroxyiminO'2-(ρ-cumenyl)acetamido]-3-Cl-methy 1-

IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer) F. 143 °C (Zers.).

I.R. Spektrum (Nujol)

3250, 1770,· 1710, 1665 cm"¹ N.M.R. Spectrum (d6-Dimethylsulfoxid , 6) ppm 11.36 (IH, s)

9.48 ClH, d, J=8Hz) 7.40 (2H, d, J=9Hz) 7.19 (2H, d, J=9Hz) 5.76 ClH, dd, J=5,8Hz) 5.11 ClH, d, J=5Hz)

4.16 C2H, AB , J=14Hz) 3.86 C3H, s)

3.67 C2H, AB_q, J=ISHz) 2.86 ClH, Quintett; J=6Hz)

1.17 C6H, d, J=6Hz)

C23) 7-[2-Hydroxyimino-2-C4-propoxyphenyl)acetamido]-3-Cl-methyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syh-Isomer), F. 141 ⁰C (Zers.) I.R. Spektrum (Nujol)

3300, 1780, 1720, 1672 cm"¹

N.M.R. Spektrum (dö- Dimethylsulfoxid ·, δ)

ppm 11.29 (IH, s)

- 90 -

Ό Ί 2

	- 90 -	2604207	J=8Hz)	J=7Hz)	, 1720,	1670 cm'1	J=9Hz)	-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat
9.53	(IH, d,	J=9Hz)	C24) 7-£2-Hydroxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]-3-		Cd6-Dimethylsulfoxid , δ)
7.44	(2H, d,	J=9Hz)	(1-methyl- IH- tetrazol- 5 ~yl)thiomethyl -3 -cephem- 4 -carbonsäure		ClH, s)	J=5,9Hz)	- 91 - j
6.92	(2H, d,	J=5,8Hz)	(Syn-Isomer)	ClH, d,	J=5Hz)
5.80	(IH, dd,	J=5Hz)		C4H, m)	, J=13Hz)
5.13	ClH, d,	, J=14Hz)	I.R. Spektrum (Nujol)	ClH, dd,
4.28	(2H, ABq	J=7Hz)	3300, 1780	ClH, d,	, J=18Hz)
3.92	(2H, t,		N.M.R. Spektrum	C2H, ABq	(25) Natrium-7- [2-hydroxyimino-2- (3-hydroxyphenyl) acetamido] -
3.88 .	(3H, s)	, J=18Hz)	ppm 11.6	C3H, s)	-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-
3.68	(2H, ABq	(2H, Sextett, J=7Hz)	9.6	(2H, ABq	(SyR- Isomer)
1.72	(3H, t,	6.7-7.5
0.95_	5.85
5.17
4.36
3.96
3.77

€09832/1012

	1760, 1660, 1595 cm*1	, 1720, 1660 cnf1	. -	- 92 -
2604207 - 91 -	(D2O, δ)	(d5-Dimethylsul£oxid , 6)
I,R. Spektrum (Nuj öl)	(4H, m)	(IH, s)
3200-3500,	(IH, d, J=SHz)	(IH, d, J=9Hz)
N.M.R. Spektrum	(IH, d, J=5Hz)	(4H, m)
ppm 6.7—7.5	C2H, ABq, J=13Hz)	ClH, dd, J=5,9Hz)
5.75	(3H, s)	(IH, d, J=5Hz)
5.1	(2H, ABq, J=I8Hz)	C2H, ABq, J=13Hz)
4.1	(26) 7'[2-Hydroxyimino~2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]-3-	(2H, ABq, J=18Hz)
3.91	(5 -me thyl -1,3,4- thiadiazo 1 - 2 -yl) thiomethyl - 3 - cephem- 4 -carbon?-	(3H, s)
3.55	säu're" (Syn-Isomer)	(27) 7-[2-Hydroxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]-3-
	(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4- carbonsäure
I.R. Spektrum (Nujol)	(Syn-Isomer)
3270, 1770
N.M.R. Spektrum
ppm 11.68
9.65
6.7-7.5
5.85
5.23
4.4
3.75
2.75

0 9 8 3 2 I 1 D 1 %

(28)

.R. Spectrum

(Nu j o

• 92

260420?

1660 cnT1

(IH,

breit s)

.R. Spektrum

J=9Hz)

D

(IH,

1720, 1670 cm'1

J=9Hz)

- 93 -

I

3-(1-methyl

D

,M.R. Spektrum (dö-DLmethylsulfoxid , δ)

(IH,

d,

3300, 1785, 1740,

(2H,

- Dirnethylsulfoxid , δ)

J=8Hz)

3200, 1770, 1710,

ppm 11.5

(IH,

s)

.M.R. Spektrum (d6

C5H,

d,

N

9.57

(4H,

m)

J=5,9Hz)

ppm 10.15_

(2H,

d,

J=8Hz)

9.5

(IH,

dd,

J=5Hz)

8.05

(IH,

m)

, J=5,9Hz)

6.7-7.45

(IH,

d,

, J=13Hz)

7.65

(IH,

d,

J=5Hz)

5.85

(2H,

ABq

, J=18Hz)

6.95

(2H,

dd,

{, J=13Hz)

5.16

(2H,

ABq

-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-

6.03

(3H,

d,

4.42

7-[2-Benzoyloxyimino-2

5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon-

5.23

(2H,

ABC

p J=18Hz)

3.7

-lH-tetrazol-

4.35

s)

säure (Syn-Isomer)

(Nu j ο

3.95

ABC

I

3.75

N

- ⁹³ - 260420?

(29) Natrium~7- [2-hydroxyimi.no-2- (3-methoxy-4-hydroxyphenyl) acetamido]-3-(1-raethyl-IH-tetrazo!-5-yl)thiomethyl-S-cephem^- carboxylat (Syn-Isomer) I.R. Spektrum (Nujol)

3200-3400, 1770, 1660, 1590 cm"¹ N.M.R, Spektrum (D₂O, δ) ppm 6.6~7.3 (3H, m)

5.8 (IH, d, J=5Hz) 5.15(1H, d, J=5Hz) 4.15(2H, AB_q, J=13Hz) 3.93 (3H, s) 3.82 (3H, s) 3.53 (2H, AB_q, J=18Hz)

(30) 7-J2-Hydroxyimino-2-(3-nitro-4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol'5-yl)thiomethyl-3-cephem- 4-carbonsäure (Syn-Isomer) I.R. Spektrum (Nujol)

3300-3400, 2300-2500, 1770-1780, 1720, 1665, 1620, 1540, 1320 cm"¹ N.M.R. Spektrum (D₂O + N_aHC0₃, δ) ppm 7.96 (IH, d, J=2Hz)

7.50 (IH, dd, J=2,10Hz) 6.66, (IH, d, J=9Hz) 5.79 (IH, d, J=4Hz) 5.15 (IH, d, J=5Hz) 4.15 (2H, ABq, J=12Hz) 3.97 (3H, s) 3.60 (2H, AB , J=12Hz)

^q - 94 -

609632/1012

260420?

(31) 7-[2-Hydroxyimino-2-(3-chlor—4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5"yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer)

I.R. Spektrum (Nujol)

3200-3400, 1780, 1710, 1665 cm"¹ N.M.R. Spektrum (dg-^imethylsulfoxid , δ) ppm 11.45 (IH, s)

9.65 (IH, d, J^9Hz) 7.45 (IH, s)
7.4 ClH, dd, J=2,9Hz) 7.0 (IH, dd, J=2,9Hz) 5.85 (IH, dd, J=5,9Hz) 5.20 (IH, d, J=5Hz) 4.32 C2H, AB_q, J=14Hz) 4.00 (3H, s)
3.75 (2H, AB_q, J=18Hz)

(32)Natrium-7-I2-hydroxyiminO'2-(3'mesylamino-4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer)
I.R. Spectrum (KBr)

3600, 3400, 3200-3300, 1920-1930, 1770, 1660, 1620, 1350, 1150 cm"¹ N.M.R. Spectrum (D2O, δ) ppm 7.5 ClH, d, J=2Hz)

6.84j;iH, dd, J= 2,8Hz) 6.60(IH, d, J=8Hz)

5.70(IH, d, J=6Hz)

_; - 95 -

β 0 9 8 3 2 / H Θ11

	260420?	- 95 -	(Nujol)	(IH, d, J=9Hz)	(Nujol)	(IH, d, J=9Hz)
	ClH, d, J=6Hz)	,1780, 1720-1760, 1670 cm"1	(2H, d, J=8Hz)	, 1760-1780, 1670 cm"1	(4H, m)
5.00	(2H, d, J=6Hz)	N.M.R. Spektrum (dg-Dimethylsulfoxid , δ)	(6H, m)	N.M.R. Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid , δ)	(IH, dd, J=5,9Hz)
4.3	C3H, s)	ppm 10.12	(IH, dd, J=5,9Hz)	ppm 10.0	ClH, d, J=5Hz)
2.25	(33) 7-[2-Benzoyloxyimino-2~(3-hydroxyphenyl)acetamido]-3-	8.03	ClH, d, J=5Hz)	6.9-7.4	. (2H, ABq, J=13Hz) - 9 6 -
(1 -methyl- IH- tetrazol -5 -yl) thiomethy 1 - 3-cephem- 4- carbonsäure	6.9-7.8	(2H, AB , J=13Hz)	5.9
(Syn-Isomer)	6.0	(3H, s)	5.18
I.R. Spektrum	5.22	(2H, ABq, J=18Hz)	4.31
3200-3400	4.3	(34) 7-I2-Piyaloyloxyimino-2- (3·*hydroxyphenyl)acetamido] -
	3.9	3- (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem~4- carbonsäure
3.71	(Syn-Isomer)
I.R. Spektrum
3200-3300

260420?

3.95 (3H, s)

3.75 (2H, AB_q, J=18Hz)

(35) 7-[2-Acetoxyiraino~2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(l-methyl~lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer)

I.R. Spdctrum (Nujol)

3250-3450, 1760-1780, 1720, 1670 cm'¹ N.M.R. Spdctrum (dg-Dimethylsulfoxid -, δ) ppm 10.0 (IH, d, J=9Hz) 6.9-7.75(4H, m)

5.92(1H, dd, J=5,9Hz)

5.25(1H, d, J=5Hz) 4.32 C2H, AB_q, J=13Hz)

3.95 (3H, s)

3.79 (2H, AB_q, J=18Hz)

2.25 (3H, s)

(36) Pivaloyloxymethyl 7-12-hydroxyimino-2-(3-hydroxyphenyl) acetamido]-3-(l'methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxy lat (Syn-Isomer) I.R. Spektrum (Nujol)

3300, 1780, 1750, 1660 cm"¹ N.M.R. Spektrum (d₆-Dimethylsul£oxid , δ) ppm 11.28 (IH, s)

9.60 (IH, d, J=8Hz) 6.64-7.36 (4H, m) 5.60-6.0 (3H, m)

5.18 (IH, d, J=5Hz)

- 97 -

6 0 9 3 j 2 / 1 D 1 i

260420?

4.30 (2H, AB_n, J=13Hz)

3.94 (3H, s)

3.74, (2H, AB_q, J=17Hz)

1.16 (9H, s)

Beispiel 3

(A) Äthylchloroformat (10.9 g) wurde tropfenweise in kleinen Portionen unter Kühlung und Rühren zu einer Lösung von Natr ium-7-f 2-hydr oxyimino-2- (3-hydr oxyphenyl) acetamido) - 3- (1 methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer) (10.3 g) in einem Gemisch von Wasser (80 ml) und Pyridin (80 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt. Dann wurde Wasser (200 ml) zugefügt, und das Gemisch wurde mit Äther gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Salzsäure auf pH 2 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit verdünnter Salzsäure und wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Behandlung mit Aktivkohle wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und das zurückbleibende Öl wurde mit einem Gemisch von Diisopropyläther und Äther pulverisiert. Das Pulver wurde durch Filtration gesammelt, getrocknet und in Wasser (150 ml) suspendiert. Zur Suspension' wurde Natriumbicarbonat (1.7 g) gegeben. Die Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure auf pH 6 eingestellt und mit Aktivkohle behandelt. Dann wurde verdünnte Salzsäure unter Kühlen und Rühren zugegeben, und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 7-(^2-Äthoxycarbonyloxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido^)-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer) (9.4 g) erhalten wurde.

6 0 H S 3 7 / 1 0 1 t

260420?

I,R. Spektrum

3200-3350, 1775, 1730, 1680 cm'¹ N.M.R. Spektrum Cd₆" Dimethylsulfoxid , 6) ppm 10.16 (IH, d, J=8Hz) 7.30-7.70^ (4H, m)

5.90 ClH, dd, J=5,8Hz) 5.21 ClH, d, J=5Hz) 4.04-4.58' C4H, m)
3.92 (3H, s)
3.74 (2H, AB_q, J=17Hz) 1.30 (3H, t, J=7Hz)

(B) Ein Gemisch von y-^-Hydroxyimino-Z-(3-hydroxyphenyl)-acetamido^-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thioiaethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer) (9.83 g) und Essigsäureanhydrid (200 ml) wurde 5 Stunden bei Umweltstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Zum Rückstand wurde Äther gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Umweltstemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, gründlich mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei 7-f2-Acetoxyimino-2-(3-hydr oxyphenyl)acetamidoV3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer) (8.5 g) erhalten wurde.

I. R. Sp de trum (Nujol)

3250-3450, 1760~1780, 1720, 1670 cm"¹ N.M.R. Spektrum (d₆-Dimethylsul£oxid , δ) ppm 10.0 ClH, d, J=9Hz) 6.9-7.75 (4H, m)

5.92 ClH, dd, J=5,9Hz)

5.25 Γ1Η. d. J=5Hzl- 99 -

4.32 (2H, AB_q> J=I3Hz) 3.95 (3H, s)

3.79 (2H, AB , J=18Hz) 4

2.25 (3H, s)

(C) Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher V/eise wie gemäß Beispielen 3 (A) bis 3 (B) beschrieben hergestellt.

7-(2- {2-(2-Thienyl)acetoxyimino}--2-(3-hydroxyphenyl)-acetamidö)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephera-4-carbonsäure (Syn-Isomer)

I.R. Spektrum (Nujol)

3150-3200, 1770, 1720, 1670 cm"¹ N.M.R. Spektrum (d₆-Dimethylsulfoxid , δ) ppm 10.12 (IH, d, J=9Hz) 6.8-7.6 (7H, m)

5.94 (IH, dd, J=5,9Hz) 5.26 (IH, d, J=5Hz) 4.38 (2H, AB_q, J=13Hz)

4.18 (2H, s) 3.97 C3H, s.).

3.81 (2H, AB_q, J=18Hz) ■(_2) 7-I2-Benzoyloxyimino-2- (4-hydroxyphenyl)acetamido] -

3-(l-methyl-lH-tetrazol-S-yl)thiomethyl'3-cephem-4'carbonsäure (Syn-Isomer)

I.R. Spektrum. (Nujol)

3300, 1785, 1740, 1720, 1670 cm"¹ N.M.R. Spektrum (dg-Dimethylsulfoxid , δ) ppm 10.15 (IH, d, J=9Hz)

8.05 (2H, d, J=8Hz)

- 100 -

6 0 S c32/1011

	260420? - 100 -	1780, 1720-1760, 1670 cm'1	1760-1780, 1670 cm
7.65	(5H, m)	Cd6'DLmethylsulfoxid , δ)	Cdö-Dimethylsulfoxid , δ) -101 -
6.95	C2H, d, J=8Hz)	ClH, d, J=9Hz)
6.03	ClH, dd, J=5,9Hz)	C2H, d, J=8Hz)
5.23	ClH, d, J=5Hz)	C6H, m)
4.35	C2H, ABn, J=13Hz)	ClH, dd, J=5,9Hz)
3.95	C3H, s)	ClH, d, J=5Hz)
3.75	C2H, ABq, J=18Hz)	C2H, ABq, J=13Hz)
C3) 7-I2~Benzoyloxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]-Z-	C3H, s)
Cl-methyl-lH-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-car'bonsäure	C2H, ABq, J=18Hz)
(Syn-Isomer)	C4) 7-f2-Pivaloyloxyimino-2-C3-hydroxyphenyl)acetamido]-3-
	Cl-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl~3-cephem-4- carbonsäure
I.R. Spektrum (Nujol)	(jSyn- Isomer)
3200-3400,
N.M.R. Spektrum	I.R. Spektrum CNujol)
ppm 10.12	3200-3300,
8.03	N.M.R. Spektrum
6.9-7.8
6.0
5.22
4.3
3.9
3.71

609S32/101%

	(IH,	2604207	- 101 -	-cephalosporat (syn- isomer)	(IH,	Aceton , δ)	- 102 -
	(4H,	d, J=9Hz)	(Nujol)	(4H,	d, J=9Hz)
ppm 10.0	ClH,	m)	3300, 1790, 1750, 1670 an"1	(3H,	m)
6.9-7.4	(IH,	dd, J=5,9Hz)	N.M.R. Spektrum (do	(IH,	m)
5.9	(2H,	d, J=5Hz)	ppm 8.9	(2H,	d, J=5Hz)
5.18	(3H,	ABq, J=13Hz)	6.9-7.42	(2H,	ABq, J=14Hz)
4.31	• (2H,	s)	5.7-7.2	(3H,	ABq, J=20Hz)
3.95	ABq, J=18Hz)	5.3	(9H,	s)
3.75	C5) Pivaloyloxymethyl—7-I2-pivaloyloxyimino-2 - (3-	4.9	(9H,	S)
	hydroxyphenyl)acetamido]	3.69	s)
	I.R. Spektrum	2.03	(6) 7-[2-Pivaloyloxyimino-2-(3-hydroxyphenyl]!acetamido]-
1.3	cephalosporansäure (Syn-Isomer), Pulver, dessen Natriumsalz
1.21	(Syn-Isomer), Pulver.

603832/1012

260420?

Beispiel 4

(A) Eine Lösung von Jodmethylacetat (0.87 g) in Dimethylformamid (4 ml) wurde auf einmal unter Rühren und Eiskühlung zu einer Lösung von Natrium-7-C2""ⁿy^droxy^imino~2-(3-hydroxyphenyl)acetamido])cephalosporanat (Syn-Isomer) (2 g) in Dimethylformamid (20 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 20 Minuten gerührt. Äthylacetat (100 ml) wurde dann zugegeben, und die Äthylacetatlösung wurde nacheinander mit Wasser (80 ml) 3 x, mit einer 5?6igen Natriambicarbonatlösung (40 ml) 2 χ und mit einer wässrigen Natriumchloridlösung (80 ml) 2 χ gewaschen. Die Äthylacetatlösung wurde getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und konzentriert. Zum Rückstand wurde Diisopropyläther gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Umweltstemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Diisopropyläther gewaschen und getrocknet, wobei Acetoxymethyl-T-^-hydroxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetainido^-cephalosporanat (Syn-Isomer) (1.4 g) erhalten wurde.

I.R. Spektrum (Nujol)

3300, 1720-1780, 1660 cm"¹ N.M.R. Spektrum (dg-Dimethylsulfoxid , δ) ppm 11.52 (IH, s)

9.55 (IH, d, J=8Hz)
6.7-7.3 (4H, m)
5.7-5.97 C3H, m)

5.19 (IH, d, J=5Hz)
4.78 (2H, AB_q, J=13Hz) 3.62 C2H, AB_q, J=18Hz) 2.11 (3H, s)

2.08 C3H, s)

- 103 -

S 0 8 S I 2 I 1 0 1 %

260420?

(B) Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie im Beispiel 4 (A) beschrieben hergestellt.

(1) Pivaloyloxymethyl—7-{2-hydroxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer) I.R. Spektrum (Nujol)

3300, 1780, 1750, 1660 cm"¹ N.M.R. Spektrum (d5~Dirnethylsulfoxid , 6) ppm 11.28 (IH, s)

9.60 (IH, d, J=8Hz) 6.64-7.36 (4H, m) 5.60-6.0 (3H, m)

5.18 (IH, d, J=5Hz) 4.30 (2H, AB , J=13Hz) 3.94 (3H, s) 3.74 (2H, AB_q, J=17Hz) 1.16 (9H, s)

(2) Pivaloyloxymethyl-7-12··· hydroxy imino-2-(3-hydroxy-

phenyl)acetamido]cephalosporanat (Syn-Isomer)

I.R. Spektrum (Nujol)

3300, 1780, 1745, 1660 cm"¹ N.M.R. Spektrum (dg-Dimethylsulfoxid , δ) ppm 11.26 (IH, s)

9.60 (IH, d, J=8Hz) 6.60-7.40 (4H, m) 5.65-6.00 (3H, m)

- 104 -

260420?

5.20 (IH, d, J=5Hz)

4.76 (2H, AB , J=13Hz)

3.65 (2H, broad s)

2.05 (3H, s)

1.16 (9H, s)

C3) Pivaloyloxymethyl·-7-J2-pivaloyloxyimino-2-(3-hydroxyphenyl) acetamido] cephalosporanat (Syn-Isomer) I.R. Spektrum (Nujol)

3300, 1790, 1750, 1670 cm*¹ N.M.R. Spektrum (d₆-Aceton ,6) ppm 8.9 (IH, d, J=9Hz)

6.9-7.42 (4H, m) 5.7-7.2 (3H, m)

5.3 (IH, d, J=SHz) 4.9 (2H, AB_q, J=14Hz) 3.69 C2H, AB_q, J=20Hz) 2.03 (3H, s) 1.3 (9H, s) 1.21 (9H, s)

( 4) Pivaloyloxymethyl-7-I2-hydroxyiminO'2-(3-hydroxyphenyl) acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-cart)Oxylat (syn-Isomer) I.R. Spektrum (Nujol)

3300, 1780, 1760, 1665 cm"¹ N.M.R. Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid , 6) ppm 11.49 (IH, s)

9.45 ClH, d,. J=8Hz) 6.6-7.3 (4H, m)

- 105 -

609832/101I

260420?

5.66-5.9 C3H, m)

5.1 (IH, d, J=5Hz) 3.5 (2H, AB_q, J=18Hz) 2.01 (3H, s) 1.13 (9H, s)

Patentansprüche:

609832/1015

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE:

   7-(o(»o(-Disubstituierte-acetamido)-3-substituierte-3-cephem-4~carbonsäure der Formel

   I.

   ί.

   COOH

   worin die Symbole die folgenden Bedeutungen haben; R ist niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkylthio Halo(niederes)alkyl, Hydroxy, Ar(niederes)alkoxy, Acylamino, Acyloxy, niederes Alkylamino, Carboxy, verestertes Carboxy, Sulfo, Sulfamoyl, niederes Alkylamino(niederes)~ alkyl, Carboxy(niederes)alkyl oder verestertes Carboxy-

   (niederes)alkyl,

   ρ
   R ist Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, niederes

   Alkoxy oder Acylamino,

   Br ist Wasserstoff oder Acyl, und

   R ist Wasserstoff, niederes Alkanoyloxy, Carbamoyloxy

   09832/1012

   das niederes Alkyl, Aryl oder eine Schutzgruppe für Amino haben kann, oder eine Heterocyclicthiogruppe, die niederes Alkyl haben kann,

   und deren Derivate an der Carboxygruppe sowie Salze, insbesondere pharmazeutisch annehmbare Salze.

   2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Symbole die folgenden Bedeutungen haben:

   R ist niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkylthio, Halo(niederes)alkyl, Hydroxy, Ar(niederes)alkoxy, Acylamino oder Sulfamoyl,

   ρ
   R ist Wasserstoff, Halogen, Nitro, niederes Alkoxy oder Acylamino,

   R ist Wasserstoff oder Acyl, und

   R ist Wasserstoff, niederes Alkanoyloxy, Carbamoyloxy oder eine Heterocyclicthiogruppe, die niederes Alkyl haben kann.

   7-[2-Hydroxyimino-2-

   (4-mesylaminophenyl)acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).

   4* " 7-[2-Hydroxyimino-

   2-(p-tolyl)acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).

   5. 7-[2-Hydroxyimino-2-(4-mesylaminophenyl)acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) .

   6. _■ 7- [2-Hydroxyimino-2-(4-methylthiophenyl)acetamido]-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)-

   -thiomethyl-3-cephem-4"^carbonsäure (Syn_isomer).

   609832/1012

   260420?

   7. 7-[ 2-Hydroxyimino-

   2-C4-benzyloxyphenyl)acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).

   8. 7- [2-Hiydroxyimino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).

   9. 7-[2-Kydroxyimino-2-(3-mesylaminophenyl)acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure " (Syn- isomer).

   10. ' 7-[2-Hydroxyimino-2-(3-mesylaminophenyl)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure · (gyn- Isomer).

   11. 7-[2-Hydroxyimino-2-(m-tolyl)acetamido]-3-(1-methyl-IH-tetrazo1-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).

   12. 7-[2-Hydroxyimino-2-(3-methoxyphenyl)acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).

   13. " 7-£2-Hydroxyimino-2-(2-methoxyphenyl)acetamido]-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Gemisch von Syn- und

   Anti-Isomer).

   14. " ._w 7-(2-Hydroxy imino-

   3-phenylpropionamido)-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4 -carbonsäure (Anti-Isomer).

   609832/10ia

   -M-

   15. ' 7-[2-Hydroxyimino-2-(3-tri£luor_l_jTiethylphenyl)acetamido] -3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).

   16. 7-[2-Hydroxyimino-2-(3-trifluoiomethylphenyl)acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer) .

   17. 7-[2-Hydroxyimino-2-(3-sulfamoylphenyl)acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer) .

   18. 7-[2-Hydroxyimino-2-(4-methoxyphenyl)acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer)

   19. 7-[2-Hydroxyimino-2-(4-methoxyphenyl)acetamido]-3-(S-methyl-ljS^-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer) .

   20. 7-[2-Hydroxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Gemisch von Syn- und Anti-Isomer).

   21. " " " 7-[2-Hydroxyimino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).

   22. 7-[2-Hydroxyimino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).

   23. " ■ 7-[2-H.ydroxyimino- -

   60S 832/1012

   260420?

   2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).

   24. _ 7-[2-Hydroxyimino-

   2-(p-cumenyl)acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).

   25. 7-[2-Kydroxyimino-2- (p-tolyl)acetamido] -3- (pyridin — 1-oxid— 2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).

   26. " 7-[2-Hydroxyimino-2- (4-propoxyphenyl)acetamido]-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer) .

   27. 7-[2-Hydroxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).

   28. 7-£2-Hydroxy imino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure ( Syn-Isomer) .

   29. 7-[2-Hydroxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).

   30. " 7-[2-Hydroxyimino-2-(3-hydroxyphenyl) acetamido] -3-methyl-3-cephem-4- carbonsäure (Syn-Isomer).

   31. 7- [2-Benzoyloxyimino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-Cl-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer). "

   ·· D —

   609832/1012

   260420? - $ -

   32. " 7-[2-Hydroxyimino-

   2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).

   33. 7-[2-Hydroxyimino-

   2-(3-chlor—4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).

   34. 7-[2-Hydroxyimino-2-(3-nitro-4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).

   35. 7-[2-Hydroxyimino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).

   36. i.7- [2-Hydroxyimino-2-(3-mesylamino-4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).

   37. 7-[2-Benzoyloxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).

   38. " " ' " 7-[2-pivaloyloxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)- thiOmethyl-3-cephem-4- carbonsäure (Syn-Isomer).

   39. _ 7-[2-Äthoxycarbonyloxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).

   609832/1012

   260420?

   40. 7-12-Acetoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).

   41. Pivaloyloxymethyl 7-[2-hydroxyimino-Z-(3-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5 -yl) thiomethyl- 3 -cephem- 4-carboxylat (Syn-Isomer).

   42. Pivaloyloxymethyl 7-[2-hydroxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer).

   43. _ 7- [2-Hydroxyamine-2-(3-nitro-4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).

   44. _ 7-[2-Hydroxyimino-2-(3-chlor—4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).

   45. 7-[2-Hydroxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]-S-carbamoyloxymethyl-S-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer).

   46. 7-[2-{2-(2-Thienyl)-acetoxyimino}-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1-methyl-lH-tetrazol - 5 - yl) thiomethyl - 3 - cephem- 4 - carbonsäure (Syn-Isomer).

   47. _ 7-[2-Hydroxyimino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]cephalosporansäure (Syn-Isomer).

   48. - - - y_ f2-H,ydroxyimino-2-(p-tolyl)acetamido]cephalosporansäure (Syn-Isomer)."

   - 8 -609832/1012

   260420? - ss -

   49· 7-[2-Hydroxyimino-

   2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]cephalosporansäure (Syn-Isomer)

   50· 7-[2-Hydroxyimino-

   2-(3-nitro-4-hydroxyphenyl)acetamido]cephalosporansäure (Syn-Isomer).

   51· . 7-[2-Hydroxyimino-

   2-(3-mesylamino-4-hydroxyphenyl)acetamido]cephalosporansäure (Syn-Isomer).

   52. 7-[2-Hydroxyimino-

   2-(3-chlor—4-hydroxyphenyl)acetamido]cephalosporansäure (Syn-Isomer).

   ^53> . 7-[2-Pivaloyloxyimino-

   2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]cephalosporansäure (Syn-Isomer).

   ⁵⁴· Acetoxymethyl 7-[2-

   hydroxyimino-2-(3-hydroxyphenyl}acetamido]cephalosporanat (Syn-Isomer).

   ⁵⁵' P₁ ivaloyloxymethyl

   7-[2-hydroxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]cephalosporanat (Syn-Isomer).

   ⁵⁶' Pivaloyloxymethyl

   7-[2-pivaloyloxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetamido]cephalosporanat (Syn-Isomer).

   60983 2/1012

   260420?

   57. Salze, insbesondere Natriumsalze der Säure nach Ansprüchen 3 bis 56.

   58. Natriumsalze der Verbindungen nach Ansprüchen 8, 27, 32, 36, 45, 49, 51, 52 oder 53.

   - 10 -

   609832/ 101

   59. Verfahren zur Herstellung von 7-(tf,oi-Disubstituierteacetamido)-3-substituierte-3-cephem-4-carbonsäure der Formel

   2 ^t=

   -CONH

   COOH

   worin die Symbole die folgenden Bedeutungen haben; R¹ ist niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkylthio Halo(niederes)alkyl, Hydroxy, Ar(niederes)alkoxy, Acylamino, Acyloxy, niederes Alkylamino, Carboxy, verestertes Carboxy, Sulfo, Sulfamoyl, niederes Alkylamino(niederes)-alkyl, Carboxy(niederes)alkyl oder verestertes Carboxy-(niederes)alkyl,

   R² ist Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, niederes Alkoxy oder Acylamino,
   R^ ist Wasserstoff oder Acyl, und

   R ist Wasserstoff, niederes Alkanoyloxy, Carbamoyloxy das niederes Alkyl, Aryl oder eine Schutzgruppe für Amino haben kann, oder eine Heterocyclicthiogruppe, die niederes Alkyl haben kann,

   und deren Derivate an der Carboxygruppe sowie Salze, insbesondere pharmazeutisch annehmbare Salze,dadurch gekennzeichnet, daß man eine 7-Amino-3-5ubstituierte-3-cephem-4-carbonsäure der Formel

   COOH

   609832/1012

   worin R die gleiche Bedeutung wie oben hat, oder ein Derivat an der Amino- und/oder Carboxygruppe dieser Verbindung oder ein Salz davon mit einer °(_fo(-disubstituierten Essigsäure der Formel

   R¹

   $ 3 ⁰

   12 ^
   worin R , R und R^ die gleichen Bedeutungen wie oben haben,

   oder einem reaktiven Derivat an der Carboxygruppe oder einsm Salz davon umsetzt, und, falls erforderlich, von der erhaltenen Verbindung, worin R-⁵ eine Acylgruppe darstellt, diese Acylgruppe abspaltet, und, falls gewünscht, die erhaltene Verbindung in ein Salz,· insbesondere ein pharmazeutisch annehmbares Salz nach ansich bekannten Verfahren überführt.

   60. Verfahren nach Anspruch 59 zur Herstellung von Verbindungen der Formel

   4.«

   CH₂-S-R*

   COOH

   worin die Symbole die folgenden Bedeutungen haben: R ist niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkylthio, Halo(niederes)alkyl, Hydroxy, Ar(niederes)alkoxy, Acylamino, Acyloxy, niederes Alkylamino, Carboxy, verestertes Carboxy, SuIfο, Sulfamoyl, niederes Alkylamino-(niederes)alkyl, Carboxy(niederes)alkyl oder verestertes Carboxy(niederes)alkyl,

   - 12 -

   609 8 32/1012

   R ist Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, niederes Alkoxy oder Acylamino,

   R ist Wasserstoff, niederes Alkanoyl, Cyclo(niederes)-alkancarbonyl oder Aroyl, und

   R ist eine heterocyclische Gruppe, die niederes Alkyl haben kann,

   oder deren Derivate an der Carboxygruppe oder Salze, insbesondere pharmazeutische annehmbare Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

   COOH

   12 Ά

   worin R und R die gleiche Bedeutung wie oben haben, R^ für Wasserstoff oder Acyl steht und Y eine Gruppe darstellt, die durch die Gruppe R -S- substituiert werden kann,

   oder deren Derivat an der Carboxygruppe oder Salz , mit einer Thiol-Verbindung der Formel

   R⁴' - SH VI.

   Al

   worin R die gleiche Bedeutung wie oben hat, oder deren Salz , umsetzt, und, falls erforderlich, eine in der erhaltenen Verbindung vorhandene Acylgruppe abspaltet, und, falls gewünscht, die erhaltene Verbindung in ansich bekannter Weise in ein Salz, insbesondere ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.

   61. Verfahren nach Anspruch 59 zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   609832/1012

   VII. COOH

   worin die Symbole die folgenden Bedeutungen haben:

   R ist niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkylthio, Halo(niederes)alkyl, Hydroxy, Ar(niederes)alkoxy, Acylamino, Acyloxy, niederes Alkylamino, Carboxy, verestertes Carboxy, SuIfο, Sulfainoyl, niederes Alkylamino-(niederes)alkyl, Carboxy(niederes)alkyl oder verestertes Carboxy(niederes)alkyl,

   ρ
   R ist Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, niederes Alkoxy oder Acylamino,

   R ist Acyl, und

   R ist Wasserstoff, niederes Alkanoyloxy, Carbamoyloxy das niederes Alkyl, Aryl oder eine Schutzgruppe für Amino haben kann, oder eine Heterocyclicthiogruppe, die niederes Alkyl haben kann,

   und deren*Derivate an der Carboxygruppe sowie Salze, insbesondere pharmazeutisch annehmbare Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

   ■ 2IL/ «"^C0NH

   ^{R N} rf~"^-^l~^ VIII.

   5 1

   OH COOH

   12 U
   worin R , R und R die gleiche Bedeutung wie oben haben, oder deren Derivat an der Carboxygruppe oder Salz , mit einem Acylierungsmittel umsetzt und, falls gewünscht, die erhaltene Verbindung in ansich bekannter Weise in ein Salz, insbesondere ein pharmazeutisch annehmbares Salz tiberführt. - 14 -

   609832/1012

   62. Verfahren nach Anspruch 59 zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   COOR⁵

   worin die Symbole die folgenden Bedeutungen haben* R¹ ist niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkylthio Halo(niederes)alkyl, Hydroxy, Ar(niederes)alkoxy, Acylamino, Acyloxy, niederes Alkylamino, Carboxy, verestsrtes Carboxy, Sulfo, Sulfamoyl, niederes Alkylamino(niederes)-alkyl, Carboxy (nieder es) alkyl oder verestert.es Carboxy-(niederes)alkyl,

   R² ist Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, niederes Alkoxy oder Acylamino,
   R ist. Wasserstoff oder Acyl,

   R ist Wasserstoff, niederes Alkanoyloxy, Carbamoyloxyj das niederes Alkyl, Aryl oder eine Schutzgruppe für Amino haben kann, ode*· eine Heterocyclicthiogruppe, die niederes Alkyl haben kann, und

   R-* ist der Esterteil einer veresterten Carboxylgruppe der Formel -COOR , dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

   -γ S T
   COOH -C-CONH —τ N ? ⁵ 3
   0R°

   12 3 4

   worin R , R , Rr und R die gleiche Bedeutung vie oben haben,

   oder deren Salz verestert.

   - 15 -

   609832/1012

   -1S-

   63. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 62 und übliche Hilfs· und/oder Trägerstoffe.

   Dr.T/wo

   809832/1012