NO760358L - - Google Patents

Info

Publication number
NO760358L
NO760358L NO760358A NO760358A NO760358L NO 760358 L NO760358 L NO 760358L NO 760358 A NO760358 A NO 760358A NO 760358 A NO760358 A NO 760358A NO 760358 L NO760358 L NO 760358L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acetamido
cephem
hydroxyimino
carboxylic acid
hydroxyphenyl
Prior art date
Application number
NO760358A
Other languages
English (en)
Inventor
T Takaya
T Masugi
H Takasugi
H Kochi
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP50015191A external-priority patent/JPS5191284A/ja
Priority claimed from JP50037647A external-priority patent/JPS51113891A/ja
Priority claimed from JP50048833A external-priority patent/JPS51125398A/ja
Priority claimed from JP50078294A external-priority patent/JPS523092A/ja
Priority claimed from JP50083867A external-priority patent/JPS527988A/ja
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of NO760358L publication Critical patent/NO760358L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/16—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/88—Unsaturated compounds containing keto groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

"Fremgangsmåte for fremstilling av 3-substituerte-3- cef em- 4- harboksylsyrer"
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte til fremstilling av hittil ukjente 3-substituerte 7-(a,a-disubstituert acetamido)-3-cefem-4-karboksylsyrer eller derivater åerav ved karboksygruppen eller salter derav, fortrinnsvis farmasøytisk godtagbare salter derav, hvilke forbindelser har antibakteriell aktivitet.
De hittil ukjente, her omhandlede 3-substituerte 7-(a,a-disubstituert acetamido)-3-cefem-4-karboksylsyrer kan angis ved den generelle formel I
hvor R1 betegner lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkyltio, halogen-lavere alkyl, hydroksy, ar-lavere alkoksy, acylamino, acyloksy, lavere alkylamino, karboksy, forestret karboksy, sulfo, sulfamoyl, lavere alkylamino-lavere alkyl, karboksy-lavere alkyl eller forestret karboksy-lavere alkyl, R 2betegner hydrogen, halogen, hydroksy, nitro, lavere alkoksy eller acylamino, R^ betegner hydrogen eller acyl, og R betegner hydrogen, lavere alkanoyloksy, karbamoyloksy,
som kan ha lavere alkyl, aryl eller beskyttelsesgruppe for amino, eller heterocyklyl-tio, som kan ha lavere alkyl.
Med hensyn til de her omhandlede forbindelser er det klart at forbindelser med den generelle formel I omfatter syn-isomerer, anti-isomerer og blandinger derav.
Her angir betegnelsen "lavere", når den anvendes i sammenheng med deler som er avledet fra alkan, alken eller alkyn, en gruppe med 1-6 karbonatomer, medmindre annet er angitt.
Her betegner syn-isomer en geometrisk isomer med en gruppe som kan angis ved følgende formel
12 3 hvor R , R og R har den angitte betydning, og anti-isomer betegner den annen geometriske isomer, som har gruppen med den generelle formel
12 3
hvor R , R og R har den angitte betydning.
Egnede eksempler på lavere alkyl kan omfatte slike med
1-6 karbonatomer, som kan være forgrenet, f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.butyl, pentyl eller heksyl, fortrinnsvis slike med 1-4 karbonatomer.
Egnede eksempler på lavere alkoksy kan omfatte slike med
1-6 karbonatomer, som kan være forgrenet, f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, isbpropoksy, butoksy, isobutoksy,,tert.butoksy, pentyloksy eller heksyloksy, fortrinnsvis slike med 1-4 karbonatomer.
Egnede eksempler på lavere alkyltio kan omfatte slike med
1-6 karbonatomer, som kan være forgrenet, f.eks. metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, butyltio, isobutyltio, tert.butyltio, pentyltio eller heksyltio, fortrinnsvis slike med 1-4 karbonatomer, mer foretrukket slike med 1 eller 2 karbonatomer.
Egnede eksempler på halogen-lavere alkyl kan omfatte slike med 1-6 karbonatomer, f.eks. mono-(eller di- eller tri-)halogen-lavere alkyl såsom klormetyl, kloretyl, brometyl, diklormetyl, dibrom-propyl, triklormetyl, trifluormetyl, triklorbutyl eller tribromheksyl, fortrinnsvis slike med 1-4 karbonatomer, mer foretrukket slike med 1 eller 2 karbonatomer.
Egnede eksempler på ar-lavere alkoksy kan omfatte slike med 7-19 karbonatomer, f.eks. tolylmetoksy, xylylmetoksy, difenylmetoksy, trityloksy eller fenyl-lavere alkoksy, såsom benzyloksy, fenetyloksy eller fenylheksyloksy, fortrinnsvis slike med 7-10 karbonatomer, mer foretrukket slike med 7 eller 8 karbonatomer.
Egnede eksempler på acylamino kan omfatte aminogrupper med acyl som angitt nedenfor, fortrinnsvis lavere alkansulfonamido med 1-6 karbonatomer, såsom mesylamino, etansulfonamido, propansulfon-amido, butansulfonamido eller heksansulfonamido, mer foretrukket slike med 1-4 karbonatomer, mest foretrukket slike med 1 eller 2 karbonatomer.
Egnede eksempler på acyloksy kan omfatte hydroksy med acyl som angitt nedenfor. Egnede eksempler på lavere alkylamino kan omfatte amino med lavere alkyl som angitt ovenfor.
Egnede eksempler på forestret karboksy kan omfatte substituert eller usubstituert lavere alkoksykarbonyl eller aryloksykarbonyl som er angitt i sammenheng med definisjonen av acyl nedenfor.
Egnede eksempler på lavere ålkylamino-lavere alkyl kan omfatte lavere alkyl som angitt ovenfor, med lavere alkylamino som
angitt ovenfor.
Egnede eksempler på karboksy-lavere alkyl kan omfatte lavere alkyl som angitt ovenfor, med karboksy.
Egnede eksempler på forestret karboksy-lavere alkyl kan omfatte lavere alkyl som angitt ovenfor, med forestret karboksy som angitt ovenfor.
Egnede eksempler, på halogen kan omfatte klor, brom, fluor og jod.
Egnede eksempler på acyl kan omfatte lavere alkarioyl med 1- 6 karbonatomer (f.eks. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, iso-butyryl, valeryl, pivaloyl eller heksanoyl), fortrinnsvis slike med 2- 5 karbonatomer» cyklo-lavere alkankarbonyl (f.eks,, cyklopropankar-bonyl, cyklobutankarbonyl, cyklopentankarbonyl eller cykioheksan-kar bonyl) » lavere alkenoyl (f.eks. akryloyl eller krotonoyl)y aroyl med 7-11 karbonatomer (f.eks. benzoyl, toluoyl, xyloyl, naftoyl eller 4-isopropylbenzoyl), fortrinnsvis slike med 7 eller 8 karbonatomer» lavere alkoksykarbonyl med 2-7 karbonatomer (f.eks.- metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksy-karbonyl, isobutoksykarbonyl, 1,1-dimetylpropoksykarbonyl, tert.-butoksykarbony1, pentyloksykarbony1 eller heksyloksykarbonyl),
fortrinnsvis slike med 3-5 karbonatomer» aryloksykarbonyl (f.eks. fenoksykarbony1, tolyloksykarbonyl eller xylyloksykarbonyl)»
lavere alkansulfonyl (f.eks. mesyl, etansulfonyl, propansulfonyl, butansulfonyl eller heksansulfonyl)» arensulfonyl (f.eks. benzen-sulfonyl eller tosyl)» heterocyklyloksykarbonyl (f.eks. 8-kinolyloksy-karbonyl eller pyridyloksykarbonyl) i heterocyklylkarbonyl (f.eks. tenoyl, furoyl, nikotinoyl eller isonikotinoyl)» karbamoyl, aryl-karbamoyl (f.eks. fenylkarbamoyl eller tolylkarbamoyl)» lavere alkylkarbamoyl (f.eks. metylkarbamoyl eller etylkarbamoyl); lavere alkyltiokarbamoyl (f.eks. metyltiokarbamoyl eller etyltiokarbamoyl)» og aryltiokarbamoyl (f.eks. fenyltiokarbamoyl eller tolyltiokarbamoyl).
De ovenfor angitte acylgrupper kan eventuelt ha minst én substituent såsom aryl (f.eks. fenyl eller tolyl)■, ovenfor angitt aroyl, halogen, cyano, cyklo-lavere alkyl (f.eks. cyklopropyl, cyklopentyl eller cykloheksyl), ovenfor angitt lavere alkoksy, lavere alkyltio (f.eks. metyltio, etyltio, propyitio, isopropyltio, butyltio, pentyltio eller heksyltio), ovenfor angitt lavere alkoksykarbonyl, amino, hydroksy, lavere alkanoyloksy (f.eks. acetoksy eller propionyloksy), aryloksy (f.eks. fenoksy, tolyloksy eller xylyloksy), aryltio (f.eks. fenyltio, tolyltio eller xylyltio), heterocyklyl (f.eks. tienyl, tiadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, oksadiazolyl eller benzotiazolon-3-yl), heterocyklyloksy (f.eks. pyridyloksy), heterocyklyltio (f.eks. tiadiazolyltio), lavere alkyl (f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl eller heksy1), nitro, fenylazo, ovenfor angitt lavere alkansulfonyl, lavere alkånsulfonamido eller lavere alkanoylamino (f.eks. acetamido eller propionamido).
Såfremt acylgruppene har mer enn to substituenter, kan
substituentene være like eller forskjellige.
I de ovenfor angitte substituenter kan aryl, aryloksy, aryltio og heterocyklyl eventuelt ha én eller flere av de ovenfor angitte substituenter såsom lavere alkoksy, halogen, lavere alkyl eller nitro.
Foretrukne eksempler på acyl med de ovenfor angitte substituenter kan omfatte mono-(eller di- eller tri)halogen-lavere alkanoyl med 1-6 karbonatomer (f.eks. kloracetyl, klorpropionyl, klorbutyryl, dikloracetyl, difluoracetyl, diklorheksanoyl, trifluoracetyl eller trikloracetyl) eller lavere alkanoyl, som er substituert med en svovelholdig, umettet, 5-leddet heteromonocyklisk gruppe, f.eks. lavere alkanoyl, som er substituert med tienyl (f.eks. tienylacetyl, tienylpropionyl eller tlenylheksanoyl), og i dette tilfelle er lavere alkanoyl fortrinnsvis en slik med 1-3 karbonatomer.
Egnede eksempler på lavere alkanoyloksy kan omfatte slike med 1-6 karbonatomer, såsom formyloksy, acetoksy, propionyloksy, butyryloksy, isobutyryloksy, valeryloksy, pivaloyloksy eller heksanoyloksy, fortrinnsvis slike med 1-4 karbonatomer, mer foretrukket slike med 1 eller 2 karbonatomer.
Egnede eksempler på karbamoyloksy med lavere alkyl kan omfatte lavere alkylkarbamoyloksy med 2-7 karbonatomer, såsom metyl-karbamoyloksy, etylkarbamoyloksy, propylkarbamoyloksy eller heksy1-karbamoyloksy, fortrinnsvis slike med 2-4 karbonatomer.
Egnede eksempler på karbamoyloksy med aryl kan omfatte aryl-karbamoyloksy med 7 eller 8 karbonatomer, såsom fenylkarbamoyloksy eller tolylkarbamoyloksy.
Egnede eksempler på beskyttelsesgruppe for amino på karbamoyloksy kan omfatte acyl, såsom halogen-lavere alkanoyl med 2 eller 3 karbonatomer (f.eks. kloracetyl, dikloracetyl, trikloracetyl eller trifluoracetyl).
Som eksempler på heterocyklyl-tio kan nevnes mettet eller umettet, monocyklisk eller polycyklisk heterocyklyl-tio inneholdende minst ett heteroatom valgt blant gruppen bestående av oksygen, svovel, nitrogen eller lignende.
Egnede eksempler på heterocyklyl-tio kan omfatte slike med en heterocyklisk gruppe såsom umettet, 5-leddet heteromonocyklyl inneholdende et svovelatom og 1-3 nitrogenatomer, f.eks. tiazolyl, isotiazolyl eller tiadiazolyl (f.eks. 1,2,4-tiadiazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl eller 1,2,5-tiadiazolyl)i umettet, 5-leddet heteromonocyklyl inneholdende et oksygenatom og 1-3 nitrogenatomer, f.eks. oksazolyl, isoksazolyl eller oksadiazolyl (f.eks. 1,2,4-oksadiazolyl, 1,3,4-oksadiazolyl eller 1,2,5-oksadiazolyl)j umettet, 5-leddet heteromonocyklyl inneholdende 2-4 nitrogenatomer, f.eks. imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl (f.eks. 4H-1,2,4-triazolyl, lH-l,2,3-triazolyl eller 2H-1,2,3-triazolyl) eller tetrazolyl (f.eks. lH-tetrazolyl eller 2H-tetrazblyl)j umettet, benzenkondehsert heterocyklyl inneholdende ett eller flere nitrogen-, svovel- og/éller oksygenatomér, f.eks/ benzotiazolyl, benzimidazolyl eller benzoksazolyl» eller en rest av et umettet, 6-leddet heteromonocyklisk N-oksyd inneholdende 1-3 nitrogenatomer (f.eks. pyridin-l-oksyd).
Disse heterocykliske grupper kan eventuelt være substituert med lavere alkyl med 1-6 karbonatomer (f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.butyl, pentyl eller heksy1), fortrinnsvis slike med 1-4 karbonatomer, mer foretrukket slike med 1 eller 2 karbonatomer..
Egnede eksempler på derivater ved karboksygruppen kan omfatte konvensjonelle estere, f.eks. lavere alkylestere.(f.eks. metylestere, etylestere, propylestere, isopropylestere, butylestere, isobutylestere, tert.butylestere eller tert.pentylestere)i lavere alkansulfonyl-laveré alkylestere (f.eks. 2-mesyletylestere eller 3-mesylpropylestere)» halogen-lavere alkylestere (f.eks. triklor-metylestere, 2-jodetylestere eller 2,2,2-trikloretylestere)j ar-lavere alkylestere, som kan ha lavere alkoksy, nitro eller hydroksy (f.eks. benzylestere, 4-metoksybenzylestere, 4-nitrobenzylestere, fenetylestere, tritylestere, difenylmetylestere, bis(metoksyfenyl)-metylestere, 3,4-dimetoksybenzylestere eller 4-hydroksy-3,5-di-tert.butylbenzylestere)i aroyl-lavere alkylestere (f.eks. fenacyl-estere eller toluoylmetylestere) t lavere alkoksy-lavere alkylestere (f.eks. metoksymetylestere eller etoksymetylestere)» lavere alkanoyl-lavere alkylestere (f.eks. acetonylestere eller propionylmetylestere)} cyklo-lavere alkyl-lavere alkylestere (f.eks. 1-cyklopropyletylestere eller 2-cyklopropylpropylestere)} lavere alkenylestere (f.eks. allyl-estere eller isppropenylestere)} lavere alkynylestere (f.eks. etynyl-estere eller propynylestere)\eller lavere alkånoyloksy-lavere alkylestere med 2-12 karbonatomer (f.eks. acetoksymetylestere, propionyl-oksymetylestere, butyryloksyetylestere, pivaloyloksymetylestere eller heksanoyloksyheksylestere), fortrinnsvis slike med 2-7 karbonatomer.
Egnede eksempler på farmasøytisk godtagbare salter kan være uorganiske salter såsom alkalimetallsalter (f.eks. natriumsalter eller kalsumsalter) eller jordalkalimetallsalter (f.eks. kalsium-salter eller magnésiumsalter) eller salter med organiske baser såsom trimetylamin, trietylamin, dicykloheksylamin eller arginin.
Bile eller noen av de her omhandlede forbindelser med den generelle formel I, derivater derav ved karboksygruppen eller salter derav kan fremstilles på forskjellige måter, hvorav typiske
er angitt i det følgende:
A) En typisk fremgangsmåte til fremstilling av de her omhandlede forbindelser med den generelle formel I, derivater derav ved karboksygruppen eller salter derav, fortrinnsvis farmasøytisk godtagbare salter derav, fremgår av følgende reaksjonsskjerna x
12 3 4
hvor R ., R , R og R .hver har den ovenfor angitte betydning.
Denne omsetning utføres ved å omsette en 3-substituert 7-amin<p->3-cefem-4-karbPksylsyre med den generelle formel II eller et dérivat derav ved en amino- og/eller karboksygruppe eller et .salt derav, med en a, ot-disubstituert eddiksyre med den generelle formel III eller et reaktivt derivat derav .ved karboksygruppen eller et salt derav, og om nødvendig underkaste den resulterende forbindelse, hvor R<3>er acyl, en elimineringsreaksjon <6ør acylgruppen.
Blant de a,ct-disubstituerte eddiksyrer med den generelle formel III, som ved denne,omsetning anvendes som utgangsforbindelse, kan f.eks. 2-hydroksyimino-2-(3-mesylamino-4-hydroksyfenyl)eddiksyre (syn-isomer) fremstilles ved å redusere 3-nitro-4-benzyloksy-acetofenon, omsette deli resulterende 3-amino-4-benzyloksyacetofenon med mesylklorid, oksydere det resulterende 3-mesylamino-4-benzyloksy-acetofenon, omsette den resulterende 3-mesylamino-4-benzyloksy-fenylglyoksylsyre med syre pg omsette den resulterende 3-mesylamino-4-hydroksyfenylglyoksylsyre med hydrpksylaminj 2-pivalpylPksyiminP-2-(3-hydr<p>ksyfenyl)eddiksyre (syn-is<p>mer) kan fremstilles ved å omsette .3-hydrPksyfenylgiypksylsyre med hydr<p>ksylaniin<p>g<p>msette den . resulterende 2-hydrpksyiminp-2-(3-hydrpksyfenyl)eddiksyre (syn-ispmer) med pivalpylklprid;<p>g andre forbindelser med den generelle f<p>rmel III kan fremstilles på ånal<p>g måte som beskrevet! ovenfor. Ved fremstillingen av utgangsf<p>rbindelsene kan det ifølge reaksj<p>ns- betingelsene, såfremt en substituert glyoksylsyre omsettes med hydroksylamin, dannes syn-isomer, anti-isomer eller en blanding derav, og såfremt den resulterende hydroksyiminoforbindeIse acyleres, kan det skje isomerisering mellom syn- og anti-isomerer.
Egnede derivater ved aminogruppen av forbindelser med dan generelle formel II kan omfatte isocyanato, isotiocyanato eller Schiffske baser eller tautomere enaminisomerer derav, som f.eks.
er dannet ved omsetning av aminogruppen med et aldehyd (f.eks. acetaldehyd, isopentaldehyd, benzaldehyd, salicylaidehyd, fenyl-acetaldehyd, p-nitrobenzaldehyd, m-klorbenzaldehyd, p-klorbenzaldehyd, hydroksynaftoaldehyd, furfural eller tiofenkarboaldehyd) eller et keton (f.eks. aceton, metyletylketon, metylisobutylketon, acetyl-aceton eller etylacetoacetat).
Med hensyn til egnede derivater ved karboksygruppen av forbindelser med den generelle formel II kan også henvises til slike som er eksemplifisert for forbindelser med den generelle formel I.
Salter av forbindelser med den generelle formel II kan være salter ved karboksygruppen, f.eks. et salt med en uorganisk base såsom et alkalimetallsalt (f.eks. natrium- eller kaliumsalt) eller et jordalkalimetallsalt (f.eks. kalsium- eller magnesiumsalt) eller et salt med en organisk base såsom trimetylamin, trietylamin eller dicyklcheksylamin, og salter ved aminogruppen, f.ekk. salter med
en syre såsom et salt med en uorganisk syre (f.eks. saltsyre eller svovelsyre) eller et salt med en organisk syre (f.eks. eddiksyre, vinsyre, maleinsyré, benzensulfonsyre eller toluensulfonsyre),
Forbindelser med den generelle formel III kan være syn-isomér, anti-isomer eller blandinger derav.
Salter av forbindelser med den generelle formel III kan være salter med en uorganisk base såsom et alkalimetallsalt (f.eks. natrium- eller kaliumsalt) eller et jordalkalimetallsalt (f.eks. kalsium- eller magnesiumsalt) eller salter med en organisk base såsom trlmetylamin, trietylamin eller dicykloheksylamin.
De egnede reaktive derivater ved karboksygruppen i forbindelser med den generelle formel III kan f.eks. omfatte et syrehalogenid,
et syreanhydrid, et aktivert amid, en aktivert ester, og fortrinnsvis et syrekloridj et syreazid» et blandet syreanhydrid med en syre såsom en dialkylfosforsyre, fenylfosforsyre, difenylfosforsyre, dibenzylfosforsyre, halogenert fosforsyre, dialkylfosforsyrling, svovelsyrling, tiosvovelsyre, svovelsyre, alkylkarbonsyre, alifatisk karboksylsyre (f,©ks. piyalinsyre, pentansyre, isopentansyre, 2-etyl-
smørsyre eller trikloreddiksyre), aromatisk karboksylsyre (f.eks. benzoesyre) eller et symmetrisk syreanhydrid i et syreamid med imidazol, 4-substituert imidazol, dimetylpyrazol»triazol eller tetrazol» eller en ester (f.eks. cyanometylester, metoksymetyléster, vinyl-ester, propargylester, p-hitrofenylester, 2,4-dinitrofenylester, triklorfenylester, pentaklorfenylester, metansulfonylfenylester, fenylazofenylester, fenyltioester, p-nitrofenyltioester, p-kresyl-tioester, karboksymetyltioester, pyranylester, pyridylester, piperidyl-ester, 8-kinolyltioester eller en ester med N,N-dimetylhydroksylamin, l-hydroksy-2-(1H)-pyridon, N-hydroksysuccinimid, N-hydroksyftalimid, 1-hydroksybenzotriazol eller l-hydøoksy-6-klorbenzotriazol). Det egnede reaktive derivat kan velges avhengig av arten av den i praksis anvendte ct,a-disubstituerte eddiksyre med den generelle formel III.
Ved denne omsetning kan forbindelsen med den generelle formel II i forveien være omsatt med en silylforbindelse (f.eks. klortrimetylsilan eller bis(trimetylsilyl)acetamid) for dannelse av et silylderivat av forbindelsen med den generelle formel II ved karboksygruppen eller amino- og karboksygruppen, hvilket derivat underkastes omsetning med forbindelsen med den generelle formel III eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav, og den foreliggende oppfinnelse omfatter også denne mulighet. Omsetningen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel såsom vann, aceton, dioksan, acetonitril, kloroform, metylenklorid, etyienklorid, tetrahydrofuran, etylacetat, dimetylformamid, pyridin eller et hvilket som helst annet organisk oppløsningsmiddel, som ikke har uønsket virkning på omsetningen. Blant disse oppløsnings-midler kan hydrofile oppløsningsmidler anvendes i blanding med vann.
Når den ot,ot-disubstituerte eddiksyre med den generelle
formel III ved denne omsetning anvendes i form av den frie syre eller et salt, utføres omsetningen fortrinnsvis i nærvær av et kondensasjohsmiddel såsom N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, N-cykloheksyl-N' -morfolinbetylkarbodiimid, N-cykloheksyl-N* -(4-dietylamino-cykloheksyDkarbodiimid,N,N'-dietylkarbodiimid, N,N'-diisopropyl-karbodiimid, N-etyl-N'-(3-dimetylaminbpropyl)karbodiimid, N,N'-karbonyldi(2-metylimidazol), pentametylenketen-N-cykloheksylimin, difenylketen-N-cykloheksylimin, alkoksyacetylen, 1-alkoksy-1-klor-etylen, trialkylfosfit, etylpolyfosfat, isopropylpolyfosfat, fosforoksyklorid, fosfortriklorid, tionylklorid, oksalylklorid, trifenyl-fosfin, N-etyl-benzisoksazoliumsalt, N-etyl-5-fenylisoksazolium-3'-sulfonat eller et Vilsmeier-reagens såsom (klormetylen)dimetyl-ammoniumklorid.
Omsetningen kan også utføres i nærvær av en base, f.eks. en uorganisk base såsom et alkalimetallhydroksyd, alkalimetallhydrogenkarbonat eller alkalimetallkarbonat eller en organisk base såsom eli
. trialkylamin eller N,N-dialkylbenzylamin, et alkalimetallalkoksyd,
et N,N-dialkylanilin eller pyridin. Når basen eller kondensasjons-midlet er en væske, kan den også anvendes som oppløsningsmiddel. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og omsetningen utføres vanligvis under avkjøling eller ved romtemperatur.
Ved denne acyleringsreaksjon kan det, når det som utgangsforbindelse anvendes forbindelser med den generelle formel III, hvor R 3 betegner acyl, fås enten de her omhandlede forbindelser med den generelle formel I, hvor R 3 betegner acyl, eller forbindeSSer med den generelle formel I, hvor R 3 betegner hydrogen, avhengig av
f.eks. arten av acylgruppen R 3 og reaksjonsbetingelsene, og når det som utgangsforbindelse anvendes forbindelser med den generelle formel II, hvor R 4betegner karbamoyloksy med beskyttelsesgruppe for amino, kan det, avhengig av reaksjonsbetingelsene, fås enten de her omhandlede forbindelser med den generelle formel I, hvor R 4betegner karbamoyloksy med beskyttelsesgruppe for amino, eller forbindelser
4
med den generelle formel I, hvor R er karbamoyloksy.
Såfremt det ved den her omhandlede acyleringsreaksjon fås forbindelser med den generelle formel I, hvor R 3 betegner acyl,
kan de om nødvendig ytterligere underkastes elimineringsreaksjon for acylgruppen R<3>for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R 3 betegner hydrogen. Ved denne elimineringsreaksjon for acylgruppen R 3 kan karbamoyloksy med beskyttelsesgruppe for amino, omdannes til fri karbamoyloksy.
Elimineringsreaksjonen for acyl kan omfatte en eliminerings-metode under anvendelse av en base, f.eks. en uorganisk base såsom et alkalimetallhydroksyd (f.eks. natriumhydroksyd eller kalium-hydroksyd), et alkalimetallhydrogenkarbonat (f.eks. natriumhydrogenkarbonat eller kaliumhydrogenkarbonat) eller et alkalimetallkarbonat (f.eks. natriumkarbonat eller kaliumkarbonat) eller en organisk base såsom et alkalimetallalkoksyd (f.eks. natriummetoksyd eller natrium-etoksyd), en trialkylamin (f.eks. trimetylamin eller trietylamin), trietanolamin, N,N-dimetylanilin, N,N-dimetylbenzylamin, N-metyl-morfolin eller pyridinj og en elimineringsreaksjon under anvendelse av silikagel, basisk eller surt aluminiumoksyd, en basisk eller sur ionebytterharpiks, tiourinstoff, trifluoreddiksyre, trlfluoreddiksyre/- anisol, kobber/dimetylformamid, sink/dimetylformamid, sink/eddiksyre, sink/maursyre eller trifluoreddiksyre/sink. Den her omhandlede „ elimineringsreaksjon utføres fortrinnsvis i vann, et hydrofilt opp-løsningsmiddel eller en blanding derav. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og omsetningen utføres fortrinnsvis ved romtemperatur eller under avkjøling.
Ved omsetningen av forbindelsen med den generelle formel II med forbindelsen med den generelle formel III eller eliminerings-reaks jonen av acylgruppen kan syn- eller anti-isomer av forbindelsen med den generelle formel III isomeriseres delvis eller fullstendig avhengig av f.eks. reaksjonsbetingelsene og arten av acylgruppen, og derivater ved karboksygruppen eller salter av forbindelser med den generelle formel II kan i løpet av omsetningen eller efter omsetningen omdannes til den frie form.
Idet utgangsforbindelsene med de generelle formler II og III og de her omhandlede forbindelser med den generelle formel I, derivater derav ved karboksygruppen og salter derav alle er relativt ustabile forbindelser som lett spaltes under omsetningen, er det ønskelig å utføre omsetningen og isoleringen av produktet under milde betingelser.
B) En annen typisk fremgangsmåte til fremstilling av noen av de her omhandlede forbindelser med den generelle formel I, derivater derav ved karboksygruppen eller salter derav, fortrinnsvis farmasøytisk godtagbare salter derav, fremgår av følgende reaksjonsskjema:
hvor Y betegner en gruppe som kan substitueres med en gruppe med den generelle formel R' 4 -S-, hvor R* 4 betegner heterocyklyl som kan ha lavere alkyl, R<*><3>betegner hydrogen, lave.■re alkanoyl, cykic-lavere alkankarbonyl eller aroyl, og R 1, R 2 , R 3 og R' 4 hver har den ovenfor angitte betydning.
Denne omsetning utføres ved å omsette en forbindelse med den generelle formel IV eller, ét derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav med en tipl med den generelle formel V eller et salt derav og om nødvendig underkaste den resulterende forbindelse elimineringsreaksjon for acylgruppen.
Forbindelsen med den generelle formel IV kan være syn-isoraer,
anti-isomer eller blandinger derav.
Egnede eksempler på en gruppe som kan substitueres med en
•... 4 4
gruppe med den generelle formel R' -S-, hvor R* har den angitte betydning, kan omfatte halogen, azido og acyloksy, hvor halogen og acyidelen i nevnte acyloksy er de ovenfor angitte. Med hensyn til egnede eksempler på heterocyklyl, lavere alkyl, lavere alkanoyl, cyklo-lavere alkankarbonyl eller aroyl, kan henvises til dem som er eksemplifisert i sammenheng med forbindelser med-den generelle formel I.
; Med hensynjtil egnede derivater ved karboksygruppen i forbindelser med den generelle formel IV kan også henvises til dem
som er eksemplifisert i sammenheng med forbindelser med den generelle formel I, og med hensyn til salter av forbindelser med den generelle formel IV kan henvises til dem som er eksemplifisert i sammenheng •". ■ med forbindelser med den generelle formel III.
Egnede eksempler på salter av forbindelser med den generelle formel V kan være alkaiimetallsalter (f.eks. natriumsalter eller kaliumsalter).
Denne omsetning kan utføres i et oppløsningsmiddel såsom vann, aceton, kloroform, nitrobenzen, metylenklorid, etylenklorid, dimetylformamid, metanol, etanol, eter, tetrahydrofuran, dimetylsulfoksyd eller et hvilket som helst annet organisk oppløsningsmiddel som ikke har uønsket innvirkning på omsetningen, fortrinnsvis slike med sterk polaritet. Blant pppløsningsmidlene kan hydr<p>file oppløsningsmidler anvendes i blandiriig med vann. Omsetningen utføres f<p>rtrinnsvis i omtrentlig nøytralt medium. Når forbindelsen med den generelle formel IV eller tiplen med den generelle formel V anvendes i fri fprm, utføres<p>msetningen f<p>rtrinnsvis i nærvær av en base, f.eks. en u<p>rganisk base sås<p>m et alkalimetallhydroksyd, alkalimetallkarbonat eller alkalimetallhydrogenkarbonat eller en organisk base såsom trialkylamin. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og omsetningen utføres vanligvis ved romtemperatur eller ved oppvarmning. Reaksjonsproduktet kan på i og for seg kjent måte isoleres fra reaksjonsblandingen.
Ved denne omsetning kan det> når det som utgangsforbindelse anvendes forbindelsen med den generelle formel IV, med en acyl-3 3
gruppe som R , avhengig av f.eks. arten av acylgruppen R og reaksjonsbetingelsene, direkte fås de her omhandlede forbindelser
med den generelle formel I' med et hydrogenatom som R' 3 . Når det
ved omsetningen fås forbindelsen med en acylgruppe på hydroksyimino,
kan den om nødvendig underkastes en elimineringsreaksjon for acylgruppen,
Elimineringsreaksjonen for acylgruppen kan utføres på
analog måte som beskrevet ovenfor.
Ved omsetningen av forbindelsen med den generelle formel IV med forbindelsen med den generelle formel V eller eliminerings-reaks jonen for acylgruppen, kan syn- eller anti-isomer av forbindelsen
med den generelle formel IV isomeriseres helt eller delvis, avhengig av f.eks. reaksjonsbetingelsene og arten av acylgruppen, og. derivater ved karboksygruppen eller salter i forbindelsen med den generelle formel IV kan under omsetningen eller efter omsetningen omdannes til den frie form.
Da utgangsforbindelsene med den generelle formel IV og de
her omhandlede forbindelser med den generelle formel I', derivater derav ved karboksygruppen og salter derav alle er relativt ustabile forbindelser som lett spaltes under omsetningen, er det ønskelig å utføre omsetningen og isoleringen av produktet under miåffle betingelser.
Utgangsforbindelser med den generelle formel IV er hittil ukjente og kan fremstilles ifølge andre metoder som er beskrevet her.
C) En ytterligere alternativ fremgangsmåte til fremstilling
av noen av de her omhandlede forbindelser med den generelle formel I, derivater derav ved karboksygruppen eller salter derav, fortrinnsvis farmasøytisk godtagbare salter derav, fremgår av følgende reaksjonsskjerna:
12 4 hvor R , R og R hver har den ovenfor angitte betydning, og R" betegner acyl.
Den her omhandlede omsetning utføres ved å omsette forbindelsen med den generelle formel I", et derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav med et acyleringsmiddel.
Med hensyn til egnede eksempler på acyl for R"<3>kan henvises til dem som er eksemplifisert i sammenheng med forbindelser med den generelle formel I.
Med hensyn til egnede eksempler på derivater ved karboksygruppen i forbindelser med den generelle formel I<H>kan også henvises til dem som er eksemplifisert i sammenheng med forbindelser med den generelle formel I, og med hensyn til salter av forbindelser med den generelle formel I" kan henvises til dem som er eksemplifisert i sammenheng med forbindelser med den generelle formel III.
Forbindelser med den generelle formelI" kan være syh-isomer, anti-isomer eller blandinger derav.
Det ved den her omhandlede omsetning anvendte acyleringsmiddel kan omfatte en alifatisk, aromatisk og heterocyklisk karboksylsyre og de tilsvarende sulfonsyrer og tiosyrer som som acyldel har den ovenfor angitte acylgruppe, og reaktive derivater av de ovenfor angitte syrer. Med hensyn til egnede, reaktive derivater av syrene kan henvises til dem som er eksemplifisert i sammenheng med forbindelser med den generelle formel III.
Acyleringsmidler kan videre omfatte isocyansyreestere (f.eks. metylisocyanat eller fenylisocyanat), isbtiocyansyreestere (f.eks. metylisotiocyanat eller fenylisotiocyanat) og halogenmaursyreestere (f,eks. klormaursyreetylester eller klormaursyrebenzylester). I dette tilfelle innføres det som acylgruppe R" 3 f.eks. metylkarbamoyl, når det som, acyleringsmiddel anvendes metylisocyanat,
og som acylgruppe R"<3>etoksykarbonyl, når, det som acyleringsmiddel anvendes klormaursyreetylester.
Ved denne omsetning kan forbindelser med den generelle formel I<H>på forhånd omsettes med en silylforbindelse (f.eks. klortrimetylsilan eller bis(trimetylsilyl)acetamid, hvorved fås et silylderivat ved hydroksyiminogruppen eller hydroksyimlno- og karboksygruppene i forbindelser med den generelle formel I" som derefter kan omsettes med acyleringsmidlet.
Omsetningen utføres under betingelser som er analoge med dem som ovenfor er angitt ved omsetningen av forbindelser med den generelle formel II med forbindelser med den generelle formel III.
Ved omsetningen av forbindelser med den generelle formel I", med et acyleringsmiddel kan syn- eller anti-isomer av forbindelser med den generelle formel I" isomeriseres helt eller delvis avhengig av f.eks. reaksjonsbetingelsene og arten av acylgruppen, og derivater ved karboksygruppen eller salter i forbindelser med den generelle formel I" kan under omsetningen eller efter omsetningen omdannes til den frie form.
Da utgangsforbindelser med den generelle formel I" og de her omhandlede forbindelser med den generelle formel I"', derivater derav ved karboksygruppen og farmasøytiske godtagbare salter derav alle er relativt ustabile forbindelser som lett spaltes under omsetningen, er det ønskelig å utføre omsetningen og isoleringen av produktet under milde betingelser.
Utgangsforbindelser med den generelle formel I" er hittil ukjente og kan fremstilles under anvendelse av andre fremgangsmåter som er beskrevet her.
D) En ytterligere alternativ fremgangsmåte til fremstilling av de her omhandlede forbindelser, hoor derivatet ved karboksygruppen er en ester, fremgår av følgende reaksjonsskjema:
12 3 4
hvor R , R , R og R hver har den ovenfor angitte betydning, og
5
R betegner en esterdel av en forestret karboksygruppe som er angitt
5 ved den generelle formel -COOR
Omsetningen utføres ved å underkaste forbindelser med den generelle formel I eller salter derav forestring.
Med hensyn til egnede salter av forbindelser med den generelle formel I kan henvises til dem som er eksemplifisert i sammenheng med forbindelser med den generelle formel III.
.Egnede eksempler på R 5 kan omfatte esterdeler av estere
. som er eksemplifisert for dérivater ved karboksygruppen i forbindelser med den generelle formel I. Det ved den her omhandlede omsetning anvendte fcrestrings-middel kan være en forbindelse med den generelle formel VI
'5
hvor R har den ovenfor angitte betydning, og X betegner hydroksy eller et reaktivt derivat derav.
Egnede eksempler på reaktive derivater av hydroksy kan omfatte
det ovenfor angitte halogen og lignende.
Omsetningen.utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel såsom dimetylformamid, pyridin, heksametylfosforsyretriamid eller andre oppløsningsmidler som ikke har uønsket innvirkning på omsetningen.
Såfremt forbindelsen med den generelle formel I anvendes i form av en fri syre, utføres omsetningen fortrinnsvis i nærvær av en base, f.eks. en uorganisk base såsom det ovenfor angitte alkalimetallhydroksyd, alkalimetallhydrogenkarbonat eller alkalimetall-. karbonat eller en organisk base såsom trialkylamin, N,N-dialkyl-' anilin, N,N-dialkylbenzylamin eller pyridin. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og omsetningen utføres fortrinnsvis under avkjøling, ved romtemperatur eller under oppvarmning.
Når de fremstilte, her omhandlede forbindelser med den generelle formel I, I' og I" er frie syrer, kan disse under anvendelse av konvensjonelle metoder omdannes til farmasøytisk godtagbare saltet derav.
De her omhandlede forbindelser med den generelle formel I oppviser høy antibakteriell aktivitet og hemmer veksten av mange mikroorganismer, herunder grampositive og gramnegative bakterier.
Til terapeutisk administrering kan de omhandlede cefalosporin-forbindélser anvendes i form av farmasøytiske preparater inneholdende de nye forbindelser i blanding med et farmasøytisk godtagbart bære-stoff såsom en organisk eller uorganisk, fast eller flytende eksipiens som er egnet til oral, parenteral eller utvortes administrering. De farmasøytiske preparater kan være i fast form såsom kapsler, tabletter, dragéer, salver eller suppositorier eller i flytende form såsom oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Det kan om ønsket i de ovenfor angitte preparater være hjelpestoffer, stabiliserings-midler, fukte- eller emulgeringsmidler, bufferstoffer og andre vanligvis anvendte tilsetningsstoffer til stede.
Mens doseringen av forbindelsene vil variere méd, og også avhenge av, pasientens alder og tilstand, har en gjennomsnittlig enkeltdose på ca. 50 mg, 100 mg,-250 mg og 500 mg av de her omhandlede forbindelser, vist seg å være effektiv til behandling av sykdommer som skyldes bakterieinfeksjon. Normalt kan det admini-streres mengder mellom 1 mg og ca. 1000 mg eller også mer.
I det følgende angis testdata for antimikrobiell aktivitet
av noen av de her omhandlede forbindelser.
Forsøksforbindelser.
1. [2-hydroksyimino-2- (4-mesylaminofenyl) acetamido]-3- (1-metyl-lH-tetrazol-5-yl) tiometyl-3-cefemr'4-karboksylsyre (syn-isomer). 2. 7-[2-hydroksyimino-2-(4-mesylaminofenyl)acetamido]-3-(1,3,4-tia-diåzol-2-yl) tiometyl-3-cefem-4-karboksylsy.re (syn-isomer). 3. 7-[2-hydroksyimino-2=(3~mesylaminofenyl)acetamido]-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). 4. 7-[2-hydroksyimino-2-(3-mesylaminofenyl)acetamido]-3-(lf3,4-tia-diazol-2-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). 5. 7-[2-hydroksyimir.D-2- (3-hydroksyfenyl) acetamido]-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
Testmetode.
Den antibakterielle aktivitet in vitro bestemmes ved "to-fold agarplatefortynningsmetoden" som beskrives nedenfor.
Et trådøyefull av en kultur av hver teststamme som har stått natten over i tryptikase-soyanæringsvæske (10<8>levedyktige celler pr. ml) strykes ut på hjertefusjonsagar (HI-agar) inneholdende graduerte konsentrasjoner av antibiotika, og den minimum hemmende konsentrasjon (MIC) uttrykkes i form av ug/ml efter inkubering ved 37°C i 20 timer.
Forsøksresultater.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen belyses nærmere ved de følgende eksempler:
Fremstilling av utgangsforbindelsene.
Fremgangsmåte 1.
1) En blanding av 40 g 3-nitro-4-benzyloksyacetofenon,
800 ml 99%ig etanol og 300 ml vann oppvarmes ved 80°C. Til blandingen settes under omrøring i 1 time 80 g natriumsulfid-nonahydrat, og derefter tilbakeløpskjøles blandingen under omrøring i 3 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres under redusert trykk ved 40°C til et volum på 300 ml. Utfelte produkter oppsamles ved filtrering, vaskes med vann og tørres, hvorved fås 25,5 g 3-amino-4-benzyloksy-acetofenon, smeltepunkt 113-114°C.
2) En oppløsning av 6,3 g mesylklorid i 20 ml tørt metylenklorid settes dråpevis i løpet av 30 minutter under omrøring under isavkjøling til en oppløsning av 12 g 3-amino-4-benzyloksyacetofenon og 8,0 g tørt pyridin i 100 ml tørt metylenklorid, og blandingen om-røres i 4 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen konsentreres ved 40 C under redusert trykk, og til residuet settes konsentrert saltsyre inntil en pH-verdi på 1. Utfelte produkter oppsamles ved filtrering, vaskes med vann og tørres, hvorved fås 15,4 g 3-mesylamino-4-benzyloksyacetofenon, smeltepunkt 124-127°C. 3) En blanding av 11,9 g 3-klor-4-hydroksyacetofenon, 9,35 g benzylklorid, 14,5 g kaliumkarbonat og 60 ml dimetylformamid omrøres 1 1 time ved 100°C. Reaksjonsblandingen helles i 150 ml vann og ekstraheres med etylacetat.Ekstrakten vaskes med en vandig natrium-kloridoppløsning og tørres over magnesiumsulfat. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet omkrystalliseres residuet (18 g) av 160 ml etanol, hvorved fås 13,2 g 3-klor-4-benzyloksyacetofenon, smeltepunkt 110-112°C. 4) 81,15 g 3-trifluormetylanilin suspenderes i en oppløsning av 100 ml vann og 200 g is, og det tilsettes ved 0°C 115 ml konsentrert saltsyre. Til blandingen settes dråpevis ved en temperatur mellom -4 og -3°C en oppløsning av 35 g natriumnitrit i 50 ml vann. Den resulterende blanding omrøres i 30 minutter ved den samme temperatur, og derefter tilsettes en oppløsning av 44 g natriumacetat-trihydrat i 70 ml vann. 45 g acetaldoksim, 25 g kobber(II)sulfat,
2 g natriumtiosulfat og 330 g natriumacetat-trihydrat settes til
400 ml vann, og den resulteredde blanding omrøres. Dertil settes ved 5-15°C den ovenfor angitte diazoniumsaltoppløsning, og den. resulterende blanding omrøres i 1 time. Til oppløsningen settes 460 ml konsentrert saltsyre, og derefter omrøres reaksjonsoppløsningen i 3 timer under tilbakeløpskjøling. Reaksjonsoppløsningen underkastes dampdestillering, og destillatet ekstraheres med etylacetat. Efter tørring av ekstrakten avdestilleres oppløsningsmidlet. Residuet destilleres under redusert trykk, hvorved fås 31,6 g 3-trifluormetylacetofenon, kokepunkt 65-68°C/7-8 mm Hg.
IR-spektrum (nujol)i 1685 cm"<1>.
Fremgangsmåte 2.
1) I løpet av 10 minutter settes 12,6 g selendioksydpulver under omrøring ved 100°C til en oppløsning av 19,7 g 3-klor-4- benzyloksyacetofenon i 100 ml tørt pyridin, og blandingen omrøres i 3 timer ved den samme temperatur. Utfelt selen frafUtreres og filtratet konsentreres. Residuet oppløses i 150 ml vann, og opp-løsningen vaskes med eter. Den vandige oppløsning surgjøres under avkjøling med konsentrert saltsyre og ekstraheres med eter. Ekstrakten vaskes med en vandig natriumkloridoppløsning, tørres over magnesiumsulfat og konsentreres, hvorved fås 15,9 g 3-klor-4-benzyloksyfenylglyoksylsyre, smeltepunkt 134-l35°C. 2) De følgende forbindelser fremstilles på analog måte som beskrevet for fremgangsmåte 2-1).
1) 3-nitro-4-benzyloksyfenylglyoksylsyre, smeltepunkt 161-164°C.
2) 3-mesylamino-4-benzyloksyfenylglyoksylsyre, smeltepunkt 165-167°C (spaltning).
3) 4-mesylaminofanylglyoksylsyre, smeltepunkt 100-101°C.
4) 3-mesylarainofenylglyoksylsyre, smeltepunkt 111-113°C.
5) m-tolylglyoksylsyre, smeltepunkt 68-69°C.
6) 3-trifluormetylfenylglyoksylsyre, smeltepunkt 89-91°C.
7) 3-sulfamoylfenylglyoksylsyre, smeltepunkt 132-138°C.
8) p-kumenylglyoksylsyre, IR-spektrum (film): 1735 og 1678 cm"<1>.
9) 4-propoksyfenylglyoksylsyre, smeltépunkt 61-64°C.
Fremgangsmåte 3
1) En blanding av 30 g 3-nitro-4-benzyloksyfenylglyoksylsyre, 90 ml konsentrert saltsyre og 120 ml eddiksyre omrøres i 3 timer ved 100°C. Til reaksjonsblandingen settes under isavkjøling 600 ml isvann, og blandingen ekstraheres med etylacetat. Ekstrakten vaskes med isvann, tørres over magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk til tørrhet. Residuet omkrystalliseres fra en blanding av benzen, eter og petroleter (2:1:4).Kryfefeallene oppsamles ved filtrering, vaskes med benzen og tørres under redusert trykk, hvorved fås 19,0 g 3-nitro-4-hydroksyfenylglyoksylsyre, smeltepunkt 139-140,5°C. 2) De følgende forbindelser fremstilles på analog måte som beskrevet for fremgangsmåte 3 - 1).
1) 3-mesylamino-4-hydroksyfenylglyoksylsyre, smeltepunkt 163-165°C.
2) 3-klor-4-hydroksyfenylglyoksylsyre, smeltepunkt 114-116°C.
Fremgangsmåte 4.
1) Til en oppløsning av 5,56 g natriumhydrogenkarbonat i 200.ml vann settes under omrøring under avkjøling 11 g 3-hydroksyfenylglyoksylsyre som oppløses.
Til en oppløsning av 5,56 g natriumhydrogenkarbonat.i 70 ml vann settes under omrøring ved romtemperatur 4,60 g hydroksylamin-hydroklorid som oppløses. Den resulterende oppløsning settes under omrøring under avkjøling til den ovenfor angitte oppløsning. Blandingen omrøres i 20 minutter ved romtemperatur og underkastes utsaltningsbehandling. Derefter surgjøres reaksjonsoppløsningen med saltsyre og ekstraheres med etylacetat. Ekstrakten vaskes med en mettet, vandig natriumkloridoppløsning og tørres. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet krystalliseres residuet fra benzen. Krystallene oppsamles ved filtrering, hvorved fås 6 g 2-hydroksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)eddiksyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol): 3200~3350 og 1700 cm"<1>. 2) 6 g 4-mesylaminofenylglyoksylsyre og 2,1 g natriumhydrogenkarbonat oppløses i 75 ml vann som tilsettes dråpevis en oppløsning av 1,75 g hydroksylamin-hydroklorid og 2,1 g natriumhydrogenkarbonat i 25 ml vann, og reaksjonsblandingen omrøres i 22 timer ved romtemperatur. Reaksjonsoppløsningen vaskes med eter og surgjøres med fortynnet saltsyre og ekstraheres derefter med etylacetat. Ekstrakten vaskes, tørres og behandles med aktivt kull. Oppløsningsmidlet avdestilleres. Residuet krystalliseres fra petroleter, hvorved fås 4,0 g 2-hydroksyimino-2-(4-mesylaminofenyl)eddiksyre (syn-isomer), smeltepunkt 155-"156°C (spaltning) . 3) 7 g 4-mesylaminofenylglyoksylsyre og 70 ml 2N metanol-oppløsning av hydroksylamin tilbakeløpskjøles i 4 timer. Reaksjons-oppløsningen konsentreres under redusert trykk. Residuet oppløses i 70 ml IN vandig natr.iumhydroksydoppløsning. Den vandige oppløsning vaskes med eter, surgjøres med fortynnet saltsyre og ekstraheres derefter med etylacetat. Ekstrakten vaskes, tørres og behandles med aktivt kull. Oppløsningsmidlet avdestilleres, hvorved fås 5,39 g 2-hydroksyimino-2-(4-mesylaminofenyl)eddiksyre (anti-isomer), smeltepunkt 158-159°C (spaltning). 4) 5,3 g p-tolylglyoksylsyre og 153,2 ml 2N metanoloppløsning av hydroksylamin omrøres i 30 minutter ved romtemperatur og i 30 minutter ved 50°C og tilbakeløpskjøles derefter i 3,5 timer i den angitte rekkefølge. Metanolen avdestilleres. Residuet oppløses under isavkjøling i 31,6 ml 2N vandig natriumhydroksydoppløsning, og dehresulterende oppløsning vaskes tre ganger med eter. Oppløsningen surgjøres under avkjøling med 10%ig saltsyre. Efter utsaltning ekstraheres den tre ganger med eter. Ekstrakten vaskes med vann og tørres. Til eterlaget settes en vandig oppløsning av natrium-hydrogeniaarbonat for å oppnå en pH-verdi på 7,5. Derefter endres den til en pH-verdi på 4, 3 og 1 i den angitte rekkefølge, idet hver ekstraheres med eter. Ekstraktene fra oppløsningen med pH-verdi 3 og 1 samles og vaskes to ganger med en vandig natriumklorid-oppløsning og tørres. Til eteroppløsningen settes 100 ml benzen, og oppløsningsmidlet avdestilleres til et volum på 30 ml. Det utfelte stoff oppsamles ved filtrering, hvorved fås 2,94 g 2-hydroksyimino-2-(p-toly1)eddiksyre (anti-isomer), smeltepunkt 151°C (spaltning). IR-spektrum (nujol)i 3175 « 3000 og 1695 cm"<1>. 5) De følgende forbindelser fremstilles på analog måte som beskrevet for fremgangsmåte 4 - 1). 1) 2-hydroksyimino-2-(p-tolyl)eddiksyre (syn-isomer), smeltepunkt 149°C (spaltning). 2) 2-hydroksyimino-2-(4-metyltiofenyl)eddiksyre (syn-isomer), smeltepunkt 139-140°C (spaltning). 3) 2-hydroksyimino-2-(m-tolyl)eddiksyre (syn-isomer), smeltepunkt 150°C (spaltning). 4) 2-hydroksyimino-2-(2-metoksyfenyl)eddiksyre (syn-isomer), smeltepunkt 129-132°C. 5) 2-hydroksyimino-2-(3-sulfamoylfenyl)eddiksyre (syn-isomer), smeltepunkt 162°C (spaltning). 6) 2-hydroksyimino-2-(p-kumenyl)eddiksyre (syn-isomer), smeltepunkt 146°C (spaltning). 7) 2-hydroksyimino-2-(3-metoksy-4-hydroksyfenyl)eddiksyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol): 3250'v* 3350 og 1710 cm"1. 8) 2-hfcdroksyimino-2-(3-nitro-4-hydroksyfenyl)eddiksyre (syn-isomer), smeltepunkt 170-171,5°C (spaltning). 9) 2-hydroksyimino-2-(3-klor-4-hydroksyfenyl)eddiksyre (syn-isomer), smeltepunkt 162°C (spaltning) 10) 2-hydroksyimino-2-(3-mesylamino-4-hydroksyfenyl)eddiksyre (syn-isomer) , smeltepunkt 94-95°C (spaltning). 6) 4,9 g 3-mesylamiriofenylglyoksylsyre og 50 ml IN metanol- , oppløsning av hydroksylamin tilbakeløpskjøles i 15 minutter ved 80-85°C. Reaksjonsoppløsningen efterbehandles på analog måte som angitt for fremgangsmåte 4 - 3), hvorved fås 3,9 g 2-hydroksyimino-2-(3-mesylaminofenyl)eddiksyre (syn-isomer). IR-spektrum (Hujol): 3300, 3250 og 1702 cm"1. 7) De følgende forbindelser fremstilles på!analog måte som angitt for fremgangsmåte 4 6). 1) 2-hydroksyimino-2-(4-benzyloksyfenyl)eddiksyre (syn-isomer), smeltepunkt 162-164°C. 2) 2-hydroksyimino-2-(3-metoksyfenyl)eddiksyre (syn-isomer) smeltepunkt 149-150°C. 3) 2-hydroksyimino-2-(2-metoksyfenyl)eddiksyre (syn-isomer), smeltepunkt 129-132°C. 4) 2-hydroksyimino-2-(3-trifluormetylfenyl)eddiksyre (syn-isomer), smeltepunkt 164°C (spaltning). 5) 2-hydroksyimino-2-(4-metoksyfenyl)eddiksyre (syn-isomer), smeltepunkt 135-137°C (spaltning). 6) 2-hydroksyimino-2-(4-propoksyfenyl)eddiksyre.(syn-isomer), smeltepunkt 126°C (spaltning). 8) 2,16 g 3-metoksyfénylglyoksylsyre og 30 ml 2N metanol-oppløsning av hydroksylamin tilbakeløpskjøles i 4,5 timer og efterbehandles derefter på analog måte som angitt for fremgangsmåte 4 - 3), hvorved fås 2,09 g 2-hydroksyimino-2-(3-metoksyfenyl)eddiksyre (anti-isomer), smeltepunkt 149-150°C. 9) 3,32 g 3-hydroksyfenylglyoksylsyre og 45 ml IN metanol-oppløsning av hydroksylamin tilbakeløpskjøles under omrøring i 45 minutter. Reaksjonsblandingen efterbehandles på analog måte som angitt for fremgangsmåte 4-3), hvorved fås 2,9 g 2-hydroksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)eddiksyre (en blanding av syn- og anti-isomerer). IR-spektrum (nujol): 3200 og 1700 cm"<1>.
Fremgangsmåte 5.
1) 6 g dikloracetylklorid suspenderes i 20 ml tørt metylenklorid, og til suspensjonen settes under isavkjøling 2,8 g 2-hydroksy-imiho-2-(4-mesylaminofenyl)eddiksyre (syn-isomer). Reaksjonsblandingen omrøres i 30 minutter ved den samme temperatur. Det tilsettes . porsjonsvis 40 ml eter til oppløsning av et uoppløst produkt. Det tilsettes 50 ml petroleter. Det utfelte produkt oppsamles efter omrøring av den ovenfor angitte blanding ved filtrering og vaskes derefter med petroleter, hvorved fås 3,7 g 2-dikloracetoksy-imino-2-(4-mesylaminofenyl)eddiksyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol): 3300, 1780 og 1730cm"<1>. 2) 6,12 g dikloracetylklorid oppløses i 50 ml tørt metylenklorid. Ved en temperatur under 5°C tilsettes 2,7 g 2-hydroksyimino-2-(2-metoksyfenyl)eddiksyre (syn-isomer). Den resulterende blanding omrøres i 45 minutter ved den samme temperatur. Efter avdestillering av metylenkloridet settes petroleter til residuet, som omrøres.
Det ved dekantering av den ovenfor angitte blanding erholdte olje-aktige residuum krystalliseres under avkjøling fra petroleter, hvorved fås 3,37 g 2-dikloracetoksyimino-2-(2-metoksyfenyl)-eddiksyre (en blanding av syn- og anti-isomerer). Produktet anvendes uten ytterligere rensning som utgangsprodukt ved den følgende acylering. 3) 8,14 g dikloracetylklorid oppløses i 25 ml metylenklorid, og til oppløsningen settes under avkjøling under omrøring 2,5 g 2-hydroksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)eddiksyre (syn-isomer), og derefter omrøres den resulterende blanding i 45 minutter ved romtemperatur. Til reaksjonsblandingen settes petroleter, og det utfelte bunnfall oppsamles ved filtrering og vaskes derefter grundig med petroleter, hvorved fås 3,57 g 2-dikloracetoksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)eddiksyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol): 3450, 1765 og 1740cm"<1>. 4) 4,88 g 2f(2-tienyl)acetylklorid oppløses i 20 ml tetrahydrofuran. Det tilsettes ved romtemperatur 5 g 2-hydroksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)eddiksyre (syn-isomer). Efter omrøring i 1 time ved den samme temperatur settes petroleter til reaksjonsoppløsningen. Det utfelte bunnfall oppsamles ved filtrering og vaskes grundig med petroleter, hvorved fås 7,3 g 2-[2- (2-tienyl)acetoksyimi.no]-2-(3-hydroksyfenyl)eddiksyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol): 3400 og 1730*v» 1740 cm"<1>. 5) 5,3 g dikloracetylklorid, 22 ml tørt metylenklorid og 2,15 g 2-hydroksyimino-3-fenylpropionsyre (anti-isomer) behandles på analog måte som angitt for fremgangsmåte 5-3), hvorved fås 2,9 g 2-dikloracetoksyimino-3-fenylpropionsyre (anti-isomer) som uten ytterligere rensing anvendes som utgangsforbinéelse ved den følgende acylering. 6) .1,2 g 2-hydroksyimino-2-(3-sulfamoylfenyl)eddiksyre (syn-isomer) settes under omrøring under isavkjøling til en opp-løsning av 12 ml dikloracetylklorid i 10 ml tørr eter, og derefter omrøres blandingen i 30 minutter ved romtemperatur. Reaksjons-oppløsningen konsentreres. Det settes petroleter til residuet for å vaske dette, hvorved fås 1,6 g 2-dikloracetoksyimino-2-(3-sulfamoylfenyl)eddiksyre (syn-isomer). Produktet anvendes uten ytterligere rensning som utgangsforbindelse for den efterfølgende acylering. 7) 11,6 g dikloracetylklorid, 20 ml tørt metylenklorid og 3,2 g 2-hydroksyimino-2-(3-metoksyfenyl)eddiksyre (syn-isomer) behandles på analog måte som angitt for fremgangsmåte 5 - 3), hvorved fås 2,9 g 2-dikloracetoksyimino-2-(3-metoksyfenyl)eddiksyre (syn-isomer) som uten ytterligere rensning anvendes som utgangsforbindelse for den efterfølgende acylering. 8) 14,7 g dikloracetylklorid oppløses i 50 ml metylenklorid. Til oppløsningen settes under omrøring under isavkjøling 5,65 g 2-hydroksyimino-2-(3-nitro-4-hydroksyfenyl)eddiksyre (syn-isomer). Oppløsningen omrøres i 30 minutter ved romtemperatur efter tilsetning av 10 ml eter. , Under isavkjøling settes petroleter til reaksjonsblandingen. Det utfelte bunnfall oppsamles ved filtrering og vaskes grundig med petroleter, hvorved fås 6,1 g 2-diklor- acetoksy imino-2-(3-nitro-4-hydroksyfenyl)eddiksyre (syn-isomer), som uten ytterligere rensning anvendes som utgangsforbindelse for den efterfølgende acylering. 9) 1,37 g 2-hydroksyimino-2-(3-mesylamino-4-hydroksyfenyl)-eddiksyre (syn-isomer) og 0,9 g dikloracetylklorid behandles på analog måte som angitt for fremgangsmåte 5 -3), hvorved fås 1,9 g 2-dikloracetoksyimino-2-(3-mesylamino-4-hydroksyfenyl)eddiksyre (syn-isomer), som uten ytterligere rensning anvendes som utgangsforbindelse for den efterfølgende acylering. 10) De følgende forbindelser fremstilles på analog måte som angitt for fremgangsmåte 5 - 3),eller 5 -4). 1) 2-dikloracetoksyimino-2-(p-tolyl)eddiksyre (syn-isomer), smeltepunkt 106-108°C (spaltning). 2) . 2-dikloracetoksyimino-2-(4-metyltiofenyl)eddiksyre (syn-isomer), IR-spektrum (nujol): 1770 og 1745 cm"<1>. 3) 2-dikloracetoksyimino-2-(4-benzyloksyfenyl)eddiksyre (syn-isomer), IR-spektrum (nujol): 1760 og 1735 cm"1. 4) 2-dikloracetoksyimino-2-(4-hydroksyfenyl)éddiksyre (syn-isomer):
IR-spektrum (nujol): 3350, 1755 og 1730 cm"<1>.
5) 2-dikloracetoksyimino-2-(3-mesylaminofenyl)eddiksyre (syn-isbmer), IR-spektrum (nujol): 3250, 3200, 1772, 1655 og 1635 cm"<1>. 6) 2-dikloracetoksyimino-2-(m-tolyl)eddiksyre (syn-isomer), IR-spektrum (nujol): 1787 og 1751 cm"<1>. 7) 2-dikloracetoksyimino-2-(3-trifluormetylfenyl)eddiksyre (syn-isomer) , IR-spektrum (nujol): 1792 og 1722 cm<-1>. 8) 2-dikloracetoksyimino-2-(4-metoksyfenyl)eddiksyre (syn-isomer), IR-spektrum (nujol): 1780 og 1725 cm"1. 9) 2-dikloracetoksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)eddiksyre (en blanding av syn- og anti-isomerer),, IR-spektrum (nujol): 3400, 1760 og 1730 cm"<1>. 10) 2-dikloracetoksyimino-2-(p-kumenyl)eddiksyre (syn-isomer), smeltepunkt 115°C (spaltning). 11) 2-dikloracetoksyimino-2-(4-propoksyfenyl)eddiksyre (syn-isomer), smeltepunkt 118°C (spaltning). 12) 2-benzoyloksyimino-2-(4-hydroksyfenyl)eddiksyre (syn-isomer), IR-spektrum (nujol): 3350, 1735 og 1725 cm"<1>. 13) 2-dikloracetoksyimino-2-(3-metoksy-4-hydroksyfenyl)eddiksyre (syn-isomer), IR-spektrum (nujol): 3450, 1795 og 1705 cm"<1>. 14) 2-dikloracetoksyimino-2-(3-klor-4-hydroksyfenyl)eddiksyre (syn-isomer), IR-spektrum (nujol): 3400 , 1780 og 1700 cm"<1>. 15) 2-pivaloyloksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)eddiksyre (syn-isomer), smeltepunkt 123-126°C (spaltning). 16) 2-benzoyloksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)eddiksyre (syn-isomer), smeltepunkt 140-142°C (spaltning).
Eksempel 1
A) 2,33 g 2-dikloracetoksyimino-2-(4-mesylaminofenyl) eddiksyre (syn-isomer) suspenderes i 20 ml tørt metylenklorid, og det tilsettes under isavkjøling 1,77 g fosforpentaklorid. Reaksjonsblandingen omrøres i 30 minutter. Oppløsningsmidlet avdestilleres, hvorved fås krystaller. 1,65 g 7-amino-3-(l,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl-3-cefem- 4-karboksylsyre og 2,1 g bis(trimetylsilyl)acetamid oppløses i 20 ml tørt metylenklorid. Den resulterende oppløsning avkjøles til -30°C, og derefter tilsettes de ovenfor angitte krystaller av syreklorid litt efter litt. Efter omrøring i 30 minutter ved den samme temperatur og i 30 minutter ved -10°C avkjøles reaksjonsoppløsningen til -30°C, og det tilsettes 10 ml vann. Metylenkloridet avdestilleres under redusert trykk, og det settes derefter vann og etylacetat til residuet. Den resulterende blanding rystes grundig, og et uoppløst produkt frafUtreres. Til filtratet inneholdende 7-[2-dikloracetobsy-imino-2-(4-mesylaminofenyl)acetamido]-3-(l,3,4-tiadiazol-2-yl)tio-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) settes dråpevis under isavkjøling en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning. pH-verdien forandres til 7,5. Den vandige fase innstilles på en pH-verdi på 5 med fortynnet saltsyre og vaskes derefter med etylacetat. Den vandige fase innstilles på en pH-verdi på 2 med fortynnet såltsyre og ekstraheres med etylacetat. Efter vasking av ekstrakten med en mettet, vandig natriumkloridoppløsning og tørring over magnesiumsulfat behandles den med aktivt kull. Oppløsnings-midlet avdestilleres. Residuet pulveriseres méd eter, oppsamles ved filtrering og tørres, hvorved fås 1,75 g 7-[2-hydroksyimino-2-(4-mesylaminofenyl)acetamido]-3-(l,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol): 3250, 1770, 1705 og 1660 cm'<1>, NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6): 11,50 (1H, s), 9,95 (1H, s), 9,60 (1H, d, J=9Hz), 9,50 (iH, s),
7,50 (2H, d, J»9Hz), 7,20 (2H, d, J=9Hz), 5,80 (1H, dd, J»5,9Hz), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 4,35 (2H, ABq, J=13Hz), 3,75 (2H, ABq, J=18Hz) og 2,95 (3H, s) ppm.
B) En blanding av 1,33 g dimetylformamid og 2,55 g fosforoksyklorid oppvarmes ved 40°C i 1 time. Efter avkjøling tilsettes 30 ml metylenklorid og avdestilleres. Til residuet settes 30 ml
etylacetat. Derefter tilsettes under omrøring under isavkjøling 5,3 g 2-dikloracetoksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)eddiksyre (syn-isomer). Den resulterende blanding omrøres i 45 minutter ved den samme temperatur.
4,96 g 7-amino-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre og 9,21 g bis(trimetylsilyl)acetamid oppløses i 50 ml etylacetat og omrøres under afekjøling, og ved en temperatur mellom -15 og -10°C tilsettes den ovenfor angitte oppløsning. Efter omrøring i 1 time véd den samme temperatur settes vann til reaksjons-
oppløsningen. Det ut f el te bunnfall f raf Utreres, og etylacetåt-fasen i filtratet fraskilles. Efter utsaltning av den.vandige fase ekstraheres den med etylacetat. To etylacetatfaser kombineres. Til ekstrakten inneholdende 7-[2-dikloracetoksyimino-2-(3-hydroksy-fényl)acetamido]-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tlometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) settes vann. Derefter tilsettes en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat féi innstilling av pH-verdien på 6 - 6,5. Efter omrøring i 30 minutter efterbehandles den vandige fase på analog måte som beskrevet i eksempel la), hvorved fås 5,12 g 7-[2-hydroksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)acetamido]-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) . IR-spektrum (nujol): 3300, 1780, 1720 og 1670 cm"<1>, NMR-spektrjJm (d6-dimetylsulfoksyd, 6) i .11,6 (1H, s) , 9,6 (1H, d, J=9Hz), 6,7~7,5 (4H, m) , 5,85 (1H, dd, J=5,9Hz) , 5,17 (1H, d, J=5Hz), 4,36 (2H, ABq, Jol3Hz), 3,96 (3H, s) og 3,77 (2H, ABq, J=18Hz) ppm.
Den resulterende 7-[2-hydrOksyimino-2-(3-hydroksyfenyl) acetamido]-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tlometyl-3-cefem-4-karboksyl- . syre (syn-isomer) omdannes på konvensjonell måte til natriumsaltet derav, hvbrved fås natriumsalt av 7-[2-hydroksyimino-2-(3-hydroksyfenyl) acetamido]-3- (l-metyl-lH-tetrazol-5-yl) tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol): 3200 - 3500, 1760, 1660 og 1595 cm"<1>, NMR-spéktrum (D20, 6): 6,7~7,5 (4H, m), 5,75 (1H, d, J«5Hz) , 5,1 (1H, d, J«=5Hz) , 4,1 (2H, ABq, J=13Hz) , 3,91 (3H, s) og 3,55 (2H, ABq, J=18Hz) ppm. C) 3,0 g 2-dikloracetoksyimino-2-(3-mesylaminofenyl)eddiksyre (syn-isomer) suspenderes 1 30 ml tørt metylenklorid, og det tilsettes under isavkjøling 2,02 g fosforpentaklorid. Reaksjonsblandingen omrøres i 30 minutter. Oppløsningsmidlet avdestilleres. Til residuet settes benzen, og det avdestilleres derefter. Til residuet settes en blanding av benzen og petroleter. Det utfelte bunnfall oppsamles ved filtrering og vaskes med det samme oppløsnings-middel.
2,7 g 7-amino-3-(l,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre og 3,3 g bis(trimetylsilyl)acetamid oppløses i 50 ml metylenklorid. Til oppløsningen settes ved -40°C de ovenfor angitte krystaller av syreklorid. Reaksjonstearperaturen får litt efter litt i løpet av 1 time under omrøring stige til mellom -2 og 0°C. Det tilsettes ved -40°C vann. Det tilsettes ytterligere vann og etylacetat, og et uoppløst produkt frafUtreres. En vandig fase og en etylacetatfase fraskilles, og den første ekstraheres ytterligere med
etylacetat. Etylacetatfåsene blandes, vaskes og konsentreres til 60 ml. En vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat settes under omrøring under avkjøling til den ovenfor angitte konsentrerte opp-løsning inneholdende 7-[ X-dikloracetoksyimino-2-(3-mesylaminofenyl)-acetamido]-3- (l.,3,4-tiadiazol-2-yl) tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre. Den resulterende oppløsning (pH-verdi 7,5) omrøres i 5 minutter.
Den vandige fase behandles på analog måte som beskrevet i eksempel
1 A), hvorved fås 1,7 g 7-[2-hydroksyimino-2-(3-mesylaminofenyl)-acetamido]-3- (l,3,4-tiadiazol-2-yl) tiometyl-3-cefem-r4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol) s 3200, 1770, 1710 og 1660 cm""<1>, NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6): 11,76 (1H, s), 9,88 (1H, s), 9,66 (1H, d, J=9Hz), 9,58 (1H, s), 7,0~7,80 (4H, m), 5,87 (1H, dd, J=5,9Hz), 5,19 (1H, d, J=5Hz), 4,43 (2H, ABq, J=13Hz), 3,51 (2H,
ABq, J=18Hz), 3,00 (3H, s) ppm.
D) 3,54 g 2-dikloracetoksyimino-2-(4-metyltiofenyl)eddiksyre (syn-isomer) suspenderes i 30 ml tørt metylenklorid, og det tilsettes under isavkjøling 2,3 g fosforpentaklorid. Reaksjonsblandingen omrøres 1 20 minutter ved den samme temperatur. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet utføres den behandling at det til residuet settes benzen, og det avdestilleres to ganger. Residuet oppløses i 15 ml metylenklorid. 3,28 g 7-amino-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre og 3,36 g natriumhydrogenkarbonat oppløses i en blandingsoppløsning av 92 ml vann og 46 ml aceton, til hvilken den ovenfor angitte oppløsning av syreklorid settes dråpevis i løpet av 5 minutter under omrøring ved en temperatur mellom -5 og 0°C. Efter omrøring i 30 minutter ved den samme temperatur vaskes reaksjons-oppløsningen med benzen. En vandig fase innstilles under avkjøling på en pH-vérdi på 5,5 med 10%ig saltsyre og vaskes derefter med etylacetat. Den vandige fase innstilles ytterligere på en pH-verdi på 2 med 10%ig saltsyre og ekstraheres derefter med etylacetat. Ekstrakten vaskes med en mettet, vandig natriumkloridoppløsning og tørres. Oppløsningsmidlet avdestilleres. Residuet pulveriseres med eter, oppsamles ved filtrering og tørres, hvorved fås 0,55 g 7-[2-hydroksyimino-2-(4-metyltiofenyl)acetamido]-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol)» 3250, 1775, 1720 og 1670 cm"1. NMR-spektrum (d6-dimetylsulfoksgd, 6) i 11,55 (1H, s), 9,65 (1H, d, J-9Hz), 7,45 (2H, d, J»8Hz)., 7,35 (2H, d, J=8Hz) , 5,78 (1H, dd, J=5,9Hz) , 5,15 (1H, d, J=»5Hz) , 4,33 (2H, ABq, J=13Hz), 3,97 (3H, s), 3,75 (2H, ABq,J=18Hz), 2,50 (3H, s) ppm. E) 0,4 g dimetylformamid, 0,81 g fosforoksyklorid, 20 ml metylenklorid, 10 ml etylacetat og 1,68 g 2-[2-(2-tienyl)acetoksy-imino]-2-(3-hydroksyfenyl)eddiksyre (syn-isomer) behandles på analog måte som beskrevet i, eksempel IB), hvorved fås en etylacetat-oppløsning. 1,64 g 7-aminO-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre og 3,55 g bis(trimetylsilyl)acetamid oppløses i 20 ml etylacetat og omrøres ved -20°C, og den ovenfor angitte oppløsning tilsettes. Derefter omrøres reaksjonsblandingen i 1 time ved den •samme temperatur. Det tilsettes vann, og blandingen omrøres i 10 minutter. Etylacetatfasen fraskilles. Den vandige fase ekstraheres med etylacetat. To etylacetatfaser kombineres,. EkstraktenTvaskes med en mettet, vandig natriumkloridoppløsning og tørres. Oppløsnings-midlet avdestilleres. Residuet pulveriseres med en blandingsopp-løsning av diisopropyleter og eter, oppsamles ved filtrering og vaskes, hvorved fås 2,2 g 7-(2-[2-(2-tienyl)acetoksyimino]-2-(3-hydroksyfenyl)acetamido)-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tioaretyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol): 3150~3200, 1770, 1720 og 1670 cm"<1>. NMR-spektrum (d6-dimetylsulfoksydi$): 10,12 (1H, d, J=9Hz), 6,8~7,6 (7H, m), 5,94 (1H, dd, J=5,9 Hz), 5,26 (1H, di J=»5Hz), 4,38 (2H, ABq, J=13Hz), 4,18 (2H, s), 3,97 (3H, s), 3,81 (2H, ABq, J=18Hz) ppm. F) 0,31 g dimetylformamid og 0,69 g fosforoksyklorid oppvarmes i 30 minutter ved 40°C. Til blandingen settes benzen som fjernes. Residuet suspenderes i 7 ml etylacetat, og til suspensjonen settes dråpevis under omrøring og avkjøling tii en temperatur mellom -10 og -20°C 1,24 g 2-idikloracetoksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)eddiksyre (syn-isbmer) 16 ml avkjølt etylacetat. Den resulterende blanding omrøres i 30 minutter ved den samme temperatur.
En oppløsning av 1,05 g 7-amino-3-trikloracetylkarbamoyloksy-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre og 2,04 g bis(trimetylsilyl)acetamid 1 10 ml etylacetat omrøres og avkjøles til en temperatur på mellom
-10 og -20°C. Til oppløsningen settes dråpevis i løpet av 5 minutter den ovenfor angitte etylacetatoppløsning, og blandingen omrøres i
2 timer ved den samme temperatur. Til reaksjonsblandingen settes
10 ml vann, og etylacetatfasen fraskilles. Til etylacetatoppløsningen inneholdende 7-[2-dikloracétoksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)acetamido]- 3-trikloracetylkarbamoyloksymetyl'-3-cefem-4'-karbdksylsyre (syn^isomer) settes 10 ml vann. Blandingen innstilles på en pH-verdi på 7r5 ved tilsetning av natriumhydrogenkarbonat<p>g omrøres i 30 minutter ved romtemperatur. Den vandige fase efterbehandles på analog måte som beskrevet i eksempel 1 A), hvorved fås 600 mg 7-[2-hydr<p>ksyimin<p->2-(3-hydr<p>ksyfenyl)acetamid<p>]-3-karbamoyloksy-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-is<p>mer). Denne syre omdannes på konvensjonell måte til natriumsaltet derav, hvorved fås 500 mg natriumsalt av 7-[2-hydroksyimlno-2-(3-hydroksyfenyl)acetamido]-3-karbamoyloksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol): 3200~3500, 1765, 1660<p>g 1595 cm<-1>. NMR-spektrum (D20, 6)s 7,0~7,25 (4H, m), 5,85 (1H, d, J=5Hz), 5,20 (1H, d, J=5Hz) , 4,7 (2H, JVBq, J=20Hz), 3,52 (2H, ABq, J=17Hz) ppm. G) 0,9 g dimetylfcrmamid<p>g 1,47 g tionylklcrid pmrøres i 30 minutter ved 40°C, Og derefter k<p>nsentreres blandingen til tørrhet. Til residuet settes tørr eter,<p>g<p>ppløsningen inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet<p>ppløses i 30 ml metylenkl<p>rid, det tilsettes under avkjøling 3,6 g 2-dikl<p>racetcksyimin<p->2-(4-hydr<p>ksyfenyl)eddiksyre (syn-isOmer),<p>g den resulterende blanding<p>mrøres i 30 minutter ved -10°C. Derefter avkjøles<p>ppløsningen til -20°C.
3,05 g 7-amin<p>cefålcsp<p>ransyre suspenderes i 40 ml metylen-kl<p>rid,<p>g det tilsettes 6,83 g bis(trimetylsilyl)acetamid. Den således erhcldte Oppløsning tilsettes dråpevis i løpet av 5 minutter ved -20 C den<p>venf<p>r angitte<p>ppløsning. Efter<p>mrøring av reaksj<p>ns<p>ppløsningen i 30 minutter ved -10°C avdestilleres metylen-klpridet under redusert trykk ved r<p>mtemperatur, hv<p>rved fås et residuum innehpldendé 7-[2-diklpracetcksyiminp-2-(4-hydrpksyfenyl)-acetamidc]-cefalcsp<p>ransyre (syn-is<p>mer). Det tilsettes 30 ml vann<p>g 50 ml etylacetat, cg derefter tilsettes ytterligere en vandig natriumhydr<p>genkarb<p>nat<p>ppløsning f<p>r å<p>ppnå en pH-verdi på 8. Oppløsningen pmrøres i 5 minutter,<p>g den vandige fase fraskilles. Det tilsettes 5%ig saltsyre f<p>r å<p>ppnå en pH-verdi på 6,5,<p>g den vandige fase vaskes med etylacetat. Derefter endres den vandige fases pH-verdi til 2, cg fasen ekstraheres méd 100 ml<p>g 50 ml etylacetat i den angitte rekkefølge. Ekstraktene samles<p>g vaskes med vann pg en mettet, vandig natrlumklpridpppløsning i den angitte rekkefølge<p>g tørres derefter<p>ver magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet avdestilleres under redusert trykk,<p>g residuet pulveriseres med en
blandingsqppløsning av eter og diisopropyleter. Pulveret oppsamles ved filtrering og tørres, hvorved fås 2,8 g 7-[2-hydroksyimino-2-(4-hydroksyfenyl)acetamido]cefalosporansyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol): 3250, 1770, 1715 og 1655 cm"<1>. NMR-spektrum (d6-dimetylsulfoksyd, 6): 11,76 (1H, s) , 10,10 (1H, d, J=9Hz),
7,33 (2H, d, J=9Hz), 6,71 (2H, d, J=9Hz), 5,80 (1H, dd, J=5,9Hz),
5,13 (1H, d, J«5Hz), 4,80 (2H, ABq, J=13Hz), 3,54 (2H, bred d), 2,00 (3H, s) ppm.
H) De følgende forbindelser fremstilles på analog måte som beskrevet i eksempel IA) - G). 1) 7-[2-hydroksyimlno-2-(4-mesylaminofenyl)acetamido]-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol) i 3250, 1770, 1705 og 1660 cm"<1>. NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6): 11,55 (1H, s), 9,95 (1H, s), 9,65 (1H, d, J=9Hz), 7,50 (2H, d, J=9Hz), 7,21 (2H, d, J=9Hz), 5,95 (1H, dd, J«=5,9Hz), 5,18 (1H, d, J*=5Hz) , 4,31 (2H, ABq, J=13Hz), 3,90 (3H, s) , 3,72 (2H, ABq, J=18Hz), 3,02 (3H, s) ppm.. 2) 7-[2-hydroksyimino-2-(p-tolyl)acetamido]-3-(1-metyl-l-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), smeltepunkt 102°C (spaltning). IR-spektrum (nujol): 3260, 1770, 1710 og 1665 cm"1. NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6)s 11,48 (1H, s), 9,58 (1H, d, J=8Hz), 7,43 (2H, d, J=7Hz), 7,10 (2H, d, J=7Hz), 5,82 (1H, dd, J»5,8Hz), 5,16 (1H, d, J=5Hz) , 4,30 (2H, ABq, J»i4Hz) , 3,92 (3H, s)., 3,70 (2H, ABq, J=15Hz), 2,31 (3H, s) ppm. 3) 7-[2-hydrpksyimino-2-(4-benzyloksyfenyl)acetamido]-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol): 3250, 1780, 1710 og 1670 cm"1. NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6): 11,45 (1H, s), 9,67 (1H, d, J=9Hz), 7,55 (2H, d, J»8Hz), 7,42 (5H, s), 7,10 (2H, d, J=8Hz), 5,82 (1H, dd, J=5,9Hz), 5,23 (1H, d, J=5Hz) , 5,20 (2H, s), 4,35 (2H, ABq, J«=13Hz) , 4,00 (3H, s), 3,75 (2H, ABq, J=18Hz) ppm. 4) 7-[2-hydroksyimino-2-(4-hydroksyfenyl)acetamido]-3-(1-metyl-lH-tetrazol-.5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol):.3250, 1770, 1710 og 1660 cm"<1>. NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6): 11,25 (1H, s), 9,57 (1H, d, J=9Hz), 7,43 (2H, d, J=9Hz), 6,80 (2H, d, J=9Hz), 5,85 (1H, dd, J=5,9Hz), 5,18 (lH, d, J=5Hz), 4,32 (2H, ABq, J=13Hz), 3,95 (3H, s), 3,73 (2H, ABq, J=18Hz) ppm. 5) Natriumsalt av 7-[2-hydroksyimirio2-(4-hydroksyfenyl)acetamido]-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tibmetyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) . IR-spektrum (nujol): 3250, 1770, 1710 og 1660 cm"<1>. NMR-spektrum (P20, 6): 7,5 (2H, d, J=9Hz), 6,9 (2H, d, J=9Hz),
5,85 (1H, d, J=5Hz), 5,16 (1H, d,J=5Hz), 4,2 (2H, ABq, J=13Hz),
3,95 (3H, s), 3,6 (2H, ABq, J=18Hz), ppm.
6) 7-[2-hydroksyimino-2-(3-mesylaminofenyl)acetamido]-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), smeltepunkt 145-147°C (spaltning). IR-spektrum (nujol): 3250, 1775, 1710 og 1665 cm"<1>. NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6): 12,11 (1H, s), 9,80, (1H, s), 9,55 (1H, d, J=9Hz), 6,95~7,70 (4H, m), 5,82 (1H, dd, J=5,9Hz), 5,13 (1H, d, J=5Hz), 4,28 (2H, ABq, J=13Hz), 3,86 (3H, s), 3,67 (2H, ABq, J=18Hz), 2,95 (3H, s) ppm. 7) 7-[2-hydroksyimino-2-(m-tolyl)acetamido]-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). Ir-spektrum (nujol): 3250, 1775, 1710 og 1665 cm"<1>. NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6): 11,62 (1H, s) 9,66 (1H, d, J=8Hz), 7,1~7,6 (4H, m), 5,88 (1H, dd, J=5,8Hz), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 4,33 (2H, ABq, J=15Hz), 3.93 (3H, s), 3,74 (2H, ABq, J=20Hz), 2,32 (3H, s) ppm. 8) 7-[2-hydroksyimino-2-(3-metoksyfenyl)acetamido]-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-céfem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol) t 3250, 1770, 1710 og 1660 cm"<1>. NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6)i 11,63 (1H, s), 9,65 (1H, d, J=9Hz), 7,10 (4H, m), 5,82 (1H, dd, J=5,9Hz), 5,13 (1H, d, J=5Hz), 4,30 (2H, ABq, J=13Hz), 3,92 (3H, s), 3,72 (3H, s), 3,70 (2H, ABq, J=18Hz) ppm. 9) 7-[2-hydroksyimino-2-(2-metoksyfenyl)acetamido]-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (en blanding av syn-og anti-isomerer). IR-spektrum (nujol) t 3300, 1775, 1715 og 1670 cm"<1>. NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6): 11,95 (1H, s), 11,7 (1H, s), 9,05 (1H, d, J=9Hz), 8,5 (1H, d,J=9Hz), 7,25~7,55 (4H, m) , 6,9~7,2 (4H, m), 5,75 (2H, 2Xdd, J=5,9Hz), 5,1 (2H, d, J=5Hz), 4,3 (4H, ABq, J=13HZ), 3,93 (6H, s), 3,76 (3H, s), 3,73 (4H, ABq, J=18Hz), 3,71 (3H, s) ppm. 10) 7- (2-hydroksy,imino-3-f enylpropionamido) -3- (1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (anti-isomer).. IR-spektrum (nujol)t 3270, 1770, 1710 og 1665 cm"<1>. NMR-spektrum (dg-dimetyl-sulf oksyd, 6) » 12,19 (1H, bred s), 8,47 (1H, d, J=8Hz), 7,25 (5H, s), 5,73 (1H, dd, J=6,8Hz), 5,10 (1H, d, J=6Hz), 4,34 (2H, ABq, J=14Hz), 3.94 (3H, s) , 3,86 (2H, a), 3,71 (2H,(ABq, J=20Hz) ppm. 11) 7-[2-hydroksyimino-2-(3-trifluormetylfenyl)acetamido]-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl) tlometylr-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol): 3200f 1770, 1710 og 1665 cm"1. NMR-spektrum (d6-dimetylsulfoksyd, 6): 12,00 (1H, s), 9,76 (1H, d, J=9Hz), 7,55-8,05 (4H, m), 5,88 (1H, dd, J=5,9Hz), 5,20 (1H, d, J=5Hz) , 4,33 (2H, ABq, J=13Hz) , 4,00 (3H, s) , 3,75 (2H, ABq, J«=18Hz) ppm. 12) 7-[2-hydroksyimino-2-(3-trifluormetylfenyl)acetamido]-3-(1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol): 3200, 1770, 1705 og 1660 cm"1. NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6): 11,90 (1H, s), 9,75 (1H, d, J=9Hz), 9,56 (1H, s), 7,55-8,00 (4H, m), 5,86 (1H, dd, J=«5,9Hz) , 5,21 (1H, d, J=5Hz), 4^7 (2H, ABq, J=13Hz), 3,73 (2H, ABq, J=18Hz) ppm. 13) 7-[2-hydroksyimino-2-(3-sulfamoylfenyl)acetamido]-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol): 3250, 1765, 1705 og 1675 cm"<1>. NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6): 11,95 (1H, s) , 9,73 (1H, d, J=»8Hz) , 7,58-8,30 (4H, m), 7,47 (2H, s), 5,86 (1H, dd, J=5,8Hz), 5,18 (1H, d, J=5Hz), 4,32 (2H, ABq, J=13Hz), 3,93 (3H, s), 3,72 (2H, ABq,
J=20Hz) ppm.
14) 7-[2-hydroksyimino-2-(4-metoksyfenyl)acetamido]-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol): 3250, 1775, 1705 og 1660 cm"<1>. NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6): 11,4 (1H, s), 9,65 (1H, d, J=9Hz), 7,55 (2H, d, J=9Hz), 7,0 (2H, d, J=9Hz), 5,87 (1H, dd, J=5,9Hz), 5,20 ,(1H, d, J=5Hz), 4,35 (2H, ABq, J=13Hz), 3,93 (3H, s), 3,80 (3H, s), ,3,75 (2H, ABq, J=18Hz) ppm. 15) 7-[2-hydroksyimino-2-(4-metoksyfenyl)acetamido]-3-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol): 3250, 1775, 1710 og 1660 cm"<1>. NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6): 11,68 (1H, s), 9,7 (1H, d, J=9Hz), 7,57 (2H, d, J=9Hzl, 7,0 (2H, d, J=9Hz), 5,89 (1H, dd, J=5,9Hz), 5,02 (1H, d, J=5Hz), 4,23 (2H, A3q, J=13Hz), 3,72 (2H, ABq, J=18Hz), 2,69 (3H, s) ppm. 16) 7-[2-hydroksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)acetamido]- 3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (en blanding av syn-og anti-isomer). IR-spektrum (nujol): 3250, 1770, 1710 og 1670 cm"<1>. NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6): 12,0 (1H, s), 11,5 (1H, s),
9>6 (1H, d, J=9Hz), 9,0 (1H, d, J=9Hz), 7,0 (8H, m), 5,8 (2H, m) , 5,15 (2H, m), 4,3 (4H, ABq, J=13Hz), 3,92 (6H, s), 3,7 (4H, ABq,J=18Hz) ppm.
17) 7-[2-hydroksyimino-2-(4-f-hydroksyf enyl)acetamido]-3-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol) : 3250, 1770, 1710 og 1660 cm""1. NMR-spektrum (d6-dimetylsulfoksyd, 6): 11,17 (1H, s), 9,5 (1H, d, J=9Hz), 7,35
(2H, d, J=8Hz), 6,75 (2H, d, J=8Hz), 5,8 (1H, dd, J=5,9Hz), 5,15
(1H, d, J=5HZ), 4,35 (2H, ABq, J=13Hz), 3,68 (2H, ABq, J=18Hz),
2,67 (3H, s) ppm.
18) 7-[2-hydroksyiminq^2-(4-hydroksyfenyl)acetamido]-3-(1,3,4-tladiazol-2-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum ^nujol)* 3250, 1770, 1710 og 1660 cm"1. NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6): 11,13 (1H, s), 9,5 (1H, d, J=9Hz), 9,41 (1H, s), 7,3 (2H, d, J=9Hz), 6,7 (2H, d, J=9Hz), 5,72 (lH, dd, J=5,9Hz), 5,12 (1H, d, J=5Hz), 4,38 (2H, ABq, J=13Hz), 3,65 (2H,
ABq, J=18Hz) ppm.
19) 7-[2-hydroksyimino-2-(4-hydroksyfenyl)acetamido]-3-(lH-tetrazil-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol): 3200, 1770, 1710 og 1660 cm"<1>. NMR-spektrum (dg-dimetyl-sulf oksyd, 6): 11,25 (1H, s), 9,5 (1H, d,J=9Hz), 7,38 (2H, d, J=8Hz), 6)8 (2H, d, J=8Hz), 5,81 (1H, dd, J=5,9Hz), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 4,30 (2H, ABq, J=13Hz), 3,68 (2H, ABq, J=18Hz) ppm. 20) 7-[2-hydroksyimino-2-(p-kumenyl)acetamido]-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), smeltepunkt 143°C (spaltning). IR-spektrum (nujol): 3250, 1770, 1710 og 1665 cm"<1.>NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6) : 11,36 (1H, s)., 9,48 (1H, d, J=8Hz), 7,40 (2H, d, J=9Hz), 7,19 (2H, d, J=9Hz), 5,76 (1H, dd, J=5,8Hz), 5,11 (1H, d, J=5Hz), 4,16 (2H, ABq, J=14Hz), 3,86 (3H, s), 3,67 (2H, ABq, J=18Hz), 2,86 (1H, kvintett, J=6Hz), 1,17 (6H, d,J=6Hz) ppm. 21) 7-[2-hydroksyimino-2-(p-tolyl)acetamido]-3-(pyridin-l-oksyd-2-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), smeltepunkt 158°C (spaltning). IR-spektrum (nujol): 3250, 1775, 1670 cm . NMR- spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6): 11,55 (1H, s), 9,66 (lH, d, J=8Hz), 8,35 (1H, d, J=6Hz), 7,0~7,9 (3H, m), 7,50 (2H, d, J=7Hz), 7,26 (2H, d, J=7Hz), 5,83 (1H, dd, J=5,8Hz), 5,27 (lH, d, J=5Hz), 4,13 (2H, ABq, J=16Hz), 3,62 (2H, ABq, J=2lHz), 2,32 (3H, s) ppm. 22) 7-[2-hydroksyimino-2-(4-propoksyfenyl)acetamido]-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), smeltepunkt 141°C (spaltning). IR-spektrum (nujol): 3300, 1780, 1720 og 1672 cm""1. NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6): 11,29 (1H, s), 9,53 (1H, d, J=8Hz), 7,44 (2H, d,J=9Hz), 6,92 (2H, d, J=9Hz), 5,80 (1H, dd, J=5,8Hz), 5,13 (1H, d, J=5Hz), 4,28 (2H, ABq, J<=14Hz) , 3,92 (2H, t, J=7Hz) , 3,88 (3H, s) , 3,68 (2H, ABq, J=18Hz) , 1,72 (2H, sekstett, J=7Hz), 0,95 (3H, t, J=7Hz) ppm. 23) 7-[2-hydroksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)acetamido]-3-(5-metyl-I, 3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol): 3270, 1770, 1720 og 1660 cm<-1>. NMR-spektrum (d6-dimetylsulfoksyd, 6): 11,68 (1H, s), 9,65 (1H, d, J=9Hz),
6,7~7,5 (4H, m), 5,85 (lH, dd, J=5,9Hz), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 4,4
(2H, ABq, J=13Hz), 3,75 (2H, ABq, J=18Hz), 2,75 (3H, s) ppm.
24) 7-[2-hydroksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)acetamido]-3-(l,3,4-tia-diazol-2-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spéktrum (nujol): 3200, 1770, 1710 og 1660 cm""<1>. NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6): 11,5 (1H, bred s), 9,57 (1H, d, J=9Hz), 9,5 (1H, s) 6,7~7,45 (4H, m), 5,85 (1H, dd, J=5,9Hz), 5,16 (1H, d, J=5Hz), 4,42 (2H, ABq, J=13Hz), 3,7 (2H, ABq, J=18Hz) ppm. 25) 7-[2-hydroksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)acetamido]-3-mety1-3-cef era-4-karboksy lsyre (syn-isomer) . IR-spektrum (nujol): 3250,
1760, 1710 og 1660 cm"<1>. NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6):
II, 65 (1H, s), 9,6 (1H, d*J=9Hz), 6,7~7,5 (4H, m), 5,8 (lH, dd, J=5,9Hz), 5,15 (iH, d, J=5Hz), 3,5 (2H, ABq, J=18Hz), 2,05 (3H, s) ppm. 26) 7-[2-benzoyloksyimino-2-(4-hydroksyfenyl)acetamido]-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol): 3300, 1785, 1740, 1720 og 1670 cm"<1>. NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6): 10,15 (1H, d, J=9Hz), 8,05 (2H,
d, J=8Hz) , 7,65 (5H, m) , 6,95 (2H, d, J=»8Hz) , 6,03 (1H, dd, J=«5,9Hz), 5,23 (1H, d, j=5Hz), 4,35 (2H, ABq, J=13Hz), 3,95 (3H, s), 3,75
(2H, ABq, J=18HZ) ppm,
27) Natriumsalt av 7-.[2-hydroksyimino-2- (3-metoksy-4-hydroksyf enyl) - acetamido]-3-(l-métyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol): 3200~3400, 1770, 1660, 1590 cm"<1>. NMR-spektrum (D20, 6): 6,6~7,3 (3H, m), 5,8 (lH, d, J=5Hz), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 4,15 (2H, ABq, J=13Hz), 3,93 (3H, a) ; 3,82 (3H, s) , 3,53 (2H, ABq, J=18Hz) ppm. 28) 7-[2-hydroksyimino-2-(3-klor-4-hydroksyfenyl)acetamido]-3-(l-métyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn--1 isomer). IR-spektrum (nujol): 3200-3400, 1780, 1710 og 1665 cm . NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6): 11,45 (1H, s), 9,65 (1H, d, J=9Hz), 7,45 (1H, s), 7,4 (1H, dd, J=2,9Hz), 7,0 (1H, dd, J=2,9Hz), 5,85 (1H, dd, J=5,9Hz) i 5,20 (1H, d, J=5Hz), 4,32 (2H, ABq, J=14Hz), 4,00 (3H, s), 3,75 (2H, ABq, J=18Hz) ppm. 29) 7-[2-hydroksyimirio-2-(3-nitro-4-hydroksyfenyl)acetamido]-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) . IR-spektrum (nujol): 3300-3400, 2300-2500, 1770-1780, 1720, 1665, 1620, 1540 og 1320 cm"<1>. NMR-spektrum (fl20 + NaHC03,6): .7,96 (1H, d, J«2Hz), 7,50 (1H, dd, J=2,10Hz), 6,66 (1H, d, J=9Hz), 5,79 (1H, d, J=4Hz), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 4,15 (2H, ABq, J=12Hz), 3,97 (3H, s), 3,60 (2H, ABq, J=12Hz) ppm. 30) 7-[2-hydroksyimino-2-(4-hydroksyfenyl)acetamido]-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol): 3250, 1780, 1680 og 1652 cm"<1>. NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6): 11,24 (1H, s), 9,52 (1H, d, J=8Hz), 7,43 (2H, d, J=9Hz), 6,82 (2H, d, J=9Hz), 5,78 (1H, dd, J=5,8Hz), 5,14 (lH, d, J=5Hz), 3,46 (2H, ABq, J=17Hz), 2,04 (3H, s) ppm. 31) Natriumsalt av 7-[2-hydroksyimino-2-(3-mesylamino-4-hydroksyfenyl)acetamido]-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).. IR-spektrum (KBr): 3600, 3400, 3200-3300, 1920-1930, 1770, 1660, 1620, 1350, 1150 cm"<1>. NMR-spektrum (D20, 6): 7,5 (1H, d, J«=2Hz), 6,84 (1H, dd, J=2,8Hz), 6,60 (1H, d, J=8Hz), 5,70 (1H, d, J=6Hz) , 5,00 (lH, d, J=6Hz) , 4,3 (2H, d, J«=6Hz) , 2,25 (3H, s) ppm. 32) 7-[2-benzoyloksyimino-2-(3-hgdroksyfenyl)acetamido]-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol): 3200-3400, 1780, 1720-1760 og 1670 cm"<1>. NMR- . spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6)s 10,12 (lH, d, J=9Hz), 8,03 (2H, d, J=8Hz), 6,9-7,8 (6H,m), 6,0 (1H, dd, J=5,9Hz), 5,22 (lH, d, J=5Hz), 4,3 (2H, ABq, J=13Hz), 3,9 (3H, s), 3,71 (2H, ABq, J=18Hz) ppm. 33) 7-[2-pivaloyloksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)acetamido]-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol): 3200-3300, 1760-1780 og 1670 cm"<1>. NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6): 10,0 (lH, J=9Hz), 6,9-7,4 (4H, m), 5,9 (1H, dd, J=5,9Hz), 5,18 (1H, d, J=5Hz), 4,31 (2H, ABq, J=13Hz), 3,95 (3H, s), 3,75 (2H, ABq, J=18Hz) ppm.
34) 7-[2-etoksykarbonyloksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)acetamido]-3-(l-metyl-slH-tetrazol-5-yl) tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) . IR-spektrum (nujol): 320O-3350, 1775, 1730 og 1680 cm"<1>. NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6): 10,16 (1H, d, J=8Hz), 7,30~ 7,70 (4H, m), 5,90 (1H, dd, J=5,8Hz), 5,21 (1H, d* J=5Hz), 4,04~
4,58 (4H, m), 3,92 (3H, s), 3,74 (2H, ABq, J=17Hz), 1,30 (3H, t, J=7Hz),ppm.
35) 7-[2-acetoksyimino«a-(3-hydroksyfenyl)acetamido]-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol): 3250~3450, 1760-1780, 1720 og 1670 cm"<1>. NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6): 10,0 (1H, d, J=9Hz), 6,9~7,75
(4H, m), 5,92 (1H, dd, J=5,9Hz), 5,25 (1H, d, J=5Hz), 4,32 (2H,
ABq, J=13Hz), 3,95 (3H, s), 3,79 (2H, ABq, J=18Hz), 2,25 (3H, s) ppm. 36) 7-[2-hydroksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)acetamido]-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyrepivaloyloksymetylester (syn-isomer). IR-spektrum (nujol): 3300, 1780, 1750 og 1660 cm"<1>. NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6): '11,28 (1H, s) , 9,60 (1H, d, J=8Hz), 6,64~7,36 (4H, m), 5,60~6,0 (3H, m), 5,18 (1H, d, J=5Hz), 4,30 (2H, ABq, J=>13Hz) , 3,94 (3H, s) , 3,74 (2H, ABq, J=17Hz) , 1,16 (9H, s) ppm. 37) 7-[2-hydroksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)acetamido]-3-mety1-3-cefem-4-karboksylsyrepivaloyloksymetylester (syn-isomer). IR-spektrum (nujol): 3300, 1780, 1760 og 1665 cm"<1>. NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6): 11,49 (lH, s), 9,45 (1H, d, J=8Hz), 6,6~7,3 (4H, m), 6,66-5,9 (3H, m), 5,1 (1H, d, J=5Hz), 3,5 (2H, ABq, J=18Hz), 2,01 (3H, s), 1,13 (9H, s) ppm. 38) 7-[2-hydroksyimino-2-(3-nitro-4-hydroksyfenyl)acetamido]-3-karbamoyloksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol): 3450, 3350, 3250, 2400~2600, 1770, 1725, 1655, 1620, 1535
og 1375 cm"<1>. NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6): 11,72 (1H, s), 9,63 (1H, d, J=8Hz), 7,96 (1H, d, J=2Hz), 7,74 (1H, dd, J=2,8Hz), 7,24 (1H, d, J=8Hz), 6,57 (2H, s), 5,82 (1H, dd, J=5,8Hz), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 4,74 (2H, ABq, J=13Hz), 3,52 (2H, ABq, J=18Hz) ppm.
39) 7-[2-hydroksyimino-2-(3-klor-4-hydroksyfenyl)acetamido]-3-karbamoyloksymetyl-3-cefem-4-karboksylGyre :(åyn-isomer). IR-spektrum (nujol): 3450, 3250~3350, 1770, 1705, 1660 og 1595 cm"<1>. NMR-spektrum
(dg-dimetylsulfoksyd, 6): 11,56 (1H, s), 9,60 (1H, d, J=8Hz) , 7,46 (1H, d, J»2Hz), 7,36 (lH, dd, J=2,8Hz), 7,00 (lH, d, J=8Hz), 6,59 (2H, s), 5,80 (1H, dd, J=5,8Hz), 5,18 (1H, d, J=5Hz), 4,73 (2H,
ABq, J=15Hz), 3,54 (2H, ABq, J=18Hz) ppm. 40) 7-[2-hydroksyimino-2-(p-tolyl)acetamido]cefalosporansyre (syn-isomer) , smeltepunkt 76°C (spaltning). IR-spektrum (nujol): 3290, 1780, 1725 og 1665 cm"1. NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6)j 11,65 (1H, bred s), 9,65 (lH, d, J=8Hz), 7,47 (2H, d, J=8Hz), 7,21 (2H, d, J=8Hz), 5,87 (lH, dd, J=5,8Hz), 5,21 (lH, d, J=5Hz), 4,86 (2H, ABq, J=14Hz), 3,59 (2H, ABq, J=18Hz), 2,33 (3H, s), 2,05 (3H, s) ppm. 41) 7-[2-hydroksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)acetamido]cefalosporansyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol): 3460, 3200, 1780, 1720 og 1650 cm"<1>. NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6): 11,65 (lH, s), 9,6 (1H, d, J=9Hz), 6,7~7,4 (4H, m), 5,85 (lH, dd, J=5,9Hz), 5,18 (1H, d, J=5HZ) , ,4,87 (2H, ABq, J=13Hz) , 3,57 (2H, ABq, J«18Hz) , 2,0 (3H, s) ppm. 42) Natriumsalt av 7-[2-hydroksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)acetamido]-cefalosporansyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol): 3200, 1760, 1720, 1650 og 1585 cm"1. NMR-spektrum (D20, 6): 7,45~6,92 (4H, m), 5,85 (1H, d, J=5Hz), 5,18 (1H, d, J=5Hz), 4,77 (2H, ABq, J=llHz), 3,49 (2H, ABq, J=17Hz), 2,12 (3H, s) ppm. 43) 7-[2-hydroksyimino-2-(3-nitro-4-hydroksyfenyl)acetamido]cefalo-sporansyre (syn-isomer), smeltepunkt 131-133°C (spaltning). IR-spektrum (nujol)s 3300, 3200, 23OO~250O, 1770, 1720, 1710, 1650, 1620, 1535 og 1320 cm"<1>. NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6): 11,78 (1H, s), .9,70 (1H, d, J=8Hz), 8,00 (lH, d, J«2Hz), 7,78 (lH, dd, J=2,8Hz), 7,23 (1H, d, J=8Hz), 5,90 (1H, dd, J=4,6Hz), 5,22 (lH, d, J=6HZ), 4,90 (2H, ABq, J=13Hz), 3,60 (2H, ABq, J=18Hz), 2,02 (3H, s) ppm. 44) Natriumsalt av 7-[2-hydroksyimino-2-(3-mesylamino-4-hydroksy-feny1)acetamido]cefalosporansyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol): 3600, 3300~3400, 3200, 1765, 1720, 1660, 1600, 1320 og 1150 cm"<1>. NMR-spektrum (D20, 6): 7,60 (1H, d,J=2Hz), 7,40 (1H, dd, J=2,8Hz), 7,00 (1H, d, J=8Hz), 5,88 (1H, d, J=6Hz), 5,20 (lH, d, J=6Hz), 4,7 (2H, ABq, J=13Hz), 3,57 (2H, ABq, J=18Hz), 3,10 (3H, s), 2,10 (3H, s) ppm. 45) Natriumsalt av 7-[2-hydroksyimino-2-(3-klor-4-hydroksyfenyl)-acetamido]cefalosporansyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol)t 3400-3450, 3200, 1765, 1720, 1660, 1620 og 1600 cm"<1>. NMR-spektrum (D20, 6)» 7,6 (1H, d, J=2Hz), 7,3 (1H, dd, J«2,8Hz), 6,85 (1H, d, J=8Hz), 5,85 (1H, d, J=6Hz), 5,20 (lH, d, J=6Hz), 2,1 (3H, s) ppm. 46) 7-[2-pivaloyloksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)acetamido]cefalosporan-syre (syn-isomer), pulver. Dets natriumsalt, pulver. 47) 7-[2-hydroksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)acetamido]cefalosporansyre-acetoksyaretylester (syn-isomer). IR-spektrum (nujol)x 3300, 1720-1780 og 1660 cm"<1>. NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6)x 11,52 (1H, s), 9,55 (1H, d, J=8Hz), 6,7-7,3 (4H, m), 5,7-5,97 (3H, m), 5,19 (1H, d, J=5HZ), 4,78 (2H, ABq, J=13Hz), 3,62 (2H, ABq, J=18Hz), 2,11 (3H, s), 2,08 (3H, s) ppm. 48) 7-[2-hydroksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)acetamido]cefalosporansyre-pivaloyloksymetylester (syn-isomer). IR-spektrum (nujol)x 3300, 1780, 1745 og 1660 cm"<1>. NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6)x 11,26 (1H, s), 9,60 (1H, d, J=8Hz), 6,60-7,40 (4H, m), 5,65-6,00 (3H, m), 5,20 (lH, d, J=5Hz), 4,76 (2H, ABq, J=13Hz), 3,65 (2H,
bred s), 2,05 (3H, s), 1,16 (9H, s) ppm.
49) 7-[2-pivaloyloksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)acetamido]cefalo-sporansyrepivaloyloksymetylester (syn-isomer)x IR-spektrum (nujol)x
3300, 1790, 1750 og 1670 cm"<1>. NMR-spektrum (dg-aceton, 6)x 8,9 (1H, d, J=9Hz), 6,9-7,42 (4H, m), 5,7-7,2 (3H, m), 5,3 (1H, d, J»5Hz), 4,9 (2H, ABq, J=14Hz), 3,69 (2H,ABq, J=20Hz), 2,03 (3H, s), 1,3
(9H, s), 1,21 (9H, s) ppm.
Eksempel 2.
A) En blandet oppløsning av 0,35 g 7-[2-hydroksyimino-2-(4-hydroksyfenyl)acetamido]cefalosporansyre (syn-isomer), 92 mg l-metyl-lH-tetrazol-5-tiol, 203 mg natriumhydrogenkarbonat, 5 ml aceton og 10 ml vann omrøres i 6 timer ved 60-65°C, idet pH-verdien holdes på omtrentlig 7. Efter vasking av reaksjonsoppløsningen to ganger med etylacetat innstilles den vandige fase på pH-verdi 4,0 med 10%ig saltsyre og vaskes to ganger med eter. Derefter endres den vandige fases pH-verdi til 2,5, og det ekstraheres to ganger med etylacetat. Ekstrakten vaskes med en mettet, vandig natriumklorid-oppløsning og tørres over magnesiumsulfat. Derefter avdestilleres oppløsningsmidlet, og det resulterende amorfe produkt (0,2 g) pulveriseres med eter, oppsamles ved filtrering og tørres, hvorved fås 90 mg 7-[2-hydrpksyimino-2-(4-hydroksyfenyl)acetamido]-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karbofcsylsyre (syn-isomer) i form av et lysegult pulver, smeltepunkt 152 C (spaltning). IR-spektrum (nujol)s 3250, 1770, 1710 Og 1660 cm-1. NMR-spektrum
(d6-dimetylsulfoksyd, 6): 11,25 (lH, s), 9,57 (1H, d, J=9Hz), 7,43 (2H, d, J=9Hz), 6,80 (2H, d, J=9Hz), 5,85 (1H, dd, J=5,9Hz), 5,17
(IB, d, J=5Hz), 4,32 (2H, ABq, J«13Hz), 3,95 (3H, s), 3,73 (2H,
ABq, J=18Hz) ppm.
Den erholdte 7-[2-hydroksyimino-2-(4-hydroksyfenyl)acetamido]-3-(l-métyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) omdannes på konvensjonell måte til natriumsaltet derav, hvorved fås natriumsalt av 7-[2-hydroksyimino-2-(4-hydroksyfenyl)-acetamido]-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol)s 3250, 1770, 1710 og 1660 cm"<1>. NMR-spektrum (D20, 6): 7,5 (2H, d, J=9Hz), 6,9 (2H, d, J=9Hz), 5,85 (1H, d, J=5Hz), 5,16 (1H, d, J=5Hz), 4,2 (2H, ABq, J=13Hz), 3,95
(3H, s), 3,6 (2H, ABq, J=18Hz) ppm.
B) De følgende forbindelser fremstilles på analog måte som beskrevet i eksempel 2 A). 1) 7-[2-hydroksyimino-2-(4-mesylaminofenyl)acetamido]-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol): 3250, 1770, 1705 og 1660 cm"<1>. NMR-spektrum (d6-dimetylsulfoksyd, 6): 11,55 (1H, s), 9,95 (lH, s), 9,65 (lH, d, J=9Hz), 7,50 (2H, d,J=9Hz), 7,21 (2H, d, J=9Hz), 5,95 (1H, dd, J=5,9Hz), 5,18 (1H, d, J=5Hz), 4,31 (2H, ABq, J=13Hz), 3,90 (3H, s), 3,72 (2H, ABq, J=18Hz), 3,02 (3H, s) ppm. 2) 7-[2-hydroksyimino-2-(4-mesylaminofenyl)acetamido]-3-(1,3,4-tiadiazol-2-yl) tiometyl^-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol)s 3250, 1770, 1705 og 1660 cm"<1>. NMR-spektrum (d6-dimétylsulfoksyd, 6)» 11,50 (1H, s), 9,95 (1H, a), 9,60 (lH, d, J=9Hz), 9,50 (1H, s), 7,50 (2H, d, J=9Hz), 7,20 (2H, d, J=9Hz), 5,80 (1H, dd, J»5,9Hz), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 4,35 (2H, ABq, J=13Hz), 3,75 (2H, ABq, J=18Hz), 2,95 (3H, s) ppm. 3) 7-[2-hydroksyimino-2-(p-tolyl)acetamido]-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), smeltepunkt 102°C (spaltning). IR-spektrum (nujol)» 3260, 1770, 1710 og 1665 cm"<1>. NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6)i 11,48 (1H, s), 9,58 (1H, d,
J=8Hz), 7,43 (2H, d, J»7Hz), 7,10 (2H, d, J«=7Hz), 5,82 (lH, dd, J=5,8 Hz), 5,16 (1H, d, J=5Hz), 4,30 (2H, ABq, J=14Hz), 3,92 (3H, s), 3,70 (2H, ABq, J=15Hz), 2,31 (3H, s) ppm. 4) 7-[2-hydroksyimino-2-(4-metyltiofenyl)acetamido]-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl) tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-' spektrum (nujol): 3250, 1775, 1720 og 1670 cm"<1>. NMR-spektrum (d6-dimetylsulfoksyd, 6): 11,55 (1H, s), 9,65 (lH, d, J=9Hz), 7,45 (2H, d, J»8Hz), 7*35-(2H, d, J=8Hz), 5,78 (1H,,dd, J=5,9Hz), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 4,33 (2H, ABq, J=13Hz), 3,97 (3H, s), 3,75 (2H, ABq, J=18Hz), 2,50 (3H, s) ppm. 5) 7-[2-hydroksyimino-2-(4-benzyloksyfenyl)acetamido]-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol): 3250, 1780, 1710 og 1670 cm"<1>. NMR-spektrum (d6-dimetylsulfoksyd, 6): 11,45 (1H, s), 9,67 (1H, d, J=9Hz), 7,55 (2H, d, J=»8Hz), 7,42 (5H, s) , 7,10 (2H, d, J»8Hz) , 5,82 (lH, dd, J«5,9Hz), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,20 (2H, s), 4,35 (2H, ABq, J=13Hz), 4,00 (3H, S), 3,75 (2H, ABq, J=18Hz) ppm. 6) 7-[2-hydroksyimino-2-(3-mesylaminofenyl)acetamido]-3-(1,3,4-tiadiazol-2-yl)tlometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol): 3200, 1770, 1710 og 1660 cm"1. NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6): 11,76 (1H, s), 9,88 (1H, s), 9,66 (lH, d, J=9Hz), 9,58 (1H, s), 7,0~7,80 (4H, m), 5,87 (1H, dd, J=5,9Hz), 5,19 (1H, d, J=5Hz), 4,43 (2H, ABq, J=13Hz) , 3,51 (2H, ABq, J«=18Hz) , 3,00 (3H, s) ppm. 7) 7-[2-hydroksyimino-2-(3-mesylaminofenyl)acetamido]-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), smeltepunkt 145-147°C (spaltning). IR-spektrum (nujol): 3250, 1775, 1710 og 1665 cm"<1>. NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6): 12,11 (1H, s), 9,80 (1H, s), 9,55 (1H, d, J=9Hz), 6,95-7,70 (4H, m), 5,82 (1H, dd, J=5,9Hz), 5,13 (1H, d, J=5Hz), 4,28 (2H, ABq, J=13Hz), 3,86 (3H, s), 3,67 (2H, ABq, J=18Hz), 2,95 (3H, s) ppm. 8) 7-[2-hydroksyimino-2-(m-tolyl)acetamidd]-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol): 3250, 1775,: 1710 og 1665 cm"<1>. NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6): 11,62 (1H, s) , 9,66 (1H, d, J=»8Hz) , 7,1-7,6 (4H, m), 5,88 (1H, dd, J=5,8Hz), 5,20 (lH, d, J=»5Hz), 4,33 (2H, ABq, J=*15Hz) , 3,93 (3H, s), 3,74 (2H, ABq, J=20Hz), 2,32 (3H, s) ppm. 9) 7-[2-hydroksyimino-2-(3-metoksyfenyl)acetamido]-3-(1-metyl-1H-tetrazol-5^yl)tiametyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol): 3250, 1770, 1710 og 1660 cm"<1>. NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6): 11,63 (1H, s), 9,65 (1H, d, J=9Hz) , 7,10 (4H, m), 5,82 (1H, dd, J=5,9Hz), 5,13 (lH, d, J=5Hzj, 4,30 (2H^ ABq, J=13Hz), 3,92 (3H, s), 3,72 (3H, s), 3,70 (2H, ABq, J=18Hz) ppm. 10) 7-[2-hydroksyimino-2-(2-raetoksyfenyl)acetamido]-3-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (en blanding av syn-og anti-isomer). IR-spektrum (nujol)x 3300, 1770, 1715 og 1670 cm"<1>. NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6)x 11,95 (lH, s), 11,7 (1H, s),
9,05 (1H, d, J=9Hz), 8,5 (1H, d, J=9Hz), 7,25~7,55 (4H, m) , 6,9~7,2 (4H, m), 5,75 (2H, 2Xdd, J=5,9Hz), 5,1 (2H, d, J=5Hz), 4,3 (4H,
ABq, J"13Hz), 3,93 (6H, s), 3,76 (3H, s), 3,73 (4H, ABq, J»18Hz), 3,71 (3H, s) ppm. 11) 7-(2-hydroksyimino-3-fenylprppionamido)-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (anti-isomer). IR-spektrum (nujol): 3270, 1770, 1710 og 1665 cm"<1>. NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6): 12,19 (1H, bred s), 8,47 (1H, d, J=8Hz), 7,25 (5H, s), 5,73 (1H, dd, J=6,8Hz), 5,10 (1H, d, J=6Hz), 4,34 (2H, ABq, J=14Hz), 3,94 (3H, s), 3,86 (2H, s) 3,71 (2H, ABq, J=20Hz) ppm. 12) 7-[2-hydroksyimino-2-(3-trifluormetylfenyl)acetamido]-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol): 3200, 1770, 1710 og 1665 cm"<1>. NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6): 12,00(1H, s), 9,76 (1H, d, J=9Hz), 7,55~8,05 (4H, m), 5,88 (1H, dd,J=5,9Hz), 5,20 (lH, d, J=5Hz), 4,33
(2H, ABq, J=13Hz) , 4,00 (3H, s) , 3,75 (2H, ABq, J«=18Hz) ppm.
13) 7-[2-hydroksyimino-2-(3-trifluormetylfenyl)acetamido]-3-(1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol): 3200, 1770, 1705 og 1660 cm"<1.>NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6): 11,90 (lH, s), 9,75 (1H, d, J=9Hz), 9,56 (1H, s), 7,55~8,00 (4H, m), 5,86 (1H, dd,J=5,9Hz), 5,21 (1H, d, J=5Hz), 4,47 (2H, ABq, J=13Hz), 3,73 (2H, ABq, J=18Hz) ppm. 14) 7-[2-hydroksyimino-2-(3-sulfamoylfenyl)acetamido]-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol): 3250, 1765, 1705 og 1675 cm"1. NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6): 11,95 (1H, s), 9,73 (1H, d, J=8Hz), 7,58~8,30 (4H4 m), 7,47 (2H, s), 5,86 (1H, dd, J=5,8Hz), 5,18 (1H, d, J=5Hz), 4,32 (2H, ABq, J=13Hz), 3,93 (3H, s), 3,72 (2H, ABq, J=20Hz) ppm. 15) 7-[2-hydroksyimino-2-(4-metoksyfenyl)acetamido]-3-(1-metyl-1H-.tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer); IR-spektrum (nujol)s 3250, 1755, 1705 og 1600 cm"1. NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6): 11,4 (1H, s), 9,65 (1H, d, J=9Hz), 7,55 (2H, d, J=9Hz), 7,0 (2H, d, J»9Hz), 5,87 (lH, dd, J«5,9Hz), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 4,35 (2H, ABq, J»13Hz), 3,93 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,75 (2H, ABq, J=18Hz) ppm. 16) 7-[2-hydroksyimino-2-(4-metoksyfenyl)acetamido]-3-(5-metyl-1,3,4-tiadiazpl-2-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol)» 3250, 1775, 1710 og 1660 cm"<1>. NMR-spektrum.
(d6-dimetylsulfoksyd, 6)x 11,68 (1H, s), 9,7 (1H, d, J=9Hz), 7,57 (2H, d, J=9Hz), 7,0 (2H, d, J=9Hz), 5,89 (1H, dd, J«5,9Hz), 5.02 (1H, d, J=5Hz), 4,23 (2H, ABq, J=13Hz), 3,72 (2H, ABq, J=18Hz),
2,69 (3H, s) ppm.
17) 7-[2-hydroksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)acetamido]-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (en blanding av syn-og anti-isomer). IR-spektrum (nujol)» 3250, 1770, 1710 og 1670 cm"1. NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6)» 12,0 (lH, s), 11,5 (lH, s), 9,6 (1H, d, J=»9Hz) , 9,0 (1H, d, J=9Hz) , 7,0 (8H, m) , 5,8 (2H, m) , 5,15 (2H, m), 4,3 (4H, ABq, J=13Hz), 3,92 (6H, s), 3,7 (4H, ABq, J=18Hz) ppm. 18) 7-[2-hydroksyimino-2-(4-hydroksyfenyl)acetamido]-3-(5-mety1-1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol)s 3250, 1770, 1710 og 1660 cm . NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6)» 11,17 (lH, s), 9,5 (1H, d, J=9Hz), 7,35 (2H, d, J=8Hz), 6,75 (2H, d, J»8Hz), 5,8 (1H, dd, J=5,9Hz), 5,15 (1H, d/l J=5Hz) , 4,35 (2H, ABq, J=13Hz) , 3,68 (2H, ABq, J»18Hz) , 2,67 (3H, s) ppm. 19) 7-[2-hydroksyimino-2-(4-hydroksyfenyl)acetamido]-3-(1,3,4-tia-diazol-2-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol)» 3250, 1770, 1710 og 1660 cm"1. NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6)» 11,13 (lH, s), 9,5 (1H, d, J=9Hz), 9,41 (1H, s), 7,3 (2H, d, J=9Hz), 6,7 (2H, d, J=9Hz), 5,72 (1H, dd, J=5,9Hz), 5,12 (1H, d, J=5Hz), 4,38 (2H, ABq, J=13Hz), 3,65 (2H, ABq, J=18Hz) ppm. 20) 7-[2-hydroksyimino-2-(4-hydroksyfenyl)acetamido]-3-(lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol)x 3200, 1770, 1710 og 1660 cm"<1>. NMR-spektrum (dg-dimetyl sulfoksyd, 6): 11,25 (1H, s), 9,5 (1H, d, J=9Hz), 7,38 (2H, d, J=8Hz), 6,8 (2H, d, J=8Hz) , 5,81 (lH, dd, J<=5,9Hz) , 5,15 (1H, d, j=5Hz), 4,30 (2H, ABq, J=13Hz), 3,68 (2H, ABq, J=18Hz) ppm. 21) 7-[2-hydroksyimino-2-(p-tolyl)acetamido]-3-(pyridin-1-oksyd-2-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), smeltepunkt 158°C (spaltning). IR-spektrum (nujol): 3250, 1775 og 1670 cm"<1>. NMR- spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6): 11,55 (1H, s), 9,66 (lH, d, J»8Hz) , 8,35 (1H, d, J<=6Hz), 7,0~7,9 (3H, m) , 7,50 (2H, d, J=7Hz) , 7,26 (2H,d,J°7Hz) , 5,83 (lH, dd, J=5,8Hz), 5,27 (1H, d, J=5Hz) ,
4,13 (2H, ABq, J=16Hz), 3,62 (2H, ABq, J=2lHz), 2,32 (3H, s) ppm.
22) 7-[2-hydroksyimino-2-(p-kumenyl)acetamido]-3-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), smeltepunkt 143°C (spaltning). IR-spektrum (nujol): 3250, 1770, 1710 og 1665 cm"<1>. NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6): 11,36 (1H, s), 9,48 (1H, d, J=8Hz), 7,40 (2H, d, J=9Hz), 7,19 (2H, d, J=9Hz), 5,76 (lH, dd, J=5,8Hz), 5,11 (1H, d, J=5Hz), 4,16 (2H, ABq, J=14Hz), 3,86 (3H, s), 3,67 (2H, ABq, J»18Hz), 2,86 (1H, kvintett, J=6Hz), 1,17 (6H, d,J«6Hz) ppm. 23) 7-[2-hydroksyimino-2-(4-propoksyfenyl)acetamido]-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), smeltepunkt 141°C (spaltning). IR-spektrum (nujol): 3300, 1780, 1720, 1672 cm"1, NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6): 11,29 (1H, s), 9,53 (1H, d, J=8Hz), 7,44 (2H, d, J=9Hz), 6,92 (2H, d, J=9Hz), 5,80 (1H, dd, J»5,8Hz), 5,13 (1H, d, J=5Hz), 4,28 (2H, ABq, J=14Hz), 3,92 (2H, t, J=7Hz), 3,88 (3H, s), 3,68 (2H, ABq, J=18Hz), 1,72 (2H, sekstett, J=7Hz), 0,95 (3H, t, J=7Hz) ppm. 24) 7-[2-hydroksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)acetamido]-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol): 3300, 1780, 1720 og 1670 cm"<1>. NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6): 11,6 (1H, s), 9,6 (1H, d, J=9Hz), 6,7~7,5 (4H, m), 5,85 (1H, dd, J=5,9Hz), 5,17 (1H, d, J=5Hz), 4,36 (2H, ABq, J=13Hz), 3,96 (3H, s), 3,77 (2H, ABq, J=18Hz) ppm. 25) Natriumsalt av 7-[2-hydroksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)acetamido]-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) . IR-spektrum (nujol): 3200~3500, 1760, 1660 og 1595 cm"<1>, NMR-spektrum (D20, 6): 6,7~7,5 (4H, m), 5,75 (lH, d, J=5Hz), 5,1 (1H, d, J=5Hz), 4,1 (2H, ABq, J»13Hz), 3,91 (3H, s), 3,55 (2H, ABq, J=18Hz) ppm. 26) 7-[2-hydroksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)acetamido]-3-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujoi): 3270, 1770, 1720 og 1660 cm"<1>. NMR-spektrum (dg-dimetylsulfOksyd, 6): 11,68 (1H, s), 9,65 (1H, d, J=9Hz), 6,7~7,5 (4H>m), 5,85 (lH, dd,J=5,9Hz), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 4,4 (2H, ABq, J=»13Hz) , 3,75 (2H, ABq, J=18Hz) , 2,75 (3H, s) ppm. 27) 7-[2-hydroksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)acetamido]-3-(1,3,4-tia-diazol-2-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyré (syn-isomer). IR-spektrum (nujol)i 3200, 1770, 1710 og 1660 cm"1. NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6): 11,5 (lH, bred s), 9,57 (1H, d, J=9Hz), 9,5 (1H, s), 6,7~7,45 (4H, m), 5,85 (1H, dd, J=5,9Hz), 5,16 (1H, d, J=5Hz), 4,42 (2H, ABq, J=13Hz), 3,7 (2H, ABq, J=18Hz) ppm. 28) 7-[2-benzoyloksyimino-2-(4-hydroksyfenyl)acetamido]-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol): 3300, 1785, 1740, 1720 Og 1670 cm"1. NMR- spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6): 10,15 (1H, d, J=9Hz), 8,05 (2H, d, J=8Hz), 7,65 (5H, m), 6,95 (2H, d, J=8Hz), 6,03 (1H, dd, J=5,9Hz), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 4,35 (2H, ABq, J=13Hz), 3,95 (3H, s), 3,75 (2H, ABq, J=18Hz) ppm. 29) Natriumsalt av 7-[2-hydroksyimino-2-(3-metoksy-4-hydroksyfenyl)-acetamido]-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol): 3200-3400, 1770, 1660 og 1590 cm"<1>. NMR-spektrum (D20, 6): 6,6~7,3 (3H, m), 5,8 (1H, d, J=5Hz), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 4,15 (2H, ABq, J=13Hz), 3,93 (3H, s), 3,82 (3H, s) , ' 3,53 (2H, ABq, J=18Hz) ppm 30) 7- [2-hydroksydLmino-2- (3-nitro-4-hydroksyf enyl) acetamido] -3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl) tipmetyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-?isomer). IR-spektrum (nujoi): 3300-3400, 2300-2500, 1770-1780, 1720, 1665, 1620, 1540 og 1320 cm"1. NMR-spektrum (D20 + NaHC03, 6): 7,96 (1H, d, J=2Hz), 7,50 (1H, dd, J=2,10Hz), 6,66 (1H, d, J=9Hz), 5,79 (1H, d, J=4Hz), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 4,15 (2H, ABq, J=12Hz), 3,97 (3H, s), 3,60 (2H, ABq, J=12Hz) ppm. 31) 7-[2-hydroksyimino-2-(3-klor-4-hydroksyfenyl)acetamido]-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol): 3200~3400, 1780, 1710.og 1665 cm"<1>. NMR-spektrum. (dg-dimetylsulfoksyd, 6): 11,45 (1H, s), 9,65 (1H, d, J=9Hz), 7,45 (1H, s), 7,4 (1H, dd, J=2,9Hz), 7,0 (1H, dd, J=2,9Hz), 5,85 (1H, dd, J=5,9Hz), 5,20 (lH, d, J=5Hz), 4/32 (2H, ABq, J=14Hz), 4,00
(3H, s) , 3,75 (2H, ABq, J=18Hz) ppia.
32) Natriumsalt av 7-[2-hydroksyimino-2-(3-mesylamino-4-hydroksyfenyl) acetamido]-3- (1-metyl-lH-tetrazol-5-yl) tiometyl-3-céfém-4r-karboksylat (syn-isomer). IR-spektrum (KBr)x 3600, 3400, 3200~ 3300, 1920~1930, 1770, 1660, 1620, 1350 og 1150 cm"<1>. NMR-spektrum (D20, 6): 7,5 (1H, d, J=2Hz), 6,84 (1H, dd, J=»2,8Hz) , 6,60 (1H, d, J«8Hz), 5,70 (1H, d, J=6Hz), 5,00 (1H, d, J=6Hz), 4,3 (2H, d,J=6Hz), 2,25 (3H, s) ppm 33) 7-[2-benzoyloksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)acetamido]-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol)x 3200~3400, 1780, 1720~1760 og 1670 cm"<1>. NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6)x 10,12 (lH, d, J=9Hz), 8,03 (2H, d, J»8Hz), 6,9~7,8 (6H, m), 6,0 (1H, dd, J=5,9Hz), 5,22 (1H, d, J=5Hz), 4,3 (2H, ABq, J=13Hz), 3,9 (3H, s), 3,71 (2H, ABq, J=18Hz) ppm. 34) 7-[2-pivaloyloksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)acetamido]-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol): 3200~3300, 1760~1780 og 1670 cm"<1>. NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6)x 10,0 (1H, d, J=9Hz), 6,9~7,4 (4H, m), 5,9 (1H, dd, J=5,9Hz), 5,18 (lH, d, J=5Hz), 4,31 (2H, ABq, J=13HZ), 3,95 (3H, s), 3,75 (2H, ABq, J=18Hz) ppm. 35) 7-[2-acetoksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)acetamido]-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol)x 3250-3450, 1760-1780, 1720 og 1670 cm"<1>. NMRr spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6)x 10,0 (1H, d, J=9Hz), 6,9~7,75 (4H, m) , 5,92 (1H, dd, J«=5,9Hz) , 5,25 (lH, d, J=5Hz) , 4,32 (2H, ABq, J=13Hz), 3,95 (3H, s), 3,79 (2H, ABq, J=18Hz), 2,25 (3H, s) ppm. 36) 7-[2-hydroksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)acetamido]-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyrepivaloyloksymetylester (syn-isomer). IR-spektrum (nujol)x 3300, 1780, 1750 og 1660 cm"<1>. NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6)x 11,28 (1H, s), 9,60 (1H, d, J=8Hz), 6,64~7,36 (4H, m), 5,60^6,0 (3H, m), 5,18 (1H, d, J=5Hz), 4,30 (2H, ABq,J=13Hz), 3,94 (3H, s), 3,74 (2H, ABq, J=17Hz), 1,16 (9H, s) ppm.
Eksempel 3.
A) 10,9 g klormaursyreetylester.settes dråpevis i små por-sjoner under omrøring under isavkjøling til en oppløsning av 10,3 g natriumsalt av 7-[2-hydroksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)acetamido]-3-
(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) i en blanding av 80 ml vann og 80 ml pyridin, og blandingen omrøres i 1 time ved den samme temperatur. Det tilsettes 200 ml vann, og blandingen vaskes med eter. Den vandige fase innstilles på en pH-verdi på 2 med saltsyre og ekstraheres med etylacetat., Ekstrakten vaskes med fortynnet saltsyre og med en vandig natrium-kloridoppløsning og tørres over magnesiumsulfat. Efter behandling med aktivt kull avdestilleres oppløsningsmidlet, og den resulterende olje pulveriseres med en blanding av diisopropyleter og eter. Pulveret oppsamles ved filtrering, tørres og suspenderes i 150 ml vann. Til suspensjonen settes 1,7 g natriumhydrogenkarbonat. Oppløsningen innstilles på en pH-verdi på. 6 med fortynnet saltsyre og behandles med aktivt kull. Det tilsettes under avkjøling under omrøring fortynnet saltsyre, og det utfelte bunnfall oppsamles ved filtrering, vaskes med vann og tørres, hvorved fås 9,4 g 7-[2-etoksykarbonyloksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)acetamido]-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol)j 3200-3350, 1775, 1730og 1680 cm-1. NMR-spektrum (d6-dimetylsulfoksyd, 6): 10,16 (1H, d,J=8Hz), 7,30-7,70 (4H, m), 5,90 (1H, dd, J=5,8Hz), 5,21 (1H, d, J=5Hz), 4,04-4,58 (4H, m), 3,92 (3H, s), 3,74 (2H, ABq, J=17Hz) , 1,30 (3H, t, J=7Hz) ppm.
B) En blanding av 9,83 g 7-[2-hydroksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)acetamido]-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) og 200 ml eddiksyreanhydrid omrøres i 5 timer ved romtemperatur.Reaksjonsblandingen konsentreres under
redusert trykk. Til residuet settes eter, og blandingen omrøres natten over ved romtemperatur. Det utfelte bunnfall oppsamles ved filtrering, vaskes grundig med eter og tørres, hvorved fås 8,5 g 7-[2-acetoksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)acetamido]-3-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)tio-metyi-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol) : 3250-3450, 1760-1780, 1720og 1670cm"<1>. NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6): 10,0 (1H, d, J=9Hz), 6,9-7,75 (4H, m), 5,92 (1H, dd, J=5,9Hz), 5,25 (lH, d, J=5Hz), 4,32 (2H, ABq, J=>13Hz) , 3,95 (3H, s) , 3,79 (2H, ABq, J»=18Hz) , 2,25 (3H, s) ppm. C) De følgende forbindelser fremstilles på analog måte som beskrevet i eksempel 3 A) og 3 B). 1) 7-(2-[2-(2-tienyl)acetoksyimino]-2-(3-hydroksyfenyl)acetamido)-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) . IR-spektrum (nujol): 3150-3200, 1770, 1720 og 1670 cm"1.
NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6): 10,12 (1H, d, J=9Hz), 6,8-7,6 (7H, m), 5,94 (1H, dd, J=5,9Hz), 5,26 (1H, d, J=5Hz), 4,38 (2H, ABq, J=13Hz), 4,18 (2H, s), 3,97 (3H, s), 3,81 (2H, ABq, J=18Hz) ppm.
2) 7-[2-benzoyloksyimino-2-(4-hydroksyfenyl)acetamido]-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol): 3300, 1785, 1740, 1720og 1670cm"<1>. NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6): 10,15 (1H, d, J=9Hz), 8,05
(2H, d, J=8Hz), 7,65 (5H, m), 6,95 (2H, d, J=8Hz), 6,03 (1H, dd, J=5,9Hz), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 4,35 (2H, ABq, J=13Hz), 3,95 (3H, s), 3,75 (2H, ABq, J=18Hz) ppm.
3) 7-[2-benzoyloksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)acetamido]—3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol): 3200~3400, 1780, 1720~1760 og 1670 cm"<1>. NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6): 10,12 (1H, d, J=9Hz), 8,03
(2H, d, J=8Hz), 6,9~7,8 (6H, m), 6,0 (1H, dd, J=5,9Hz), 5,22 (1H, d, J=5Hz), 4,3 (2H, ABq, J=13Hz), 3,9 (3H, s), 3,71 (2H, ABq, J=18Hz) ppm.
4) 7-[2-pivaloyloksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)acetamido]-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer\ IR-spektrum (nujol): 3200~3300, 1760~1780 og 1670 cm"<1>. NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6): 10,0 (1H, d, J=9Hz), 6,9~7,4 (4H, m), 5,9 (1H, dd, J=5,9Hz), 5,18 (1H, d, J=5Hz), 4,31 (2H, ABq, J=13Hz), 3,95 (3H, s), 3,75 (2H, ABq, J=18Hz) ppm. 5) 7-[2-pivaloyloksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)acetamido]cefalosporan-syrepivaloyloksymetylester (syn-isomer). IR-ppektrum (nujol): 3300,(1790, 1750 og 1670 cm"1. NMR-spektrum (dg-aceton, 6): 8,9 (lH, d, J=9Hz), 6,9~7,42 (4H, m), 5,7~7,2 (3H, m), 5,3 (1H, d, J=5Hz), 4,9 (2H, ABq, J=14Hz), 3,69 (2H, ABq, J=20Hz), 2,03 (3H, s), 1,3 (9H, s), 1,21 (9H, s) ppm. 6) 7-[2-pivaloyloksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)acetamido]cefalo-sporansyre (syn-isomer), pulver, og dets natriumsalt (syn-isomer), pulver.
Eksempel 4.
A) En oppløsning av 0,87 g jodmetylacetat i 4 ml dimetylformamid settes på en gang under omrøring under isavkjøling til en oppløsning av 2 g natriumsalt av 7-[2-hydroksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)acetamido]cefalosporansyre (syn-isomer) i 20 ml dimetylformamid, og blandingen omrøres i 20 minutter ved den samme temperatur. Det tilsettes 100 ml etylacetat, og derefter vaskes etylacetatopp-løsningen i den angitte rekkefølge tre ganger med 80 ml vann, to ganger med 40 ml 5%ig vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og to ganger med 80 ml av en vandig natriumkloridoppløsning. Etyl-acetatoppløsningen tørres, behandles med aktivt kull og konsentreres. Til residuet settes diisopropyleter, og blandingen omrøres natten over ved romtemperatur. Det utfelte bunnfall oppsamles ved filtrering, vaskes med diisopropyleter og tørres, hvorved fås 1,4 g 7-[2-hydroksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)acetamido]cefalosporansyre-acetoksy-metylester (syn-isomer). IR-spektrum (nujol)i 3300, 1720-1780 og 1660 cm"1. NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6): 11,52 (1H, s), 9,55 (1H, d, J=8Hz), 6,7-7,3 (4H, m), 5,7-5,97 (3H, m), 5,19 (1H, d, J=5Hz) , 4,78 (2H, ABq, J<=13Hz) , 3,62 (2H, ABq, J=18Hz) , 2,11 (3H,s), 2,08 (3H, s) ppm. B) De følgende forbindelser fremstilles på analog måte som beskrevet i eksempel 4 A).
1) 7-[2-hydroksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)acetamido]-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyrepivaloyloksymetyl-
ester (synr-isomer) . IR-spektrum (nujol) : 3300, 1780, 1750 og 1660 cm"1. NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6): 11,28 (lH, s), 9,60 (1H, d, J=8Hz), 6,64-7,36 (4H, m), 5,60-6,0 (3H, m), 5,18 (1H, d, J=5Hz), 4,30 (2H, ABq, J=13Hz) , 3,94 (3H, s), 3,74 (2H, ABq, J=17Hz),
I, 16 (9H, s) ppm.
2) 7-[2-hydroksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)acetamido]cefalosporansyre-pivaloyloksymetylester (syn-isomer). IR-spéktrum (nujol): 3300,
1780, 1745 og 1660 cm"<1>. NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6):
II, 26 (1H, s), 9,60 (1H, d, J=8Hz), 6,60-7,40 (4H, m), 5,65-6,00
(3H, m), 5,20 (lH,d, J=5Hz), 4,76 (2H, ABq, J=13Hz), 3,65 (2H,
bred s), 2,05 (3H, s), 1,16 (9H, s) ppm.
3) 7-[2-pivaloyloksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)acetamido]cefalo-sporansyrepivaloyloksymetylester (syn-isomer). IR-spektrum (nujol):
3300, 1790, 1750 og 1670 cm"<1>. NMR-spektrum (dg-aceton, 6): 8,9
(1H, d, J=9Hz), 6,9-7,42 (4H, m), 5,7-7,2 (3H, m), 5,3 (lH, d, J=5Hz), 4,9 (2H, ABq, J«=14Hz) , 3,69 (2H,ABq, J=20Hz) , 2,03 (3H, s) , 1,3
(9H, s), 1,21 (9H, s) ppm.
4) 7-[2-hydroksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)acetamido]-3-mety1-3-cefem-4-karboksylsyrepivaloyloksymetylester (syn-isomer). IR-spektrum (nujol): 3300, 1780, 1760 og 1665 cm"<1>. NMR-spektrum (dg-dimetylsulfoksyd, 6): 11,49 (1H, s), 9,45 (1H, d, J=8Hz), 6,6~7,3 (4H, m), 5,66~5,9 (3H, m), 5,1 (1H, d, J=5Hz), 3,5 (2H, ABq, J=18Hz), 2,01 (3H, s), 1,13 (9H, s) ppm.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 3-substituerte 7-(a,a-disubstituert acetamido)-3-céfem-4-karboksylsyrer med den generelle formel I
hvor R1 betegner lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkyltio, halogen-lavere alkyl, hydroksy, ar-lavere alkoksy, acylamino, acyloksy, lavere alkylamino, karboksy, forestret karboksy, sulfo, sulfamoyl, lavere alkylamino-lavere alkyl, karboksy-lavere alkyl eller forestret karboksy-lavere alkyl, R 2betegner hydrogen, halogen, hydroksy, nitro, lavere alkoksy eller acylamino, R <3> betegner 4 hydrogen eller acyl, og R betegner hydrogen, lavere alkanoyloksy, karbamoyloksy, som kan ha lavere alkyl, aryl eller beskyttelsesgruppe for amino, eller heterocyklyl-tio, som kan ha lavere alkyl, eller derivater derav ved karboksygruppen eller salter derav, karakterisert ved at eh 3-substituert 7-amino-3-cefem-4-karboksylsyre med den generelle formel II
4 hvor R har den ovenfor angitte betydning, eller et derivat derav ved amino- og/eller karboksygruppen eller et salt derav, omsettes med en a,a-disubstituert eddiksyre med den generelle formel III
12 3 hvor R , R og R hver har den ovenfor angitte betydning, eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav, og den resulterende forbindelse, hvor R 3 betegner acyl, om nødvendig underkastes elimineringsreaksjon for acylgruppen, og den resulterende forbindelse på konvensjonell måte om ønsket omdannes til et salt derav.
2. Fremgangsmåte £<bi fremstilling av forbindelser med den generelle formel I'
hvor R1 betegner lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkyltio, halogen-lavere alkyl, hydroksy, ar-lavere alkoksy, acylamino, acyloksy, lavere alkylamino, karboksy, forestret karboksy, sulfo, sulfamoyl, lavere alkylamino-lavere alkyl, karboksy-lavere alkyl eller forestret karboksy-lavere alkyl, R 2betegner hydrogen, halogen, hydroksy, nitro, lavere alkoksy eller acylamino, R' 3 betegner hydrogen, lavere alkanoyl, cyklo-lavere alkankarbonyl eller aroyl, og R' 4 betegner en heterocyklisk gruppe som han ha lavere alkyl, eller et derivat derav ved karboksylgruppen eller et salt derav, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel IV
12 3 hvor R og R hver har den ovenfor angitte betydning, R betegner hydrogen eller acyl, og Y betegner en gruppe som kan substitueres 4 4 med en gruppe med den generelle formel R' -S-, hvor R' har den angitte betydning, eller et derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav, omsettes med en tiol med den generelle formel V
hvor R' <4> har den angitte betydning, eller et salt derav, og den resulterende forbindelse om nødvendig underkastes eliminerings-reaks jon for acylgruppen, Og den resulterende forbindelse på konvensjonell måte om Ønsket omdannes til et salt derav.
3. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med den generelle formel I"•
hvor R1 betegner lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkyltio, halogen-lavere alkyl, hydroksy, ar-lavere alkoksy, acylamino, acyloksy, lavere alkylamino, karboksy, forestret karboksy, sulfo, sulfamoyl, lavere alkylamino-lavere alkyl, karboksy-lavere alkyl eller forestret karboksy-lavere alkyl, R <2> betegner hydrogen, halogen, hydroksy, nitro, lavere alkoksy eller acylamino, R" <3> 4 betegner acyl, og R betegner hydrogen, lavere alkanoyloksy, karbamo <y>l oks <y> som kan ha lavere alkyl, aryl eller beskyttelsesgruppe for amino, eller heterocyklyl-tio som kan ha lavere alkyl, eller derivater derav ved karboksygruppen eller salter derav, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel I"
12 4 hvor R , R og R hver har den ovenfor angitte betydning, eller et derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav, omsettes med et acyleringsmiddel, og den resulterende forbindelse på konvensjonell måte om ønsket omdannes til et salt derav. 4é Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I" <w>
hvor R <1> betegner lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkyltio, halogen-lavere aikyl, hydooksy, ar-lavere alkoksy, acylamino, acyloksy, lavere alkylamino, karboksy, forestret karboksy, sulfo, sulfamoyl, lavere alkylamino-lavere alkyl, karboksy-lavere alkyl eller forestret karboksy-lavere alkyl, R 2betegner hydrogen, halogen, hydroksy, nitro, lavere alkoksy eller acylamino, R <3> 4 betegner hydrogen eller acyl, R betegner hydrogen, lavere alkanoyl- ok3y, karbamoyioksy som kan ha lavere alkyl, aryl eller beskyttelsesgruppe for amino, eller heterocyklyl-tio som kan ha lavere alkyl, og R 5 betegner en esterdel av en forestret karboksygruppe med den 5 generelle formel -COOR , karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel I
12 3 4 hvor R , R , R og R hver har den ovenfor angitte betydning, eller et sålt derav, forestres.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor R <1> betegner lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkyltio, halogen-lavere alkyl, hydroksy, ar-lavere alkoksy, acylamino eller sulfamoyl, R 2 betegner hydrogen, halogen, nitro, lavere alkoksy eller acylamino, og R betegner hydrogen, lavere alkanoyloksy, karbamoyloksy eller heterocyklyl-tio, som kan ha lavere alkyl.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det fremstilles 7-[2-hydroksyimino-2-(4-mesylaminofenyl)-acetamido]-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksy1-syre (syn-isomer).
7. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det fremstilles 7-[2-hydroksyimino-2-(p-tolyl)acetamido]-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) .
8. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det fremstilles 7-[2-hydroksyimino-2-(4-mesylaminofenyl)-acetamido]-3-(l,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
9. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det fremstilles 7-[2-hydroksyimino-2-(4-metyltiofenyl)-acetamido]-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
10. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det fremstilles 7-[2-hydroksyimino-2-(4-benzyloksyfenyl)-acetamido]-3-(l-raetyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
11. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ve d at det fremstilles 7-[2-hydroksyimlno-2-(4-hydroksyfenyl)-acetamido]-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4- karboksylsyre (syn-isomer) eller dens natriumsalt.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det fremstilles 7-[2-hydroksyimino-2-(3-mesylaminofenyl)- acetamido]-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer)....
13. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert v e d at det fremstilles 7-[2-hydroksyimino-2-(3-mesylaminofenyl)-acetamido]-3-, (1 ,3 ,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) 14. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det fremstilles 7-[2-hydroksyimino-2-(m-tolyl)acetamido]-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) .
15. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det fremstilles 7-[2-hydroksyimino-2-(3-metoksyfenyl)-acetamido]-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksyl syre (syn-isomer).
16. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert i ve d at det fremstilles 7-[2-hydroksyimino-2-(2-metoksyfenyl)- acetamido]-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (en blanding av syn- og anti-isomer).
17. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det fremstilles 7-(2-hydroksyimino-3-fenylpropionamido)- 3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (anti-isomer)
18. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert v ed at det fremstilles 7-[2-hydroksyimino-2-(3-trifluormetylfenyl)-acetamido]-3-(l7 metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksyl syre (syn-isomer).
19. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert v e d at det fremstilles 7-[2-hydroksyimino-2-(3-trifluormety1- fenyl)acetamido]-3-(1,3,4-tiadiazol-2-yl)tibmetyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
20. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det fremstilles 7-[2-hydroksyiminp-2-(3-sulfamoylfenyl)-acetamido]-3-(l-metyi-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4- karboksylsyre (syn-isomér),
21. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det fremstilles 1-[2-hydroksyimino-2-(4-metoksyfenyl)-acetamido]-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tipmetyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
22. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det fremstilles 7-[2-hydroksyimino-2-(4-metoksyfenyl)-acetamido]-3-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tioaretyl-3-cefem-4-karboksylsyfe (syn-isomer).
23. Fremgangsmåte ifølge krav 5, kar akk terisert ved at det fremstilles 7-[2-hydroksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)-acetamido]-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksyl- <:> syre (en blanding av syn- og anti-isomer).
24. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det fremstilles 7-[2-hydroksyimino-2-(4-hydroksyfenyl)-acetamido]-3-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
25. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det fremstilles 7-f2-hydroksyimino-2-(4-hydroksyfenyl)-acetamido]-3-(1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
26. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det fremstilles 7-[2-hydroksyimino-2-(4-hydroksyfenyl)-acetamido]-3-(lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
27. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det fremstilles 7-[2-hydroksyimino-2-(p-kumenyl)acetamido]-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn- isomer)
28. Fremgangsmåte ifølge krav 5,-' karakterisert ved at det fremstilles 7-[2-hydroksyimino-2-(p-tolyl)acetamido]-3-(pyridin-l-oksyd-2-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
29. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det fremstilles 7-[2-hydroksyimino-2-(4-propoksyfenyl)- acetamido]-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
30. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert v e d at. det fremstilles 7-[2-hydroksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)-acetamido]-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) eller dens natriumsalt.
31. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det fremstilles 7-[2-hydroksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)-acetamido]-3-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-ésomer).
32. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det fremstilles 7-[2-hydroksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)-acetamido]-3-(1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer)
33. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert v e d at det framstilles 7-[2-hydroksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)- acetamido]-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
34. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det fremstilles 7-[2-benzoyloksyimino-2-(4-hydroksyfenyl)-acetamido]-3-(l-metyl-lH-tetrazol-6-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksy1-syre (syn-isomer).
35. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det fremstilles 7-[2-hydroksyimino-2-(3-metoksy-4-hydroksyfenyl)acetamido]-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) eller dens natriumsalt.
36. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert v e d at det fremstilles 7-[2-hydroksyimino-2-(3-klor-4-hydroksyfenyl) acetamido]-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
37. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert v ed at det fremstilles 7-[2-hydroksyimino-2-(3-nitro-4-hydroksyfenyl) acetamido]-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiométyl-3-cefem-4-karboksylsyré (syn-isomer).
38. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det fremstilles 7-[2-hydroksyiminc-2-(4-hydroksyfenyl)-acetamido]-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
39. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det framstilles 7-[2-hydroksyimino-2-(3-mesylamino-4-hydroksyfenyl)acetamido]-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) eller dens natriumsalt.
40. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert v e d at det fremstilles 7-[2-benzoyloksylmino-2-(3-hydroksyfenyl)-acetamido]-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksy1-syre (syn-isomer).
41. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det fremstilles 7-[2-pivaloyloksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)-acetamido]-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
42. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det fremstilles 7-[2-etoksykarbonyloksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)acetamido]-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
43. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det fremstilles 7-[2-acetoksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)-acetamido]-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
44., Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det fremstilles 7-[2-hydroksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)-acetamido]-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyrepivaloyloksymetylester (syn-isomer).
45. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det fremstilles 7-[2-hydroksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)-acetamido]-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyrepivaloyloksymetylester (syn-isomer).
46. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det fremstilles 7-[2-hydroksyimino-2-(3-nitro-4-hydroksyfenyl)acetamido]-3-karbamoyloksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
47. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert y e d at det fremstilles 7-[2-hydroksyimino-2-(3-klor-4-hydroksyfenyl)acetamido]-3-karbamoyloksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) .
48.. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert v ed at det fremstilles 7-[2-hydroksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)-acetamido]-3-karbamoyloksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) eller dens natriumsalt.
49. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det fremstilles 7-(2-[2-(2-tienyl)acetoksyimino]-2-(3-hydroksyfenyl)acetamido)-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
50. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det fremstilles 7-[2-hydroksyimino-2-(4-hydroksyfenyl)- acetamido]cefalosporansyre (syn-isomer).
51. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det fremstilles 7-[2-hydroksyimino-2-(p-tolyl)acetamido]-cefalosporansyre (syn-isomer).
52. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det fremstilles 7-[2-hydroksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)-acetamido]cefalosporansyre (syn-isomer) eller dens natriumsalt.
53. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det fremstilles 7-[2-hydroksyimino-2-(3-nitro-4-hydroksyfenyl)acetamido]cefalosporansyre (syn-isomer).
54. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det fremstilles 7-[2-hydroksyimino-2-(3-mesylamino-4-hydroksyfenyl)acetamido]cefalosporansyre (syn-isomer) eller dens natriumsalt.
55. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det fremstilles 7-[2-hydroksyimino-2-(3-klor-4-hydroksyfenyl)-acetamido]cefalosporansyre (syn-isomer) eller dens natriumsalt.
56. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det fremstilles 7-[2-pivaloyloksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)- acetamido]cefalosporansyre (syn-isomer) eller dens natriumsalt.
57. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det fremstilles 7-[2-hydroksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)-acetamido]cefalosporansyreacetoksymetylester (syn-isomer).
58. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det fremstilles 7-[2-hydroksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)-acetamido]cefalosporansyrepivaloyloksymetylaster (syn-isomer).
59. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det fremstilles 7-[2-pivaloyloksyimino-2-(3-hydroksyfenyl)-acetamido]cefalosporansyrepivaloyloksymetylester (syn-isomer).
NO760358A 1975-02-04 1976-02-03 NO760358L (no)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP50015191A JPS5191284A (en) 1975-02-04 1975-02-04 77 chikanarukanamido 33 chikan 33 sefuemu 44 karubonsanruioseizosuruhoho
JP50037647A JPS51113891A (en) 1975-03-27 1975-03-27 Method for preparing 7-substituted alkaneamido-3-substituted thiomethy l-3-cephem-4-carboxylic acids
JP50048833A JPS51125398A (en) 1975-04-21 1975-04-21 A process for preparing 7-substituted alkanamide-3-substituted thiomet hyl-3-cephem-4-carboxylic acids
JP50078294A JPS523092A (en) 1975-06-23 1975-06-23 Preparation of 7-substituted alkanamido-3-substituted thiomethyl-3-cep hem-4- carboxylic acids
JP50083867A JPS527988A (en) 1975-07-07 1975-07-07 Process for preparing 7-substituted acetamide-3-alkanoyloxymethyl-3-ce phem- 4-carboxylic acids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO760358L true NO760358L (no) 1976-08-05

Family

ID=27519683

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO760358A NO760358L (no) 1975-02-04 1976-02-03

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4143166A (no)
AR (2) AR218616A1 (no)
AU (1) AU506584B2 (no)
CA (1) CA1086717A (no)
CH (1) CH631716A5 (no)
DE (1) DE2604207A1 (no)
DK (1) DK43476A (no)
FI (1) FI66005C (no)
FR (1) FR2299869A1 (no)
GB (1) GB1533491A (no)
GR (1) GR60360B (no)
IE (1) IE43346B1 (no)
MX (1) MX4483E (no)
NL (1) NL7601121A (no)
NO (1) NO760358L (no)
NZ (1) NZ179914A (no)
OA (1) OA05233A (no)
PH (1) PH15487A (no)
PT (1) PT64773B (no)
SE (1) SE432254B (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK162391C (da) * 1976-04-12 1992-03-09 Fujisawa Pharmaceutical Co Analogifremgangsmaade til fremstilling af syn-isomerer af 3,7-disubstituerede 3-cephem-4-carboxylsyreforbindelser
DK225179A (da) * 1978-06-22 1979-12-23 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinderivater
NZ198350A (en) * 1980-09-25 1985-02-28 Toyama Chemical Co Ltd Cephalosporins and intermediates;pharmaceutical compositions
DE19719054A1 (de) 1997-05-06 1998-11-12 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Acetophenonen, die am aromatischen Kern mit Fluoralkyl substituiert sind
US6211413B1 (en) 1998-01-13 2001-04-03 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of phenyl alkyl ketones and benzaldehydes
EP1617835B1 (en) * 2003-04-30 2011-09-28 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3641021A (en) * 1969-04-18 1972-02-08 Lilly Co Eli 3 7-(ring-substituted) cephalosporin compounds
US3867380A (en) * 1971-02-18 1975-02-18 Smithkline Corp 3-Heterocyclic thiomethylcephalosporins
GB1389194A (en) * 1971-01-29 1975-04-03 Glaxo Lab Ltd Antibiotics
IE36041B1 (en) * 1971-01-29 1976-08-04 Glaxo Lab Ltd Improvements in or relating to antibiotics
US4024134A (en) * 1971-01-29 1977-05-17 Glaxo Laboratories Limited Syn isomers of cephalosporins having α-hydroximino- or α-acyloxyiminoacylamido groups at position-7
GB1399086A (en) * 1971-05-14 1975-06-25 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
US3947413A (en) * 1972-11-13 1976-03-30 Merck & Co., Inc. 3-α-Substituted cephalosporins
GB1496757A (en) * 1973-12-21 1978-01-05 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin derivatives
GB1476981A (en) * 1974-06-05 1977-06-16 Bristol Myers Co Substituted penicillanic acids
US4083975A (en) * 1976-09-24 1978-04-11 Smithkline Corporation 7-Acylamino-3-(3-sulfomethyl-1,2,4-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids

Also Published As

Publication number Publication date
CH631716A5 (de) 1982-08-31
SE7601151L (sv) 1976-08-05
FR2299869A1 (fr) 1976-09-03
CA1086717A (en) 1980-09-30
US4143166A (en) 1979-03-06
DK43476A (da) 1976-08-05
PH15487A (en) 1983-01-31
FI66005C (fi) 1984-08-10
NZ179914A (en) 1978-03-06
GB1533491A (en) 1978-11-29
IE43346L (en) 1976-08-04
PT64773A (en) 1976-03-01
FI66005B (fi) 1984-04-30
AU1082476A (en) 1977-08-11
MX4483E (es) 1982-05-21
AR218616A1 (es) 1980-06-30
DE2604207A1 (de) 1976-08-05
AU506584B2 (en) 1980-01-10
FR2299869B1 (no) 1978-11-10
AR214972A1 (es) 1979-08-31
IE43346B1 (en) 1981-02-11
SE432254B (sv) 1984-03-26
FI760256A (no) 1976-08-05
OA05233A (fr) 1981-02-28
GR60360B (en) 1978-05-19
NL7601121A (nl) 1976-08-06
PT64773B (en) 1977-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4279818A (en) Syn-isomers of 7-[2-alkoxyimino-2-(2-amino-thiazol-4-yl)acetamido]-3-[nitrobenzoyl-, or benzoyl-oxymethyl]-3-cephem-4-carboxylic acid
FI73440B (fi) Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara alkyl-(eller alkoxi-)karbonyloxialkyl-7-/2- (aminotiazol-4-yl)-2-metoxi-(eller etoxi-)iminoacetamido/- 3-metoxi-metyl-3-cefem-4-karboxylat.
US4544751A (en) Thiadiazole derivatives
EP0091726B1 (en) 5-substituted 1,2,4-oxadiazole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CH630635A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer cephalosporinderivate.
CH638532A5 (de) Verfahren zur herstellung der syn-isomere von 3,7-disubstituierten 3-cephem-4-carbonsaeuren.
JPS633867B2 (no)
FR2550200A1 (fr) Procede de preparation de composes de cephem a activite antimicrobienne et nouveaux produits ainsi obtenus
JPH0333712B2 (no)
FR2534922A1 (fr) Procede de preparation de composes de cephem et nouveaux produits ainsi que les compositions pharmaceutiques les renfermant
DE2848912A1 (de) Cephalosporansaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches mittel
NO760358L (no)
FR2537975A1 (fr) Procede de preparation de composes de cephem a groupe 2,2-dihalovinyle ou ethynyle et nouveaux produits ainsi obtenus, a activite antimicrobienne
US4350692A (en) 3,7-Disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acids
US4439433A (en) Oximes
DE2728766A1 (de) 2-niedrigalkyl-7-substituierte-2- oder -3-cephem-4-carbonsaeureverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4331664A (en) Syn isomer of 7-[2-cyclo(lower) alkoxyimino-2-(2-amino-or substituted aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-lower alkanoyloxymethyl or heterocyclicthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid compounds
US5084453A (en) 1-carboxy-1-vinyloxyimino aminothiazole cephalosporin derivatives
US4358448A (en) N-substituted thiazolyl derivatives of oxy-imino-substituted cephalosporins useful as anti-bacterial agents
JP2002542249A (ja) β−ラクタマーゼ阻害化合物
US4473566A (en) 7-(α, α-Disubstituted-acetamido)-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acids
US4254117A (en) 7-(α,α-Disubstituted-acetemido)-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acids
KR800001383B1 (ko) 7-(α, α-디치환-아세트아미도)-3-치환-3-세펨-4-카르복실산의 제조방법
US4871860A (en) Syn-isomer of 3,7-disubstituted-3-cephem-4-caroxylic acid compounds and processes for the preparation thereof
DE3516777A1 (de) Cephalosporin-antibiotika