FI66005B - Foerfarande foer framstaellning av antibakteriellt verkande 7-alfa,alfa-disubstituerad-acetamido)-3-substituerad-3-cefe m--karboxylsyras syn-isomer - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av antibakteriellt verkande 7-alfa,alfa-disubstituerad-acetamido)-3-substituerad-3-cefe m--karboxylsyras syn-isomer Download PDF

Info

Publication number
FI66005B
FI66005B FI760256A FI760256A FI66005B FI 66005 B FI66005 B FI 66005B FI 760256 A FI760256 A FI 760256A FI 760256 A FI760256 A FI 760256A FI 66005 B FI66005 B FI 66005B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
isomer
syn
acetamido
cephem
spectrum
Prior art date
Application number
FI760256A
Other languages
English (en)
Other versions
FI760256A (fi
FI66005C (fi
Inventor
Takao Takaya
Takashi Masugi
Hisashi Takasugi
Hiromu Kochi
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP50015191A external-priority patent/JPS5191284A/ja
Priority claimed from JP50037647A external-priority patent/JPS51113891A/ja
Priority claimed from JP50048833A external-priority patent/JPS51125398A/ja
Priority claimed from JP50078294A external-priority patent/JPS523092A/ja
Priority claimed from JP50083867A external-priority patent/JPS527988A/ja
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of FI760256A publication Critical patent/FI760256A/fi
Publication of FI66005B publication Critical patent/FI66005B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI66005C publication Critical patent/FI66005C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/16—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/88—Unsaturated compounds containing keto groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

J' KUULUTUSJULKAISU s , n n c W C*1) utlAgcni ngsskrift 6 60 0 5 C (45) Patentti nvöniiotty 10 03 1934 ^ T ^ (51) K*.«u/lntCL3 C 07 D 501/20 SUO M I — FI N LAN D (21) P*tsnttlH«k«mu* —P»t«nt«isekiiln| 760256 (22) H»k*ml*pilYt — An»eknlng»d»| 03.02.76 (23) AlkupUvi—GMtlghstsdif 03.02.76 (41) Tullut (ulklMia) — Whrtt offsntHg gg yg
Patentti- ja rekisterihallitut -------------------------------- -----------
Patent· och ragisterstyralaan ^ ^ AraekM uthgd och utUkrMkm puWkirsd 30.04.84 (32)(33)(31) Pyydetty «tuoikws-tegM prtortuc 04.02.75 27.03.75, 21.04.75, 23.06.75, 07.07.75 Japani-Japan(jP) 15191/1975, 37647/1975, 48833/1975, 78294/1975, 83867/1975 (71) Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd., No. 3, 4-chome Doshomachi,
Higashi-ku, Osaka, Japani-Japan(JP) (72) Takao Takaya, Sakai, Takashi Masugi, Toyonaka,
Hisashi Takasugi, Osaka, Hi romu Kochi, Sakai, Japani-Japan(jP) (74) Leitzinger Oy (54) Menetelmä valmistaa ant ibakteer i sest i vaikuttavaa 7-(‘v,:x“di subst i -tuo i tu-asetamido)-3-subst ituoi tu-3~kefem-4-karboksyy1ihapon syn-isomeeria - Förfarande för framstäilning av antibakteriel1t verkan-de 7“(tk/Xrdisubstituerad-acetamido)-3-substituerad-3-cefem-4-karb-oxylsyras syn-isomer
Oheisen keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa antibakteerisesti vaikuttavaa 7- ( Gl, <* -disubstituoitu-asetamido) -3-substituoitu-3-kefem-4-karboksyylihapon synisomeeria, jonka kaavan I on RSrV C -CCH-,_ 2X=J Ϊ-OR* XJ L 4 m R -N -CH2-R^ (T>
COOH
jossa R^ on alempi alkyyli, alempi alkoksi, alempi alkyylitio, halogeeni-alempi alkyyli, hydroksi, fenyyli-alempi alkoksi, alempi alkaani-sulfonyyliamino tai sulfamoyyli, RÄ on vety, halogeeni, nitro, alempi alkoksi tai alempi alkaani-sulfonyyli-amino, R3 on vety, bentsoyyli, alempi alkanoyyli, alempi alkoksi-karbonyyli tai tienyyli-alempi alkanoyyli, ja R4 on vety, alempi alkanoyyli-oksi, karbamoyylioksi, tiadiatsolyylitio, tetratsolyylitio tai pyridiini-l-oksidi-2-yyli-tio, joista tiadiatsolyylitio- ja tetrat- 2 6 -SOO 5 solyylitioryhmä voi sisältää alempi alkyylin, tai sen alempi alka-noyylioksi-alempi alkyyliesteriä tai farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, edellyttäen, että R^ on vety kun R^- on alempi alkyvli, alempi alkoksi, alempi alkyylitio, halogeeni-alempi alkyyli, fenyyli--alempi alkoksi, alempi alkaanisulfonyyliamino tai sulfamoyyli.
Tässä selityksessä alkaanista peräisin olevien osien yhteydessä käytetty nimitys "alempi" tarkoittaa ryhmää, jossa on 1 - 6 hiili-atomia, ellei toisin ole osoitettu.
Tässä selityksessä tarkoittaa syn-isomeeri geometrista isomeeriä, jossa on seuraavalla kaavalla esitetty ryhmä: ^ V C-CONH-R 2^=/ N-OR3
Sopiva esimerkki farmaseuttisesti hyväksyttävästä suolasta voi olla epäorgaaninen suola, kuten alkalimetallisuola (esimerkiksi natrium-suola tai kaliumsuola), maa-alkalimetallisuola (esimerkiksi kalsium-suola tai magnesiumsuola) tai suola epäorgaanisen emäksen, kuten trimetyyliamiinin, trietyyliamiinin, disykloheksvyliamiinin, arqi-niinin tai vastaavan kanssa.
Keksinnön mukaisesti kaavan I mukaiset yhdistett (I), niiden kar-boksiryhmän johdannaiset ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat voidaan valmistaa eri menetelmävaihtoehdoilla, joista tyypillisiä on esitetty seuraavassa: a) 7-amino-3-substituoitu-3-kefem-4-karboksyylihappo, jonka kaava II on ^ —I—r ί -Ny^-CH^R4' (IX)
COOH
jossa R4' on vety, alempi alkanoyylioksi, N-halogeeni-alempi aika- 3 6ί005 noyylikarbamoyylioksi, tiadiatsolyylitio, tetrastolyylitio, tai pyridiini-2-oksid-2-yylitior jolloin tiadiatsolyylitio- ja tetrat-solyylitioryhmä voi sisältää alempi alkyylin, tai sen alempi alka-noyylioksi-alempi alkyyliesteriä tai sen suolaa saatetaan reagoimaan oifOi -disubstituoidun etikkahapon, jonka kaava III on —v
\S- C-COOH
J><=/ N-OR3' (III)
K
10 o t jossa R·1· ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja RJ on halogeeni-alempi alkanoyyli, bentsoyyli, alempi alkanoyyyli, alempi alkoksi-karbonyyli, tai tienyyli-alempi alkanoyyli, tai sen karboksiryhmän reaktiivisen johdannaisen tai sen suolan kanssa ja tämän jälkeen saatu yhdiste saatetaan eliminoitireaktioon halogeenialempi aikanoyliryhmän poistamiseksi, kun R3' on halogeeni-alempi alkanoyyli ja/tai R^ on N-halogeeni-alempi alkanoyyli-karbamoyylioksi.
Tämä reaktio suoritetaan saattamalla 7-amino-3-substituoitu-3-kefem-4-karboksyylihappo (II) tai sen amino- ja/tai karboksiryhmän johdannainen tai sen suola reagoimaan (X, c(-disubstituoidun etikka-hapon (III) tai sen karboksiryhmän reaktiivisen johdannaisen tai sen suolan kanssa ja tarvittaessa eliminoimalla asyyliryhmä saadusta yhdisteestä, jossa R3' on asyyli.
Oheisessa reaktiossa lähtöaineena käytetyistä OfJ ex -disubstituoi-duista etikkahapoista (III) voidaan esimerkiksi 2-hydroksi-imino- 2-(3-mesyyliamino-4-hydroksifenvyli)etikkahappo(syn-isomeeri) valmistaa pelkistämällä 3-nitro-4-bentsyylioksiasetofenoni, saattamalla syntynyt 3-amino-4-bentsyylioksiasetfenoni reagoimaan mesyylikloridin kanssa, hapettamalla saatu 3-mesyyliamino-4-bent-syylioksiasetofenoni, saattamalla syntynyt 3-mesyyliamino-4-bent-syylioksifenyyliglyoksyylihappo reagoimaan hapon kanssa ja saattamalla syntynyt 3-mesyyliamino-4-hydroksifenyyliglyoksyylihappo reagoimaan hydroksyyliamiinin kanssa; ja 66005 2-pivaloyylioksi-imino-2-(3-hydroksifenyyli)etikkahappo(syn-isomeeri) voidaan valmistaa saattamalla 3-hydroksifenyyliglyoksyyli-happo reagoimaan hydroksyyliamiinin kanssa ja saattamalla muodostunut 2-hydroksi-imino-2-(3-hydroksifenyyli)etikkahappo(syn-isomeeri) reagoimaan pivaloyylikloridin kanssa; ja muut yhdisteet (III) voidaan valmistaa edellä mainitunlaisilla menetelmillä.
Sopiva yhdisteen (II) aminoryhmän johdannainen voi olla isosyanaatti, isotiosyanaatti tai Schiffin emäs tai sen tautomeerinen ena-miinityyppinen isomeeri, joka on muodostunut aminoryhmän reagoidessa aldehydiyhdisteen kanssa (esimerkiksi asetaldehydi, isopenta-aldehydi, bentsaldehydi, salisyylialdehydi, fenyyliasetaldehydi, p-nitrobentsaldehydi, m-klooribentsaldehydi, p-klooribentsaldehydi, hydroksinaftoaldehydi, furfuraali, tiofeenikarboaldehydi, jne.) tai ketoniyhdisteen kanssa (esimerkiksi asetoni, metyylietyyliketoni, metyyli-isobutyyliketoni, asetyyliasetoni, etyyliaseto-asetaatti, jne.) tai vastaava.
Sopivan yhdisteen (II) karboksiryhmän johdannaisen suhteen voidaan viitata johdannaisiin, joista on annettu esimerkit yhdisteen (I) yhteydessä.
Yhdisteen (II) suolat voivat olla suoloja karboksiryhmässä, esimerkiksi suola epäorgaanisen emäksen kanssa, kuten aikaiimetallisuola (esimerkiksi natrium- tai kaliumsuola) tai maa-alkalimetallisuola (esimerkiksi kalsium- tai magnesiumsuola), suola orgaanisen emäksen, kuten trimetyyliamiinin, trietyyliamiinin, disykloheksyyliamiinin tai vastaavan kanssa, ja suola aminoryhmässä, esimerkiksi suola hapon kanssa, kuten suola epäorgaanisen hapon kanssa (esimerkiksi etikkahappo, viinihappo, maleiinihappo, bentseenisulfonihappo tai tolueenisulfonihappo).
Yhdisteen (III) suolat voivat olla suoloja epäorganisen emäksen kanssa, kuten alkalimetallisuola (esimerkiksi natrium- tai kalium-suola) tai maa-alkalietallisuola (esimerkiksi kalsium- tai magnesiumsuola), suola orgaanisen emäksen, kuten trimetyyliamiinin, trietyyliamiinin, disykloheksyyliamiinin tai vastaavan kanssa.
5 65005
Sopiva reaktiivinen johdannainen yhdisteen (III) karboksiryhmässä voi olla esimerkiksi happohalogenidi, happoanhydridi, aktivoitu amidi, aktivoitu esteri ja parhaiten happokloridi; happoatsidi; sekahappoanhydridi hapon kanssa, esimerkiksi dialkyylifosforihappo, fenyylifosforihappo, difenyylifosforihappo, dibentsvylifosforihappo, halogenoitu fosforihappo, dialkyylifosforihapoke, rikkihapoke, tio-tikkihappo, rikkihappo, alkyylikarbonihappo, alifaattinen karbok-syylihappo (esimerkiksi pivaliinihappo, pentaanihappo, isopentaani-happo, 2-etyylivoihappo, trikloorietikkahappo jne.), aromaattinen karboksyylihappo (esimerkiksi bentsoehappo jne.), tai symmetrinen happoanhydridi; happoamidi imidatsolin, 4-substituoidun imidatsolin, dimetyylipyrat-solin, triatsolin tai tetratsolin kanssa; tai esteri (esimerkiksi syanometyyliesteri, metoksimetyyliesteri, fenyyliesteri, propargyyliesteri, p-nitrofenyyliesteri, 2,4-dinitro-fenyyliesteri, dikloorifenyyliesteri, pentakloorifenyyliesteri, metaanisulfonyyliesteri, fenyyliatsofenyyliesteri, fenyylitioesteri, p-nitrofenyylitioesteri, p-kresyylitioesteri, karboksimetyylitio-esteri, pyranyyliesteri, pyridyyliesteri, piperidyyliesteri, 8-kinolyylitioesteri tai esteri Ν,Ν-dimetyylihydroksyyliamino, l-hydroksi-2-(1H)-pyridon, N-hydroksisukkinimidin, N-hydroksiftal-imidin, 1-hydroksi-bentsotriatsolin, l-hydroksi-6-klooribentso-triatsolin, jne.) kanssa, tai vastaava. Sopiva reaktiivinen johdannainen voi olla valittu näistä riippuen käytännössä käytettävästä oi,o<-disubstituoidusta etikkahaposta (III).
Tässä reaktiossa yhdiste (II) voidaan saattaa reagoimaan etukäteen silyyliyhdisteen kanssa fesimerkiksi klooritrimetyylisilaani tai bis(trimetyylisilyyli)asetamidi] yhdisteen (II) silyylijohdannaiseksi karboksiryhmässä tai amino- ja karboksiryhmissä, minkä jälkeen yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen (III) kanssa tai sen reaktiivisen karboksiryhmän johdannaisen kanssa tai sen suolan kanssa; myös tämä sisältyy tämän reaktion alaan.
Reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa, kuten vedessä, asetonissa, dioksaanissa, asetonitriilissä, kloroformissa, metyleeniklo-ridissa, etyleenikloridissä, tetrahydrofuraanissa, etyyliasetaatis- 6 60005 sa, dimetyyliformamidissa, pyridiinissä tai missä tahansa muussa orgaanisessa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Näistä liuottimista voidaan hydrofiilisiä liuoksia käyttää seoksena veden kanssa.
Kun <V, OC-disubsti tuo itua etikkahappoa (III) käytetään tässä reaktiossa vapaana happona tai suolana, reaktio suoritetaan parhaiten kondensointiaineen läsnäollessa, joita ovat esimerkiksi Ν,Ν'-disyk-loheksyylikarbodi-imidi, N-sykloheksyyli-N'-morfolinoetyylikarbodi-imidi, N-sykloheksyyli-N'-(4-dietyyliaminosykloheksyyli)karbodi-imidi, Ν,Ν'-dietyylikarbodi-imidi, Ν,Ν'-di-isopropyylikarbodi-imidi, N-etyyli-N'-(3-dimetyyliaminopropyyli)karbodi-imini, N,N'-karbo-nyylidi(2-metyyli-imidatsoli), pentametyleeni-keteeni-N-syklohek-syyli-imiini, difenyyliketeeni-N-sykloheksyyli-imiini, alkoksiase-tyyli, 1-alkoksi-l-kloorietyleeni, trialkyylifosfiitti, etyylipoly-fosfaatti, isopropyylipolyfosfaatti, fosforioksikloridi, fosfori-trikloridi, tionyylikloridi, oksalyylikloridi, trifenvylifosfiitti, N-etyyli-bentsisoksatsoniumsuola, N-etyyli-5-fenyyli-isokatsolium-3'-sulfonaatti, Vilsmeier-reagenssi, kuten (kloorimetyleeni)dime-tyyli-ammoniumkloridi tai vastaava.
Reaktio voidaan suorittaa myös emäksen länsäollessa, joista mainittakoon esimerkiksi epäorgaaninen emäs, kuten aikaiimetallihydroksi-di, alkalimetallibikarbonaatti tai alkalimetallikarbonaatti; tai orgaaninen emäs, kuten trialkyyliamiini, N,N-dialkyylibentsyyli-amiini, alkalimetallialkoksidi, Ν,Ν-dialkyylianiliini tai pyridiini. Kun emäs tai kondensointiaine on nestemäinen, sitä voidaan käyttää myös liuottimena. Reaktio lämpötila ei ole kriittinen, ja reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen tai ympäröivässä lämpötilassa.
Tässä asylointireaktioesa, kun lähtöyhdisteenä käytetään yhdistettä
O I
(III), jossa R on edellä määritelty asyyliryhmä, voidaan joskus saada joko haluttua yhdistettä (I), jossa R·*' on asyyliryhmä tai vety riippuen ryhmää RJ merkitsevän asyyliryhmän laadusta, reaktion olosuhteista jne., ja kun lähtöyhdisteenä käytetään yhdistettä (II), A 1 jossa R on karbamoyylioksiryhmä, jossa on aminoa suojaava ryhmä, voidaan saada joko haluttu yhdiste (I), jossa R4 on karbamoyylioksiryhmä, jossa on aminoa suojaava ryhmä, tai karbamoyylioksiryhmä 65005 7 riippuen reaktion olosuhteista.
Siinä tapauksessar että tässä asylointireaktiossa saadaan yhdiste (I), jossa R^ on asyyliryhmä, siitä voidaan tarvittaessa poistaa
O
ryhmää R° tarkoittava asyyliryhmä, jolloin saadaan yhdiste (I),
, O
jossa RJ on vety. Tässä ryhmää R3 tarkoittavan asyyliryhmän poista-misreaktiossa voi karbamoyylioksiryhmä, jossa on aminoa suojaava ryhmä, muuttua vapaaksi karbamoyylioksiryhmäksi.
Asyyliryhmän eliminointireaktio voi olla eliminointimenetelmä, jossa käytetään emästä, esimerkiksi epäorgaanista emästä, kuten aikaiime-tallihydroksidia (esimerkiksi natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, jne.), alkalimetallibikarbonaatteja (esimerkiksi natriumbikarbonaatti, kaliumbikarbonatti, jne) tai alkalimetallikarbonaattia (esimerkiksi natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, jne.), tai orgaanista emästä, kuten alkalimetallialkoksidia (esimerkiksi natrium-metaoksidi, natriumetoksidi jne.), trialkyyliamiinia (esimerkiksi trimetyyliamiini, trietyyliamiini, jne.), trietanoliamiinia, N,N— dimetyylianiliinia, N,N-dimetyylibentsyyliamiinia, N-metyylimorfo-liinia tai pyridiiniä; ja eliminointireaktio, jossa käytetään silikageeliä, emäksistä tai hapanta alumiinioksidia, emäksistä tai hapanta ioninvaihtohartsia, tioureaa, trifluorietikkahappoa, tri-fluorietikkahappo'anisolia, kupari'dimetyyliformamidia, sinkki'di-metyyliformamidia, sinkki’etikkahappoa, sinkki'muurahaishappoa, trifluorietikkahappoa*sinkkiä, jne. Tämä eliminointireaktio suoritetaan tavallisesti vedessä, hydrofiilisessa liuottimessa tai niiden seoksessa. Reaktion lämpötila on kriittinen, ja reaktio suoritetaan parhaiten ympäröivässä lämpötilassa tai jäähdyttäen.
Yhdisteen (II) reaktiossa yhdisteen (III) kanssa tai asyyliryhmän eliminointireaktiossa osittain tai kokonaan isomeroitua riippuen reaktion olosuhteista ja karboksiryhmän johdannaiset tai suolat yhdisteessä (II) voivat muuntua vapaiksi muodoikseen reaktion kuluessa tai jälkikäsittelyn aikana.
Lähtöyhdisteet (II), (III) ja haluttu yhdiste (I), sen karboksiryhmän johdannaiset ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat kaikki verrattain pysymättömiä yhdisteisä ja hajoavat helposti reak- 8 65005 tion kuluessa, joten on toivottavaa suorittaa reaktio ja eristää tuote lievissä olosuhteissa, b) Yhdiste, jonka kaava IV on N"0r3 TT, XcH2-Y (IV) R 0 ^ jossa ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, R^" on vety, bent-soyyli tai alempi alkanoyyli, ja Y on alempi alkanoyylioksi tai sen alempi alkanoyylioksi-alempi alkyyliesteri tai suola saatetaan reagoimaan tioliyhdisteen, jonka kaava V on R4" - SH (V) jossa R4" on tiadiatsolvyli, tetratsolyyli tai pyridiini-2-oksid- 2-yyli, jossa tiadiatsolyyli- ja tetratsolyyliryhmässä voi olla alempi alkyyliryhmä tai sen suolan kanssa.
Tämä reaktio suoritetaan saattamalla yhdiste (IV) tai sen karboksi-ryhmän johdannainen tai sen suola reagoimaan tioliyhdisteen (V) tai sen suolan kanssa, ja tarvittaessa poistamalla saadusta yhdisteestä asyyliryhmä.
Yhdisteen (IV) karboksiryhmän sopivasta johdannaisesta on annettu samoin esimerkkejä yhdisteen (I) yhteydessä, ja yhdisteen (IV) suoloista on annettu esimerkkejä yhdisteen (III) yhteydessä.
Yhdisteen (V) suola voi olla esimerkiksi alkalimetallisuola (esimerkiksi natriumsuola, kaliumsuola jne.).
Tämä reaktio voidaan suorittaa liuottimessa, joita ovat esimerkiksi vesi, asetoni, kloroformi, nitrobentseeni, metyleenikloridi, ety-leenikloridi, dimetyyliformamidi, metanoli, etanoli, eetteri, tetra-hydrofuraani, dimetyylisulfoksidi tai mikä tahansa muu orgaaninen 9 66005 liuotin, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, parhaiten liuotin, joka on voimakkaasti polaarinen. Näistä liuottimista voidaan hydro-fiilisia liuottimia käyttää seoksena veden kanssa. Reaktio suoritetaan parhaiten suurin piirtein neutraalissa mediumissa. Kvn yhdistettä (IV) tai tioliyhdistettä (V) käytetään vapaassa muodossa, reaktio suoritetaan parhaiten, esimerkiksi epäorgaanisen emäksen, kuten alkalimetallihydroksidin, alkalimetallikarbonaatin, alkali-metallibikarbonaatin, orgaanisen emäksen, kuten trialkyyliamiinin tai vastaavan läsnäollessa. Reaktion lämpötila ei ole kriittinen, ja reaktio suoritetaan tavallisesti ympäröivässä lämpötilassa tai lämmittäen. Reaktion tuote voidaan eristää reaktioseoksesta tavanomaisin menetelmin.
Kun tässä reaktiossa käytetään lähtöyhdisteenä yhdistettä (IV), jossa ryhmänä R3 on asyyliryhmä, voidaan ryhmää R3" tarkoittavan asyyliryhmän laadusta, reaktion olosuhteista jne. riippuen saada suoraan haluttu yhdiste (I), jossa R3 on vetyatomi. Kun tässä reaktiossa saadaan yhdiste, jossa on asyyliryhmä hydroksi-iminoryhmässä, siitä voidaan poistaa tarvittaessa asyyliryhmä.
Asyyliryhmän eliminointireaktio voidaan suorittaa edellä mainituilla tavoilla.
yhdisteen (IV) reaktiossa yhdisteen (V) kanssa ja karboksiryhmän johdannaiset tai suolat yhdisteessä (IV) voivat muuntua vapaiksi muodoikseen reaktion kuluessa tai jälkikäsittelyn aikana.
Koska lähtöyhdisteet (IV) ja haluttu yhdiste (I), sen karboksiryhmän johdannaiset ja farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat kaikki jokseenkin pysymättömiä yhdisteitä ja hajoavat helposti reaktion kuluessa, on toivottavaa, että reaktio ja tuotteen eristäminen suoritetaan lievissä olosuhteissa.
Lähtöyhdiste (IV) on uusi, ja se voidaan valmistaa muilla tässä selityksessä esitetyillä menetelmillä.
c) Yhdiste, jonka kaava VI on 66005 10 — C-CONH —I-Sxi ^ V__/ II ! I 4 (VI) R2^-' N-OH J-N J— CH2-R4
COOH
jossa R^-, R^ ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen alempi alkanoyylioksi-alempi alkyyliesteri tai suola saatetaan reagoimaan asylointiaineen kanssa.
Tämä reaktio suoritetaan kuumentamalla yhdistettä (VI), sen kar-boksiryhmän johdannaisia tai sen suolaa asylointiaineen kanssa.
Tässä reaktiossa käytettävä asylointiaine voi olla alifaattinen, aromaattinen tai heterosyklinen karboksyylihappo tai vastaava sulfo-nihappo ja tiohappo, jossa on asyyliosina edellä mainittu asyyli-ryhmä, ja edellä mainittujen happojen reaktiivinen johdannainen. Happojen reaktiivisista johdannaisista on annettu sopivia esimerkkejä yhdisteen (III) yhteydessä.
Asylointiaine voi olla edelleen isosyaanihappoesteri (esimerkiksi metyyli-isosyanaatti, fenyyli-isosyanaatti jne.), isotiosyaanihappo-esteri (esimerkiksi metyyli-isotiosyanaatti, fenyyli-isotiosyanaatti jne.), ja halogeenimuurahaishappoesteri (esimerkiksi etyylikloori-formaatti, bentsyyliklooriformaatti jne.). Esimerkiksi siinä tapauksessa, että asylointiaineena käytetään metyyli-isosyanaattia, liittyy metyyli-karbamoyyliryhmä ryhmän R3" asyyliryhmänä, ja kun asylointiaineena käytetään etyyliklooriformaattia, liittyy epoksi-karbonyyliryhmä ryhmän RS" asyyliryhmänä.
Tässä reaktiossa voidaan yhdiste (VI) saattaa etukäteen reagoimaan silyyiyhdisteen kanssa [esimerkiksi klooritrimetyylisilaani, bis-(trimetyylisilyyli)asetamidi jne.J yhdisteen (VI) hydroksi-imino-ryhmän tai hydroksi-imino- ja karboksiryhmien silyylijohdannaiseksi, joka sn jälkeen voidaan saattaa reagoimaan asylointiaineen kanssa.
11 66005 Tämä reaktio suoritetaan samanlaisissa olosuhteissa kuin edellä mainittu yhdisteen (II) reaktio yhdisten (III) kanssa.
Yhdisteen (VI) reaktiossa asylointiaineen kanssa voi karboksirvhmän johdannaiset tai suolat yhdisteessä (VI) voivat muuntua vapaiksi muodoikseen reaktion kuluessa tai jälkikäsittelyn aikana.
Lähtöyhdiste (VI) on uusi, ja voidaan valmistaa muilla tässä selityksessä esitetyillä menetelmillä.
d) Yhdiste, jonka kaava VII on 3coNH_pi"s Tl * R2^ N-OR J-»Λ-CHyR (VII)
COOH
jossa R*·, R2, R-* ja R* tarkoittavat samaa kuin edellä saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava VIII on X - R5 (VIII) jossa R5 on alempi alkanoyylioksi-alempi alkyyli ja X on halogeeni.
Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa, kuten dimetyy-liformamidissa, pyridiinissä, heksametyylifosforihappotriamidissa tai muussa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon.
Siinä tapauksessa, että yhdistettä (I) käytetään vapaana happona, reaktio suoritetaan parhaiten emäksen läsnäollessa, josta mainittakoon esimerkiksi epäorgaaninen emäs, kuten edellä mainittu alkali-metallihydroksidi, alkalimetallibikarbonaatti tai alkalimetallikar-bonaatti, tai orgaaninen emäs, kuten trialkyyliamiini, N,N-dialkyy-lianiliini, Ν,Ν-dialkyylibentsyyliamiini tai pyridiini. Reaktion lämpötila ei ole kriittinen, ja reaktio suoritetaan parhaiten jäähdyttämällä, ympäröivässä lämpötilassa tai lämmittäen.
12 6 6005
Kun näin saadut halutut yhdisteen (I) ovat vapaita happoja, nämä yhdisteet voidaan muuntaa tavanomaisin menetelmin farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloikseen.
Oheisen keksinnön mukaisilla yhdisteillä (I) on voimakas antibak-teerinen aktiviteetti ja ne estävät monien mikro-organismien mukaanlukien gram-positiivisten ja gram-negatiivisten bakteereiden kasvua. Terapeuttista käyttöä varten käytetään tämän keksinnön mukaisia kefalosporiiniyhdisteitä farmaseuttisena valmisteena, joka sisältää mainittuja yhdisteitä seoksena farmaseuttisesti hyväksyttävien kantona ineiden, kuten oraaliseen, parenteraaliseen tai ulkoiseen antamiseen sopivan orgaanisen tai epäorgaanisen kiinteän aineen tai nestemäisen apuaineen kanssa. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteässä muodossa, kuten kapseleina, tabletteina, lääkerakeina, voiteina tai lääkepuikkoina tai nestemäisessä muodossa, kuten liuoksina, suspensioina tai emulsioina. Haluttaessa edellä mainittuihin valmisteisiin voidaan lisätä lisäaineita, stabiloivia aineita, kos-tutusaineita tai emulgointiaineita, puskureita tai muita yleisesti käytettyjä lisäaineita.
Vaikkakin yhdisteiden annos vaihtelee ja riippuu myös potilaan iästä ja tilasta, bakteeri-infektion aiheuttamien tautien hoidossa on osoittautunut tehokkaaksi keskimääräinen yksittäisannos noin 50 mg, 100 mg, 250 mg ja 500 mg oheisen keksinnön mukaista yhdistettä, yleensä voidaan antaa 1 - noin 1000 mg tai jopa enemmänkin.
Farmakologiset koetulokset
Seuraavassa on annettu koetuloksia eräiden oheisen keksinnön mukaisten yhdisteiden anti-mikrobiaalisesta aktiviteetista.
Koeyhdisteet (1) 7-t2-hydroksi-imino-2-(4-mesyyliaminofenyyli)asetamidoJ-3-(1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) 13 6:500 5 (2) 2-£2-hydroksi-imino-2- (4-mesyyliaminofenyyli)asetamidoJ-3-(1,3,4-tiadiatsol-2-yyli)-tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) (3) 7-[2-hydroksi-imino-2- (3-mesyyliaminofenyyli)asetamidoJ-3-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4karboksyyli-happo (syn-isomeeri) (4) 7-[2-hydroksi-imino-2-(3-mesyyliaminofenyyli)asetamidoJ-3-(1,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) (5) 7-|2-hydroksi-imino-2-(3-hydroksifenyyli)asetamidoJ-2-metyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri).
Koemenetelmä
Antibakteerinen aktiviteetti in vitro määritettiin seuraavassa kuvatulla kaksinkertaisella agar-maljahajotusmenetelmällä.
Jokaisen koekannan yhden yön ikäistä viljelmää Trypticase-soija-liemessä (10® elävää solua per ml) levitettiin silmukallinen sydän-infuusio-agarille (HI-agar), joka sisälsi eri määriä antibiootteja. Pienin ehkäisykonenstraatio (MIC) ilmaistiin pg/ml sen jälkeen, kun maljoja oli inkuboitu 20 tuntia 37°C:ssa.
Koetulokset
Testattu bakteeri MIC (pg/ml)
Testatut yhdisteet _(1) (2) (3) (4) (5)
Sh. flexneri 2a_1,56 3,13 3,13 6,25 12,5 E, coli 351_3,13 6,25 6,25 6,25 25_
Kl.pneumoniae 417_1,56 3,13 3,13 6,25 6,25_
Kokeissa on verrattu keksinnön mukaan valmistettuja sekä FI-patent-tihakemuksen 760256 ja 234//72 mukaisia yhdisteitä. Yhdisteet olivat: 14 6 500 5 (1) Natrium 7-t2-hydroksi-imino-2-(4-hydroksifenyyliJasetamidoJ- 3-(1-metyyli-lH-tetratsoli-5-yl)tiometyyli-3-kefem-4-karboksy-laatti (syn isomeeri) (2) Natrium 7-|2-hydroksi-imino-2-(3-hydroksifenyyli)asetamidoj- 3-(l-metyyli-lH-tetratsoli-5-yl)tiometyyli-3-kefem-4-karboksy-laatti (syn isomeeri) (3) 7-f2-hydroksi-imino-2-(3-hydroksifenyyli)asetamidoJ-3-(1,3,4-tiadiatsoli-2-yl)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn isomeeri) (4) 7-f2-hydroksi-imino-2-(3-hydroksifenyyli)asetamidoJ-3-(1,3,4-tiadiatsoli-2-yl)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn isomeeri) (5) 7-f2-hydroksi-imino-2-(4-nitro-4-hydroksifenyyli)asetamido]- 3-(1-metyyli-lH-tetratsoli-5-yl)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyyli-happo (syn isomeeri) (6) Natrium 7-|2-hydroksi-imino-2-(3-metoksi-4-hydroksifenyyli)-asetamidoJ-3-(l-metyyli-lH-tetratsoli-5-yl)tiometyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn isomeeri) (7) 7-|2-hydroksi-imino-2-(3-kloori-4-hydroksifenyyli)asetamidoj- 3-(1-metyyli-lH-tetratsoli-5-yl)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyyli-happo (syn isomeeri) (8) Natrium 7-f2-hydroksi-imino-2-(3-mesyyliamino-4-hydroksi-fenyyli)asetamidoJ-3-(l-metyyli-lH-tetratsoli-5-yl)tiometyyli- 3-kefem-4-karboksylaatti (syn isomeeri) (9) 7-[2-hydroksi-imino-2-(4-hydroksifenyyli)asetamidoJ-3-(1,3,4-tiadiatsoli-2-yl)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa (syn isomeeri) (10) 7-|2-hydroksi-imino-2-(4-hydroksifenyyli)asetamidoJ-3- (5-metyyli-1,3,4-tiadiatsoli-5-yl)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyy-lihappo (syn isomeeri) (11) Natrium 7-f2-hydroksi-imino-2-(3-hydroksifenyyli)asetamido|- 3-karbamoyylioksimetyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn isomeeri) (12) 7-C2-hydroksi-imino-2-(3-hvdroksifenyyli)asetamidoj-kefalosporiinihappo (syn isomeeri) (13) 7-(2-hydroksi-imino-2-fenyyliasetamido)-3-(5-metyyli-l,3,4-tiadiatsoli-2-yl)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo
(syn isomeeri) |PI-pat.hak. 234/72J
15 65005
(14) 7-|2-hydroksi-imino-2-(4-klorofenyyli)asetamidoj-kefalosporiinihappo (syn isomeeri) JFI-pat.hak. 234/72J
Koemenetelmä
Yhdisteiden "in vitro" antimikroobinen aktiviteetti määriteltiin kaksinkerroin taitetun agar-levyn laimenusmenetelmällä. Näin selvitettiin koeyhdisteiden pienin vaikuttava pitoisuus (MIC) taulukossa mainittuja bakteereita vasteen.
KOETULOKSET
Bakteerit_
_A_B_C_D_E_F
MIC
(g/ml) (1) 0,78 3,13 25 1,56 3,13 1,56 (2) 0,78 1,56 100 0,78 0,78 1,56 (3) 0,39 0,39 25 0,78 3,13 1,56 (4) 0,39 0,2 12,5 0,78 0,78 3,13 (5) 1,56 0,2 6,25 3,13 0,39 0,2 (6) 1,56 0,78 50 6,25 0,78 3,13 (7) 0,78 0,78 1,56 3,13 0,78 0,78 (8) 1,56 0,78 25 1,56 0,78 3,13 (9) 1,56 1,56 12,5 6,25 1,56 12,5 (10) 3,13 3,13 25 3,13 1,56 25 (11) 0,78 0,78 25 1,56 0,20 0,78 (12) 0,78 1,56 25 0,78 1,56 1,56 (13) 6,25 6,25 50 12,5 12,5 25 (14) 100_25_800 >100_100_100_
A = Sh. flexneri 2A
B Sal. enteritidis C = Ps. aeruginosa 721 D = E. coli 341 E = Kl. pneumoniae 417 F = Pr. mirabilis 525 16 6 600 5
Seuraavassa on esitetty lähtöaineiden valmistusta. Valmistustapa 1 1) Seosta, joka sisälsi 3-nitro-4-bentsyylioksiasetofenonia (40 g), 99-prosenttista etanolia (800 ml) ja vettä (300 ml), lämmitettiin 80°C:ssa. Seokseen lisättiin natriumsulfidinona-hydcaattia (80 q) samalla sekoittaen 1 tunti ja sen jälkeen seosta refluksoitiin sekoittaen 3 tuntia. Reaktioseos väke-vöitiin 300 ml:ksi alipaineessa 40°C:ssa. Saostuneet aineet otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 3-amino-4-bentsyylioksiasetofenonia (25,5 q), sulamispiste 113 - 114°C.
2) Mesyylikloridin (6,3 g) liuosta kuivassa metyleeniklori-dissa (20 ml) tiputettiin 30 minuutin kuluessa samalla sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen liuokseen, joka sisälsi 3-amino-4-bentsyylioksiasetofenonia (12 g) ja kuivaa pyridiiniä (8,0 g) kuivassa metyleenikloridissa (100 ml), ja seosta sekoitettiin ympäröivässä lämpötilassa 4 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin 40°C:ssa ja alipaineessa ja jäännökseen lisättiin väkevää suolahappoa siten, että saatiin liuos, jonka pH oli 1. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 3-mesyyliamino-4-bentsyylioksiasetofenonia (15,4 q), sulamispiste 124 - 127°C.
3. Seosta, joka sisälsi 3-kloori-4-hydroksiasetofenonia (11,9 g), bentsyylikloridia (9,35 g), kaliumkarbonaattia (14,5 g) ja dimetyyliformamidia (60 ml), sekoitettiin 1 tunti 100°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen (150 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois, minkä jälkeen jäännös (18 g) kiteytettiin uudelleen etanolista (160 ml) 3-kloori-4-bentsyylioksi- 17 65005 asetofenoniksi (13,2 g) , sulamispiste 110 - 112°C.
4) 3-trifluorimetyylianiliinia (81,15 g) suspendoitiin veden (100 ml) ja jään (200 g) liuokseen ja tähän lisättiin 0°C:ssa väkevää suolahappoa (115 ml). Seokseen lisättiin tipottain -4 - 3°Csssa natriumnitriitin (35 g) liuos vedessä (50 ml). Saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia samassa lämpötilassa ja sen jälkeen siihne lisättiin natriumasetaatti-trihydraatin (44 g) liuosta vedessä (70 ml). Erikseen lisättiin veteen (400 ml) asetaldoksiimia (45 g), kupari(II)sulfaattia (25 ml), natriumtiosulfaattia (2 g) ja natriumasetaatti-trihydraattia (330 g) ja saatua seosta sekoitettiin. Edellä mainittu diatsoniumsuolaliuos lisättiin tähän liuokseen 5 - 15°C:ssa ja saatua seosta sekoitettiin 1 tunti. Liuokseen lisättiin väkevää suolahappoa (460 ml) ja sen jälkeen höyrytislattiin ja tisle uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteen kuivaamisen jälkeen tislattiin liuotin. Jäännös tislattiin alipaineesa, jolloin saatiin 3-trifluorimetyyliasetofenonia (31,6 g), kiehumispiste 65 - 68°C/7 - 8 mmHg. iR-spektri (Nujol) 1685 cm"^·
Valmistustapa 2 1) Seleeniumdioksidijauhetta (12,6 g) lisättiin 10 minuutin aikana sekoittaen 100°C:ssa liuokseen, joka sisälsi 3-kloori- 4-bentsyylioksiasetofenonia (19,7 g) kuivassa pyridiinissä (100 ml) ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 3 tuntia. Saostunut seleeni erotettiin suodattamalla ja suodos väkevöi-tiin. Jäännös liuotettiin veteen (150 ml) ja liuos pestiin eetterillä. Vesiliuos tehtiin happameksi väkevällä suolahapolla samalla jäähdyttäen ja uutettiin eetterillä. Uute pestiin natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 3-kloori-4-bentsyylioksi-fenyyliglyoksyylihappoa (15,9 g), sulamispiste 134 - 135°C.
18 66005 2) Seuraavat yhdisteet saatiin valmistuskohdan 2-1) mukaisella tavalla.
(1) 3-nitro-4-bentsyylioksifenyyliglyoksyylihappo, sp. 161 - 164°C# (2) 3-mesyyliamino-4-bentsyylioksifenyyliglyoksyylihappo, sp.
165-167°C (hajoaa), (3) 4-mesyyliaminofenyyliglyoksyylihappo, sp. 100 - 101°C, (4) 3-mesyyliaminofenyyliglyoksyylihappo, sp. 111 - 113°C, (5) m-tolyyliglyoksyylihappo, sp. 68 - 69°C, (6) 3-trifluorimetyylifenyyliglyoksyylihappo, sp. 89 - 91°C, (7) 3-sulfamoyylifenyyliglyoksyylihappo, sp. 132 - 138°C, (8) p-kumenyyliglyoksyylihappo IR-spektri (kalvo) 1735, 1678 cm"1 (9) 4-propoksifenyyliglyoksyylihappo, sp. 61 - 64°C.
Valmistustapa 3 1) Seosta, joka sisälsi 3-nitro-4-bentsyylioksifenyyliglyoksyylihappoa (30 g), väkevää suolahappoa (90 ml) ja etikkahappoa (120 ml), sekoitettiin 3 tuntia 100°C:ssa. Relaktioseokseen lisättiin jäävettä (600 ml) jäähdyttäen ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin jäävedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin kuiviin alipaineessa. Jäännös kiteytettiin uudelleen bentseeni:eetteri:petroli-eetteri-seoksesta (2:1:4). Kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin bentseenillä ja kuivattiin alipaineessa, jolloin saatiin 3-nitro-4-hydroksifenyyliglyoksyylihappoa (19,0 g), sp. 139 - 140,5°C.
2) Seuraavat yhdisteet saatiin valmistuskohdan 3-1) mukaisella tavalla.
(1) 3-mesyyliamino-4-hydroksifenyyligluoksyylihappo, sp. 163 - 165°C
(2) 3-kloori-4-hydroksifenyyligluoksyylihappo, sp. 114 - 116°C.
Valmistustapa 4 1) Natriumbikarbonaatin (5,56 g) liuokseen vedessä (200 ml) lisättiin ja liuotettiin sekoittaen ja samalla jäähdyttäen 3-hydroksifenyyliglyok-syylihappoa (11 g). Erikseen lisättiin ja liuotettiin samalla sekoittaen huoneen lämpötilassa natriumbikarbonaatin (5,56 g) liuokseen vedessä (70 ml) hydroksyyliamiinihydrokloridia (4,60 g). Näin saatu iiiios lisättiin sekoittaen ja jäähdyttäen edellä saatuun liuokseen.
19 60005
Seosta sekoitettiin 20 tuntia huoneen lämpötilassa ja käsiteltiin ulossuolauksella. Sen jälkeen reaktioliuos tehtiin happameksi suolahapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin. Liuotin tislattiin pois, minkä jälkeen jäännös kiteytettiin bentseenistä. Kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 2-hydroksi-imino-2-(3-hydroksi-fenyyli)-etikkahappoa (syn-isomeeri) (6 g).
IR-spektri (Nujol) 3200-3350, 1700 cm”1 2) 4-mesyyliaminofenyyliglyoksyylihappoa (6 g) ja natriumbikarbonaattia (2,1 g) liuotettiin veteen (75 ml) ja tähän lisättiin tipottain liuos, joka sisälsi hydroksyyliamiini-hydrokloridia (1,75 g) ja natriumbikarbonaattia (2,1 g) vedessä (25 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 22 tuntia ympäröivässä lämpötilassa. Reaktioseos pestiin eetterillä, tehtiin happameksi laimealla rikkihapolla ja uutettiin sen jälkeen etyyliasetaatilla. Uute pestiin, kuivattiin ja käsiteltiin aktiivihiilellä. Liuotin tislattiin pois. Jäännös .kiteytettiin petroli-eetteristä, jolloin saatiin 2-hydroksi-imino-2-(4-mesyyliaminofenyyli)-etikkahappoa (syn-isomeeri) (4,0 g), sp. 155 - 156°C (hajoaa).
3) 4-mesyyliaminofenyyliglyoksyylihappoa (7 g) ja hydroksyyliamiinin 2N-metanoliliuosta (70 ml) refluksoitiin 4 tuntia. Reaktioliuos vä-kevöitiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin natriumhydroksidin 1N-vesiliuokseen (70 ml). Vesiliuos pestiin eetterillä, tehtiin happameksi laimealla suolahapolla ja uutettiin sen jälkeen etyyliasetaatilla.
Uute pestiin, kuivattiin ja käsiteltiin aktiivihiilellä. Liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin 2-hydroksi-imino-2-(4-mesyyliaminofenyyli) etikkahappoa (anti-isomeeri) (5,39 g), sp. 158 - 159°C (hajoaa) .
4) p-tolyyliglyoksyylihappoa (5,3 g) ja hydroksyyliamiinin 2N-metanoli-liuosta (153,2 ml) sekoitettiin vuorostaan 30 minuuttia ympäröivässä lämpötilassa, 30 minuuttia 50°C:ssa ja sen jälkeen refluksoitiin 3,5 tuntia. Metanoli tislattiin pois. Jäännös liuotettiin jäissä jäähdyttäen natriumhydroksidin 2N vesiliuokseen (31,6 ml) ja saatu liuos pestiin kolme kertaa eetterillä. Liuos tehtiin happameksi 10-prosenttisella suolahapolla samalla jäähdyttäen. Ulossuolauksen jälkeen liuos uutettiin kolme kertaa eetterillä. Uute pestiin vedellä {ja; kuivattiin. Eetterikerrokseen lisättiin natriumbikarbonaatin vesi- 20 66005 liuosta, jolla pH säädettiin arvoon 7,5. Sen jälkeen pH muutettiin vuorotellen arvoon 4, 3 ja 1, ja jokainen liuos uutettiin eetterillä. Uutteet liuoksista, joiden pH oli 3 ja 1, yhdistettiin ja pestiin kaksi kertaa natriuxnkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin. Eetteri-liuokseen lisättiin bentseeniä (100 ml) ja liuotin tislattiin niin, että liuoksen tilavuudeksi saatiin 30 ml. Sakka otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 2-hydroksi-imino-2-(p-tolyyli)etikka-happoa (anti-isomeeri) (2,94 g), sulamispiste 151°C (hajoaa).
IR-spektri (Nujol) 3175-3000, 1695 cm"1.
5) Seuraavat yhdisteet saatiin valmistuskohdan 4-1) mukaisella tavalla .
(1) 2-hydroksi-imino-2-(p-tolyyli)etikkahappo (syn-isomeeri), sp. 149°C (hajoaa) (2) 2-hydroksi-imino-2-(4-metyylitiofenyyli)etikkahappo (syn-isomeeri), sp. 139 - 140°C (hajoaa) (3) 2-hydroksi-imino-2-(mr-tolyyli) etikkahappo (syn-isomeeri), sp. 150°C (hajoaa)
(4) 2-hydroksi-imino-2-(2-metoksifenyyli)etikkahappo (syn-isomeeri), sp. 129 - 132°C
(5) 2-hydroksi-imino-2-(3-sulfamoyylifenyyli)etikkahappo (syn-isomeeri), sp. 162°C (hajoaa) (6) 2-hydroksi-imino-2-(p-kumenyyli)etikkahappo (syn-isomeeri), sp. 146°C (hajoaa) (7) 2-hydroksi-imino-2-(3-metoksi-4-hydroksifenyyli)etikkahappo (syn-isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3250-3350, 1710 cm"1 (8) 2-hydroksi-imino-2-(3-nitro-4-hydroksifenyyli)etikkahappo (syn-isomeeri), sp. 170 - 171,5°C (hajoaa) (9) 2-hydroksi-imino-2-(3-kloori-4-hydroksifenyyli)etikkahappo (syn-isomeeri) , sp. 162°C (hajoaa) (10) 2-hydroksi-imino-2-(3-mesyyliamino-4-hydroksifenyyli)etikkahappo (syn-isomeeri), sp. 94 - 95°C (hajoaa).
6) 3-mesyyliaminofenyyliglyoksyylihappoa (4,9 g) ja hydroksyyliamiinin lN-metanoliliuosta (50 ml) refluksoitiin 15 minuuttia 80 - 85°C:ssa. Reaktioliuos käsiteltiin samalla tavoin kuin valmistuskohdassa 4-3), 21 6 5005 jolloin saatiin 2-hydroksi-imino-2-(3-mesyyliaminofenyyli)etikkahappoa (syn-isomeeri) (3,9 g).
IR-sketri (Nujol) 3300, 3250, 1702 cnf1 7) Seuraavat yhdisteet saatiin valmistuskohdan 4-6) mukaisella tavalla.
(1) 2-hydroksi-imino-2-(4-bentsyylioksifenyyli)etikkahappo (syn-isomeeri) , sp. 162 - 164°C
(2) 2-hydroksi-imino-2-(3-metoksifenyyli)etikkahappo (syn-isomeeri), sp. 149 - 150°C
(3) 2-hydroksi-imino-2-(2-metoksifenyyli)etikkahappo (syn-isomeeri), sp. 129 - 132°C
(4) 2-hydroksi-imino-2-(3-trifluorimetyylifenyyli)etikkahappo (syn-isomeeri) , sp. 164°C (hajoaa) (5) 2-hydroksi-imino-2-(4-metoksifenyyli)etikkahappo (syn-isomeeri), sp. 135 - 137°C (hajoaa) (6) 2-hydroksi-imino-2-(4-propoksifenyyli)etikkahappo (syn-isomeeri), sp. 126°C (hajoaa) 8) 3-metoksifenyyliglyoksyylihappoa (2,16 g) ja hydroksyyliamiinin 2N metanoliliuosta (30 ml) refluksoitiin 4,5 tuntia ja sen jälkeen jälkikäsiteltiin samalla tavoin kuin valmistuskohdassa 4-3), jolloin saatiin 2-hydroksi-imino-2-(3-metoksifenyyli)etikkahappoa (anti-isomeeri) (2,09 g), sp. 149 - 150°C.
9) 3-hydroksifenyyliglyoksyylihappoa (3,32 g) ja hydroksyyliamiinin IN metanoliliuosta (45 ml) refluksoitiin sekoittaen 25 minuuttia. Reaktioseos jälkikäsiteltiin valmistuskohdan 4-3) mukaisesti, jolloin saatiin 2-hydroksi-imino-2-(3-hydroksifenyyli)etikkahappoa (syn- ja anti-isomeerien seos) (2,9 g).
IR-spektri (Nujol) 3200, 1700 cm-1.
Valmistustapa 5 1) Diklooriasetyylikloridia (6 g) suspendoitiin kuivaan metyleeniklo-ridiin (20 ml) ja suspensioon lisättiin jäissä jäähdyttäen 2-hydroksi-imino-2-(4-mesyyliaminofenyyli)etikkahappoa (syn-isomeeri) (2,8 g).
22 65005
Reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia samassa lämpötilassa. Liukenemattoman aineen liuottamiseksi lisättiin annoksittain eetteriä (40 ml). Lisättiin petrolieetteriä (50 ml). Seoksen sekoittamisen jälkeen sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin petrolieetterillä, jolloin saatiin 2-diklooriasetoksi-imino-2-(4-mesyyliamino-fenyyli)etikkahappoa (syn-isomeeri) (3,7 g).
IR-spektri (Nujol) 3300, 1780, 1730 cm"1.
2) Diklooriasetyylikloridia (6,12 g) liuotettiin kuivaan metyleeni-kloridiin (50 ml). 2-hydroksi-imino-2-(2-metoksifenyyli)etikkahappoa (syn-isomeeri) (2,7 g) lisättiin alle 5°C:ssa. Saatua seosta sekoitettiin 45 minuuttia samassa lämpötilassa. Metyleenikloridin tislaamisen jälkeen jäännökseen lisättiin petrolieetteriä ja sekoitettiin, öljy-mäinen jäännös, joka saatiin dekantoimalla mainittu seos, kiteytettiin petrolieetteristä samalla jäähdyttäen, jolloin saatiin 2-dikloori-asetoksi-imino-2-(2-metoksifenyyli)etikkahappoa (syn- ja anti-isomeerien seos) (3,37 g). Tämä yhdiste käytettiin puhdistamatta lähtöyhdis-teenä seuraavassa asylointireaktiossa.
3) Diklooriasetyylikloridia (8,14 g) liuotettiin metyleenikloridiin (25 ml) ja tähän liuokseen lisättiin jäähdyttäen ja sekoittaen 2-hydroksi-imino-2-(3-hydroksifenyyli)etikkahappoa (syn-isomeeri) (2,5 g) ja sen jälkeen saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 45 minuuttia. Reaktioseokseen lisättiin petrolieetteriä ja sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin sen jälkeen perin pohjin petrolieetterillä, jolloin saatiin 2-diklooriasetoksi-imino-2-(3-hydroksifenyyli)etikkahappoa (syn-isomeeri) (3,57 g).
IR-spektri (Nujol) 3450, 1765, 1740 cm"1.
4) 2-(2-tienyyli)asetyylikloridia (4,88 g) liuotettiin tetrahydrofu-raaniin (20 ml). Tähän lisättiin ympäröivässä lämpötilassa 2-hydroksi-imino-2-(3-hydroksifenyyli)etikkahappoa (syn-isomeeri) (5 g). Sekoitettiin 1 tunti samassa lämpötilassa, minkä jälkeen reaktioliuokseen lisättiin petrolieetteriä. Sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin hyvin petrolieetterillä, jolloin saatiin 2-/2-(2-tienyyli)-asetoksi-imino/-2-(3-hydroksifenyyli)etikkahappoa (syn-isomeeri) (7,3 g) .
IR-spektri (Nujol) 3400, 1730 - 1740 cm"1.
65005 23 5) Diklooriasetyylikloridia (5,3 g), kuivaa metyleenikloridia (22 ml) ja 2-hydroksi-imino-3-fenyylipropionihappoa (anti-isomeeri) (2,15 g) käsiteltiin samalla tavoin kuin valmistuskohdassa 5-3), jolloin saatiin 2-diklooriasetoksi-imino-3-fenyylipropionihappoa (anti-isomeeri) (2,9 g), jota käytettiin puhdistamatta lähtöyhdisteenä seuraavassa asylointireaktiossa.
6) 2-hydroksi-imino-2-(3-sulfamoyylifenyyli)etikkahappoa (syn-isomeeri) (1,2 g) lisättiin sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen liuokseen, joka sisälsi diklooriasetyylikloridia (12 ml) ja kuivaa eetteriä (10 ml) , ja sen jälkeen seosta sekoitettiin 30 minuuttia ympäröivässä lämpötilassa. Reaktioliuos väkevöitiin. Jäännökseen lisättiin pesua varten petrolieetteriä, jolloin saatiin 2-diklooriasetoksi-imino-2-(3-sulfamoyylifenyyli)etikkahappoa (syn-isomeeri) (1,6 g). Tämä yhdiste käytettiin puhdistamatta lähtöyhdis teenä seuraavassa asylointireaktiossa .
7) Diklooriasetyylikloridia (11,6 g), kuivaa metyleenikloridia (20 ml) ja 2-hydroksi-imino-2-(3-metoksifenyyli)etikkahappoa (syn-isomeeri) (3,2 g) käsiteltiin samalla tavoin kuin valmistuskohdassa 5-3), jolloin saatiin 2-diklooriasetoksi-imino-2-(3-metoksifenyyli)etikka-happoa (syn-isomeeri) (2,9 g), joka käytettiin puhdistamatta lähtö-yhdisteenä seuraavassa asylointireaktiossa.
8) Diklooriasetyylikloridia (14,7 g) liuotettiin metyleenikloridiin (50 ml). Liuokseen lisättiin sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen 2-hydroksi-imino-2-(3-nitro-4-hydroksifenyyli)etikkahappoa (5,65 g) (syn-isomeeri). Liuosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa eetterin (10 ml) lisäämisen jälkeen. Reaktioseokseen lisättiin jäissä jäähdyttäen petrolieetteriä. Sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin hyvin petrolieetterillä, jolloin saatiin 2-dikloori-asetoksi-imino-2-(3-nitro-4-hydroksifenyyli)etikkahappoa (syn-isomeeri) (6,1 g), joka käytettiin puhdistamatta lähtöyhdisteenä seuraavassa asylointireaktiossa.
9) 2-hydroksi-imino-2-(3-mesyyliamino-4-hydroksifenyyli)etikkahappoa (syn-isomeeri) (1,37 g) ja diklooriasetyylikloridia (0,9 g) käsiteltiin samalla tavoin kuin valmistuskohdassa 5-3), jolloin saatiin 2-dikloori-asetoksi-imino-2-(3-mesyyliamino-4-hydroksifenyyli)etikkahappoa (syn-isomeeri) (1,9 g), joka käytettiin puhdistamatta lähtöaineena seuraa- 24 65005 vassa asylointireaktiossa.
10) Seuraavat yhdisteet saatiin valmistuskohtien 5-3) ja 5-4) mukaisilla tavoilla.
(1) 2-diklooriasetoksi-imino-2-(p-tolyyli) etikkahappo (syn-isomeeri) , sp. 106 - 108°C (hajoaa) (2) 2-diklooriasetoksi-imino-2-(4-metyylitiofenyyli)etikkahappo (syn-isomeeri) IR-spektri (Nujol) 1770, 1745 cm"1 (3) 2-diklooriasetoksi-imino-2-(4-bentsyylioksifenyyli)etikkahappo (syn-isomeeri) IR-spektri (Nujol) 1760, 1735 cm"1 (4) 2-diklooriasetoksi-imino-2-(4-hydroksifenyyli)etikkahappo (syn-isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3350, 1755, 1730 cm"1 (5) 2-diklooriasetoksi-imino-2-(3-mesyyliaminofenyyli)etikkahappo (syn-isomeeri) IR-spketri (Nujol) 3250, 3200, 1772, 1655, 1635 cm"1 (6) 2-diklooriasetoksi-imino-2-(m-tolyyli)etikkahappo (syn-isomeeri) IR-spektri (Nujol) 1787, 1751 cm"1 (7) 2-diklooriasetoksi-imino-2-(3-trifluorimetyylifenyyli)etikkahappo (syn-isomeeri) IR-spektri (Nujol) 1792, 1722 cm"1 (8) 2-diklooriasetoksi-imino-2-(4-metoksifenyyli)etikkahappo (syn-isomeeri) IR-spektri (Nujol) 1780, 1725 cm"1 (9) 2-diklooriasetoksi™.imino-2- (3-hydroksifenyyli) etikkahappo (syn- ja anti-isomeerien seos) IR-spektri (Nujol) 3400, 1760, 1730 cm"1 - I ^ 25 6 6 0 0 5 (10) 2-diklooriasetoksi-imino-2-(p-kumenyyli)etikkahappo (syn isomeeri) sp. 115°C (hajoaa) (11) 2-diklooriasetoksi-imino-2-(2-propoksifenyyli)etikkahappo (syn isomeeri) sp. 118°C (hajoaa) (12) 2-bentsoyylioksi-imino-2-(4-hydroksifenyyli)etikkahappo (syn isomeeri) IR-spektri (Nujol) , 3350, 1735, 1725 cm-1 (13) 2-diklooriasetoksi-imino-2-(3-metoksi-4-hydroksifenyyli)-etikkahappo (syn isomeeri) IR-spektri (Nujol), 3450, 1795, 1705 cm"1 (14) 2-diklooriasetoksi-imino-2-(3-kloori-4-hyroksifenyyli)etikkahappo (syn isomeeri) IR-spektri (Nujol), 3400, 1780, 1700 cm"1 (15) 2-pivaloyylioksi-imino-2-(3-hydroksifenyyli)etikkahappo (syn isomeeri) sp. 123 - 126°C (hajoaa) (16) 2-bentsoyylioksi-imino-2-(3-hydroksifenyyli)etikkahappo (syn isomeeri) sp. 140 - 142°C (hajoaa)
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksinnön mukaista menetelmää.
Esimerkki 1 (A) 2-diklooriasetoksi-imino-2-(4-mesyyliaminofenyyli)etikkahappoa (syn isomeeri) (2,33 g) suspendoitiin kuivaan metyleenikloridiin (20 ml) ja tähän lisättiin jäissä jäähdyttäen fosforipentakloridia (1,77 g). Reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia. Sen jälkeen liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin kiteitä. Erikseen liuotettiin kuivaan metyleenikloridiin (20 ml) 7-amino-3-(l,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tiome-tyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa (1,65 g) ja bis(trimetyylisilyyli)-asetamidia (2,1 g). Saatu liuos jäähdytettiin -30°Cjeen ja sen jälkeen tähän lisättiin vähitelleen edellä saatut happokloridikiteet. Sen jälkeen, kun oli sekoitettu 30 minuuttia samassa lämpötilassa ja 30 minuuttia -10°C:ssa, reaktioliuos jäähdytettiin uudelleen -30°C:een ja siihen lisättiin vettä (10 ml). Metyleenikloridi tislattiin pois alipaineessa ja jäännökseen lisättiin vettä ja etyyliasetaattia.
Saatu seos ravisteltiin hyvin ja liukenematon aines erotettiin suodattamalla. Suodokseen, joka sisälsi 7-t2-diklooriasetoksi-imino-2-(4-mesyyliaminofenyyli)asetamido]-3-(1,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tiometyyli- 3-kefem-4-karboksyylihapon (syn-isomeeri), lisättiin tipottain 26 65005 ja jäissä jäähdyttäen natriumbikarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta. Liuoksen pH-arvo muutettiin arvoon 7,5. Vesikerros säädettiin laimealla suolahapolla pH-arvoon 5 ja pestiin sen jälkeen etyyliasetaatilla. Sen jälkeen vesikerroksen pH säädettiin arvoon 2 laimealla suolahapolla ja uutettiin etyyliasetaattiin. Uute pestiin natrium-kloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla, minkä jälkeen se käsiteltiin aktiivihiilellä. Liuotin tislattiin pois. Jäännös tehtiin jauhemaiseksi eetterillä, otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 7-/2-hydroksi-imino-2-(4-mesyyliaminofenyyli)asetamido/-3-/l,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tio-metyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri) (1,75 g). IR-spektri (Nujol) 3250, 1770, 1705, 1660 cm"1 NMR-spektri (d -dimetyylisulfoksidi, δ
O
ppm 11,50 (1H, s) 9.95 (1H, s) 9,60 (1H, d, J=9Hz) 9.50 (1H, s) 7.50 (2H, d, J=9Hz) 7.20 (2H, d, J=9Hz) 5,80 (1H, dd, J=5,9Hz) 5.20 (1H, d, J=5Hz) 4,35 (2H, ABg, J=13Hz) 3,75 (2H, ABg, J=18Hz) 2.95 (3H, s) (B) Dimetyyliformaraidin (1,33 g) ja fosforioksikloridin (2,55 g) seosta lämmitettiin 1 tunti 40°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen tähän lisättiin metyleenikloridia (30 ml) ja tislattiin pois. Jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia (30 ml). Sen jälkeen siihen lisättiin sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen 2-diklooriiasetoksi-imino-2-(3-hydroksifenyyli)etikkahappoa (syn-isomeeri) (5,3 g). Saatua seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 45 minuuttia. Erikseen liuotettin etyyliasetaattiin (50 ml) 7-amino-3-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa (4,96 g) ja bis(trimetyyli-silyyli)asetamidia (9,21 g) ja liuosta sekoitettiin jäähdyttäen, minkä jälkeen tähän lisättiin edellä saatu liuos -15 - -10°C:ssa.
.U
66005 27
Sekoitettiin 1 tunti samassa lämpötilassa, minkä jälkeen reaktioliuok-seen lisättiin vettä. Sakka erotettiin suodattamalla ja suodoksen etyyliasetaattikerros erotettiin. Vesikerros ulossuolattiin ja uutettiin etyyliasetaatilla. Molemmat etyyliasetaattikerrokset yhdistettiin. Uutteeseen, joka sisälsi 7-/2-diklooriasetoksi-imino- 2-(3-hydroksifenyyli)asetamido/-3-(1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihapon (syn-isomeeri), lisättiin vettä. Sen jälkeen siihen lisättiin natriumbikarbonaatin vesiliuosta pH-arvoon 6 - 6,5. Sekoitettiin 30 minuuttia, minkä jälkeen vesikerros jälkikäsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 1(A), jolloin saatiin 7-/2-hydroksi-imino-2-(3-hydroksifenyyli)asetamido/-3-(1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri) (5,12 g).
IR-spektri (Nujol) 3300, 1780, 1720, 1670 cm"1 NMR-spektri (dg-dimetyylisulfoksidi, δ) ppm 11,6 (1H, s) 9,6 (1H, d, J=9Hz) 6,7- 7,5 (4H, m) 5,85 (1H, dd, J=5,9Hz) 5,17 (1H, d, J=5Hz) 4,36 (2H, ABg, J=13Hz) 3,96 (3H, s) 3,77 (2H, AB , J=18Hz) Näin saatu 7-/2-hydraksi-imino-2-(3-hydroksifenyyli)-asetamido/-3-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) muunnettiin natriumsuoIäkseen tavalliseen tapaan, jolloin saatiin natrium 7-/2-hydroksi-imino-2-(3-hydroksifenyyli) as6tamido/-3-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri).
IR-spektri (Nujol) 3200-3500, 1760, 1660, 1595 cm-1 NMR-spektri (D2O, δ) ppm 6,7-7,5 (4H, m) 5,75 (1H, d, J=5Hz) 5.1 (1H, d, J=5Hz) 4.1 (2H, ABg, J=13Hz) 3,91 (3H, s) 3,55 (2H, ABq, J=18Hz) 28 65005 (C) 2-diklooriasetoksi-imino-2-(3-mesyyliaminofenyyli)etikkahappoa (syn-isomeeri) (3,0 g) suspendoitiin kuivaan metyleenikloridiin (30 ml) ja tähän lisättiin jäissä jäähdyttäen fosforipentakloridia (2,02 g). Reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia. Liuotin tislattiin pois. Jäännökseen lisättiin bentseeniä, minkä jälkeen se tislattiin pois. Jäännökseen lisättiin bentseenin ja petrolieetterin seosta. Sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin samalla liuottimena. Erikseen liuotettiin metyleenikloridiin (50 ml). 7-amino-3-(1,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa (2,7 g) ja bis(trimetyylisilyyli)asetamidia (3,3 g). Liuokseen lisättiin -40°C:ssa edellä saadut happokloridikiteet. Reaktiolämpötilaa nostettiin vähitellen samalla sekoittaen -2 - 0°C:een 1 tunnin aikana. Tähän lisättiin -40°C:ssa vettä. Sen jälkeen lisättiin vielä vettä ja etyyliasetaattia ja liukenematon aine suodatettiin erilleen. Vesikerros ja etyyliasetaattikerros erotettiin ja edellinen uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerrokset yhdistettiin, pestiin ja väkevöitiin 60 ml:ksi. Natriumbikarbonaatin vesiliuosta lisättiin sekoittaen ja jäähdyttäen edellä mainittuun liuokseen, joka sisälsi 7-/2-diklooriasetoksi-imino-2-(3-mesyyliaminofenyyli)-asetamido/-3-/l,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyy-lihappoa. Näin saatua liuosta (pH 7,5) sekoitettiin 5 minuuttia. Vesikerros käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 1(A), jolloin saatiin 7-/2-hydroksi-imino-2-(3-mesyyliaminofenyyli)asetamido/- 3-(1,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri) (1,7 g).
IR-spektri (Nujol) 3200, 1770, 1710, 1660 cm-1 NMR-spektri (dg-dimetyylisu1foksidi, 6) ppm 11,76 (1H, s) 9,88 (1H, s) 9,66 (1H, d, J=9Hz) 9,58 (1H, s) 7,0- 7,80 (4H, m) 5,87 (1H, dd, j=5,9Hz) 5,19 (1H, d, J=5Hz) 4,43 (2H, ABg, J=13Hz) 3,51 (2H, ABq, J=18Hz) 3,00 (3H, s) % · r 29 66005 (D) 2-diklooriasetoksi-imino-2-(4-metyylitiofenyyli)etikkahappoa (syn-isomeeri) (3,54 g) suspendoitiin kuivaan metyleenikloridiin (30 ml) ja siihen lisättiin jäissä· jäähdyttäen fosforipentakloridia (2,3 g). Reaktioseosta sekoitettiin 20 minuuttia samassa lämpötilassa. Liuottimen tislaamisen jälkeen toimenpide, jossa bentseeniä lisättiin jäännökseen ja tislattiin pois, toistettiin kahdesti. Jäännös liuotettiin metyleenikloridiin (15 ml). Erikseen liuotettiin veden (92 ml) ja asetonin (46 ml) seokseen 7-amino-3-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa (3,28 g) ja natriumbikarbonaattia (3,36 g). Tähän liuokseen lisättiin tipottain -5 - 0°C:ssa 5 minuutin aikana ja samalla sekoittaen edellä valmistettu happokloridiliuos. Sekoitettiin 30 minuuttia samassa lämpötilassa ja reaktioliuos pestiin bentseenillä. Vesikerros säädettiin pH-arvoon 5,5 10-prosenttisella suolahapolla samalla jäähdyttäen ja pestiin sen jälkeen etyyliasetaatilla. Vesikerros säädettiin edelleen pH-arvoon 2 10-prosenttisella suolahapolla ja uutettiin sen jälkeen etyyliasetaatilla. Uute pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin. Liuotin tislattiin pois. Jäännös tehtiin jauhemaiseksi eetterillä, otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 7-/2-hydroksi-imino-2-(4-metyylitiofenyyli) asetamido/-3-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri) (0,55 g).
IR-spektri (Nujol) 3250, 1775, 1720, 1670 cm"1 NMR-spektri (dg-dimetyylisulfoksidi, 5) ppm 11,55 (1H, s) 9,65 (1H, d, J=9Hz) 7,45 (2H, d, J=8Hz) 7,35 (2H, d, J=8Hz) 5,78 (1H, dd, J=5,9Hz) 5,15 (1H, d, J=5Hz) 4,33 (2H, ABg, J=13Hz) 3,97 (3H, s) 3,75 (2H, ABg, J=18fl‘z) 2,50 (3H, s).
30 66005 (E) Dimetyyliformamidia (0,4 g), fosforioksikloridia (0,81 g), mety-leenikloridia (20 ml), etyyliasetaattia (10 ml) ja 2-/2-(2-tienyyli)-asetoksi-imino/-2-(3-hydroksifenyyli)etikkahappoa (syn-isomeeri) (1,68 g) käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 1(B), jolloin saatiin etyyliasetaattiliuos. 7-amino-3-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa (1,64 g) ja bis(trime-tyylisilyyli)asetamidia (3,55 g) liuotettiin erikseen etyyliasetaattiin (20 ml) ja sekoitettiin -20°C:ssa, tähän lisättiin edellä saatu liuos. Sen jälkeen reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti samassa lämpötilassa. Lisättiin vettä ja reaktioseosta sekoitettiin lO minuuttia. Etyyliasetaattikerros erotettiin. Vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla. Moleranat etyyliasetaattikerrokset yhdistettiin. Uute pestiin natriumkloridirt kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin. Liuotin tislattiin pois. Jäännös tehtiin jauhemaiseksi di-isopropyylieetterin ja eetterin liuoksella, otettiin laiteen suodattamalla ja pestiin, jolloin saatiin 7-/2-{2-(2-tienyyli)asetoksi-imino}-2-(3-hydroksifenyyli)asetamido/-3-(1-metyyli-lH-tetratsol- 5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri) (2,2 g) .
IR-spektri (Nujol) 3150-3200, 1770, 1720, 1670 cm"· NMR-spektri (dg-dimetyylisulfoksidi, δ f ppm 10,12 (1H, d, J=9Hz) 6,8- 7,6 (7H, m) 5,94 (1H, dd, J=5,9Hz) 5,26 (1H, d, J=5Hz) 4,38 (2H, ABg, J=13Hz) 4,18 (2H, s) 3,97 (3H, s) 3,81 (2H, AB , J=18Hz).
4 (F) Dimetyyliformamidia (0,31 g) ja fosforioksikloridia (0,69 g) lämmitettiin 30 minuuttia 40°C:ssa. Seokseen lisättiin bentseeniä, minkä jälkeen se poistettiin. Jäännös suspendoitiin etyyliasetaattiin (7 ml) ja suspenisoon lisättiin tipottain samalla sekoittaen ja jäähdyttäen -10 - -20°C:ssa 2-diklooriasetoksi-imino-2-(3-hydroksifenyyli) etikkahappoa (syn-isomeeri) (1,24 g) jäähdytetyssä etyyliasetaatissa (6 ml). Saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia samassa N , lämpötilassa. Erikseen sekoitettiin ja jäähdytettiin -10 - -20°C:ssa 31 6 5005 liuos, joka sisälsi 7-amino-3-triklooriasetyylikarbamoyylioksimetyy- li-3-kefem-4-karboksyylihappoa (1,05 g) ja bis(trimetyylisilyyli)-asetamidia (2,04 g) etyyliasetaatissa (10 ml). Liuokseen lisättiin tipottain 5 minuutin aikana edellä saatu etyyliasetaattiliuos ja seosta sekoitettiin 2 tuntia samassa länqpötilassa. Reaktioseokseen lisättiin vettä (10 ml) ja etyyliasetaattikerros erotettiin. Etyyli-asetaattiliuokseen, joka sisälsi 7-/2-diklooriasetoksi-imino-2-(3-hydroksifenyyli)asetamido/-3-triklooriasetyylikarbamoyylioksimetyyli- 3-kefem-4-karboksyylihapon (syn-isomeeri), lisättiin vettä (10 ml). Seos säädettiin pH-arvoon 7,5 lisäämällä natriumbikarbonaattia ja sekoitettiin 30 minuuttia ympäröivässä lämpötilassa. Vesikerros jälkikäsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 1(A), jolloin saatiin 7-/2-hydroksi-imino-2-(3-hydroksifenyyli)asetamido/-3-karba-moyylioks ime tyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa .(syn-isomeeri) (600 mg). Tämä happo muunnettiin natriumsuolakseen tavanomaisella tavalla, jolloin saatiin natrium 7-/2-hydroksi-imino-2-(3-hydroksifenyyli) asetamido/-3-karbamoyylioksimetyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (500 mg).
IR-spektri (Nujol) 3200-3500, 1765, 1660, 1595 cm-1 NMR-spektri (D2O, δ) ppm 7,0-7,25 (4H, m) 5,85 (1H, d, J=5Hz) 5,20 (1H, d, J=5Hz) 4,7 (2H, ABg, J=20Hz) 3,52 (2H, ABg, J=17Hz) (G) Dimetyyliformamidia (0;'9 <J) ja tionyylikloridia (1,47 g) sekoitettiin 30 minuuttia 40°C:ssa ja sen jälkeen seos väkevöitiin kuiviin. Jäännökseen lisättiin kuivaa eetteriä ja liuotin haihdutettiin uudelleen kuiviin alipaineessa. Jäännös liuotettiin metyleenikloridiin (30 ml) ja tähän lisättiin jäähdyttäen 2-diklooriasetoksi-imino-2-(4-hydroksifenyyli)etikkahappoa (syn-isomeeri) (3,6 g). Saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia -l0°C:ssa. Sen jälkeen liuos jäähdytettiin -20°C:een. Metyleenikloridiin (40 ml) suspendoitiin erikseen 7-amino-kefalosporaanihappoa (ja suspensioon lisättiin bis(trimetyylisilyyli)-asetamidia (6,38 g). Näin saatuun liuokseen lisättiin tipottain edellä mainittu liuos 5 minuutin aikana -20°C:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia -10°C:ssa, minkä jälkeen metyleenikloridi tislattiin pois alipaineessa ja ympäröivässä lämpötilassa, jolloin saa- 65005 32 tiin jäännös# joka sisälsi 7-/2-diklooriasetoksi-imino-2-(4-hydroksi-fenyyli)asetamido/kefalosporaanihappoa (syn-isomeeri). Lisättiin vettä (30 ml) ja etyyliasetaattia (50 ml) ja edelleen natriumbikarbonaatin vesiliuosta pH-arvoon 8. Tätä liuosta sekoitettiin 5 minuuttia ja vesikerros erotettiin. Lisättiin 5-prosenttista suolahappoa pH-arvon säätämiseksi arvoon 6,5 ja vesikerros pestiin etyyliasetaatilla. Sen jälkeen vesikerroksen pH muutettiin arvoon 2 ja tämä kerros uutettiin vuorostaan etyyliasetaatilla (100 ml ja 50 ml). Uutteet otettiin talteen ja pestiin vuorostaan vedellä ja nattiumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja sen jälkeen kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa ja jäännös tehtiin jauhemaiseksi eetterin ja di-isqpropyylieetterin seoksella. Tämä jauhe otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 7-/2-hydroksi-imino-2-(4-hydroksifenyyli)asetamido/kefalosporaanihappoa (syn-isomeeri) (2,8 g) IR-spektri (Nujol) 3250, 1770, 1715, 1655 cm'1 NMR-spektri (dg-dimetyylisulfoksidi, 6) ppm 11,76 (1H, s) 10,10 (1H, d, J=9Hz) 7,33 (2H, d, J=9Hz) 6,71 (2H, d, J=9Hz) 5.80 (1H, dd, J=5,9Hz) 5,13 (1H, d, J=5Hz) 4.80 (2H, AB , J=13Hz) 3,54 (2H, leveä d) 2,00 (3H, s) (H) Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin esimerkkien 1(A) - (G) yhdisteet.
(I) 7-/2-hydroksi-imino-2-(4-mesyyliaminofenyyli)asetamido/-3-(1-metyy!4,7 lH-tetratsol-5-yyli) tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeieri) .
IR-spektri (Nujol) 3250, 1770, 1705, 1660 cm'1 66005 33 NMR-spektri (dg-dimetyylisulfoksidi, δ) ppm 11,55 (1Η, s) 9.95 (1H, s) 9,65 (1H, d, J=9Hz) 7,50 (2H, d, J=9Hz) 7,21 (2H, d, J=9Hz) 5.95 (1H, dd, J=5,9Hz) 5,18 (1H, d, J=t5Hz) 4,31 (2H, ABg, J=13Hz) 3,90 (3H, s) 3,72 (2H, ABg, J*1 (Hz) 3,02 (3H, s) (2) 7-/2-hdyroksi-imino-2-(p-tolyyli)asetamido/-3-(1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri), sp. 102°C (hajoaa) .
IR-spektri (Nujol) 3260, 1770, 1710, 1665 cm"1 NMR-psektri (dg-dimetyylisulfoksidi, δ) ppm 11,48 (1H, s) 9,58 (1H, d, J=8Hz) 7,43 (2H, d, J=7Hz) 7,10 (2H, d, J=7Hz) 5,82 (1H, dd, J=5,8Hz) 5,16 (1H, d, J=5Hz) 4.30 (2H, ABg, J=14Hz) 3,92 (3H, s) 3,70 (2H, ABg, J=15Hz) 2.31 (3H, s) (3) 7-/2-hydroksi-imino-2-(4-bentsyylioksifenyyli)asetamido/-3- (1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3250, 1780, 1710, 1670 cm"1 66005 34 NMR-spektri (dg-dimetyylisulfoksidi, 6) ppm 11,45 (1H, s) 9,67 (1H, d, J=9Hz) 7,55 (2H, d, J=8Hz) 7.42 (5H, s) 7,10 (2H, d, J=8Hz) 5,82 (1H, dd, J=5,9Hz) 5,23 (1H, d, J=5Hz) 5,20 (2H, s) 4,35 (2H, ABg, J=13Hz) 4,00 (3H, s) 3,75 (2H, ABq, J=18Hz) (4) 7-/2-hydroksi-imino-2-(4-hydroksifenyyli)asetamido/-3-(1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3250, 1770, 1710, 1660 cm"1 NMR-psketri (dg-dimetyylisulfoksidi, δ) ppm 11,25 (1H, s) 9,57 (1H, d, J=9Hz) 7.43 (2H, d, J=9Hz) 6,80 (2H, d, J=9Hz) 5,85 (1H, dd, J=5,9Hz) 5,17 (1H, d, J=5Hz) 4,32 (2H, ABq, J=13Hz) 3,95 (3H, s) 3,73 (2H, AB , J=18Hz) 9 (5) N atrium 7-/2-hydroksi-imino-2-(4-hydroksifenyyli)-asetamido/-3-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3250, 1770, 1710, 1660 cm"1 NMR-spektri (DjO, δ) ppm 7,5 (2H, d, J=9Hz) ' 6,9 (2H, d, J=9Hz) 5,85 (1H, d, J=5Hz) 66005 35 5,16 (1H, d, J=5Hz) 4,2 (2H, ABg, J=13Hz) 3,95 (3H, s) 3,6 (2H, ABg, J=18Hz) (6) 7-/2-hydroksi-imino-2-(3-mesyyliaminofenyyli)asetamido/-3-(1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) , sp. 145-147°c (hajoaa)- IR-spektri (Nujol) 3250, 1775, 1710, 1665 cm”1 NMR-spektri (dg-dimetyylisulfoksidi, δ) ppm 12,11 (1H, s) 9,80 (1H, s) 9,55 (1H, d, J=9Hz) 6,95-7,70 (4H, m) 5,82 (1H, dd, J=5,9Hz) 5,13 (1H, d, J=5Hz) 4,28 (2H, ΑΒ^, J=13Hz) 3,86 (3H, s) 3,67 (2H, ΑΒ^, J=18Hz) 2,95 (3H, s) (7) 7-/2-hydroksi-imino-2-(m-tolyyli)asetamido/-3-(1-metyyli-1H- tetratso1-5-yyli)tiometyyli-3-kefera-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3250, 1775, 1710, 1665 cm"1 NMR-spektri (dg-dimetyylisulfoksidi, 6) ppm 11,62 (1H, s) 9,66 (1H, d, J=8Hz) 7,1- 7,6 (4H, m) 5,88 (1H, dd, J=5,8Hz) 5,20 (1H, d, J=5Hz) 4,33 (2H, ABg, J=15Hz) 3,93 (3H, s) 'iVf 3,74 (2H, ABg, J=20Hz) 2,32 (3H, s) .
36 6 5005 (8) 7-f2-hydroksi-imino-2-(3-metoksifenyli)asetamidoJ-3-(1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3250, 1770, 1710, 1660 cm"1 NMR-spektri (Dg-dimetyylisulfoksidi, 5) ppm 11,63 (1H, s) 9,65 (1H, d, J=9Hz) 7,10 (4H, m) 5,82 (1H, dd, J*5,9Hz) 5,13 (1H, d, J=*5Hz) 4,30 (2H, ABq, J«13Hz) 3,92 (3H, s) 3,72 (3H, s) 3,70 (2H, ABq, J-18Hz) (9) 7-t2-hydroksi-imino-2-(3-trifluorimetyylifenyyli)asetamido]- 3-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyyli-happo (syn isomeeri).
IR-spektri (Nujol) 3200, 1770, 1710, 1665 cm"1 NMR-spektri (dg-dimetyylisulfoksidi, δ) ppm 12,00 (1H, s) 9,76 (1H, d, J*=9Hz) 7,55-8,05 (4H, m) 5,88 (1H, dd, J*5,9Hz) 5,20 (1H, d, J=5Hz) 4,33 (2H, ABq, J*13Hz) 4,00 (3H, S) 3,75 (2H, ABq, J=18Hz) 37 6 0 0 0 5 (10) 7-|2-hydroksi-imino-2-(3-trlfluorimetyylifenyyli)asetamidoJ-3-(1,3,4-ti adiatsol-2-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3200, 1770, 1705, 1660 cm”1 NMR-spektri (dg-dimetyylisulfoksidi, &) ppm 11,90 (1H, s) 9,75 (1H, d, J»9Hz) 9,56 (1H, s) 7,55-8,00 (4H, m) 5.86 (1H, dd, J«5,9Hz) 5,21 (1H, d, J*5Hz) 4.47 (2H, ABq, J*13Hz) 3.73 (2H, ABq, J«18Hz) (11) 7-|2-hydroksi-imino-2-(3-sulfamoyylifenyyli)asetamidol-3-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3250, 1765, 1705, 1675 cm”1 NMR-spektri (dg-dimetyylisulfoksidi, 6) ppm 11,95 (1H, s) 9.73 (1H, d, J**8Hz) 7,58-8,30 (4H, m) 7.47 (2H, s) 5.86 (1H, dd, J-5,8Hz) 5,18 (1H, d, J=5Hz) 4,32 (2H, ABq, J=13Hz) 3,93 (3H, s) 3,72 (2H, ABq, J»20Hz) 38 66005 (12) 7-I2-hydroksi-imino-2-(4-metoksifenyyli)asetamidoJ-3-(1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3250, 1775, 1705, 1660 cm"1 NMR-spektri (dg-dimetyylisulfoksidi, &) ppm 11,4 (1H, s) 9,65 (1H, d, J=9Hz) 7,55 (2H, d, J=9Hz) 7.0 (2H, d, J=9Hz) 5,87 (1H, dd, J=5,9Hz) 5,20 (1H, d, J=5Hz) 4,35 (2H, ABq, J=13Hz) 3,93 (3H, s) 3,80 (3H, s) 3,75 (2H, ABq, J=18Hz) (13) 7-f2-hydroksi-imino-2-(4-metoksifenyyli)asetamidoJ-3-(5-metyyli- 1,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3250, 1775, 1710, 1660 cm"1 NMR-spektri (dg-dimetyylisulfoksidi, δ) ppm 11,68 (1H, s) 9,7 (1H, d, J=9Hz) 7,57 (2H, d, J*9Hz) 7.0 <2H, d, J=9Hz) 5,89 (1H, dd, J»5,9Hz) 5,02 (1H, d, J=5Hz) 4,23 (2H, ABq, J=13Hz) 3,72 (2H, ABq, J*=18Hz) 2,69 (3H, s) 66005 39 (14) 7-/2-hydroksi-imino-2-(4-hydroksifenyyli)as6tamido/-3-(5-metyyli- 1,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tiometyyli-3-kefera-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3250, 1770, 1710, 1660 cm'1 NMR-spektri (d -dimetyylisulfoksidi, 6)
D
ppm 11,17 (1H, s) 9.5 (1H, d, J=9Hz) 7.35 (2H, d, J=8Hz) 6,75 (2H,d, J=8Hz) 5,8 (1H, dd, J=5,9Hz) 5,15 (1H, d, J=5Hz) 4.35 (2H, ABq, J=13Hz) 3,68 (2H, ABq, J=18Hz) 2,67 (3H, s) (15) 7-/2-hydroksi-imino-2-(4-hydroksifenyyli)asebamido/-3-(1,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3250, 1770, 1710, 1660 cm"1 NMR-spektri (d,-dimetyylisulfoksidi, 6) o ppm 11,13 (1H, s) 9.5 (1H, d, J=9Hz) 9,41 (1H, s) 7,3 (2H, d, J=9Hz) 6,7 (2H, d, J=9Hz) 5,72 (1H, dd, J=5,9Hz) 5,12 (1H, d, J=5Hz) 4,38 (2H, ABq, J=13Hz) 3,65 (2H, AB , J=18Hz) (16) 7-/2-hydroksi-imino-2-(4-hydroksifenyyli)asetamido/-3-(1H-tetrasol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3200, 1770, 17¾" 1660 cm-1 40 NMR-spektri (dg-dime tyyli s ui f ok si di, 6) 6 600 5 ppm 11,25 (1H, s) 9,5 (1H, d, J=9Hz) 7,38 (2H, d, J=8Hz) 6,8 (2H, d, J=8Hz) 5,81 (1H, dd, J=5,9Hz) 5.15 (1H, d, J=5Hz) 4,30 (2H, AB , J=13Hz) 3,68 (2H, AB , J=18Hz) <3 (17) 7-/2-hydroksi-imino-2- (p-kumenyyli) asetaroido/-3- (1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri), sp. 143°C (hajoaa).
IR-spektri (Nujol) 3250, 1770, 1710, 1665 cm"1 NMR-spektri (dg-dimetyylisulfoksidi, 6) ppm 11,36 (1H, s) 9,48 (1H, d, J=8Hz) 7,40 (2H, d, J=9Hz) 7,19 (2H, d, J=9Hz) 5,76 (1H, dd, J=5,8Hz) 5,11 (1H, d, J=5Hz) 4.16 (2H, ABq, J=14Hz) 3.86 (3H, s) 3,67 (2H, AB^, J=18Hz) 2.86 (1H, kvintetti, J=6Hz) 1.17 (6H, d, J=6Hz) (18) 7-/2-hydroksi-imino-2-(p-tolyyli)asetamido/-3-(pyridiini-l~oksidi- 2-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri), sp.
158°C (hajoaa) IR-spektri (Nujol) 3250, 1775, 1670 cm-1 NMR-spektri (dg-dimetyylisulfokdidi, 6) ppm 11,55 (1H, s) 9,66 (1H, d,i3r»afte) 8,35 (1H, d, J=6Hz) 41 7,0-7,9 (3H, m) 6 6 0 0 5 7,50 (2H, d, J=7Hz) 7.26 (2H, d, J=7Hz) 5,83 (1H, dd, J=5,8Hz) 5.27 (1H, d, J=5Hz) 4,13 (2H, ABg, J=16Hz) 3,62 (2H, ABg, J=21Hz) 2,32 (3H, s) (19.) 7-/2-hydroksi-imino-2- (4-propoksifenyyli) -asetamido/-3- (l-^metyyli-lH-tetratsol-5-yyli) -tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri), sp. 141°C (hajoaa).
IR-spektri (Nujol) 3300, 1780, 1720, 1672 cm”1 NMR-spektri (dg-dimetyylisulfoksidi, 6) ppm 11,29 (1H, s) 9,53 (1H, d, J=8Hz) 7,44 (2H, d, J=9Hz) 6.92 (2H, d, J=9Hz) 5,80 (1H, dd, J=5,8Hz) 5,13 (1H, d, J=5Hz) 4,28 (2H, ABg, J=14Hz) 3.92 (2H, t, J=7Hz) 3,88 (3H, s) 3,68 (2H, ABg, J=18Hz) 1,72 (2H, sekstetti, J=7Hz) 0,95 (3H, t, J=7Hz) (20) 7-/2-hydroksi-imino-2-(3-hydroksifenyyli)asetamido/-3-(5-metyyli- 1,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tiometyyli-3“kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3270, 1770, 1720, 1660 cm"1 NMR-spketri (dg-dimetyylisulfoksidi, 6) ppm 11,68 (1H, s) 9,65 (1H, d, J=9Hz) 6,7- 7,5 ^(4Η, m > ..
5,85 (1H, dd,: *J=5'3Hz) 5,23 (1H, d, J=5Hz) 42 4.4 (2H, ABg, J=13Hz) 6 6005 3.75 (2H, AB , J=18Hz) 2.75 (3H, s) (21) 7-/2-hydroksi-imino-2-(3-hydroksifenyyli)asetamido/-3-(1,3,4-tiadiatsol-2-yy1i)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3200, 1770, 1710, 1660 cm'1 NMR-spektri (d -dimetyylisulfoksidi, δ ) o ppm 11,5 (1H, leveä s) 9,57 (1H, d, J=9Hz) 9.5 (1H, s) 6.7- 7,45 (4H, m) 5,85 (1H, dd, J=5,9Hz) 5,16 (1H, d, J=5Hz) 4,42 (2H, ABg, J=13Hz) 3.7 (2H, AB , J=18Hz) (22) 7-/2-hydroksi-imino-2-(3-hydroksifenyyli)asetamido/-3-metyyli- 3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3250, 1760, 1710, 1660 cm"1 NMR-spektri (dg-dimetyylisulfoksidi, 6) ppm 11,65 (1H, s) 9.6 (1H, d, J=9Hz) 6.7- 7,5 (4H, m) 5.8 (1H, dd, J=5,9Hz) 5,15 (1H, d, J=5Hz) 3.5 (2H, ABg, J=l8Hz) 2.05 (3H, s) (23) 7-/2-bentsoyylioksi-imino-2-(4-hydroksifenyyli)asetamido/-3- (1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) IR-spektri (Nujo3,).f 3300, 1785, 1740, '1720, 1670 cm-1 43 NMR-spektri (dg-dimetyylisulfoksidi, δ) 6θ005 ppm 10,15 (1H, d, J=9Hz) 8,05 (2H, d, J=8Hz) 7,65 (5H, m) 6.95 (2H, d, J=8Hz) 6.03 (1H, dd, J=5,9Hz) 5,23 (1H, d, J=5Hz) 4,35 (2H, ABg, J=13Hz) 3.95 (3H, s) 3,75 (2H, AB , J=18Hz) 9 (24) Natrium 7-/2-hydroksi-imino-2-(3-metoksi-4-hydroksifenyyli)-asetamido/-3-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3200-3400, 1770, 1660, 1590 cm"1 NMR-spektri (D2O, δ) ppm 6,6-7,3 (3H, m) 5,8 (1H, d, J=5Hz) 5.15 (1H, d, J=5Hz) 4.15 (2H, ABg, J=13Hz) 3,93 (3H, s) 3,82 (3H, s) 3,53 (2H, AB , J=18Hz) q (25) 7-/2-hydroksi-imino-2-(3-kloori-4-hydroksifenyyli)asetamido/-3-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3200-3400, 1780, 1710, 1665 cm"1 NMR-spektri (dg-dimetyylisulfoksidi, δ) ppm 11,45 (1H, s) 9f 65 (1H, d, J=9Hz) 7,45 (1H, s) 7.4 (1H, dd, J=2,9Hz) 7,0 (1H, dd';' J=2<9Hz) 5,85 (1H, dd, J=5,9Hz) 5,20 (1H, d, J=5Hz) 66005 44 4,32 (2H, ABg, J=14Hz) 4,00 (3H, S) 3,75 (2H, AB , J=18Hz) 4 (26) 7-/2-hydroksi-imino-2-(3-nitro-4-hydroksifenyyli)asetamido/-3-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3300-3400, 2300-2500, 1770-1780, 1720, 1665, 1620, 1540, 1320 cm"1 NMR-spektri (D20 + N_HC03, δ) ppm 7,96 (1H, d, J=2Hz) 7,50 (1H, dd, J=2,10Hz) 6,66 (1H, d, J=9Hz) 5,79 (1H, d, J=4Hz) 5.15 (1H, d, J=5Hz) 4.15 (2H, ABg, J=12Hz) 3,97 (3H, s) 3,60 (2H, ABg, J=12Hz) (27) 7-/2-hydroksi-imino-2-(4-hydroksifenyyli)asetamido/-3-metyyli- 3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3250, 1780, 1680, 1652 cm"1 NMR-spektri (dg-dimetyylisulfoksidi, &Y ppm 11,24 (1H, s) 9,52 (1H, d, J=8Hz) 7,43 (2H, d, J=9Hz) 6,82 (2H, d, J=9Hz) 5,78 (1H, dd, J=5,8Hz) 5,14 (1H, d, J=5Hz) 3,46 (2H, ABg, J=17Hz) 2,04 (3H, s) (20) Natrium 7-/2-hydroksi-imino-2-(3-mesyyliamino-4-hydroksifenyyli)-asetamido/-3-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (isyn-isomeeri) 6:5005 45 IR-spektri (KBr) 3600, 3400, 3200-3300, 1920-1930, 1770, 1660, 1620, 1350, 1150 cm"1 NMR-spektri (E>20' ppm 7,5 (1H, d, J=2Hz) 6,84 (1H, dd, J=2,8Hz) 6,60 (1H, d, J=8Hz) 5,70 (1H, d, J=6Hz) 5,00 (1H, d, J=6Hz) 4,3 (2H, d, J=f6Hz) 2,25 (3H, s) (29) 7-/2-bentsoyylioksi-imino-2-(3-hydroksifenyyli)asetamido/-3-(1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyyli-happo (syn-isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3200-3400, 1780, 1720-1760, 1670 cm"1 NMR-spektri (d^-dimetyylisulfoksidi, δ) Ο ppm 10,12 (1H, d, J=9Hz) 8.03 (2H, d, J=8Hz) 6.9- 7,8 (6H, m) 6,0 (1H, dd, J=5,9Hz) 5,22 (1H, d, J=5Hz) 4.3 (2H, ABg, J=13Hz) 3.9 (3H, s) 3,71 (2H, ABg, J=18Hz) (30) 7-/2-pivaloyylioksi-imino-2-(3-hydroksifenyyli)asetamido/-3-(1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3200-3300, 1760-1780, 1670 cm”1 NMR-spektri (dg-dimetyylisulfoksidi, 6X ppm 10,0 (1H, d, J=9Hz) 6.9- 7,4 (4H, m) 5.9 (1H, dd, J=5,9tfz) 46 5,18 (1H, d, J=5Hz) 6600 5 4.31 (2H, ABg, J=13Hz) 3.95 (3H, S) 3,75 (2H, ABg, J=18Hz) (31) 7-/2-etoksikarbonyylioksi-imino-2-(3-hydroksifenyyli)-asetamido/- 3- (l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli) tiometyyli- 3-kefem-4-karboksyyli-happo (syn-isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3200-3350, 1775, 1730, 1680 cm"1 NMR-spektri (Ac-dimetyylisuIfoksidi, 6)
D
ppm 10,16 (1H, d, J=8Hz) 7,30-7,70 (4H, m) 5,90 (1H, dd, J~5,8Hz) 5,21 (1H, d, J=5Hz) 4,04-4,58 (4H, m) 3.92 (3H, s) 3,74 (2H, ABg, J=17Hz) 1,30 (3H, t, J=7Hz) (32) 7-/2-asetoksi-imino-2-(3-hydroksi£enyyli)asetamido/-3-(1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn- isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3250-3450, 1760-1780, 1720, 1670 cm"1 NMR-spektri (dg-dimetyylisulfoksidi, 6) ppm 10,0 (1H, d, J=9Hz) 6,9- 7,75 (4H, m) 5.92 (1H, dd, J=5,9Hz) 5.25 (1H, d, J=5Hz) 4.32 (2H, ABq, J=13Hz) 3.95 (3H, s) 3,79 (2H, ABg, J=18Hz) 2.25 (3H, s) ··/'! >:.
66005 47 (33) Pivaloyylioksimetyyli 7-/2-hydroksi-imino-2-(3-hydroksifenyyli)-asetamido/-3-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3300/ 1780, 1750, 1660 cm"1 NMR-spektri (dg-dimetyylisulfoksidi, 6) ppm 11,28 (1H, s) 9,60 (1H, d, J=8Hz) 6,64-7,36 (4H, m) 5,60-6,0 (3H, m) 5,18 (1H, d, J=5Hz) 4,30 (2H, ABg, J=13Hz) 3,94 (3H, s) 3,74 (2H, ABg, J=17Hz) 1,16 (9H, s) (34) Pivaloyylioksimetyyli 7-/2-hydroksi-imino-2-(3-hydroksifenyyli)-asetamido/-3-metyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3300, 1780, 1760, 1665 cm"1 NMR-spektri (dg-dimetyylisulfoksidi, δ) ppm 11,49 (1H, s) 9,45 (1H, d, J=8Hz) 6,6- 7,3 (4H, m) 5,66-5,9 (3H, m) 5.1 (1H, d, J=5Hz) 3,5 (2H, ABg, J=18Hz) 2.01 (3H, s) 1,13 (9H, s) (35) 7-/2-hydroksi-imino-2- (3-nitro-4-hydroksifenyyli) asetcimido/-3-karbamoyylioksimetyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3450, 3350, 3250, 2400-2600, 1770, 1725, 1655, 1620, 1535, 1375 cm"1
Aitf -Ί 1 ,·'#' 66005 48 NMR-spektri (dg-dimetyylisulfoksidi, δ) ppm 11,72 (1H, s) 9,63 (1H, d, J=8Hz) 7,96 (1H, d, J=2Hz) 7.74 (1H, dd, J=2,8Hz) 7,24 (1H, d, J=8Hz) 6,57 (2H, s) 5,82 (1H, dd, J=5,8Hz) 5,20 (1H, d, J=5Hz) 4.74 (2H, ABg, J=13Hz) 3,52 (2H, AB , J=18Hz) (36) 7-/2-hydroksi-imino-2-(3-kloori-4-hydroksifenyyli)asetamido/-3-karbamoyylioksimetyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3450, 3250-3350, 1770, 1705, 1660, 1595 cm-1 NMR-spektri (Nujol) 3450, 3250-3350, 1770, 1705, 1660, 1595 cm-1 NMR-spektri (dg-dimetyylisulfoksidi, δ) ppm 11,56 (1H, s) 9,60 (1H, d, J=8Hz) 7,46 (1H, d, J=2HZ) 7,36 (1H, dd, J=2,8Hz) 7,00 (1H, d, J=8Hz) 6,59 (2H, s) 5,80 <1H, dd, J=5,8Hz) 5,18 (1H, d, J=5Hz) 4,73 (2H, ABq, J=15Hz) 3,54 (2H, AB , J=18Hz) 9 (37) 7-/2-hydroksi-imino-2-(p-tolyyli)asetamido/kefalosporaanihappo (syn-isomeeri), sp. 76°C (hajoaa) IR-spektri (Nujol) 3290, 1780, 1725, 1665 cm-1 jV«- - 49 NMR-spektri (dg-dimetyylisulfoksidi, δ) 6θ005 ppm 11,65 (1Η, le^eä s) 9,65 (1H, d, J=8Hz) 7,47 (2H, d, J=8Hz) 7.21 (2H, d, J=8Hz) 5,87 (1H, dd, J=5,8Hz) 5.21 (1H, d, J=5Hz) 4.86 (2H, ABg, J=14Hz) 3,59 (2H, ABg, J=18Hz) 2,33 (3H, s) 2.05 (3H, s) (38) 7-/2-hydroksi-imino-2-(3-hydroksifenyyli)asetamido/kefalospo-raanihappo (syn-isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3460, 3200, 1780, 1720, 1650 cm-1 NMR-spektri (d--dimetyylisulfoksidi, 6) b ppm 11,65 (1H, s) 9.6 (1H, d, J=9Hz) 6,7- 7,4 (4H, m) 5,85 (1H, dd, J=5,9Hz) 5,18 (1H, d, J=5Hz) 4.87 (2H, ABg, J=13Hz) 3,57 (2H, ABg, J=18Hz) 2,0 (3H, s) (39) Natrium 7-/2-hydroksi-imino-2-(3-hydroksifenyyli)asetamido/-kefalosporanaatti (syn-isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3200, 1760, 1720, 1650, 1585 cm"1 NMR-spektri ^ ppm 7,45-6,92 (4H, m) 5,85 (1H, d, J=5Hz) 5,18 (1H, d, J=5Hz) 4,77 (2H, ABg, J=llHz) 3,49 (2H, ABg, J=17Hz) 2,12 (3H,'.jsf) 50 6 3005 (40) 7-/2-hydroksi-imino-2-(3-nitro-4-hydroksifenyyli)asetamido/-kefalosporaanihappo (syn-isomeeri), sp. 131 - 133°C (hajoaa).
IR-spektri (Nujol) 3300, 3200, 2300-2500, 1770, 1720, 1710, 1650, 1620, 1535, 1320 cm"1 NMR-spektri (d^-dimetyylisulfoksidi, 6)
D
ppm 11,78 (1H, s) 9,70 (1H, d, J=8Hz) 8,00 (1H, d, J=2Hz) 7,78 (1H, dd, J=2,8Hz) 7,23 (1H, d, J=8Hz) 5.90 (1H, dd, J=4,6Hz) 5,22 (1H, d, J=6Hz) 4.90 (2H, ABg, J=13Hz) 3,60 (2H, ABg, J=18Hz) 2,02 (3H, s) (41) Natrium 7-/2-hy.droksi-imino-2-(3-mesyyliamino-4-hydroksifenyyli) -asetamido/kefalosporanaatti (syn-isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3600, 3300-3400, 3200, 1765, 1720, 1660, 1600, 1320, 1160 cm”1 NMR-spektri δ) ppm 7,60 (1H, d, J=2Hz) 7,40 (1H, dd, J=2,8Hz) 7,00 (1H, d, J=8Hz) 5,88 (1H, d, J=6Hz) 5,20 (1H, d, J=6Hz) 4,7 (2H, ABg, J=13Hz) 3,57 (2H, ABg, J=18Hz) 3.10 (3H, s) 2.10 (3H, s) (42) Natrium 7-/2-hydroksi-imino-2-(3-kloori-4-hydroksifenyyli)-asetcunido/kefalosporanaatti (syn-isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3400-3450, 3200, 1765, 1720, 1660, 1620, 1600 cm"1 6:5005 NMR-spektri (D20, S) ppm 7,6 (1H, d, J=2Hz) 7.3 (1H, dd, J»2,8Hz) 6.85 (1H, d, J-8HZ) 5.85 (1H, d, J=*6Hz) 5,20 (1H, d, J«6Hz) 2,1 (3H, s) (43) Asetoksimetyyli 7-|2-hydroksi-imino-2-(3-hydroksifenyyli) -asetamidojkefalosporanaatti (syn isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3300, 1720-1780, 1660 cm"1 NMR-spektri (dg-dimetyylisulfoksidi, &) ppm 11,52 (1H, s) 9,55 (1H, d, J«8Hz) 6.7- 7,3 (4H, m) 5.7- 5,97 (3H, m) 5,19 (1H, d, J«5Hz) 4,78 (2H, ABq, J»13Hz) 3,62 (2H, ABq, J»18Hz) 2,11 (3H, s) 2.08 (3H, s) (44) Pivaloyylioksimetyyli 7-|2-hydroksi-imino-2-(3-hydroksifenyyli)-asetamidojkefalosporanaatti (syn isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3300, 1780, 1745, 1660 cm"1 NMR-spektri (dg-dimetyylisulfoksidi, &) ppm 8,9 (1H, d, J-9Ha) 6,9- 7,42 (4H, m) 5.7- 7,2 (3H, m) 5.3 (1H, d, J»5Hz) 4.9 (2H, ABq, J*14Hz) 3,69 (2H, ΑΒς, J«20Hz) 2.03 (3H, s) 66005 52 1,3 (9H, s) 1,21 (9H, s)
Esimerkki 2 (A) Seosta, joka sisälsi 7-/2-hydroksi-imino-2-(4-hydroksifenyyli) -asetamido/kefalosporaanihappoa (syn-isomeeri) )0,35 g), 1-metyyli-lH-tetratsoli-5-tiolia (92 mg), natriumbikarbonaattia (203 mg), asetonia (5 ml) ja vettä (10 ml), sekoitettiin 6 tuntia 60 - 65°C:ssa ja pidettiin pH-arvo noin 7. Sen jälkeen kun reaktioliuos oli pesty kaksi kertaa etyyliasetaatilla, säädettiin vesikerroksen pH arvoon 4,0 10-prosenttisella suolahapolla ja pestiin kaksi kertaa eetterillä. Sen jälkeen vesikerroksen pH-arvo muutettiin 2,5, ja kerros uutettiin kaksi kertaa etyyliasetaatilla. Uute pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Sen jälkeen liuotin tislattiin pois ja jäännös, amorfinen aine (0,2 g), tehtiin jauhemaiseksi eetterillä, otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 7-/2-hydroksi-imino-2-(4-hydroksifenyyli)-asetamido/-3-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri) (90 mg) , vaaleankeltainen jauhe, sp. 152°C (hajoaa) .
IR-spektri (Nujol) 3250, 1770, 1710, 1660 cm’1 NMR-spektri (dg-dimetyylisulfoksidi, 6) ppm 11,25 (1H, s) 9,57 (1H, d, J=9Hz) 7,43 (2H, d, J=9Hz) 6,80 (2H, d, J=9Hz) 5,85 (1H, dd, J=5,9Hz) 5,17 (1H, d, J=5Hz) 4,32 (2H, ABg, J=13Hz) 3,95 (3H, s) 3,73 (2H, AB , J=18Hz) '•d Näin saatu 7-/2-hydroksi-imino-2-(4-hydroksifenyyli)asetamido/-3-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) muunnettiin tavanomaisella menetelmällä natriumsuolak-seen, jolloin saatiin n&trinm 7-/2-hydroksi-imino-2-{4-hydroksifenyy li) asetamido/-3-(1-metyyli-lH-teterasol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4- 53 65005 karboksylaattia (syn-isomeeri).
IR-spektri (Nujol) 3250, 1770, 1710, 1660 cm”1 NMR-spektri (D2O, δ) ppm 7,5 (2H, d, J=9Hz) 6,9 (2H, d, J=9Hz) 5,85 (1H, d, J=5Hz) 5,16 (1H, d, J=5Hz) 4,2 (2H, ABg, J=13Hz) 3,95 (3H, s) 3,6 (2H, ABg/ J=18Hz) (B) Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavalla kuin esimerkin 2(A) yhdisteet.
(1) 7-/2-hydroksi-imino-2-(4-mesyyliaminofenyyli)asetamido/-3-ilme tyyli-1H-te trasol-5-yy li) tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3250, 1770, 1705, 1660 cm-1 NMR-spektri (dg-dimetyylisulfoksidi, 5) ppm 11,55 (1H, s) 9.95 (1H, s) 9,65 (1H, d, J=9Hz) 7,50 (2H, d, J=9Hz) 7,21 (2H, d, J=9Hz) 5.95 (1H, dd, J=5,9Hz) 5,18 (1H, d, J=5Hz) 4,31 (2H, ABg, J=13Hz) 3,90 (3H, s) 3,72 (2H, ABg, J=18Hz) 3,02 (3H, s) (2) 7-/2-hydroksi-imiho-*'2- (4-mesyyliaminofenyyli)asetamido/-3- (1,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) IR-spektri (Nujol) ^ 3250, 1770, 1705, 1660 cm”1 66005 54 NMR-spektri (d,.-dimetyylisulf oksidi, δ)
O
ppm 11,50 (1H, s) 9.95 (1H, s) 9,60 (1H, d, J=9Hz) 9.50 (1H, S) 7.50 (2H, d, J=9Hz) 7.20 (2H, d, J=9Hz) 5/80 (1H, dd, J=5,9HZ) 5.20 (1H, d, J=5Hz) 4,35 (2H, ABg, J=13Hz) 3,75 (2H, ABg, J=l8Hz) 2.95 (3H, s) (3) 7-/2-hydroksi-imino-2-(p-tolyyli)asetamido/-3-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri), sp. 102°C (hajoaa).
IR-spektri (Nujol) 3260, 1770, 1710, 1665 cm"1 NMR-spektri (dg-dimetyylisulfoksidi, δ) ppm 11,48 (1H, s) 9,58 (1H, d, J=8Hz) 7,43 (2H, d, J=7Hz) 7,10 (2H, d, J=7Hz) 5,82 (1H, dd, J=5,8Hz) 5,16 (1H, d, J=5Hz) 4.30 (2H, ABg, J=14Hz) 3,92 (3H, s) 3,70 (2H, ABg, J=15Hz) 2.31 (3H, s) (4) 7-/2-hydroksi-imino-2-(4-metyylitiofenyyli)asetamido/-3-Ilme tyyli- 1H- te tratsol-5-yy li) tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3250, 1775, 1720, 1670 cm'1 . λ: 55 65005 NMR-spektri (dg-dimetyylisulfoksidi, δ) ppm 11,55 (1H, s) 9,65 (1H, d, J=9Hz) 7,45 (2H, d, J=8Hz) 7.35 (2H, d, J=8Hz) 5,78 (1H, dd, J=5,9Hz) 5,15 (1H, d, J=5Hz) 4,33 (2H, ABg, J=13Hz) 3,97 (3H, s) 3.75 (2H, ABg, J=18Hz) 2,50 (3H, s) (5) 7-/2-hydroksi-imino-2-(4- bentsyylioksifenyyli)asetamido/-3-(1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3250, 1780, 1710, 1670 cm-1 NMR-spektri (dg-dimetyy lisulf oksidi, δ) ppm 11,45 (1H, s) 9,67 (1H, d, J=9Hz) 7,55 (2H, d, J=8Hz) 7,42 (5H, s) 7,10 (2H, d, J=8Hz) 5,82 (1H, dd, J=5,9Hz) 5,23 (1H, d, J=5Hz) 5,20 (2H, s) 4.35 (2H, ABg, J=13Hz) 4,00 (3H, s) 3.75 (2H, AB , J=18Hz) (6) 7-/2-hydroksi-imino-2-(3-mesyyliaminofenyyli)asetamido/-3-<1,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3200, 1770, 1710, 1660 cm"1 *ί'Λ·( --'Si 66005 56 NMR-spektri (d^-dimetyylisulfoksidi, δ) ppm 11,76 (1H, s) 9,88 (1H, s) 9.66 (1H, d, J=9Hz) 9,58 (1H, s) 7,0- 7,80 (4H, m) 5,87 (1H, dd, J=5,9Hz) 5,19 (1H, d, J=5Hz) 4,43 (2H, ABq, J=13Hz) 3,51 (2H, ABg, J=18Hz) 3,00 (3H, s) (7) 7-/2-hydroksi-imino-2-(3-mesyyliaminofenyyli)asetamido/-3-time tyyli- lH-tetratsol-5-yyli) tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri), sp. 145 - 147°C (hajoaa).
IR-spektri (Nujol) 3250, 1775, 1710, 1665 cm”1 NMR-spektri (dg-dimetyylisulfoksidi, 6) ppm 12,11 (1H, s) 9,80 (1H, s) 9,55 (1H, d, J=9Hz) 6,95-7, 70 (4H, m) 5,82 (1H, dd, J=5,9Hz) 5,13 (1H, d, J=5Hz) 4,28 (2H, ABg, J=13Hz) 3,86 (3H, s) 3.67 (2H, ABg, J=18Hz) 2,95 (3H, s) (8) 7-/2-hydroksi-imino-2-(m-tolyyli)asetamido/-3-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3250, 1775, 1710, 1665 cm”1 «ϊνΤ .: 57 6 :.0 0 5 NMR-spektri (dg-dimetyylisulfoksidi, ¢) ppm 11,62 (1H, s) 9,66 (1H, d, J«8Hz) 7,1- 7,6 (4H, m) 5,88 (1H, dd, J«5,8Hz) 5,20 (1H, d, J»5Hz) 4,33 (2H, ABq, J015Hz) 3,93 (3H, s) 3,74 (2H, ABq, J«20Hz) 2,32 (3H, s) (9) 7-|2-hydroksi-imino-2-(3-metoksifenyyli)asetamidoJ-3-(1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3250, 1770, 1710, 1660 cm"1 NMR-spektri (dg-dimetyylisulfoksidi, &) ppm 11,63 (1H, s) 9,65 (1H, d, J«9Hz) 7,10 (4H, m) 5,82 (1H, dd, J»5,9Hz) 5,13 (1H, d, J-5Hz) 4,30 (2H, ABq, J=13Hz) 3,92 (3H, s) 3,72 (3H, s) 3,70 (2H, ABq, J»18Hz) (10) 7-I2-hydroksi-imino-2-t3-trifluorimetyylifenyyli)asetamidoJ-3- l-metyyli-lh-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn isomeeri) iR-prektri (Nujol) 3200, 1770, 1710, 1665 cm"1 NMR-spektri, (dg-dimetyylisulfoksidi, 6) ppm 12,00 (1H, s) 9,76 (1H, d, J»9Hz) 66005 58 7.55- 8,05 (4H, m) 5,88 (lHf dd, J=5,9Hz) 5.20 (1H, d, J»5Hz) 4,33 (2H, ABq, J»13Hz) 4,00 (3H, s) 3.75 (2H, ABg, J-18Hz) (11) 7-|2-hydroksi-imino-2-(3-trifluorimetyylifenyyli)asetamidoj-3- (l,3,4-tiadiatsol-2-yyli) tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3200, 1770, 1705, 1660 cm"1 NMR-spektri (dg-dimetyylisulfoksidi, £) ppm 11,90 (lHf s) 9.75 (1H, d, J=9Hz) 9,56 (1H, s) 7.55- 8,00 (4H, m) 5.86 (1H, dd, J=5,9Hz) 5.21 (1H, d, J=5Hz) 4.47 (2H, ABq, J*13Hz) 3.73 (2Hf ABg, J=18Hz) (12) 7-l2-hydroksi-imino-2-(3-sulfamoyylifenyyli)asetamidoJ-3-(1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3250, 1765, 1705, 1675 cm"1 NMR-spektri (dg-dimetyylisulfoksidi, 6) ppm 11,95 (1H, s) 9.73 (1H, d, J=8Hz) 7,58-8,30 (4H, m) 7.47 (2H, s) 5.86 (1H, dd, J=5,8Hz) 5,18 (lHr d, J=5Hz) 4,32 (2Hr ABg, J013Hz) 59 66005 3.93 (3H, s) 3.72 (2H, ABq, J»20Hz) (13) 7-|2-hydroksi-imino-2- (4-metoksifenyyli) asetamidoJ-3-[l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3250, 1775, 1705, 1600 cm”1 NMR-spektri (dg-dimetyylisulfoksidi, &) ppm 11,4 (1H, s) 9,65 (1H, d, J=9Hz) 7,55 (2H, d, J=9Hz) 7.0 (2H, d, J=9Hz) 5,87 (1H, dd, J»5,9Hz) 5,20 (1H, d, J=5Hz) 4,35 (2H, ABq, J»13Hz) 3.93 (3H, s) 3,80 (3H, s) 3,75 (2H, ABq, J»l8Hz) (14) 7-£2-hydroksi-imino-2-(4-metoksifenyyli)asetamidoJ-3-(5-metyyli- l,3,4-tiadiatsol-2--yyli) tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3250, 1775, 1710, 1660 cm”1 NMR-spektri (dg-dimetyylisulfoksidi, 5) ppm 11,68 (1H, s) 9,7 (1H, d, J«9Hz) 7,57 (2H, d, J-9Hz) 7.0 (2H, d, J-9Hz) 5,89 (1H, dd, J»5,9Hz) 5,02 (1H, d, J-5Hz) 4,32 (2H, ABq, J«13Hz) 3.72 (2H, ΑΒς, J*18Hz) 2,69 (3H, s) 60 66005 (15) 7-£2-hydroksi-imino-2-(4-hydroksifenyyli)asetamido|-3-(5-metyyli-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli) tiometyyli-3-kef em-4-karboksyyli-happo (syn isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3250, 1770, 1710, 1660 cm"1 NMR-spektri (dg-dimetyylisulfoksidi, 5) ppm 11,17 (1H, s) 9.5 (1H, d, J=9Hz) 7.35 (2H, d, J=8Hz) 6,75 (2H, d, J=8Hz) 5,8 (1H, dd, J=5,9Hz) 5,15 (1H, d, J*5Hz) 4.35 (2H, ABq, J»13Hz) 3,68 (2H, ABq, J«18Hz) 2,67 (3H, s) (16) 7-|2-hydroksi-imino-2-(4-hydroksifenyyli)asetamido]-3-(1,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3250, 1770, 1710, 1660 cm"1 NMR-spektri (dg-dimetyylisulfoksidi, $) ppm 11,13 (1H, s) 9.5 (1H, d, J“9Hz) 9,41 (1H, s) 7,3 (2H, d, J=9Hz) 6,7 (2H, d, J«9Hz) 5,72 (1H, dd, J*5,9Hz) 5,12 (1H, d, J«5Hz) 4,38 (2H, ABq, J=13Hz) 3,65 (2H, ABq, J*18Hz) 61 6:3005 (17) 7-/2-hydroksi-imino-2- (4-hydroksifenyyli) asfetamido/-3- (1H-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3200/ 1770, 1710, 1660 cm"1 NMR-spektri (dg-dimetyylisulfoksidi, 6) ppm 11,25 (1H, s) 9,5 (1H, d, J=9Hz) 7,38 (2H, d, J=8Hz) 6,8 (2H, d, J=8Hz) 5,81 (1H, dd, J=5,9Hz) 5,15 (1H, d, J=5Hz) 4,30 (2H, ABg, J=13Hz) 3,68 (2H, ABg, J=18Hz) (18) 7-/2-hydroksi-imino-2-(p-tolyyli)asetamido/-3-(pyridiini-1-oksidi-2-yyli) tiometyyli-3-kefemr-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) , sp. 158°C (hajoaa).
IR-spektri (Nujol) 3250, 1775, 1670 cm"1 NMR-spektri (dg-dimetyylisulfoksidi, δ) ppm 11,55 (1H, s) 9,66 (1H, d, J=8Hz) 8,35 (1H, d, J=6Hz) 7,0- 7,9 (3H, m) 7,50 (2H, d, J=7Hz) 7,#6 (2H, d, J=7Hz) 5,83 (1H, dd, J=5,8Hz) 5,27 (1H, d, J=5Hz) 4,13 (2H, ABq, J=16Hz) 3,62 (2H, ABg, J=2lHz) 2,32 (3H, s) (19) 7-/2-hydroksi-imino-2-(p-kumenyyli)asfetamido/-3-(1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyy11-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) , sp. 143°C (hajoaa).
* . i · * - * · ‘ ·* · :· IR-spektri (Nujol) 3250, 1770, 1710, 1665 cm"1 62 NMR-spefotri (d -dimetyylisulfoksidi, <S) 66005
D
ppm 11,36 (1H, s) 9,48 (1H, d, J=8Hz) 7,40 (2H, d, J=9Hz) 7,19 (2H, d, J=9Hz) 5,76 (1H, dd, J=5,8Hz) 5,11 (1H, d, J=5Hz) 4.16 (2H, ABg, J=14Hz) 3.86 (3H, s) 3.67 (2H, ABg, J=18Hz) 2.86 (1H, kvintetti, J=6Hz) 1.17 (6H, d, J=6Hz) (20) 7-/2-hydroksi-imino-2-(4-propoksifenyyli)asetamido/-3-(1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri), sp. 141°C (hajoaa).
IR-spektri (Nujol) 3300, 1780, 1720, 1672 cm"1 NMR-spektri (dg-dimetyylisulfoksidi, 6) ppm 11,29 (1H, s) 9,53 (1H, d, J=8Hz) 7,44 (2H, d, J=9Hz) 6.92 (2H, d, J=9Hz) 5,80 (1H, dd, J=5,8Hz) 5,13 (1H, d, J=5Hz) 4,28 (2H, AB , J=14Hz) q 3.92 (2H, t, J=7Hz) 3^88 (3H, s) 3.68 (2H, ABg, J=18Hz) 1, . (2H, sekstetti, J=7Hz) 0,95 (3H, t, J=7Hz) (21) 7-/2-hydroksi-imino-2-(3-hydroksifenyyli)asetamido/-3-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3300, 1780, 1720, 1670 cm"1 66005 63 NMR-spektri (dg-diinetyylisulfoksidi, δ) ppm 11,6 (1H, s) 9,6 (1H, d, J=9Hz) 6.7- >7, 5 (3H, m) 5.85 (1H, dd, J=5,9Hz) 5,17 {1H, d, J=5Hz) 4,36 (2H, ABg, J=13Hz) 3,96 (3H, s) 3,77 (2H, AB , J=18Hz) q (22) Natrium 7-/2-hydroksi-imino-2-(3-hydroksifenyyli)asetamido/-3-(1-me tyyli- 1H-tetratsol-5-yyli) tiometyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3200-3500, 1760, 1660, 1595 cm”1 NMR-spektri (D20, δ) ppm 6,7-7,5 (4H, m) 5,75 (1H, d, J=5Hz) 5.1 (1H, d, J=5Hz) 4.1 (2H, AB , J=13Hz) q 3,91 (3H, S) 3,55 (2H, AB , J=18Hz) q (23) 7-/2-hydroksi-imino-2-(3-hydroksifenyyli)asetamido/-3-(5-metyyli- 1,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3270, 1770, 1720, 1660 cm”1 NMR-spektri (d^-dimetyylisulfoksidi, δ)
O
ppm 11,68 (1H, s) 9,65 (1H, d, J=9Hz) 6.7- 7,5 (4H, m) 5.85 (1H, dd, J=5,9Hz) 5,23 (1H, d, J=5Hz) 4,4 (2H, ABg, J=13Hz) 3.75 (2H, ABg, J=18Hz) 2.75 (3H, s) 64 65005 (24) 7-/2-hydroksi-imino-2-(3-hydorksifenyyli)asetamido/-3-(1,3,4— tiadiatsol-2-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3200, 1770, 1710, 1660 cm”1 NMR-spektri (dg-dimetyylisulfoksidi, 6) ppm 11,5 (1H, leveä s) 9,57 (1H, d, J=9Hz) 9,5 (1H, s) 6,7- 7,45 (4H, m) 5,85 (1H, dd, J=5,9Hz) 5,16 (1H, d, J=5Hz) 4,42 (2H, ABg, J=13Hz) 3,7 (2H, AB , J=18Hz) (25) 7-/2-bentsoyylioksi-imino-2- (4-hydroksifenyyli) asetamido/-3- (1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3300, 1785, 1740, 1720, 1670 cm”1 NMR-spektri (dg-dimetyylisulfoksidi, δ) ppm 10,15 (1H, d, J=9Hz) 8,05 (2H, d, J=8Hz) 7,65 (5H, m) 6.95 (2H, d, J=8Hz) 6,03 (1H, dd, J=5,9Hz) 5,23 (1H, d, J=5Hz) 4,35 (2H, ABq, J=13Hz) 3.95 (3H, S) 3,75 (2H, AB , J=18Hz) 4 (26) Natrium 7-/2-hydroksi-imino-2-(3-metoksi-4-hydroksifenyyli)-asetamido/-3-(1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefera-4-kcurboksylaatti (syn-isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3200-3400, 1770, 1660, 1590 cm”1 55 6:5005 NMR-spektri (D20, δ) ppm 6,6-7,3 (1H, d, J=5Hz) 5,8 (1H, d, J=5Hz) 5.15 (1H, d, J=5Hz) 4.15 (2H, ABg, J=13Hz) 3,93 (3H, s) 3,82 (3H, s) 3,53 (2H, ABg, J=18Hz) (27) 7-/2-hydroksi-imino-2-(3-nitro-4-hydroksifenyyli)asetamido/-3- (1-me tyy1i-1H-tetratso1-5-yyli)tiometyyli-3-ke fem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3300-3400, 2300-2500, 1770-1780, 1720, 1665, 1620, 1540, 1320 cm-1 NMR-spektri (D20 + N^CO^# <$) ppm 7,96 (1H, d, J=2Hz) 7,50 (1H, dd, J=2,10Hz) 6,66 (1H, d, J=9Hz) 5,79 (1H, d, J=4Hz) 5.15 (1H, d, J=5Hz) 4.15 (2H, ABg, J=12Hz) 3,97 (3H, s) 3,60 (2H, ABg, J=12Hz) (28) 7-/2-hydroksi-imino-2-(3-kloori-4-hydroksifenyyli)asetamido/-3-(1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomee ri) IR-spektri (Nujol) 3200-3400, 1780, 1710, 1665 cm”1 NMR-spektri (dg-dimetyylisulfoksidi, 6) ppm 11,45 (1H, s) 9,65 (1H, d, J=9Hz) 7,45 (1H, s) 7,4 (1H, dd, J=2,9Hz) 7,0 (1H, dd'/ J=2,9Hz) 5,85 (1H, dd, J=5,9Hz) 5,20 (1H, d, J=5Hz) 66 6 6005 4,32 (2H, ABg, J=14Hz) 4.00 (3H, s) 3,75 (2H, ABg, J=18Hz) (29) Natrium 7-/2-hydroksi-imino-2-(3-mesyyliamino-4-hydroksifenyyli) asetamido/-3-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR-spektri (KBr) 3600, 3400, 3200-3300, 1920-1930, 1770, 1660, 1620, 1350, 1150 era"1 NMR-spektri (D*,0, 6) ppm 7,5 (1H, d, J=2Hz) 6,84 (1H, dd, J=2,8Hz) 6,60 (1H, d, J=8Hz) 5,70 (1H, d, J=6Hz) 5,00 (1H, d, J=6Hz) 4,3 (2H, d, J=6Hz) 2,25 (3H, s) (30) 7-/2-bentsoyylioksi-imino-2-(3-hydroksifenyyli)asetamido/-3- (1-me tyyli-1H-te tratso1-5-yyli)fciometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3200-3400, 1780, 1720-1760, 1670 cm"1 NMR-spektri (dg-dimetyylisulfoksidi, 6) ppm 10,12 (1H, d, J=9Hz) 8.03 (2H, d, J=8Hz) 6,9- 7,8 (6H, m) 6.0 (1H, dd, J=5,9Hz) 5,22 (1H, d, J=5Hz) 4.3 (2H, ABg, J=13Hz) 3,9 (3H, s) 3,71 (2H, AB , J=18Hz) ...,/ fir 67 65005 (31) 7-/2-pivaloyylioksi-imino-2-(3-hydroksifenyyli)asetamido/-3-(1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3200-3300, 1760-1780, 1670 cm”1 NMR-spektri (d,-dimetyylisulfoksidi, δ)
O
ppm 10,0 (1H, d, J=9Hz) 6.9- 7,4 (4H, m) 5,9 (1H, dd, J=5,9Hz) 5,18 (1H, d, J=5Hz) 4,31(2H, ABg, J=13Hz) 3.95 (3H, s) 3,75 (2H, ABg, J=18Hz) (32) 7-/2-asetoksi-imino-2-(3-hydroksifenyyli)asetamido/-3-(1-metyyli-lH-tetrasol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3250-3450, 1760-1780, 1720, 1670 cm"1 NMR-spektri (d^-dimetyylisulfoksidi, δ) ppm 10,0 (1H, d, J=9Hz) 6.9- 7,75 (4H, m) 5,92 (1H, dd, J=5,9Hz) 5.25 (1H, d, J=5Hz) 4,32 (2H, ABg, J=13Hz) 3.95 (3H, s) 3,79 (2H, AB , J=18Hz) 2.25 (3H, s) (33) Pivaloyylioksimetyyli 7-/2-hydroksi-imino-2-(3-hydroksifenyyli)" asetamido/-3- (l-metyyli-lH-tetEatsol-5-yyli) tiometyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3300, 1780, 1750, 1660 cm"1 NMR-spektri (dg-dimetyylisulfoksidi, δ) ppm 11,28 (IN* <βΥ· 9,60 (1H, d, J=8Hz) 6,64-7, 36 (4H, m) 66005 68 5,60-6,0 (3H, m) 5,18 (1H, d, J=5Hz) 4.30 (2H, ABg, J=13Hz) 3,94 (3H, s) 3.74 (2H, ABg, J=17Hz) 1,16 (9H, s)
Esimerkki 3 (A) Etyyliklooriformaattia (10,9 g) lisättiin tipottain pieninä annoksina samalla sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen liuokseen, joka sisälsi natrium 7-/2-hydroksi-imino-2-(3-hydroksifenyyli)asetamido/-3-(1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (10,3 g) veden (80 ml) ja pyridiinin (80 ml) seoksessa.
Seosta sekoitettiin 1 tunti samassa lämpötilassa. Lisättiin vettä (200 ml) ja seos pestiin eetterillä. Vesikerros säädettiin pH-arvoon 2 suolahapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin laimealla suolahapolla ja natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Aktiivihiilikäsittelyn jälkeen liuotin tislattiin pois ja jäännösöljy tehtiin jauhemaiseksi di-isopropyylieetterin ja eetterin seoksella. Jauhe otettiin talteen suodattamalla, kuivattiin ja suspendoitiin veteen (150 ml). Suspensioon lisättiin natriumbikarbonaattia (1,7 g). Liuos säädettiin laimealla suolahapolla pH-arvoon 6 ja käsiteltiin aktiivihiilellä. Laimeaa suolahappoa lisättiin samalla^~ jäähdyttäen ja sekoittaen ja sakka otettiin talteen suodattamalla, " pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 7-/2-etoksikarbonyyIloksi- imino-2-(3-hydroksifenyyli)asetamido/-3-(1-metyyli-lH-tetratsol- 5-yyli)tiometyyli-3~kefemr4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri) (9,4 g).
IR-spektri (Nujol) 3200-3350, 1775, 1730, 1680 cm"1 NMR-spektri (dg-dimetyylisulfoksidi, 6) ppm 10,16 (1H, d, J=8Hz) 7,30-7,70 (4H, m) 5,90 (1H, dd, J=5,8Hz) 5,21 (1H, d, J=5Hz) 4,04-4,58 (4H, m) 3,92 (3H, s) 3.74 (2tf/vAÄ^, J=17Hz) 1.30 (3H, t, J=7Hz) 69 6 500 5 (B) Seosta, joka sisälsi 7-/2-hydroksi-imino-2-(3-hydroksifenyyli)-asetamido/-3-(1-me tyyli-1H-tetratsol-3-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri) (9,83 g) ja etikkahappoanhydridiä (200 ml), sekoitettiin 5 tuntia ympäröivässä lämpötilassa. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa. Jäännökseen lisättiin eetteriä ja seosta sekoitettiin yön yli ympäröivässä lämpötilassa. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin hyvin eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 7-/2-asetoksi-imino-2-(3-hydroksifenyyli)asetamido/-3-(1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri) (8,5 g).
IR-spektri (Nujol) 3250-3450, 1760-1780, 1720, 1670 cm"1 NMF-spektri (d-dimetyylisulfoksidi, 6)
O
ppm 10,0 (1H, d, J=9Hz) 6,9- 7,75 (4H, m) 5,92 (1H, dd, J=5,9Hz) 5.25 (1H, d, J=5Hz) 4,32 (2H, ABg, J=13Hz) 3,95 (3H, s) 3,79 (2H, ABg, J=18Hz) 2.25 (3H, s) (C) Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin esimerkkien 3(A) - 3(B) yhdisteet.
(1) 7-/2-(2-(2-tienyyli)asetoksi-imino}-2-(3-hydroksifenyyli)asetamido/-3-(1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3150-3200, 1770, 1720, 1670 cm"1 NMR-spektri (dg-dimetyylisulfoksidi, δ ) ppm 10,12 (1H, d, J=9Hz) 6,8- 7,6 (7H, m) 5,94 (1H, dd, J=5,9Hz) 5.26 (1H, d, J=5Hz) 4,38 (2ty,§,fAB , J=13Hz) 4,18 (2H, s) 3,97 (3H, s) 3,81 (2H, AB , J=18Hz) 4 70 66005 (2) 7-/2-bentsoyylioksi-imino-2-(4-hydroksifenyyli)asetamido/-3-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3300, 1785, 1740, 1720, 1670 cnf1 NMR-spektri (dg-dimetyylisulfoksidi, δ) ppm 10,15 (1H, d, J=9Hz) 8,05 (2H, d, J=8Hz) 7,65 (5H, m) 6.95 (2H, d, J=8Hz) 6.03 (1H, dd, J=5,9Hz) 5,23 (1H, d, J=5Hz) 4,35 (2H, ABq, J=13Hz) 3.95 (3H, s) 3,75 (2H, ABg, J=18Hz) (3) 7-/2-bentsoyylioksi-imino-2-(3-hydroksifenyyli)asetamido/-3-(1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiome tyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3200-3400, 1780, 1720-1760, 1670 cm"1 NMR-spektri (dg-dimetyylisulfoksidi, δ) ppm 10,12 (1H, d, J=9Hz) 8.03 (2H, d, J=8Hz) 6,9- 7,8 {6H, m) 6,0 .(1H, dd, J=5,9Hz) 5,22 (1H, d, J=5Hz) 4.3 (2H, ABg, J=13Hz) 3,9 (3H, s) 3,71 (2H, ABq, J*18Hz) (4) 7-/2-pivaloyylioksi-imino-2- (3-hydroksifenyyli)asetamido/-3-ilme tyy1i-1H-te trats oi-5-yyli)tiome tyyli-3-ke femr 4-karboksyy1ihappo (syn-isomeeri) S Λ·:.
IR-spektri (Nujol) 3200-3300, 1760-1780, 16?Cf cSn*1 6 30 0 5 71 NMR-spektri (dg-dimetyylisulfoksidi, ) ppm 10,0 (1H, d, J=9Hz) 6.9- 7,4 (4H, m) 5.9 (1H, dd, J=5,9Hz) 5,18 (1H, d, J=5Hz) 4,31 (2H, ABq, J=13Hz) 3,95 (3H, S) 3,75 (2H, ABq, J=18Hz) (5) Pivaloyylioksimetyyli 7-£2-pivaloyylioksi-imino-2-(3-hydroksi-fenyyli)asetamido|-kefalosporanaatti (syn-isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3300, 1790, 1750, 1670 cm-1 NMR-spektri (dg asetoni, ) ppm 8,9 (1H, d, J=9Hz) 6.9- 7,42 (4H, m) 5,7- 7,2 (3H, m) 5.3 (1H, d, J=5Hz) 4.9 (2H, ABq, J=14Hz) 3,69 (2H, ABq, J=20Hz) 2.03 (3H, s) 1.3 (9H, s) 1,21 (9H, s)
Esimerkki 4 (A) Liuos, joka sisälsi jodimetyyliasetaattia (0,87 g) ja dimetvyli-formamidia (4 ml), lisättiin kerralla ja samalla sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen liuokseen, joka sisälsi natrium 7-£2-hydroksi-imino-2-(3-hydroksifenyyli)asetamidojkefalosporanaattia (syn isomeeri) (2 q) dimetyyliformamidissa (20 ml). Seosta sekoitettiin 20 minuuttia samassa lämpötilassa. Lisättiin etyyliasetaattia (100 ml) ja sen jälkeen etyyliasetaattiliuos pestiin vuorotellen vedellä (80 ml) (3 kertaa), 5-prosenttisella natriumbikarbonaatin vesiliuoksella (40 ml) (kaksi kertaa) ja natriumkloridin vesiliuoksella (80 ml) 72 65005 (kaksi kertaa). Etyyliasetaattiliuos kuivattiin, käsiteltiin aktiivi-hiilellä ja väkevöitiin. Jäännökseen lisättiin di-isopropyylieette-riä ja seosta sekoitettiin yön yli ympäröivässä lämpötilassa. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin di-isopropyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin asetoksimetyyli 7-/2-hydroksi-imino-2-{3-hydroksifenyyli)asetamido/kefalosporanaattia (syn-isomeeri) (1,4 g).
IR-spektri (Nujol) 3300, 1720-1780, 1660 cm”1 NMR-spektri (dg-dimetyylisulfoksidi, δ) ppm 11,52 (1H, s) 9,55 (1H, d, J=8Hz) 6.7- 7,3 (4H, m) 5.7- 5,97 (3H, m) 5,19 (1H, d, J=5Hz) 4,78 (2H, ABq, J=13Hz) 3,62 (2H, ABg, J=18Hz) 2,11 (3H, s) 2,08 (3H, s) (B) Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin esimerkin 4(A) yhdis te.
(1) Pivaloyylioksimetyyli 7-/2-hydroksi-imino-2-(3-hydroksifenyyli) asetamido/-3-(1-metyyli-lH-tetrasol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri).
IR-spektri (Nujol) 3300, 1780, 1750, 1660 cm”1 NMR-spektri (dg-dimetyylisulfoksidi, 6) ppm 11,28 (1H, s) 9,60 (1H, d, J=8Hz) 6,64-7, 36 (3H, m) 5,60-6,0 (3H, m) 5,18 (1H, d, J=5Hz) 4,30 (2H, ABg, J=13Hz) 3,94 (3H, s) . s 3,74 (2H, ABg, J=17Hz) 1,16 (9H, s) 66005 73 (2) Pivaloyylioksimetyyli 7-/2-hydroksi-imino-2-(3-hydroksifenyyli)-asetamido/kefalosporanaatti (syn-isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3300, 1780, 1745, 1660 cm"1 NMR-spektri (dg-dimetyylisulfoksidi, 6) ppm 11,26 (1H, s) 9,60 (1H, d, J=8Hz) 6,60-7,40 (4H, m) 5,65-6,00 (3H, m) 5,20 (1H, d, J=5Hz) 4,76 (2H, ABq, J=13Hz) 3,65 (2H, leveä s) 2,05 (3H, s) 1,16 (9H, s) (3) Pivaloyylioksimetyyli 7-/2-pivaloyylioksi-imino-2-(3-hydroksi-fenyyli)asetamido/kefalosporanaatti (syn-isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3300, 1790, 1750, 1670 cm"1 NMR-spektri (dg-asetoni, 6) ppm 8,9 (1H, d, J=9Hz) 6,9-7,42 (4H, m) 5,7-7,2 (4H, m) 5.3 (1H, d, J=5Hz) 4,9 ' (2H, AB , J=14Hz) q' 3,69 (2H, AB , J=20Hz) q 2.03 (3H, s) 1.3 (9H, s) 1,21 (9H, s) (4) Pivaloyylioksimetyyli 7-/2-hydroksi-imino-2-(3-hydroksifenyyli)-asetamido/-3-metyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR-spektri (Nujol) 3300, 1780, 1760, 1665 cm-1 u ':' i 74 6:5005 NMR-spektri (dg-dimetyylisulfoksidi, 6) ppm 11,49 (1H, s) 9,45 (1H, d, J=8Hz) 6,6- 7,3 (4H, m) 5,66-5,9 (3H, m) 5.1 (1H, d, J=5Hz) 3,5 (2H, ABg, J=18Hz) 2.01 (3H, s) 1,13 (9H, s).

Claims (2)

  1. 75 6 '3 0 0 5 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa antibakteerisesti vaikuttavaa 7-(<Ä,&-disubs-tituoitu-asetamido)-3-substituoitu-3-kefem-4-karboksyylihapon syn-isomeeria, jonka kaava I on -c -CONH --S S>*N N - OR3 L J_4 ^ch2-r (i) COOH jossa R1 on alempi alkyyli, alempi alkoksi, alempi alkyylitio, halogeeni-alempi alkyyli, hydroksi, fenyvli-alempi alkoksi, alempi alkaani-sulfonyyliamino tai sulfamoyyli, on vety, halogeeni, nitro, alempi alkoksi tai alempi alkaani-sulfonyyli-amino, R3 on vety, bentsoyyli, alempi alkanoyyli, alempi alkoksi-karbonyyli tai tienyyli-alempi alkanoyyli, ja on vety, alempi alkanoyyli-oksi, karbamoyylioksi, tiadiatsolyylitio, tetratsolyylitio tai pyridiini-l-oksidi-2-yyli-tio, joista tiadiatsolyylitio- ja tetrat-solyylitioryhmä voi sisältää alempi alkyylin, tai sen alempi alka-noyylioksi-alempi alkyyliesteriä tai farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, edellyttäen, että R^ on vety kun R3- on alempi alkyyli, alempi alkoksi, alempi alkyylitio, haloqeeni-alempi alkvyli, fenyyli-alempi alkoksi, alempi alkaanisulfonyyliamino tai sulfa-moyyli, tunnettu siitä, että a) 7-amino-3-substituoitu-3-kefem-4-karboksyylihappo, jonka kaava II on A- N —ch2-r di) O I COOH 41 jossa R on vety, alempi alkanoyylioksi, N-haloqeeni-alempi alka-noyylikarbamoyylioksi, tiadiatsolyylitio, tetratsolyylitio, tai pyridiini-2-oksid-2-yylitio, jolloin tiadiatsolyylitio- ja tetrat- 76 6 '5 O O S solyylitioryhmä voi sisältää alempi alkyylin, tai sen alempi alka-noyylioksi-alempi alkyyliesteriä tai sen suolaa saatetaan reagoimaan d, ot-disubstituoidun etikkahapon, jonka kaava III on v-C-COOH V / « 3- (III) r2 >^V=/ N-OR jossa R3, ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R3’ on halogeeni-alempi alkanoyyli, bentsoyyli-alempi alkanoyyyli, alempi alkoksi-karbonyyli, tai tienyyli-alempi alkanoyyli, tai sen karboksiryhmän reaktiivisen johdannaisen tai sen suolan kanssa ja tämän jälkeen saatu yhdiste saatetaan eliminoitireaktioon halogeenialempi alkanoyyliryhmän poistamiseksi, kun RJ on halogeeni-alempi alkanoyyli ja/tai R4' on N-halogeeni-alempi alkanoyyli-karbamo-yylioksi, b) yhdiste, jonka kaava IV on r2^=/ N-0R COOH jossa R^· ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, R3" on vety, bent-soyyli tai alempi alkanoyyli, ja Y on alempi alkanoyylioksi tai sen alempi alkanoyylioksi-alempi alkyyliesteri tai suola saatetaan reagoimaan tioliyhdisteen, jonka kaava V on R4" - SH (V) jossa R4" on tiadiatsolyyli, tetratsolyyli tai pyridiini-2-oksid- 2-yyli, jossa tiadiatsolyyli- ja tetratsolyyliryhmässä voi olla alempi alkyyliryhmä tai sen suolan kanssa, c) yhdiste, jonka kaava VI on 77 6 300 5 \S- C-CONH --\ r2X=/ -OH ^ZT Xe„2.R4
  2. 0 T (VI) COOH jossa R·*-, R2 ja R* tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen alempi alkanoyylioksi-alempi alkyyliesteri tai suola saatetaan reagoimaan asylointiaineen kanssa, d) yhdiste, jonka kaava VII on r1S^-C0NHt-O r2 N“0R ch2'r4 (VII) COOH jossa r1, R2, R^ ja R* tarkoittavat samaa kuin edellä saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava VIII on X - R5 (VIII) jossa r5 on alempi alkanoyylioksi-alempi alkvyli ja X on halogeeni ja mahdollisesti saatu yhdiste muunnetaan happo-additiosuolaksi. 78 6 6 0 0 5 Förfarande för framställning av antibakteriellt verkande 7-(°ί,θ(-disubstituerad-acetamido)-3-substituerad-3-cefem-4-karboxylsyras syn-isomer med formeln I Rl$>-i-r“T-rs6 N -OR I_CH2.r4 (i) COOH där R1 är lägre alkyl, lägre alkoxi, lägre alkyltio, halogen-läqre alkyl, hydroxi, fenyl-lägre alkoxi, lägre alkan-sulfonylamino eller O sulfamoyl, är vate, halogen, nitro, lägre alkoxi eller lägre alkan-sulfonyl-amino, R^ är väte, bensoyl, läqre alkanovl, lägre alkoxi-karbonyl eller tienyl-lägre alkanoyl och R* är väte, lägre alkanoyloxi, karbamoyloxi, tiadiazolyltio, tetrazolyltio eller pyridin-l-oxid-2-yl-tio, av vilka tiadiazolyltio- och tetrazolyl-tiogruppen kan innehälla en lägre alkyl, eller av dess lägre alkanoyloxi-lägre alkylester eller farmaceutiskt acceptable salter, O 1 förutsatt att RA är väte dä R-1- är lägre alkyl, lägre alkoxi, läqre alkyltio, halogen-lägre alkyl, fenyl-lägre alkoxi, lägre alkan-sulfonylamino eller sylfamoyl, kännetecknat därav, att a) 7-amino-3-substituerad-3-cefem-4-karboxylsyra med formeln II s?- - CH2"R 0 ( (II) COOH A I där R* är vate, lägre alkanoyloxi, N-halogen-lägre alknoyl-karbamo-yloxi, tiadiazolyltio, tetrazolyltio eller pyridin-l-oxid-2-yltio, varvid tiadiazolyltio- och tetrazolyltiogruppen kan innehälla en lägre alkyl, eller dess lägre alkanoyloxi-lägre alkylester eller 79 6 5005 dess salt omsätts med en &-disubstituerad ättikssyra med formeln III R TV-™ „2y<=^ N-OR3' (III) R 19 o 1 dar RA och R avser detsamma som ovan och R° är halogen-lägre alkanoyl, bensoyl, lägre alkanoyl, lägre alkoxikarbonyl eller tienyl-lägre alkanoyl, eller dess karboxigrupps reaktiva derivat eller dess salt och därefter utsätts den erhällna före-ningen för en elimineringsreaktion för avlägsnande av halogen-lägre alkanoylgruppen dä R3' är halogen-lägre alkanoyl, och/eller A 1 R är N-halogen-lägre alkanoylkarbamoyloxi, b) en förening med formeln IV c~ — conh n—r s^i 2 Λζι/ N-OR 1 R ^—ch2-y (iv> COOH «•19 1" dar R·1· och R£ avser detsanona som ovan, RJ är väte, bensoyl eller lägre alkanoyl och Y är lägre alkanoyloxi eller dess lägre alkano- yloxi-lägre alkylester eller dess sait omsätts med en tiolförening med formeln V R4" - SH (V) 4 n där R är tiadiazolyl, tetrazolyl eller pyridin-l-oxid-2-yl, där tiadiazolyl- och tetrazolylgruppen kan innehälla en lägre alkyl-grupp, eller med dess sait, c) en förening med formeln VI
FI760256A 1975-02-04 1976-02-03 Foerfarande foer framstaellning av antibakteriellt verkande 7-alfa alfa-disubstituerad-acetamido)-3-substituerad-3-cefe m--karboxylsyras syn-isomer FI66005C (fi)

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP50015191A JPS5191284A (en) 1975-02-04 1975-02-04 77 chikanarukanamido 33 chikan 33 sefuemu 44 karubonsanruioseizosuruhoho
JP1519175 1975-02-04
JP50037647A JPS51113891A (en) 1975-03-27 1975-03-27 Method for preparing 7-substituted alkaneamido-3-substituted thiomethy l-3-cephem-4-carboxylic acids
JP3764775 1975-03-27
JP4883375 1975-04-21
JP50048833A JPS51125398A (en) 1975-04-21 1975-04-21 A process for preparing 7-substituted alkanamide-3-substituted thiomet hyl-3-cephem-4-carboxylic acids
JP7829475 1975-06-23
JP50078294A JPS523092A (en) 1975-06-23 1975-06-23 Preparation of 7-substituted alkanamido-3-substituted thiomethyl-3-cep hem-4- carboxylic acids
JP8386775 1975-07-07
JP50083867A JPS527988A (en) 1975-07-07 1975-07-07 Process for preparing 7-substituted acetamide-3-alkanoyloxymethyl-3-ce phem- 4-carboxylic acids

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI760256A FI760256A (fi) 1976-08-05
FI66005B true FI66005B (fi) 1984-04-30
FI66005C FI66005C (fi) 1984-08-10

Family

ID=27519683

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI760256A FI66005C (fi) 1975-02-04 1976-02-03 Foerfarande foer framstaellning av antibakteriellt verkande 7-alfa alfa-disubstituerad-acetamido)-3-substituerad-3-cefe m--karboxylsyras syn-isomer

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4143166A (fi)
AR (2) AR218616A1 (fi)
AU (1) AU506584B2 (fi)
CA (1) CA1086717A (fi)
CH (1) CH631716A5 (fi)
DE (1) DE2604207A1 (fi)
DK (1) DK43476A (fi)
FI (1) FI66005C (fi)
FR (1) FR2299869A1 (fi)
GB (1) GB1533491A (fi)
GR (1) GR60360B (fi)
IE (1) IE43346B1 (fi)
MX (1) MX4483E (fi)
NL (1) NL7601121A (fi)
NO (1) NO760358L (fi)
NZ (1) NZ179914A (fi)
OA (1) OA05233A (fi)
PH (1) PH15487A (fi)
PT (1) PT64773B (fi)
SE (1) SE432254B (fi)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK162391C (da) * 1976-04-12 1992-03-09 Fujisawa Pharmaceutical Co Analogifremgangsmaade til fremstilling af syn-isomerer af 3,7-disubstituerede 3-cephem-4-carboxylsyreforbindelser
DK225179A (da) * 1978-06-22 1979-12-23 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinderivater
NZ198350A (en) * 1980-09-25 1985-02-28 Toyama Chemical Co Ltd Cephalosporins and intermediates;pharmaceutical compositions
DE19719054A1 (de) * 1997-05-06 1998-11-12 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Acetophenonen, die am aromatischen Kern mit Fluoralkyl substituiert sind
US6211413B1 (en) 1998-01-13 2001-04-03 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of phenyl alkyl ketones and benzaldehydes
AU2004237602B2 (en) * 2003-04-30 2009-05-28 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3641021A (en) * 1969-04-18 1972-02-08 Lilly Co Eli 3 7-(ring-substituted) cephalosporin compounds
US3867380A (en) * 1971-02-18 1975-02-18 Smithkline Corp 3-Heterocyclic thiomethylcephalosporins
IE36041B1 (en) * 1971-01-29 1976-08-04 Glaxo Lab Ltd Improvements in or relating to antibiotics
US4024134A (en) * 1971-01-29 1977-05-17 Glaxo Laboratories Limited Syn isomers of cephalosporins having α-hydroximino- or α-acyloxyiminoacylamido groups at position-7
GB1389194A (en) * 1971-01-29 1975-04-03 Glaxo Lab Ltd Antibiotics
GB1399086A (en) * 1971-05-14 1975-06-25 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
US3947413A (en) * 1972-11-13 1976-03-30 Merck & Co., Inc. 3-α-Substituted cephalosporins
GB1496757A (en) * 1973-12-21 1978-01-05 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin derivatives
GB1476981A (en) * 1974-06-05 1977-06-16 Bristol Myers Co Substituted penicillanic acids
US4083975A (en) * 1976-09-24 1978-04-11 Smithkline Corporation 7-Acylamino-3-(3-sulfomethyl-1,2,4-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids

Also Published As

Publication number Publication date
CA1086717A (en) 1980-09-30
AR214972A1 (es) 1979-08-31
CH631716A5 (de) 1982-08-31
NZ179914A (en) 1978-03-06
PH15487A (en) 1983-01-31
SE432254B (sv) 1984-03-26
DK43476A (da) 1976-08-05
SE7601151L (sv) 1976-08-05
NL7601121A (nl) 1976-08-06
GB1533491A (en) 1978-11-29
FR2299869B1 (fi) 1978-11-10
FI760256A (fi) 1976-08-05
AR218616A1 (es) 1980-06-30
IE43346L (en) 1976-08-04
PT64773A (en) 1976-03-01
MX4483E (es) 1982-05-21
IE43346B1 (en) 1981-02-11
GR60360B (en) 1978-05-19
DE2604207A1 (de) 1976-08-05
AU506584B2 (en) 1980-01-10
NO760358L (fi) 1976-08-05
FR2299869A1 (fr) 1976-09-03
PT64773B (en) 1977-07-06
OA05233A (fr) 1981-02-28
US4143166A (en) 1979-03-06
FI66005C (fi) 1984-08-10
AU1082476A (en) 1977-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI73440B (fi) Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara alkyl-(eller alkoxi-)karbonyloxialkyl-7-/2- (aminotiazol-4-yl)-2-metoxi-(eller etoxi-)iminoacetamido/- 3-metoxi-metyl-3-cefem-4-karboxylat.
FI66618C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxi-iminoacetamido-cefalosporinderivat
FI67705B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (6,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(substituerad oxiimi noacetamido)-(eventuellt substituerat pyridiniummetyl)cef-3 -e-4-karboxylatfoereningar
CA1316171C (en) Cephalosporin derivatives
US4486586A (en) Cephalosporin derivatives
HU177441B (en) Process for preparing syn isomers of 3,7-disubstituted 3-cephem-4-carboxylic acid derivatives
US4012382A (en) α-Amino and α-formyl-α-(p-acyloxyphenyl)acetamidocephalosporanic acid derivatives
EP1221446B1 (en) Antibacterial cephalosporins
US4172892A (en) Heteromonocyclic and heterobicyclic derivatives of unsaturated 7-acylamido-3-cephem-4-carboxylic acid
FI66005B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibakteriellt verkande 7-alfa,alfa-disubstituerad-acetamido)-3-substituerad-3-cefe m--karboxylsyras syn-isomer
HU193750B (en) Process for preparing 7-/2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-imino-acetamido/-3-/3-(quaternary-ammonio)-1-propen-1-yl/-ceph-3-em-4-carboxylates and pharmaceutics comprising such active substances
HU192449B (en) New process for producing cepheme-carboxylic acid derivatives
US4331666A (en) 3-[(8-Carboxy-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-thiomethyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carboxylic acid
FI74020C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7- -/ -syn-metoxiimino- -(2-aminotiazol-4-yl) acetamido/-3-/(1,2,3-tiadiazol-5-yltio)metyl/-3-cefem-4-karboxylsyraderivat
US5292733A (en) Cephalosporin compounds
US4439433A (en) Oximes
US5084453A (en) 1-carboxy-1-vinyloxyimino aminothiazole cephalosporin derivatives
US5593985A (en) Cephalosporin compounds
EP0048954B1 (en) Beta-lactam compounds, process for the preparation thereof and intermediate products for the preparation thereof
US4151352A (en) 7-Amino-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
JPS628436B2 (fi)
US4791197A (en) Cephalosporin compounds
WO1998058933A1 (fr) Composes de cephalosporine, utilisation de ces derniers et composes intermediaires de ces derniers
US4963542A (en) Cephalosporin derivatives
KR840000407B1 (ko) 세팔로스포린의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD