KR800001383B1 - 7-(α, α-디치환-아세트아미도)-3-치환-3-세펨-4-카르복실산의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

7-(α,α-디치환-아세트아미도)-3-치환-3-세펨-4-카르복실산의 제조방법

본 발명은 신규의 7-(α,α-디치환-아세트아미도)-3-치환-3-세펨-4-카르복실산과그의 카르복실기에서의 유도체와 그들의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명 화합물인 신규의 7-(α,α-디치환-아세트아미도)-3-치환-3-세펨-4-카르복실산을 다음 구조식으로 나타낼 수 있다.

식 중 R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 저급 알콕시 또는 아실 아미노이고 R2는 수소 또는 아실이며 R3은 저급알카노일옥시, 저급 알킬, 아릴 또는 아미노 보호기가 있는 카르바모일옥시 또는 저급 알킬이 있는 헤테로사이클릭티오이다.

본 발명의 요구에는 화합물은 구조식(I)의 동 이성체, 반이성체 및 그들의 화합물이다.

본 명세서에서, 알칸, 알캔 또는 알킨에서 유도된 부분과 연결된 “저급”이란 것은 특별히 기재하지 않는 한 C1-C6의 기이다.

본 명세서에서, 동 이성체란, 다음 구조의 기를 가진 입체 이성체이고

반 이성체는 다음 구조의 기를 가진 다른 입체 이성체이다.

할로겐의 적당한 예는 염소, 취소, 불소 및 옥소이다.

저급 알콕시의 적당한 예로는 C1-C6 측쇄, 즉 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 브톡시, 이소부톡시, 제3-부톡시, 펜틸옥시 또는 헥실옥시이고, 바람직하기로는 C1-C4 그리고 보다 바람직한 기로는 C1-C2의 것이다.

야심의 적당한 예로는 C1-C6의 저급 알카노일(예를 들면, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 피발로일, 헥사노일 등)이고 적당하기로는 C2-C5이며, 사이클로-저급-알칸카르보닐(예, 사이클로프로판카르보닐, 사이클로부탄카르보닐, 사이클로펜탄카르보닐, 사이클로헥산카르보닐 등), 저급 알카노일(예, 아크릴오일, 크로토노일 등), C7-C11 아로일(예, 벤조일, 톨루오일, 키실오일, 나프토일, 4-이소프로필벤조일 등)이며 C7-C8의 것이 적당하며, C2-C7의 저급 알콕시 크르보닐(예, 메톡시 카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부록시카르보닐, 1.1-디메틸프로폭시카르보닐, 3급-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 헥실-옥시카르보닐 등)이고 C3-C5의 것이 바람직하며, 아릴옥시카르보닐(예, 펜옥시카르보닐, 톨릴옥시카르보닐, 키실릴옥시카르보닐 등), 저급 알칸술로닐(예, 메실, 에탄술포닐, 프로판술포닐, 부탄술포닐, 헥산술포닐 등), 아렌술포닐(예, 벤젠술포닐, 로실 등), 헤테로사이클릭옥시카르보닐(예, 8-퀴놀릴옥시카르보닐, 피리딜오시카르보닐 등), 헤테로사이클릭카르보닐(예, 테노일, 푸로일, 니코티노일, 이소니코티노일 등), 카르바모일, 아릴카르바모일(예, 페닐카르바모일, 톨릴카르바모일 등), 저급 알킬카르바모일(예, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 등), 저급 알킬리오카르바모일(예, 메틸티오카르바모일, 에틸티오 카르바모일 등) 및 아릴티오 카르바모일(예, 페닐리오카르바모일, 톨리티오카르바모일 등).

전술한 아실기는 그들의 임의의 위치에 다음에 열거하는 치환제 중 적어도 한계가 있다.

아릴(예, 페닐, 톨릴 등), 전술한 아로일, 할로겐, 시아노, 사이클로(저급)알킬(예, 사이크로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등), 전술한 저급 알콕시, 저급 알킬리오(예, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등), 전술한 저급 알콕시카르보닐, 아미노, 하이드록시 저급 알카노일옥시(예, 아세톡시, 프로피오닐옥시 등) 아릴옥시(예, 펜옥시, 톨틸옥시, 키실릴옥시등), 아릴티오(예, 페닐티오, 톨릴티오, 킬실릴티오 등), 헤테로사이클 기(예, 티에닐, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 옥사디아졸릴, 벤조티아졸론-3-일 등), 헤테로 사이클록옥시(예, 피리딜옥시 등), 헤테로사이클릭티오(예, 티아디어졸릴티오 등), 저급 알킬(예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등), 니트로, 페닐아조, 전술한 저급 알칸술포닐, 저급 알칸술폰아미도 또는 저급-알카노일아미노(예, 아세타미도, 프로피온아미도 등).

아실기가 2개 이상의 치환기를 가진 경우, 치환체는 서로 상이하거나 동일할 수 있다.

전술한 치환체에서, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오 및 헤테로사이클기는 그들의 임의의 위치에, 즉 저급 알콕시, 할로겐, 저급 알킬 또는 니트로와 같은 전술한 치환체가 한 개 또는 그 이상일 수 있다.

전술한 치환체를 가진 아실기를 예로 들면, C1-C6의 모노(혹은 디-혹은 트리-) 할로-저급-알카노일, (예, 클로로아세틸, 클로로프로피오닐, 클로로부티릴, 디클로로아세틸, 디플루오로아세틸, 디클로로헥사노일, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸 등) 혹은 유황원자가 있는 5-원 헤테로모노사이클 기가 치환된 저급 알카노일, 즉 티에닐로 치환된 저급 알카노일(예, 티에닐아세틸, 티에닐프로피오닐, 티에닐헥사노일 등)이며 이 경우 저급 알카노일은 C1-C3인 것이 바람직하다.

저급 알카노일옥시의 적당한 예로는 C1-C6의 것으로 즉, 포르밀옥시, 아세톡시, 프로니오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 발레틸옥시, 피발로일옥시, 또는 헥사노일옥시 등이 있으며 C1-C4의 것이 바람직하며 C1-C2의 것이 보다 바람직하다.

저급 알킬기가 있는 카르바모일옥시로는 C2-C7의 저급 알킬 카르바모일옥시, 즉, 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시, 프로필카르바모일옥시 또는헥실카르바모일옥시이며 C2-C4의 것이 바람직하다.

아릴기가 있는 카르바모일옥시로는 C2-C8의 아릴카르바모일옥시, 즉 페닐카르바모일옥시 또는 톨릴카르바모일옥시가 있다. 카르바모일옥시에 있는 아미노기를 보호하는 기로는 아실, 즉 C2-C3의 할로(저급)-알카노일(예, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸 등) 등이 있다.

헤테로사이클릭티오는 포화 또느 불포화 모노사이클-또는 폴리사이클성 헤테로사이클릭티오 기로서 이들은 산소, 유황, 질소 등 원자를 가진다.

헤테로사이클릭티오를 예를 들면, 헤테로사이클기 즉, 한 개의 유황 및 13-3개의 질소 원자를 가지는 불포화 5-원 헤테모노사이클, 예를 들면, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴(예, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 등), 한 개의 산소 및 1-3개의 질소원자가 있는 불포화 5-원 헤테로모노사이클, 예를 들면 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴(예, 1,2,4-옥시디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 등).

2-4개의 질소원자가 있는 불포화 5-원 헤테로모노사이클, 예를 들면, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴(예, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴 등) 테트라졸릴(예, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴), 질소, 유황 및 혹은 산소 원자가 있는 불포화 벤젠-융합 헤테로사이클, 예를 들면, 벤조티아졸릴, 벤지미다졸릴 또는 벤졸사졸릴, 혹은 질소원자 1-3개 있는 불포화 6-원 헤테로모노 사이클성 N-옥사이드의 잔기(예, 피리딘-1-옥사이드 등)이며, 이러한 헤테로사이클기는 임의로 C1-C6의 저급 알킬기(예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 제3-부틸, 펜틸, 헥실 등)으로 치환될 수 있으며 C1-C4의 것이 바람직하며 C1-C2의 것이 보다 바람직하다.

카르복시기에 있는 적당한 유도체를, 예로 들면 종래의 에스테르기, 예를 들면, 저급 알킬 에스테르(예, 메틸에스테르, 에틸에스테르, 프로필에스테르, 이소프로필에스테르, 부틸에스테르, 이소부틸에스테르, 제3-부틸에스테르, 제3-펜틸에스테르 등) 저급 알칸술포닐(저급) 알킬에스테르(예, 2-메실에닐에스테르, 3-메실프로필 에스테르 등) 할로(저급) 알킬에스테르(예, 트리클로로메틸에스테르, 2-요도메틸에스테르, 2,2,2-트리클로로에틸에스테르), 저급 알콕시, 니트로 또는 하이드록시가 있는 아르(저급)-알킬에스테르, 디페닐메틸에스테르, 비스(메톡시-페닐메틸에스테르, 3,4-디메톡시벤질에스테르, 4-하이드록시-3,5-디-제3-부틸벤질에스테르 등), 아로일(저급) 알킬에스테르(예, 펜아실에스테르, 플우오일메틸 에스테르 등), 저급 알콕시(저급) 알킬에스테르(예, 메톡시메틸에스테르, 에톡시메틸에스테르 등), 저급 알카노일(저급) 알킬에스테르(예, 아세토닐에스테르, 프로피오닐메틸 에스테르 등), 사이클로(저급) 알킬(저급) 알킬에스테르(예, 1-사이클로프로필에틸 에스테르, 2-사이클로프로필프로필 에스테르 등), 저급 알케닐 에스테르(예, 아릴에스테르, 이소프로페닐에스테르 등), 저급 알킬에스테르(예, 아세톡시메틸 에스테르, 프로피오닐옥시메틸에스테르, 부티릴옥시 에틸에스테르, 피발로이옥시 메틸에스테르, 헥사노일옥시헥실 에스테르 등)이며, C2-C7의 것이 바람직하다.

약학적으로 가능한 염을 예로 들면 알칼리 금속염(예, 소듐염 또는 칼륨염), 알칼리 트금속염(예, 칼륨염 또는 마그네슘염) 등과 같은 무기성염 혹은 유기성 염기로 된 염, 즉 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디사이클로헥실아민, 알기닌 등이 있다.

본 발명의 대상인 화합물(I), 카르복시 기에서의 유도체 및 약학적으로 허용되는 그들 염은 수종의 방법에 의해 제조되며 그 중 가장 대표적인 방법은 다음과 같다.

A) 화합물(I), 카르복시기에서의 유도체 및 약학적으로 허용되는 그들의 염 제법의 대표적인 한 방법은 다음 반응식으로 표시하는 바와 같다.

(식 중, R1, R2 및 R3는 전술한 바와 같다.)

본 반응은 7-아미노-3-치환-3-세펨-4-카르복실산(II) 또는 아미노기 및/또는 카르복시기 또는 그들의 염을 α,α-디치환-아세트산(III) 또는 카르복시기에서 활성의 유도체 또는 그들의 염으로 반응시키고, 필요하면 R2가 아실인 생성 하합물을 아실기 제거 반응을 시킨다.

본 반응에서 출발물질로 사용된 α,α-디치환-아세트산(III), 예로 들면, 2-하이드록시-아미노-2-(3-메실아미노-4-하이드록시페닐) 아세트산(동 이성체)는, 3-니트로-4-벤질옥시 아세토페논을 환원시키고, 생성된 3-아미노-4-벤질옥시아세토페을 메실 클로라이드로 반응시키고, 생성된 3-메실아미노-4-벤질옥시아세토페논을 산화시키고, 생성된 3-메실아미노-4-벤질옥시페닐 글리시트산을 산으로 반응시키고, 생성된 3-메실아미노-4-하이드록시페닐 글리옥실산을 하이드록시 아민으로 반응시키어서, 제조할 수 있으며, 2-피발로일옥시이미노-2-(3-하이드록시페닐)-아세트산(동 이성체)는 3-하이드록시-페닐글리옥실산을 하이드록실아민으로 반응시키고 생성된 2-하이드록시이미노-2-(3-하이드록시-페닐) 아세트산(동 이성체)를 피바로일클로라이드로 반응시키어 제조할 수 있으며, 다른 화합물(III)은 상술한 방법과 유사한 방법에 의해 제조된다. 이와 같은 출발 물질 제조에서, 최환된 글리옥실산을 하이드록실아민으로 반응시키면, 반응조건 등에 따라 반 이성체, 동 이성체 또는 그들의 혼합물이 생성된다.

화합물(II)의 아미노기에서의 적당한 유도체는, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 또는 쉬프 염기 또는 아미노기를 다유의 알데하이드 화합물(예, 아세트알데하이드, 이소펜탈데하이드, 벤즈알데하이드, 살리실앙데하이드, 페닐아세트알데하이드, P-니트로벤즈알데하이드, m-클로로벤즈알데하이드, P-클로로벤즈알데하이드, 하이드록시나프로알데하이드, , 풀루랄, 티오펜카르보알데하이드, 등) 또는 케톤 화합물(예, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 아세틸아세톤, 에틸아세토아세테이트 등) 등으로 반응시킴으로써 형성된 그의 호변이성 엔아민 형태가 있다.

화합물(II)의 카르복시 기에서의 적당한 유도체는 화합물(I)에서 예시한 것과 같다.

화합물(II)의 염은 카르복시기에서의 염, 예를 들면, 알칼리금속염(예, 소듐, 또는 포타슘염) 또는 알칼리 토금속염(예, 칼슘, 마그네슘염)과 같은 무기성 염기로 된 염, 혹은 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디사이클로헥실아민과 같은 유기성 염기로 된 염이 있고, 아미노기에서의 염, 예를 들면, 무기성산(예, 염산, 황산)으로 된 염, 유기성 산(초산, 타르타르산, 말레산, 벤젠술폰산 또는 톨루엔 술폰산)으로 된 염과 같이 산으로 된 염이 있다.

구조식(III)의 화합물은 동 이성체, 반 이성체 또는 그들의 화합물이다. 구조식(III)의 화합물의 염은 알칼리 금속염(예, 소듐 또는 칼륨염), 알칼리 토금속염(예, 칼슘, 또는 마그네슘염)과 같은 무기염기의 염 혹은 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디사이클로헥실아민 등의 유기 염기로 된 염이 있다.

화합물(III)의 카르복시기에서의 적당한 활성 유도체는, 예를 들면 산 할라이다. 산 무수물, 활성화 아마이드, 활성화 에스테르 및 바람직하기로는 산 클로라이드와 산 아자이드, 디알킬포스포르산, 페니포스포르산, 디페닐포스포르산, 디벤질포스포르산, 할로겐화포스포르산, 디알킬 포스포르산, 아황산, 티오황산, 황산, 알킬카르본산, 지방족 카르복실산(예, 피바르산, 펜타논산, 이소펜타논산, 2-에틸부티르산, 티오클로로아세트산 등), 방향족 카르복실산(예, 안식향산 등)의 산으로 된 혼산 무수물, 혹은 대칭산 무수물, 이미다즐, 4-치환 이미다졸, 디메틸피라졸, 트리아졸 또는 테트라졸로 된 산 아마이드, 에스테르(예, 시아노메틸 에스테르, 메톡시메틸 에스테르, 비닐 에스테르, 프로파르길 에스테르, P-니트로페닐에스테르, 2,4-디니트로페닐 에스테르, 트리클로로페닐에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, 메탄술포닐페닐 에스테르, 페닐아조페닙 에스테르, 페닐티오 에스테르, P-니트로페닐 티오에스테르, P-크레실티오 에스테르, 카르복시메틸티오 에스테르, 피라닐 에스테르, 피리딜 에스테르, 피페리딜 에스테르, 8-퀴놀릴티오 에스테르, 또는 N,N-디메틸하이드록실아민, 1-하이드록시-2-(1H)-피리돈, N-하이드록시숙신이미드, N-하이드록시프탈이미드, 1-하이드록시멘조트리아졸, 1-하이드록시-6-클로로벤조트리아졸로 된 에스테르)가 있다.

본 반응에서, 화합물(II)는 먼저 실릴 화합물(예, 클로로 트리메틸실란 또는 비스(트리메틸실릴) 아세라미도)로 반응시키어 카르복시기 또는 아미노 및 카르복시기에서 화합물(II)의 실릴 유도체를 생성시키고, 이것을 화합물(III) 또는 카르복시기에서의 그들의 활성 유도체 혹은 그들의 염으로 반응시키는데 이러한 반응도, 본 반응의 범위에 속한다.

반응은 보통 물, 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 염화메틸렌, 염화에틸렌, 테트라하이드로푸란, 에틸아세테이트, 디메틸포름아마이드, 피리딘 혹은 반응에 역 영향을 주지 않는 다른 유기용매, 등의 용매 중에서 행한다. 이러한 용매 중, 친수성 용매는 물과 혼합하여 사용한다.

본 반응에서 α,α-디치환 아세트산(III)을 유리한 또는 염 형태로 사용한 경우, 다음의 축합제 존재하 반응시키는 것이 바람직하다. N,N-디사이클로헥실카르보디이미드, N-사이클로헥실-N´-모노폴리노-에틸카르보디이미드, N-사이크로헥실-N´-(4-디메틸아미노사이클로헥실)-카르보디이미드, N-,N´-디에틸카르보디이미드, N,N´-디이소프로필카르보디이미드, N-에틸-N´-(3-디메틸아미노프뢸)카르보디이미드, N,N´-카르보닐 디(2-메틸이미다졸), 펜타메틸렌케톤-N-사이클로헥실이민, 디페닐케톤-N-사이클로헥실이민, 알콕시아세릴렝, 1-알콕시-1-사이클로에틸렌, 트리알킬포스파이트, 에틸폴리포스페이트, 이소프로필 폴리포스페이트, 포스포루스 옥시클로라이다, 포스포루스 트리클로라이드, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 트리페닐포스핀, N-에틸-벤즈이속사졸륨염, N-에틸-5-페닐-이속사졸륨-3´-술포네이트, 빌스메이어시약, 즉(클로로메틸렌) 디메틸 암모늄 클로라이드 등이다.

또한 반응은 염기, 예를 들면, 알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리 금속 탄산염, 또는 알칼리 금속 중탄산염 등의 무기성 염기, 혹은 트리알킬아민, N,N-디알킬벤질아민, 알칼리 금속 알콕사이드, N,N-디알킬아닐린 또는 피리딘과 같은 유기성 염기의 존재하 행한다. 염기 또는 축합제가 액체인 경우, 그것도 역시 용매로 사용할 수 있다. 반응 온도는 중요하지 않으나 반응은 보통 냉각하 또는 실온에서 행한다.

본 아실화 반응에서 출발 물질로 R2가 아실기인 화합물(III)을 사용한 경우, 아실기 R2의 종류와 반응조건 등에 따라서 R2가 아실기 또는 수소인 화합물(I)을 얻으며, 출발물질로 R3가 아미노 보호기가 있는 카르바모일옥시인 화합물(II)를 사용한 경우, 반응 조건 등에 따라 아미노 또는 카르바모일 옥시기의 보호기가 있는 R3가 카르바모일옥시기인 화합물(I)이 생성된다. R2가 아실기인 화학물(I)이 아실화 반응에서 수독된 경우, 필요하면, R2의 아실기를 제거하는 반응을 수행하여 R2가 수소인 화합물(I)을 얻는다. 아실기 R2를 제거하는 반응에서, 아미노 보호기가 있는 카르바모일옥시 기는 유리 카르바모일옥시로 변한다.

아실기 제거 반응에서 다음의 염기를 사용하는 방법, 무기성 염기 즉, 알칼리 금속 하이드록사이드(예, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드 등), 알칼리 금속 중탄산염(예, 소듐 중탄산염, 포타슘 중탄산염 등) 또는 알칼리 금속 탄산염(예, 소듐 탄산염, 포타슘 탄산염 등), 유기성 염기 즉, 알칼리 금속 알콕사이드(예, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드 등) 트리알킬아민(예, 트리메틸아민, 틔에틸아민) 트리에탄올아민, N,N-디메틸아닐린, N,N-디메틸벤질아민, N-메틸포트폴린 또는 피리딘, 실리카겔, 염기성 또는 산성 알루미나, 염기성 또는 산성 이온 교환 수지, 티오우레아, 트리플루오로 아세트산, 트리플루오로 아세트산, 아니슬, 구리. 디메틸 포름아미드, 아연.디메틸포름아미드, 아연.초산, 아연.개미산, 트리플루오로아세트산.아연 등을 사용하여 제거하는 방법도 포함된다. 본 제거 반응은 보통 물, 친수성 용매 또는 그들의 혼합물 중에서 수행하여 반응 온도는 중요하지 않지만 실온 또는 냉각하에서 수행하는 것이 바람직하다.

화합물(II)를 화합물(III)으로 반응시키거나, 아실기를 제거하는 반응에서 화합물(III)의 동 또는 반이성체는 반응조건, 아실기 종류 등에 따라 부분적으로 혹은 전체적으로 이성화되며 화합물(II)의 카르복시기에서의 유도체 혹은 염은 반응 도중이나 반응 후 조작에서 그들의 유리 형태로 전환된다.

출발 화합물(II), (III) 및 목적 화합물(I), 카르복시기에서의 유도체 및 약학적으로 허용되는 그들의 염은 모두 불안정한 화합물이므로 반응 도중에 용이하게 분해하므로 반응 및 단리 과정에서 매우 완화한 조건하에서 행하는 것이 바람직하다.

B) : 목적 화합물(I), 카르복시 기에서의 그들의 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그들의 염을 제조하는 다른 대표적인 과정은 다음 반응식과 같다 :

위의 식 중 Y는 R3´-S로 치환될 수 있으며 R3´는 저급 알킬기가 있는 헤테로사이클 기이며, R2´는 수소, 저급 알카노일, 사이클로(저급)-알칸카르보닐 또는 아로이이며, R1, R2, 및 R3´는 작각 전술한 바와 같다.

화합물(IV) 또는 카르복시기에서의 그들의 유도체 또는 그들의 염을 티오닐 화합물(V) 또는 그들의 염으로 반응시키고, 생성된 화합물을 아실기 제거반응을 하여 본 반응을 수행한다.

구조식(IV)의 화합물은 동 이성체, 반이성체 또는 그들의 혼합물이다.

R3´-S기에 의해 치환될 수 있는 적당한 기로는 할로겐, 아지도 및 아실옥시이며 이들은 전술한 바와 같다.

헤테로사이클기, 저급 알킬, 저급 알카노일, 사이클로(저급) 알칸 카르보닐 또는 아로일의 적당한 예로는 화합물(I)에서 각각 정의한 바와 동일하다.

화합물(IV)의 카르복시 기에서의 적당한 유도체는 화합물(I)에서 예시한 것과 같은 화합물(IV)의 염은 화합물(III)에서 예시한 것과 동일하다.

화합물(V)의 적당한 염은 알칼리 금속염(예, 소듐염, 포타슘염 등)이다. 본 반응은 물, 아세톤, 코로로포름, 니트로벤젠, 염화메틸렌, 염화에틸렌, 디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올, 에테르, 테트라하이드로푸탄, 디메틸슬폭사이드, 또는 반응에 역영향을 주지 않는 다른 유기성 용매 등의 용매 중에서 행하며, 극성이 큰 용매가 바람직하다. 용매 중에서 친수성 용매는 물과 혼합하여 사용할 수 있다.

반응은 중성 매체 중에서 수행하는 것이 바람직하다. 화합물(IV) 또는 티올 화합물(V)을 유리 형태로 사용한 경우, 반응은, 염기, 예를 들면, 무기 염기 즉, 알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리금속 중탄산염, 등 또는 유기성 염기 즉, 트리알킬아민 등의 존재하 수행하는 것이 바람직하다. 반응 온도는 일정하진 않으며 보통 실온 또는 가온하에서 행한다. 반응 생성물은 종래의 방법에 의하여 반응혼합물로부터 단리할 수 있다.

본 반응에서, 아실기 R2인 화합물(IV)를 출발 물질로 사용한 경우, R2´가 수소인 목적들(I´)를 R2 아실기의 종류, 반응 조건 등에 따라 직접 얻을 수 있다. 하이드록시이미노가 상에 아실기가 있는 생성물을 수득하는 경우, 필요에 의해 아실기 제거 반응을 시킨다.

아실기 제거 반응은 전술한 방법과 유사한 방법에 의해 수행시킨다.

화합물(IV)를 화합물(V)으로 반응시키거나 아실기 제거 반응에서, 화합물(IV)의 반 또는 동 이성체를 반응 조건 아실기 종류등에 따라 부분적으로 혹은 전체적으로 이성화되며 화합물(IV)의 카르복시기에서의 유도체 또는 염은 반응 도중 또는 반응 후 처리에서 그들의 유리형으로 전환 된다. 출발 화합물(IV) 및 목적 화합물(I´), 카르복시기에서의 유도체 및 약학적으로 허용되는 그들의 염은 비교적 불안정한 화합물이고 반응 도중에 용이하게 분해되므로, 반응 조건 및 생성물 유리 과정은 완화한 조건하에서 행하는 것이 바람직하다.

출발 화합물(IV)는 신규이며, 본 명세서에 기술하는 바와 같이 다른 제법에 의해 제조될 수 있다.

C) : 목적화합물(I), 카르복시기에서 그의 유도체 또는 약학적으로 이용되는 그들의 염의 제법은 다음 반응식과 같다.

식중 R1 및 R3는 각각 전술한 바와 같고 R2˝는 아실임. 본 반응은, 화합물(I˝), 카르복시기에서의 그의 유도체 또는 그들의 염을 아실화 제로 반응 시킴으로써 수행된다.

화합물(I˝)의 카르복시기에서의 유도체의 적당한 예로는 화합물(I)에서 정의한 것과 같고, 화합물(I˝)의 염은 화합물(III)에서 정의한 바와 같다.

구조식(I˝)의 화합물은 동 이성체, 반 이성체 또는 그들의 혼합물이다.

본 반응에서 사용하는 아실화제로는, 지방족, 방향족 및 헤테로 사이클성산 및 대응하는 술폰산 및 티오 산이 있으며 이들은 전술한 아실기가 있으며, 위의 산의 활성 유도체가 있다. 산의 적당한 활성유도체는 화합물(III)에서 예시한 바와 같다. 아실화제로는 이소시안산 에스테르 (예, 메틸이소시아네이트, 페닐이소시아네이트 등), 이소티오시안산 에스테르(예, 메틸 이소티오시아네이트 페니이소티오 시아네이트 등) 및 할로포름산 에스테르(예, 에틸 클로로포르메이트, 벤질 클로로포로메이트 등)이다. 아실화제로 메틸 이소시아네이트를 사용한 경우, 아실기 R2˝로서 메틸카르바모일기를 도입시키고, 아실화제로서 에틸클로로포르메이트를 사용한 경우, R2˝ 아실기로서 에톡시카르보닐기를 도입시킨다.

본 반응에서, 화합물 (I˝)는 먼저 실릴화합물(예, 클로로프리메틸실란, 비스(트리메틸실릴)아세타미드 등)으로 반응시키어 화합물(I˝)의 하이드록시이미노기 또는 하이드록시이미노 및 카르복시기에서의 실리유도체를 생성시킨다음 아실화제로 반응시킨다. 본 반응은, 화합물(II)mf 화합물(III)으로 반응 시킬때의 반응 조건과 유사하게 수행한다.

화합물(I˝)를 아실화제로 반응시킬 경우, 화합물(I˝)의 동 또는 반 이성체는 반응조건, 아실기 종류등에 따라 부분 또는 전체적으로 이성화되며, 화합물(I˝)의 카르복시기에서의 유도체 혹은 염은 반응 도중이나 반응후 처리에 의해 그들의 유리 형태로 전환된다.

출발 화합물(I˝) 및 목적 화합물(I˝´), 카르복시기에서의 그의 유도체, 약학적으로 허용되는 그들의 염은 비교적 불안정하여 반응 도중에 용이하게 분해되므로, 반응 및 단리 과정에서 완화한 조건하에 행하는 것이 요구된다.

출발 화합물(I˝)는 신규이며 본 명세서에서 기재된 방법에 의하여 제조될 수 있다.

D) : 카르복시기에 유도체가 에스테르인 목적 화합물을 제조하는 방법은 다음 반응식가 같다.

(식중 R1, R2 및 R3은 위에서 정의한 바와같고, R4는 -COOR4로 표시되는 에스테르화 카르복시의 에스테르 잔기이다).

본 반응은 화합물 (I) 또는 그들의 염을 에스테르화 시키는 것이다.

화합물 (I)의 적당한 염은 화합물 (III)에서 예시한 바와 같다.

R4의 적당한 예로는 화합무(I)의 카르복시기에서의 유도체 예시중 에스테르의 에스테르 잔기도 포함된다.

본 발명에서 사용되는 에스테르화 제는 다음 구조의 화합물이다.

(식중 R4는 전술한 바와 같고 X는 하이드록시 또는 그들의 활성 유도체임).

하이드록시 기의 활성 유도체는 전술한 바의 할로겐등이다.

본 반응은 용매 즉, 디메틸포름아마이드, 피리딘, 헥사메틸 포스포릭 트리아마이드 또는 반응에 영향을 미치지 않는 다른 용매중에서 수행 한다.

화합물(I)을 유리 산 형태로 사용한 경우, 반응은 염기, 예를 들면, 유기성 염기 즉 전술한 알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리 금속 중 탄산 염 또는 알칼리 금속 탄산염, 혹은 유기성 염기, 즉 토디알킬아민, N,N-디알킬아닐린, N,N-디알킬벤질아민 혹은 피리딘 존재하 수행한다. 반응 온도는 정확하지 않으나 냉각하, 상온 또는 가온 상태에서 수행하는 것이 바람직하다.

위에서 수득된 화합물(I), (I´), 및 (I˝´)을 유리산 형태로 사용한 경우, 이러한 화합물을 종래의 방법에 의해 약학적으로 허용되는 그들의 염으로 전환시킨다.

본 발명의 목적물 (I)은 향균 작용이 강하고, 그람 양성 및 그람 음성균을 포함하는 광범위 항균제이다. 치료용 투여 형식에서, 본 발명의 세팔로스포린 화합물은, 약학적으로 허용되는 담체, 즉 경구, 비경구 또는 의용에 적당한 유기성 혹은 무기성 고체 또는 액체부형제와 혼합하여 약학적인 제제로 하여 사용한다. 약학적인 제제로는 고형 즉, 캅셀제, 정제, 드라기제, 연고제 또는 좌제, 혹은 액제 즉, 용액제, 현탁제 또는 유화제가 있다. 필요하면, 위의 체제중에는 보조 화합물, 안정제, 습윤제, 또는 유화제, 완충제 또는 다른 보통의 부형제도 포함된다.

화합물의 투여량은 환자의 병세, 나이에 좌우되지만 본 발명 화합물의 평균 복용량 50mg, 100mg, 250mg, 및 500mg은 세균 감염증 치료에 유효한 것으로 나타났다. 일반적으로 1mg-dir 1000mg의 량을 투여한다.

본 발명의 화합물과 밀접한 관계가 있는 화합물은 독일 특허원 제2204060호에 공지된 바 있다.

본 발명 화합물 (I)이 공지의 관련된 화합물에 비해 높은 향균 작용이 있음을 증명하기 위해, 독일 특허원 2204060 및 본 발명의 다른 화합물의 향균 작용을 비교한 비교 데이터는 아래와 같다.

[시험 화합물]

(1) 7-[2-하이드록시 산 소듐염 (동 이성체)

(2) 7-[2-하이드록시이미노-2-(3-하이드록시 페닐)-아세타미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실 산 소듐염 (동 이성체)

(3) 7-[2-하이드록시이미노-2-(3-클로로-4-하이드록시 페닐)-아세타미도]세파로스포란산소듐염 (동 이성체)

(4) (동 이성체)

(5) 7-[2-하이드록시이미노-2-(3-하이드록시페닐) 아세타미도]-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 (동 이성체)

(6) 7-[2-벤조일옥시 이미노-2-(3-하이드록시 페닐)-아세타미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 (동 이성체)

(7) 7-[2-에톡시카르보닐 옥시 이미노-2-(3-하이드록시페닐) 아세타미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 (동 이성체)

(8) 7-[2-하이드록시이미노-2-(3-하이드록시 페닐) 아세타미도] 세팔로스포란산(동 이성체)

(9) 7-[2-하이드록시이미노-2-(3-하이드록시 페닐) 아세타미도]-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산 소듐염 (동 이성체)

(10) 7-[2-하이드록시이미노-2-(3-니트로-4-하이드록시페닐) 아세타미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 (동 이성체) 독일 특허원에 기재된 화합물.

(A) 7(2-하이드록시이미노-2-페닐아세타미도)-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 (동 이성체)

[시험 방법]

시험관 내 시험에서, 항균 작용은 다음 아래의 2배 한천 플래이트 회석법에 의해 측정하였다.

트립티카제-소이 액체 배지 (108 생 세포 1ml)의 각 시험균주의 철야 배양액 1루푸를 항균제의 분획 농도로 포함된 심장추출 한천 (HI-한천) 상에 스트리크 한 다음, 최소 저해 농도(MIC)를 20시간 동안 37℃에서 배양한 후 ㎍/ml로 측정한다.

[시험 결과]

상기의 시험 결과에서 나타난 바와 같이, 분자중 7-위치에서 벤젠 핵상에 하이드록시 기가 있는 본 발명의 화합물은 다른 공지 화합물에 비해 수중의 병원균에 대해 강한 항균 작용이 있음을 알 수 있다.

다음의 실시예는 본 발명을 예시하는 목적으로 다음가 같다.

[출발 물질의 제조]

[제법 1]

(1) 3-니트로-4-벤질옥시아세토페논 (40g), 99%에 탄올 (80ml) 및 물 (300ml)의 혼합물을 80℃로 가온하고, 1시간에 걸쳐 교반하면서 소듐 술파 이드노나하이드레이트(80g)을 가한다음 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 환류한다. 반응 혼합물을 감압하 40℃에서 300ml 용량까지 농축한다. 침전물질을 여과하여 물로 세척하고 건조하여, 융점 113-114℃의 3-아미노-4-벤질옥시아세토페논(25.5g)을 얻는다.

(2) 무수 염화 메틸렌(20ml) 중에 염화 메실(6.3g)의 용액을 30분에 걸쳐 교반하고 빙냉하면서 3-아미노-4-벤질옥시-아세토페논(12g) 및 무수 염화메틸렌(100ml)중의 무수 피리딘(8.0g) 용액에 적가한 다음, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 40℃에서 감압하 농축하고 생성된 잔여무을 농염산을 가하여 pH 1로 한다. 침전을 여과하여 물로 세척하고 건조하면 3-메실아미노-4-벤질옥시 아세토페논(15.4g) 융점 124-127℃가 생성된다.

(3) 3-클로로-4-하이드록시아세토페논 (11.9g) 벤질클로라이드(9.35g), 탄산칼륨(14.5g) 및 디메틸 포름아마이드(60ml)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물 150ml에 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 용매를 증발시킨 후, 잔여물 (18g)을 에탄올(160ml)로 재결정하여 3-클로로-4-벤질옥시아세토페논 (13.2g) 융점 110-112℃가 수득된다.

[제법 2]

1) 셀레늄 디옥사이드 분말 (12.6g)을 10분간 피리딘(100ml)중의 3-클로로-4-벤질옥시-아세토페논(19.7g)용액을 100℃에서 교반하면서 가하고 혼합물을 동일온도에서 3시간 더 가한다. 침전된 셀레늄은 여벌하고 여액을 농축한다. 잔여물을 물(150ml)에 녹이고 용액을 에테르로 세척한다. 수성 용액을 냉각하농염산으로 산성화하고 에테르로 추출한다. 추출액을 식염 수용액으로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조하고 농축하면 3-클로로-4-벤질옥시 페닐글리옥실산(15.9g), 융점 134-135℃가 수득된다.

2) 제법 2-1방법과 유사한 제법에 의해 다음 화합물이 얻어진다.

(1) 3-니트로-4-벤질옥시페닐글리옥실산 융점 161-164℃

(2) 3-메실아미노-4-벤질옥시페닐글리옥실산 융점 165-167℃

(분해)

[제법 3]

1) 3-니트로-4-벤질옥시페닐글리옥실 산(30g) 농염산 (90ml) 및 초산(120ml)의 혼합물을 3시간 동안 100℃에서 교반한다. 반응 혼합물에 냉각하 빙수(600ml)를 가하고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 빙수로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조한후 감압하 증발 건조한다. 잔유물을 벤젠 : 에테르 : 석유에테르(2:1:4)의 혼합물로 재결정화 한다. 결정을 여과하고 벤젠으로 세척하고 감압하 건조하면 3-니트로-4 하이드록시페닐글리옥실산(19.0g) 융점 139-140.5℃가 수득된다.

2) 제법 3-1에서와 유사한 방법에 의해 다음 화합물이 수득된다.

(1) 3-메실아미노-4-하이드록시페닐글리옥실산 융점 163-165℃

(2) 3-클로로-4-하이드록시 페닐글리옥실산, 융점 114-116℃

[제법 4]

1) 물(200ml)중의 중탄산 소듐(5.56g) 용액을 냉각하 3-하이드록시페닐글리옥실산(11ml)에 가하여 용해시킨다. 한편, 하이드록실아민염산염(4.60g)을 가하고 중탄산 소다(5.56g)의 수용액(70ml)에 실온에서 교반하면서 녹이고 생성된 용액을 냉각하 위에서 만든 용액에 교반하면서 가한다. 혼합물을 20시간 실온에서 교반하고 염석 처리한다. 반응 용액을 염산으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 포화 식염수로 세척하고 건조한다. 용매를 증발시키고 잔유물을 벤젠으로 재결정한다. 결정을 여과하면 2-하이드록시이미노-2-(3-하이드록시페닐) 초산(동 이성체)(6g)이 수득된다.

적외선·스펙트럼(뉴졸) 3200-3350, 1700cm-1

2) 3-하이드록시페닐글리옥실산 (3.32g) 및 하이드록실아민(45ml)의 1N-메탄올 용액의 혼합물을 25분간 교반하 환류한다. 용액 혼합물을 건고 농축시킨다. 잔유물을 1N-가성소다 수용액(50ml)에 녹이고 용액을 에테르로 세척하고 냉각하 염산으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 포화 식염 수용액으로 세척하고 건조 농축하면 황색 유상이 얻어진다. 유상에 벤젠을 가하고 벤젠을 증발 제거한다. 잔유물을 석유 에테르로 결정화하고 결정을 여과하여 석유 에테르로 세척하고 건조하면 2-하이드록시이미노-2-(3-하이드록시페닐) 아세트산 (동 및 반 이성체의 혼합물)(2.9g)이 얻어진다.

적외선·스펙트럼(뉴졸) 3200 1799cm-1

3) 제법 4-1)과 같은 방법에 의해 다음의 화합물을 얻는다.

(1) 2-하이드록시이미노-2-(3-메톡시-4-하이드록시-페닐)-아세트산(동 이성체)

적외선·스펙트럼(뉴졸) 3250-3350, 1710cm-1

(2) 2-하이드록시이미노-2-(3-니트로-4-하이드록시페닐) 아세트산(동 이성체) 융점 170-171.5℃

(분해)

(3) 2-하이드록시이미노-2-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-아세트산(동 이성체) 융점 162℃(분해)

(4) 2-하이드록시이미노-2-(3-메실아미노-4-하이드록시페닐)-아세트산 (동 이성체) 융점 94-95℃

(분해)

[제법 5]

1) 디클로로아세틸클로라이드 (8.14g)을 염화메틸렌(25ml)에 녹이고 이 용액에 냉각하 2-하이드록시이미노-2-(3-하이드록시페닐)아세트산(동 이성체) (2.5g)을 교반하면서 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 45분간 교반한다. 여기에 석유 에테르를 가하고 침전을 여과하고 석유 에테르로 철저히 세척하면 2-디클로로아세톡시이미노-2-(3-하이드록시페닐) 아세트산(동 이성체) (3.57g)이 수득된다.

적외선·스펙트럼(뉴졸) 3450, 1765, 1740cm-1

2) 2-하이드록시이미노-2-(3-하이드록시페닐) 초산(동 이성체)(9.06g), 벤조일클로라이드(32.25g) 및 테트라하이드로푸란(50ml)의 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물에 5℃에서 석유 에테르를 가한다. 침전을 여과하여 석유 에테르로 세척하고 건조하면 2-벤조일옥시이미노-2-(3-하이드록시페닐) 초산(동 이성체)(11.12g) 융점 140-142℃(분해)가 얻어진다.

3) 디클로로아세틸클로라이드 (14.7g)을 염화메틸렌(50ml)에 녹인 다음, 빙냉하 교반하면서 2-하이드록시이미노-2-(3-니트로-4-하이드록시페닐) 초산 (5.65g)을 가하고 에테르(10ml)를 가한후 실온에서 30분간 교반한다. 반응 혼합물에 빙냉하 석유 에테르를 가하고, 침전을 여과한 후 석유 에테르로 철저히 세척하면 2-디클로로아세톡시이미노-2-(3-니트로-4-하이드록시페닐)-초산(동 이성체)(0.1g)이 수득되는데, 이는 더 이상 정제하지 않고 다음의 아실화 반응의 출발 물질로 사용한다.

4) 2-하이드록시 이미노-2(3-메실아미노-4-하이드록시페닐) 초산(동 이성체)(1.37g) 및 디클로로아세티 클로라이드(0.9g)의 혼합물을 5-1)-5-3) 방법과 유사한 방법으로 하면 2-디클로로아세톡시이미노-2-(3-메실아미노-4-하이드록시페닐) 초산 (동 이성체)(1.9g)이 수득되며, 이것은 더 이상 정제하지 않고 다음의 아실화 반응에 출발 물질로 사용한다.

5) 제법 5-1)-5-4)의 유사한 방법에 의해 다음 화합물이 얻어진다.

(1) 2-디클로로아세톡시이미노-2-(4-하이드록시페닐) (동이성체)

적외선·스펙트럼(뉴졸) 3350, 1755, 1730cm-1

(2) 2-디클로로아세톡시이미노-2-(3-하이드록시페닐)-초산 (동 이성체 및 반 이성체의 혼합물)

적외선·스펙트럼(뉴졸) 3400, 1760, 1730cm-1

(3) 2-[2-(2-티에닐) 아세톡시이미노]-2-(3-하이드록시페닐)-초산 (동 이성체)

적외선·스펙트럼(뉴졸) 3400, 1730, 1740cm-1

(4) 2-벤조일옥시이미노-2-(4-하이드록시페닐) 초산 (동 이성체)

적외선·스펙트럼(뉴졸) 3350, 1735, 1725cm-1

(5) 2-디클로로아세톡시이미노-2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)초산 (동 이성체)

적외선·스펙트럼(뉴졸) 3450, 1795, 1705cm-1

(6) 2-디클로로아세톡시이미노-2-(3-클로로-4-하이드록시페닐)초산 (동 이성체)

적외선·스펙트럼(뉴졸) 3400, 1780, 1700cm-1

(7) 2-피발로임옥시이미노-2-(3-하이드록시페닐)-초산(동 이성체) 융점 123-126℃(분해)

[실시예 1]

(A) 티오닐클로라이드(1.3g)을 디메티포름아마이드(0.8g)에 가하고 반응 혼합무을 30분간 40℃에서 교반한다. 혼합무을 농축 건조하고 잔유물을 염하 메틸렌(15ml)에 녹이다. 2-디클로로아세톡시이미노-2-(4-하이드록시페닐)-초산(동 이성체)(1.61g)을 가하고 생성된 혼합물을 30분간-30℃에서 교반한다.(이 용액에 7-아미노-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(1.64g) 및 비스(트리메틸실릴)아세바미드 (2.1g)의 염화메틸렌(30ml)용액을 한꺼번에 가한다. 동일온도에서 20분간 교반한 후, 소량의 물을 가한다. 염화 메틸렌을 증류 제거하고, 잔유물을에 에틸 아세테이트 및 물을 가한다. 각반한 다음, 에틸 아세테이트 층을 분리한다. (2회 반복). 7[2-디클로로아세톡시이미노-2-(4-하이드록시페닐) 아세타미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펜-4-카르복실산(동이성체)가 함유된 에틸 아세테이트 층을 포화식염수용액으로 세척한다. 물을 가하고, 생성된 혼합물을 냉각하 교반한다. 포화중탄산 소다 수용액을 가하여 pH 7.5로 조정한다. 혼합물을 동일 온도에서 10분간 교반한 다음 10%염산을 수층에 교반하면서 가하여 pH5로 조정한다. 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 수층을 10%염산으로 pH2까지 조정한다. 염석시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 세척전조한다. 용매를 증류 제거한다. 잔유물을 에테르로 잘 부순다음 여과하고, 에테르로 세척하면 (동 이성체) (0.46g)이 얻어진다.

적외선·스펙트럼(뉴졸). 3250, 1770, 1710, 1660cm-1

핵자기공명스펙트럼 (d6-디메틸술폭사이드)

위에서 얻은 이성체)를 종래의 방법에 의해 그의 소듈염으로 전환시키어 소듐염(동 이성체)가 생성된다.

적외선·스펙트럼(뉴졸). 3250, 1770, 1710, 1660cm-1

(B) 디메틸포름아마이드(1.33g) 및 포스프루 스 옥시클로라이드 (2.55g)의 혼합물을 40℃에서 1시간 가온한다. 냉각후 염화메틸렌을 가하고 증류 제거한다. 잔유물에 에틸 아세테이트(30ml)를 가한 다음 교반하면서 빙냉하 2-디클로로아세톡시이미노-2-(3-하이드록시페닐)-초산(동 이성체) (5.3g)을 가한다. 생성혼합물을 동일 온도에서 45분간 교반한다. 한편, 7-아미노-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(4.96g) 및 비스(트리메틸실릴) 아세타미드 (9.21g)을 에틸 아세테이트(50ml)에 녹이고 냉각하 교반하고 위에서 만든 용액을 -15-10℃에서 가한다. 동일 온도에서 1시간 교반한 후 반응 용액에 물을 가한다. 침전을 여벌하고, 여액중의 에틸 아세테이트 층을 분리한다. 수층을 염석한 후 에틸 아세테이트로 추출한다. 두 개의 에틸 아세테이트 층을 합한다. 7-[2-디클로로아세톡시이미노-2-(3-하이드록시페닐-아세타미도]-3-트리클로로아세틸 카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산 (동 이성체)가 함유된 에틸 아세테이트 용액에 물(10ml)를 가한다. 혼합물 용액에 중탄산 소다를 가하여 pH7.5로 조절하고 상온에서 30분간 교반한다. 수층을 실시예 1(A)의 방법과 동일하게 후 처리하면 7-[2-하이드록시이미노-2-(3-하이드록시페닐)-아세타미도]-3-카르바모일-옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산 (동 이성체)가 함유된 추출액에 물을 가한다. 증 탄산보다 수용액을 가하여 pH 6-6.5로 조정한다. 30분간 교반한 후, 수층을 실시예 1) (A)에서와 동일하게 후 처리를 하면 7-[2-하이드록시이미노-2-(3-하이드록시페닐) 아세타미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카4르복실산(동 이성체) (5.12g)이 수득된다.

적외선·스펙트럼(뉴졸). 3300, 1780, 1720, 1670cm-1

위에서 얻은 7-[2-하이드록시이미노-2-(3-하이드록시 페닐)-아세타미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(등 이성체)를 종래방법에 의해 그의 소듐 염으로 전환시킨다.

적외선·스펙트럼(뉴졸). 3200-3500, 1760, 1660, 1595cm-1

(C) 포스포루스 옥시콜로라이드(1.77g)을 무수 디메틸포름 아미드(0.8g)에 가하고 30분간 40℃에서 교반한다. 무수 벤젠(20ml)를 가하고 농축 건고한다. 잔유물을 무수 에틸 아세테이트(20ml)에 현탁시키고 이 현탁액에 -20℃에서 냉각하 교반하면서 2-디클로로아세톡시이미노-2-(3-클로로-4-하이드록시페닐)초산 (동 이성체) (3.26g)의 냉각된 무수 에틸 아세테이트(20ml)의 용액을 가하고 동일 온도에서 30분간 교반한다. 한편, 7-아미노세팔로스포린산(27ml) 및 무수에틸 아세테이트(30ml)의 화합물에 비스(트리메틸실릴) 아세타미드(8g)을 가하고 상온에서 1시간 교반한다. 반응용액에, -20℃에서 냉각하 교반하면서 위에서 만든 에틸 아세테이트 용액을 적가한다. 반응 혼합물에 -30℃에서 물(10ml)를 소량씩 적가한다. 에틸 아세테이트(100ml) 및 물(80ml)를 가하고 30분간 교반한다. 에틸 아세테이트 층을 분리한다. 7-[2-디클로로아세톡시이미노-2-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-아세타미도] 세팔로스포란산(동 이성체)가 함유된 에틸 아세테이트 층에 물(100ml)를 가하고 냉각하 중탄산 소다를 가하여 6.5로 조정한 다음 반응 혼합물을 15분간 교반한다. 실시예 1 (A)의 방법과 유사하게 수층을 후 처리하면 7-[2-하이드록시이미노-2-(3-클로로-4-하이드록시페닐) 아세타미도] 세팔로스포란산 (동 이성체)가 생성된다. 이 화합물을 물(20ml)에 현탁시키고 중탄산 소다로 pH6.5까지 조정하고 여과한다. 여액을 상온에서 동결 건조하면 그의 소듐염(동 이성체) (1.4g)이 수득된다.

적외선·스펙트럼(뉴졸) 3400-3450, 3200, 1765, 1720, 1660, 1620, 1600cm-1

(D) 디메틸포름아마이드(0.4g), 포스포루스옥시콜로라이드(0.81g), 염화메틸렌(20ml), 에틸 아세테이트(10ml) 및 2-[2-(2-티에닐)아세톡시이미노]-2-(3-하이드록시페닐)초산(동 이성체)(1.68g)을 실시예 1(B)의 방법과 동일하게 처리하면 그의 에틸 아세테이트 용액이 생성된다. 한편, 7-아미노-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(1.65g) 및 비스(트리메틸실릴)-아세타미드(3.55g)을 에틸 아세테이트 (20ml)에 녹이고 -20℃에서 교반하고, 이것에 위에서 만든 용액을 가한다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 1시간 교반하고 물을 가한 다음, 10분간 더 교반한다. 에틸 아세테이트 층을 분리한다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 두 개의 에틸 아세테이트 층을 합하고, 추출액을 포화식염수로 세척하고 건조한다. 용매를 증류 제거한다. 잔유물을 디이소프로필 에테르 및 에트르의 혼합 용액에 잘게 부순다음 여과하고 세척하면 7-[2-{2-(2-티에닐) 이성체)(2.2g)이 생성된다.

적외선·스펙트럼(뉴졸) 3150-3200, 1770, 1720, 1670cm-1

(E) 디메틸포름아마이드 (0.31g) 및 포스포르스 옥시클로라이드 (0.69g)을 30분간 40℃로 가온한다. 벤젠을 가하고 벤젠을 제거한 잔유물을 에틸 아세테트 (7ml)에 현탁시키고, 이 현탁액에 -10-20℃에서 냉각하 교반하면서 2-디클로로 아세톡시이미노-2-(3-하이드록시페닐)초산 (동 이성체) (1.24g)의 냉각된 에틸 아세테이트(6ml)를 가한다. 반응 혼합물을 30분간 동일 온도에서 30분간 교반한다. 한편 7-아미노-3-트리클로로아세틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카복실산 (1.05g) 및 비스(트리메틸실릴)-아세타미드(2.04g)의 에틸 아세테이트(10g)의 용액을 -10-20℃에서 냉각하고 교반한다. 이 용액에 5분에 걸쳐 전술한 에틸 아세테이트 용액을 가하고 혼합물을 2시간 동안 동일온도에서 교반한다. 반응혼합물에 물(10ml)를 가하고 에틸 아세테이트 층을 분리한다. 7-[2-디클로로아세톡시이미노-2-(3-하이드록시페닐-아세타미도]-3-트리클로로아세틸 카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산 (동 이성체)가 함유된 에틸 아세테이트 용액에 물(10ml)를 가한다. 혼합물 용액에 중탄산 소다를 가하여 pH7.5로 조절하고 상온에서 30분간 교반한다. 수층을 실시예 1(A)의 방법과 동일하게 후 처리하면 7-[2-하이드록시이미노-2-(3-하이드록시페닐)-아세타미도]-카르바모일-옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산 (동 이성체) (600mg)이 수득된다. 이산을 실시예 1(C)의 방법과 동일하게 행하여 그의 소듐염(동 이성체) (500mg)이 얻어진다.

적외선·스펙트럼(뉴졸). 3200-3500, 1765, 1660, 1595cm-1

(F) 2-피발로일옥시이미노-2-(3-하이드록시페닐) 초산(동 이성체)(4g) 및 7-아미노세팔로스포란산(4.08g)을 실시예 1(D)의 방법과 동일하게 수행하면 7-20피발로일옥시 이미노-2-(3-하이드록시페닐) 아세타미도 세팔로스포란산 (동 이성체)의 분말이 생성된다. 이산은 실시예 1(D)의 방법에 의하여 그의 소듐염(동 이성체) (3.8g)의 분말이 수득된다.

(G) 실시예 1(A)에서 (F)의 방법에 따라서 다음 화합물이 생성된다.

(1) 7-[2-하이드록시이미노-2-(3-하이드록시페닐)-아세타미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(동 및 반 이성체의 혼합물)

적외선·스펙트럼(뉴졸) 3250, 1770, 1710, 1670cm-1

(2) 7-[2-하이드록시이미노-2-(3-하이드록시페닐)-아세타미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 (동 이성체)

적외선·스펙트럼(뉴졸) 3250, 1770, 1710, 1660cm-1

(3) 7-[2-하이드록시이미노-2-(4-하이드록시페닐)-아세타미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실 산( 동 이성체)

(4) 7-[2-하이드록시이미노-2-(4-하이드록시페닐)-아세타미도]-3-(1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실 산 (동 이성체)

(5) 7-[2-하이드록시이미노-2-(3-하이드록시페닐)-아세타미도]-3(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 (동 이성체)

(6) 7-[2-하이드록시이미노-2-(3-하이드록시페닐)-아세타미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실 산 (동 이성체)

(7) 7-[2-벤조일옥시이미노-2-(4-하이드록시페닐)-아세타미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 (동 이성체)

(8) 7-[2-하이드록시이미노-2-3(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-아세타미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실 산 소듐염 (동 이성체)

(9) 7-[2-하이드록시이미노-2-(3-니트로-4-하이드록시페닐)-아세타미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실 산 (동 이성체)

(10) 7-[2-하이드록시이미노-2-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-아세타미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실 산 (동 이성체)

(11) 7-[2-하이드록시이미노-2-(3-메실아미노-4-하이드록시페닐)-아세타미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 소듐염 (동 이성체)

(12) 7-[2-벤조일옥시이미노-2-(3-하이드록시페닐)-아세타미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실 산 (동 이성체)

(13) 7-[2-피발로일옥시이미노-2-(3-하이드록시페닐)-아세타미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실 산 (동 이성체)

(14) 7-[2-에톡시카르보닐옥시이미노-2-(3-하이드록시페닐)-아세타미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실 산 (동 이성체)

(15) 7-[2-아세톡시이미노-2-(3-하이드록시페닐)-아세타미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실 산 (동 이성체)

(16) 7-[2-하이드록시이미노-2-(3-니트로-4-하이드록시페닐)-아세타미도]-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실 산 (동 이성체)

(17) 7-[2-하이드록시이미노-2-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-아세타미도]-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실 산 (동 이성체)

(18) 피발로일옥시메틸 7-[2-하이드록시이미노-2-(3-하이드록시페닐)-아세타미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실 산 염 (동 이성체)

(19) 7-[2-하이드록시이미노-2-(4-하이드록시페닐)-아세타미도]-세팔로스포란 산 (동 이성체)

(20) 7-[2-하이드록시이미노-2-(3-하이드록시페닐)-아세타미도]-세팔로스포란산 (동 이성체)

(21) 7-[2-하이드록시이미노-2-(3-하이드록시페닐)-아세타미도]-세팔로스포란산 소듐염(동 이성체)

(22) 7-[2-하이드록시이미노-2-(3-니트로-4-하이드록시페닐)-아세타미도]-세팔로스포란산(동 이성체), 융점 131-133℃(분해)

(23) 7-[2-하이드록시이미노-2-(3-메실아미노-4-하이드록시페닐)-아세타미도] 세팔로스포란산 소듐염(동 이성체)

(24) 아세톡시메틸 7-[2-하이드록시이미노-2-(3-하이드록시페닐)-아세타미도] 세팔로스포란산염(동 이성체)

(25) 피발로일옥시메틸 7-[2-하이드록시이미노-2-(3-하이드록시페닐) 아세타미도]-세팔로스포란산염 (동 이성체)

(26) 피발로일옥시메틸 7-[2-하이드록시이미노-2-(3-하이드록시페닐) 아세타미도]-세팔로스포란산염(동 이성체)

Claims (1)

1. 다음 구조식(II)의 7-아미노-3-치환-3-세펨-4-카르복실산 또는 그의 유도체를 다음 구조식(III)의 α,α-디치환 초산 혹은 그의 유도체와 반응시켜 다음 구조식(I)의 7-(α,α-디치환-아세트아미드)-3-치환-3-세펨-4-카르복실산을 제조하는 방법.

   

   상기 식에서 R¹은 수소, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 저급 알콕시 또는 아실 아미노이고 R²는 수소 또는 아실이며 R³은 저급알카노일옥시, 저급 알킬, 아릴 또는 아미노 보호기가 있는 카르바모일옥시 또는 저급 알킬이 있는 헤테로사이클릭티오이다.