DE2745246A1 - 3,7-disubstituierte-3-cephem-4- carbonsaeure-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle mittel - Google Patents

3,7-disubstituierte-3-cephem-4- carbonsaeure-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle mittel

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DE2745246A1 DE19772745246 DE2745246A DE2745246A1 DE 2745246 A1 DE2745246 A1 DE 2745246A1 DE 19772745246 DE19772745246 DE 19772745246 DE 2745246 A DE2745246 A DE 2745246A DE 2745246 A1 DE2745246 A1 DE 2745246A1
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Description

27A5246
51 152 - Or .T
Anmelder: Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. No. 3,4-chome Doshomachi, Higashi-ku, Osaka,Japan
3/7-Disubstituierte-3-cephem-4-carbonsäure-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende antibakterielle Mittel
Die Erfindung betrifft neue S^ carbonsäure-Verbindungen und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, die antimikrobielle Wirksamkeiten (Aktivitäten) aufweisen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel bzw. antibakterielle Mittel, die für die therapeutische Behandlung von Infektionserkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden können«
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, neue 3,7-Disubstitu· ierte-G-cephem^-carbonsäureverbindungen und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, anzugeben, die gegenüber einer Reihe von pathogenen Mikroorganismen höchst wirksam (aktiv) sind. Ziel der Erfindung ist es ferner,
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Verfahren zur Herstellung dieser 3,7-Disubstituierten-3-cephem-4-carbonsaure-Verbindungen und ihrer Salze, insbesondere ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, anzugeben. Ziel der Erfindung ist es ferner, neue pharmazeutische Mittel anzugeben, die als aktive Bestandteile mindestens eine der 3,7-Disubstituierten-S-cephem-^-carbonsäure-Verbindungen und/- oder ihrer pharmazeutisch vertraglichen Salze enthalten und die fur die Behandlung von durch pathogene Bakterien bei Menschen und Tieren hervorgerufenen Infektionserkrankungen verwendet werden können.
Die den Gegenstand der Erfindung bildenden 3,7-Disubstituierten-S-cephem^-carbonsäure-Verbindungen sind neu und sie können durch die allgemeine Formel dargestellt werden:
R1-C-CONH-!
/I I
OR2 worin bedeuten:
R Thiadiazolyl oder Isothiazolyl, von denen jedes einen oder
mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann,
R Wasserstoff oder niederes Alkyl,
3 R Carboxy oder geschütztes Carboxy,
4
R Wasserstoff, Acyloxy oder eine heterocyclische Thiogruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen
kann, und 5 R Wasserstoff oder niederes Alkoxy.
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Die 3,7-Disubstituie iten-S-cephem-^-carbonsäure-Verbindungen der Formel (i) können nach konventionellen Verfahren hergestellt werden, wie sie auf dem Gebiet der Cephalosporine angewendet werden, die durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden können:
Verfahren 1
CH9-R4 + R1-C-COOH
it
ti
5
OR
OR
(H)
oder sein reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon
(HD
oder sein reaktionsfähiges Derivat an der Carboxygruppe oder ein Salz davon
cn
oder ein Salz davon
Verfahren 2
R'
-c-coira—ργ λ
CH2-R*
COOK
CH2-R4
(IV) oder ein Salz davon
(Ia) oder ein Salz davon
worin R
R . R'
, R und R jeweils die oben angegebenen Bedeu-
2«
tungen haben, R Wasserstoff, niederes Alkyl oder eine
3' Hydroxyschutzgruppe und R geschütztes Carboxy bedeuten.
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Die Ausgangsverbindungen der Formeln (ill) und (IV) sind ebenfalls neu und sie können nach Verfahren hergestellt werden, die durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden können:
(1) CH-CO-C-Z ——__, „„
3 0 —l· CH3-CO-C-Z
N *
I N
OH } 7u
01Γ
(IV/
(V)
CC
N N NH L·"
(VIIJ
H2N-NH-R5'
(in.)
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(2) R^CH2-Z
R1^-C-Z Ii N
OH
R-COZ (X)
(XII)
, NH9-C. - . R1-C-COOH S R1-COCOOH
Il
5
OH
(XIII)
R1-C-COOH
OR
-y R -c-z
Il N
0R
2"
> R1-C-COOH
3 on
OR
(ind)
\ 2"
worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, R niederes
2"f 5*
Alkyl, R eine Hydroxyschutzgruppe, R eine Aminoschutzgruppe
und Z geschütztes Carboxy bedeuten.
Die Ausgangsverbindung der Formel (IV) kann nach dem vorstehend erläuterten Verfahren 1 hergestellt werden.
Im vorliegenden Falle gilt in bezug auf die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln (i) und (la) sowie in bezug auf die Ausgangsverbindungen der Formel (ill), (lila) bis (illd) und (IV) sowie in bezug auf die anderen Verbindungen (iV)', (V), (VII), (VIII), (X) und (Xl), daß alle diese Verbindungen auch
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dos syn-Isomere, das anti-Isomere und eine Mischung davon umfassen. In bezug auf die erfindungsgemäßen Verbindungen (i) und (la) ist unter dem syn-Isomeren derselben ein geometrisches Isomeres mit der Gruppe der Formel
R1-C-CO-
N-OR2
und unter dem anti-Isomeren das andere geometische Isomere mit einer Gruppe der Formel
R^C-CO-
1 2 R2O-N
worin R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu verstehen. Auch in den Ausgangsverbindungen und in den anderen Verbindungen werden die syn- und anti-Isomeren derselben durch die gleiche geometrische Konfiguration wie die erfindungsgemäße Verbindung dargestellt.
Zu geeigneten, pharmazeutisch verträglichen Salzen der erfindungsgemäßen S^-Disubstituierten-S-cephem^-carbonsäure-Verbindungen der Formel (i) gehören konventionelle nicht-toxische Salze, z.B. Metallsalze, wie ein Alkalimetallsalz (beispielsweise ein Natrium-, Kaliumsalz und dgl.) und ein Erdalkalimetallsalz (beispielsweise ein Calcium-, Magnesiumsalz und dgl.), ein Ammoniumsalz, ein organisches Aminsalz (z.B. ein Trimethylamin-, Triäthylamin-, Pyridin-, Picolin-, Dicyclohexylamin-, Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin-, Diäthanolaminsalz und dgl.), ein organisches Säuresalz (z.B. ein Maleat, Lactat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluol·» sulfonat und dgl.), ein anorganisches Säuresalz (z.B. ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und dgl·) oder ein Salz mit einer Aminosäure (wie z.B. Arginin, Asparaginsäure,
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Lysin, Glutaminsäure und dgl.) und dgl.
In der vorstehenden und nachfolgenden Beschreibung und in den Patentansprüchen sind die angegebenen geeigneten Beispiele und Erläuterungen für die verschiedenen Definitionen im Rahmen der Erfindung wie folgt definiert:
Der Ausdruck "nieder" bzw. "niedrig" steht für einen Rest, der,
wenn nichts anderes angegeben ist, 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist.
Geeignete Beispiele für "Thiadiazolyl" sind 1,2,3-Thiadiazolyl,
1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl und 1,3,4-Thiadiazolyl.
Das Thiadiazolyl und Isothiazolyl für R kann einen oder mehrere, insbesondere ein oder zwei, geeignete Substituenten, wie z.B. niederes Alkyl, Halogen, Hydroxy, Amino, geschütztes Amino oder dgl., aufweisen.
Zu geeigneten geschützten Aminogruppen gehören eine Acylaminogruppe und eine Aminogruppc, die durch eine andere konventionelle Schutzgruppe als die Acylgruppe, wie z.B. Benzyl, Diphenylmethyl, Trityl oder dgl., geschützt ist.
Zu geeigneten niederen Alkylgruppen gehören Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl und dgl. und vorzugsweise solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere solche mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. Zu geeigneten Halogenatomen gehören Chlor, Brom, Fluor und Jod. Zu geeigneten geschützten Carboxygruppen gehören verestertes Carboxy, wobei es sich bei dem Ester handeln kann beispielsweise um einen niederen Alkylester (wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-,
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w 27Λ52Α6
Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Pentyl-, t-Pentyl-, Hexyl-, I-Cyclopropyläthylester und dgl.); einen niederen Alkenylester (wie Vinyl-, Allylester und dgl.); einen niederen Alkinylester (wie Athinyl-, Propinylester und dgl.); einen Mono(oder Di- oder Tri)halogen(niedrig)alkylester (wie 2-Jodäthylester, 2,2,2-Tri-chloräthylester und dgl.); einen niederen Alkanoyloxy(niedrig)alkylester (wie Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Butyryloxymethyl-, Valeryloxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, 2-Acetoxyäthyl-, 2-Propionyloxyäthylester und dgl.); einen niederen Alkansulfonyl(niedrig)alkylester (wie 2-Mesyläthylester und dgl.);
einen Ar(niedrig)alkylester, vorzugsweise einen Mono(oder Dioder Tri)phenyl(niedrig)alkylecter, der einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann (wie einen Benzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 4-Nitrobenzyl-, Phenäthyl-, Trityl-, Diphenylmethyl-, Diphenyläthyl-, Bis(methoxyphenyl)methyl-, 3,4-Dimethoxybenzyl-, 4-Hydroxy-3, 5-di-tert.-butylbenzylester und dgl.); einen Arylester, der einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann (wie einen Phenyl-, Tolyl-, tert.-Butylphenyl-, Xylyl-, Mesityl-, Cumenylester und dgl.) und dgl.
Bevorzugte Beispiele für geschützte Carboxygruppen können im einzelnen sein: niederes Alkoxycarbonyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen (wie Methoxycarbonyl, Athoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, t-Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl, I-Cyclopropyläthoxycarbonyl und dgl.) und vorzugsweise ein solches mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen; oder Diphenyl(niedrig)-alkoxycarbonyl mit 14 bis 19 Kohlenstoffatomen (wie Diphenylmethoxy-
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carbonyl, Diphenyläthoxycarbonyl und dgl.) und vorzugsweise ein solches mit 14 bis 16 Kohlenstoffatomen.
Zu geeigneten Acylresten in den Ausdrücken "Acylamino" und "Acyloxy", wie sie oben erwähnt sind, gehören Carbamoyl, worin die Aminofunktion geschützt sein kann, eine aliphatische Acylgruppe und eine Acylgruppe, die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthält. Geeignete Beispiele für eine solche Acylgruppe sind niederes Alkanoyl (wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl, Pivaloyl und dgl.) und vorzugsweise ein solches mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; niederes Alkoxycarbonyl (wie Methoxycarbonyl, Athoxycarbonyl, P>ropoxycarbonyl, l-Cyclopropyläthoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, t-Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl und dgl., und vorzugsweise ein solches mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen; niederes Alkansulfonyl (wie Mesyl, Äthansulfonyl, Propansulfonyl, Isopropansulfonyl, Butansulfonyl und dgl.); Arensulfonyl (wie Benzolsulfonyl, Tosyl und dgl.); Aroyl (wie Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, Phthaloyl, Indancarbonyl und dgl.); Ar(niedrig)alkanoyl (wie Phenylacetyl und dgl.) und dgl. Der oben angegebene Acylrest kann einen oder zwei geeignete Substituenten, wie z.B. Halogen (wie Chlor, Brom, Jod oder Fluor), Hydroxy, Cyano, Nitro, niederes Alkoxy.(wie Methoxy, Xthoxy, Propoxy, Isopropoxy und dgl.), niederes Alkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und dgl.), niederes Alkenyl (wie Vinyl, Allyl und dgl.), Aryl (wie Phenyl, Tolyl und dgl.) oder dgl., aufweisen.
Geeignete Beispiele für das Acyl mit einem oder mehreren dieser Substituenten sind vorzugsweise Halogen(niedrig)alkanoyl (wie
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- HT-
Chloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl und dgl.), insbesondere ein solches mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und dgl.
Eine geeignete Schutzgruppe für Amino in dem oben angegebenen Acylrest (z.B. Carbamoyl) ist vorzugsweise z.B. Acyl, wie Halogen-(niedrig)alkanoyl (beispielsweise Chloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl und dgl.) oder dgl.
Unter einem geeigneten heterocyclischen Rest in dem Ausdruck "eine heterocyclische Thiogruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann" ist eine gesättigte oder ungesättigte, monocyclisch- oder polycyclisch-heterocyclische Gruppe zu verstehen, die mindestens ein Heteroatom, z.B. ein Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoffatom und dgl., enthält. Besonders bevorzugte Beispiele für die heterocyclische Gruppe sind die folgenden heterocyclischen Gruppen:
eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl und sein N-Oxid, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl (wie 4H-1,2,4-Triazolyl, IH-1,2,3-Triazolyl, 2H-1,2,3-Triazolyl und dgl.), Tetrazolyl (wie IH-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl und dgl.) und dgl.;
eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, wie z.Be Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidino, Piperazinyl und dgl.; eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Bemzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl und
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eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl (wie 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-0xadiazolyl und dgl.) und dgl.;
eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Morpholinyl und dgl.;
eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl und dgl.; eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Thiazolyl, Thiadiazolyl (wie 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-ThiadiazoIyI und dgl.) und dgl.; eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Thiazolidinyl und dgl·;
eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die ein Schwefelatom enthält, wie z.B. Thienyl und dgl.; eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Be η zot hi α zo IyI, Benzothiadiazolyl und dgl., und dgl.;
wobei die heterocyclische Gruppe einen oder mehrere, vorzugsweise einen oder zwei geeignete Substituenten aufweisen kann, wie z.B. niederes Alkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Cyclopentyl, Hexyl, Cyclohexyl und dgl.), niederes Alkenyl (wie Vinyl, Allyl, Butenyl und dgl«), Aryl (wie Pnenyl, Tolyl und dgl.), Halogen (wie Chlor, Brom, Jod oder
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Fluor), Amino, Di(niedrig)alkylamino(niedrig)alkyl (wie Dimethylaminomethyl, Dimethylaminofcithyl, Diöthylaminopropyl, Diäthylaminobutyl und dgl.) oder dgl.
Bei geeigneten "Hydroxy- und Aminoschutzgruppen" kann es sich jeweils vorzugsweise um den oben erläuterten Acylrest handeln.
Zu geeignetem "niederem Alkoxy" können gehören Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, t-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy und dgl., vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4, insbesondere ein solches mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen.
Bevorzugte Ausführungsformen der Verbindung der Formel (i) sind folgende:
Eine bevorzugte Ausführungsform von R ist Thiadiazolyl (insbesondere 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl und dgl.), das niederes Alkyl (vorzugsweise Methyl, Äthyl und dgl.) aufweisen kann, oder Isothiazolyl;
eine bevorzugte Ausführungsform für R ist Wasserstoff oder niederes Alkyl (vorzugsweise Methyl, Äthyl und dgl.);
3 eine bevorzugte Ausführungsform für R ist Carboxy oder Diphenyl- (niedrig)alkoxycarbonyl;
4 eine bevorzugte Ausfuhrungsform für R ist Wasserstoff, Acyloxy (vorzugsweise niederes Alkanoyloxy (wie Acetoxy und dgl.) oder Carbamoyloxy), Thiadiazolylthio (vorzugsweise 1,3,4-Thiadiazolylthio), das niederes Alkyl (vorzugsweise Methyl, Äthyl und dgl.) aufweisen kann, oder Tetrazolylthio (vorzugsweise IH-Tetrazolylthio) mit niederem Alkyl (vorzugsweise Methyl, Äthyl und dgl.) oder Di(niedrig)alkylamino(niedrig)alkyl; und
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5 eine bevorzugte Ausführungsform für R ist Wasserstoff oder niederes Alkoxy (vorzugsweise Methoxy und dgl.)·
Die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen (i) und (la) werden nachfolgend näher erläutert.
Verfahren 1
Die erfindungsgemäße Verbindung (i) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (II) oder ihres reaktionsfähigen Derivates an der Aminogruppe oder eines Salzes davon mit der Verbindung (III) oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxygruppe oder einem Salz davon, und, falls die dabei erhaltene Verbindung an dem Hydroxy in ihrer Hydroxylminogrυppe eine Schutzgruppe aufweist, anschließende Entfernung der Schutzgruppe aus der dabei erhaltenen Verbindung unter Bildung einer Verbindung (i), worin
2 R Wasserstoff bedeutet.
Zu geeigneten reaktionsfähigen Derivaten an der Aminogruppe der Verbindung (II) gehören Iminoderivate vom Schiffschen-Basen-Typ oder ihre tautomeren Derivate vom Enamin-Typ, die durch Umsetzung der Verbindung (II) mit einer Carbonylverbindung (wie Aldehyd, Keton und dgl.) gebildet werden, und Isocyanat; ein Silylderivat, das gebildet wird durch Umsetzung der Verbindung (II) mit einer Silylverbindung (z.B. Bis-(trimethylsilyl)-acetamid, Trimethylsilylacetamid und dgl.); ein Derivat, das durch Umsetzung der Verbindung (II) mit Phosphortrichlorid oder Phosgen gebildet wird, und dgl.
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zu geeigneten Salzen der Verbindung (il) gehören ein Säureadditionssalz, wie z.B. ein Salz einer organischen Säure (wie ein Acetat, Maleat, Tartrat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat und dgl.) oder ein Salz einer anorganischen Säure (wie z.B» ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und dgl.); ein Metallsalz (z.B. ein Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesiumsalz und dgl.);
ein Ammoniumsalz; ein organisches Aminsalz (z.B. ein Triäthylamin-, Dicyclohexylaminsalz und dgl.) und dgl.
Zu geeigneten reaktionsfähigen Derivaten an der. Carboxygruppe der Verbindung (ill) gehören ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid, ein aktivierter Ester und dgl. Geeignete Beispiele sind ein Säurechlorid; ein Säureazid; ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure, wie z.B. substituierter Phosphorsäure (wie Dialyklphosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure, halogenierter Phosphorsäure und dgl.), Dialkylphosphoriger Säure, Schwefliger Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Alkylkohlensäure, einer aliphatischen Carbonsäure (wie Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Äthylbuttersäure oder Trichloressigsäure und dgl.) oder einer aromatischen Carbonsäure (wie Benzoesäure und dgl·);
ein symmetrisches Säureanhydrid;
ein aktiviertes Amid mit Imidazol, 4-substituiertem Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrozol; ein aktivierter Ester (z.B. ein Cyanomethyl-, Methoxymethyl-, Dimethylaminomethyl[(CH3)2N =CH-]-, Vinyl-, Propargyl-, p-Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, Trichlorphenyl-, Pentachlorphenyl-, Mesylphenyl-, Phenylazophenyl-, Phenylthioester,
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ein p-Nitrophenylthioester, p-Kresylthioester, Carboxymethylthioester, Pyranyl-, Pyridyl-, Piperidyl-, 8-Chinolylthioester oder ein Ester mit Ν,Ν-Dimethylhydroxylamin, 1-Hydroxy-2-(lH)-pyridon, N-Hydroxysuccinmid, N-Hydroxyphthalimid oder 1-Hydroxy-6-chlor-lH-benzotriazol und dgl. Diese reaktionsfähigen Derivate können gewUnschtenfalls in Abhängigkeit von der Art der verwendeten Verbindung (III) unter den oben angegebenen ausgewählt werden.
Bei den Salzen der Verbindung (ill) kann es sich um Salze mit einer anorganischen Base, z.B. um Alkalimetallsalze (wie Natrium- oder Kaliumsalz) oder um ein Erdalkalimetallsalz (z.B. ein Calcium- oder Magnesiumsalz) oder um ein Salz mit einer organischen Base, wie Trimethylamin, Triäthylamin, Dicyclohexylamin oder dgl. handeln.
Die Umsetzung der Verbindung (il) mit der Verbindung (ill) wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Athylenchlorid, Tetrahydrofuran, Athylacetat, N,N-Dimethylformamid, Pyridin oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Unter diesen Lösungsmitteln können die hydrophilen Lösungsmittel in Mischung mit Wasser verwendet werden.
Wenn die Verbindung (ill) in Form der freien Säure oder in Form eines Salzes bei der Umsetzung verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines konventionellen Kondensotionsmittels, wie z.B. einer Carbodiimidverbindung (wie
N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholinoäthyl-
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carbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-(4-diäthylaminocyclohexyl)carbodiimid, Ν,Ν'-Diäthylcarbodiimid, NjN'-Diisopropylcarbodiimid, N-A'thyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid und dgl.), N,N'-Carbonylbis-(2-methylimidazol), Pentarnethylenketon-N-cyclohexylimin, Diphenylketen-N-cyclohexylimin, Alkoxyacetylen, 1-Alkoxy-1-chloräthylen, Trialkylphosphit, Athylpolyphosphat, Isopropylpolyphosphat, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Oxalyichlorid, Triphenylphosphin, ^-Äthylbenzisoxazoliumsalz, N-Athyl-5-phenyl-isoxalium-3 *-sulfonat, 1-(p-Chlorbenzolsulfonyloxy)-6-chlor-iH-benzotriazol, des Vilsmeicr-Reagens (wie (Chlormethylenjdimethylammoniumchlorid, einer Verbindung, die durch Umsetzung von Dimethylformamid mit Phosphoroxychlorid und dgl. gebildet wird) oder dgl. durchgeführt.
Die Umsetzung kann auch in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, wie z.B. eines Alkalimetallbicarbonats, Alkalimetallcarbonats, eines Tri(niedrig)alkylamins, von Pyridin, N-(Niedrig)alkylmorpholin, N,N-Di(niedrig)alkylbenzylamin, N,N-Di(nicdrig)clkylanilin oder dgl. durchgeführt werden. Wenn die Base oder das Kondensationsmittel flüssig ist, kann sie (es) auch als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt.
Bei der erfindungsgemäßen Reaktion kann selbst dann, wenn die
2'
Verbindung (ill), worin R eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet, als Ausgangsverbindung verwendet wird, gelegentlich die erfin-
2
dungsgemäße Verbindung (i), worin R Wasserstoff bedeutet, aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden in Abhängigkeit von der
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Art der Hydroxyschutzgruppe, den Reaktionsbedingungen und dgl.
Wenn die bei diesem Verfahren erhaltene Verbindung an dem Hydroxy in der Hydroxyiminogruppe eine Hydroxyschutzgruppe aufweist, wird diese Schutzgruppe nach einem konventionellen Verfahren (z.B. durch Hydrolyse und dgl.) eliminiert unter
2
Bildung der Verbindung (i), worin R Wasserstoff bedeutet.
Das heißt, die Eliminierung der Schutzgruppe wird beispielsweise in der Regel durchgeführt unter Anwendung eines Verfahrens, in dem eine Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffstiure, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure und dgl.) oder eine Base, z.B. eine anorganische Base, wie ein Alkalimetallhydroxid (wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dgl.), ein Alkalimetallbicarbonat (wie Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat und dgl.) oder ein Alkalimetallcarbonat (wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dgl.), eine organische Base, wie z.B. einAlkalimetallalkylat (wie Natriummethylat, Natriumäthylat und dgl.), ein Trialkylamin (wie Trimethylamin, Triethylamin und dgl.), Triöthanolamin, N,N-Dimethylanilin, Ν,Ν-Dimethylbenzylamin, N-Methyltnorpholin oder Pyridin, verwendet wird, oder einer Eliminierungsreaktion, die unter Verwendung von Silikagel, basischem oder saurem Aluminiumoxid, eines basischen oder sauren Ionenaustauscherharzes, Thioharnstoff, Trifluoressigsäure/Anisol, Kupfer/Dimethylformamid, Zink/Dimethylformamid, Zink/Essigsäure, ZinM^neisensäure, Trifluoressigsäure/Zink und dgl. durchgeführt wird. Die erfindungsgemäße Eliminierungsreaktion wird in der Regel in Wasser, in einem hydrophilen Lösungsmittel oder in einer Mischung davon durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird vorzugsweise bei Umgebungstemperatur oder unter
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- ve -
Kühlen durchgeführt.
Die geschützte Carboxygruppe oder die Salze in der Verbindung (il) kann (können) im Verlaufe der Reaktion und/oder bei der Nachbehandlung entsprechend den Reaktionsbedingungen in eine freie Carboxygruppe überführt werden. Die Art der Reaktionen, die im Verlaufe der Acylierungsreaktion und/oder bei der Nachbehandlung, wie oben erwähnt, auftreten (d.h. die Umwandlung der geschützten Carboxygruppe in die freie Carboxygruppe), fällt ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Bei diesem Verfahren kann eine partielle oder nahezu vollständige Isomerisierung zwischen der syn- und anti-Geometrie der Verbindung (ill) im Verlaufe ihres Aktivierungsprozesses oder im Verlaufe der Umsetzung mit der Verbindung (il) (d.h. bei der Acylierung) auftreten je nach den Umgebungsbedingungen, wie z.B. den Reaktionsbedingungen oder dgl. Im allgemeinen hat eine solche Isomerisierung die Neigung, sich in Richtung auf die stabilere Anti-Geometrie zu äquilibrieren. Bei einem solchen chemischen Verhalten der Verbindung (ill) sei im Falle der selektiven Herstellung des syn-Isomeren der erfindungsgemäßen Verbindung (i) in guter Ausbeute bemerkt, daß es wesentlich ist, das syn-Isomere der Verbindung (ill) als Ausgangsverbindung zu verwenden und die für die selektive Herstellung des syn-Isomeren in guter Ausbeute geeigneten Reaktionsbedingungen auszuwählen. So wird beispielsweise für diesen Zweck die Acylierungsreaktion in diesem Verfahren vorzugsweise in der Weise durchgeführt, daß man die Verbindungen (il) und (ill) in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z.B. eines Vilsmeier-Reagens und dgl,.,
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und unter Reaktionsbedingungen, wie z.B. etwa neutralen Bedingungen, miteinander umsetzt.
Verfahren 2
Die erfindungsgemäße Verbindung (la) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man aus der Verbindung (IV) oder einem Salz davon die Carboxyschutzgruppe eliminiert. Bezüglich geeigneter Salze der Verbindung (IV) sei auf die weiter oben für die Verbindung (il) angegebenen beispielhaften Säureodditionssalze verwiesen. Bei der erfindungsgemäßen Eliminierungsreaktion sind alle konventionellen Verfahren anwendbar, die zur Eliminierung der Carboxyschutzgruppe angewendet werden, wie z.B. die Hydrolyse, die Reduktion und dgl. Wenn die Carboxyschutzgruppe ein Ester ist, kann sie durch Hydrolyse eliminiert werden. Die Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base oder einer Säure durchgeführt. Zu geeigneten Basen gehören anorganische Basen und organische Basen, wie sie in dem obigen Verfahren 1 angegeben sind.
Zu geeigneten Säuren gehören eine organische Säure (wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure und dgl.) und eine anorganische Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure und dgl.). In Gegenwart von Anisol kann Trifluoressigsäure verwendet werden.
Die erfindungsgemäße Hydrolyse wird in der Regel in einem organischen Lösungsmittel, in Wasser oder in einer Mischung davon durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und sie kann zweckmäßig in Abhängigkeit von der Art der Carboxy-
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schutzgruppe und dem angewendeten Eliminierungsverfahren ausgewählt werden.
Die Reduktion wird ähnlich wie bei dem nachfolgend in dem Teil der Herstellung der Ausgangsverbindung (ill) erwähnten Verfahren (D) durchgeführt.
Nachfolgend werden einige Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindung (ill) erläutert.
Verfahren (A); (IV)' —» (V) und (X) > (Xl)
Die Verbindungen (v) und (Xl) können jeweils durch Alkylierung der Verbindungen (IV)' und (X) hergestellt werden.
Das Alkylierungsmittel, das in diesen Alkylierungsreaktionen verwendet werden kann, kann umfassen: Di(niedrig)alkylsulfat (wie Dimethylsulfat, Diäthylsulfat und dgl.), Diazo(niedrig)-alkan (wie Diazomethan, Diazoäthan und dgl.), Nledrigalkylhalogenid (wie Methyljodid, Äthyljodid und dgl.), Niedrigalkylsulfonat (wie Methyl-p-toluolsulfonat und dgl.) und dgl.
Die Reaktion, in der Di(niedrig)alkylsulfat, Niedrigalkylhalogenid oder Niedrigalkylsulfonat verwendet wird, wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Kasser, Aceton, Äthanol, Äther, Äthylacetat, Dimethylformamid oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt und sie wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z.B. einer der oben genannten anorganischen oder organischen Basen, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht
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kritisch und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen bis zum Erwärmen auf etwa den Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt. Bei Verwendung von Diazoalkan wird die Reaktion in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran oder dgl., durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt.
Verfahren (Β); (V) + (Vl) —» (VIl)
Die Verbindung (VIl) kann durch Umsetzung der Verbindung (V) mit der Verbindung (Vl) hergestellt werden.
Die erfindungsgemäße Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie z.B. einem Alkohol (wie Methanol, Äthanol und dgl.), Chloroform, Wasser oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt.
Verfahren (c); (VIl) —» (VIII)
Die Verbindung (VIII) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (VIl) mit einem Sulfurierungsmittel.
Zu geeigneten Sulfurierungsmitteln gehören konventionelle Sulfurierungsmittel, die eine aktive Methylengruppe sulfurieren können, wie z.B. Schwefel, Ammoniumsulfid, Schwefeldihalogenid (wie Schwefeldichlorid, Schwefeldibromid und dgl.), Thionyl-
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halogenid (wie Thionylchlorid, Thionylbromid und dgl.) oder dgl. Die Umsetzung kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden und als Lösungsmittel kann beispielsweise Benzol, Methylenchlorid oder irgendein anderes Lösungsmittel verwendet werden, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Die Reoktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel bei Umgebungstemperatur, unter Erwärmen oder unter Erhitzen durchgeführt.
Verfahren (D): (VIIl)-> (niQ), (Xl)-> (Π^) und (XIl)-»■ (XIIl)
Die Verbindungen (III ), (HIb) und (XIIl) können hergestellt werden, indem man aus den Verbindungen (VIII), (Xl) und (XIl) jeweils ihre Carboxyschutzgruppe entfernt. Bei dieser Eliminierungsreaktion können alle konventionellen Verfahren, wie z.B. die Hydrolyse, die Reduktion und dgl., angewendet werden.
Wenn es sich bei der geschützten Carboxygruppe um einen Ester handelt, kann die Schutzgruppe vorzugsweise durch Hydrolyse eliminiert werden. Die Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base oder einer Säure durchgeführt. Zu geeigneten Basen gehören anorganische Basen und organische Basen, wie z.B. ein Alkalimetall (wie Natrium, Kalium und dgl.), ein Erdalkalimetall (wie Magnesium, Calcium und dgl.), ein Hydroxid oder ein Carbonat oder ein Bicarbonat davon, ein Trialkylamin (wie Trimethylamin, Triäthylamin und dgl.), Picolin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]-non-5-en, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan, 1, 8-Diazabicyclo[5.4.0]-undecen-7 oder dgl. Zu geeigneten Säuren gehören eine anorganische Säure (wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressig- säure und dgl.) und eine anorganische Säure (wie Chlorwasserstoffsäure,
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Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dgl.)·
Die Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einem Alkohol (wie Methanol, Äthanol und dgl.)/ einer Mischung davon oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Als Lösungsmittel kann auch eine flussige Base oder eine flüssige Säure verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
Die Reduktion kann vorzugsweise angewendet werden zur Eliminierung von Schutzgruppen, wie z.B. 2-Jodäthyl, 2,2,2-Trichloräthyl oder dgl. Bei dem Reduktionsverfahren, das für die Eliminierungsreaktion anwendbar ist, kann es sich beispielsweise handeln um die Reduktion unter Verwendung einer Kombination aus einem Metall (wie Zink, Zinkamalgam und dgl.) oder eines Salzes einer Chromverbindung (wie Chrom(ll)chlorid, Chrom(ll)acetat und dgl.) und einer organischen oder anorganischen Säure (wie Essigsäure, Propinsäure, Chlorwasserstoffsäure und dgl.) oder um die konventionelle katalytische Reduktion in Gegenwart eines konventionellen Metallkatalysators.
Verfahren (E); (IX) -» (X)
Die Verbindung (X) kann hergestellt werden durch Nitrosierung der Verbindung (IX).
Bei dem in der Reaktion zu verwendenden Nitrosierungsmittel handelt
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es sich um konventionelle Nitrosierungsmittel, die mit einer aktiven Methylenverbindung reagieren können unter Bildung einer C-Nitrosoverbindung und dazu gehören z.B. Salpetrige Säure oder ein Salz davon, wie z.B. ein Alkalimetallnitrit (wie Natriumnitrit und dgl.) oder ein Ester davon, wie z.B. ein Niedrigalkylnitrit (wie tert.-Butylnitrit, Isopentylnitrit und dgl.) und dgl.
Wenn als Nitrosierungsmittel ein Salz von Salpetriger Säure verwendet wird, wird die Umsetzung in der Regel in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure oder dgl., durchgeführt. Wenn dagegen ein Ester von Salpetriger Säure als Nitrosierungsmittel verwendet wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer ziemlich starken Base, wie z.B. eines Alkalimetallalkylats (wie Natriummethylat, Natriumtähylat, Kalium-tert.-butylat und dgl.) und dgl., durchgeführt.
Diese Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel^ wie Wasser, Essigsäure, in einem Alkohol (wie Äthanol, Methanol und dgl.), in Äther, Tetrahydrofuran oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt.
Verfahren (F); (IX) -—> (XIl) Die Verbindung (XIl) kann hergestellt werden durch Oxidieren der
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Verbindung (IX) mit einem Oxidationsmittel.
Geeignete Oxidationsmittel sind die konventionellen Oxidationsmittel, die eine aktive Methylengruppe zu einer Carbonylgruppe oxidieren können und dazu gehören z.B. Selendioxid, Mangan(il)acetat und Kaliumpermanganat oder dgl. Die Umsetzung wird in der Regel in einem Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, z.B. in Wasser, Dioxan, Pyridin, Tetrahydrofuran und dgl., durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird vorzugsweise unter Erwärmen bis Erhitzen durchgeführt.
Verfahren (G); (X) —»· (XIII)
Die Verbindung (XIII) kann durch Hydrolyse der Verbindung (X) hergestellt werden.
Die Hydrolyse wird in konventioneller Weise durchgeführt, z.B. in Gegenwart eines Alkalimetallbisulfits (wie Natriumbisulfit und dgl.), Titantrichlorid, einer Halogenwasserstoffsäure (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dgl.), Ameisensäure, Salpeteriger Säure oder dgl.,und vorzugsweise kann eine Chlorwasserstoffsäure in Gegenwart eines Aldehyds, wie Formaldehyd und dgl., angewendet werden.
Die Umsetzung wird in der Regel in einem wäßrigen Lösungsmittel, wie Wasser, in einem wäßrigen Alkohol (wie Methanol, Äthanol und dgl·), in wäßriger Essigsäure oder in irgendeinem anderen wäßrigen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt,
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durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird bei Umgebungstemperatur, unter Erwärmen oder Erhitzen durchgeführt.
Verfahren (H): (XIIl) + (XIV) —*» (ni b)
Die Verbindung (HI. ) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (XIII) mit der Verbindung (XIV) oder einem Salz davon.
Zu geeigneten Salzen der Verbindung (XIV) gehören anorganische Säuresalze (wie ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat und dgl.), organische Säuresalze (wie ein Acetat, Maleat, p-Toluolsulfonat und dgl.) und dgl. Die Umsetzung wird in der Regel in einem Lösungsmittel, z.B. in Wasser, in einem Alkohol (wie Methanol, Äthanol und dgl.), in einer Mischung davon oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. einer anorganischen Base, wie einem Alkalimetall (z.B. Natrium, Kalium und dgl.), einem Erdalkalimetall (z.B. Magnesium, Calcium und dgl.), einem Hydroxid oder Carbonat oder Bicarbonat davon oder dgl., und in Gegenwart einer organischen Base, wie einem Alkalimetallalkylat (z.B. Natriummethylat, Natriumäthylat und dgl.), einem Trialkylamin (wie Trimethylamin, Triäthylamin und dgl.), Ν,Ν-Dialkylamin (wie N,N-Dimethylanilin und dgl.), Ν,Ν-Dialkylbenzylamin (wie Ν,Ν-Dimethylbenzylamin und dgl.), Pyridin oder dgl., durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel unter Kuhlen bis Erwärmen durchgeführt.
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In diesem Verfahren kann man gelegentlich eine Mischung von syn- und anti-Isomeren der Verbindung (JHl) erhalten je nach den angewendeten Reaktionsbedingungen und dgl. Die syn- und anti-Isomeren können jeweils abgetrennt und aus einer solchen Mischung isoliert werden unter Anwendung konventioneller Abtrennungs- und Isolierungsverfahren, z.B. durch Veresterung der Mischung, durch Auftrennung der Ester in die syn- und anti-Isomeren, beispielsweise durch chromatographische Fraktionierung und anschließende Gewinnung jeder der entsprechenden Carbonsäuren aus jedem der abgetrennten syn- und anti-Isomerenester durch Hydrolyse der jeweiligen Esterfunktionen.
Verfahren (i): (XIIl) :> (HI )
Die Verbindung (ill ) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (XIIl) mit Hydroxylamin oder einem Salz davon.
Bezüglich geeigneter Hydroxylaminsalze sei auf die oben für die Verbindung (XIV) angegebenen Beispiele verwiesen. Die Umsetzung wird vorzugsweise im wesentlichen in ähnlicher Weise durchgeführt wie es in dem Verfahren (H): (XIIl) + (XIX) —> (11V anSe9eben worden ist. Die Reaktion kann vorzugsweise in Gegenwart eines Erdalkalimetallhydroxids (wie Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid und dgl.) durchgeführt werden.
Verfahren (j): (ill ) —> (ill .)
c a
Die Verbindung (III.) kann hergestellt werden durch Einfuhrung
einer Schutzgruppe für Hydroxy in die Verbindung (ill ).
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Zu geeigneten Einfuhrungsmitteln gehören ein Acylierungsmittel, das umfaßt eine aliphatische, aromatische oder heterocyclische Carbonsäure und die entsprechende Sulfonsäure, Ameisensäureester, Isocyansäureester und Carbaminsäure und die entsprechende Thiosäure davon und die reaktionsfähigen Derivate der oben angegebenen Säuren. Zu geeigneten reaktionsfähigen Derivaten der oben angegebenen Säuren gehören die gleichen, wie sie bei der Erläuterung des "reaktionsfähigen Derivats an der Carboxygruppe der Verbindung (ill)" angegeben worden sind.
Beispiele für die Schutzgruppe (z,B. die Acylgruppe), die in die Hydroxyiminogruppe in der Verbindung (III ) eingeführt werden kann, sind die gleichen (z.B. Acylgruppen), wie sie oben bei der Erläuterung des Schutzgruppenrestes (z.B. des Acylrestes) für den Ausdruck "Acylcmino" angegeben worden sind.
Die Reaktion wird im wesentlichen in gleicher Weise durchgeführt wie bei der Reaktion der Verbindung (il) oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Aminogruppe oder einem Salz davon mit der Verbindung (ill) oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxygruppe erläutert.
Bei den oben genannten Reaktionen und/oder bei der Nachbehandlung der erfindungsgemäßen Reaktionen kann das oben genannte syn- oder anti-Isomere gelegentlich in das andere geometrische Isomere umgewandelt werden und diese Fälle fallen ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Wenn die erfindungsgemäße Verbindung (i) in Form der freien Säure
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in der 4-Stellung erhalten wird und/oder wenn die erfindungsgemäße Verbindung (i) eine freie Aminogruppe aufweist, kann sie unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens in ihr Salz, vorzugsweise in ihr pharmazeutisch verträgliches Salz, wie oben angegeben, umgewandelt werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung (i) weist eine hohe antimikrobielle Aktivität auf und sie hemmt das Wachstum einer Reihe von Mikroorganismen, wie z.B. von pathogenen grampositiven und gramnegativen Bakterien. Es sei auch darauf hingewiesen, daß unter den erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere das syn-Isomere durch eine noch höhere antimikrobielle Aktivität charakterisiert ist.
Für die therapeutische Verabreichung werden die erfindungsgemäßcn Cephalosporinverbindungen in Form eines pharmazeutischen Präparats verwendet, welches die Verbindungen)y gegebenenfalls in Mischung mit pharmazeutisch verträglichen Trägern, wie z.B. einen» orgcnischen oder anorganischen festen oder flüssigen Hilfsstoff, der sich für die orale, parenterale oder externale Verabreichung eignet, enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. in Form von Kapseln, Tabletten, Dragees, Salben oder Suppositorien, oder in flüssiger Form, z.B. in Form von Losungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gewünschtenfalls können die oben genannten Präparate auch Hilfssubstanzen, Stabilisatoren, Netz- oder Emulgiermittel, Puffer und andere üblicherweise verwendete Zusätze enthalten.
Obgleich die Dosierung der Verbindungen variieren und auch abhängen kann von dem Alter und dem Zustand des Patienten, hat sich eine durchschnittliche Einzeldosis von etwa 50 mg, 100 mg, 250 mg und
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500 mg der erfindungsgemäßen Verbindungen als wirksam für die Behandlung von Infektionserkrankungen erwiesen, die durch eine Reihe von pathogenen Bakterien hervorgerufen werden. Im allgemeinen können Mengen zwischen etwa 1 und etwa 1000 mg oder noch mehr pro Tag verabreicht werden.
Nachfolgend werden einige Testdaten in bezug auf die antimikrobielle Aktivität einiger repräsentativer erfindungsgemößer Verbindungen angegeben, um die Nützlichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen (i) zu zeigen.
Te s t ve rhi η du η qen
1.) 7-[2-Methoxyimino-2-(l,2,3-thiadiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-methy1-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
2.) 7-[2-Hethoxyimino-2-(i,2, 3~thiadiozol-4-yl)acetamido]-3-(1-methy1-1H-tetrαzo1-5-yl)thiomethy1-3-cephem-i-carbonsäure (anti-Isomeres)
3.) 7-[2-Hydroxyimino-2-(i,2,5-thiadiazol-3-yl)acetamido?-3-(1-met hy 1-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-ccphem-'1-carbonsäurc (syn-Isomeres)
4.) 7-[2-Hydroxyimino-2-(isothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres ).
Testverfahren
Unter Anwendung des nachfolgend beschriebenen Zweifach-Agarplatten-Verdünnungsverfahrens wurde die antibakterielle in vitro-
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COPY
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Aktivität bestimmt. Eine üsenfullung einer Ubernacht-Kultur jedes Teststammes in einer
Tryptikase-Soja-BrUhe (10 lebensfähige Zellen pro ml) wurde auf einen Herzinfusionsagar (HI-Agar) ausgestrichen, der abgestufte Konzentrationen von Antibiotika enthielt, und nach 20-stUnc!iger Inkubation bei 37°C wurde die minimale Hemmkonzentration (MIC), ausgedrückt in /jg/ml, bestimmt.
Testergebnisse
Test-
fbkterien		 M I C (yg/mJL.) (2) (3) (4)
Staph. aureus 209P JC-I Test-Verbindungen 12.5 0.78 0.39
E. coli NIHJ JC-2 (D 25 3.13 1.56
Sh. flexneri 2a 3.13 12.5 0.39 0.39
SaI. enteritidis 0.78 6.25 1.56 0.78
1.56
0.2
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
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COPY
Beispiel 1
ο) Herstellung der Ausgongsvcrbindung
1.) 160 g pulverisiertes Kaliumcarbonat wurden zu einer Lösung von 1 52 g Äthyl^-hydroxyiminoacetoacetat (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren) in 500 ml Aceton zugegeben. Unter Rühren wurden über einen Zeitraum von 1 Stunden bei 45 bis 50 C 130 g Dimethylsulfat zugetropft und die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt. Ein unlösliches Material wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Das abfiltrierte unlösliche Material wurde in 500 ml Wasser gelöst und diese Lösung wurde zu dem Rückstand zugegeben. Die Mischung wurde zweimal mit 300 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit 200 ml Wasser und mit 200 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 145,3 g eines farblosen Cls von Athyl-2-methoxyiminoacetoacetat (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren) erhielt, Kp. 55 bis 64 C/ 0,5 mm Hg.
IR-Spektrum (Film):
1745, 1695, 1600 cm"1
N.M.R.-S pektrum (CDCi3, 6)
ppm 4.33 (4H, q, J=8Hz)
4.08 (3H, s)
3.95 (3H, s)
2.40 (3Ht s)
1.63 (3H, s)
1.33 (6H, t, J«8Hz)
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2745248
2.) Eine Lösung von 34,6 Äthyl^-methoxyiminoacetoacetat (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren) und 26,4 g t-Butoxycarbonylhydrazin in 200 ml Äthanol wurde 7,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und über Nacht stehen gelassen, wobei Kristalle ausfielen. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Äthanol gewaschen und getrocknet, wobei man 41,7 g Äthyl^-methoxyimino-S-t-butoxycarbonylhydrazonobutyrat (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren) erhielt, F. 144 bis
I.R.-Spektrum (Nujol)
3200, 1750, 1705, 1600, 1520 cm" N.M.R.-Spectrum (CDCi3, δ) ppm 8.52 (IH, breit s)
4.35 (2H, q, J=7Hz) 4.10 (3H, s) 2.00 (3H, s) 1.50 (9H, s) 1.33 (3H, t, J«7Hz)
3.) Eine Mischung von 28,7 g Äthyl^-methoxyimino-S-t-butoxycarbonylhydrazonobutyrat (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren) und 30 ml Thionylchlorid wurde unter Rühren auf einem Wasserbad 3 Minuten lang auf 50 C erwärmt und dann 5 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt, wobei eine schwarze Lösung erhalten wurde. Zu der Reaktionsmischung wurden 200 ml Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde in 300 ml Eiswasser gegossen. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, nacheinander mit V/asser, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit einer
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gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen Über Magnesiumsulfat wurde die Äthylacetatlösung mit Aktivkohle behandelt und eingeengt, wobei man ein schwarzes öl erhielt. Das Cl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Benzol/Äthylacetat (19/1)-Gemisches als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man 4 g Äthyl-2-methoxyimino-2-(I,2,3-thiadiazol-4-yl)acetat (anti-Isomeres) erhielt.
I. R. -S pe kt rum (Film)
1730, 1590 Cm
N.M.R.-Spektrum (CDCJt3, δ)
ppm 9.38 (IH, s)
4.47 (2H, q, J=7Hz)
4.20 (3H, s)
1.40 (3H, t, J=7Hz)
4.) 15,9 ml Schwefeldichlorid wurden unter Rühren bei Umgebungstemperatur zu einer Lösung von 14,36 g Xthyl-2-methoxyimino-3-t-butoxycarbonylhydrazonobutyrat (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren) in 150 ml Methylenchlorid zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 300 ml Eiswasser zugegeben und die Methylenchloridschicht wurde mit Wasser, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man ein öl erhielt. Das öl wurde du ich Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Benzol/n-Hexan (19/1 )-Gemisches als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man zuerst 1,8g Äthyl-
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-,35 r.
2-methoxyimino-2-(l,2,3-thiadiazol-4-yl)acetat (syn-Isomeres) erhielt, F. 77 bis 79°CO
I.R.-S pektrum (Nuj öl) 1720, 1595 cm'1 N.M.R.-Spektrum (CDCl3, δ) ppm 8.92 (IH, s)
4.46 (2H, q, J=7Hz) 4.06 (3H, s)
1.38 (3H, t, J=7Hz)
Aus den nachfolgenden Fraktionen wurden 0,7 g Xthyl-2-methoxyimino-2-(l,2,3-thiadiazol-4-yl)acetat (anti-Isomeres) in Form eines Öls erhalten.
I.R.-Spektrum (Film)
1730, 1590 cm"1
N.M.R.-Spektrum (CDC)I3, δ)
ppm 9.38 (IH, s)
4.47 (2H, q, J=7Hz)
4.20 (3H, s)
1.40 (3H, t, J«=7Hz)
5.) Eine Lösung von 0,47 g Natriumhydroxid in 10 ml Wasser wurden zu einer Lösung von 2,1 g Äthyl-2-methoxyimino-2-(1,2,3,-thiadiazole 4-yl)acetat (anti-Isomeres) in 20 ml Methanol zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 6 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Aus der Reaktionsmischung wurde das Methanol entfernt und zu dem Ruckstand wurde Wasser zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde mit Äther gewaschen, mit 10 &ger
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Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und zweimal mit
50 ml Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man 1,3 g eines Öls von 2-Methoxyimino-2-(1,2,3-thiadiazol-4-yl) essigsäure (anti-Isomeres) erhielt.
IR-Spektrum (Film): 2700-2200, 1715, 1600 cm"1.
b) Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung:
Eine Mischung von 0,56 g Dimethylformamid und 1,17 g Phosphoroxychlorid wurde 1 Stunden lang auf 40 C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurden 10 ml Methylenchlorid zugegeben und abdestilliert. Der Rückstand wurde in 10 ml trockenem Äthylacetat suspendiert. Zu der Suspension wurde eine Lösung von 1,3 g 2-Methoxyimino-2-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)essigsäure (anti-Isomeres) in 10 ml trockenem Äthylacetat unter Rühren und unter Eiskühlen zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Andererseits wurden 2,3 g 7-Amino-3-(l,3,4-thiadiazol~2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure in einer Lösung von 5,9 g Trimthylsilylacetamid in 40 ml trockenem Äthylacetat gelöst. Zu der Lösung wurde die oben erhaltene Äthylacetatlösung unter Rühren bei -20 C zugegeben und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei -10 bis -20 C gerührt. Nachdem 60 ml Wasser zu der Reaktionsmischung bei -20 C zugegeben worden waren, wurden die ausgefallenen Niederschläge durch Filtrieren gesammelt und mit Aceton gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden miteinander vereinigt und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Äthyl-
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αcetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit der oben erhaltenen organische η Schicht vereinigt und die Mischung wurde mit Aktivkohle behandelt. Die Aktivkohle wurde abfiltriert und das Filtrat wurde mit einer wäßrigen Natriuirbicarbonatlösung nach der Zugabe von 100 ml Wasser auf pH 7 eingestellt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und es wurden 100 ml Athylacetat zugegeben. Die Mischung wurde mit 10 7»iger Chlorwasserstoffsäure auf pH eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit 50 ml Athylacetat weiter extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden miteinander vereinigt, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert worden war, wurde Äther zu dem Rückstand zugegeben, wobei man ein Pulver erhielt. Das Pulver wurde durch Abfiltrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 0,6 g 7-[2-Methoxyimino-2-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (anti-Isomeres) erhielt. I.R.-Spektrum (Nujol)
3150, 1760, 170S, 1660, 1590, 1530 cm"1 N.M.R.-Spektrum (d6>DMSO, 6) ppm 9.68 (IH, s)
9.58 (IH, d, J»8Hz) 9.51 (IH, s)
5.84 (IH, dd, J=S,8Hz) 5.20 (IH, d, J=SHz) 4.45 (2H, ABq, J=13Hz) 4.07 (3H, s)
3.72 (2H, ABq, J=17Hz)
8 0 9 3 15/0810
Beispiel 2
α) Herstellung der Ausgangsverbindung
};) Eine Lösung von 226,6 g Äthyl-2-methoxyiminoacetoacetat (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren) und 78,5 g Acetohydrazid in 500 ml Äthanol wurde 1,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Niederschläge wurden durch Abfiltrieren gesammelt, mit Äthanol und Äther gewaschen und getrocknet, wobei man 155,7 g Athyl-2-methoxyimino-3-acetylhydrazonobutyrat (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren) erhielt, F. 190 bis 191,5 C.
I .R.-Spektrum (Nujol)
3150, 1725, 1660, 1600, 1585 cm"1 N.M.R.-Spektrum (CDCi13, δ) ppm 9.82 (IH, s)
4.32 (2H, q, J=7Hz) 3.97 (3H, s) 2.20 (3H, s) 2.10 (3H, s)
1.35 (3H, t, J»7Hz) 2.) Eine Mischung von 22,9 g Athyl^-methoxyimino-S-acetylhydrazonobutyrat (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren) und 51 g Thionylchlorid wurde unter Rühren auf einem Wasserbad 10 Minuten lang auf 65 C erwärmt. Zu der Reaktionsmischung wurden 200 ml Athylacetat zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde in 300 ml Eiswasser gegossen. Die Athylacetatschicht wurde abgetrennt, nacheinander mit VJasser, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit einer
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gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann Über Magnesiumsulfat getrocknet* Nach der Behandlung mit Aktivkohle wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man ein schwarzes Ol erhielt. Das dl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Benzol als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man zuerst 2 g Athyl-2-methoxyimino-2-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)acetat (syn-Isomeres) erhielt, F. 77 bis 79 C.
I.R^-Spektrum (Nujol)
1720, 1595 cm"1
N.M.R.-S pektrum (CDCA3, δ) ppm 8.92 (IH, s)
4.46 (2H, q, J=7Hz) 4.06 (3H, s)
1.38 (3H, t, J=7Hz)
Aus den nachfolgenden Fraktionen erhielt man 6,4 g Kthyl-2-methoxyimino-2-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)acetat (anti-Isomeres) in Form eines Öls.
I.R.-Spe ktrum (Film)
1730, 1590 cm"1
N.M.R._s pektrum (CDCJl3, 6) ppm 9.38 (IH, s)
4.47 (2H, q, J=7Hz) 4.20 (3H, s)
1.40 (3H, t, J«7Hz)
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3.) 6,7 ml einer 1 η wößrigen Natriumhydroxidlösung wurden zu einer Lösung von 1,2 g Äthyl-2-methoxyimino-2-(1, 2,3-thiadiazol-4-yl)acetat (syn-Isomeres) in 10 ml Methanol zugegeben und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Methanol wurde aus der Reaktionsmischung abdestilliert und zu dem Ruckstand wurde Wasser zugegeben. Die Mischung wurde mit Äther gewaschen, mit 10 jSiger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man 0,7 g Prismen von 2-Methoxyimino-2-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 110 bis 113°C.
I.R.-Spektrum (Nujol)
2750-2150, 1730, 1595 cm"1 N.M. R.-Spek trum (dg-DMSO, δ) ppm 9.47 (IH, s)
4.01 (3H, s)
b) Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung
0,6 g 2-Methoxyimino-2-(l/2,3-thiadiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) und 1,1 g 7-Amino-3-(i ,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 12 und 15 angegeben miteinander umgesetzt, wobei man 0,7 g 7-[2-Methoxyimino-2-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)
carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 90 bis 98°C (Zers.).
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I.R.-Spektrum (Nujol)
3250, 1780, 1725, 1680, 1530 cm"1
N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, δ)
ppm 9.82 (IH, d, J-8Hz)
9.51 (IH, s)
9.37 (IH, s)
5.88 (IH, dd, J-5,8Hz)
5.20 (IH, d, J=5Hz)
4.44 (2H, AB , J«13Hz)
3.99 (3H, s)
3.72 (2H, ABq, J-17Hz)
Beispiel 3
α) Herstellung der Ausgangsverbindung
1.) Es wurde eine Natriumäthylatlösung hergestellt aus 230 mg Natrium und 5 ml absolutem Äthanol und diese wurde bei 0 bis 5°C zu einer Lösung von 1,86 g A'thyl-2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)ocetat und 3 ml Isopentylnitrit in 25 ml absolutem Äthanol zugetropft. Die erhaltene Mischung wurde 3 Stunden lang bei der gleichen Temperatur und 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 10 jSiger Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wobei Kristalle ausfielen. Nachdem das Äthanol unter vermindertem Druck bei 30 C abdestilliert worden war, wurden 30 ml V/asser zu dem Ruckstand zugegeben, danach wurde die Mischung dreimal mit 30 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und Über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter
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vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 1,50 g Kristalle von Äthyl-2-hydroxyimino-2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-acetat (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren) erhielt. Die Kristalle wurden aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man reine Kristalle erhielt, F. 181 bis 184°C (Zers.)·
I .R.-S pektrura (Nujol)
3120, 2800-2100, 1742 cm" N.M.R.-Spektrum Cd5-DMSO, δ) ppm 4.37 (2H, q, J=7Hz)
2.80 (3H, s) 1.30 (3H, t, J=7Hz)
2.) 2,85 g Kaliumcarbonat und 2,2 g Dimethylsulfat wurden zu einer Suspension von 3,7 g Äthyl-2-hydroxyimino-2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)acetat (einem Gemisch der syn- und anti-Isomeren) in 60 ml Äthylacetat zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 6 Stunden lang bei 40 bis 45 C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 50 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man 2,5 g eines Öls erhielt. Das Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Benzol/Xthylacetat (9/1 )-Gemisches als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man zuerst 0,3 g Äthyl-2-methoxyimino-2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)acetat (syn-Isomeres) erhielt, F. 104 bis 106°C.
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I.R.-Spektrum (Nujol) 1735, 1590 cm'1 N.M.R.-Spektrum (CDCi-, δ) ppm 4.42 (2Η, q, J=7Hz)
4.03 (3H, s) 2.77 (3H, s) 1.37 (3H, t, J«7Hz)
Aus den nachfolgenden Fraktionen erhielt man 1,3 g Äthyl-2-methoxyimino-2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)acetat (anti-Isomeres), F. 79 bis 81 C.
I.R.-Spektrum (Nujol)
1735, 1700, 1600 cm"1 N.M.R.-Spektrum (CDC)I3, 6) ppm 4.42 (2H, q, J-7Hz)
4.17 (3H, s) 2.82 (3H, s) 1.37 (3H, t, J=7Hz)
3.) 0,4 g A'thyl-2-methoxyimino-2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)acetat (syn-Isomeres) und 2,1 ml einer 1 η wäßrigen Natriumhydroxidlösung wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 (A) (5) behandelt, wobei man 0,25 g 2-Methoxyimino-2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 168 bis 171°C (Zers.)·
I .R.-Spektrum (Nujol)
2750-2150, 1725, 1600 cm"1 N.M.R.-Spektrum (dg-DMSO, 6) ppm 4.00 (3H, s)
2.74 (3H, s)
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rc
-JHT-
b) Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung
0,21 g 2-Methoxyimino-2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-essigsäure (syn-Isomeres) und 0,41 g 7-Amino-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 12 und 15 miteinander umgesetzt, wobei man 0,23 g 7-[2-Methoxyimino-2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)acetamido]-3-(i,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 175 bis 1780C (Zers.)·
I.R.-Spektrum (Nujol)
3250, 1785, 1700, 1665, 1620, 1590, 1550 cm"1 N.M.R.-Spektrum (dg-DMSO, δ) ppm 9.83 (IH, d, J=8Hz) 9.57 (IH, s) 5.87 (IH, dd, J=5,8Hz) 5.18 (IH, d, J=5Hz) 4.43 (2H, AB , J=13Hz) 4.00 (3H, s) 3.70 (2H, AB , J-17HZ)
2.77 (3H. s) Beispiel 4
o) Herstellung der Ausgangsverbindung
1,2 g Ä'thyl-2-methoxyimino-2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-acetat (anti-Isomeres) und 10,5 ml einer In wäßrigen Natrium»
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hydroxidlösung wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 (a) '(5) behandelt, wobei man 1,06 g 2-Methoxyimino-2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)essigsäure (anti-Isomeres) erhielt, F. 173 bis 174°C (Zers.).
I.R.-Spektrum (Nujol)
2700-2150, 1660, 1540 cm'1 N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, δ) ppm 4.12 (3H, s)
2.79 (3H, s)
b) Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung
0,99 g 2-Methoxyimino-2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)essigsäure (anti-Isomeres) und 1,62 g 7-Amino-3-(i,3,4-thiadiazol--2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel l(b) miteinander umgesetzt, wobei man 1,25 g 7-[2-methoxyimino-2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)acetamido]-3-(1#3»4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (anti-Isomeres) erhielt, F. 110 bis 115°C (Zers.).
I.R.-Spektrum (Nujol)
3200, 1780, 1730, 1680, 1630, 1S30 cm"1 N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, δ) ppm 9.74 (IH, d, J=8Hz)
9.52 (IH, s)
5.86 (IH, dd, J-S,8Hz)
5.20 (IH, d, J-SHz)
4.4S (2H, ABq, J-13HZ)
4.16 (3H, s)
3.72 (2H, ABq, J-l7Hz)
2.90 (3H, s) 809815/0810
-Jl
Beispiel 5 Herstellung,der Ausgongsverbindung
1.) 9,5 g Äthyl-2-(1,2,5-thiadiazol-3-yl)acetat und 10 ml Isopentylnitrit wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3 (a) (1) miteinander umgesetzt, wobei man 10,5 g Äthyl-2-hydroxyimino-2-(l,2,5-thiadiazol-3-yl)Gcetat (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren) erhielt, F. 60 bis 66 C.
I.R.-Spektrum (Nujol)
3150, 1710 cm"1 N.M.R.-S pektrum (d6-DMSO, δ) ppm 9.27 (IH, s)
4.33 (2H, q, J=7Hz) 1.30 (3H, t, J=7Hz)
2.) 10,4 g Äthyl-2-hydroxyimino-2-(l,2,5-thiadiazol-3-yl)acetat (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren) und 6,5 g Dimethylsulfat wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3 (a) (2) miteinander umgesetzt und das dabei erhaltene öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Benzol als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man zuerst 0,5 g eines Öls von Xthyl-2-methoxyimino-2-(i,2,5-thiadiazol-3-yl)aceat (syn-Isomeres) erhielt.
I.R.-Spektrum (Film)
1735, 1592 cm"1
N.M.R.-S pektrum (CDCA3, 6)
ppm 8.96 (IH, s)
4.50 (2H, q, J-7Hz)
4.13 (3H, s)
1.42 (3H, t, J-7HZ)
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Aus den nachfolgenden Fraktionen erhielt man 6,4 g Äthyl-2-methoxyimino-2-(1,2,5-thiadiazol-3-yl)acetat (anti-Isomeres) in Form eines Öls.
I.R.-Spektrum (Film)
1730, 1585 cm"1 N.M.R.-Spektrum (CDCi3, δ) ppm 9.05 (IH, s)
4.43 (2H, q, J=7Hz)
4.20 (3H, s)
1.40 (3H, t, J=7Hz)
3.) 3,0 g Xtbyl-2-methoxyimino-2-(i,2,5-thiadiazol-3-yl)acetat (anti-Isomeres) wurden mit 16,8 ml einer In wäßrigen Natriumhydroxidlösung auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 (a) (5) behandelt, wobei man 2,46 g 2-Methoxyimino-2-(i,2,5-thiadiazol-3-yl)essigsäure (anti-Isomeres) erhielt, F. 110 bis 111 C. I.R.-Spektrum (Nujol)
2700-2100, 1700, 1560 cm"1 N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, δ) ppm 9.27 (IH, s)
4.07 (3H, s)
b) Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung
1,87 g 2-Methoxyimino-2-(l,2,5-thiadiazol-3-yl)essigsäure (anti-Isomeres) und 3,3 g 7-Amino-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 (b) miteinander umgesetzt, wobei man 3,0 g
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eines Pulvers aus 7~[2-Methoxyimino-2-(1,2,5-thiadiazol-3-yl)-
carbonsöure (anti-Isomeres) erhielt, F. 115 bis 120 C (Zers.)· I.R.-Spektrum (Nujol)
3300, 1770, 1700, 1675, 1625, 1585 cm"1 N.M.R.-Spektrum (d,-DMSO, 6) ppm 9.6 ClH, s)
9.55 (IH, d, J=8Hz) 9.30 (IH, s)
5.82 (IH, dd, J=5,8Hz) 5.18 (IH, d, J=5Hz)
4.42 (2H, ABq, J=13Hz)
4.10 (3H, s)
3.73 (2H, breit s)
Beispiel 6
a) Herstellung der Ausgangsverbindung
1·) Eine Lösung von 1,01 g Natrium in 10 ml absolutem Methanol wurde über einen Z eitraum von 15 Minuten unter Rühren und unter Eiskuhlung ζυ einer Lösung von 6,30 g Methyl-2-(isothiazol-4-yl)acetat und 10,6 g Isopentylnitrit in 63 ml absolutem Methanol zugetropft. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur und 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerUhrt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der Ruckstand wurde in ein Gemisch aus 50 ml Äthylacetat und 50 ml Wasser gegossen. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und die Äthylacetatschicht wurde zweimal mit 20 ml und 10 ml einer wäßrigen 1 η
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Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die Extrakte und die oben abgetrennte wößrige Schicht wurden miteinander vereinigt, mit 10 Jiiger Chlorwasserstoff säure auf pH 1 eingestellt und zweimal mit 70 ml und 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit einer 5 #igen wäßrigen Natriumbicarbonatlbsung und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 4,55 g Methyl-2-hydroxyimino-2-(iso1hJazol-4-yl)acetat (anti-Isomeres), F. 110 bis 112°C, erhielt. IR-Spektrum (Nujol): 3230, 1730 cm .
2.) Eine Mischung von 3,41 g Methyl-2-hydroxyimino-2-(isothiazol-4-yl)acetat (anti-Isomeres), 24 ml einer 36 %igen wäßrigen Formaldehydlösung, 12 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 24 ml Wasser wurde 7 Stunden lang bei 90 bis 100 C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde Über Nacht in einem Kühlschrank stehen gelassen, wobei Kristalle ausfielen. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit einer geringen Menge Eiswcsscr gewaschen und dann getrocknet, wobei man 2,09 g 2-(lsothiazol-4-yl)glyoxylsäure erhielt. Die Mutterlauge wurde mit Kthylacetat extrahiert, wobei man 0,34 g der gleichen Verbindung erhielt, F. 145 bis 148°C. IR-Spektrum (Nujol): 1720, 1675 cm"1.
3.) Eine Suspension von 240 mg 2-(lsothiazol-4-yl)glyoxylsäure, 290 mg Magnesiumhydroxid und 140 mg Hydroxylaminhydrochlorid in einer Mischung von 2 ml Xthano1 und 10 ml Wasser wurde 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und Über Nacht
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1C, ■
bei Umgebungstemperatur stehen gelassen. Das Äthanol wurde abdestilliert und zu dem Rückstand wurde Äthylacetat zugegeben. Die Mischung wurde mit 10 zeiger Chlorwasserstoffsaure auf pH 1 eingestellt und die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 0,20 g 2-Hydroxyimino-2-(isothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 159 bis 161°C (Zers.)·
IR-Spektrum (Nu j öl): 3250, 3200, 1690 cm" .
4.) 3,58 g Dichlorccetylchlorid wurden unter Rühren und unter Eiskühlung zu einer Suspension von 1,50 g 2-Hydroxyimino-2-(isothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) in 40 ml trockenem Methylenchlorid zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf ein Volumen von 10 ml eingeengt. Zu dem Rückstand wurden 50 ml Petroläther zugegeben und die Mischung wurde in einem Trockeneis-Aceton-6ad gekühlt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Petroläther gewaschen, wobei man 1,20 g 2-Dichloracetoxyimino-2-(isothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt.
b) Herstellung der erfindungsgemäSen Verbindung
770 mg Thionylchlorid wurden zu 330 mg Dimethylformamid zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang bei 40 C gerührt. Die Mischung wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand wurde in 40 ml Methylenchlorid suspendiert. Bei -10 bis -15 C wurden 1,20 g 2-Dichloracetoxyimino-2-(isothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) zugegeben und die Mischung
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wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Andererseits wurde eine Suspension von 1,32 g 7-Amino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsöure und 3,2 g Bis-(trimethylsilyl)acetamid in 40 ml trockenem Methylenchlorid 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt, wobei man eine klare Lösung erhielt. Diese Lösung wurde auf einmal bei -40 C zu der oben erhaltenen Methylenchloridlösung zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei -40 bis -20 C und 1 Stunden lang bei 0 bis 5 C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und zu dem Rückstand, der die 7-[2-Dichloracetoxyimino-2-(isothiazol-4-yl)acetamido]-3-(i-methyl-1H-tetrczol-5-yl)thiomcthyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) enthielt, wurden 100 ml Äthylacetat und 50 ml 5 /Si ge Chlorwasserstoff säure zugegeben. Die Athylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man 860 mg 7-[2-Hydroxyimino-2-(isothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt. Diese Verbindung wurdein 20 ml Aceton gelöst und die Lösung wurde unter Verwendung von Aceton als Eluierungsmittel an Aktivkohle chromatographiert. Aus dem Eluat wurde Aceton abdestilliert und der Rückstand wurde mit Äther pulverisiert, wobei man 400 mg der reinen gewünschten Verbindung erhielt, F. 113 bis 116°C (Zers.).
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69-
I.R.-Spektrum (Nujol)
3250, 1790, 1700, 1660 cm"
N.M.R.-Spektrum (d6-Aceton +D2O, δ) ppm 9.16 (IH, s)
8.78 (IH, s) 6.00 (IH, d, J=5Hz) 5.25 (IH, d, J=SHz) 4.43 (2H, s) 4.00 (3H, s) 3.80 (2H, s)
Beispiel 7
o) Herstellung der Ausgangsverbindung
1.) Eine Mischung von 25,0 g Methyl-2-(1,2,5-thiadiazol-3-yl)~ acetat und 52,6 g Selendioxid in einem Gemisch aus 15,S ml Wasser und 15C ml Dioxan wurde 45 Minuten lang bei 120 C gerührt und die Niederschlüge wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man rohes Methyl-2i-(l,2,5-thiadiazol-3-yl)glyoxylat erhielt. Zu dieser Verbindung wurden 500 ml Methanol und 99 ml einer 2n wäßrigen Natriumhydroxidlb'sung zugegeben. Die Mischung wurde 2,5 Stunden lang gerührt. Das Methanol wurde abdestilliert und es wurden Athylacetat und konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben, um das Ganze anzusäuern. Die erhaltene Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Ruckstand (14,5 g) wurde zu einer Lösung von 920 ml Äthanol und 92 ml einer 1n wäßrigen Kaliumhydroxidlösung zugegeben.
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Die erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Äthanol gewaschen, wobei man Kalium-2-(1,2,5-thiedi.azol-3-yl)glyoxylat erhielt. Diese Verbindung wurde zu einer Mischung von 10 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure, 30 ml Viasser und 100 ml Äthylacetat zugegeben und mit dem Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde nach dem Aussalzen weiter mit Äthylacetat extrahiert. Beide Extrakte wurden miteinander vereinigt und ein unlösliches Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, v/o bei man 12 g 2-(1,2,5-Thiadiazol-3-yl)glyoxylsäure erhielt.
IR-Spektrum (Nu jöl)
1700 cm"1 NMR-Spektrum (DgO+KOH, S )
ppm 8,7 (IH, s)
2.) 7,4 g 2-(1,2,5-Thiadiazol-3-yl)glyoxylsäure und 3,1 g Hydroxylamin hydroch Io rid wurden in Gegenwart von 4,7 g Magnesiumhydroxid nach einen* ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 6 (a) (3) miteinander umgesetzt, wobei man 7,5 g 2-Hydroxyimino-2-(l ,2,5-thiadiazol-3-yl)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt.
IR-Spektrum (Nujol)
1700 cm"1
NMR-Spektrum (d,-Abeton,S )
ppm 9,08 (IH, s)
3.) 4,8 g 2-Hydroxyimino-2-(l,2,5-thiadiazol-3-yl)essigsäure (syn-Isomeres) und 9,2 g Dichloracetylchlorid wurden auf ähnliche Meise wie in Beispiel 6 (a) (4) miteinander umgesetzt, wobei man
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Sir 6
3,7 g Kristalle von 2-Dichloracetoxyimino-2-(i,2,5-thiadiazol-3-yl)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt. IR-Spektrum (Nujol): 1780, 1755 cm"1.
b) Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung
2,5 g Phosphorpentachlorid wurden unter Rühren und unter Eiskühlung zu einer Suspension von 3,7 g 2-Dichloracetoxyimino-2-(1,2,5-thiadiazol-3-yl)essigsäure (syn-Isomeres) in 100 ml trockenen Methylenchlorid zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die erhaltene Mischung wurde eingeengt und es wurde Benzol zugegeben und abdestilliert (zweimal wiederholt). Der Rückstand wurde in trockenem Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde unter Rühren und unter Eiskühlung zu einer Lösung von 3,9 g 7-Amino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 12 ml Bis-(trimethylsilyl)-acetcmid in 200 ml trockenem Methylenchlorid zugetropft. Die erhol tene Mischung wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur und 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Methylenchlorid wurde abdestilliert und zu dem Rückstand wurden Äthylacetat und Wasser zugegeben. Nachdem ein unlösliches Material abfiltriert worden war, wurde die Äthylacetatschicht in dem Filtrat dreimal mit Wasser, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man einen Rückstand erhielt (4,5 g). Der Rückstand, der die 7-[2-Dichloracetoxyimino-2-(1,2,5-thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) enthielt, wurde in einem Gemisch aus Wasser und Aceton gelöst und die Lösung wurde
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2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und mit Xthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und Über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Ruckstand wurde in Xthylacetat geläst. Die Lösung wurde an 5 g Silicagel chromatographiert und das Eluat wurde eingeengt. Der Ruckstand wurde aus einem Gemisch aus Xthylacetat und Xther umgefällt und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Xther gewaschen und getrocknet (3 g). Das Pulver wurde in destilliertem Aceton geläst und die Lösung wurde mit 3 g Aktivkohle in einer Säule behandelt und dann eingeengt. Der Ruckstand wurde aus einem Aceton/Xther-Gemisch wieder ausgefällt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Xther gewaschen und getrocknet, wobei man 2,5 g 7-[2-Hydroxyimino-2-(l,2,5-thiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(l-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-2-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomores) erhielt, F. 155 bis 16O0C (Zers.).
N.M.R.-Spektrum (dg-Aceton +D-O, S)
ppm 9.00 (IH, s)
5.30 (IH, d, J-4.5HZ)
5.07 (IH, d, J=4.5Hz)
4.43 (2H, s)
4.03 (3H, s)
3.87 (2H, s)
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- βο -
Beispiel 8
0,43 g Dimethylformamid wurden zu 2 ml trockenem Äthylacetat zugegeben und unter Ruhren wurden unterhalb 10 C 0,9 g Phosphoroxychlorid zugegeben. Zu der Mischung wurden 10 ml trockenes Äthylacetat und 1 g 2-Methoxyimino-2-(i,2,3-Thiadiazol-4-yl)essigsäure (anti-Isomeres) bei 0 C zugegeben, danach wurde die erhaltene Mischung 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Andererseits wurden 6 g Trimethylsilylacetamid zu einer Suspension von 1,58 g 7-Aminocephalosporansäure in 30 ml trockenem Äthylacetat zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 1 Stunde lang bei 40 C gerührt, wobei man eine klare Lösung erhielt. Zu dieser Lösung wurde bei -20 C die oben erhaltene Äthylacetatlösung zugetropft, danach wurde die Mischung 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Es wurden 20 ml Wasser zugegeben und die Äthylacetatschicht wurde nach dem Schütteln der Mischung abgetrennt. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und es wurden 30 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde mit Natriumbicarbonat auf pH 7,5 eingestellt und extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und es wurden 50 ml Äthylacetat zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde unter Rühren mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt.wurde mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Ruckstand wurde mit Äther pulverisiert und das Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 0,8 g eines blaßgelben Pulvers von 7-[2-Methoxyimino-2-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)acetamido]-
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cephalosporansüure (anti-Isomeres) erhielt. I.R.-Spektrum (Nujol)
3300, 1780, 1730, 1680, 1640 cm"1 N.M.R.-Spektrum Cd6-DMSO, δ) ppm 9.72 (IH, s)
9.60 (IH, d, J=8Hz) 5.88 (IH, dd, J=5,8Hz) 5.23 (IH, d, J=5Hz) 4.87 (2H, ABq, J«13Hz)
4.07 (3H, s) 3.60 (2H, AB( 2.04 (3H, s)
3.60 (2H, AB , J-17HZ)
Beispiel ?
1,0 g 2-Methoxyimino-2-(l, 2,3-thiadiazol-4-yl)essigsa'ure (anti-Isomeres) und 2,16 g 7-Amino-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure v/urdcn auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 1 (b) und S miteinander umgesetzt, wobei man 1,68 g eines blaßgelben Pulvers von 7-[2-Methoxyimino-2-(l,2/3-thiadiazol-4-yl)acetamido]-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carhonsäure (anti-Isomeres) erhielt, F. 104 bis 115°C (lers.).
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3350, 1785, 1730 cm"1
N.M.R.-Spektrum (d6-DMS0, δ) ppm 9.72 (IH, s)
9.61 (IH, d, J=8Hz) 5.84 (IH, dd, J=5,8Hz) 5.15 (IH, d, J=5Hz) 4.38 (2H, ABq, J=13Hz) 4.07 (3H, s) 3.70 (2H, breit s)
2.67 (3H, s) Beispiel 10
g 2-Methoxyimino-2-(i,2,3-thiadiazol-4-yl)essigsöure (anti-Isomeres) und 1,9 g 7-Amino-3-(l-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden auf ähnliche '..'eise wie in den Beispielen 1 (b) und C miteinander umgesetzt, wobei man 1,5g eines blaßgelben Pulvers von 7-[2-Methoxyimino~ 2-(i,2,3-thiadiazol-4-yl)acetamido]-3-0-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (anti-Isomeres) erhielt. I. R.- Spektrum (Nujol)
3300, 1790,1730, 1690, 1630 cm'1 N.M.R.-Spektrum (dg-DMSO, 6)
9.78 (IH, s)
9.66 (IH, d, J-8HZ)
5.83 (IH, dd, J=5,8Hz)
5.17 (IH, d, J-SHz)
4-33 (2H, breit s)
4.10 (3H, s)
3.93 (3H, s)
3.69 (2H, breij s) 809815/0810
Beispiel 11
α) Herstellung der Ausgangsverbindung
1.) Eine Mischung von 6,0 g Athyl-2-hydroxyimino-2-(l,2,5-thiadiazol-3-yl)acetat (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren), 40 ml einer 36 T&gen wäßrigen Formaldehydlösung, 20 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 40 ml Wasser wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 6 (a) (2) behandelt, wobei man 1,6 g Kristalle von 2-(I,2,5-Thiadiazol-3-yl)glyoxylsäure erhielt, F. 130 bis 133°C.
2.) (i) 3 Tropfen Phenolphthalein-Indikator wurden zu einer Lösung von 0,95 g O-Methylhydroxylaminhydrochlorid in 10 ml trockenem Methanol zugegeben. Zu der Lösung wurden unter Rühren bei Umgebungstemperatur Π ml einer 1 η Methanollösung von Natriummethylat zugetropft, bis die Farbe der Lösung purpurrot wurde. In kleinen Portionen wurde O-Methylhydroxylaminhydrochlorid zugegeben, bis die Lösung farblos wurde. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach dem Abfiltrieren des ausgefallenen Natriumchlorids wurden 1,5g 2-(1,2,5-Thiadiazol-3-yl)glyoxylsäure zu dem Filtrat zugegeben und die Mischung wurde 50 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nachdem das Methanol bei tiefer Temperatur abdestilliert worden war, wurde zu dem Rückstand Wasser zugegeben. Die Mischung wurde mit einer wößrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt und mit Äther gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 10 jSiger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,5 eingestellt, ausgesalzen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen
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Natriumchloridlösung gewaschen und Über Magnesiumsulfat getrocknet. Bei tiefer Temperatur wurde der Äther abdestilliert, wobei man 1,5 g 2-Methoxyimino-2-(l,2,5-thiadiazol-3-yl)essigsäure (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren) erhielt.
(ii) Dieses Material wurde in 15 ml Äther gelöst und eine Lösung von Diazomethan in Äther wurde vorsichtig unter Eiskühlung zugegeben, bis die Farbe der Mischung gelb wurde. Unmittelbar danach wurde Essigsäure zugegeben und die Mischung wurde mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat* getrocknet. Der Äther wurde abdestilliert, wobei man einen öligen Rückstand erhielt. Der ölige Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Benzol als Eluierungsmittel. Zuerst wurde das das syn-Isomere enthaltende Eluat eluiert und das Eluat wurde gesammelt und eingeengt, wobei man 0,9 g öliges Methyl-2-methoxyimino-2-(i,2,5-thiadiazol-3-yl)acetat (syn-Isomeres) erhielt.
I.R.-S pektrum (Film) 1740, 1590 cm"1 N.M.R.-Spektrum (CDCA3, δ) ppm 8.92 (IH, s)
4.09 (3H, s) 3.96 (3H, s)
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Nachdem das das syn-Isomere enthaltende Eluat eluiert worden war, wurde das das anti-Isomere enthaltende Eluat eluiert· Das Eluat wurde gesammelt und eingeengt, wobei man 0,5 g öliges Methyl-2-methoxyimino-2-(1#2#5-thiadiazol-3-yl)ace+at (anti-Isomeres) erhielt. IR-Spektrum (Film): 1740, 1590cm"1.
(iii) 5,4 ml einer wäßrigen 1 η Natriumhydroxidlösung wurden unter Ruhren bei Umgebungstemperatur zu einer Losung von 0,9 g Methyl-2-methoxyimino-2-(l,2,5-thiadiazol-3-yl)acetat (syn-Isomeres) in 10 ml Methanol zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Methanol wurde abdestilliert und zu dem Ruckstand wurde V/asser zugegeben, danach wurde die Mischung mit Äther gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 10 /Ziger Chlorwasserstoff säure auf pH 1,5 eingestellt, ausgesalzen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und Über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde cbdesti liiert. Zu dem Ruckstand wurde Benzol zugegeben und nach der Entfernung erhielt man 0,67 g Kristalle von 2-Methoxyimino-2-(l,2, 5-thiadiazol-3-yl)essigsäure (syn-Isomeres), F. 99 bis 100°C.
I.R. Spektrum (Nujol)
2650-2150, 1735, 1690, 1600 cm"1 N.M.R.-Spektrum (dg-DMSO, 6) Ppm 9.15 (IH, s)
4.05 (3H, s)
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b) Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung
0,6 g 2-Methoxyimino-2-(l,2,5-thiodiazol-3-yl)essigsäure (syn-Isomeres) und 1,16 g 7-Amino-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 12 und 15 miteinander umgesetzt, wobei man 1,10 g 7-[2-Methoxyimino-2-(i,2,5-thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-0,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 111 bis 120°C.
J.R.-Spektrum (Nujöl)
3300, 1770, 1725, 1670, 1620, 1550 cm'1 N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, δ) ppm 9.77 (IH, d, J=8Hz) 9.58 (IH, s) 9.13 (IH, s) 5.85 (IH, dd, J=5,8Hz) 5.18 (IH, d, J=5Hz) 4.43 (2H, AB , J-13Hz)
4.02 (3H, s) 3.68 (2H, breit
Beispiel 12
0,34 g Dimethylformamid wurden zu 1 ml trockenem Äthylccetat zugegeben und dann wurden 0,72 g Phosphoroxychlorid unterhalb 10 C zugegeben. Die Mischung wurde bei -5 C gerührt, um sie zum Erstarren zu bringen. Es wurden 10 ml trockenes Äthylacetat zugegeben und zu der Mischung wurden bei 0 C 0,8 g 2-Methoxyimino-2-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) zugegeben,
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- es. -
danach wurde die erhaltene Mischung 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Andererseits wurden 4,9 g Trimethylsilylacetamid zu einer Suspension von 1,20 g 7-Amino-cephalosporansäure in 30 ml trockenem Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 40 C gerührt, wobei man eine klare Lösung erhielt. Zu dieser Lösung wurde bei -20 C die oben erhaltene Athylacetatlösung zugetropft und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 20 ml V/asser zugegeben und die erhaltene Mischung wurde ausreichend geschüttelt. Die A'thylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und zu der Athylacetatlösung wurden 30 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde mit Natriumbiccrbonat auf pH 7,5 eingestellt und mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit verdUnnter Chlorwasserstoffsäure unter Rühren nach der Zugabe von 50 ml A'thylacetat auf pH 2 eingestellt. Die A'thylacetatschicht wurde mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Natri umchloridlösung gewaschen und Über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Behandlung mit Aktivkohle wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Äther pulverisiert, wobei man 1,2 g eines blaßgelben Pulvers von 7-[2-Methoxyimino-2-(l,2,3-thiadiazol-4-yl)acetamido]cephalosporcnsäure (syn-Isomeres) erhielt.
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I. R.-Spektrum (Nujol)
3300, 1790, 1735, 1680 cm'1 N.M.R.-Spektrum (d6-DMS0, <s) 9.83 (IH, d, J=8Hz) 9.40 (IH, s) 5.86 (IH, dd, J=5, 8Hz) 5.18 (IH, d, J=SHz) 4.83 (2H, ABq, J=14Hz) 3.97 (3H, s) 3.55 (2H, breit s) 2.00 (3H, s) Beispiel 13
3,74 g 2-Methoxyimino-2-(1/2,3-thiadiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) und 4,3 g /-Amino-S-mcthyl-S-cephem-^-carbonsciure wurden auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 12 und 15 miteinender umgesetzt, wobei man 5,0 g 7-[2-Methoxyimino-2-(i,2,3-thiadiazoI-4-yl)acetamido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 111 bis 116°C (Zers.).
I. R.-Spektrum (Nujol)
3300, 1785, 1720, 1660, 1600, 1548 cm'1 N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, 6)
9.77 (IH, d, J=8Hz) 9.37 (IH, s)
5.78 (IH, dd, J»5, 8Hz) 5.11 (IH, d, J-5HZ) 3.97 (3H, s)
3.45 (2H, ABq, J-17Hz) 2.00 (3H, s) 809815/0810
- ds -
Beispiel 14
0,65 g 2-Methoxyimino-2-(1,2,3-tbiadiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) und 0,96 g 7-AnUnO-S-Cdrbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden auf ähnliche Weise wie in den Beispielen und 15 miteinander umgesetzt, wobei man 0,7 g 7-[2-Methoxyimino-2-(1,2,3-thiodiazol-4-yl)acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsöure (syn-Isomeres) erhielt.
I.R.-Spektrum (Nujol)
3250, 1780, 1720, 1670 cm"1 N.M.R.-Spektrum (dg-DMSO, 6) 9.77 (IH, d, J=SHz) 9.36 (IH, s) 6.54 (2H, s) 5.87 (IH, dd, J=5, 9Hz) 5.16 (IH, d, J=5Hz) 4.74 (2H, ABq, J=13Hz) 3.96 (3H, s)
Beispiel 15 3'51 (2H' breit 8>
0,34 g Dimethylformamid wurden zu 1 ml trockenem Äthylacetat zugegeben und dann wurden unterhalb 10 C 0,72 g Phosphorcxychlorid zugegeben. Die Mischung wurde bei -5 C gerUhrt, um sie zum Erstarren zu bringen. Es wurden 10 ml trockenes Äthylacetat zugegeben und zu der Mischung wurden bei 0 C 0,8 g 2-Methoxyimino-2-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) zugegeben, danach wurde die erhaltene Mischung 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Andererseits wurden 4,9 g Trimethyl-
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sily!.acetamid zu einer Suspension von 1,54 g 7-Amino-3-(1-methyliH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure in 30 ml trockenem Athylacetat zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 40 C gerührt, wobei eine klare Lösung erhalten wurde. Zu dieser Lösung wurde bei -20 C die oben erhaltene Athylacetatlösung zugetropft und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 12 nachbehandelt, wobei man 0,9 g eines blaßgelben Pulvers von 7-[2-Methoxyimino-2-(l,2,3-thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(l-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.
I.R.-Spektrum (Nujol)
3300, 1780, 1730, 1680, 1630 cm N.M.R.-Spektrum (dg-DMSO, δ) ppm 9.89 (IH, d, J=8Hz)
9.40 (IH, s)
5.88 (IH, dd, J=5, 8Hz)
5.20 (IH, d, J=5Hz)
4.33 (2H, breit s)
4.01 (3H, s)
3.93 (3H, s)
3.73 (2H, breit s)
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Beispiel 16
350 mg 2-Methoxyimino-2-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)essigsbure (syn-Isomeres) und 600 mg 7-Amino-3-[1-(2-dimethylaminoäthyl)-IH-tetrazol-o-ylDthiomethyl-S-cephem^-carbonsoure wurden auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 12 und 15 miteinander umgesetzt, wobei man 230 mg 7-[2-Methoxyimino-2-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)acetamido ]-3-[1-(2-dimethylaminoäthyl)-1H-tetrazol-5-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsa'ure (syn-Isomeres) erhielt. I.R.-Spektrum (Nujol)
1775, 1670, 1605 cm"1 N.M. R.-Spek trum (dg-DMSO, δ) ppm 9.85 (IH, d, J=8Hz)
9.43 (IH, s) 5.83 (IH, dd, J*5, 8Hz) 5.15 (IH, d, J=5Hz) 4.37 (2H, t, J=5Hz) 4.30 (2H, b^t s) 3.98 (3H, 8) 3.65 (2H, breit & 3.05 (2H, t, J=5Hz) Beispiel 17 2.38 (6H, s)
0,99 g Dicyclohexylcarbodiimid wurden bei Umgebungstemperatur zu einer Lösung von 2,1 g Diphenylmethyl^-amino^-methoxy-S-O-methyl-iH-tetrazol-S-ylJthiomethyl-S-cephem^-carboxylat in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben und dann wurden bei Umgebungstemperatur 0,9 g 2-Methoxyimino-2-(1,2,3-thiadiazol·
809815/0810
4-yl)essigsöure (syn-Isomeres) zugegeben, wobei weiße Niederschläge erhalten wurden. Nach 2-tägigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurden die Niederschläge abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man ein braunes öl erhielt. Das öl wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen, mit einem Chloroform/Xthylacetat-Gemisch eluiert und das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 1,78 g Diphenylmethyl-7-r2-methoxyimino-2-(1,2,3-thiadiazcl-4-ylJacetamidoD^-methoxy-S-O-methyl-lH-tetrazol-S-yl^hiomethyl- 3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt.
I.R.-Spektrum (Nujol)
3300, 1780, 1720, 1690 cm"1
N.M.R.-S pektrum (dg-DMSO, δ)
ppm 10.24 (IH, s)
9.37 (IH, s)
7.06 - 7.72 (1OH, m)
6.82 (IH, S)
5.19 (IH, s)
4.22 (2H, breit s)
3.94 (3H, s)
JJ.79 (3H. el Beispiel 18 3.64 (2H, breit s)
3.48 (3H, s)
0,86 ml Anisol wurden bei Umgebungstemperatur zu einer Lösung von 0,86 g Diphenylmethyl-7-r2-methoxyimino-2-(l , 2,3-thiadiazol-4-yl)acetamido]-7-methoxy-3-(1-π^ethyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) in 10 ml trockenem 1,2-Dichloräthan zugegeben und dann wurden 1,68 g
809815/0810
Trifluoressigsöure unter Eiskuhlung zugetropft· Die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden lang unter Eiskuhlung gerührt und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Ruckstand wurden 20 ml Äthylacetat und 20 ml Wasser zugegeben. Nach dem Schuttein der Mischung wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt· Die zurückbleibende wäßrige Schicht wurde mit 10 ml und 5 ml Äthylacetat weiter extrahiert. Die Äthylacetatschichten wurden miteinander vereinigt und es wurden 20 ml einer 10 ^igen wäßrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung zugegeben. Die Mischung wurde geschüttelt und die wäßrige Schicht wurde abgetrennt. Die Äthylacetatschicht wurde mit 10 ml und 5 ml einer 10 zeigen wäßrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung weiter extrahiert. Die wäßrigen Schichten wurden miteinander vereinigt und nacheinander mit 10 ml und 5 »1 Äthylacetat und 10 ml Äther gewaschen. Das restliche Lösungsmittel in der wäßrigen Schicht wurde durch Durchleiten von Stickstoffgas entfernt· Die erhaltene wäßrige Schicht wurde mit 10 jCiger Chlorwasserstoffsäure unter Eiskuhlung auf pH 2 eingestellt« Durch Filtrieren wurden die Niederschläge gesammelt, mit Wasser gewaschen und Über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 0,21 g 7-[2-Methoxyimino-2-(l,2,3-thiadiazol-4-yl)acetamido]-7-methoxy-3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.
809815/08 10
I.R.-Spektrum (Nujol)
3250, 1780, 1730, 1690 cm"1 27452 A N.M.R.-Spektrum (dg-DMSO, δ) ppm 10.22 (IH, s)
9.27 (IH, s) 5.17 (IH, s)
4.22, 4.4 (2H, ABq, J=13Hz) 4.01 (3H, s) 3.94 (3H, s) 3.90 (2H, s)
Beispiel 19 3'52 (3H' s)
Auf öhnliche Weise wie in Beispiel 18 wurden die nachfolgend angegebenen Verbindungen erhalten:
(1) 7-[2-Methoxyimino-2-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thioraethyl-3-cephem-4-carbonsäure (anti- Isomeres).
I.R.-Spektrum (Nujol)
3150, 1760, 1705, 1660, 1590, 1530 cm"1
N.M.R.-Spektrum (dg-DMSO, δ) ppm 9.68 (IH, s)
9.58 (IH, d, J=8Hz)
9.51 (IH, s)
5.84 (IH, dd, J=5, 8Hz)
5.20 (IH, d, J=SHz)
4.45 (2H, ABq, J=13Hz)
4.07 (3H, s)
3.72 (2H, ABq, J=17Hz)
(2) 7- I2-Methoxyimino-2-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)-
809815/0810
acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thioraethyl-3-cephem-4-carbonsöure (syn-Lsomeres} F.90 - 98*C ( Zers.)·
I.R.-Spektrum (Nujol)
3250, 1780, 1725, 1680, 1530 on"1 N.M.R.-Spektrum (dg-DMSO, 6) ppm 9.82 (IH, d, J=8Hz)
9.51 (IH, s) 9.37 (IH, s) 5.88 (IH, dd, J=5, 8Hz) 5.20 (IH, d, J=5Hz) 4.44 (2H, ABq, J=13Hz) 3.99 (3H, s) 3.72 (2H, ABq, J=17Hz)
(3) 7- U-Methoxyimino^- (5-methy1-1,3,4-thiadiazol-2-yl)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsUure (syn-Isomeres\ F. 175 - 178°C (Zers.)·
I.R.-Spe<ktrum (Nujol)
3250, 1785, 1700, 1665, 1620, 1590, 1550 cm"1
N.M.R.-5pektrum (dg-DMSO, δ) ppm 9.83 (IH, d, J=8Hz) 9.57 (IH, s)
5.87 (IH, dd, J=5, 8Hz) 5.18 (IH, d, J=5Hz) 4.43 (2H, ABq, J=13Hz) 4.00 (3H, s)
3.70 (2H, ABq, J=17Hz) 2.77 (3H, s)
(4) 7- l2-Methoxyimino-2-(5-methy1-1,3,4-thiadiazol-2-
yl)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-
809815/0810
4-carbonsöure (anti-Isomeres} F. 110 - 115°C (Zers.)
I.R.-S pektrum (Nujol)
3200, 1780, 1730, 1680, 1630, cm"1
N.M.R.-5pektrum (dg-DMSO, δ) ppm 9.74 (IH, d, J=8Hz) 9.52 (IH, s) 5.86 (IH, dd, J=5, 8Hz) 5.20 (IH, d, J=5Hz) 4.45 (2H, ABg, J=13Hz) 4.16 (3H, s)
3.72 (2H, ABq, J=17Hz) 2.90 (3H, s)
(5) 7-[2-Methoxyimino-2-(l,2,5-thiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsciure (anti- Isomeres),F. 115 - 1200C (Zers.).
.R.-S pektrum (Nujol)
3300, 1770, 1700, 1675, 1625, 1585 cm"1
N.M.Kr- Spektrum (dg-DMSO, δ) ppm 9.6 (IH, s)
9.55 (IH, d, J=8Hz) 9.30 (IH, s) 5.82 (IH, dd, J=5, 8Hz) 5.18 (IH, d, J=5Hz) 4.42 (2H, ABq, J=13Hz) 4.10 (3H, s)
3.73 (2H, breit s)
(6) 7- [2-Hydroxyimino-2-(isothiazol-4-yl)acetamido]-3- (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon-
söure (syn-Isomeres).
80981 5/0810
I. R.-Spektrum (Nujol) 27 A 52 4 3250, 1790, 1700, 1660 cm""1
N.M.R.-Spektrum (d,-Aceton +D2O, δ) ppm 9.16 (IH, s)
8.78 (IH, s) 6.00 (IH, d, J=5Hz) 5.25 (IH, d, J=5Hz) 4.43 (2H, s) 4.00 (3H, s) 3.80 (2H, s)
(7) 7-I2-Hydroxyimino-2-(1,2,5-thiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yr)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsöure (syn-Isomeres), F.155 - 160eC (Zers.).
N.M.R,- Spektrum (dg-Aceton :+D20, 6) ppm 9.00 (IH, s)
5.30 (IH, d, J=4.5Hz) 5.07 (IH, d, J=4.5Hz) 4.43 (2H, s) 4.03 (3H, s)
3.87 (2H, s)
(8) 7-l2-Methoxyimino-2-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)-acetamido] cephalosporansäure (anti-1 somerts ).
I.R.-Spektrum (Nujol)
3300, 1780, 1730, 1680, 1640 cm"1 N.M.R. Spektrum (dg-DMSO, δ) ppm 9.72 (IH, s)
9.60 (IH, d, J=8Hz)
5.88 (IH, dd, J=5, 8Hz) 5.23 (IH, d, J=5Hz) 4.87 (2H, AB , J=13Hz)
80981 5/0810
4.07 oh, s)
3.60 (2H, AB , J=17Hz) 2.04 (3H, s)
(9) 7- [2-Methoxyimino-2-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)acetamido]-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (anti-Isomer es),F. 104 - 115°C (Zers.)·
.R. -Spektrum (Nujol)
3350, 1785, 1730 cm"1 N.M.R.-Spektrum (dg-DMSO, 6) ppm 9.72 (IH, s)
9.61 (IH, d, J=8Hz) 5.84 (IH, dd, J=5, 8Hz) 5.15 (IH, d, J=5Hz) 4.38 (2H, AB , J=13Hz) 4.07 (3H, s)
3.70 (2H, breit s) 2.67 (3H, s)
(10) 7-[2-Methoxyimino-2-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (anti-Isomer es).
I.R.-Spektrum (Nujol)
3300, 1790, 1730, 1690, 1630 cm"1
N.M.R.-Spektrum (dg-DMSO, δ) ppm 9.78 (IH, s)
9.66 (IH, d, J=8Hz) 5.83 (IH, dd, J=5, 8Hz) 5.17 (1H# d, J=5Hz) 4.33 (2H, bCäit s) 4.10 (3H, s) 3.93 (3H, β)
27452+6-
(11) 7- ^-Methoxyimino-^- (1,2,5-thiadiazol-3-yl) -acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsöure (syn-I.someres) F. Ill - 1200C.
I.R.-Spektrum (Nujol)
3300, 1770, 1725, 1670, 1620, 1550 cm"1 N.M.R.-Spektrum (dg-DMSO, δ) ppm 9.77 (IH, d, J=8Hz) 9.58 (IH, s) 9.13 (IH, s)
5.85 (IH, dd, J=5, 8Hz) 5.18 (IH, d, J=5Hz) 4.43 (2H, ABq, J=13Hz) 4.02 (3H, s)
3.68 (2H, breit s)
(12) 7-[2-Methoxyimino-2-(l,2,3-thiadiazol-4-yl)-
acetamido]cephalosporansäure (syn-Isomex es).
I.R.-Spektrum (Nujol)
3300, 1790, 1735, 1680 cm'1 N.M.R.-Spektrum (dg-DMSO, 6) 9.83 (IH, d, J=8Hz) 9.40 (IH, s)
5.86 (IH, dd, J=5, 8Hz) 5.18 (IH, d, J=5Hz) 4.83 (2H, AB , J=14Hz) 3.97 (3H, s)
3.55 (2H, breit' s) 2.00 (3H, s)
(13) 7-l2-Methoxyimino-2-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)-acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsaure (syn-Isomeres) ,
F. Ill - 1160C (Zers.).
0 ί β 1 FS / Π 8 1 0
ORIGINAL INSPECTED
sz
I. R.-Spektrum (Nu j öl)
3300, 1785, 1720, 1660, 1600 cm"1
N.M.R.-Spektrum (dg-DMSO, δ)
9.77 (IH, d, J=8Hz) 9.37 (IH, s)
5.78 (IH, dd, J=5, 8Hz)
5.11 (IH, d, J=5H2) 3.97 (3H, s) 3.45 (2H, AB , J=17Hz) 2.00 (3H, s)
(14) 7-[2-Methoxyimino-2-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)-
acetamidol-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbo.ncäurer (eyn-fcomeies).
I. R.-Spektrum (Nujol)
3250, 1780, 1720, 1670 cm"1
N.M.R.-Spektrum (dg-DMSO, δ) 9.77 (IH, d, J=9Hz) 9.36 (IH, s) 6.54 (2H, s) 5.87 (IH, dd, J=5, 9Hz) 5.16 (IH, d, J=5Hz) 4.74 (2H, ABq, J=13Hz) 3.96 (3H, s) 3.51 (2H, breit »>
(15) 7-[2-Methoxyimino-2-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (eyn-Isomeres) ,
Z.R.-Spektrum (Nujol)
3300, 1780, 1730, 1680, 1630 cn'1
809815/0810
N.M.R.-Spektrum (dg-DMSO, 6) ppm 9.89 (IH, d, J=8Hz)
9.40 (IH, s) 5.88 (IH, dd, J=5, 8Hz) 5.20 (IH, d, J=5Hz) 4.33 (2H, breit s) 4.01 (3H, 8) 3.93 (3H, s) 3.73 (2H, breit s)
(16) 7-[2-Methoxyimino-2-(l,2,3-thiadiazol-4-yl)-acetamido]-3-[1-(2-diraethylaminotJthyl)-lH-tetrazol-5-yl] thioroethyl-3-cephem-4-carbo nsüure (syn-Isomer es).
I.R.-Spektrum (Nujol)
1775, 1670, 1605 cm"1 N.M.R.-Spektrum (d6~DNSO, 6) ppm 9.85 (IH, d, J=8Hz) 9.43 (IH, 8) 5.83 (IH, dd, J-5, 8Hz) 5.15 (IH, d, J=5Hz)
4.37 (2H, t, J-5HZ) 4.30 (2H, breit s) 3.98 (3H, β)
3.65 (2H, breit B> 3.05 (2H, t, J=5Hz)
2.38 (6H, β)
809815/0810
ORIGINAL INSPECTED

Claims (1)

Anmelder: Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. No. 3,4-chome Doshomachi, Higashi-ku, Osaka, Japan Patentansprüche 1 · S^-Disubstituierte-G-cephem^-carbonsaure-Verbindungen, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel R1-C-CONH N worin bedeuten: ,5 ,S, CH2-R > 2 R3 OR* R R Thiadiazolyl oder Isothiazolyl, von denen jedes einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, R VJasserstoff oder niederes Alkyl, 3 R Carboxy oder geschütztes Carboxy, 4 R Wasserstoff, Acyloxy oder eine heterocyclische Thiogruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, und 5 R Wasserstoff oder niederes Alkoxy, sowie ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, 809815/0810 ORIGINAL INSPECTED 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (i) R Isothiazolyl oder Thiadiazolyl, 4 das ein niederes Alkyl aufweisen kann, und R Wasserstoff, Acyloxy oder eine heterocyclische Thiogruppe, die niederes Alkyl oder Di(niedrig)alkylamino(niedrig)alkyl aufweisen kann, bedeuten. 3. Syn-Isotnere der Verbindungen des Anspruchs 2. 4. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekenn- 3 zeichnet, daß R Carboxy bedeutet. 5. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekenn- 2 zeichnet, daß R niederes Alkyl bedeutet. 6. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekenn- 1 4 5 zeichnet, daß R Thiadiazolyl, R Wasserstoff und R Wasserstoff bedeuten. 7. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekenn- 1 2 zeichnet, daß R 1,2,3-Thiadizolyl und R Methyl bedeuten. 8. Verbindung nach Anspruch 7, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-Methoxyimino-2-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres). 9. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß
1.4 5
R Thiadiazolyl, R Acyloxy und R Wasserstoff bedeuten.
8 0 9 8 15/0810
10. Verbindungen nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet,
4 daß R niederes Alkanoyloxy oder Carbamoyloxy bedeutet.
11. Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet,
4 daß R niederes Alkanoyloxy bedeutet.
12. Verbindungen nach den Ansprüchen 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet,
bedeuten.
1 2 4
zeichnet, daß R 1,2,3-Thiadiazolyl, R Methyl und R Acetoxy
13. Verbindung nach Anspruch 12, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-Methoxyimino-2-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)acetamido]-cephalosporansäure (Syn-Isomeres).
14. Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R Carbamoyloxy bedeutet.
15. Verbindungen nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß R 1,2,3-Thiadiazolyl und R2 Methyl bedeuten.
16. Verbindung nach Anspruch 15, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-Methoxyimino-2-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)acetamido]-S-carbamoyloxymethyl-S-cephem^-carbonsäure (Syn-Isomeres).
17. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R Thiadiazolyl, das ein niederes Alkyl aufweisen kann,
4
und R eine heterocyclische Thiogruppe, die aufweisen kann ein niederes Alkyl oder ein Oi(niedrig)alkylamino(niedrig)alkyl bedeuten.
80 3 315/0810
18. Verbindungen nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet,
4
daß R eine ungesättigte 5-gliedrige heteromonocyclische Thiogruppe, die 4 Stickstoffatome mit einem niederen Alkyl oder einem Di(niedrig)alkylamino(niedrig)alkyl enthält, oder eine ungesättigte 5-gliedrige heteromonocyclische Thiogruppe, die ein Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält, bedeutet.
19. Verbindungen nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet,
4
daß R Tetrazolylthio mit einem niederen Alkyl oder einem Di(niedrig)alkylamino(niedrig)alkyl oder Thiadiazolylthio bedeutet.
20. Verbindung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß
1 4
R Thiadiazolyl und R Tetrazolylthio mit einem niederen Alkyl oder einem Di(niedrig)alkylamino(niedrig)alkyl bedeuten.
21. Verbindungen nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet,
daß R1 1,2,3-Thiadiazolyl, R2 Methyl, R4 IH-Tetrazolylthio mit
5 einem Methyl oder einem Dimethylaminoäthyl und R Wasserstoff oder Methoxy bedeuten.
22. Verbindung nach Anspruch 21, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-Methoxyimino-2-(l ,2,3-thiadiazol-4~yl)acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres).
23. Verbindung nach Anspruch 21, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-Methoxyimino-2-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)acetamido]-3-Π-(2-dimethylaminoäthyl)-lH-tetrazol-5-yl]thiomethyl-3-
809815/0810
cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres).
24. Verbindung nach Anspruch 21, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-Methoxyimino-2-(1 ,2,3-thiadiazol-4-yl)ocetamido]-7-inethoxy-3-(l-inethyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres).
25. Verbindungen nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet,
4 5
daß R Thiadiazolylthio und R Wasserstoff bedeuten.
26. Verbindungen nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß R1 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl mit einem Methyl oder 1,2,5-Thiadiazolyl, R2 Methyl und R4 1,3,4-Thiadiazolylthio bedeuten.
27. Verbindung nach Anspruch 26, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-Methoxyimino-2-(l,2,3-thiadiazol-4-yl)acetamido] 3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres).
28. Verbindung nach Anspruch 26, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-Methoxyimino-2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-
carbonsäure (Syn-Isomeres).
29. Verbindung nach Anspruch 26, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-Methoxyimino-2-(1,2,5-thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(l,3,4-thiadiozol-2-yl)thio»ethyl-3-cephen-4-carbonsäure (Syn-Isomeres)·
809815/0810
2745248
30. Verbindungen nach Anspruch A1 dadurch gekennzeichnet,
1 2 4
daß R Thiadiazolyl oder Isothiazolyl, R Wasserstoff, R eine heterocyclische Thiogruppe mit einem niederen Alkyl und R Wasserstoff bedeuten.
31. Verbindungen nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet,
4
daß R eine ungesättigte 5-gliedrige heteromonocyclische Thiogruppe mit 4 Stickstoffatomen mit einem niederen Alkyl bedeutet.
32. Verbindungen nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet,
4
daß R Tetrazolylthio mit einem niederen Alkyl bedeutet.
33. Verbindungen nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß R 1,2,5-Thiadiazolyl oder
thio mit einem Methyl bedeuten,
1 4
daß R 1,2,5-Thiadiazolyl oder Isothiazolyl und R IH-Tetrazolyl-
34. Verbindung nach Anspruch 33, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-Hydroxyimino-2-(l,2, 5-thiadizol-3-yl)acetamido]-3-(lmethyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres).
35. Verbindung nach Anspruch 33, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-Hydroxyimino-2-(isothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsöure (Syn-Isomeres).
36. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß
12 3
R Thiadiazolyl, R niederes Alkyl, R geschütztes Carboxy,
R eine heterocyclische Thiogruppe mit einem niederen Alkyl und
8098 15/08 10
5 R niederes Alkoxy bedeuten.
37. Verbindungen nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß R Diphenyl(niedrig)alkoxycarb< mit einem niederen Alkyl bedeuten.
daß R Diphenyl(niedrig)alkoxycarbonyl und R Tetrazolylthio
38. Verbindungen nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet,
ι 2 3
daß R 1,2,3-Thiadiazolyl, R Methyl, R Diphenylmethoxycarbonyl,
4 5
R IH-TetrazoIyIthiο mit einem Methyl und R Methoxy bedeuten.
39. Verbindung nach Anspruch 38, gekennzeichnet durch die Formel Diphenylmethyl-7-[2-methoxyimino-2-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)acetamido]-7-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl· S-cephem^-carboxylat (Syn-Isomeres).
8 0 9815/0810
40. Verfahren zur Herstellung von 3,7-Disubstituierten-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen der allgemeinen Formel
R1-C-CONl
R2 R3
worin bedeuten:
R Thiadiazolyl oder Isothiazolyl, von denen jedes einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann,
R^ Wasserstoff oder niederes Alkyl,
3 R Carboxy oder geschütztes Carboxy,
4 R Wasserstoff, Acyloxy oder eine heterocyclische Thiogruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen
kann, und 5 R Wasserstoff oder niederes Alkoxy,
sowie der Salze, insbesondere der pharmazeutisch verträglichen Salze davon,
dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
.5
(Π)
3 4 5 worin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ein reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon
8098 15/08 10
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R1-C-COOH
1 an)
L·2'
1 2'
worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat und R Wasserstoff, niederes Alkyl oder eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet, oder einem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxygruppe oder einem Salz davon umsetzt und/für den Fall, daß die dabei erhaltene Verbindung in ihrer Hydroxyiminogruppe an der Hydroxygruppe eine Schutzgruppe aufweist, aus der dabei erhaltenen Verbindung die Schutzgruppe eliminiert.
41. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
m coon
worin bedeuten:
R Thiadiazolyl oder Isothiazolyl, von denen jedes einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann,
2
R Wasserstoff oder niederes Alkyl,
4
R Wasserstoff, Acyloxy oder eine heterocyclische Thiogruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann,
und 5 R Wasserstoff oder niederes Alkoxy,
oder der Salze, insbesondere der pharmazeutisch verträglichen
80 9 815/0810
Salze davon I ekennzei c h η e 3'
R^ t , daß man aus einer dadurch g der allgemeinen Formel Verbindung 5 R1-C-CONH
I
1..2 CH2- R4 (IV)
)R
12 4 5
worin R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen
3'
haben und R geschütztes Carboxy bedeutet, oder einem Salz
davon die Carboxyschutzgruppe eliminiert.
80 9 815/0810
42. Anti bakterielles Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß
es mindestens eine 3/7-Disubstituierte-3-cephem-4-carbonsöure-Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 39 und/oder mindestens ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen, im wesentlichen nicht-toxischen Träger oder Hilfsstoff, enthält.
43. Verbindungen, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
worin bedeuten: OR
R Thiadiazolyl oder Isothiazolyl, von denen jedes einen oder
mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann,
R Wasserstoff, niederes Alkyl oder eine Hydroxyschutzgruppe und
Z1 Carboxy oder geschütztes Carboxy sowie die Salze davon.
44. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen
. R^C-COOH
* 2
OR*
worin R Thiadizolyl oder Isothiazolyl, von denen jedes einen oder
mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, und R Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, daß man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel
809815/0810
RX-C-Z
1 2 ...
worin R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z geschütztes Carboxy bedeutet, die Carboxyschutzgruppe eliminiert.
809815/0810
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