NL8501475A - Cefem- en cefam-verbindingen met antimicrobiele werking, werkwijzen ter bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten die deze verbindingen als actieve component bevatten. - Google Patents

Description

N * *> . 'i % * f VO 7118 V.,..

it

Cefem- en cefam-verbindingen met antimicrobiele werking, werkwijzen ter bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten die deze verbindingen als actieve component bevatten.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe cefem- en cefamverbindingen. lieer in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op .nieuwe 7-gesubstitueerde 3-cefem (of cefam)-4-carbonzuren, alsmede farmaceutisch aanvaardbare zouten en 5 biovoorlopers daarvan, die een antimicrobiele activiteit be zitten, en op werkwijzen ter bereiding van deze verbindingen, op tussenproducten en werkwijzen ter bereiding daarvan, alsmede op farmaceutische preparaten die genoemde verbindingen bevatten.

Tevens wordt de profylactische en therapeutische toepassing van 10 deze verbindingen bij de behandeling van infectieziekten bij mensen en dieren omvat.

De uitvinding omvat aldus de volgende doeleinden: nieuwe 7-gesubstitueerde -3-cefem (of cefam)-4-carbonzuren, farmaceutisch aanvaardbare zouten en biovoorlopers daarvan, 15 die een uitstekende antimicrobiele activiteit t.o.v. een grote verscheidenheid van. pathogene micro-organismen met inbegrip van Gram-negatieve en Gram-positieve bacteriën vertonen, werkwijzen ter bereiding daarvan, farmaceutische preparaten die een van de verbindingen als actieve component bevatten, alsmede 20 de profylactische en therapeutische toepassing van de verbindingen bij de behandeling van infectieziekten veroorzaakt door pathogene micro-organismen in mensen en dieren; en verder tussenproducten ten gebruike voor de bereiding van farmaceutisch 2^ actieve 7“gesubstitueerde-3-cefem (of cefam)-4-carbonzuren, farmaceutisch aanvaardbare zouten of biovoorlopers daarvan, en methoden ter bereiding daarvan.

De cefem- en cefamverbindingen volgens de uitvinding kunnen worden voorgesteld door formule 1 van het formuleblad, 50 850 1 4 7 5 6* * Λ.

Λ waarin R1 thiadiazolyl , thiazolyl volgens formule 20 van het formuleblad, is, waarin R^ amino of beschermde amino of halogeen- ^ acethyl is, A methyleen of een groep volgens formule 21 van het w . 2 formuleblad is, waarin R een waterstof is of een alifatische 5 koolwaterstofrest die gesubstitueerd kan zijn met halogeen, z carboxy of veresterde carboxy, R^ waterstof of lager alkyl is; R^ waterstof, halogeen, lager alkyl of een groep.is volgens formule! -0-R^, waarin R^ waterstof, lager alkyl os acyl is, carboxy of functioneel gemodificeerde carboxy is, en de 10 stippellijn 3-cefem- en cefamkernen voo'rstelt, onder voorwaarde dat i) R^ waterstof, halogeen of een groep is volgens de formules _ 7 7 -0-R , waarin R de voornoemde betekenissen heeft, wanneer R^ waterstof is, • 15 , ii) R^ lager alkyl is wanneer R^ lager alkyl is, iii) A een groep is volgens formule 21 van het formuleblad, 2 1

waarin R de voornoemde betekenissen heeft, wanneer R

thiadiazolyl of thiazolyl volgens formule 20 van het 20 formuleblad is, waarin R^ de voornoemde betekenissen heeft, en iv) de stippellijn de 3-cefemkern voorstelt en R^ waterstof, 7 7 halogeen, lager alkyl of -0R' is, waarin R lager alkyl is, wanneer R halogeenacetyl is.

Opgemerkt wordt <iat de cefem- en cefamverbindingen (1) zoals eerder geïllustreerd verbindingen omvatten geschikt als antimicrobiele middelen en tevens verbindingen geschikt als tussenproducten ter bereiding van genoemde antimicrobiele jq middelen, zoals hierna meer in het bijzonder zal worden ge ïllustreerd.

De verbindingen geschikt als antimicrobiele middelen kunnen worden voorgesteld door formule (1') van formuleblad, waarin R thiadiazolyl of thiazolyl is volgens 6 a ,e formule 20, waarin R de voornoemde betekenissen heeft, en

<r J a 7 yd C

R , R , R4 en R5 elk de voornoemde betekenissen hebben.

8501475 3 x :---'ï n.

Daarnaast kunnen verbindingen geschikt als tussen- producten ter bereiding van genoemde verbinding (11) worden voorgesteld door fornule (1 *f) van het formuleblad, waarin R1^ halogeenacetyl is, waterstof, halogeen, lager alkyl of een a 7 7 5 . groep volgens formule: -0-R is, waarin R lager alkyl is, en R^, R^ en A elk de voornoemde betekenissen bezitten.

Verder wordt opgemerkt dat de verbinding (1 *) waar- 1 g in R* thiadiazolyl is volgens formule 20, waarin R beschermde a . 7 7

amino is, R4 een groep is volgens de fornule: -0-R , waarin R

10 waterstof of acyl en/of R^ functioneel gemodificeerde carboxy is, tevens geschikt is als tussenproduct ter bereiding van meer %ctieve verbindingen zoals hierna wordt toegelicht.

Bijgevolg kan de actieve verbinding die de meeste voorkeur heeft worden voorgesteld door fornule (1MI) van het 15 formuleblad, waarin R thiadiazolyl of thiazolyl volgens C 2 3 4 formule 22 van het formuleblad is en R , R , R elk de voornoemde betekenissen hebben.

De uitdrukkingen en definities in deze beschrijving kunnen als volgt worden geïllustreerd.

20 a) De partiele structuur van fornule 23 van het formuleblad omvat beide geometrische formules (s) en (A), zie formules 24 en 25 van het formuleblad.

De geometrie van fornule (S) zal worden aangeduid * als "syn" en van de andere formule (A) als "anti".

25 J Aldus zal een isomeer van de verbinding met de partiele structuur weergegeven door formule (s) worden aangeduid als "syn-isoffieer" en een andere isomeer van de verbinding met de alternatieve structuur van formule (a) als "anti-isomeer1*.

Wat betreft de structuur-activiteit verhouding ^ wordt opgemerkt dat een syn-isomeer van verbinding (1') een veel grotere antimicrobiele activiteit blijkt te bezitten dan de overeenkomende anti-isomeer. Bijgevolg heeft bij profylactische en therapeutische toepassingen de syn-isomeer van verbinding (1·) als anti-microbieel middel de voorkeur heeft boven 35 J het overeenkomende anti-isomeer.

W+" 8501475 4 'i λ b) de thiazolylgroep volgens formule 20,(waarin R^ de voornoemde betekenissen heeft) vertoont zoals bekend tautomerie met een thiazolinylgroep volgens formule 26 van het formuleblad, •waarin R^ imino of beschermde imino is.

5 De tautomerie tussen genoemde thiazolyl- en thiazolinyl groep wordt geïllustreerd door schema A* van het formuleblad, 6 6' waarin R en R elk de voornóemcle betekenissen hebben,

Genoemde groepen zijn praktisch gelijkwaardig en de tautomeren die uit dergelijke groepen bestaan kunnen als gelijke 10 verbindingen beschouwd worden, in het bijzonder voor de bereidings- chemie. Derhalve vallen beide tautomere vormen van verbindingen met dergelijke groepen in het molecuul binnen het kader van de uitvinding en worden zij in deze beschrijving gemakshalve aangeduid door één uitdrukking "thiazolyl11 voorgesteld door de formule 20, 15 waarin R^ de voornoemde betekenissen heeft.

c) Het is bekend dat de 3-hydroxy-3-cefemverbinding met de partiele structuur volgens formule 27 van het formuleblad tautomerie vertoont met de 3-oxo-cefamverbinding volgens formule 28 van het formuleblad, waarvan elk wordt aangeduid als het enol- 20 of keto-tautomeer, waarbij het enol-tautomeer gewoonlijk de stabiele verbinding is.

Bijgevolg zijn beide verbindingen met een dergelijlce tautomere structuur als dezelfde verbinding te beschouwen en worden de structuur en nomenclatuur van cergelijke tautomeren in deze 25 beschrijving aangegeven met één uitdrukking van het gestabiliseerde enol-tautomeer, d.w.z. de 3-hydroxy-3-cefemverbinding.

In de beschrijving worden verschillende definities gebruikt die nu meer in bijzonderheden worden toegelicht.

De uitdrukking "lagere" heeft betrekking op een groep 30 met 1-6 koolstofatomen, tenzij anders aangegeven.

"Thiadiazolyl" voor R1 kan 1,2,3-thiadiazolyl (1,2,3-thiadiazool-4-yl of 1,2,3-thiadiazool-5-yl), 1,3»4-thiadiazolyl-of 1,2,4-thiadiazolyl, bij voorkeur 1,2,3-thiadiazolyl, in het bijzonder 1,2,3-thiadiazool-4-yl.

55 "Alifatische koolwaterstofrest" voor R^ kan een mono- valente groep omvatten van een al dan niet verzadigde, al dan niet 8501475 « — V»

D

w vertakte of cyclische alifatische koolwaterstof, in het bijzonder alkyl, alkenyl, alkynyl, cyeloalkyl en dergelijke, wa-rvan hierna bijzonderheden worden gegeven.

' "Alkyl" kan een rest omvatten van een al dan niet 5 vertakt alkaan met 1-12 koolstofatomen, zoals methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, iso butyl, 2-butyl, pentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl en diergelijke, bij voorkeur een lagere alkyl, in het bijzonder een met 1-4 koolstofatomen.

10 "Alkenyl" kan een rest omvatten van een al dan niet vertakt alkeen met niet meer dan 12 koolstofatomen, bij voorkeur lager alkenyl zoals vinyl, allyl, 1-propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, pentenyl en hexenyl, in het bijzonder met niet meer dan 4 koolstofatomen.

15 "Alkynyl" kan een rest omvatten van een al dan niet vertakt alkyn met niet meer dan 12 koolstofatomen, bij voorkeur lager alkynyl, zoals ethynyl, propargyl, 1-propynyl, 3-butynyl, 2-butynyl, 4-pentynyl, 3-pentynyl, 2-pentynyl, 1-pentynyl, 5-hexynyl, in het bijzonder met niet meer dan 4 koolstofatomen.

20 "Cyeloalkyl" kan een rest omvatten van een cyclo-alkaan met niet meer dan 8 koolstofatomen, bij voorkeur lagere cyeloalkyl, zoals cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl en cyclo-hexyl, in het bijzonder cyclohexyl.

Deze alifatische koolwaterstofresten kunnen gesub- 25 stitueerd zijn met halogeenatomen, carboxy- of veresterde carboxy-groepen. Aldus kan "alifatische koolwaterstofrest gesubstitueerd met halogeenatomen, carboxy- of veresterde carboxygroepen" tevens worden aangegeven als"halogeen-gesubstitueerde alifatische kool-waterstofrest", "carboxy-gesubstitueerde alifatische koolwater-stofrest" en "veresterde carboxy-gesubstitueefde alifatische kool-vaterstofrest", en kunnen zij meer in het bijzonder resp. halogeen-alkyl, alkenyl, alkynyl en cyeloalkyl; carboxy-alkyl, alkenyl, alkynyl en cyeloalkyl; en veresterde carboxy-alkyl, alkenyl, alkynyl en cyeloalkyl omvatten.

" Geschikte voorbeelden van "halogenen" omvatten chloor, broom , jodium en fluor; geschikte voorbeelden van "veresterde ir 8501475 ’ i 1 6 carboxy" kunnen alkoxycarbonyl omvatten; voorkeursvoorbeelden van de üj-alkyl'*, "alkenyl", "alkynyl", "cycloalkyl" en alkyleenheid van • de. "alkoxycarbonyl" zijn de overeenkomstige "lagere" groepen als boven vermeld.

5 Voorkeursvoorbeelden van "halogeen-alkyl, alkenyl, alkynyl en cycloalkyl", zijn chloornethyl, broommethyl , joodmethyl, fluorraethyl, trichloornethyl, trifluormethyl, 2-chloorethyl, 1,2-dichloorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 3-chloorpropyl, 4-jood-butyl, 2-fluorpentyl, -broomhexyl, 3-fluorallyl, 3-chloorpropar-10 gyl en 4-fluorcyclohexyl.

Voorkeursvoorbeelden van "carboxy-alkyl, alkenyl, alkynyl en cycloalkyl" zijn carbomethyl, 1-carboxuethyl, 2-car-boxyethyl, 1-carboxypropyl, 3-carboxypropyl, 4-carboxybutyl, 5-carboxypentyl. 6-carboxyhexyl, 1-carboxyisopropyl, 1-ethyl-15 1-carboxyethyl, 2-methyl-2-carboxypropyl, 3-carboxyallyl, 3- carboxypropargyl en 4-carboxycyclohexyl.

Voorkeursvoorbeelden van "veresterde carboxyalkyl, alkenyl, alkynyl en cycloalkyl" zijn lagere alkoxycarbonyl ('lagere “alkyl) zoals methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, pro-20 poxycarbonylmethyl, 2-butoxycarbonylmethyl, 2-ethoxycarbonylethyl, 2-ethoxycarbonylpropyl, 4-ethoxycarbonylbutyl, 1-2-butoxycarbonyl-isopropyl, 1-2-butoxycarbonyl-4-methyl-propyl, 4-t-butoxycarbonyl-butyl, 5-t-butoxycarbonylpentyl, 6-butoxycarbonylhexyl", lagere alkoxycarbonyl (lager) alkenyl (b.v. 3-nethoxycarbonylallyl), 25 lagere alkoxycarbonyl (lagere)alkynyl (zoals 3-®ethoxycarbonyl- propargyl), lagere alkoxycarbonyl (lagere)cycloalkyl (zoals 4-methoxycarbonyl-cyclohexyl), en meer.in het bijzonder lagere alkoxycarbonylmethyl.

3 4 7

Voor voorbeelden van "lager alkyl" voor R , R , R

30 wordt verwezen naar die van de alifatische koolwaterstofrest voor 2 R , in het bijzonder die met niet meer dan 4 koolstofatomen, bij voorkeur methyl.

"Halogeen" voor R^ kan chloor, broom jodium of fluor omvatten-, en is bij voorkeur chloor of broom.

35 "Acyl " voor kan la,;ere alkanoyl (zoals formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, isovaleryl, pivaroyl), 8501475 i ί; — % lp- aroyl (zoals benzoyl), lagere alkaansulfonyl (zoals mesyl, ethaan-sulfonyl, 1-methylethaansulfonyl, propaansulfonyl, butaansulfonyl), areensulfonyl (zoals benzeensulfonyl, tosyl) zijn.

"Beschermende groep" in de "beschermde amino" voor R 5 kan een gebruikelijks N-beschermende groep zijn zoals al dan niet gesubstitueerde ar(lagere)alkyl, (b.v. benzyl, benzhydryl, trityl, 4-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl), halogeen (lagere)alkyl (zoals trichloormethyl, trichloorethyl, trifluormethyl), tetra-hydropyranyl, gesubstitueerde fenylthio-, gesubstitueerde 10 alkylideen, gesubstitueerde aralkylideen, gesubstitueerde cyclo- alkylideen en acyl.

Geschikte acyl voor de beschermende groep kan niet gesubstitueerde lagere alkanoyl (zoals formyl, acetyl, chloor-acetyl, trifluoracetyl), al dan niet gesubstitueerde lagere 15 alkoxycarbonyl (zoals methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxy- carbonyl, 1-cyclopropylethoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxy-carbonyl, t-butcxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, t-pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, trichloorethoxycarbonyl, 2-pyridylmethoxy-carbonyl), al dan niet gesubstitueerde qr(lagere) alkoxycarbonyl, 20 lagere cycloalkoxycarbonyl,.(zoals cyclopentyloxycarbonyl, cyclo- hexyloxycarbonyl), 8-chinolyloxycarbonyl, succinyl en ftaloyl omvatten.

Verder kan het reactieprodukt van een silaan-, borium-aluminium- of fosforverbinding met de aminogroep tevens in de be-25 schermende groep zijn opgenomen. Geschikte voorbeelden van der gelijke verbindingen zijn trimethylsilylchloride, trimethoxy-silylchloride, 'joriumtrichloride, butoxyboriumtrichloride, aluminium-trichloride, diethoxy-aluminiumchloride, fosfortribromide, fenyl-fosfordibromide.

• 5 30 ,,J!unctioneel gemodifice-.rde carboxy" voor R kan esters en amiden omvatten·

Geschikte voorbeelden van esters zijn:

Alkylesters (b.v. methylester, ethylester, propylester, isopropylester, butylester, isobutylester, t-butylester, pentyl- ester, t-pentylester, hoxylester, heptylester, octylester, 1-cyclo-propylethylester): 35 ·»* 8501475 8 t . *

Alkenylesters (b.v. vinylester, allylester);

Alkynylesters (b.v. ethynylester, propynylester);

Alkoxythioalkylesters (b.v. methylthiomethylester, ethyl-thioethylester, ethylthioethylester, isopropylthiomethylester); 5 Halogeenalkylesters (b.v. 2-joodethylester, 2,2,2,-tri- * chloorethylester)}

Alkanoyloxyalkylesters (b.v, acetoxymethylester, propionyl-oxymethylester, butyryloxymothylester, valeryloxymethylester, pivaloyloxymethylester, hexanoyloxynethylester, 2-acetoxyethyl-10 ester, 2-propionyloxyethylester, palmitroyloxymethylester);

Alkaansulfonylalkylesters (b.v. mesylmethylester, 2-mesylmethylester)5

Al dan niet gesubstitueerde aralkylesters (zoals benzylester 4-methoxybenzylester, 4-nitrobenzylester, fenethyl-15' ester, tritylester, benzhydrylester, bis(methoxyfenyl)methylester, 3,4-dimethoxybenzylcster, 4-hydroxy-5,5-di-t-butylbenzylester) ;

Al dan niet gesubstitueerde arylesters (zoals fenyl-ester, tolyester, t-butylfenylester, xylylester, mesitylester, cumenylester, salicylester); 20 Esters met een silylverbinding zoals trialkylsilylver binding, dialkyialkoxysilylverbinding of trialkoxysilylver-binding, b.v. trialkylsilylester (zoals trimethylsilylester, triethylsilylester), dialkylalkoxysilylester (zoals diraethyl-methoxysilylester, dimethylethoxysilylester, diethylmethoxysilyl-25 ester) of trialkoxysilylesters (zoals trimet-ioxysilylester, triethoxysilylester).

De uitdrukkingen "beschermde amino" voor R^ en 5 "functioneel gemodificeerde carboxy" voor R gelden niot alleen vo voor de synthetische bereiding van de verbindingen volgens chemische 50 procédé's, maar tevens voor de physiologische en farmaceutische eigenschappen van de verbindingen zelf.

Dat wil zeggen dat in de betekenis van de synthetische bereiding de vrije arainogroep voor R en/of de vrije carboxygroep voor R^ in "beschermde amino" en/of "functioneel gemodificeerde 35; carboxy" kan worden omgezet zoals boven vermeld voordat de werkwij zen worden uitgevoerd, ter voorkoming van eventuele ongewenste r- 8501475 9 . * ' s * ï nevenreacties , waarbij de “beschermde amino" en/of "functioneel gemodificeerde carboxy" groep in de verkregen verbinding in de vrije amino en/of carboxygroep kunnen worden omgezet, nadat de reactie is uitgevoerd. Dit zal uit de toelichting van de hierna 5 beschreven werkwijzen duidelijk zijn.

Daarentegen wordt in de betekenis van de fysiologische en farmaceutische eigenschappen van verbindingen, de verbinding die de "beschermde amino" en/of "functioneel gemodificeerde carboxy" groep draagt naar keuze toegepast voor het verbeteren 10 van de eigenschappen zoals oplosba rheid, stabiliteit, absorbeer- baarheid, giftigheid van de bepaalde actieve verbinding die de vrije araino en/of carboxygroep draagt.

Een geschikt "farmaceutisch aanvaardbaar zout" van de verbindingen (1*) kan een gebruikelijk niet-giftig zout zijn, 15 en kan zouten omvatten met een anorganische base of zuur, zoals bijv. een metaalzout, zoals een alkalizout, (natriumzout, kalium-zout), en een aardalkalizout (zoals calciumzout, magnesiumzout), ammoniumzout, een anorganische zuurzout, (zoals hydrochloride, hydrobromide, sulfaat, fosfaat, carbonaat, bicarbonaat) een zout 20 met een organische base of zuur, b.v. een aminezout (zoals trimethylaminezout, triethylaminezout, pyridinezout, procaine-zout, picolinezout, dicyclohexylaminezout, Njli'-dibenzylethyleen-diaminezout, Ν’-methylglucaminezout, diethanolaminozout, trietnanol-aminezout, tris(hydroxymethylamino)-methaanzout, fenethylbenzyl-25 aminezout, een anorganisch carbonzuur of sulfonzuurzout(b.v.

acetaat, maleaat, lectaat, tartraat, mesylaat, benzeensulfonaat, tosylaat, een basich of zuur aminozuurzout (b.v. argininezout, aspartinezuurzout, glutaminezuurzout, lysinezout, serinezout).

In de farmaceutische techniek is het bekend het 30 actieve geneesmiddel, wanneer het enige ongewenste fysiologische of farmaceutische eigenschappen bezit, zoals oplosbaarheid, stabiliteit, absorbeerhaarheid, in een gemodificeerd derivaat daarvan om te zetten teneinde deze ongewenste eigenschappen te verbeteren, waarna genoemd derivaat na toediening aan een patient, 35 actief wordt omdat het in het lichaam in het hoofdgeneesmiddel wordt omgezet. In deze betekenis omvat de uitdrukking "farmaceu-t _ *+ 8501475 10 1 i tisch aanvaardbare biovoorloper" alle gemodificeerde derivaten met structuurformules anders dan die van de actieve verbindingen volgens de uitvinding, maar die in het lichaam na toediening in de actieve verbindingen van de uitvinding worden omgezet, en 5 tevens op derivaten die soms fysiologisch uit de verbindingen van . de uitvinding in het lichaam worden afgeleid en antimicrobiele activiteit vertonen.

De verbindingen (1) volgens de uitvinding kunnen worden

bereid door werkwijzen voorgesteld door de reactieschema's A-K

2 10 van het formuleblad, waarin R een alifatische koolwaterstofrest 3» is die gesubstitueerd kan zijn met halogeen, carboxy of veresterde 4 5 5 carboxy, R^, halogeen, R^ veresterde carboxy, Ry, functioneel .

® § 7 ö gemodificeerde carboxy, R ^ beschermde amino, Rfa acyl is en R^ , R^ , r\» R^» R^> R^» R^ , R^ en A elk de voornoemde betekenis-

Or D cl 15 sen hebben.

De voornoemde werkwijzen zullen hierna in meer bijzonderheden worden toegelicht.

Werkwijze As JT-acylering

De verbinding (1) en het zout daarvan kunnen worden 20 bereid door een 7-a-mino-5-cefem(of cefara) verbinding (2), het reactieve aminoderivaat daarvan of een zout daarvan met een carbonzuur (3)» het reactieve carhoxyderivaat of een zout daarvan volgens een gebruikelijke methode, zoals een z.g. amiderings-reactie die in de 8-lactamchemie bekend is, om te zetten.

25 De uitgangsverbindingen (3) omvatten zowel bekende als nieuwe verbindingen, en de nieuwe verbindingen (3) kunnen worden bereid volgens de werkwijzen zoals die hierna worden beschreven. Geschikte reactieve derivaten aan de aminogroep van de verbinding (2) kunnen gebruikelijke reactieve derivaten bevatten 50 zoals deze~ in grote verscheidenheid in amideringsreacties worden toegepast, b.v. isocyanaat, isothiocyanaat, een derivaat gevormd door de reactie van een verbinding (2) met een silylverbinding (b.v. trimethylsilylaceetamide, bis(trimethylsilyl)aceetamide), met een aldehydeverbinding (b.v. aceetaldehyde, isopentaldehyde, jtj benzaldehydej salicylaldehyde, fenylaceetaldehyde, p-nitrobenzal- dehyde, m-chloorbenzaldehyde, p-chloorbenzaldehyde, hydroxy- __ 8501475 * ï naftoaldehyde, furfural, thiofeencarboaldehyde, of het overeen-‘ komende hydraat, acetaal, hemiacetaal, of enolaat daarvan), met een keton-verbinding (b.v. aceton, methylethylketon, methyliso-• butylketon, acetylaceton, ethylacetoacetaat, of het overeen-' 5 komende ketaal, hemiketaal of enolaat daarvan), met een fosfor- ve binding b.v. fosforoxychloride, fosforchloride) of met een zwavel verbinding (bijv. thionylchloride).

Geschikte zouten van de verbinding (2) zijn de zelfde als eerder vemeld voor ve binding (1).

10 Geschikte reactieve carboxyderivaten van ver binding (3) kunnen b.v. een zuurhalogenide, een zuuranhydride en een geactiveerd amide, een geactiveerde ester, bij voorkeur een zuurhalogenide zoals een zuurchloride, zuurbromidejj een gemengd zuuranhydride met een zuur zoals gesubstitueerd fosforzuur 15 (b.v. dialkylfosforzuur, fenylfosforzuur, difenylfosforzuur, dibenzylfosforzuur, gehalogeneerd fosforzuur), dialkylfosforzuur, zwaveligzuur, thiozwavelzuur, zwavelzuur, alkylkoolzuur, alifatisch carbonzuur (b.v. pivalinezuur, pentaanzuur, isopentaanzuur, 2-ethylboterzuur, trichloorazijnzuur), aromatisch carbonzuur (b.v.

20 benzoezuur); een symmetrisch zuuranhydride; een geactiveerd zuuramide met imidazool, 4-SBSubstitueerd imidazool, dimethyl-pyrazool, triazool of tetrazool; een geactiveerde ester (b.v. cyanomethylester, methoxymethylester, dimethylaminomethylester, vinylester, propargylester, p-nitrofenylester, 2,4-dinitrofenyl-25 ester, trichloorfenylester, pentachloorfenylester, mesylfenylester, fenylazofenylester, fenylthioester, p-nitrofenylthioester, p-cresylthioester, carboxymethylthioester, pyranylester, pyrydyl-ester, piperidylester, 8-chinolylthioester, een ester met een N-hydro^y-verbinding, z als Ν,^-dimethylhydroxylamine, 1-hydroxy-30 2-(lH)-pyridon, N-hydroxysuccinimade, N-hydroxyftalimide, 1-hydroxy- benztriazool, 1-hydroxy-6-chloorbenzotriazool).

Geschikte actieve derivaten van verbindingen (2) en (3) kunnen uit de voornoemde worden gekozen al na'r gelang van het type verbindingen (2) en (3) dat praktisch moet worden toe-35 gepaat en de reactie-omstandigheden.

•r- 85014; r' ί 12

Geschikts zouten van verbinding (3) kunnen zouten omvatten met een anorganische base, zoals alkalizouten (b.v, natriumzout, kaliumzout ) en een aardalkalizout (zoals calcium-zout, magnesiumzout), zouten met een organische base zoals ter-5 tiair amine (b.v. trimsthylaminezout, triethylamine zout, N,N- ry dimethylanilinezout, pyridinezout), zouten met een anorganisch zuur (b.v. hydrochloride, hydrobromide),

De reactie wordt gewocnlijk uitgevoerd in een gebru'kelijk oplosmiddel zoals water, aceton, dioxan, acetonitrile, 10 chloroform, benzeen, methyleenchloride, ethyleenchloride, tetra- hydrofuran, ethylacetaat, Ν,Ν-dimethylformamide, pyridine of elk ander o losmiddel dat de reactie niet nadelig beïnvloedt, of naar keuze een mengsel daarvan.

Wanneer het acyleringsmiddel (3) in deze reactie 15 wordt toegepast in de vorm van een vrij zuur of zout , wordt de reactie bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van een conden-satiemiddel, zoals een carbodiimideverbinding (b.v. N,N-dicyclo-hexylcarbodiimide, N-cyclohexyl-N'-morfoline-ethylcarbodiimide, N-cyclohexyl-N'-(4-diethylaminocyclohexyl)carbodimide, Ν,Ν'-di-20 ethylcarbodünide, ÏT,N'-diisopropylcarbodiimide, N-ethyl-lP-(3- dimethylaminopropyl)carbodiimide), een bisimidazolineverbinding (b.v. N,N*-carbonylbis(2-methylimidazool), een imineverbinding (b.v. pentamethyleenketeen-N-cyclohexylimine, difenylketeen-N-cyclohexylimine), een alkenische of acetylenische ether-25 verbinding (b.v, ethoxyacetyleen, & -chloorvinylethylether), 1-(4-chloorbenzeensulfonyloxy)-6-chloor-1H-benzotriazool, N-ethylbenzisoxazoliumzout, U-ethyl-5-i,enylisoxazolium-3' -sulfonaat, een fosforverbinding (aals polyfosforzuur, trialkylfosfiet, ethyl-polyfosfaat, iscpropylpolyfosfaat, fosforoxychloride, fosfortri-30 chloride, diethylchloorfosfiet, ’ orthofenyleenchloorfosfiet), thionylchloride, oxalylchloride. Vilsmeier reagens bereid door de reactie van dimethylformamide met thionylchloride, fosforoxychloride en fosgeen.

Met betrekking tot de geometrie van verbinding 35 O)» waarin A een groep is volgens de formule 21 (hierna aan te duiden als "oximinoverbinding'· (1)) , bereid volgens deze werk- 8501475· r >5 13 wijze, wordt opgemerkt dat er stereoselectiviteit blijkt te bestaan tussen de syn- en anti-isomeren, zoals hierna wordt toe-• gelicht·

Wanneer de reactie wordt uitgevoerd door een ver-5 binding (2) of een reactief aminoderivaat of een zout daarvan om te zetten met een verbinding (3)» waarin A een groep is volgens formule 21 (hierna aan te duiden als "oximino acylerings-middel (3)) ia aanwezigheid van een condensatiemiddel, zoals fosforpentaanchloride, thionylchloride, blijkt een anti-isomeer 10 van de oximinoverbinding (1) als hoofdproduct te worden gevormd, en het overeenkomende syn-isomeer daarvan kan moeilijk uit het reactieprodukt worden geïsoleerd zelfs wanneer een syn-isomeer van het oximinoacyleringsmiddel (3) wordt toegepast.

Opgemerkt wordt dat de tendens tot een dergelijke isomerisatie 15 in de reactie uitgevoerd volgens de werkwijze zoals boven uit eengezet het gevolg is van het feit dat de minder stabiele syn-isomeer bij het verloop van een dergelijke reactie, b.v. in de z.g. activeringstrap van het oximino-acyleringsmiddel (3) gedeeltelijk of geheel met de overeenkomende meer stabiele anti-20 isomeer blijkt te isomeriseren, zodat de meer stabiele isomeer, d.w.z. de .anti-isomeer van de oximinoverbinding (1) als reactie-product geïsoleerd kan worden.

Teneinde aldus een syn-isomeer van de oximinoverbinding (1) selectief en in hoge opbrengst te verkrijgen heeft 25 het de voorkeur een syn-isomeer van het oximino-acyleringsmiddel (3) te gebruiken en de reactie onder gekozen reactie-omstandigheden uit te voeren. B.w.z., een syn-isomeer van de oximinoverbinding (1) kan selectief en in hoge opbrengst worden verkregen door de reactie van een verbinding (2) met een syn-isomeer van het oximino-30 acyleringsmiddel (3)» uit te voeren in aanwezigheid van b.v. een

Tilsmeier reagens zoals boven genoemd en onder neutrale omstandigheden.

Be titel verbinding (1) en zouten daarvan zijn geschikt als anti-microbiele middelen, waarbij een deel daarvan 55 tevens als uitgangsmateriaal in de volgende werkwijzen kan worden toegepast.

8501475 i * Η

Werkwijze B: C-nitrosering.

Een titelverbinding (1b) en zout daarvan kunnen worden bereid door een verbinding (4) of zout daarvan om te zetten met een nitroseringsmiddel.

5 De uitgangsverbinding (4) komt overeen met de ^-cefem- verbinding (1), waarin R1 halogeenacetyl, R^ waterstof, halogeen, 7 lagere alkyl of een groep volgens de formule: -0-R' is, waarbij 7 R' lagere alkyl en A methyleen is, en kan worden bereid volgens de voornoemde werkwijze A, bij voorkeur door een verbinding 10 (2) met diketeen en halogeen (b.v. chloor, broom) om te zetten.

De aldus bereide uitgangsverbinding (4) kan in deze werkwijze zonder isolatie en/of zuivering worden toegepast.

Geschikte nitroseringsmiddelen kunnen salpeterzuur en gebru kelijke derivaten daarvan omvatten zoals nitrosylhaloge-15 nide (b.v. nitrosylchloride, nitrosylbromide), alkaninitriet (b.v, natriumnitriet, kaliumnitriet), alkylnitriet (b.v. butyl-nitriet, pentylnitriet).

Wanneer een zout van salpeterzuur als nitroseringsmiddel wordt toegèpast, wordt de reactie bij voorkeur uitgevoerd in aan-20 wezigheid van een zuur zoals- een organisch of anorganisch zuur (b.v. zoutzuur, zwavelzuur, mierezuur, azijnzuur). Tevens wordt wanneer een ester van salpeterigzuur wordt toegepast de reactie bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van een sterke base, zoals alkali-alkoxyde.

25 Deze reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd in een oplos middel zoals water, azijnzuur, benzeen, methanol, ethanol, tetrahydrcfuran of elk ander oplosmiddel dat de reactie niet nadelig beïnvloedt. De reactietemperatuur is niet kritisch en de reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd in het traject van koeling 50 tot omgevingstemperatuur.

De aldus bereide verbindingen (tb) en zouten daarvan kunnen als uitgangsmateriaal worden toegepast in de volgende werkwijzen C en D.

Werkwijze C: Yerethering.

Een titelverbinding (1c) en zout daarvan kunnen worden I**1" 55 8501475 15 .· , bereid door een. verbinding (5) of zout daarvan om te zetten met een veretheringsmiddel.

De uitgangsverbinding (5) komt overeen met verbinding (1), waarin A een N-hydroxyiminomethyleengroep is, en kan worden 5 bereid volgens de voornoemde werkwijzen A en B en tevens door de hierna beschreven werkwijze D.

Geschikte voorbeelden van veretheringsmiddelen omvatten gebruikelijke alkyleringsmiddelen zoals dialkylsulfaat (b.v.di-methylsulfaat, diethylsulfaat), diazoalkaan (b.v. diazomet 10 thaan, diazoethaan), alkylhalogenide (b.v. methyljodide, ethyl- jodide, ethylbromide), alkylsulfonaat (b.v. methyltosylaat), het overeenkomende alkenylerings-, alkynylerings- of cycloalkylerings-middel, wa-.rin de alifatische koolwater stof eenheid gesubstitueerd kan zijn met halogeen, carboxy of veresterde carboxy, b.v. alkenyl-15 halogenide (b.v. allyljodide), alkenylhalogenide (zoals propargyl- bromide), cycloalkylhalogenide (zoals cyclohexylbromide), lagere alkoxycarbonylalkylhalogenide) (zoals ethoxycarbonylmethyljodide).

Vanneer diazoalkaan als veretheringsmiddel wordt toegepast wordt de reactie gewoonlijk uitgevoerd in een oplosmiddel 20 zoals diethylether, dioxaan of elk ander oplosmiddel dat de reactie niet nadelig beinvloedt, bij een temperatuur in het traject van koeling tot omgevingstemperatuur.

Vanneer het andere veretheringsmiddel wordt toegepast, wordt de reactie gewoonlijk uitgevoerd in een oplosmiddel zoals 25 water, aceton, ethanol, diethylether, dimethylformamide of elk ander oplosmiddel dat de reactie niet ongunstig beinvloedt, binnen een temperatuurtraject van koeling tot verwarming, bij voorkeur in aanwezigheid van een base zoals een organische of anorganische base, waarbij voor geschikte voorbeelden wordt verwezen JO naar die voor de basische hydrolyse in werkwijze E zoals hierna beschreven.

Sommige van de titelverbindingen (1c) en zouten daarvan zijn geschikt als antimicrobiele middelen, en sommige hiervan, ia het bijzonder de verbinding waarin R1 halogeenacetyl is, 35 kunnen als uitgangsmateriaal in de volgende werkwijze D worden toegepast.

w 8501475 i » 1 β

Deze werkwijze is een alternatief voor de bereiding van verbinding 1c), waarin R1 een halogeenacetylgroep is, en verder heeft deze werkwijze bijzonder voorkeur ter bereiding van verbindingen (1c), wa'-.rin R halogeenacetyl en R al dan 8> 5 niet gesubstituee de lagere alkyl, lagere alkenyl of lagere alkynyl, in het bijzonder lagere alkyl is.

Werkwijze D: ^hiazoolringvorming.

Verbindingen (ld) en zouten daarvan kunnen worden bereid door een verbinding (6) of zout daarvan om te zetten 1 met een thioureumverbinding (7)·

De uitgangsverbinding (6) komt overeen met de 3-cefem verbinding (l), waarin R** halogeenacetyl, R^ waterstof, 7 halogeen, lagere alkyl is of een groep volgens formule: -0-R1, 7 waarin R lager alkyl en A een groep is volgens formule 21, 1S 2 J . waarin R de voornoemde betekenissen heeft, en kan worden bereid volgens de werkwijze (n) A, B en/of C.

De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd in een oplosmiddel zoals water, alkohol, (b.v. methanol, ethanol), benzeen, dimethylformamide, tetrahydrofuran of elk ander oplosmiddel 20 dat de reac.tie niet ongunstig beïnvloedt in een temperatuur traject van omgevingstemperatuur tot verwarming.

Leze werkwijze is een alternatief en bijzonder voordelig voor de bereiding van de actieve verbinding (ld), in het bijzonder (a) de verbinding (1d), waarin R waterstof en nc g 3 R° amino is, uit de verbinding (4) via de werkwijze en (b) de 2 6 verbinding (ld), waarin R lagere alkyl en R amino is uit verbinding (4) via werkwijzen B en C.

Werkwijze E: verwijdering van amino-beschermende 50 groep.

Verbindingen (1e) en zouten daarvan kunnen worden bereid door een verbinding (8) of zcut daarvan te onderwerpen aan een reactie ter verwijdering van de beschermende groep in de beschermde aminogr-ep R^ ·

De uitgangsverbinding (8) komt overeen met ver- 35 1 binding (1), waarin R thiazolyl is volgens formule 20 , waarin 850 1 4 7,; 8· 17 i Of beschermde amino is en A een groep volgens formule 21, waarin R de voornoemde betekenissen heeft, en kan b.v. worden bereid volgens werkwijze A.

Deze reactie kan overeenkomstig gebruikelijke 5 methoden zoals hydrolyse en reductie worden uitgevoerd. Deze methoden kunnen worden gekozen al naar gelang van het type beschermende groep dat verwijderd moet worden.

De hydrolyse kan worden, uitgevoerd door middel van een we kwijze onder toepassing van een zuur (zuurhydrolyse),een TG base (basische hydrolyse) of hydrazine.

Van deze methoden behoort hydrolyse onder toepas.-sing van een zuur tot de. gebruikelijke en voorkeursmethodèn voor het verwijderen van de beschermende groep zoals een acylgroep, b.v. al dan niet gesubstitueerde lagere alkanoyl, al dan niet 15 gesubstitueerde lagere alkoxycarbonyl, al dan niet gesubstitueerde ar(lager) alkoxycarbonyl, lagere cycloalkoxyoarbonyl, gesubstitueerde fenylthio, gesubstitueerde alkylideen, gesubstitueerde aralkylideen, gesubstitueerde cycloalkylideen, waarvan bijzonderheden gelijk zijn aan die geïllustreerd voor de ΙΓ-beschermende groep. 20 Een geschikt zuur voor de 'zuurhydrolyse kan een organisch of anorganisch zuur omvatten zoals mierezuur, trifluor-azijnzuur, benzeensulfonzuur, p-tolueensulfonzuur, zoutzuur, kation-uitwisselingshars en dergelijke. Voorkeurszuren zijn die welke op gebruikelijke wijze gemakkelijk uit het reactieprodukt 25 kunnen worden afgescheiden, zoals door neutralisatie of des tillatie onder verlaagde druk, b.v, mierezuur, trifluorazijnzuur en zoutzuur. Het voor de reactie geschikte zuur kan worden gekozen rekening houdende met de chemische eigenschappen van de uitgangsverbinding en het product alsmede met het type van 50 de te verwijderen beschermende groep. De zuurhydrolyse kan al dan niet in aanwezigheid van een oplosmiddel worden uitgevoerd. Geschikte oplosmiddelen zijn gebruikelijke organische oplos-middelen, water of een mengsel daarvan die de reactie niet nadelig beïnvloeden. In het bijzonder wanneer de hydrolyse wordt 35 uitgevoerd door trifluorazijnzuur kan de reactie door toevoeging 8501475 * -* 18 van anisool worden versneld.

Hydrolyse met behulp van een base kan worden toegepast voor het verwijderen van beschermende groepen, zoals een acylgroep, bij voorkeur b.v, halogeenalkanoyl (zoals trifluor-5 acetyl). Geschikte basen kunnen b.v. anorganische basen om vatten zoals een alkalihydroxyde (b.v. natriumhydroxyde, kalium-hydroxyde), aardalkalihydroxyde, zoals magnesiumhydroxyde, cal-ciumhydroxyde,), alkalicarbonaat (b.v, natriumcarbonaat, kalium-carbonaat), aardalkalicarbonaat (b.v. magnesiumcarbonaat, calcium-10 carbonaat), alkalibicarbonaat (b.v. natriumbicarbonaat, kalium- bicarbonaat), aardalkalifosfaat (b.v. magnesiumfosfaat, calcium-fosfaat), alkaliwaterstoffosfaat (dinatriumwaterstoffosfaat, dikaliumwaterstoffosfaat), en een organische base zoals alkali-acetaat (b.v. natriumacetaat, kaliumacetaat), trialkylamine 15 (b.v. trimethylamine, triethylamine), picoline, N-methylmorfoline, N-methylpyrrolidine, 1,5-diazobicyclo/4,3,o/-5-noneen, 1,4-diazo-bicyclo/2,2,2/octaan, 1,5-diazobicyclo/5»4»Q/-7-undeceen, anion-uitwisselingshars. De hydrolyse onder toepassing van een base wordt dikwijls uitgevoerd in water of een gebruikelijk organische oplos-20 middel of een mengsel daarvan.

Hydrolyse met behulp van hydrazine kan worden toegepast voor het verwijderen van beschermende groepen, zoals di-basische acyl, b.v. succinyl, ftaloyl en dergelijke.

Reductie kan worden toegepast ter verwijdering van 25 beschermende groepen zoals acyl, b.v. halogeen (lager)alkoxycarbo- nyl (zoals trichloorethoxycarbonyl), al dan niet gesubstitueerde ar(lager) alkoxycarbonyl (zoals benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyl-oxycarbonyl), 2-pyridylmethoxycarbonyl, aralkyl (zoals benzyl, benzhydryl, trityl). Een geschikte reductie kan b.v. een reductie 30 omvatten met behulp van een alkaliboorhydride(b.v. natrium- boorhydride), gebruikelijke katalytische hydrogenolyse en der-gelijke.

Verder kan de beschermende groep zoals halogeen (lager) alkoxycarbonyl of 8-chinolyloxycarbonyl worden ver-35 wijderd door behandeling met een zwaar metaal, zoals koper of zink.

85 0 1 7 5 19 * t

De reactietemperatuur ia niet kritisch en kan worden gekozen rekening houdende met de chemische eigenschappen van de uitgangs-verbinding en het reactieprodukt alsmede het type van de N-beschermende groep en de toe te passen methode, waar-5 bij de reactie bij voorkeur wordt uitgevoerd onder milde om standigheden, zoals onder koeling, bij omgevingstemperatuur of licht verhoogde temperatuur.

De werkwijze omvat in zijn kader die gevallen waarin 5 de functioneel gemodificeerde carboxy voor R in de verloop 10 van de voornoemde reactie of in de nabehandeling tegelijker tijd in de vrije carboxygroep wordt, omgezet.

Opgemerkt wordt dat het doel van deze werkwijze is de in het algemeen meer actieve verbinding (11), waarin R

3» aminot iazolyl is, te leveren door de beschermende groep in de 15 beschermde aminogroep van verbinding (8) bereid volgens de an dere werkwijzen zoals eerde of hierna vermeld te verwijderen.

Werkwijze F: Reductieve vorming van 3-hydroxycefam.

Verbinding (if) en zouten daarvan kunnen worden bereid 2q door verbinding (9) of zouten daarvan te reduceren.

De uitgangsverbinding (9) komt overeen met de 3-cefem-verbinding (l), waarin R^ thiadiazolyl of thiazolyl is volgens formule 20, waarin R^ de voornoemde betekenissen heeft, R^ Λ 7 waterstof is, Br een groep is volgens de formule: -0-R , waarin 2tj R waterstof is en A een groep is volgens formule 21, waarin R^ de voornoemde betekenissen heeft, en kan b.v. worden bereid volgens de werkwijze A.

De reductiemethode die wordt toegepast kan een gebruikelijke methode omvatten bruikbaar voor de reductie van een jq ketonische carbonylgroep met inbegrip van de tautomere enolvorm tot de hydroxy-methyleen roep, waarbij de voorkeurswerkwijze bestaat uit reductie met behulp van een alkaliboorhydride(b.v. natriumboerhydride) of een combinatie van een zuur (zoals zoutzuur, zwavelzuur, mierezuur, azijnzuur) en een metaal (b.v.

35 zink, ijzer, koper), katalytische reductie met behulp van een gebruikelijke katalysator (zoals palladium-op-kool, palladium 8501475 · 20 t 3 spons, Raney nikkel, platina, platina zwart).

De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd in een gebruikelijk oplosmiddel zoals water, alkohol (b.v. methanol, ethanol), dimethylformamide tetrahydrofuran of elk ander 5 oplosmiddel dat de reactie binnen een temperatuurtraject van koeling tot enigszins verhoogde temperatuur niet nadelig beïnvloedt.

Hoewel de aldus bereide verbinding (if) en zout daarvan een antimicrobiele werking vertonen zijn zij tevens 10 in hoofdzaak als tussenproduct bruikbaar, in het bijzonder als uitgangsmateriaal in de hierna te beschrijven werkwijzen G en H ter bereiding van de meer actieve 3-cefemverbinding (ih).

Werkwijze G: 0-acylering.

15 Verbinding (ïg) en zouten daarvan kunnen worden bereid door verbinding (if) of zouten daarvan om te zetten met verbinding (10), zouten of reaetieve derivaten daarvan.

Wat betreft verbinding (10) zijn geschikte voorbeelden 7 van de acyleenheid voor R de zelfde als eerder gegeven voor de *7 ^ 20 acylgroep R' van verbinding (1).

5 Het reaetieve derivaat van verbinding (10) kan een acylhalogenide, anhydride, azide, geactiveerde este?, geactiveerde amide zijn, waarvoor verwezen wordt naar verbinding (3) in we kwijze A, bij voorkeur een acylhalogenide zoals lager 25 alkanylhalogenide (b.v. acetylchloride ), aroylhalogenide (b.v.

benzoylchloride), lager alkaansulfonylhalogenide (b.v. mesyl-chloride, mesylbromide, ethaansulfonylchloride), areensulfonyl-halogenide (b.v. tosylchloride), een acylazide, zoals lager alkaansulfonylazide, (b.v. mesylazide), areensulfonylazide 30 (b.v. tosylazide), mee± bij voorkeur lagere alkaansulfonyl halogenide of areensulfonylhalogenide.

De reactie wordt bij voorkeur onder koeling, bij omgevingstemperatuur of eniggzins verhoogde temperatuur uitgevoerd in een gebruikelijke oplosmiddel zoals dimethylformamide, 35 chloroform, methyleenchloride of elk ander oplosmiddel dat de reactie niet ongunstig beïnvloedt.

8501475 21 « ΐ

Vanneer het acylhalogenide als acyleringsmiddel wordt toagepast wordt de reactie in het algemeen uitgevoerd in aanwezigheid van een base, waarvan eerder voorbeelden zijn gegeven - · met betrekking tot werkwijze E, 5 Deze werkwijze is de eerste activeringstrap ter be reiding van een meer actieve 3-cefemverbinding (ih) uit de 3-hydroxycefamverbinding (if) via de 5-acyloxycefamverbinding (ig), die aansluitend in de volgende werkwijze H met een base wordt behandeld.

10

Verkwij.ze H: 3-cefemvorming.

Deze werkwijze is de eindtrap bij de omzetting van de 3-hydroxy-cefemve binding (9) in de meer actieve 3-cefem-verbinding (ih) of zouten daarvan. Een verbinding (ih) of zout 15 daarvan kunnen worden bereid door verbinding (ig) zoals bereid in werkwijze G of zout daarvan met een base te behandelen.

Voorkeursbasen omvatten anorganische basen zoals metaal-hydroxyden (b.v. natriumhydroxyde» kaliumhydroxyde), metaal-carbonaten (b.v. natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat, magnesium-'20 carbonaat), metaalbicarbonaat (b.v. natriumbicarbonaat, kalium- bicarbonaat), organische basen, zoals tertiair aminen (b.v. trimethylamine, triethylamine, pyridine), alkalialkoxyde (b.v.

• natriummethoxyde, natriumethoxyde).

De reactie wordt gewoonlijk onder koeling of bij 25 omgevingstemperatuur of enigszins verhoogd temperatuur uitgevoerd in een gebruikelijke oplosmiddel, zoals alkohol, dimethylfor-mamide, chloroform, methyleenchloride of elk ander oplosmiddel dat de reactie niet ongunstig beinvloedt.

Verkwijze I: halogenering.

30

Verbinding (li) of zouten daarvan kunnen worden bereid door verbinding (11) of zouten daarvan te halogeneren.

De uitgangsverbinding (11) komt overeen met verbinding (1), waarin R1 thiadiazolyl of thiazolyl is volgens 6 3 35 formule 20, waarin R de voornoemde betekenissen heeft, R^ λ n waterstof is, Ir een groep is volgens de formule: -0-R , waarin 8501475 22 i * 7 . 2

H waterstof en A een groep is volgens formule 21, waarin R

de voornoemde betekenissen heeft, en kan worden bereid volgens voornoemde werkwijzen.

Geschikte halogeringsmiddelen omvatten gebruike-5 lijke halogeenverbindingen zoals fosforhalogenide (b.v. fosfor- trichloride, fosforpentachloride, fosfortribromide, fosfor-pentabromide, fosforylchloride) en thionylchloride.

De reactie wordt gewoonlijk onder koeling of bij omgevingstemperatuur of enigszins verhoogde temperatuur uitgevoerd 10 in een gebruikelijk oplosmiddel zoals chloroform, methyleen- chloride, dimethylformamide, of elk oplosmiddel dat de reactie niet ongunstig beïnvloedt.

Werkwijze J : verestering.

Deze werkwijze levert de esterverbinding (ij) * 5 en een zout daarvan ter verbetering van de chemische, fysiologische en/of farmaceutische eigenschappen van de overeenkomende vrije carboxyve-binding (12), die overeenkomt met de 3-cefem-verbinding (l), waarin carboxy of een zout daarvan is.

De verestering wordt uitgevoerd door een vrije carboxyve binding (12), een reactief carboxy-derivaat of een zout daarvan, met een veresteringsmiddel om te zetten.

Voorbeelden van het voorkeurs carboxyderivaat van ve binding (12) zijn die gegeven voor verbinding (3) in werk-25 wijze A.

Het veresteringsmiddel kan een hydroxyverbinding en reactief equivalent daarvan omvatten.

Geschikte voorbeelden van hydroxyverbindingen omvatten al dan niet gesubstitueerde alkohol, zoals alkanolen, aralkanolen, arenolen, in het bijzonder gesubstitueerde alkoholen, zoals alkanoylcxy (lager)alkanol (b.v. acetoxymethanol, pro-pionyloxymethanol, butyryloxymethanol, pentanoyloxymethanol, hexanoyloxymethanol, acetoxyethanol, propionyloxyethanol, butyryloxyethanol, pentanoyloxyethanol, hexanoyloxyethanol, 22 acetoxypropanol, propionyloxypropanol, hexanoyloxypropanol, hexanoyl hexanoyloxyhexanol, paloitoyloxymethanol), halogeen (lager) 8501475 25 ï * alkanol (b.v. mono-, di- of trichloorethanol), lager cyclo-alkyl (lager) alkanol (zoals 2-cyclopropylethanol), gesubsti-. tueerde ar(lager)alkanol (b.v. 4-nitrobenzylalkohol, 4-chloor-benzylalkohol, 4-met oxybenzylalkohol, 5>5-di-tert-butyl- 4-5 hydroxybenzylalkohol, bis(methoxyfenyl)methanol), gesubstitueerde arenol (b.v. 4-methoxyfenol) en de overeenkomende niet-gesub-stitueerde alkohol.

Geschikt reactieve equivalenten van de hydroxy-verbinding omvatten gebruikelijke verbindingen, zoals halogeniden, 10 alkaansulfonaten, areensulfonaten of zouten van de hydroxyver binding, diaaoalkanen en diazoaralkanen.

Geschikte halogeniden van de hydroxyverbinding zijn chloriden, bromiden of jodiden.

Voorkeurs alkaan- of areensulfonaten van de hydroxy-15 verbinding zijn methaansulfonaten, ethaansulfonaten, benzeen- sulfonaten, tosylaten.

Voorkeurszouten van de hydroxyverbinding zijn alkalizouten, zoals lithium-, natrium- en kaliumzouten.

Voorkeursdiazoalkanen en diazoaralkanen zijn di-20 azomethaan, diazoethaan, diazopropaan, difenyldiazomethaan.

De reactie kan worden uitgevoerd in aan- of afwezigheid van een oplosmiddel zoals NjIT-dimethylformamide, dimethyl-sulfoxyde of elk ander oplosmiddel dat de reactie niet ongunstig beinvloedt en binnen een temperatuurgebied van koeling tot ver-25 warming. De vloeibare hydroxyverbinding kan tevens als oplos middel in deze reactie worden toegepast.

Deze reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van een organische- of anorganische base, waarvan reeds voorbeelden zijn gegeven voor werkwijze E, 50 Voor de bereiding van een al dan niet gesubstitueerde arylester (ij), in het bijzonder een al dan niet gesubstitueerde fenylester wordt deze reactie uitgevoerd door a) een verbinding (12) of een zout daarvan met fenol of een zout daarvan in aanwezigheid van een condensatiemiddel, waarvan reeds voorbeelden 55 zijn gegeven voor werkwijze A, om te zetten, of b) een reactief derivaat van verbinding (12), bij'voorkeur een gemengd zuur ____' r—· 8501475 * 4 24 anhydride ran verbinding (12) met fenol of een zout daarvan in aanwezigheid van een base om te zetten.

Wanneer een verbinding (12), waarin A een groep is 2 volgens formule 21, waarin R een alifatische koolwaterstofrest 5 gesubstitues d met carboxy is, als uitgangsmateriaal in deze reactie wordt toegepast, kan genoemde carboxygroe " tevens worden veresterd afhankelijk van de reactant en de reactie-omstandigheden welk type reactie binnen het kader van de uitvinding valt.

Yerder kan, wanneer de 2-cefemverbinding overeen-10 komende met verbinding (ij) wordt bereid, genoemde 2-cefem verbinding in de 3-cefem verbinding (ij) worden omgezet door de verkregen S-oxydeverbinding op gebruikelijke wijze te oxyderen en vervolgens te reduceren. Deze typen reacties vallen tevens binnen het kader van de uitvinding.

15 y Werkwijze K- Carboxyvorming.

Deze werkwijze heeft ten doel een vrije carboxy- verbinding (ik) of een zout daarvan, in het bijzonder verbinding (1k) te bereiden, waarin R1 thiadiazolyl of thiazolyl is volgens formule 20, waarin Rp voornoerade betekenissen heeft en A 20 „ een groep is met de formule 21, waarin R de voornoemde betekenissen heeft, die in het algemeen vergeleken met de overeenkomende functioneel gemodificeerde carboxyverbinding (13) een grotere antimicrobiele activiteit vertoont.

2^ De betekenis van de functioneel gemodificeerde carboxy verbinding (13) is bij gevolg in hoofdzaak voor de synthetische bereiding door chemische werkwijzen zoals eerder geïllustreerd.

Deze werkwijze wordt uitgevoerd door de functioneel gemodificeerde carboxygroep van de uitgangsverbindingen (13) in de vrije carboxygroep om te zetten, waarbij de voorkeurs functioneel gemodificeerde carboxy voor R ^ in de verbinding (13/ een veresterde carboxygroep kan zijn, zoals eerder aangegeven voor R^ van verbinding (1).

De toegepaste werkwijze is van het gebruikelijke type, ^ zoals hydrolyse en reductie.

De hydrolysemethode is van het gebruikelijke type en 8501475 25 * » en geschiedt onder toepassing van een zuur, base, enzym of enzymatische bereiding.

Geschikte voorbeelden van zuren en basen zijn die gegeven voor werkwijze en zowel een zure als basische hydrolyse 5 kan volgens werkwijze E worden uitgevoerd.

Geschikte enzymen omvatten een esterase en een esterase-preparaat dat een esterase-activiteit vertoont, zoals een kveek-vloeistof van micro-organismen of behandelde materialen van micro-organismen, preparaten van dieren- of plantenweefseis, bij 10 voorkeur een kweekvloeistof van micro-organismen of daaruit ver kregen materiaal.

Een in de enzymatische hydrolyse toe te passen esterase kan niet slechts in gezuiverde toestand maar tevens in ruwe toestand worden toegepast.

15 Gebleken is dat een de gelijk esterase op ruime schaal voorkomt, bij voorbeeld in verschillende typen micro.organismen, die gemakkelijk via gebruikelijke middelen uit een grondmonster of andere bronnen geïsoleerd kunnen worden, en verder gemakkelijk gekozen kunnen worden uit de verzamelde cultures die in 20 openbare instellingen voor het bewaren van cultures verkrijgbaar zijn zoals ATCC. (American Type Culture Collection, Maryland, USA), IAM (institute of Applied Microbiology, University of Tokyo, Japan), IFiD (institute For Fermentati n, Osaka, Japan), IID (The Institute for Infectious Deseases, University of Tokyo, 25 Tokyo, Japan), CBS (Centraalbureau voor Schimmelcultures, Baarn,

Netherlands), FERM ( Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology, Chiba, Japan) en NRRL (Northern Utilization Research and Development Division, U.S.

Department of Agriculture, Illinois, U.S.A.) 30 Voorbeelden van micro-organismen met esterase-activiteit‘ zijn die behorende tot het genus Bacillus, Corynebacterium,

Micrococcus, Flavovacterium, Salmonella, Staphylococcus, Vibrio, Microbacterium, Escherichia, Arthobacter, Azotobacter, Alcali-genes, Rhizobium, Brevibacterium, Kluyvera, Proteus, Sarcina, 35 Pseudomonas, Xanthomonas, Promatinobacter, Comamonus.

Voorbeelden van de voornoemde micro-organismen zijn 850 1 4; • · jr* 26 * *

Bacillus subtilis IAM-106?, IAM-1107, IAM-1214, Bacillus sphaericus IAM-1286, Corynebacterium equi IAM-1308, Micrococcus varians IAM-1314, Flavobacteriura rigeus IAM-1238, Salmonella typhimurium IAM-I4O6, Staphylococcus epidermidis IAM-1296, 5 Microbacterium flavum IAM-1642, Alcaligenes faecalis ATCC-8750,

Arthrobacter simplex ATCC-6946, Azotobacter vinelandii IAM-1078, Escherichia coli IAM-1101, Rhizobium japonicum IAM-0001, Vibrio metchinikovii IAM-1039» Brevibacterium helvolum IAM-1637, Protaminobacter alboflavum IAM-1040, Comamonas terrigena IPO-10 12685} Sarcina lutea IAM-1099» Pseudomonus schuylkilliensis IAM-1055» Xanthomonas trifolii ATCC-12287.

In de enzymatische hydrolyse wordt het esterase bij voorkeur toegepast in de vorm van een kweekvloeistof verkregen door micro-organismen met esterase-activiteit op gebruikelijke 15 wijze te kweken, of in de vorm van een daaruit verkregen materiaal.

Het kweken van micro-organismen wordt in het algemeen op gebruikelijke wijze uitgevoerd. Als cultuurmedium kan men gebruik maken van een voedingsbodem die assimileerbare kool- en stikstofbronnen en anorganische zouten bevat. Voorkeursbronnen 20 van koolstof zijn b.v. glucose, saccharose, lactose, suikers, glycerol, en zetmeel. Voorkeursbronnen van stikstof zijn b.v. vleesextract, pepton, glutenmeel, maismeel, katoenzaadmeel, sojameel, maisweekvloeistof, gist extracten, caseinehydrolysaat en aminozuren, alsmede organische en anorganische stikstof zoals 25 ammoniumzouten (b.v. ammoniumsulfaat, amraoniumnitraat, ammonium- fosfaat) en natriumnitraat. Desgewenst kunnen tevens minerale zouten, zoals calciumcarbonaat, natrium- of kaliumfosfaat, magnesiumzouten en koperzouèn en verschillende vitaminen worden toegepast.

30 De geschikte pH van het kweekmedium, de geschikte kweek- 'temperatuur en geschikte kweektijden hangen af van het type te gebruiken micro-organisme. Een gewenste pH ligt gewoonlijk in het gebied van 5-8, De temperatuur wordt gewoonlijk gekozen tussen ongeveer 20 en 35°C. De kweektijd wordt in het algemeen 35 van 20 tot 120 uren gekozen.

De aldus verkregen kweekcultuur zelf en het behandelde materiaal kunnen voor de enzymatische hydrolyse van deze werk- 8501475 * y wijze worden toegepast. Het "behandelde materiaal" van kweek-vloeistof omvat elk preparaat met een esterase-activiteit dat volgens gebruikelijke geschikte middelen ter verhoging van de esterase-activiteit is behandeld.

5 De esterase-activifeit van de kweekvloeistof is aan wezig in cellen (intracellulair) en/of buiten cellen (extra-cellulair).

Wanneer de activiteit in hoofdzaak in cellen voorkomt, kan b.v. het volgende preparaat worden toegepast als een behan-10 deld materiaal van de kweekvloeistof.

1) Ruwe cellen; uit de kweekvloeistof op gebruikelijke wijze zoals door filtratie en centrifugeren afgescheiden.

2) Gedroogde cellen; verkregen door genoemde ruwe cellen op gebruikelijke wijze zoals lyofilisatie en vacuumdroging te drogen, 15 5) een cel-vrij extract} verkregen door genoemde ruwe of gedroogde cellen op gebruikelijke wijze (zoals door de cellen met alumina, zeezand en dergelijke te malen of de cellen met supersonische golven te behandelen) te vernietigen, of 20 4) een enzymoplossing, verkregen door genoemd cel-vrij extract op gebruikelijke wijze te zuiveren of gedeeltelijk te zuiveren.

Wanneer de activiteit in hoofdzaak buiten de cellen voorkomt, kan b.v. het volgende preparaat als behandeld materiaal worden toegepast 25 1) Een bovendrijvende vloeistof of een filtraat; op gebruikelijke wijze uit de kweekvloeistof verkregen, of 2) een enzymoplossing, op gebruikelijke wijze verkregen door zuivering of gedeeltelijk zuivering van genoemde bovendrijvende 30 vloeistof of filtraat.

De enzymatische hydrolyse wordt uitgevoerd door een verbinding (13) met kweekvloeistof van het micro-organisme of het behandelde materiaal daarvan in een waterig medium, zoals water of een buffer-oplossing (fosfaatbuffer), bij voorkeur in aan-35 wezigheid van een gebruikelijk oppervlakte-actief middel, in aanraking te brengen. D.v.z., de reactie wordt gewoonlijk 8501475 28 * Λ uitgevoerd door de verbinding (13) aan de kweekvloeistof van het micro-organisne of een vloeibaar behandeld materiaal daarvan (b.v. in de vorm van een bovendrijvende vloeistof, filtraat, enzymoplossing), of aan de oplossing of suspensie van de kweek-5 vloeistof of het behandelde materiaal daarvan in een waterig medium toe te voegen# ^om3 heeft het de voorkeur het reactie-mengsel te roeren»

De voorkeurs pH van het reactiemengsel, de concentratie van de substraten, de reactietijd en de reactietemperatuur 10 zullen variëren afhankelijk van de eigenschappen van de kweek vloeistof of het daaruit opgewerkte materiaal, of de te gebruiken verbinding (13). De reactie-omstandigheden worden echter bij voorkeur gekozen in het pH-traject 4-10i bij voorkeur 6-8, bij 20-50°C, bij voorkeur 25-35°C gedurende 1 tot 100 uren.

15 De concentratie van de uitgangsverbinding (13) die als substraat in het reactiemengsel wordt toegepast kan 0,1-100 mg per ml, bij voorkeur 1-20 mg per ml zijn.

De reductiemethode voor deze werkwijze kan worden uitgevoerd als vermeld voor werkwijze E.

20 ✓ Deze werkwijze omvat die gevallen dat de beschermende groep in de beschermde amino b.v. R^, die een substituent is op de thiazolylgroep voor R1, wordt verwijderd en/of de ver- este de carboxygroep, die een keuze substituent is aan de 2 alifatische koolwaterstofrest R in groep A, in de loop van de 25 reactie of de nabehandeling in de vrije carboxygroep wordt omgezet.

De verbinding verkregen overeenkomstig de boven beschreven werkwijze kan op gebruikelijke wijze worden geïsoleerd en gezuiverd.

30 Wanneer de titelverbinding (1) een vrije carboxygroep c 5 voor R·' en/of een vrij aminogroep voor R bevat, kan deze volgens gebruikelijke wijze in het farmaceutisch aanvaardbare zout daarvan worden omgezet.

De titelverbinding (1), verbinding (1*), farmaceutisch 35 aanvaardbare zouten en biovoorlopers daarvan vertonen een hoge antimicrobiele activiteit, die de groei van een grote ver- 8501475 29 * > scheidenheid ran pathogene micro-organismen met inbegrip van Gram-positieve en Gram-negatieve bacterieên remmen en geschikt zijn als antimicrobiele middelen.

Verder z ijn verbindingen (1 * *) en zouten daarvan nieuwe, 5 geschikte tussenproducten ter bereiding van de actieve ver binding (1*), farmaceutisch aanvaardbare zouten of biovoorlopers daarvan.

Volgens de boven beschreven werkwijzen kunnen in het bijzonder de volgende verbindingen worden bereid; 10 7-/2 -(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoaceetam ido7- 3-methoxy-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer) 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoaceetamido7- 2,3-dimethyl-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer) 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoaceetamido7-15 3-chloor-3-cefem-4-carbonzuur (anti-isomeer) 7-/2-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido7- 3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer) 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoaceetamido7- 3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer) 20 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoaceetamido/- 3-tosyloxy-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer) 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-ethoxyiminoaceetamido7- 3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer) 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-ethoxyiminoaceetamido7-25 5-chloor-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer) 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-is opropoxyiminoac ee tamido/- 3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer) 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-propoxyiminoaceetamido7- 3-chloor-3-ceferr.-4-carbonzuur (syn-isomeer) 30 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-propoxyimihoaceetamido7- 3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer) 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-isobutyloxyiminoaceetamidg7- 3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer) 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-n-butoxyiminoaceetamido7-35 3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer) 8501475 30 .

7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-n-hexyloxyiminoaceetamido7- 3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer) 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-cyclohexyloxyimino-aceetamidq7-3-cefem-4-carbonzmir (syn-isomeer) 5 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-allyloxyiminoaceetamidq7- 3-cefem-4-<carbonzuur (syn-isomeer) 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-propargyloxyimino-aceetamido/-3-cefea-4-carbonzuur (syn-isomeer) 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-ethoxycarbonylmethoxy-10 iminoaceetamidq7-3-cefem-4-carbonzuTir (syn-isomeer) 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-carboxymethoxyimino-aceetamidQ7-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer) 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-n-pentyloxyimino-aceetamido7-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer) T5 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(2,2,2-trifluos- ethoxyimino)aceetamidQ/-5-cefem-4-carbonzuur.(syn-isomeer) 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(2-chloorethoxyimino)-aceetamidq7-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer) 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(2,2,2-trifluorethoxy-20 imino)aceetamidq7-3-chloor-3-cefem-4-!carbonzuur (syn-isomeer) 7-/2-(2-formamido-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-aceetamidq7-3-cefera-4-carbonzuur (syn-isomeer) 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)- 2-methoxyiminoaceetamido7- 3-cefem-4-carbonzuur (anti-isomeer) 25 7-/5-(2-amino-4-thiazolyl)-2-n-octyloxyimino- aceetamidq7-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer) 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(2,3,3-trifluor-2-propenyloxyimino)aceetamido7-3-cefem-4-carbonzunr (syn-isomeer) 7-/2-(2-amino-4-thiazoly1)-2-lauroy1oxyme thoxy-30 iminoaceetamido/-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer) 7-/2-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)-2-n-hexyloxyimino-aceetamido7-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer) 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-n-butoxyiminoaceetamido7- 3-chloor-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer) 35 7-Z?-(2 -amino-4-thiazolyl)-2-n-butoxyiminoaceetamido7- 3-methoxy-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer) _*m· 8501475 51 * t 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-propargyloxyimino-aceetaeido7-3-methoxy-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer) 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-trifluormethoxyimino-aceetamido7-5-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer) ; 5 de overeenkomstig functioneel gemodificeerde derivaten zoals: hexanoy1oxyms thyl-7-/2-(2-amino-4-thi az olyl)-2-methoxyiminoaceetamido/-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer) pivaloyloxymethyl-7^2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-10 methoxyiminoaceetaraidg/-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer) 4-nitrobenzyl-7-/2-(2-aminö-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoaceetamidg7-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer) 4-nitrobenzyl-7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoaceetamidö7-3-hydrcxy-3-cefem-4-carboxylaat 15 (syn-isomeer) 4-nitrobenzyl-7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-ethoxy-iminoaceetamido/-3-hydroxy-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer) 4-nitrobenzyl-7-^2-(2-amino-/j-thiazolyl)-2-n-pr. poxyiminoaceetamidó/-3-hydroxy-3-cefem-4-carboxylaat 20 (syn-isomeer) 4-nitrobenzyl-7-/2-(2-amino-4-thiasolyl)-2-isobutoxyiminoaceetamidcQ-3-hydroxy-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer) ; ixet overeenkomstige zout zoals: 25 natrium-7-ƒ2-(2-amino-4-thiaz olyl)-2-methoxyimino- accetamido/-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer) calcium-7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-aceetamido/-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer) magnesium-7-ƒ2-(2-amino-4-thiazolyl-)-2-methoxy-30 iminoaceetamidq7-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer) argininezout van 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoaceetamido/-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer) lysinezout van 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoaceetamido7-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer) 35 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino- aceetamido7-3-cefem-4-carbonzuur hydrochloride (syn-isomeer) r^· 8501475 32 l * 1. In vitro antibacteride activiteit: (1) proefmethode:

De in vitro anti-bacteriele activiteit werd bepaald volgens de tweevoudige agarplaat verdunningsmethode zoals hierna 5 beschreven.

Een lus van de 100-voudige verdunning van een overnachtse kweek van elke proef stam in -Trypticase-sojabouillon werd uitgestreken op hart infusie agar (ïH-agar), die gegradeerde concentraties van de proefverbinding bevatte en gedurende 10 uren bij ^ 37°C geincubeerd. De minimaal remmende concentratie (MIC) werd uitgedrukt in micro g/ml.

(2) Proef verbindingen:

No.

15 1 — 7“/2-(2-Amino-4-ihiazolyl)-2-methoxyiminoaceetamidQ/- 3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer) 2— 7-/2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoaceetamido7 - 3-cefeo-4-carbonzuur (syn-isomeer) 3— . 7-/2-(2—Araino—4—thiazolyl)-2-ethoxyiminoaceetamido/- 20 3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer) 4— 7-//2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoaceetamido7- 3-chloor-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer) 5— 7-/2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-n-propoxyiminoaceetamido7- 3-cefem-4-carbonzuur (syn-is ome er) 25 6— 7-/2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-n-butoxyiminoaceetamido7- 3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer) 7— 7-/2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-allyloxyiminoaceetamido7- 3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer) 8— 7-/2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-propargyloxyiminoaceetamido)- 30 3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer) . 9—> 7-/2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-n-pentyloxyiminoaceetamido7- 3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer) 10— 7-/2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-n-hexyloxyiminoaceetamido/- 3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer) 35 11— 7-/2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-cyclohexyloxyiminoaceetamido7- 3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer) 8501475 55 12— 7-/2-(2-Amino-4-'fclliazoly1)-2-(2-chloorethoxyimiiio)- aceetamidp/-5-oefem-4-carbonzuur (syn-isomeer) * 13— 7-/2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(2,2,2-trifluor9thoxy- imino)aceetamidg7-3-cefem-4-carbonzmir (syn-isomeer) 8501475 34

Sea p HjapöhJ*i<Mjot?3 p ω ^ f*

p φ φ 02 Η· Η 3 1-1 Ρ Η Ο W 3 Η- Η NX

H Η Η Φ Η Ο φ Φ MO HO Η Ρ Ο w OH p p p H- Ρ σ' Λ H- F· 3* ® P ® ..

ΦΦ era ρ* σ' φ a w ρ φ · cd P d* hj |y

Cfl e+ F· O F· p OP'HP H W^CD H

fj l_u PSMCO ρφΗ^ωβΜ· ΜΗ· O

moj o O H* F· M CU MO Γ0 O M ® 3 c: 3 m PM 3J 3“ O O 3 ca PP φ p H e-iMvooB 4 ca_i !s» p *-d o Φ ® n* i3 co to 3 · ®h op ®

Ui O O I o «Μ P ^3

1-3 -* I O CO < H

0 O PO I ® sf

1 (V) -k Η P

-* vji σ' «+ ja. 3 3 NO Pi ·· ° 3 0¾ ? a • o ΊΝ ll/\ II/n Ίρν ^ -» O O O O O ON -1 H* ······· o

Ui nx O O O O t\3 H

ON NO ΓΟ M fV3 ro UI O

Ui Ui vji Ui #)

Un 1'λ- _ >

-» ON O O O O O B

IN} · · · · · · M

• IN} O O NX PO '—'

UI UI ΓΟ PO NO

ui ui

HfN \i|N \ih '»N

O -» O O O O NX NX

···*···

Ml UI O O O O ' -* cd on po ro ru ui \x

N01 UI UI

up.

ui on o ooo -*· O · « · · · ΓΟ po o -» o ui · '

N01 -k ΓΟ NO UI

fO UI

UI

l(N 'in UI -i O O O -i. NJ1 • * · * · o *

-I ui -a O O · UI

ui on po ro po on

UI UI

UfN

ON —i o O O O O ON

• · » - · * o · ro ui po po o ui -o vn on NJI ND co

Hfv \in "N Mn

-k -1 o O O _i -M

• · · » · O · UI UI Of O O * ui

On on ro po po ro Pn

UI UI UI

Ί/ν II n l'f\ W|n NX -k o O OO —1 03 • · · · · · ·

-I NJI o O O -* UI

NX ON ΓΟ PO ro ON

UI t UI UI

t t *· 8501475 35 » , stoppa m m λ ω Μ 4 3 Μ £ H Ο m C M 4 04 So pS-So-wS· gg.^g'iSo^HC * ® “ J ® i ? g g £ “ Ü ?. sr - . B 5 " 5· sr 3 rn "1 CO PM C4 3^ ΓΟ O 3

s m a QpH MOOS

° PS_i > e_( |p vo ο φ \J4 6¾ CD m 3 ο n 3

ui η Ο I I P

^ S -* to ω 0 o c-. .

1 a ? « s J £ VO a o g,

M

a

CM

to* o t

VX NX -» O O VX O 'O

• · e · · * * -i -a vji ro ^ Nif

\x vx on vo nx 'O

ΊΝ i .

-a -1 O 0:0 -* -* ^ . VJ1 -J Ο M *£ vji on α> νΛ σ\ on _i ^ _1 O O NX o -1 N> · · · * * * • vji nji nx —J ri;

VJI ON ON NO CD ‘NX NO

ΪΚ *N

- - ο ο O °r1w to . · · · * w • VJ1 to -* O -* IN ; « r ? .° ? -° .“ ! o

a « M s s - * I

! i i I > i ! 8501475 36 2. Beschermende invloed tegen experimentele infecties bij muizen: (1) proefmethode

Mannetjesmuizen van de ICR stam met een leeftijd v van 4 weken en met een gewicht van 18,5-21,5 g werden verdeeld in groepen van 10 muizen# De proefbacteriën werden gedurende de 5 nacht bij 57°C op Trypticase-soja agar gekweekt en vervolgens in 5$·s mucine gesuspendeerd zodat suspensies van de te infecteren stammen werden verkregen. De muizen werden intraperitoneaal met 0,5 ml van de suspensie geinoculeerd. Een oplossing met een proefverbinding, werd in verschillende doses drie uren na de 1Ö infecties subcutaan aan de muizen toegediend. De ED^Q waarden werden voor elke dosering na vier dagen observatie uit het aantal overlevende muizen berekend.

(2) proefverbindingen 15 No.

1 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoaceetamido/-3-cefem-4- carbonzuur (syn-isomeer) referentie 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-met oxyiminoaceetamido7 cefalosporanzuur (syn-isomeer), 20 (5) Proef resultaten:

Proef- Geinocu- ED,-0(s.c. )mg/kg MIC(mi'crog/ml) / ] . „ leerde 5 baoteneen cellen/ ----- proefverbindingen inocu- proefverbinding muis ___ ^ _ 25 1 referantie afme- 1 referentie

Escherichia ‘ting ooli 54 1,1x107 0,95 2,8 10° *1 0.78 5.13 . . .. _ 888 1Q“2x2 0.05 0.1 pneumoniae 59 8x10 ^0,98 0,995 10x2 0.59 5.15 30 _:_10~2 *0,025 0,05

Proteus rettgeri 24 9»9x106 0,39 1,171 -— 10 40,025 0,1

Serratia marcescens 58 1,2x107 3,562*^ 31,427*^ 1·^—«-—- 35 10 0,39 1,56 --------—--ta 8501475 37 . * 3Ε* : overnachtse cultuur *2 : 100-voudige verdunning van de overnachtse cultuur aE3: behandeld met twee verdeelde doses 1 uur en 3 uren na de infectie.

. 5 3· Acute giftigheid: (1) proefme thode: 10 mannetjes en 10 vrouwtjes ratten met een leeftijd van 6 weken (JCL-SD) stam) werden per groep gebruikt.

10 Be proefverbinding opgelost in gedestilleerd water werd sub- cutaan en intraveneus aan de dieren toegediend. Deze dieren werden gedurende 7 dagen na de dosering geobserveerd. De LDj-q waarden werden berekend uit het aantal dode dieren volgens de Litchfield-Wilcoxon methode.

^ (2) Proefverbinding: 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoaceetamido7 -3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer) (3) Proef resultaten:

20 Proef geslacht LD-0(mg/kg) Q

dier -*- - - s.c. i.v.

rat mannetjes >8000 ca. 8000 vrouwtje >8000 ^ 8000 25 4· Absorbeerbaarheid.

(1) proefmethode:

De proefve binding werd oraal toegediend aan een groep van 5 ratten (JCL-SD stam, 6 weken oud, mannetjes), die zonder voedsel waren gelaten. Gal- en urinemonsters werden na 0 6 en 6 24 uren verzameld. Concentraties van de proef verbinding in de monsters werden bepaald door bioanalyse (schijf-methode) onder toepassing van Bactillus subtilis ATCC-6633 als proeforganismen, en de teruggewonnen hoeveelheden in gal en urine berekend.

35 (2) proefverbinding: 8501475 , 38 t- * 7-^2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-n-pentyloxyiminoaceetamido^3-cefem-4-car onzuur (syn-isomeer) b (3) proefresultaat:

De totale terugwinning in de gal en urine in 24 uren .5 was 22,8$.

Voor profylactische en/of therapeutische toediening wordt de actieve verbinding (1‘) volgens de uitvinding toege-pas't in de vorm van een gebruikelijk farmaceutisch preparaat, dat genoemde verbinding als actief ingredient bevat, gemengd ^ met farmaceutisch aanvaardbare dragers, zoals organische of anorganische vaste of vloeibare verdunningsmiddelen die voor orale, parenterale of uitwendige toediening geschikt zijn.

De farmaceuti'-che preparaten kunnen in vaste vorm zijn, zoals capsules, tabletten, dragees, zalven of zetpillen, of in vloei-bare vorm zoals oplossingen, suspensies of emulsies. Zo nodig kunnen in voornoemde preparaten hulpstoffen, stabilisatie-middelen, bevochtigings- en emulgeermiddelen, buffers en andere gebruikelijke toevoegsels worden opgenomen.

. Hoewel de dosis van de 'verbindingen zal variëren 90 met en afhankelijk is van de leeftijd en toestand van de patient, het type ziekte en de mate van de infectie, alsmede van het type toegepaste actieve verbinding (11), is een gemiddelde enkelvoudige dosis van ongeveer 50» 100, 250 en 500 mg van de actieve verbinding (11) voldoende voor de behandeling van inféctie ziekten ^5 veroorzaakt door pathogene bacterieên. In het algemeen kan de actieve verbinding (1') worden toegediend in een hoeveelheid van 1-100 mg/kg, bij voorkeur 5-50 mg/kg.

De uitgangsverbinding (3) kan worden bereid zoals geïllustreerd door reactieschema van het formuleblad, waarin een alifatische koolwaterstofrest is, die gesubstitueerd kan a g zijn met halogeen, carboxy of veresterde carboxy, R beschermde amino, X halogeen, Y lager alkoxycarbonyl en Z lager alkyl is.

De voornoemde werkwijzen worden hierna als volgt toegelicht.

35

Werkwijze 1: Yerethering.

______________-r~r 8501475 39

De verbindingen (3^) en (3^) kunnen worden bereid door résp. een verbinding (3.) of (3_) om te zetten met een

- « a C

veretheringsmiddel.

Deze reactie kan op nagenoeg dezelfde wijze worden 5 uitgevoerd als vermeld voor werkwijze C.

Werkwijze 2: thiazoolringvorming

De verbindingen (3 ) en (3^) kunnen worden bereid door resp. een verbinding (3 ) of (3·^) in reactie te brengen met een thioureumverbinding (7 ), waarbij de verbinding (3 ) bereid 10 ft e kan worden door een verbinding (3^) net thioureum om te zetten.

Deze reactie kan op nagenoeg dezelfde wijze worden uitgevoerd als vermeld voor werkwijze D.

Wekwijze 3: Verwijdering van amino-beschermende groep.

De verbindingen (30) en (3_) kunnen worden bereid ly e g door in een verbinding (3j) of (3*.) van de beschermende groep ft g 1 in de beschermde aminogroep R te verwijderen en deze reactie kan op nagenoeg dezelfde wijze worden uitgevoerd als vermeld voor werkwijze S.

20 Werkwijze 4: Carboxyvorming.

De verbinding (3_)» (3-) en (3.,) kunnen worden

S g J

bereid door de veresterde carboxygroep van resp. een verbinding (3A)t (3a) of (5.) in een vrije carboxygroep om te zetten.

CL β X

Deze reactie kan op praktisch dezelfde wijze worden 25 uitgevoerd als vermeld voor werkwijze K.

Werkwijze 5: Oximering

Verbinding (1^) kan tevens worden bereid door een verbinding (3^) met een hydroxylaminederivaat (14) of zout daarvan jQ om te zetten.

.Het hydroxylaminederivaat (14) kan hydroxylamine zijn gesubstitueerd met een alifatische koolwaterstofrest, die gesubstitueerd kan zijn met halogeen, carboxy of veresterde carboxy, waarvan bijzonderheden eerder zijn gegeven. Een ge- __ schikt zout van het hydroxylaminederivaat (14) kan hydrochloride, 35 hydrobromide of sulfaat zijn.

8501475 ί * ' 40

De reactie wordt gewoonlijk in een gebruikelijk oplosmiddel uitgevoerd zoals water, alkohol, tetrahydrofuran, acetonitril, dimethylsulfoxyde, pyridine of elk ander oplosmiddel dat de reactie niet ongunstig beïnvloedt, met inbegrip 5 . van mengsels terwijl de reactie temperatuur niet kritisch is.

*

Wanneer een zout van het hydroxylaminederivaat (14) als reactant wordt toegepast, wordt de reactie bij voorkeur in aanwezigheid van een gebruikelijke base uitgevoerd.

Werkwijze 6: Thiazoolringvorming 10

Verbinding (3^) kan worden bereid door een verbinding (15) met een hydraainederivaat (16) om te zetten en de verkregen verbinding (17) vervolgens met zwaveldihalogenide (18) in reactie te brengen.

„ Van de uitgangsverbindingen (3) is de verbinding 15 1 „ volgens formule 3'» waarin R thiadiazolyl of thiazolyl is vol-

6 a 2‘ gens formule 20, waarin R amino of beschermde amino is, R

alkyl, alkenyl of alkynyl is met meer dan 1 koolstofatoom of cycloalkyl, dat gesubstitueerd kan zijn met halogeen, carboxy g of veresterde carboxy, R waterstof of lager alkyl is, onder 20 g voorwaarde dat R amino is, dat beschermd kan zijn met formyl, 8 21 en R waterstof is, wanneer R ethyl, iso ropyl of allyl is, nieuw

Si en geschikt als uitgangsmateriaal in de voornoemde werkwijze A.

Voor bijzonderheden van elke boven vermelde definitie 2^ wordt naar de voorafgaande tekst verwezen.

Aan de hand van de volgende voorbeelden wordt de uitvinding in meer bijzonderheden beschreven.

Bereiding van de uitgangsverbindingen:

Voorbeeld A 30 (1) Een oplossing van ethyl-2-methoxyiminoacetoacetaat (een mengsel van syn- en anti-isomeren) (34*6 g) en t-butoxy-carbonylhydrazine (26,4 g) i*1 ethanol (200 ml) werd gedurende 7,5 uur bij omgevingstemperatuur geroerd, waarna men deze ge-durende de nacht liet staan voor het laten neerslaan van kris* tallen. De kristallen werden door filtratie verzameld, met ethanol gewassen en gedroogd en men verkreeg ethyl 2-methoxy- 8501475 41 imino-3-t-butoxycarbonylhydrazonbutyraat (een mengsel van syn-en anti-Isomeren) (41*7 g)» smeltpunt 144-145°C.

« X*R* $ max°^ Σ 320°» 175°» 17°5, 16°°» 1520 cm"1 5 N.M.R. <Γρρπ1 (CDClj): 8.52 (1H, breed s), 4.55 ’ (2H, q, J«7Hz), 4,10 (3H, s), 2.00 (3H, s), 1.50 (9H, s), 1.35 (3H, t, J-7Hz) (2) Zwaveldichloride (15»9 ml) werd onder roeren bij omgevings-temperatuur toegevoegd aan een oplossing van ethyl-2-methoxyimino- 3-t-butoxycarbonylhydrazonbutyraat (een mengsel van syn- en anti-isomeren) (14,36 g) in methyleenchloride (150 ml), en het mengsel gedurende 1 uur bij omgevingstemperatuur geroerd. Aan het reactiemengsel werd ija/ater (300 ml) tcegevoegd, en de methyleen-· ^ chloridelaag met water, een verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat en een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride gewassen en boven magnesiumsulfaat gedroogd.

Het oplosmiddel werd afgedestilleerd en men verkreeg een olie.

De olie werd door kolomchromatog afie over silicagel onder ΛΛ toepassing van een mengsel van benzeen en n-hexaan (19 51) als eluent gezuiverd, waarbij eerst ethyl-2-methoxy-imino-2-(l,2,3-thiadiazool-4-yl)acetaat (syn-isomeer) (1,8 g) werd gevormd, smeltpunt 77-79°C.

25 I,B· : 172°* 1555 om"1 H.M.S. f (CDClj): 8.92 (1H, s), 4.46 (2H, q, J*7Hz), 4.06 (3H, s), 1.38 (3H, t, J=7Hz)

Uit aansluitende fracties werd ethyl 2-methoxyimino-2-(1,2,3-thiadiazool-4-yl)acetaat (anti-isomeer) (0,7 g) verkregen als een olie.

Ι,Λ· ^axm 1 173°' 1550 cm*1 N.M.R. ippm (CDClj) : 9.38 (1H, s), 4.47 (2H, q, 35 J-7Hz), 4.20 (3H, s), I.40 (3H, t, J*7Hz) 8501475 .: . 42 (3) 1ff waterige oplossing van natriumhydroyyde (6,7 ml) werd toegevoegd aan een oplossing van ethyl-2-methoxyimino-2 (1,2,3-thiadiazool-4-yl)acetaat (syn-i'someer) (1,2 g) in methanol (10 ml) en het mengsel gedyrende 1,5 uur bij omgevings-5 temperatuur geroerd. Methanol werd van het reactiemengsel af gedestilleerd em water aan het residu toegevoegd. Het mengsel werd met ether gewassen , ingesteld op pH 1 met 10$'s water-stofchloride en met ethylacetaat geëxtraheerd. Het extract werd met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride 10 gewassen en boven magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd afgedestilleerd en men verkreeg prisma's van 2-methoxyimino- 2—(1,2,3-thiadiazool-4-yl)azijnzuur (syn-isomeer) (0,7 g), smeltpunt 110-115°C).

I»R. ^max01 : 2750-2150, 1730, 1595 cm"1 15 ff.M.R . <^ppm (dg-DMSO): 9.47 (1H, s), 4,01 (3H, sj

Voorbeeld E

(1) Verpoederd kaliumcarbonaat (16Ο g) werd toegevoegd aan een oplossing van ethyl 2-hydroxyiminoacetoacetaat (een mengsel van

ftA

syn- en anti-isomeren) en (152 g) in aceton (500 ml). Hieraan Werd onder roeren gedurende 1 uur bij 45-50°C druppelsgewijze dimethylsulfaat (130 g) toegevoegd en het mengsel gedurende 2 uur geroerd. Onoplosbaar materiaal werd afgefiltreerd en het filtraat onder verlaagde druk geconcentreerd. Het gefiltreerde onoplosbare ^ materiaal werd in water (500 ml) opgelost en de oplossing aan het residu toegevaegd. Het mengsel werd 2 maal met ethylacetaat (300 ml) geëxtraheerd. Het extract werd 2 maal met water (200 ml) en met een verzadigde wate ige natriumchloride oplossing (200 ml) gewassen en boven magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagee druk afgedestileerd en het residu onder ver. laagd druk gedestilleerd, waarbij een kleurloze olie werd gevormd man ethyl-2-methoxyiminoacetoacetaat (een mengsel van syn- en anti-isomeren) (145,3 g), kookpunt 55-64°C, 0,5 mm Hg.

35 IeR* : 1745, 1695, 1600 cm"1 ff.M.R. ^ppm(CD013) : 4.33 (4H, q, J«8Hz), 8501475 43 4-08 (3H, s), 3.9.5 (3Η, s), 2*40 (3Ht s)f 1.63 (3H, s), 1.33 (6H, t, J=8Hz) (2) Sulforylchloride (235 nl) werd druppelsgewijze geduren- 5 : J de 20 minuten onder roeren en ijskoeling toegevoegd aan een oplossing van ethyl 2-meth.oxyiminoacetoacetaat (syn-isomeer) (500 g) in azijnzuur (500 ml) en het mengsel gedurende de nacht onder koeling met water geroerd. Stikstofgas werd gedurende 2 uur in het reactiemengsel geintroduceerd en het verkregen mengsel •1 Λ in water (2.5 liter) geschonken* Na extraheren met methyleenchlo-ride (500 ml) en 2 maal met methyleenchloride (200 ml) werden de extracten gecombineerd. Het gecombineerde extract werd met verzadigde waterige o lossing van natriumchloride gewassen en ingesteld op pH 6,5 door toevoeging van water (800 ml) en natrium-13 J bicarbonaat. De methyleenchlbridelaag werd afgescheiden, met een waterige oplossing van natriumchl. ie gewassen en boven magnesium-sulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd afgedestilleerd en men verkreeg ethyl-2-methoxyimino-4-chlooracetoacetaat (syn-isomeer) (559 g) 20 I.E. j nu : 1755» 17.05 om'1 ¥ max (3) Ethyl-2-methoxyimino-4-chlooracetoacetaat (syn-isomeer) (50 g) werd gedurende 3 minuten onder roeren bij omgevingstem-__ peratuur toegevoegd aan een oolossing van thioureum (18,4 g) en natriumacetaat (19»8 g) in een mengsel van methanol (250 ml) en water (250 ml). Na gedurende 35 minuten roeren bij 40-45°C werd het reactiemengsel met ijsgekoeld en met een ve zadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat ingesteld op pH 6.3» Na gedurende 30 minuten roeren bij dezelfde temperatuur werden neer-30 slagen door filtratie verzameld, met water (200 ml) en vervolgens met diisopropylether (100 ml) gewassen, en gedroogd, waarbij kleurloze kristallen werden verkregen van ethyl-2-methoxyimino- 2-(2-amino-1,3-thiazool-4-yl)acetaat (syn-isomeer) (37#8 g), __ smeltpunt Ι6ΐ-ΐ62°β.

35 * 8501475 FC * .

44 Ï.R. j/Hujol . 5400 3300 3150j 1T25* 16JO, max • · · 1559 cm"' N.M.R* S (CDCl,): 6.72 (1H, s), 5,91 (2H, PPm 3 breed s), 4*38 (2H, q, J=7Hz), 5 4,05 (3H, s), 1.38 (3Hf t, J-7Hz) (4) Ethanol (10 ml) werd toegevoegd aan een suspensie van ethyl-2-methoxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazool-4-yl)acetaat (syn-isomeer) (2,2 g) in een 1 N waterige oplossing van natriumhydroxyde (12 ml) 10 en het mengsel gedurende 15 uur bij omgevingstemperatuur geroerd.

Het reactiemengsel werd met 10$» s waterstofchloride ingesteld op pH 7,0 en ethanol onder verlaagde druk afgedestilleerd. De resterende waterige oplossing werd met ethylacetaat gewassen, met 10$ waterstofchloride ingesteld op pH 2,8 en onder ijskoeling geroerd 15 J voor het laten neerslaan van kristallen. De kristallen werden door filtratie verzameld, met aceton gewassen en uit ethanol gerekris-talliseerd, waarbij kleurloze naalden werden gevormd van 2-methoxy-imino-2-(2-amino-1,3-thiazool-4-yl)azijnzuur (syn-isomeer) (1,1 g).

20 Σ*Η· ll ^°1 : 3150, 1670, 1610, 1585 cm"1 N.M.R. ippm(<i6-DMS0) : 7.20 (2H, breed s), 6.85 (1H, s), 3.83 (3H, s)

Voorbeeld C.

25 (1) Sulfurylchloride (35,2 g) werd in een maal toegevoegd aan een geroerde oplossing van ethyl-2-ethoxyimino-3-oxobutyraat (syn-isomeer, 48,9 g) in azijnzuur (49 ml), bij kamertemperatuur, en het mengsel gedurende 1 uur bij dezelfde temperatuur geroerd.

Na toevoeging van de verkregen oplossing aan water (200 ml) werd 50 de oplossing met methyleenchloride geëxtraheerd. Het extract werd met een verzadigde waterige oplossing van natriumcHloride gewassen, met een waterige oplossing van natriumbicarbonaat geneutraliseerd en met water gewassen. De o.lossing wevd boven magnesiumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd, waarbij ethyl-. 35 2-ethoxyimino-3-oxo-4-chloorbutyraat (syn-isomeer) 53,8 g), werd gevormd als een lichtgele olie.

8501475 45 (2) Een. mengsel van ethyl-2-ethoxyimino-3-oxo-4-chloorbutyraat (syn-isomeer 38»7 g)» thioureum (13»2 g), natrinmacetaat (14»3 g) methanol (35 ml) en water (95 ml) werd gedurende 40 minuten bij 43°C geroerd. Nadat de verkregen oplossing met een waterige 5 oplossing van natriumbicarbonaat was ingesteld op pH 6,5» werden de verkregen neerslagen door filtratie verzameld en met diiso-propylether gewassen, waarbij ethyl-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-ethoxy-aminoacetaat (syn-isomeer, 14»7 g) werd gevormd, smeltpunt 130-151°c.

10 . ^max01 : 545°' 3275» 3125» 1715» 1620 cm"1 (3) Ethyl-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-ethoxyiminoacetaat (syn-isomeer, 5 g) werd toegevoegd aan een mengsel van 1 N natriumhydroxyde (45»9 ml) en ethanol (30 ml) en het mengsel 15 bij kamertemperatuur 5 uur geroerd. Ha verwijdering van ethanol uit de verkregen oplossing onder verlaagde druk werd het residu in water (60 ml) opgelost en het mengsel met 10/6fs waterstof-chloride ingesteld op pH 2,0. De oplossing werd aan uitzouten onderworpen en de neerslagen werden door filtratie verzameld en 20 gedroogd, waarbij 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-ethoxyiminoazijnzuur (syn-isomeer 2,9 g) werd gevormd.

I.B. ^Nujol . 5625^ 3225 (Schouder)f j100f max ή 1650, 1615 cm"' 25 N.M.R, ^ppm (DHS0-dg): 1.20 (5H, t, J=7Hz), 4,09 (2H, q, J=7Hz), 6.82 (1H, s)? 7.24 (2H, breed s) (4) 2-(2-Aminothiazool-4-yl)-2-ethoxyiminoazijnzuur (syn- 30 isomeer, 100 g), mierezuur (85,5 g) ®n azijnzuuranhydride (190,1 g) werden volgens voorbeeld F (5) behandeld en men verkreeg 2-(2-formamidothiazool-4-yl)-2-ethoxyiminoazijnzuur (syn-isomeer, 99,1 g) I.R. j) Nnjol . 320Q> 3H0> 3Q50j 1700 ca-1

35 “aX

N.M.R. 5 (DMSO-dg, ppm): 1.18 (JH, t, J*6Hz), 8501475 46 Λ * - 4*22 (2Η, q, J=6Hz) , 7*56 (1H, s), 8.56 (1H, s), 12.62 (1H, breed s) k ,

Voorbeeld D.

5 (1) Aan een suspensie van ethyl-2-hydroxyimino-3-oxybutyraat (syn-isomeer, I5g) en kaliumcarbonaat (19*8 g) in aceton (75 rol) tferd druppelsgewijze onder roeren propyljodide (16,2 g) toegevoegd en het mengsel gedurende anderhalf uur bij omgevingstemperatuur geroerd. Het onoplosbare materiaal werd onder 10 filtratie verzameld en met aceton gewassen. De wasvloeistoffen en het filtraat werden gecombineerd en onder verlaagde druk tot een droog produkt ingedampt. Aan het verkregen residu werd water toegevoegd en de waterige oplossing twee maal met chloroform geëxtraheerd. Het extraft werd met een waterige oplossing 15 van natriumchloride gewassen, boven magnesiumsulfaat gedroogd , en onder verlaagde druk tot een droog produkt ingedamot, nl« ethyl-3-oxo-2-propoxyiminobutyraat (syn-isomeer, 15*4 g)» als een olie.

20 (2) Ethyl-3-oxo-2-propoxyiminobutyraat (syn-isomeer, 1p»4 g) en sulfurylchloride (10,6 g) werden in azijnzuur (15»4 rol)

O

opgelost, gedurende 1.0 minuten onder roeren bij 35~40 C verwarmd en vervolgens gedurende een verdere 6 uur bij omgévings-temperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd in ijswater (200 ml) 25 geschonken en het verkregen mengsel twee maal met chloroform geëxtraheerd. Het extract werd met een waterige oplossing van nat iumchloride, tweemaal met een verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat en éénmaal met water gewassen, boven magnesiumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk tot'een droog 30 produkt ingedampt, waarbij ethyl-4-chloor-3-oxo-2-propoxyimino- butyraat werd verkregen (syn-isomeer, 15*4 g) al3 een olie.

I,R* ^max : 174°» 1710» 1Ó95, 1455 Cm"1 j,. (3) Ethyl 4-chloor-3-oxo-3-propoxyiminobutyraat (syn-isomeer, 15,4 g)> thioureum (4,97 g) en natriumacetaathydraat (8,89 g) 8501475 • 47 werden opgelost in een mengsel van water (40 ml) en ethanol (50 ml), en het mengsel werd gedurende 1 uur hij 40°G geroerd.

Het reactiemengsel werd onder koeling en roeren bij dezelfde temperatuur gedurende een half uur met een verzadigde waterige 5 oplossing van kaliurnearbonaat op pH 6,5 ingesteld. De neer geslagen kristallen werden door filtratie verzameld, met water en diisopropylether gewassen, en vervolgens gedroogd, waarbij kristallijn-ethyl 2-(2-amino-4-thiazolyl-2-propoxyacetaat werd gevormd (syn-isomeer, 10,55 g), smeltpunt 142-143°C.

I#R* ^°1 : 5460, 5260, 3120, 1720, 1620, 1540 cm"1 ]Π8ίΧ N.M.B, ippm (dg-DMSO) : 0.88 (3H, t, J«7Hz), 1.27 (3H, t, J=6Hz), 1,60 (2H, sextet, J#7Hz), 4.Ο4 (2H, t, J=7Hz), 4.28 (2H, q, J»6Hz), 15 6.86 (1H, s), 7.23 (2H, s) (4) Een oplossing van ethyl-2~(2-amino-4-thiazolyl)-2-propoxyiminoacetaat (syn-isomeer, 10 g) in een mengsel van tetra-hydrofuran (39 ml), methanol (39 ml) en 1N natriumhydroxyde 20 (75,8 ml) werd gedurende 5 uur hij 35-40°C geroerd.

Nadat de verkregen oplossing onder verlaagde druk was geconcentreerd werd het waterige residu met 10$' s waterstof-chloride ingesteld op pH 2.5, De neerslagen werden door filtratie verzameld en gedroogd en men verkreeg 2-(2-amino-4-thia-^ zolyl)-2-propoxyiminoazijnzuur (syn-isomeer, 6,2 g), smeltpunt 161°C (ontleding) I.H. j) Nu jol . 5580i 3120 (bl:eed,), 1630, 1610, 1460 cm"1

P18>X

N.M.R. ippm (DMSO-dg) : 0.89 (3H, t, J*7Hz), 30 1.63 (2H, sextet, J=7Hz), 4.05 (2H, t,J-7Hz), 6.83 (1H, s), 6.9-8.8 (3H, breed) (5) 2-(2-Aminothiazool-4-yl)-2-N-propoxyiminoazijnzuur (syn-isomeer, 21,8 g), azijnzuuranhydride (38,8 g) en mierezuur 35 (17,5 g) werden volgens voorbeeld F (5) behandeld, waarna de verkregen olie met diisopropylether werd aangewreven en 2-(2- 8501475 * 48 formamidothiazool-4-yl)-2-n-propoxyiminoazijnzuur werd verkregen (syn-isomeer, 19»2 g), smeltpunt 164°C (ontleding) I'E‘ ^ max°^ : 5200> 312°’ 5050> 170°* 1550 °®‘1 5 H.M.B, ΰ (DMSO-dg, ppm) : 0.92 (3H, t, J-7Hz), ' 1.67 (2H, sextet, J?7Hz), 4,12 (2H, t, Ja7Hz), 7.53 (1H, s), 8,54 (1H, s)

10 Voorbeeld E

(1) Ethyl-2-hydroxyimino-3-oxobutyraat (syn-isomeer, 30g) isopropyljodide (32,5 g), kaliumcarbonaat (39,5 g) en aceton (150 ml) werden volgens voorbeeld D (1) behandeld en men verkreeg ethyl-2-isopropoxyimino-3-oxobutyraat (syn-isomeer, 35,4 g) als een olie I#R* : 1745» 1690, 1600 cm"1 H.M.H. $ (CC14, ppm): 1.33 (3H, t, J=7Hz), 1.35 (6H, d, J=6Hz), 2,32 (3H, s), 20 4.1 4.7 (3H, m).

(2) Ethyl 2-isopropoxyimino-3-oxobutyraat (syn-isomeer, 35>4 g)» sulfurylchloride (24,5 g) en azijnzuur (35,4 ml) werden volgens voorbeeld D (2) behandeld en men verkreeg ethyl-4-chloor-3-oxo- 2-isopropoxyiminobutyraat (syn isomeer, 41,5 g), als een olie.

Ï.H. ,/mm . 1?45j 1715> 1575 om-1 (3) Ethyl 4-chloor-3-oxo-2-isopropoxyiminobutyraat (syn isomeer, 30 41.,5 g), thioureum (13,4 g), natriumacetaat (14,4 g), water (110 ml) en ethanol (110 ml) werden volgens voorbeeld D (3) behandeld en men verkreeg ethyl 2-(2-aminothiazool-4-yl)2-iso-propoxyiminoacetaat (syn isomeer, 27,3 g)i smeltpunt 162-164°C.

Ι·Β· {/ Nujoi . 5 60 3430f 326o> 3150> 1725| 1615 35 max _i 154Ο cm 8501475 49 è f N.M.R. i(DMSO-dg, ppm): 1.17 (6H, d, J*6Hz), 1.24 (3H, t, J**7Hz), 4 4·7 (3H, m), 6.86 (1H, s), 7·24 (2H, s) 5 (4) Ethyl 2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-isopropoxyiminoacetaat (syn-isomeer, 26,8 g), 1 N waterige oplossing van natrium-hydroxyde (156 ml), methanol (156 ml) en tetrahydrofuran (100 ml) werden volgens voorbeeld D (4) behandeld en men verkreeg 2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-isopropoxyiminoazijnzuur (syn-isomeer, 10 15»3 g)> smeltpunt 151°C (ontleding).

X.B. ί/Bujo 1 . 56l0j 5580i 5Q80i 1Ö50> 1610 cm-1 ΙΙΙβιΛ N.M.R. $ (DMSO-dg, ppm): 1.22 (6H, d, J=6Hz), 4.33 (1H, quintet, J»6Hz), ^ 6.80 (1H, s), 7.22 (2H, breed s) (5) 2-(2-Aminothiazool-4-yl)-2-isopropoxyiminoazijnzuur (syn- isomeer, 4 g), azijnzuuranhydride (7,6 g) en mierezuur (3,4 g) werden volgens voorbeeld F (5) behandeld en men verkreeg 2-(2-2Φ formamidothiazool-4-yl)-2-isopropoxyiminoazijnzuur (syn-isomeer, 3,75 g)» smeltpunt 16S-169°G (ontleding) I.R. 1/ Nujol . j200, 3130, 1710, 1600, 1560 cm"1 N.M.R. $(DMSO-dg, ppm) : 1.26 (6H, d), 4.4 (1H, m), 7.54 (1H, s), 8.52 (1H, s), 25 12.56 (1H, breed s) (1) n-Butyljodide (46,0 g) werd druppelsgewijze onder ijs-, koeling gedurende 5 mindten toegevoegd aan een geroerde suspensie van ethyl-2-hydroxyimino-3-oxobutyraat (syn-isomeer, 40g), kaliura-5® carbonaat (52,7 g) en aceton (200 ml), en het mengsel gedurende 4 uur bij kamertemperatuur geroerd. De verkregen oplossing werd gefilterd en mat aceton gewassen. Het filtraat en de wasvloeistof werden gecombineerd en in vacuum geconcentreerd. Na toevoeging van water (300 ml) aan het residu werd de oplossing met methyleen-35 chloride 3 maal geëxtraheerd. De oplossing werd met een ver- 8501473 ___" *' - · 50 zadigde waterige oplossing van natriumchloride gewassen, boven magnesiumsulfaat gedroogd en in vacuum geconcentreerd, waarbij ethyl-2-n-butoxyimino-3-oxjsnutyraat (syn-isomeer, 48,8 g), als een olie werd gevormd.

5 1 I,R' maxm : 175°» 17°°» 147°» 137°’ 1320 cnf1 (2) Een oplossing van ethyl 2-n-butoxyimino-3-oxobutyraat (syn isomeer, 48,8 g), sulfurylchloride (31»5 g) en azijnzuur .jq (48,8 ml) werd gedurende 10 minuten bij 40°C en verder gedurende 5,5 uur bij kamertemperatuur geroerd. Nadat aan de verkregen oplossing onder ijskoeling water (300 ml) was toegevoegd, werd de oplossing 3 maal met methyleenchloride geextraheerd. Het extract werd achtereenvolgens met water, een waterige oplossing van natriumbicarbonaat en een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride gewassen en boven magnesiumsulfaat gedroogd.

De oplossing werd in vacuum geconcentreerd en men verkreeg ethyl -2-n-butoxyimino-4-chloor-3~oxobutyraat (syn-isomeer, 52,1 g), als een olie.

20 I,R* ^x*1 : 174°’ 171°’ 147°’ 1370 cm~1 (3) Een oplossing van ethyl 2-n-butoxyimino-4-chloor-3-ox°hu-tyraat (syn-isomeer, 52»1 g), thio-ureum (15>9 g), natriumacetaat- trihydraat (28,4 g), water (130 ml) en ethanol (180 ml) werd 25 o gedurende 1,25 uur bij 40 C geroerd. De verkregen oplossing werd onder ijskoeling met een waterige oplossing van natrium-carbonaat ingesteld op pH 6,5 en gedurende 20 minuten onder ijskoeling geroerd* De neerslagen werden door filtratie verzameld en achtereenvolgens met water en diisopropylether gewassen, 3<^ waarbij ethyl 2-( 2-aminothiazool-4-yl)-2-n-butoxyiminoacetaat werd gevormd (syn-isomee , 36,1 g), smeltpunt 126-128°C.

Ï.R. J Ru jol . MèQ 55?0 52JO 1?20> i62Q max .

155Ο cm“ N.M.R. $ (DMS0-d6, ppm) : 0.6 - 2.0 (6H, m), 1.28 (3H, t, J=?Hz), 4.12 (3H, t, J=6Hz), 8501475 51 4.51 (2ff, q, J*7Hz), 6.89 (1H, s), 7.24 (2H, s) (4) Een oplossing ran ethyl 2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-n-buto 5 butoxyiminoacetaat (syn-isomeer, 56 g), methanol (133 ml), tetra- hydrofuran (133 ml) en 2 N waterige oplossing van natriumhydroxyde (135 ml) werd gedurende 5 mur bij 30°C geroerd. Nadat de verkregen oplossing in vacuum was geconcentreerd werd het residu in water opgelost. De oplossing werd met 10?o’ s waters tof chloride in-10 gesteld op pH 7 en met geactiveerde kool behandeld. De oplossing werd met 10$£'s waterstof chloride ingesteld op pH 2,0 en gedurende 20 minuten onder ijskoeling geroerd. De neerslagen werden door filtratie verzameld, achtereenvolgens met water en aceton gewassen en gedroogd en men verkreeg 2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-n-15 butoxyiminoazijnzuur (syn isömeer, 25,4 g) I.R. ^Nujol 5525 5190 1660 i62Q cm-1 N.M.R, t>(DMS0-d£, ppm) : 0,88 (3H, t, J*7Hz), 20 1.0-1.9 (4H, m), 4.06 (2H, t, J=7Hz), 6.81 (1H, s), 7.21 (2H, breed s) (5) Mierezuur (18,95 g) werd druppelsgewijze onder roeren bij kamertemperatuur gedurende 5 minuten toegevoegd aan azijn-25 zuuranhydride (42,0 g) en het mengsel gedurende 1 uur bij 50°c geroerd. Vervolgens werd aan de oplossing onder ijskoeling 2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-n-butoxyiminoazijnzuur (syn-isomeer, 25 g) tcegevoegd en het mengsel gedurende,3 uur bij kamertemperatuur en vervolgens gedurende 1 uur bij 30°C geroerd. Nadat de 30 verkregen oplossing in vacuum was geconcentreerd werd het residu in diëthylether opgelost. De oplossing werd met water en een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride gewassen, boven magnesiumsulfaat gedroogd en in vacuum geconcentreerd.

De verkregen olie werd aangewreven met een oplossing van n-hexaan 35 (1 deel) en diisopropylether (1 deel) en door filtratie ver zameld, waarbij 2-(2-formamidothiazool-4-yl)-2-n-butoxyimino- 8501475 x * 52 azijnzuur werd gevormd (syn-iaomeer, 20,1 g).

Ï.H. ,/Nujol . 5350( J160( 3050> i700j l6g0j • · · 1570 cm’1 N.M.B. ί(DMSO-dg, ppm): 0,01 (3H, t, J=6Hz), 5 . 1«0 -2.2 (4H, m), 4,18 (2ïï, t, J«6Hz), 7.57 (1H, s), 8.59 (1H, s), 12.66 (1H, breed s)

Voorbeeld G

10 (1) Ethyl 2-hydroxyimino-3-oxobutyraat (syn isomeer, 40 g)> N,N-dimethylformamide (200 ml), kaliumcarbonaat (52,7 g), en isobutylbromide (34f94 g) werden volgens voorbeeld P (1) behandeld en men verkreeg ethyl-2-isobutoxyimino-3-oxobutyraat (syn ^ isomeer, 42 g).

ï.fi. . 1740, 1670 (breed) cm’1 (2) Ethyl 2-isobutoxyimino-3-oxobutyraat (syn-isomeer, 42 g) azijnzuur (42 ml) en sulfurylchloride (27,1 g) werden volgens 20 voorbeeld P (2) behandeld en men verkreeg ethyl 2-isobutoxy-imino-4-chloor-3-oxobutyraat (syn-isomeer, 31»9 g) I,R' } i 1750, 1720, 1680 om'1 25> (5) Ethyl 2-isobutoxyimino-4-ohloor-3-oxobutyraat (syn- isomeer, 51,9 g)» thioureum (9,72 g), natriumacetaat 5-hydraat (17*4 g), ethanol (120 ml) en water (80· ml) werden volgens voorbeeld P (5) behandeld en men verkreeg ethyl 2-(2-aminothia-zool-4-yl)-2-isobutoxyiminoacetaat (syn-isomeer, 17»6 g), smelt-3£' punt 122-124°C.

I.R. J Nujol . 5470 526o 5120j 1750 i62Q

max · λ 1545 cm’ N.M.R. ζ(DMS0-dg, ppm) : 0.86 (6H, d, J=7Hz), 55 1.28 (3H, t, J=7Hz), 1.6-2.2 (1H, m), 3.86 (2H, d, J=7Hz), 4.28 (2H, q, J=7Hz), 8501475 53 6.86 (1H, s), 7.22 (2H, a) (4) Ethyl 2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-isobutoxyiminoacetaat (syn-isomeer, 19,6 g), 2ÏT vaterige oplossing van natriumhydroxyde 5 (72*2 ml), methanol (72,2 ml) en tetrahydrofuran (72,2 ml) werden volgens voorbeeld VI (4) behandeld en men verkreeg 2-(2-amino-thiazool-4-yl)-2-isobutoxyiminoazijnzuur (syn-isomeer, 16,1 g), smeltpunt 180°C (ontleding) 10 I,H· J : 3375, 3300, 3130, 3050, 1640 cm'1 N.M.R. $ (DMSO-dg, ppm) : 0.91 (6H, d, J=7Hz), 1.5-2.3 (1H, m), 3.9Ο (2H, d, J=7Hz), 6.87 (1H, s), 7.26 (2H, breed s) 15 (5) 2-(2-Aminothiazool-4-yl)-2-isobutoxyiminoazijnzuur (syn isomeer, 11,5 g), azijnzuuranhydride (19,3 g) en mierezuur (8,7 g), werden volgens voorbeeld F (5) behandeld en men verkreeg 2-(2-formamidothiazool-4-yl)-2-isobutoxyiminoazijnzuur 20 (syn isomeer, 11,15 g), smeltpunt 163°C (ontleding)

ItR' J ïoi01 : 3175, 3110, 5050, 1695, 1550 cm"*1 max N.M.R. S(EMSO-dg, ppm) : 0.91 (6H, d, J=7Hz), 25 1.7-2.3 (1H, m), 3,92 (2H, d, J=7Hz), 7.52 (1H, s), 8.52 (1H, s), 12.58 (1H, breed s)

Voorbeeld 5 (1) Ethyl 2-hydroxyimino-3-oxobutyraat (syn-iaomeer, 30 g), N,K-dimethylformamide (100 ml), kaliumcarbonaat (39,5 g) en cyclohexylbromide (31,1 g) werden volgens voorbeeld F (1) behandeld en men verkreeg ethyl 2-cyclohexyloxyimino-3-oxo-butyraat (syn isomeer, 41,8 g), als een olie.

55 I,R* 1 1,11111 : 1740, 1680 cm”1 max 8501475 54 * * (2) Ethyl 2-cyclohexyloxyimino-3-oxobutyraat (syn-isomeer, 41,3 g) azijnzuur (41,3 ml) en sulfurylchloride (25,8 g) werden volgens voorbeeld VI (2) behandeld en men verkreeg ethyl 4-chloor- 2-cyclohexyloxyimino-3-oxobutyraat (syn-isomeer, 27,8 g), als 5 een olie.

I.R. -J Film 1745 1?15 1680 -1 max f (3) Ethyl-4-chloor-2-cyclohexyloxyimino-3-oxobutyraat (syn-isomeer, 27,8 g), thioureum (7,7 g), natriumacetaat trihydraat (13,7 g), water (70 ml) en ethanol (140 ml) werden volgens voorbeeld P (3) behandeld en men verkreeg ethyl-2-(2-aminothiazool- 4-yl)-2-cyclohexyloxyiminoacetaat (syn-isomeer, 3,6 g), smeltpunt 125-126°C.

15 I*R’ ^ !H01 : 5430, 3250, 3160, 3130, 1715, 1635 cm" N.M.R, ^(DMS0-dó, ppm): 1.28 (3ff, t, J=7Hz), 1.0 2.2 (10H, m), 4.22 (1H, m), 4,32 (2H, q, J»7Hz), 6.88 (1H, s), 20 7*24 (2H, breed s) (4) Ethyl-2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-cyclohexyloxyiminoacetaat (syn-isomeer, 3,5 g), 2 Jf waterige oplossing van natriumhydroxyde (11,8 ml), methanol (11,8 ml), en tetrahydrofuran (11,8 ml) 25 werden volgens voorbeeld F (4) behandeld en men verkreeg 2-(2- aminothiazool-4-yl)-2-cyclohexyloxyiminoazijnzuur (syn-isomeer, 2,1 g), smeltpunt 148°C (ontleding).

I.R. j? Nu jol . 511Q 16?0 1450 cm-1 max 30 N.M.R. S (DMSO-dg, ppm): 0.8 2.3 (10H, m), 4.14 (1H, m), 6.86 (1H, s), 7*5 (2H, breed s) (5) 2-(2-Aminothiazool-4-yl)-2-cyolohexyloxyiminoazijnzuur 35 (syn-isomeer, 1,5 g) azijnzuuranhydride (2,27 g) en mierezuur (1,03 g) werden volgens voorbeeld P (5) behandeld en de ver- 8501475 55 .., kregen olie in een waterige oplossing van natriumbicarbonaat gesuspendeerd. De suspensie werd met 10$’s waterstofchloride ingesteld op pïï 5»5· De neerslagen werden door filtratie verzameld, met water gewassen en gedroogd en men verkreeg 2-(2-5 formamidothiazool-4-.yl)-2-cyclohexyloxyiminoazijnzuur (syn- isomeer, 1,0 g), smeltpunt boven 230°C.

I’R* ^ max01 : 5175» 3100, 5°60» 1680 cm~1

Voorbeeld I 10 --— (1) Ethyl 2-hydroxyimino-3-oxobu±yraat (syn-isomeer, 56,7 g) N,Ν'-dimethylformamide (280 ml), kaliumcarbonaat (72,3 g), en propargylbromide (43 g) werden volgens voorbeeld P (l) behandeld en men verkreeg ethyl 2-propargyloxyimino-3-oxobutyraat (syn- isomeer, 71»2 g) •5 I,R* : 5280, 3220, 2120, 1735, 1670 cm"1 (2) Ethyl 2-propargyloxyimino-3-oxobutyraat (syn-isomeer

71,2 g), azijnzuur (81 ml) en sulfurylchloride (50,2 g) werden PO

volgens voorbeeld P (2) behandeld en men verkreeg ethyl 4-chloor- 3-oxo-2-propargyloxyiminobutyraat (syn-isomeer, 61,6 g), als een olie* ΙβΕ* : 5500, 2130, 1745, 1720, 1675 cm"1 25 H.M.R. £ (CCI4, ppm): 1.39 (5H, t, J=7Hz), 2.57 (1H, t, J»2Hz), 4.36 (2ÏÏ, q J*7Hz), 4.56 (2H, s), 4.86 (2H, d, J=2Hz) (3) Ethyl 4-chloor-3-oxo-2-propargyloxyiminobutyraat (syn- isomeer, 61 g), thio-ureum (20 g), natriumacetaat trihydraat (35,8 g), water (150 ml) en ethanol (180 ml) werden volgens voorbeeld P (3) behandeld en men verkreeg ethyl 2-(2-amino-thiazool-4-yl)-2-propargyloxyiminoacetaat (syn-isomeer, 35,6 g) 35 I'H' l1 : 3290, 2220, 1729 cm*1 85014/ 5 6 A. * ' H. M.R, t) (DMSO-dg, ppm): 1.28 (3H, t, J=7Hz)f '3.49 (1H, t, J-3Hz), 4.31 (2H, q, J=7Hz), 4.76 (2H, d, J=3Hz), 6.95 (1H, s), 7*29 (2H, s).

5 (4) Ethyl 2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-propargyloxyimino- acetaat (syn-risomeer, 2,8 g)j methanol (23 ml), tetrahydrofuran (20 ml) en 1 N waterige oplossing van natriumhydroxyde (22,17 ml) werden volgens voorbeeld F (4) behandeld en men verkreeg 2-(2-10 aminothiazool-4-yl)-2-propargyloxyirainoazijnzuur ( syn-isomeer, 1,924 g) I. R. j/ Nu jol . 2190, 1740 max 15 1T.M.R. J(DMS0-d6, ppm) : 3,47 (1H, t, J«1,5Hz), 4,74 (2H, d, J”1,5Hz), 6,90 (1H, s)

Voorbeeld J

(1) Ethyl 2-hydroxyimino-3-oxobutyraat (syn-isomeer, 40 g) 20 N,ïï-dimethylformamide (200 ml), kaliumaarbonaat (52 g) en N- hexylbromide (41,4 g) werden volgens voorbeeld F (1) behandeld en men verkreeg ethyl 2-n-hexyloxyimino-3-oxobntyraat (syn-isomeer, 60,7 g) als een olie 25 * I,R* I? : 1740, 1705, 1700 cm"1 N.M.R. ^CC14» PP°): 0,6 2,1 (14H» m)» 2,57 (3H» 4.1 4*6 (4H, m) 30 (2) Ethyl 2-n-hexyloxyimino-3-oxobutyraat (syn-isomeer, 60,7 g), azijnzuur (61 ml) en sulfurylchloride (34,7 g) werden volgens voorbeeld F (2) behandeld en men verkreeg ethyl-2-n- hexyloxyimino-4-chloor-3-oxobutyraat (syn-isomeer, 55,6 g)· Ï.R. j/Pilm . 1740j 1720j U70 cm-1 35 max N.M.R. S(CC14, ppm) : 0.6 2.2 (14H, m), 4,1 4.6 (4H, m), 4.47 (2H, s) 850 1 4.· 57 (5) Ethyl 2-n-hexyloxyimino-4-chloor-3-oxobutyraat (syn- isomeer, 55,6 g), thic-ureum (15,2 g), natriumacetaat trihydraat • (27,2 g), ethanol (280 ml), en water (HO ml) werden volgens voorbeeld P (5) behandeld en men verkreeg ethyl-2-(2-amino-5 fhiazool-4-yl)-2-n-hexyloxyiminoacetaat (syn-isomeer, 29,3 g) * smeltpunt I.R. t^ujol . 346o 5250j JUOf 1720f 1535 cm”1 max H.M.R. £(DMSO-dg): 0.85 (3H, t, J«6Hz}, 1,0 1.9 (11H, m), 10 2.07 (2H, t, J*6Hz), 2,26 (2H, q, J=7Hz), 6.85 (1H, s), 7.22 (2H, s) (4) Ethyl 2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-n-hexyloxyiminoacetaat (syn-isomeer, 29,1 g), methanol (97»2 ml), 2 N waterige oplossing 15 yan natriumhydroxyde (97»2 ml) en tetrahydrofuran (50 ml) werden volgens voorbeeld P (4) behandeld en men verkreeg 2-(2-amino-thiazool-4-yl)-2-n-hexyloxyiminoazijnzuur (syn-isomeer, 24,0 g), smeltpunt 174°C (ontleding).

20 I,H* ^ ^°1 : 1660, 1625, 1425 cm"1 N.M.R. J(DMS0-d6, ppm) 0.6 2.1 (11H, m), 4.07 (2H, t,J»6Hz) 6.83 (1H, s), 7,19 (2H, s)

Voorbeeld K

(1) Ethyl 2-hydroxyimino-3-oxobutyraat (syn-isomeer, 40 g) Κ,Ν-dimethylformamide (200 ml), kaliumcarbonaat (52 g) en pentyl- bromide (37»9 g) werden volgens voorbeeld P (l) behandeld en men verkreeg ethyl 2-pentyloxyimino-3-oxobutyraat (syn-isomeer, 57»5 g) als een olie.

3° I*H' : 1745» 1680, 1470 cm"1 N.M.R. Π°°ΐ4» PP®) : 0.7 -2.2 (12H, m), 2.36 (3H, s), 4.1 - 4.6 (4H, m) ^ (2) Ethyl 2-pentyloxyimino-3-oxybutyraat (syn-isomeer, 57»5 g), azijnzuur (58,5 ml) en sulfurylchloride (20,9 ml) werden 5 w . 4 / 5 Ï - 58 volgens voorbeeld F (2) behandeld en men verkreeg 2-pentyloxy-imino-4-chloor-3-oxobutyraat (syn-isomeer, 51 »5 g)» als een olie- I*R* ^maxm : 175°» 1715» 1470 cm’1 5 M.R. i (CCl^, ppm) ·: 0.7 - 2,1 (11H, m), 4.1 - 4.6 (4H, m), 4.48 (2H, s) (5) Ethyl 2-pentyloxyimino-4-chloor-3-oxobutyraat (syn- isomeer, 51»1 g)» thio-ureum (14*7 g), natriumacetaat trihydraat 10 (26,4 g)f ethanol (175 ml) en water (125 ml) werden volgens voorbeeld F (3) behandeld en men verkreeg ethyl 2-(2-aminothidzool- 4-yl)-2-pentyloxyiminoacetaat (syn-isomeer, 28,7 g)» smeltpunt 86-88°0 15 I,s* ^a£01 : 3450, 5250, 3130,· 1715.

1535 cm”^ N.M.H. £(DMSO-dg, ppm) : 0.6 - 2.0 (12H, m), 4.11 (2H, t, J=6Hz), 4.32 (2H, ' q, J=7Hz), 6.90 (1H, s), 7.25 (2H, s) 20 , (4) Ethyl 2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-ben2yloxyiminoacetaat (syn-isomeer, 28,6 g), 2 ΪΓ waterige oplossing van natrium-hydroxyde (100,2 ml), methanol, (100 ml) en tetrahydrofuran (100 ml) werden volgens voorbeeld F (4) behandeld en men ver- 25 kreeg 2-(aminothiazool-4-yl)-2-pentyloxyiminoazi,jnzuur (syn- isomeer, 22,4 g), smeltpunt 176°C (ontleding).

I.R. J Nujol 31éQ 1ö55 i62q 6o -1 max ' ’ ’ 30 N.M.R. £ (DMSO-dg, ppm) : 0.6 - 2.2 (9H, m), 4.07 (2ÏÏ, t, J=6Hz), 6.82 (1H, s), 7.20 (2H, s) (5) 2-(2-Aminothiazool-4-yl)-2-pentyloxyiminoazijnzuur (syn- 35 isomeer, 15 g), azijnzuuranhydride (23,8 g) en mierezuur (10,7 g) werden volgens voorbeeld F (5) behandeld en men verkreeg 8501475 59 2-(2-formamidothiazool-4-yl)-2-pentyloxyiminoazijnzuur (syn-isomeer, 14,7 g)» smeltpunt 125°C (ontleding) I.R. i? Hu jol 5200 5140 1700 15g5 cm-1 . 5 H.M.B. i(DH30-d6, ppm) : 0.6 - 2.0 (9H, m), 4.13 (2H, t, J=6Hz), 7.53 (1H, s), 7.54 (1H, s), 12.66 (1H, s)

Yoorbeeld B

10 (1) Allylbromide (2,91 g) werd druppelsgewijze onder ijs- koeling gedur-nde 5 minuten toegevoegd aan een geroerde suspensie van ethyl 2-(2-tri'éthylaminothiazool-4-yl)-2-hydroxyimino-acetaat (syn-isomeer, 10 g), H,N-dimethylformamide (100 ml) en kaliumcarbonaat (4,54 g)» en het mengsel hij dezelfde temperatuur 15 gedurende 4 uur geroerd. Ra toevoeging van water (200 ml) aan de verkregen oplossing, werd de oplossing met diëtrylether 2 maal geëxtraheerd. Het extract werd net een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride gewassen en boven magnesiumsulfaat gedroogd. De oplossing werdin vacuum geconcentreerd en het residu 20 aangewreven met een oplossing van n-hexaan en diëthylether.

De neerslagen werden door filtratie verzameld en men verkreeg 2-(2-triëthylaminothiazool-4-yl)-2-allyloxyaminoacetaat (syn-isomeer, 9|4 g), smeltpunt 130-132°C.

25 I#Be J : 3380, 1735, 1520, 1500 cm"1 H.M.R. $(BMS0-d6, ppm) : 1.08 (3H, t, J=7Hz), 3.96 (2H, q, J=»7Hz), 4.54 (2H, breed, d, J=5HZ)» 5*0 5·5 (2H, m), 5.6 6.3 (1H, m), 6.90 (15H, 30 breed s), 7*74 (1H, s) (2) Een oplossing van ethyl 2-(2-tritylaminothiazool-4-yl)< 2-allyloxyiminoacetaat (syn-isomeer, 8,7 g), 50$'3 mierezuur (42,5 ml) en tetrahydrofuran (42,5 ml) werd gedurende 40 minuten 55 bij 60°C geroerd. Hadat de verkregen oplossing in vacuum was geconcentreerd werd het residu in ethylacetaat opgelost, met een 850 H? t Λ * * . 60 waterige oplossing van natriumbicarbonaat en een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride gewassen en boven magnesium-• sulfaat gedroogd. Na concentratie van de verkregen oplossing in vacuum werd het residu onderworpen aan kolomchromatografie over 5 silicagel met benzeen en ethylacetaat, waarbij ethyl 2-(2-amino- thiazool-4-yl)-2-allyloxyiminoacetaat werd verkregen (syn-isomeer, 3,7 g), smeltpunt 102-104°C.

Ι,Β· ^χ1 : 5460 ' 3260f 515°» 1725’ 162°» 10 1540, 1460 cm"1 N.M.R. J(DMS0-d6, ppm) : 1,25 (3H, t, J=7Hz), 4.3Ο (2H, q, J=7Hz), 4.61 (2H, • dd, J=5Hz), 1Hz), 5.0 5.5 (2H, m), 5.6 6.5 (1H, m), 6.95 (1H, s), 15 7.28 (2H, s) (3) Een oplossing van ethyl 2-(2-aminothiazool-4-yl)-2- allyloxyiminoacetaat (syn-isomeer, 3»6 g), 2 N waterige oplossing van natriumhydroxyde (14»1 ml)» tetrahydrofuran (14>1 ml)» en 20 methanol (15 ml) werd gedurende 1,5 uur bij 40°C geroerd. De verkregen oplossing werd in vacuum geconcentreerd en het residu in water opgelost. Nadat de oplossing met 10^’s waterstof-chloride onder ijskoelin'g was ingesteld op pH 2,8 werden de neerslagen door filtratie verzameld, met water en aceton ge-25 wassen en gedroogd en verkreeg men 2-(2-aminothiazool-4-yl)-2- allyloxyiminoazijnzuur (syn-isomeer, 1,91 g)» smeltpunt 187°C (ontleding).

I,R‘ : 3350, 1630, 1580, 1460 cm"1 30 N.M.R. J (DMSO-dg, ppm) : 4.61 (2H, d, J=6Hz), 5.1 5.5 (2H, m), 5.7 6.2 (lH,m), 6.84 (1H, s), 7.25 (2H, breed s)

Voorbeeld M

35 (1) Propargylbromide (4,16 g) werd toegevoegd aan een suspensie van ethyl 2-(2-tritylaminothiazool-4-yl)-2-hydroxy- 8501475 61 > t iminoacetaat (syn-isomeer, 10 g), kaliumcarbonaat (4,84 g) en N,N-dimethylformamide (22 ml) onder een atmosfeer van stikstof gas ' en gedurende 100 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Het onoplosbare materiaal werd afgefiltreerd en met een weinig N,H-5 dimethylformamide gewassen. Het filtraat en de wasvloeistof werd tezamen gecombineerd, en aan de oplossing werd water (400 ml) toegevoegd. Nadat de suspensie met ethylacetaat (400 ml) was geëxtraheerd, werd het extract met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride gewassen en boven magnesiumsulfaat ge-10 droogd. Nadat de oplossing met geactiveerde kool was behandeld werd deze in vacuum geconcentreerd. Het residu werd met diiso-propyl-ther aangewreven. De neerslagen we.'den door filtratie verzameld en met diisopropylether gewassen, waarbij ethyl-2-(2-ethyl-aminothiazool-4-yl)-2-propargyloxyiminoacetaat werd verkregen 15 (syn-isomeer, 8,34 g) 1#R* J ^°1 : 5290, 2225, 1735 cm"1 N.M.R. J(DMS0-d6, ppm) : 1.12 (3H, t, J=7Hz), 20 3-47 (iH, t, J=*3Hz), 3.97 (2H, q, J=7Hz), 4.67 (2H, d, JM3Hz), 6.95 (1H, s), 7.26 (15H, s), 8.77 (1H, s) (2) 50#« s Mierezuur (41 ml) werd toegevoegd aan een oplossing 25 van ethyl 2-(2-tritylaminothiazool-4-yl)-2-propargyloxyiminoacetaat (syn-isomeer, 8,2 g) en tetrahydrofuran (41 ml), en het mengsel gedurende 1 uur bij 60°C geroerd. De verkregen oplossing werd onder verlaagde druk tot de helft van het oorspronkelijke volume geconcentreerd, waarna de neerslagen door filtratie weden ver-30 zameld en met diisopropylether gewassen. Het filtraat en de wasvloeistof werden gecombin erd en in vacuum geconcentreerd. Het residu werd onder roeren aan ethylacetaat (200 ml) toegevoegd waarbij ethyl 2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-propargyloxyiminoacetaat (syn-isomeer, 0,3 g) werd gevormd. Het filtraat en de ethylacetaat ✓ 5 wasvloeistof werden tezamen gecombineerd, achtereenvolgens twee 8501475 62 λ * maal gewassen met een verzadigde aterige oplossing van natriumbicarbonaat en een' verzadigde waterige oplossing van natrium-chloride, en boven magnesiumsulfaat gedroogde De oplossing werd met geactiveerde kool behandeld en in vacuum geconcentreerd en 5 het residu in vacuum gedroogd na toevoeging van benzeen. Het residu werd onderworpen aan kolomchromatografie over silicagel met benzeen en ethylacetaat. Het eluaat werd in vacuum gecon-. centreerd en het residu met diisopropylother aangewreven. De , neerslagen werden door filtratie verzameld, met diisopropyl- 10 ether gewassen en men verkreeg dezelfde verbinding als boven genoemd (syn-isomeer 2,658 g).

Het IR en NMR-spectrum zijn gelijk aan die van de verbinding verkregen in voorbeeld I (3)·

15 Voorbeeld N

Natriumbicarbonaat (0,84 g) werd toegevoegd aan een suspensie van 2-(2-formamidothiazool-4-yl)oxaalzuur (2¾) in water (120 ml) ter bereiding van een oplossing. Ethyl 2-aminoxyacetaat hydrochloride (4,56 g) werd aan de oplossing toe-20 gevoegd en het mengsel gedurende 3 uur bij kamertemperatuur ge roerd, waarbij de pH met natriumbicarbonaat op 6 werd ingesteld. De verkregen oplossing werd met waterstofchloride ingesteld op pH 1,5» uitgezouten en met ethylacetaat 3 maal geëxtraheerd.

Het extract werd boven magnesiumsulfaat gedroogd en in vacuum 25 geconcentreerd. Het residu werd met diethylether aangewreven en de neerslagen werden door filtratie verzameld en gedroogd, waarna 2-(2-formaraidothiazool-4-yl)-2-hydroxycarbonylmethoxy-iminoazijnzuur (syn-isomeer, 1,44 g) werd gevormd, smeltpunt 112°C (ontleding).

30 1 I,R* max01 : 515°* 174°’ l6?0f 1550 Cm~1 N.M.R. J(DMSO-dg, ppm) : 1.23 (3H, t, J»7Hz), 4.16 (2H, q, J=7Hz), 4.77 (2H, s), 7.56 (1H, s), 8.54 (1H, s) 35 8501475 63 % jr

Voorbeeld O

(1) Ethyl 2-hydrcxyimino-3-oxobutyraat (syn-isomeer, 60 g), . 1-broom-2-chloorethaan (54*1 g), kaliumcarbonaat (j8 g) en 1Γ,Ν’-dime thylformamide (200 ml) werden behandeld volgens voorbeeld F (l), 5 en men verkreeg ethyl-2-(2-chloorethoxyimino)-3-oxobutyraat (syn- isomeer, 83,6 g) als een olie.

I#Ee : 1740, 1680, 1430 cm"1 ' N.M.R. J(CC14, ppm) : 1.34 (3H, t, J-7Hz), 2.34 (3H, s), 3.72 (2H, t, J*6Hz), 4.28 (2H, q, J»7Hz), 4.46 (2H, t, J=6Hz) (2) Ethyl 2-(2-chloorethoxyimino)-3-oxobutyraat (syn-isomeer, 83,6 g), oxaalzuurchloride (52,4 g) en azijnzuur (83,6 ml) veerden 15 volgens voorbeeld F (2) behandeld en men verkreeg ethyl 2-(2-chloorethoxyimino)-3-oxo-4-chlocrbutyraat (syn-isomeer, 68 g) als een olie.

I.R. /Film 1740 172Q -1 20 ÏT.M.R. 5(CC14, p«m) : 1.32 (3H, t, J=7Hz), 3.70 (2H, t, J=6Hz), 4.29 (2S, q, J=7Hz), 4.47 (2H, s), 4.48 (2H, t, J=6Hz) 25 (3) Ethyl 2-(2-chloorethoxyimino)-5-oxo-4-chloorbutyraat (syn-isomeer, 68 g), thio-ureum (20,2 g), natriumacetaat tri-hydraat (36,2 g), ethanol (270 ml) en water (17Ο ml) werden volgens voorbeeld F (3) behandeld en men verkreeg ethyl 2-(2-amino-thiazool-4-yl)-2-(2-chloorethoxyimino)acetaat (syn-isomeer, 33>7 g), 30 smeltpunt 126-128°C.

I#R* ^ ^mix1 : 3440, 3260» 3140, 1?25, 1620, 1540 cm"1 N.M.R. S (DMS0-dó, ppm) : 1.30 (3H, t, J»7Hz), 3.78 (2H, t, J»6Hz), 4.1-4.6 (4H, m), 6.96 (1H, s), 7.27 (2H, s) — 8501475 64 (4) Ethyl 2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-(2-chloorethoxyimino-acetaat (syn-isomeer, 50,5 g), 1 N waterige oplossing van natrium- • hydroxyde (220 ml), methanol (110 ml) en tetrahydrofuran (140 ml) werden volgens voorbeeld P(4) behandeld en men verkreeg 2<r(2-amino-thiazool-4-yl)-2-(2-chloorethoxyimino)azijnzuur (syn-isomeer, 23»4 '5 g), smeltpunt 201°C (ontleding).

I#H* ^max01 : 521°' 5100> 1é4°» 162°* 1580 cm*"1 10 N.M.R. J(DKS0-d6, ppm) : 3.83 (2Hf t, J=6Hz), 4.36 (2H, t, J=6Ez), 6.92 (1H, s), 7.50 (2H, s) (5) 2-(2-Aminothiazool-4-yl)-2-(chloorethoxyimino)azijnzuur 15 (syn-isomeer, 15g) azijnzuuranhydride (24,5 g), mierezuur (11,0 g) en tetrahydrofuran (50 ml) werden volgens voorbeeld P(5) behandeld en men verkreeg 2-(2-fcrmamidothiazool-4-yl)-2-(2-chloorethoxy-imino-azijnzuur (syn-isomeer, 13»4 g), smeltpunt 155°C(ontleding).

„A l4R* 1) Nu^01 : 3100, 1740, 1690, 1660 cm"1 20 max ' * 1^ ’ ’ N.M.R. S(DMS0-dg, p?m) : 3.87 (2H, t, J«6Hz), 4.40 (2H, t, J=6Hz), 7.60 (1H, s), 8.56 (1H, s), -12.62 (1H, breed s)

2^ Voorbeeld P

Een suspensie van 2-(2-formamidothiazool-4-yl)oxaalzuur (3,0 g) in methanol (60 ml) en water (60 ml) werd met 1 N waterige oplossing van natriumhydroxyde onder roeren ingesteld op pH 8. Vervolgens werd aan de oplossing 2,2,2-trifluorethoxyaminehydro-chloride (2,24 g) toegevoegd en de oplossing met 1N waterige oplossing van natriumhydroxyde ingosteld op pH 2,5. Nadat de oplossing gedurende 1.5 uur bij kamertemperatuur wa3 geroerd werd methanol uit de verkregen oplossing onder verlaagde druk verwijderd. De ge-geconcentreerd waterige oplossing werd met 1N waterige oplossing 55 van natriumhydroxyde ingesteld op pH 7 met ethylacetaat gewassen# 850 1 47 5 65

Aan de waterige oplossing werd ethylacetaat toegevoegd en deze met 10/ó' s zoutzuur ingesteld op pH 1,5 en vervolgens met ethyl-acetaat ge“xtraheerd. De waterige laag werd wederom met ethylacetaat geëxtraheerd. De extracten werden gecombineerd, met een . · 5 verzadigde waterige oplossing van natriumchloride gewassen en hoven magnesiumsulfaat gedroogd. De oplossing werd in, vacuum geconcentreerd en verkreeg 2-(2-formamidothiazool-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoroethoxyind.no)azijnzuur (syn-isomeer, 2,4 g), smeltpunt 162-163°C (ontleding).

10 I.R. ·] Ru jol .

max : ^200’ 1700» 1600> 1560 cm” R.M.R. i(DMSO-d6, ppm) : 4.85 (2H, q, J=8.5Hz), 7.65 (1H, s), 8.58 (1H, s), 12.60 (1H, breed s) 15 '

Yoorbeeld Q

2-(2-Formamidothiazool-4-yl)oxaalzuur (10 g), natriumbicarbonaat (4»2 g) en tert-butyl-2-aminooxyacetaat (8,1 g) werden volgens voorbeeld N behandeld, waarbij een olie werd gevormd.

20 De olie werd met n-hexaan aangewreven en de neerslagen werden door filtratie verzameld en gedroogd, waarbij 2-(2-formaraidethiazool- 4-yl)-2-tert-butoxycarbonylmethoxyiminoazijnzuur werd gevormd (syn isomeor, 11,5 g)» smeltpunt 117°C (ontleding) 25 I#R' ^max01 : 5180’ 5140f 175°’ 1690* 1630 cm“^ N.M.R. ^(DMS0-d6,' ppm) : 1.46 (9H, s), 4,66 (2H, s), 7.56 (1H, s), 8.56 (1E, s), 12.67 (1H, breed s) 30

Yoorbeeld I

(1) ΙΓ,ΙΓ-Dimethylformamide (0,16 g) en fosforigoxychloride (0,34 g) werden gemengd ter bereiding op gebruikelijke wijze van Yilsmeier reagens, waarna het verkregen Vilsmeier reagens in 55 droog ethylacetaat werd gesuspendeerd. Aan de suspensie werd onder ijskoeling en roeren 2-(2-formamido-4-thiazO‘lyl)-2-methoxy- 8501475 '4 . * 66 iminoazijnzuur (syn-isomeeer, 0,46 g) toegevoegd, waarna de oplossing bij dezelfde temperatuur gedurende 30 minuten werd geroerd ter bereiding van de geactiveerde zure oplossing. Vervolgens werd p-nitrobenzyl-7-amino-3-chloor-3-cefem-4-carboxylaathydro-5 chloride (0,81 g) opgelost in ëen oplossing van trimethylsilyl- aceetamide (2,10 g) in ethylacetaat (200 ml). Aan de oplossing werd de boven verkregen geactiveerde zure oplossing in een maal bij -20°C toegevoegd en de oplossing gedurende 1,5 uur bij -20 tot -5°C geroerd. Nadat aan de verkregen oplossing bij -20°C 10 water en ethylacetaat (100 ml) waren toegevoegd, werd het onoplosbare produkt door filtratie gescheiden, met water en aceton gewassen en gedroogd en verkreeg men p-nitrobenzyl 7- ^2-(2-formamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoaceetamido } -3-chloor-3-cefem- 4-carboxylaat (syn-isomeer, 0,6 g).

15 Nadat uit het bovengenoemde filtraat ethylacetaat was verwijderd, werd de waterige laag met ethylacetaat (50 ml) twee maal geëxtraheerd. De ethylacetaatlaag en het extract werden gecombineerd, achtereenvolgens met 10$’s waterstofchloride en een verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat en een 20 verzadigde waterige oplossing van natriumchloride gewassen en boven magnesiumsulfaat gedroogd. Na verwijdering van ethylacetaat . uit de oplossing werd aan het residu diëthylether toegevoegd.

Het onoplosbare produkt werd door filtratie verzameld en men verkreeg dezelfde titelverbinding (0,25 g), smeltpunt 226-228°C 25 (ontleding), totale opbrengst 0,85 g* I#R# ^max01 : 525°’ 178°’ 172°’ 1685’ 1645» 1605, 1550, 1520 cm-1 N.M.R. s ppm(DMS0-d6): 5.45 (2E, breed s), 30 3.93 (3H, s), 5.35 (1H, d, J=5Hz), 5.50 (2H, s), 5.95 (1H, dd, J=5»8ïïz), 7.43 (1H, s), 7.72 (2H, d, J=9Hz), 8.28 (2H, d, J«9Hz), 8.55 (1H, s), 9.80 (1H, d, J*8Hz) 35 8501475 61 ‘ , (2) p-Nitrobenzyl7-l2-(2-formamido-4-thiazolyl)-2-methoxy-iminoaceetanido j -3-chloor-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer, * 0,8 g) werd opgelost in een gemengde oplossing van methanol (30 ml) en tetrahydrofuran (60 ml). Na toevoeging van 10$ palla-5 dium op kool (0,4 g) aan de oplossing werd het mengsel bij kamertemperatuur onder atmosferis he druk en katalytis he reductie onderworpen. De katalysator werd afgefiltreerd en het fil-traat onder verlaagde druk geconcentreerd. Aan het residu werd water (30 ml) toegevoegd en het mengsel met een waterige op-10 lossing van natriumbicarbonaat ingesteld op pH 7»5· Na ver wijdering van het onoplosbare materiaal uit het mengsel door filtratie werd het filtraat met ethylacetaat (50 ml) gewassen.

Aan de oplossing werd ethylacetaat (70 ml) tcegevoegd ‘en het mengsel met 10$'s waterstofchloride ingesteld op pH 1,5 en 15 vervolgens voldoende geschud. Nadat de ethylacetaat laag was verwijderd werd de waterige laag met ethylacetaat (30 ml) twee maal geëxtraheerd. De ethylacetaatlaag en de extracten werden tezamen gecombineerd, met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride gewassen, boven magnesiumsulfaat gedroogd en 20 onder verlaagde druk geconcentreerd, waarbij 7- £ 2-(2-formamido- 4-thiazolyl)-2-methoxyirainoaceetamido ]-3-chloor-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer 0,48 g) werd verkregen, smeltpunt 166-174°C (ontleding).

25 I,R* J ^°1 ! 3250, 1780, 1730, 1690, 1660, 1550 cm"1 • N.M.R. S (DMS0-d ) : 3.57 (2H, breed s), ppm o 3.91 (3H, s), 5.30 (1H, d, J*5Hz), 5.88 (1H, dd, J=5»8Hz), 7.44 (1H, s), 50 8.52 (1H, s), 9.78 (1H, d, J=8Hz), 12.60 (1H, s) (3) 7- [ 2-(2-Formamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoaceetamidoj -3-chloor-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer, 0,4 g) werd in metha-35 nol (15 ml) gesuspendeerd. Na toevoeging van geconcentreerd wa ters tof chloride (0,16 g) aan de suspensie werd het mengsel ge- 8501475 ί - 68 durende 2 1/2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Yan het verkregen mengsel werd onder verlaagde druk methanol afgedestilleerd en het residu opgelost in water (15 ml), De oplossing werd achtereenvolgens met ethylacetaat (30 nil) en dichloormethaan 5 (30 ml) gewassen. Aan de waterige laag werd stikstofgas toegevoerd ter volledige verwijdering van het overblijvende organische oplosmiddel, waarna de oplossing werd gelyofiliseerd en men 7- { 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoaceetamido J-3-chloor- 3-cefem-4-carbonzuurhydrochloride (syn-isomeer, 0,35 g) verkreeg, 10 smeltpunt 170-180°C (ontleding).

ή I,R* ; 3300, 1780, 1730, 1670, 1630, JOaX * 1545 cm~ N.M.R. S (DMSO-d,) : 3.88 (2H, AB-q, J=17Hz), ppm o ' 15 3.94 (3H, s), 5.26 (1H, d, J-5Hz), 5.80 (1H, dd, J=5, 8Hz), 6.92 (1H, s), 9.88 (1H, d, J=8Hz) (4) 7-/2-(2.Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoaceetamido)-3- 20 ohloor-3-cefem-4-ca.rbonzuurhydrochloride (syn isomeer, 1,5 g), en natriumbicarbonaat (0,56 g) werden bij kamertemperatuur onder roeren in water (50 ml) opgelost, waarna het mengsel gelyofiliseerd. Een oplossing van joodmethylhexanoaat (0,93 g) in diraethyl-formamide (5 ml) werd druppelsgewijze bij -5°C toegevoegd aan een 25 oplossing van het boven verkregen produkt in dimethylformamide ( ' (15 ml) en het mengsel gedurende 30 minuten bij dezelfde temperatuur geroerd.

Ethylacetaat (50 ml) en water (100 ral) werden aan de verkregen oplossing toegevoegd en de ethylacetaatlaag werd af-30 gescheiden. De waterige laag werd twee maal met ethylacetaat (50 ml) geëxtraheerd. De extracten werden met de ethylacetaatlaag gecombineerd, achtereenvolgens drie maal met een verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat en 3 maal met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride gewassen, boven 35 magnesiumsulfaat gedroogd, met geactiveerde kool behandeld en onder verlaagde druk geconcentreerd. Nadat het concentraat het 8501475 69 * » n-hexaan (50 ml) was gewassen, werden, -hexaan (5° ml) en di-ethylether (25 ml) aan het residu toegevoegd, en liet men het mengsel gedurende de nacht in een koelkast staan. Het neerge-' slagen poeder werd door filtratie verzameld, met n-hexaan ge-5 wassen en gedroogd en een mengsel (1,0 g) van n-hexanoyloxy- methyl 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoaceetamidq7-3-chloor-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer) en n-hexanoyloxy-methyl 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoaceetamidc7-3-chloor-2-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer) verkregen.

10 (5) Het aldus verkregen mengsel (1,0 g) werd toegevoegd aan methyleenchloride (10 ml). Aan de oplossing werden azijnzuur (7 ml), en oplossing van natriumwolfram (NagWo^^HgO) (20 mg) in water (0,5 ml), methyleenchloride (5 ml) en 35/&'s waterstof-15 peroxyde (180 mg) toegevoegd, waarna het mengsel gedurende 4 uur onder ijskoeling werd geroerd. Aan de verkregen oplossing werd ijswater toegevoegd en het mengsel met methyleenchloride geëxtraheerd. Het extract werd met water gewassen, boven magnesium-sulfaat gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het 20 residu werd met diêthylether (20 ml) aangewreven, twee maal met diêthylether (10 ml) gewassen en gedroogd. Het produkt werd met kolomchromatografie over silicagel (eluent: ethylacetaat) gezuiverd en men verkreeg n-hexanyloxymethyl 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoaceetamidq/-3-chloor-3-cefem-4-carbo-25 xylaat-1-oxyde (syn-isomeer600 mg) I#R· 'IT' · 5300, 1790, 1760, 1680, 1630, 1540, max j 1380 cm 5Q N.M.R, ^ppm (DMSO-dg) : Ο.67 - 2.5 (11H, m), 3.90 (3H, s), 4*20 (2H, breed s), 5.17 (1H, d), 5-83 - 6,17 (3H, m), 6.88 (1H, s), 9.17 (1H, d) __ (6) Fosfortrichloride (210 mg) werd toegevoegd aan een oplossing van n-hexanoyloxymethyl 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)- 2-methoxyiminoaceetamin<2/-3-chloor-3-oef em-4-carboxylaat-1 - 8501475 ' 70 oxyde (syn-isomeer:570 mg) in droog dimethylformamide (10 ml) bij -30°C, en het mengsel gedurende 50 minuten bij -20 tot -50°C • geroerd. Aan de verkregen oplossing werd 10$·s waterige oplossing (50 ml) van natriumchloride toegevoegd, de pH met een verzadigde 5 waterige oplossing van natriumbicarbonaat ingesteld op 8,0 en het mengsel met ethylacetaat geëxtraheerd. Het extract werd met een verzadijde waterige oplossing van natriumbicarbonaat en een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride gewassen en boven magnesiumsulfaat gedroogd en vervolgens onder verlaagde druk 10 geconcentreerd. Het residu (560 mg) werd met kolomchromatografie over silicagel (20 g) (eluent: ethylacetaat) gezuiverd en het verkregen residu (180 mg) met n-hexaan (10 ml) en diëthylether (5ml) verpoederd, waarna n-hexanoyloxymethyl 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoaceetamido7-3-chloor-5-cefem-4-carbo-15 xylaat werd gevormd (syn-isomeer: 150 mg).

I.K. JNujol . 2400 (breed), 1780 (breed), 1760 (schouder), 1670, 1620, 1550 cm N.21.R. <fppra (CDClj): Ο.67 - 2.5 (11H, m), 3.67 (2H, q), 20 4.00 (3H, s), 5.17 (1H, d),.5.90 (1H, s), 6.00 (1H, m),' 6.77 (1H, s), 7-83 (1H, d)

Voorbeeld II

(1) 2- l 2-(2,2,2-Trifluoaceetamido)-4-thiazolyl)-2-methoxy-/ iminoazijnzuur (syn-isomeer, 0,65 g) werd bij 0°C toegevoegd aan 2 5

Vilsmeier-reagens, dat was bereid uit dimethylformamide en fosforoxychloride in ethylacetaat (10 ml), waarna het mengsel gedurende 40 minuten bij dezelfde temperatuur werd geroerd ter bereiding van de geactiveerde zure oplossing, De geactiveerde zure o lossing werd druppelsgewijze bij -20°C toegevoegd aan een 3 o oplossing van 7-amino-2,3-dimebhyl-3-cefem-4-carbonzuur (0,5 g) en trimethylsilylaceetamide (1,73 g) in ethylacetaat (30 ml), en het mengsel bij dezelfde temperatuur gedurende 40 minuten werd geroerd. Aan het verkregen mengsel werd water (10 ml) toegevoegd, waarna de ethylacetaatlaag van het mengsel werd afgescheiden 3 5 en met water gewassen. Water (30 ml) werd aan de oplossing toe- 8501475 71 gevoegd en het mengsel met natriumbicarbonaat onder ijskoeling “ . ingesteld op pH 7,5. Nadat het mengsel was geschud werd de waterige laag afgescheiden. Aan de waterige oplossing werd ethyl-acetaat (50 ml) toegevoegd en het mengsel met verund waterstof-5 chloride onder roeren ingesteld op pH 2, waarna de ethylacetaat- laag werd afgescheiden, achtereenvolgens met water en een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride gewassen, met geactiveerde kool behandeld, boven magnesiumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het residu werd met di-10 isopropylether veooederd en men verkreeg 7-/2- /2-(2,2,2-trif-luor- aceetamido) -4-thiazolyl)--2-methoxyiminoaceetamido/-2,3-dimethyl-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer, 0,9 g).

I'R' : 3250, 1780, 1725, 1680, 1650 cm-1

IucLjC

15 c tf.M.R. öppm (DMSO-dg); 1.43 (}H, d, J=8Hz), 1,92 (1H, s), 5.82 (5H, s), 3.98 (1H, 1, J-8Hz), 5.13 (1H, d, J»6Hz), 5.75 (1H, AB-q, J=6Hz), 20 7.45 (1H, s), 9.63 (1H, d, J=8Hz) (2) 7-/2- f2,2,2-Trifluoraceetamido)-4-thiazolylƒ -2-methoxy- iminoaceetamido7-2,3-dimethyl-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer, 0,96 g) werd in een waterige oplossing (9 ml) opgelost die natriumacetaattrihydraat (2,3 g) bevatte, waarna de oplossing gedurende 19 uur bij kamertemperatuur werd geroerd. Ha verwijdering van het oplosbare materiaal uit het verkregen mengsel d.m.v. filtratie werd het filtraat met 10^'s waterstofchloride onder ijskoeling op pH van rond 2,5 ingesteld. De neerslagen werden door filtratie verzameld, met water gewassen en gedroogd en men verkreeg 7- l 2-(2-a.'Rino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-aceetamido j -2,3-dimethyl-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer, 0,16 g) I*R* ^ max*31 : 532°» 5200, 1770 (schouder), 35 1670, 1650 cm"1 850145 • 72 ♦ * N.M.R. ^ (DMSO-dJ : 1.44 (3H, d, J=7Hz), ppm o 1.98 (3H,'s), 3.57 (1H, q, J«7Hz), • 3*82 (3H» s)» 5.18 (1H, d, J=5Hz), 5.73 (1H# dd, J=5» 8Hz)» 6.76 (1H, s), 5 9.63 (1H, d, J=8Hz)

Voorbeeld III

(l) Ben mengsel van 2- |~-2-(2,2,2-trifluoraceetamido)- 4-thiazolylj -2-methoxyiminoazijnzuur (syn-isomeer, 0,8 g), 10 dimethylformamide (0,20 g), fosforoxychloride (0,41 g) en ethyl- acetaat (10 ml) , werd gedurende 30 minuten onder ijskoeling geroerd ter bereiding van de geactiveerde zure oplossing op soortgelijke wijze als in voorbeeld II-(1). Daarnaast werd een oplossing van 7-&niino-3-methoxy-3-cefem-4-carbonzuur-15 hydrochloride (0,6 g)' en trimethylsilylaceetamide (3g) in ethylacetaat (15 ml) gedurende 3 uur bij 40°C geroerd. Aan de oplossing werd druppelsgewijze de geactiveerde zure oplossing in 2 minuten bij -10 tot -20°C toegevoegd en het mengsel bij dezelfde temperatuur gedurende 1,5 uur geroerd. Nadat aan ^ het verkregen mengsel water (10 ml) was toegevoegd, werd de ethylacetaatlaag afgescheiden en liet men het mengsel staan.

De neerslagen werden door filtratie verzameld en men verkreeg 7-/2- j2-(2,2,2-trifluoraceetamido)-4-thiazolyl/ -2-methoxy-iminoaceetamido/-3-methoxy-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer, ^ 0,3 g). De waterige laag, die van de ethylacetaatlaag werd afgescheiden, werd met ethylacetaat geëxtraheerd en het extract met de boven verkregen moederloog gecombineerd. De ethylacetaat-oplossing werd met een verzadigde waterige oplossing van natrium-chloride gewassen, boven magnesiumsulfaat gedroogd en gefilterd. Het filtraat werd onder verlaagde druk geconcentreerd en het residu met diethylether gewassen, waarbij dezelfde titelverbinding· (o,25 g) werd verkregen, totale opbrengst 0,55 g* I,R‘ ^max01 : 525°» 177°’ 1715’ 165°’ 1580 cm~1 35 N.M.R. ö (DMS0-dg) : 3.62 (2H, AB-q, J=16Hz), sr Jr"“* * 8501475 73 * « 5.73 (5H, s), 5.93 (3H, s), 5»17 (1H, 4» J=4Hz), 5*54 ("IH, dd, J=8, 4Hz), 7.60 (1H, s), 9.69 (1H, d, J*8Hz) 5 (2) Een oplossing van 7-Z2- Γ2-(2,2,2-trifl^oraceetamido)- 4-thiazolyl^ -2-methoxyaminoaceetaraidq/-3-msthoxy-3-cefem-4-carbonzuur (syn isomeer, 0,55 g) en natriumacetaat trihydraat (1,76 g) in éthylacetaat (5 ml), tetrahydrofuran (3 ml) en water (5»5 ml) werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd.

10.' De waterlaag werd van het verkregen mengsel afgescheiden, met dichloormethaan gewassen en onder verlaagde druk verdampt ter verwijdering van het organisch oplosmiddel, De waterige oplossing werd onder ijskoeling ingesteld op pH 4,2 en onderworpen aan kolomchromatografie over Diaion HP-20 hars (handelsprodukt van 15 Mitsubishi Chemical Industries Limited, 15 ml). Nadat de kolom

met water was gewassen, werd de titelverbinding met 20fols waterige isopropylalccbol geëlueerd. Het eluaat werd onder verlaagde druk geconcentreerd en het residu gelyofiliseerd en men verkreeg 7-£ 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoaceetamidoJ -3-methoxy-20 3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer, 0,4 g)» -smeltpunt 185-190°C

(ontleding).

i.R. 0 Hujol . 3300j 1?70f l660i i650> 1540 cm-1 N.M.H. f (DMSO-dg) ί 3.60 (2H, breed s), 25 3.75 (3H, s), 3.33 (3H, s), 5.12 (1H, d, J=4Hz), 5.55 (1H, dd, J»4, BHz), 6.82 (1H, s), 9.52 (1H, d, J»8Hz)

Voorbeeld IY

(1) Aan een suspensie van p-nitrobenzyl-7-fenylaceetamido- 3-cefem-4-carboxylaat (10,50 g) in droog dichloormethaan (100 ml) werd droog pyridine (2,14 g) toegevoegd. Vervolgens werd aan de oplossing bij -10°C fosforpentachloride (5»50 g) toegevoegd en het mengsel gedurende 45 minuten bij -5°C en verder gedurende 1 uur bij 10°C geroerd. Na toevoeging van methanol (520 g) aan het verkregen mengsel werd dit gedurende 1,5 uur bij -20°C geroerd. De 8501475 * 74 neerslagen werden door filtratie verzameld, achtereenvolgens met dichloormethaan C120 ml) en diëthylether (130 ml) gewassen en gedroogd en men verkreeg p-ni i.robenzyl 7-amino-3-cefem- 4-carboxylaat (7>90 g), smeltpunt 182°C (ontleding).

I,R‘ ^fax01 : 179°' 173°’ 1638' 1600 cm"1 N.M.R. cf___(DHS0-dr) : 3.78 (2H, d, J=4Hz), ppm o 5.27 (2H, dd, J=5Hz), 5.44 (2ÏÏ, s), 6.78 (1ÏÏ, t, J=4Hz), 7.72 (2H, d, ta J=9Hz), 8.26 (211, d, J=9Hz) (2) Vilsmeier reagens bereid uit dimethylformamide (0,43 g) en fosforoxychloride (0,92 g) werd in droog ethyl-acetaat (10 ml) gesuspendeerd. Aan de suspensie werd onder ijs-1'5r koeling en roeren 2-(2-forraaraido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoazijn- zuur (syn isomeer, 1,15 s) toegevoegd en het mengsel gedurende 30 minuten bij dezelfde temperatuur geroerd ter bereiding van de geactiveerde zure oplossing. Daarnaast werden p-nitrobenzyl-7-amino-3-cefem-4-carboxylaathydrcchloride (1,79 g) en trimethyl- 2.0 silylaceetamide (5>0 g) in ethylacetaat (40 ml) opgelost. Aan de oplossing werd in een keer bij -20°C de geactiveerde zure oplossing toegevoegd en het mengsel bij dezelfde temperatuur gedurende 2,5 uur geroerd. Aan de verkregen oplossing werden water (60 ml) en ethylacetaat (200 ml) toegevoegd en de ethylacetaat-25 laag werd afgescheiden, met 10;$'s waterstof chloride (60 ml), een verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat (60 ml) en ee een waterige oplossing van natriumchloride (50 ml) gewassen, boven magnesiumsulfaat gedroogd, met geactiveerde kool behandeld en onder verlaagde druk ingedampt.

30 Aan het residu werd diëthylether toegevoejd, waarna de neerslagen werden verzameld door filtratie en men p-nitrobenzyl-7- i 2-(2-formamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido J -3-cefem- 4-carboxylaat (syn-isomeer, 1,30 g) verkreeg, smeltpunt 210-212°C (ontleding).

55 I,R* ^1^°1 : 3240, 1780, 1730, 1690, 1655 max * 1605, 1550, 1520 om" 8501475 · « * 75 ^ (DMSO-d/-) : 3.65 (2H, breed s), ppm o 3.90 (3H, s), 5.20 (1H, df J-5Hz), 5*43 (2H, s), 5*95 O®» Q.» 5»SHz)y 6.68 (1H, t, J*4Hz), 7.42 (1H, s), 5 7.72 (2H, d, J=9Hz), 8.28 (2H, d, J»9Hz), 8.46 (1H, s), 9.72 (1H, d, J=8Hz) (3) Aan een oplossing van p-nitrobenzyl 7- [2-(2-formamido- 4-thiasolyl ] -2-methoxyiminoaceetamido)-3-cefem-4-carboxylaat (syn 10 isomeer, 1,.25 g) in methanol (40 ml) en tetrahydrofuran (50 ml) werd 1Q/ó palladium op kool (0,65 g) toegevoegd en het mengsel bij kamertemperatuur onder atmosferische druk gedurende 3*5 uur onderworpen aan'katalytische reductie. Ter verwijdering van de katalysator uit het reactiemengsel werd het filtraat onder ver-15 laagde druk geconcentreerd. Aan het residu werd water (80 ml) toegevoegd en het mengsel met een waterige oplossing van natriumbicarbonaat ingesteld cp pH 7»5» waarna onoplosbaar materiaal werd afgefiltreerd. Het filtraat werd met ethylacetaat (50 ml) gewassen en aan de oplossing ethylacetaat (100 ml) toegevoegd.

20 Hadat de pH met 10$’s waterstofchloride op 1,5 was ingesteld werd de ethylacetaatlaag afgeshheiden. De resterende waterige laag werd met ethylacetaat (80 ml) twee maal geëxtraheerd, waarna de extracten met de ethylacetaatlaag zoals boven verkregen werden gecombineerd, met een waterige oplossing van natriumchloride gewas-25 sen, boven magnesiumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd, en men 7-i 2-(2-formamido-4-thiazolyl)-2-methoxy-iminoaceetamido3 -3-cefem-4-carbonzuur (syn isomeer, 0,60 g) verkreeg, smeltpunt 176-183°C (ontleding).

I.H. \) Hu jol . 5250j 1780j i690j 1660> 1550 cm-1 30 maX

ippm (DMSO-dg) : 5.63 (2H, d, J=4Hz), 3.93 (3H, s), 5.10 (1H, d, J»5Hz), 5.90 (1H, 1, J*5,8Hz), 6.53 (1H, t, J=4Hz), 7.47 (1H, s), 8.57 (1H, s), 55 9.7Ο (1H, d, J=8Hz), 12,63 (1H, s) 8501475 * 76 (4) 7- ί 2-(2-Formamido-4-thiazolyl)-2- methoxyiminoaceetamido/ -3-cefem-4-carbonzuur (syn isomeer, 95 ml) verd in methanol (4 ml) gesuspendeerd. Aan de suspensie werd geconcentreerd waterstof-chloride (110 mg) toegevoegd en de oplossing gedurende 4 uur bij 5 kamertempe atuur geroerd. Nadat methanol onder verlaagde druk was afgedestilleerd en het residu in water (30 ml) opgelost werd waterige oplossing met ethylacetaat (10 ml) en dichloormethaan (15 ml) gewassen. In de waterige oplossing werd stikstofgas geïntroduceerd teneinde resterend organisch oplosmiddel te ver-10 wijderen, waarna de waterige oplossing werd gelyofiliseerd en men 7- { 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidoJ -3-cefem-4-carbonzuurhydrochloride (syn isomeer, 83 mg) verkreeg, smeltpunt 180-190°C (ontleding).

I.R. i/Nujo1 3500, 1770, 1710, 1660, 1630 cm-1 .j [j max N.M.R. ƒ (DMSO-dg) : 3.64 (2H, breed s), 3.95 (3H, s), 5.H (1H, d, J=5Hz), 5.82 (1H, t, J=4Hz), 6.95 (1H, s), 9.80 (1H, d, J=8Hz) 20 (5) De oclossing van 7- l 2-(2-formamido-4-thiazolyl)-2- methoxyiminoaceetamido j -3-cefem-4-carbonsuur (syn isomeer, 10,8 g), geconcentreerd waterstofchloride (11 g) en methanol (35Ο ml) werd gedurende 4 uur bij kamertemperatuur geroerd.

25

Nadat de verkregen oplossing onder verlaagde druk was .geconcentreerd, werd aan het residu ethylacetaat tcegevoegd. De oplossing werd met een verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat ingesteld op pH 8,0 en de waterlaag afgescheiden en met di*éthylether gewassen. Nadat stikstofgas in de waterige ^ oplossing was geborreld, werd deze met 10$'s waterstofchloride ingesteld op pH 4»0» De neerslagen werden door filtratie verzameld en met water gewassen en men verkreeg 7-^ 2-(2-amino-4-thiazolyl-2-methoxyiminoaceetamido J -3-cefem-4-carbonzuur (syn isomeer, 8,2 g), smeltpunt 290°C.

I.R. J Nujol . 3280> 520Qj 1780j 1655, l622cm"1

IQ cl X

35 8501475 77 , , N.M.R. & ppm (DMSO-dg) : 3·6θ (2ff, breed s), 3.84 (3H, s), 5.12 (1H, dd, J=5Hz), 5.84 (1H, dd, J»5,8Hz), 6.52 (1H, breed t) 6.76 (1H, s), 7.26 (2H, breed s), 5 9.65 (1H, d, J=8Hz) (6) Natriumbicarbonaat (1,04 g) werd onder ijskoeling toegevoegd aan een oplossing van 7-/2-(2-amino-4-thiaz lyl)-2-methoxy-iminoaceetamido7-3-cefem-4-earbonzuurhydrochloride (syn isomeer, 10 2,6 g) in water (100 ml) en het mengsel bij kamertemperatuur geroerd. De verkregen oplossing werd gelyofiliseerd en leverde natrium 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoaceetamido7- 3-cefem-4-carboxylaat (syn isomeer).

I,R* : 3100, 1760, 1650, 1590, 1530 cm-1 15 max N.M.H. f(DgO, ppm) 3.60 (2H, breed q), 4.00 (3E, s), 5.22 (1H, d), 5.88 (1H, d), 6.35 (1H, q), 7.03 (1H, s) 20 (7) Het boven verkregen produkt werd in droog N, N-dimethyl - formamide (20 ml) opgelost. Aan de oplossing werd druppelsgewijze bij -40°C gedurende 5 minuten een oplossing van joodmethyl- n-hexanoaat (1,33 g) en droog N,N-dimethylformamide (5 ml) - tcegevoegd en het mengsel gedurende 40 minuten bij dezelfde 25 temperatuur en vervolgens gedurende 45 minuten onder ijskoeling geroerd. De verkregen oplossing werd aan een gemengde oplossing van ethylacetaat (60 ml) en water (125 ml) toegevoegd. De ethyl-acetaatlaag werd afgescheiden, achtereenvolgens met een ver-jq zaligde bicarbonaatoplossing en een verzadigde natriumchloride- oplossing gewassen en boven msgnesiumsulfaat gedroogd, vervolgens met geactiveerde kool behandeld. Na verwijdering van ethylacetaat uit de oplossing werd het residu aangewreven met di-ethylethor en verkreeg men n-hexanoyloxymethyl 7-/2-(2-amino- 4-thiazolyl)-2-methoxyiminoaceetamido7-3-cefem-4-carboxylaat (syn isomeer, 75° mg) 8501475 * ’ * 70 IèR* ^ max01 : 517°' 178°’ 1750 (schouder)> I67O, 1630, 1550 cm"1 N.M.R. ci (CDClj, ptm) 0.68-1.84 (9H, m), 2.20-2.48 (2H, t), 3.20-3.80 (2H, m), 4.02 (3ÏÏ, s), 5.04 (1H, d), 5.60-6 20 (3H, m), 6.62 (1H, q), 6.80 (1H, s), 7.72 (1H, d) (8) p-Nitrobenzyl 7-/2-(2-formamido-4-thiazolyl)-2-aethoxy-iminoaceetamido7-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer: 1,1 g) werd gesuspendeerd in een mengsel van ethanol (10 ml) en water (15 ml). Aan de suspensie werd bij 5-7°C gedurende 10 minuten druppelsgewijze N-waterige oplossing van kaliumhydroxyde (6 ml) toegevoegd en het mengsel gedurende 10 minuten geroerd. De verkregen oplossing werd met 10?o's waterstofchloride ingesteld op •5 , pH 7i5» met ethylacetaat gewassen en met '\0fo,s waterstofchloride ingesteld op pH 2,5. De neergeslagen kristallen werd door filtratie verzameld en men verkreeg het mengsel van 7-/2-(2-forma-mido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoaceeta3ido/-3-cefem-4-carbon-2Φ zuur (sy.n-isomeer, 0,32 g) en 7- f 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2- metho:cyiminoaceetamidq7-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer: 0,035 g).

(9) 7-/2-(2-Amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoaceetamido_*)- __ 2-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer: 5g) werd bij 35-40°C geleide- 2 5 lijk toegevoegd aan een waterige oplossing f30 ml) van natriumbicarbonaat (1,04 g) en het mengsel gedurende 30 minuten bij 50-53°C geroerd. Na verwijdering van het onoplosbare materiaal uit de verkregen oplossing werd het filtraat met geactiveerde kool (0?3 g) behandeld en gefilterd. Het filtraat werd gelyofili-seerd en men verkreeg natrium 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-3-methoxy-iminoaceetamido}-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer: 4*2 g).

I.R. J Nujol . 3300.3100, 1760, 1670, 1595* 1530 cm"1

ni£L3C

35 N.M.R. ppm (DM30-dg) : 3.50 (2H, breed s), 3.83 (3H, s), 5.00 (1H, d, J=5Hz), 8501475 79 * 5.68 (1H, dd,· J=5Hz, 8Hz), 6.13 (1H, breed, s), 6.73 (1H, s), 7·3 (2H, breed s), 9.60 (1H, d, J=8Hz) 5 (10) 7-^2-(2-Aminothiazool-4-yl)-2-methoxyiminoaceetanido7 -3-cefem-4-carbonzuur (syn isomeer, 1,15 g), werd toegevoegd aan een waterige oplossing van calciumhydroxyde (0,111 g) in water (100 ml) en de oplossing gedurende 10 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Nadat de oplossing was gefilterd werd het 10 filtraat gelyofiliseerd en verkreeg men calcium 7-/.2-(2-amino- thiazool-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamidq7-5-cefem-carboxylaat (syn-isomeer, 1,2 g)

IeR‘ ^nax01 : 335°» 1760‘ 167°» 1590> 15 '1535» 1465 cm"1 N.M.R, <T (D20, ppm) : 3-51 (1H, d, J*5Hz), 3.59 (1H, d, J-3Hz), 3.97 (3H, s), 5.15 (1H, d, J=5Hz), 5.82 (1H, d, J=5Hz), 6.33 (1H, dd, J=5Hz, 3Hz), 20 6.95 (1H, s) (11) 7"Z*2“( 2-Aminothiazool-4-yl) -2-methoxyiminoaceetaaido7 -3-cefem-4-carbonzuur (syn.isomeer, 1,15 g) werd t· egevoegd aan een suspensie van magnesiumhydrochloride (0,088 g) in water ^ (100 ml) en het mengsel gedurende 30 minuten bij 70°C geroerd, waarbij een oplossing werd verkregen. Nadat de oplossing was gefilterd werd het filtraat gelyofiliseerd en werd magnesium 7-^2-( 2-aminothiazool-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido7-'3-cef em- 4-carboxylaat gevorrrd (sjm-isomeer, 1,1 g).

30 I,R* : 3350, 1760, 1660, 1610, 1530, 1460 cm N.M.R. S (D20, ppm) : 5.53 (1H, d, J=5Hz), 3.59 (1H, d, J=3Hz), 3.96 (3H, s), 35 5.16 (1H, d, J=5Hz), 5.84 (1H, d, J=5Hz), 6.32 (1H, dd, Js*5Hz, 3Hz), 8501475 >. ' * ΘΟ 7.98 (1H, s) (12) 7-/2-(2-Aminothiazool-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamino7-3-cefem-4-carbonzuur (syn isomeer, 1,15 g) werd toegevoegd aan een 5 oplossing van arginine (o,525 g) in water (50 ml) en'de oplossing gedurende 10 minuten bij kamertemperatuur geroerd.

Nadat het verkregen mengsel was gefilterd werd het filtraat gelyofiliseerd en verkreeg men een argininezout van 7n/2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-methoxyiminoacee tamido/-3-cefem-10 4-carbonzuur (syn-isomeer, 1,35 g).

Ï.E. ^Bujol . 5350( 315Qj 1770.1650 (Ïreed)i 1580, 1530 , 1460 cm"1 N.M.H. ^(D20, ppm) : 1,4- 2,1 (4H, m), 15 3.22 (2ÏÏ, t, J=6Hz), 3.55 (1H, d, J=6Hz), 3.65 (1H, d, J-3Hz)f.

3.82 (1H, d, J=6Hz), 3.97 (3H, s), 5.18 (1H, d, J=5Hz), 5.35 (1H, d, J«5Hz), 6.33 (1H, dd, J=6Hz, 3Hz), 20 7.00 (1H, s) (13) Natrium 7-/2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-methoxyimino-aceetamido/-3-cefem-4-carboxylaat (syn isomecr, 1,21 g) werd toegevoegd aan een oplossing van lysinehydrochloride (0,55 g) in 25 water (12 ml). De oplossing werd gelyofiliseerd en men verkreeg een lysinezout van 7-/2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-methoxyimino-aceetamido7-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer, 1,6 g).

I#R* ^mai01 : 335°’ 315°’ 1?70, 1600 (^eed), jq 1530» 1480 cm-1 N.M.R. tf (DgO, ppm) : 1.3- 2.1 (6ïï, m), 3.03 (2H, t, J»7Hz), 3.34 (1H, d, J=5Hz), 3.64 (1H, d, J=3Hz), 3.80 (1H, d, J=6Hz), 3.97 (3H, s), 5.17 (1H, d, 35 J =5Hz), 5.84 (1H, d, J=5Hz), 6,32 (1H, dd, J=5Hz, 3Hz), 6.99 (1H, s) 8501475 81 * * (14} 20$ Waterige oplossing van natriumhydroxyde werd bij kamertemperatuur toegevoegd aan een suspensie van 7-/^-(2-amino-• thiazool-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido/-3-cefem-4-carbonzuur (syn isomeer, 15 δ) in een mengsel van ethanol (8 ml) en water 5 (8 ml), waarbij men een oplossing verkreeg met eenpH van 7,5·

Na filtratie en wassen werden het filtraat en de wasvloeistof, die 18,3 ml water bevatte, gecombineerd en druppelsgewijze bij 20-25°C onder roeren aan ethanol (40 ml) toegevoegd, waarna het mengsel gedur nde 30 minuten bij dezelfde temperatuur werd 10 geroerd. Aan het mengsel werd gedurende 30 minuten ethanol (28 ml) druppelsgewijze toegevoegd en het mengsel wederom 2 uur bij dezelfde temperatuur geroerd. De neerslagen werden door filtratie verzameld, met ethanol (20 ml) gewassen en in vacuum bij kamertemperatuur gedroogd, waarbij plaatjes werden gevormd van 15 natrium 7-/2-(2-aminQthiazool-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido/-3- cefem-4-carboxylaatdihydraat (syn-isomeer, 13»5 g), smeltpunt 260°C (ontleding).

I,R’ Ü max01 : 5450f 325°’ 1760 (schouder)» 2Q 1745, 1650, 1630 (schouder), 1590, 1540 cm"1 (15) Natrium 7-/2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-methoxyimino- aceetamido7-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer, 15 g)> werd bij 35-40°C onder roeren in water (13 ml) opgelost. Aan een ge- roerde oplossing werd druppelsgewijze warme ethanol (52 ml, 30°C) toegevoegd en het mengsel gedurende 5 minuten bij dezelfde temperatuur en vervolgens gedurende-2 uur bij kamertemperatuur geroerd. De neerslagen werden door filtratie verzameld, met

ethanol gewassen en onder verlaagde druk gedroogd en men ver-JO

kreeg plaatjes van natrium 7-/2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-methoxy-iminoaceetamidq7-3-cefem-4-carboxylaatdihydraat (syn-isomeer, 13,45 g).

(10) 4 N Waterige oplossingvan natriumhydroxyde werd zorgvuldig 55 .

druppelsgewijze aan een geroerde suspensie van 7-/.2-(.2-aminothia- ___«i 8501475 82 * * zool-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido/r-3-cefem-4-carbonzinir (syn- isomeer, 52 g) in water (100 ml) beneden 5°C toegevoegd ter bereiding van een oplossing met een pH van 7*0—7»5· Na filtratie en wassen werden het gecombineerde filtraat en de wasvloeistof 5 (200 ml) druppelsgewijze onder roeren gedurende 30 minuten toe gevoegd aan ethanol (2 liter), waarna het mengsel gedurende 15 minuten bij kamertemperatuur en vervolgens gedurende 1 uur bij 5-10 -10°C werd geroerd. De neerslagen werden door filtratie verzameld, met ethanol (200 ml) gewassen en in vacuum bij 30°C gedroogd onder 10 vorming van amorf natrium 7-/2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-methoxy- iminoaceetamido7-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer, 4^,3 g)» I#R' ^ : 340°’ 33°°’ 317°’ 175°' 1650, 1580 cm”1 13 (17) Een suspensie van natrium 7-/2-(2-aminothiazool-4-yl) -2-methoxyiminoaceetamidq/-3-cefem-4-carboxylaat.(syn-isomeer, 10 g) in methanol (250 mg) werd met een supersonische apparaat behandeld ter bereiding van een-heldere oplossing. De oplossing liet men bij kamertemperatuur staan, waarna deze gedurende 3 20 uur bij dezelfde temperatuur werd geroerd. De neerslagen werden door filtratie verzameld en het methanol gewassen en men ver- ' kreeg amorf natrium 7-/2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-methoxy-iminoaceetamido/-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer)» ^3 (1Θ) De in het boven genoemde voorbeeld IT (14) verkregen kristallen werden boven P20^ in vacuum gedurende een dag bij kamertemperatuur gedroogd en men verkreeg andere plaatjes van natrium 7-/2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-me thoxyiminoaceetamido/-3-cefem- 4-carboxylaat (syn-isomeer).

30

Voorbeeld Y

(1) Vilsmeier rea ens bereid uit dimethylformamide (0,22 g) fosforoxychloride (0,46 g) werd in droog ethylacetaat (20 ml) gesuspendeerd. Aan de suspensie werd onder ijskoeling en 33 roeren 2-(2-formamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoazijnzuur / 8501475 83 ,, (anti-isomeer, 0,62 g) toegevoegd en het mengsel gedurende 30 minuten bij dezelfde temperatuur geroerd ter bereiding van de ' geactiveerde zure oplossing. De oplossing werd in 1 keer bij -20°C onder roeren toegevoegd aan een oplossing van p-nitro-5 benzyl 7-amino-3-chloor-3-cefem-4-carboxylaat (1 g) en trimethyl- silylaceetaaide (2,58 ë) ia ethylacetaat (20 ml), en de gemengde oplossing gedurende 1,5 uur bij -10 tot -20°C geroerd. Aan de verkregen oplossing werd water (20 ml) toegevoegd en de oplossing bij -20°C geroerd. Ha afscheiding van de ethylacetaatlaag werd 10 de waterige laag met ethylacetaat (20 ml) geëxtraheerd . De ethyl acetaatlaag en het extract werden tezamen gecombineerd, achtereenvolgens twee maal met 10?ο's waterstof chloride (20 ml), 1 maal met water (20 ml), drie maal met een 5^‘s waterige oplossing van natriumbicarbonaat (20 ml) en een maal met een waterige op-15 lossing van natriumchloride (20 ml) gewassen, gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het residu werd met diëthylether (50 ml) gewassen en men verkreeg p-nitrobenzyl 7- { 2-(2 -formamido- 4-thiazolyl)-2-methoxyiminoaceetamido j -3-chloor-r3-cef em-4-carboxylaat (anti-isomeer, 1,27 ë)1 smeltpunt 135-145°C (ont-20 leding).

X*R* ^i01 : 3150 tot 3300 (breed), 1780, 1730, iuaJw a 1670 tot 1690 (breed) cm H.K.R. (Γ, (DMSO-d.) : 3.83 (2H, AB-q, J=17Hz), 2 5 pDIa w 3.97 (3H, s), 5.23 (1H, d, J=5Hz), 5.41 (2H, s), 5.9 (1H, dd, J=5,8Hz), 7.62 (2H, d, J=8Hz), 8.0 (1H, s) 8.2 (2H, d, J=8Hz), 8.42 (1H, s), 9.55 (1H, d, J=8Kz), 12.43 (1H, s) 30 (2) 10/S Palladium-op-kool (0,6 g) werd toegevoegd aan een oplossing van p-nitrobenzyl 7-l 2-(2-formamido-4-thiazolyl)-2- methoxyiminoaceetamido J-3-chloor-3-cefem-4-carboxylaat (anl- isomeer, 1,16 g), in methanol (20 ml) en tetrahy-.rofuran (40 ml) het mengsel onder atmosferische druk gedurende 5 uur bij kamer- 55 8501475 84 - * * temperatuur onderworpen aan katalytische reductie. Ha verwijdering van de katalysator uit het reactiemengsel werd het filtraat onder verlaagde druk geconcentfeerd. Aan het residu werden water (30 ml) en ethylacetaat (60 ml) toegevoegd, waarna het mengsel met een 5 waterige oplossing van natriumbicarbonaat werd ingesteld op pïï 7,5 en voldoende geschud. De waterlaag werd afgescheiden en aan de waterige oplossing ethylacetaat (90 ml) tcegevoegd. De waterlaag werd onder roeren en ijskoeling met 10^'s waterstofchloride ingesteld op pH 2,5» waarna de ethylacetaatlaag werd afgescheiden.

10 De resterende waterlaag werd met ethylacetaat (30 ml) geëxtraheerd, waarna het extract en de ethylacetaatlaag tezamen werden gecombineerd, met een waterige oplossing van natriumchloride gewassen, gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het residu werd met diisopropylother gewassen en men verkreeg 7- ƒ2-(2-formamido-15 4-thiazolyl)-2-methoxyiminoaceetamido}-3-chloor-3-cefem-4-carbon- auur (anti-isomeer, 0,47 g)· De verbinding verkleurde bij 210°C en werd bij een temperatuur hoger dan 250°C ontleed.

I.R. j/^ujol . 5250> 1780> 1720 (schouder)f 1670 max λ 2Φ tot 1690 cm" N.M.R. <fppm(DMS0-d6) ; 3.8 (2H, AB-q, J-17Hz), 4.0 (3H, s), 5.21 (1H, d, J=5Hz), 5.83 (1H, dd, Ja5»SHz), 8.05 (1H, s), 8.47 (1H, s), 9.55 (1H, d, J=8Hz), 25 12.55 (1H, breed s) (3) 7- [ 2-(2-Formamido-4-thiazolyl)-2-methoxyirainoaceetami- do)-3-chloor-3-cefem-4-carbonzuur (anti-isomeer, 0,4 g) werd in methanol (15 ml) gesuspendeerd. Aan de suspensie werd geconcentreerd 30 ’ zoutzuur (0,16 g) toegevoegd en het mengsel gedurende 5 uur hij kamertemperatuur geroerd. De neerslagen werd door filtratie verzameld, met een gemengd oplosmiddel van methanol en diëthylether (Ijl) gewassen en gedroogd en men verkreeg 7- f2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-me thoxyiminoace etamido) -3-chloor-3-cef em-4-*oarbonzuur-35 hydrochloride (anti-isomeer, 0,31 g)» smeltpunt hoger dan 250 C.

8501472 85 * I,H# jUujol . 5250> 520Qj 17Q8^ 1720j i680^ m£L2C λ 1Ó40 cm K.M.R. i (DM50-dJ : 5.81 (2F, AB-q, J=17Hz), ppm o 4.08 (3H, s), 5.22 (1H, d, J*5Hz), 5.7 (1H, dd, J=5»ÖHz), 7.59 (1H, s), 9.5 (1H, d, J=8IIz)

Voorbeeld VI

10 (1) Een oplossing van Vilsmeier-reagens werd op gebruikelij ke wijze bereid uit droog dimethylformamide (0,39 g) » droog ethylacetaat (1,2 ml) en fosforoxychloride (0,84 g). Aan de oplossing werd bij -15°C een oplossing van 2-(1,2,3-thiadiazool- 4-yl)-2-methoxyiminoazijnzuur (syn isomeer, 0,95 g) in ethyl- 15 acetaat (10 ml) toegevoegd, ter bereiding van de geactiveerde zure oplossing. Daarnaast werd een p-nitrobenzyl-7-amino-3-cefem- 4-carboxylaat (1,5 g), trimethylsilylaceetamido (4,6 g) en bis-(trimethylsilyl)aceetamide (1 ml) in droog ethylacetaat (50 ml) gedurende 5 uur bij 45°C geroerd ter bereiding van een oplossing.

20 Aan de oplossing werd in een keer de boven verkregen geactiveerde zure oplossing bij -10°C onder roeren toegevoegd en de gemengde oplossing gedurende 1,5 uur bij -5°C geroerd. Aan het reaetie-mengsel werd water toegevoegd en het onoplosbare materiaal werd door filtratie afgescheiden, met ethylacetaat en water gewassen 25 en gedroogd, waarna een licht geel poeder werd gevormd van p- nitrobenzyl-7-\ 2-(1,2,3-thiadiazool-4-yl)-2-mjthoxyiminoacetarai-do } -3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer, 1,9 g)» smeltpunt 243-245°C (ontleding).

I,R‘ ^ : 3250, 1782, 1725, 1655, 1630, 3° 1600, 1520, 1345 cm"1 K.M.R. iip^DMSO-dg) : 3.69 (2H, AB-q, J=14Hz), 4.00 (3H, s), 5.24 (1H, d, J=5Hz), 5.46 (2H, s), 6.00 (1H, dd, J*5,8Hz), 6.68 (1H, t, J=4Hz), 7.7 tot 8.4 (4H, m), 9.44 (1H, s), 9.88 (1H, d, J=8Hz) 8501475 86 * * (2) 10$ Palladium-o?-kool (0,95 g) ^erd tcegevoegd aan een oplossing van p-nitrobenzyl 7- [ 2-(1,2-thiadiazool-4-yl)-2-. methoxyiminoaceetamido J 3-cefem-4-carboxylaat (syn isomeer, 1,65 g) in methanol (70 ml) en te rahydrofuran (90 ml), en het mengsel 5 bij kamertemperatuur onder atmosferische druk gedurende 3,5 uur aan katalytische reductie onderworpen. Na verwijdering van de katalysator uit het reactiemengsel door filtratie werd het filtraat onder verlaagde druk geconcentreerd. Aan het residu werd water toegevoegd en het mengsel met natriumbicarbonaat op pH 10 7-8 ingesteld, met ethylacetaat gewassen, met 10$'s waterstof- chloride ingesteld op pH 1,5 en met ethylacetaat geëxtraheerd.

Het extract werd met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride gewassen, boven magnesiumsulfaat gedroogd en gefilterd. Het filsraat werd onder verlaagde druk geconcentreerd 15 en het residu met diëthylether veppoederd. De neerslagen werden door filtratie verzameld en gedroogd en men verkreeg een geel poeder van 7-i 2-(l ,2,3-thiadiazool-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido// -3-cefem-4-carbonzuur (syn isomeer, 0,3 g), smeltpunt 200-210°C (ontleding).

^Nujo1 ; 3250, 2550 tot 2600, 1785, 1715, msi3C ^ 1655, 1630, 1600 cm N.M.R. (DMSO-dg) : 3.58 (2H, AB-q, J-HHz), 25 4.00 (3H, s), 5.15 (1H, d, J=5Hz), 5.90 (1H, dd, J=5,8Hz), 6.52 (1H, t, J=5Hz), 9.38 (1H, s), 9.84 (1H, d, J=8Hz)

Voorbeeld VII 50 7-Amino-3-cefem-4-carbonzuur (1,7 g) en natriumbicarbonaat (2,84 g) werden in een mengsel van water (35 ml) en aceton (35 ml) opgelost. Daarnaast werd fosforoxychloride (1,95 ml) druppelsgewijze gedurende 10 minuten bij 0-6°C toegevoegd aan een suspensie 35 van 2-2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoazijnzuur (syn isomeer, 8501475 87 3»42 g) in droog ethylacetaat (34 ml) en werd het mengsel gedurende 30 minuten bij dezelfde temperatuur geroerd. Aan. de oplossing werd druppelsgewijze bij 0-6°C gedurende 20 minuten een oplossing van trimethylsilylaceetamide (2,39 g) in ethyl-5 acetaat (5 ml) toegevoegd en het mengsel gedurende 20 minuten geroerd, Hadat aan het mengsel bij de bovengenoemde temperatuur gedurende 10 minuten fosforoxychloride (1,95 ml) was toegevoegd, , werd het aldus verkregen mengsel gedurende 30 minuten geroerd. Vervolgens werd dimethylformamide (1,2? ml) druppelsgewijze 10 bij dezelfde temperatuur gedurende 10 minuten aan het mengsel toegevoegd en het mengsel gedurende 1 uur geroerd, ..-aarbij een heldere oplossing werd verkregen, De oplossing werd druppelsgewijze bij -5 tot +5°C gedurende 30 minuten, bij pH 6,5-7»5 toegevoegd aan de oplossing van 7-amino-3-cefem-4-carbonzuur, en ^5 het reactiemengsel bij dezelfde temperatuur gedurende 1 uur geroerd. Aan de verkregen oplossing werd ethylacetaat (200 ml) toegevoegd en de waterlaag afgescheiden, metmmethyleenchloride gewassen, met stikstofgas doorgeborreld en met azijnzuur’ ingesteld op pH 4« De oplossing werd onderworpen aan kolom-chromatografie over macroporeuze, niet-ionogene adsorptiehars "Diaion H?-20) (van Mitsubishi Chemical Industries) en met 20$· s waterige o;lossing van isopropylalcohol geëlueerd. Het eluaat werd onder verlaagde druk geconcentreerd en gelyofiliseerd en men verkreeg 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoaceetamino7 25 -3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer, 2,0 g). Het produkt werd ge ïdentificeerd met het authentieke monster volgens IR en NMR spectrum*

Voorbeeld VIII 30 (1) Fosforoxychloride (1,2 g) werd in een keer bij 5°C toegevoegd aan een suspensie van 2-(2-amino-4~thiazoyl)-2-methoxyiminoazijnzuur (syn isomeer, 1,23 g) in ethylacetaat (12 ml) en het mengsel gedurende 3^ minuten bij 4-6 C geroerd. Aan de oplossing werd dimethylsilylaceetamide (1,0 g) toegevoegd en het 55 -o mengsel gedurende 30 minuten bij 4-6 C geroerd. Vervolgens werd _____Ö 8501475 . * 88 é * wederom fosfroxychloride (1,2 g) aan de oplossing toegevoegd en het mengsel gedurende 15 minuten geroerd# Hierna werd dimethyl-formamide (0,5 g) in een keer bij 4-6°C aan de oplos ing toegevoegd en het mengsel gedurende 40 minuten geroerd waarbij een 5 heldere oplossing werd verkregen. Voorts werd p-nitrobenzyl-7- amino-5-oefem-4-carboxylaathydrochloride (1,9 g) toegevoegd aan een mengsel van tetrahydrofuran (30 ml) en aceton (10 ml), en een waterige oplossing (20 ml) van natriumbicarbonaat (0,6 g) aan het mengsel toegevoegd. Aan de oplossing werd druppelsgewijze de 10 boven verkregen oplossing bij 0-5°C, pH 8,0 toegevoegd. Nadat het mengsel bij -2 tot +2°C, bij pH 8,0 gedurende 30 minuten was geroerd, werd onoplosbaar materiaal afgefiltreerd. Het filtraat werd met ethylacetaat gextraheerd en het extract met een verzadigde wate ige oplossing van natriumchloride gewassen, 15 boven magnesiumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk ge concentreerd. Het residu werd met diisopropylether verpoederd en men verkreeg p-nitrobenzyl-7-/2-(2-amino-4-thi azolyl)-2-methoxyimino-iminoaceetamido/-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer: 1,6 g).

20 I,fi* : 3300, 1780, 1730, 1Ó.70, 1520 cm"1 N.M.R. S ppm (DMSO-dg) : 3.60 (2H, m), 3.81 (3H, s), 5.12 (1H, d, J=5Hz), 5.85 (1H, dd, J=5Hzm 10 Hz), 6.64 (1H, m), 6.70 (1H, s), 7.20(2H, s), 7.65 (2H, d, J=10Hz), 8.19 (2H, d, J»10Hz), 25 9.60 (1H, d, J=10Hz), (2) p-Nitrobenzyl 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2- methoxy- iminoacetamido/-3-cefem-4-carboxylaat (syn isomeer, 7,8 g) werd in een mengsel van ethanol (60 ml) en water (60 ml) gesuspendeerd.

Aan de geroerde suspensie werd onder ijskoeling gedurende 10 minuten 1 N waterige oplossing van kaliumhydroxyde (45 ml) druppelsgewijze toegevoegd, waarna het mengsel gedurende 15 minuten bij 5°C werd geroerd. De verkregen oplossing werd met geconcentreerd zoutzuur ingesteld op pH JtQ, met ethylacetaat gewassen en onder ^ verlaagde druk tot ie helft van het oorspronkelijke volume geconcentreerd. De geconcentreerde oplossing werd ingesteld op 850 1 47 5 89 * * pH 5,0 en onderworpen aan kolomchromatografie over macro-poreuze, niet-ionogene adsorptiehars "Diaion ΞΡ-20 (Mitsubishi, 80 ml), en . met 5$'s waterige oplossing van isopropylalcohol geëlueerd. De fracties die titelverbinding bevatten werden verzameld en met 5 10$b«s zoutzuur ingesteld cp pH 5,2. De neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld en gedroogd en men verkreeg 7- (/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoaceetamidq7~5-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer, 2,5 g).

10 Voorbeeld IX

p-Hitrobenzyl 7-2.mino-3-cefem-4-carboxylaat (3»4 g) werd in tetrahydrofuran (40 ml) gesuspendeerd en aan de suspensie een waterige oplossing (20 ml) van natriumbicarbonaat (1,2 g) toegevoegd. Aan de oplossing werd bij 3-4°C druppelsgewijze 1 N ^ waterige natriumhydroxyde (30 ml) toegevoegd en het mengsel gedurende 20 minuten geroerd. De verkregen oplossing werd met 10$'s zoutzuur ingesteld op pH 7»0,onder verlaagde druk geconcentreerd. Onoplosbaar materiaal werd uitgeriltreerd en het filtraat met ethylacetaat gewassen. Aceton (30 ml) werd aan het filtraat ^ toegevoegd en dit op -5°C gekoeld. Hen oplossing bereid uit fosforoxychloride, dimethylformamide, trimethylsilylaceetamide en 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoazijnzuur (syn isomeer: 2,2 g) werd volgens voorbeeld VII aan de boven verkregen oplossing bij -5 tot 0°C, bij pH 7»5-8,5 toegevoegd. Het mengsel werd ge-^ durende 2 uur bij 3-7°C, ?H 7»5-8,5» geroerd en onoplosbaar materiaal uitgefiltreerd. De waterlaag werd van het filtraat afgescheiden, met ethylacetaat gewassen en ingesteld op pH 3>0> waarbij 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxy-iminoacetamido7-3- cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer; 1,1 g) werd verkregen.

30

Voorbeeld X

(1) Fosforylchloride (1,764 δ) werd aan een suspensie van 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-ethoxyiminoazijnzuur (syn isomeer, 1,0 g) in tetrahydrofuran (10 ml) beneden 5°C toegevoegd en het mengsel 35 bij dezelfde temperatuur gedurende 20 minuten geroerd. Aan de oplossing werden dimethylsilylaceetamide (0,4 g) en Ν,ΪΓ-dimethyl- 8501475 * ' * 90 formammide (0,4 g) toegevoegd, de oplossing gedurende 40 minuten "beneden 5°C geroerd (oplossing A). Voorts werd trimethylsilyl-aceetamide (3>5 g) toegevoegd aan een suspensie van 4-nitrobenzyl 7-a>mino-3-cefem-4-carboxylaat (1,5 g) in tetrahydrofuran 5 (15 ml) en het mengsel gedurende 1,5 uur bij kamertemperatuur geroerd. Aan de oplossing werd in 1 keer de bovengenoemde oplossing A bij -20°C toegevóegd, waarna de oplossing gedurende een uur bij -5 tot 0°C werd geroerd. Water (20 ml) werd bij -2Q°C aan de verkregen oplossing toegevoegd en de oplossing met een 10 waterige oplossing van natriumbicarbonaat ingesteld op pH 7»5·

Tetrahydrofuran (70 ml) en een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride (50 ml) werden aan de oplossing toegevoegd, waarna deze voldoende werd geschud. De waterlaag werd afgescheiden en met tetrahydrofuran geëxtraheerd. De tetrahydrofuranlaag en 15 het extract werden gecombineerd en met een .verzadigde waterige oplossing van natriumchloride gewassen. De oplossing werd boven magnesiumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het residu werd met diisopropylether aangewereven en men verkreeg. 4-nitrobenzyl -7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-ethoxy-20 iminoacetamido_7-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer, 2,5 g) · Ï.R. i^ujol . 5550j 1780> 1?30j 16Θ0> l64Qf luöA ^ 1610 cm"* N.M.R. ^ ppm (DMSO-dg) : 1.17 (3H, t, J=7Hz), 25 5.50 (2H, m), 4.05 (2H, q, J=7Hz), 5,10 (1H, d, J=5Hz), $.85 (1H, dd, J=5HZ, 8Hz), 6.67 (1H, s), 7.17 (2H, m), 7.63 (2H, d, J=8Hz), 8.18 (2H, d, J=8Hz), 10.13 (1H, d, J=8Hz).

3° , (2) Palladium-op-kool (1,0 g),.bevochtigd met water (3 ml), werd toegevoegd aan een oplossing van 4-nitrobenzyl 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-ethoxyiminoaceetamidq]-3-cefem- 4-carboxylaat (syn-isomeer, 2,3 g) in een mengsel van tetra- __ hydrofuran (30 ml), methanol (15 ml) en azijnzuur (0,3 ml), jj waarna de suspensie werd onderworpen bij kamertemperatuur en 8501475 91 * < normale druk gedurende 2 uur aan katalytische reductie. Na verwijdering van de katalysator uit het verkregen mengsel door filtratie we d het filtraat onder verlaagde druk geconcentreerd.

Aan het residu werd ethylacetaat toegevoegd en de oplossing met 5 een waterige oplossing van natriumbicarbonaat ingesteld op pH

7,5· Ka verwijdering van onoplosbaar materiaal door filtratie werd de waterige oplossing afgescheiden, met ethylacetaat gewassen, op pH 5,5 ingesteld en met geactiveerde kool behandeld, De waterige oplossing werd ingesteld op pH 3,2, de neerslagen werden door 10 filtratie verzameld en gedroogd en men verkreeg 7-Z2-(2-amino- 4-thiazolyl)-2-ethoxyiminoaceetamido}-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer, 0,6 g) Ι,Κβ · 5500, 5500, 3200, 1785, 1825, „_ 1600 cm” 15 N.M.R. ^ppm (DKS0-dg) ί 1.20 (3H, t, J»7Hz), ' 3-57 (2H, m), 4·08 (2H, *, J-7Hz), ’ 5.08 (1H, d, J=5Hz), 5.83 (1H, dd, J«5Hz, 2Q 8 Hz), 6.47 (1H, m), 6.73 (1H, s), 7.20 (2H,m), 9.58 (1H, d, JT=8Hz)

Voorbeeld XI

(1) Triëthylamine (2,37 g) , dimethylaniline (7,12 g) en 25 trimethylsilylchloride (3,93 g) werden toegevoegd aan een geroerde suspensie van 4-nitrobenzyl 7-(2-fenylaceetamido)-3-hydroxy-3-7-4-carboxylaat (10 g) in methyleenchloride (200 ml), waarna de oplossing gedurende 1 uur bij kamertemperatuur werd geroerd.

Aan de oplossing werd bij -30 tot -25°C fosforpenta-30 chloride (4,88 g) toegevoegd en het mengsel gedurende 3 uur bij -25 tot -20°C geroerd. Aan de oplossing werd bij -25°C tot -20°C methanol (42 ml) toegevoegd en het mengsel gedurende 1 uur geroerd.

Aan de oplossing werd water (35 ml) bij -25 tot -20°C toegevoegd en de oplossing bij kamertemperatuur geroerd. De neerslagen werden 55 door filtratie verzameld, achtereenvolgens met methyleenchloride

en diêthylether gewassen en gedroogd en men verkreeg 4-uitrobenzyl-7-amino-3-hydroxy-3-cefem-4-carboxylaat (5,2 g), smeltpunt 148°C

8501475 * * 92 (sontleding).

I.R. <) liujol . 5440^ 5500> 176o> 1740 cm-1 * max N.M.R. ^ppm (DMSO-dg) : 2.8 - 5·7 (2H, m), 4.90 (1H, t, J=4Hz), 5.29 (1H, d, J=4Hz), 5.38 (2H, s), 7.71 (2H, d, J=8Hz), 8.26 (2H, d, J=8Hz)· (2) Fosforylchloride (2,87 g) werd bij 5-10°C druppels gewijze toegevoegd aan een oplossing van Ν,Ν-dimethylformamide (1,37 g) in ethylacetaat (10 ml). Aan de oplossing werd ethyl -acetaat (40 ml) toegevoegd en het mengsel gedurende 40 minuten onder ijskoeling geroerd. Aan de oplossing werd 2-(formamido- 4-thiazolyl)-2-methoxyiminoa3ijnzuur (syn isomeer, 3»58 g) toe- * 5 ' o gevoegd en de oplossing gedurende 48 minuten bij 0-5 C geroerd.

De verkregen oplossing werd in een maal bij -15°C toegevoegd aan een mengsel van 4-nitrobenzyl-7-amino-3-hydroxy-3-cefem-4-carbo-xylaat (5g)> ethylacetaat (50 ml), trimethylsilylaceetamide 2Q (H»3 g) en bis (trimethylsilyl)aceetamide (5,8 g) en het meng sel gedurende 1,2 uur bij -20 tot -15°C geroerd. Aan de verkregen oplossing werd bij -25 tot -20°C water (50 ml) toegevoegd en het mengsel geroerd tot de temperatuur tot 5°C vas gestegen. De vaterlaag werd afges.cheiden en met ethylacetaat geëxtraheerd.

2,. De ethylacetaatlaag en het extract werden gecombineerd, met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride gewassen en boven inagnesiumsulfaat gedroogd. Nadat de oplossing onder verlaagde druk tot een volume van 50 mg was geconcentreerd, werden de neerslagen door filtratie ve zameld en met ethylacetaat ge-jq wassen en verkreeg men 4-nitrobenzyl 7-/2-(2-formamido-4-thia- zolyl)-2-methoxyiminoaceetamidi?‘3-bydroxy-3-cefem-4-oarboxylaat (syn-isomeer, 3»5 g)» smeltpunt 163°C (ontleding).

I.R. ύ Nujol . 521Q 51gQ 5050> 1780 max .

1665 cm y 35 N.M.r. ppm (DMS0-d6) : 3.0 - 4,2 (2H, m), 3.95 (3H, s), 5.28 (1H, d, J=4Hz), 5.41 (2H, s), f ...------------ 8501475 93 ? 5.64 (1H, dd, J=4Hz), 9Hz), 7*49 (1H, s), 7.67 (2H, d, J»8ïïz), 8.21 (2Hf d, J*8Hz), 8.50 (1H, t, J=9Hz).

5 (3) Een oplossing van de boven verkregen verbinding (ig) in methanol (15 ml), tetrahydrofuran (5 ml) en geconcentreerd waterstofchloride (0,72 g) werd geduiende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Diëthylether (100 ml) werd aan de verkregen oplossing toegevoegd en het mengsel aangewreven. De 10 kristallen werden door filtratie verzameld en men verkreeg 4-nitrobenzyl 7-Z2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-methoxyiminoaceeta-mido/-3-hydroxy-3-cefem-4-carboxylaathydrochloride (syn isomeer, 0,65 g) Ι,Η· : 518°» 178°* 168°’ 167°» 1640 cm”1 N.M.R, $ ppa (DMSO-dg) : 3.2 - 4.0 (2H, m), 3.97 (3H, s), 5.27 (1H, d, J»4Hz), 5.41 (2H, s), 5.60 (1H, dd, J*4Hz, 8Hz), 7.10 (1H, s), 20 7.66 (2H, d, J-9Hz), 8;25 (2H, d, J*9Hz), 9.73 (1H, d, J=*8Hz)

- Voorbeeld XII

(1) Fosforylchloride (1,76 g) en trimethylsilylaceetamide 25 (0,4 g) werden toegevoegd aan een geroerde suspensie van 2-(2- amino-4-thiazolyl)-2-ethoxyiminoazijnzuur (syn-isomeer, 1,0 g) in tetrahydrofuran (10 ml) beneden 5°C en het mengsel bij dezelfde temperatuur gedurende 30 minuten geroerd. Aan de oplossing werd N,Ν’-dimethylformamiie (0,4 g) toegevoegd en het mengsel gedurende 30 20 minuten beneden 5°C geroerd (oplossing A) . Aan een geroerde suspensie van 4-aitrobenzyl 7-amino-3-öhloor-3-cefem-4-carbo-xylaathydrochloride (1,9 g) ia tetrahydrofuran (15 ml) werd trimethylsilylaceetamide (4»8 ) toegevoegd, en de oplossing gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Aan de oplossing werd de 35 voornoemde oplossing 4. in een keer bij -20°C toegevoegd en de oplossing gedurende 1 uur bij 0°C geroerd. Aan de verkregen 8501475

P

* 94 oplossing werd bij -20oC water (50 ml) toegevoegd en de oplossing met een waterige oplossing van natriumbicarbonaat ingesteld op pH 8,0.

Tetrahydrofuran (50 ml) en een verzadigde waterige op-5 lossing van natriumchloride (50 ml) werden aan de oplossing toe gevoegd. De organische laag werd afgescheiden, met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride gewassen en boven magnesiumsulfaat gedroogd. Na concentratie van de oplossing onder verlaagde druk werd het residu met diisopropylether aan-10 gewreven en werden de neerslagen door filtratie verzameld, waarbij 4-*nitr°benzyl 7-Z2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-ethoxyimino-aceetamide3-3-chloor-3-cefem-4-carboxylaat werd gevormd (syn-isomeer, 2,0 g).

15 IeH* : 3200, 178Ο, 1730, 1670 cm"1 N.M.fi. tJppm (DMSO-dg) : 1,23 (3H, t, J=7Hz), 3.96 (2H, s), 4.13 (2H, q, J=7Hz), 5.31 (1H, d, J=5Hz), 5.88 (1H, dd, 20 J«5Hz, 8Hz), 6.77' (1H, 8),.7.67 (2H, d, J=8Hz), 8.25 (2H, d, J=8Hz), 10.30 (1H, d, J=8Hz).

\ (2) Een suspensie van palladium-op-kool (0,8 g) in w .

2^ water (5 ml) werd toegevoegd aan een mengsel van 4-nitrobenzyl- 7-^2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-ethoxyiminoaceetamido)-3-chloor- 3-cefem-4-carboxylaat (syn isomeer, 2,0 g), azijnzuur (0,6 ml) en tetrahydrofuran (60 ml), waarna de suspensie onder normale druk bij kamertemperatuur gedurende 3 uur aan katalytische jq reductie werd onderworpen. Na verwijdering van de katalysator door filtratie werd he.t filtraat onder verlaagde druk geconcentreerd. Na toevoeging van ethylacetaat (50 ml) aan het residu werd de oplossing met een waterige oplossing van natriumbicarbonaat ingesteld op pH 7»5 en onoplosbaar materiaal uitgefiltreerd.

De waterlaag werd afgescheiden en met 10$'s zoutzuur ingesteld op pH 6,0, waarna het organische oplosmiddel onder verlaagde * 85.0 1 475 35 95 * r druk werd verwijderd. De waterige oplossing werd onderworpen aan kolorachromatografie over macroporeuze, niet-ionogene absorptiehars "Diaion KP-20'· (Mitsubishi) (30 ml). De kolom werd met ater gewassen en met 5$’3 waterige isopropylalcohol ge-5 elueerd. Het eluaat werd gelyofiliseerd en men verkreeg natrium 7-^2-(2-amino)-4-thiazolyl)-2-ethoxyiminoaceetamidq}-3-chloor- 3-»cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer, 0,3 g).

I,H* J ^°1 : 5350, 3200, 1770, 1675, 1620 cm"1 10 .

H.M.R. cJppm (D20) : 1.33 (3H, t, J»7Hz), 3.76 (2H, q, J=18Hz, 30Hz), 4.30 (2H, q, J=7Hz), 5.33 (1H, d, J«5Hz), 5.83 (1H, d, J»5Hz), 7.06 (1ÏÏ, s).

15

Voorbeeld XIII

(1) Fosforylchloride (4,6 g) , trimethylsilylaeeetamide (0,95 g) en N,N-dimethylformamide (1,2 g) werden gedurende 30 minuten beneden 5°C toegevoegd aan een geroerde suspensie van 20 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-isopropoxyiminoazijnzuur (syn isomeer, 2,8 g) in tetrahydrofuran (25 ml) oplossing A). Daarna werd trimethylsilylaeeetamide (10,5 g) tcegevoegd aan een suspensie van 4-nitrobenzyl-7-amino-3-cefem-4-carboxylaat =,9 g) in tetrahydrofuran (50 ml) en het mengsel gedurende Ί,5 uur bij kamer-25 temperatuur geroerd. Aan de oplossing werd de voornoemde oplos sing A "bij -20°C in een keer toegevoegd en de oplossing gedurende 40 minuten bij -5 tot 0°C geroerd. Aan de verkregen oplossing werden bij -20°C water (40 ml) en tetrahydrofuran (100 ml) toegevoegd. De oplossing werd met een waterige oplossing van natrium-50 bicarbonaat ingesteld op pH 7,5 en het mengsel gedurende 1 uur geroerd. Nadat een verzadigde waterige oplossing van nstrium-chloride (200 mg) was toegevoegd werd de organische laag afgescheiden. De resterende waterlaag werd met tetrahydrofuran geëxtraheerd, waarna het extract en de voornoemde organische laag 35 werden gecombineerd, met een verzadigde vaterige oplossing van natriumchloride gewassen, boven magnesiumsulfaat gedroogd en on- 8 5 0-1 47 5 96 * * der verlaagde druk geconcentreerd. Het residu werd met diisorropyl-ether aangewreven en de neerslagen werden door filtratie verzameld, waarbij 4-nitrobenzyl 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-isopropoxy-iminoaceetamide^-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer, 6,0 g) werd 5 gevormd.

i.R.i^Nujol . 3.520> 3270; 1775> 1750> l6?0f ι650 cm-1 N.M.R. 3ppm (DMSO-dg) : 1.17 (6H, d, J=6Hz), 3.63 (2H, m), 4.33 (1H, q, J-6Hz), 5.17 (1H, d, J=5Hz), 10 5.42 (2H, s),5.92 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.67(lH,m), 6.70 (1H, s), 7.22 (2H, m), 7.70 (2H, d, J=8Hz), 8.25 (2H, d, J=8Hz), 10.13 (1H, d, J=8Hz) (2) Azijnzuur (1 ml) en een suspensie van 10^ palladium ^ op kool (2,0 g) in water (8 ml) werden toegevoegd aan een oplos sing van 4-nitrobenzyl 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-isopropoxy-iminoaceetamido7-3-cefem-4-carboxylaat (syn isomeer, 5»0 g) in tetrahydrofuran (150 ml), waarna de suspensie bij kamertemperatuur onder normale druk en katalytische reductie werd onderworpen. Na .

20 verwijdering van de katalysator door filtratie werd het filtraat onder verlaagde druk geconcentreerd. Aan het residu werd ethyl-acetaat (80 ml) toegevoegd en het mengsel met een waterige oplossing van natrium bicarbon^at ingesteld op pH 7>5» Ee organische laag werd afges heiden en met een waterige oplossing van natrium-bicarbonaat geëxtraheerd. Het extract en de waterlaag werden gecombineerd, met geconcentreerd zoutzuur ingesteld op pH 3>0 en met tetrahydrofuran geëxtraheerd. Het extract werd met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride gewassen, boven magnesiumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd.

D© neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld en gedroogd en men verkreeg 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-isopropoxy-iminoaceetamido^-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer, 0,8 g)· I*H* . 5320, 1780, 1670, 1635 cm-1 max 35 8501475 97 * « N.M.R. ^ppm (DKSO-dg) : 1.20 (6H, d, J=6Hz), 3.55 (2H, m), ui) 1 4.30 (1H, (j, J=6ïïz), 5.08 (1N, d» J*5Rz), 5.82 (1H, dd, J=5Hz), 8Kz), 6.45 (1H, m), 6.68 (1H, s), 7.10 (2H, m), 10.08 (1H, df J»8Hz) 5

Voorbeeld XIV

(1) Fosforylchloride (4»6 g)» trimethylsilylaceetamide (0,95 g) en K,N-dimethylformamide (1,2 g) werden toegevoegd aan een geroerde suspensie van 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-propoxy-10 iminoazijnzuur (syn isomeer, 2,8 g) in tetrahydrofuran (25 ml), beneden 5°C, en het mengsel gedurende 20 minuten geroerd. De oplossing werd druppelsgewijze bij -5 tot 5°C toegevoegd aan een suspensie van 4-nitrobenzyl-7-amino-3-cefem-4-cs.rboxylaat (3»9 g) in een mengsel van tetrahydrofuran (20 ml), water (20 ml) en "*5 aceton (20 ml), waarbij de pH met 20$'s waterige oplossing van natriumcarbonaat op een waarde van 6,9-7»1 werd gehouden. De oplossing werd gedurende 30 minuten bij -5 tot 5°C verder gedurende

A

een uur bij 10 C geroerd en ingesteld op pH 7,5. Nadat tetrahydrofuran (100 ml) en verzadigde waterige ©classing van ^ natriumchloride (200 ml) aan de verkregen oplossing waren toe gevoegd, werd onoplosbaar materiaal uitgefiltreerd. De organische laag verd van het filtraat afgescheiden, met een waterige verzadigde oplossing van natriumchloride gewassen, boven magnesium-sulfasfc gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het residu ^ werd met diisopropylether aangewreven en de neerslagen werden door filtratie verzameld, waarbij 4-nitrobenzyl 5-/2-(2-amino-4-thia-zolyl)-2-propoxyiminoacetamide3-3-oefem-4-carboxylaat (syn-isomeer, 5»8 g) werd gevormd.

30 I,R* : 3300, 1780, 1730, 1670, 1640 cm”1 N.M.R. tF ppm (DMSO-dg): 0.93 (3H, t, J=6Hz), 1.70(2H, m), 3.7Ο (2H, m), 4-08 (2H, t, J-6Hz), 4.5 (2H, m), 5-25 (1H, d, J*5H2), 5.50 (2H, s), 5.97(1H, dd, 35 J=5Hz, 8Hz), 6.73 (1H, m), 6.80(1H, s), 7.75(2H,d, J=9Hz), 8.30 (2H, d, J»9Kz), 9.65 (1H, d,J-8Hz).

8501475 * - 98 (2X 4-Hitrobenzyl 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-propoxy- iminoaceetaraido7-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer, 5,0 g) werd bereid volgens voorbeeld XIII (2), waarbij 7-/2-(2-amino- 4-thiazolyl)-2-propoxyiminoaceetamido/-3-cefem-4-carbonzuur 5 werd gevormd (syn-isomeer, 0,9 g) I,H# ^ ^ax1 : 525°» 177°' 165°* 166°' 1620 cm"1 N.M.R. $ ppm (DMSO-dg) : 0.93 (3H, t, J»7Hz), 1.67 (2H, sextet, J=7Hz), 3*60 (2H, m), 4*03 (2H, t, J=7Hz), 10 5.13 (1H, d, J=5Hz), 5.83 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.48 (2H, t, J=4Hz), 6.7Ο (1H, s), 7.1β(2Η, m), 9.53 (1H, d, J=8Hz)

Voorbeeld XV

15 - (1) Fosforylchloride (13»2 g) werd druppelsgewijze toegevoegd aan een geroerde oplossing van N,N-dimethylformamide (6,3 g) en tetrahydrofuran (24,7 ml) van -5°C en het mengsel gedurende 30 minuten bij dezelfde temperatuur geroerd. Tetrahydrofuran 20 (120 ml) en 2-(2-formamidothuazool-4-yl)-2-n-butoxyiminoazijn- zuur (syn isomeer 19»5 g) werden bij -5°C aan de oplossing toegevoegd, en de oplossing werd gedurende 30 minuten bij dezelfde temperatuur geroerd. De oplossing werd druppelsgewijze bij -5 tot +5°C gedurende 15 minuten toegevoegd aan een geroerde 25 suspensie van 4-nitrobenzyl 7-amino-3-cefem-4-carboxylaat (24,7 g) tetrahydrofuran (120 ml), aceton (60 ml) en water (60 ml) waarbij de pH met 20$'s waterige oplossing van natriumcarbonaat werd ingesteld op 7-7,5» en de oplossing gedurende 30 minuten geroerd. Onoplosbaar materiaal werd afgefiltreerd en verzadigde waterige 50 oplossing van natriumchloride aan het filtraat toegevoegd. De oplossing werd 2 maal met tetrahydrofuran geëxtraheerd. Het extract werd met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride gewassen, boven magnesiumsulfaat gedroogd en in vacuum geconcentreerd. Het residu werd met diisopropylether aangewreven 35 en men verkreeg 4-nitrobenzyl-7-/2-(2-formamidothiazool-4-yl) -2-n-butoxyiminoaceetamidq/-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer, 8501475 99 4 34,6 g).

I.H. J Hujol . 5240( 3050( 1780> 1730> i695i 1660 cm“^ 5 f(DMSO-dg, ppm) : 0.92 (3H, t, J»7Hz), 0.8-2.2 (4H, m), 3.67 (2H, d, J*4Hz), 4.16 (2H, t, J=7Hz), 5·23 (1H, d, J=5Hz), 5·46 (2H, 3), 10 5.99 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.71 (1H, t, J«5Hz), 7.43 (1H, s), 7.76 (2H, d, J-9Hz), 8.30 (2H, d, J»9Hz), 8.58 (1H, s), 9-72 (1H, d, J*8Hz), 12.66 (1H, s) 15 (2) Een mengsel van 4-ni trobenzy 1-7-^2-( 2-formamido- thiazool-4-yl)-2-n-butoxyiminoaceetamido)-3-cefem-4-CBrboxylaat (syn isomeer, 34,5 g), te rahydrofuran (345 ml), 10$ palladium op kool (14 g), methanol (140 ml), azijnzuur en water (50 ml) 2Φ werden onder normale druk bij kamertemperatuur gedurende 3 uur onder katalytische reductie onderworpen. Het verkregen mengsel werd gefilterd en met tetcahydrofuran gewassen. Het filtraat werd in vacuum geconcentreerd en het residu opgelost in een mengsel van ethylacetaat en een waterige oplossing van natrium-2^ bicarbonaat. Onoplosbaar materiaal werd door filtratie ver wijderd. Nadat de ethylacetaatlaag was afgescheiden en met een waterige oplossing van natriumbicarbonaat geëxtraheerd, werden de waterlaag en het waterige extract gecombineerd. Nadat de waterige oplossing achtereenvolgens met ethylacetaat en di-jq ethylether eas gewassen, werd de oplossing met 10$’s waterstof- chloride ingesteld op pH 2,0 en gedurende 30 minuten geroerd.

De neerslagen werden door filtratie verzameld, met water gewassen en boven magnesiumsulfaat gedroogd en men verkreeg 7-/2-(2-formamidothiazool-4-yl)-2-butoxyiminoaceetamido/-3-cefem-4-^ carbonzuur (syn-isomeer, 18,3 ë) 8501475 100 -Λ, * Ι,Η· ^nai01 : 5330, 5040, 1790, 1725, 1695, 1655 cm“^ Η.Μ.Β. S(DMS0-d6> ppm) 0.90 (3Η, t, J=7Hz), 5 1.1 1.9 (4H, m), 3.58 (2H, d, J=5Hz), 4.12 (2H, t, J=7Hz), 5.13 (1H, d, J=5Hz), 5.86 (1H, dd, J»5Hz, 8 Hz), 6.46 (1H, t, J=4Hz), 7.4Ο (1H, s), 8.50 (1H, s), 9.63 (1H, d, J»8Hz), ^ 12.57 (1H, breed s) (3) Een mengsel van 7-/2-(2-formamidothiazool-4-yl)- 2-n-butoxyiminoaceetamido)-3-cefem-4-carbonzuur (syn isomeer, 12,7 g), geconcentreerd zoutzuur (9,6 ml), methanol (9»5 ml) 4C * · ^ en tetrahydrofuran (9,5 ml) werd gedurende 3 uur bij kamer temperatuur geroerd. De verkregen oplossing werd in vacuum geconcentreerd en het residu in water gesuspendeerd. De suspensie werd met natriumbicarbonaat onder ijskoeling ingesteld op pH 3»5 en het mengsel gedurende 30 minuten bij dezelfde temperatuur 20 geroerd. De neerslagen werden door filtratie verzameld en boven magnesiumsulfaat gedroogd, waarbij een poeder werd gevormd (10 g) Het poeder werd in water (300 ml) gesuspendeerd en met natriumbicarbonaat ingesteld op pH 7,0. De oplossing werd met 10$’s waterstofchloride ingesteld op pH 6,0 en onderworpen aan kolom-25 chromatografie over niet-ionogene adsorptiehars (Diaion HP-20) (300 ml) met 10$'s waterige oplossing van isopropylalcohol. Het eluaat werd met 10$'s zoutzuur onder ijskoeling ingesteld op pH 3,5» waarna de neerslagen door filtratie werden verzameld, met water gewassen en gedroogd en men 7-/2-(2-aminothiazool-4-5® yl)-2-n-butoxyimihoaceetamino7-3-cefem-4-carbonzuur verkreeg (syn-isomeer, 7,2 g).

I.R. ^Nujol . 5320j f775> 1660 cm-1 H.M.R. ^(DMS0-dg, ppm) : 0.88 (3H, t, J=7Hz), 55 1,1 1.9 (4H, m), 3.58 (2H, breed s), 8501475 101 4.05 (2H, t, J*7Hz)f 5.08 (1H, d, J=5Hz), 5.80 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), β.44 (1H, breed s), 7»18 (2H, s), 9.51 (1H, d, J-8ffz) 5

Yoorbeeld X7I

(1) 2-(2-Formamidothiazool-4-yl)-2-isobutoxyininoazijnzuur (syn isomeer, 6.48 g), ϊΓ,Ιϊ-dimethylforraamide (2,10 g), fosforyl-chloride (4»40 g), tetrahydrofuran (110 ml), 4-nitrobenzyl-10 7-aB1ino-*3-oefera-4-carboxylaat (8,25 g), aceton (l6 ml) en water (16 ml) werden volgens voorbeeld (l) behandeld en men verkreeg 4-nitrobenzyl 7-/2-(2-formamidothiazool-4-yl)-2-isobutoxy-iminoacetamido7-3-cefein-4-carboxylaat (syn-isomeer, 12,8 g).

15 I#R· J ^°1 ; 5240, 5050, 1780, 1720, 1700, 1655 cm“^ 1Γ.Μ.Η. S (DMS0-dg, ppm) : 0.92 (6H, d, J=7Hz), 1.7 2.2 (1H, m), 5.67 (2H, breed s), 20 3.91 (2H, d, J-7Hz), 5.21 (1H, d, J-5Hz), 5.95 (1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6.67 (1H, t, J=4Hz), 7.57 (1H, s), 7.72 (2H, d, J=Sïïz), 8.24 (2H, d, J*8Hz), 8.52 (1H, s), 25 9.68 (1H, d, J=9Hz), 12.58 (1H, breed s) (2) 4-ïfitrobenzyl 7-Z^-(2-forrr.amidothiazool-4-yl)-2-lso- butoxyiminoaceetamido)-3-oefem-4-carboxylaat (syn-isomeer, 14,2 g), 105¾ palladium op kool (5,7 g), methanol (57 ml), tetra-hydrofuran (142 ml), azijnzuur (1 ml) en water (10 ml) werden volgens voorbeeld (2) behandeld en men verkreeg 7-/2-(2-forma-midothiazool-4-yl)-2-isobutoxyiminoaceetamido3-5-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer, 4»25 g).

IeR* * ^ol : 5260, 1790, 1725, 1670 cm“1 35 8501475 102 . Λ. * H. M.R. ϊ(DMSO-dg, ppm) : 0.92 (6Η, d, J=6Hz), 1.6 2.3 (1H, m), 3·61 (2H, d, J=4Hzi), 3.91 (2H, d, J=6Hz), 5.14 (1H, d, J=5Hz)f 5.88 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 5 6.50 (1H, t, J=5Hz), 7.40 (1H, s), 8.56 (1H, s), 9.64 (1H, d, J=8Hz) (3) 7-/2-(2-formamidothiazool-4-yl)-2-isobutoxyiminoaceeta- mido)-3-cefem-4-carbonzuur (syn isomeer, 4,1 g)» geconcentreerd TO! zoutzuur (3,65 g) en methanol (61,5 ml) werden behandeld volgens voorbeeld XV (3) en men verkreeg 7-Z2-(2-aminothiazool-4-yl)-2~ ; isobutoxyimirioaceetamido)-3-cefem-4-carbonzuur (syn isomeer, 2,4 g) I, R* : 5330, 1780, 1665, 1630, 1545 cnf1 A w «ΠβΐΛ 75 N.M.R. $ (DMSO-dg, ppm) : 0.89 (6H, d, J=7Hz), 1.6 2.2 (1H, m), 3·58 (2H, breed s), 3.84 (2H, d, J=7Hz), 5.10 (1H, d, J=5Hz), 5.82 (1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 20 6.46 (1H, breed s), 6.68 (1ΙΓ, s), 7.20 (2H, s), 9.53 (1H, d, J=9Hz)

VoorbeeM XVII

(1) 2-(2-Formamidothiazool-4-yl)-2-cyclohexyloxyiminoazi;jn-zuur (syn isomeer, 0,9 g), N,R-dimethylformamide (266 mg), fosforylchloride (557 mg), tetrahydrofuran (20 ml), 4-nitrobenzyl-7-amino-3-cefem-4-carboxylaat (1,05 g), aceton (3 ml) en water (3 ml) werden behandeld volgens voorbeeld XV(1) en men verkreeg 4-aitrobenzyl 7-/2-(2-formamidothiazool-4-yl)-2-cyclohexyloxy-iminoaceetamido)-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer, 1,69 g).

Ï.R. . 3260, 3170, 3070, 1785, 1725, 1700, 1655 cnf1 N.M.R. S (DMS0-dg, ppm) : 0,8 2.2 (10H, m), 3.66 (2H, 35 breed s), 4.10 (1H, m), 5.16 (1H, d, J*5Hz), 5.42 (2H, s), 5.95 (1H, dd, J-5He, 9Hz), t 8501475' 103 * » 6.66 (1H, breed s), 7*37 (1H, s), 7·70 (211, d, J«8Hz), 8.22 (2H, df J=8Hz), θ·30 (1H, s), 9.63 (1H, d, J=*9Hz), 12.60 (1H, breed s) 5 (2) 4-ÏTitrobenzyl 7-Z2-(2-formamidothiazool-4-yl)-2-cyclo- hexyloxyiminoaceetamido3-3-cefem-4-carboxylaat (syn isomeer, 2,0 g), 10?» palladium op kool (0,8 g), methanol (8 ml), tetrahydro-furan (20 ml), azijnzuur (0,14 ml-) en w ater (1,4 nl) werden behandeld volgens voorbeeld XV(2) en men verkreeg 7-(2-(2-10 formamidothiazool-4-yl)-2-cyclohexyloxyiminoaceetamido)-3-cefem- 4-carbonzuur (syn-isomeer, 0,77 3) I.K. /Nujol . 32?5f 5070f 1780, 1675 cm-1 .j,. N.M.R. <f(DMS0-dg, ppm) : 0.8 2.2 (10H, m), 3*62 (2H, breed s), 4.12 (1H, m), 5.13 (1H, d, J-5Hz), 5.87 (1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6.47 (1H, breed s), 7.37 (1H, s), 8.50 (1H, s), 9.58 (1ÏÏ, d, J=9Hz), 12.61 (1ÏÏ, breed s) 20 (3) 7-Z2“(2-Formamidothiazool-4-yl)-2-cyclohexyloxyimino- aceetamido3-3-cefem-4-carbonzuur (syn isomeer, 0,72 g), methanol (1,8 ml) en geconcentreerd zoutzuur (0,61 g) werden behandeld volgens voorbeeld (3) en men verkreeg 7-Z2-(2-aminothiazool-4-yl) 2tj -2-cyclohexyloxyiminoaceetamid<T)-3-cefem-4-carbonzuur (syn- isomee , 0,28 g) . 5350, 1775f l665f 1620, 1540 cm"1 H.M.H. S (DMS0-dg, ppm) : 0.8 2.2 (10H, m), 3.60 (2H, 50 hxeed s), 4.04 (1H, m), 5.09 (1Hf d, J»5Hz), 5-83 (1H, dd, J*5Hz, 9Hz), 6.45 (1H, t, J=4Hz), 6.67 (1H, s), 7.19 (2H, s), 9.48 (1H, d, J*9Hz)

Voorbeeld XVIII

^ Posforylchloride (0,84 g) werd druppelsgewijze toege- $ 8501475 > 104 voegd aan een geroerde suspensie van 2-(2-aminothiazool-4-yl)- 2-allyloxyiminoazijnzuur (syn-isomeer, 1,0 g), tetrahydrofuran (10 ml) en water (0,05 ml) bij 5°C, en het mengsel bij dezelfde temperatuur gedu ende 20 minuten geroerd* Trimethylsilylaceetamide 5 (0,66 g), fosforylchloride (0,84 g) en N,N-dimethylformamide (O,45 g) werden aan de oplossing toegevoegd, en deze gedurende een uur bij 5°C geroerd ter bereiding van geactiveerde zure oplossing. Daarnaast werd trimethylsilylaceetamide (4,0 g) bij 40°C toegevoegd aan een suspensie van 7-amino-3-cefem-4-10 carbonzuur (0,8Q g) in tetrahydrofuran (10 ml), en het mengsel gedurende 30 minuten geroerd* Aan de oplossing werd in een keer de geactiveerde zure oplossing bij -20°C toegevoegd en het mengsel gedurende 1 uur bij 0°C geroerd. Nadat water (20 ml) aan de verkregen oplossing bij -20°C was toegevoegd, werd de oplossing 15 ingesteld op pH 7,5 met waterige oplossing van natriumbicarbo naat. Aan de oplossing werd ethylacetaat toegevoegd en de %ter-laag afgescheiden. De oplossing werd met ethylacetaat en di-•isopropylether gewassen, on pH 5,0 ingesteld en met geactiveerde kool behandeld. Nadat de oplossing oy. pH 3,0 was ingesteld, werden 20 de neerslagen door fil tratie verzameld, met water gewassen en boven fosforpentoxyde gedroogd en verkreeg men 7-/2-(2-amino-thiazool-4-yl)-2-allyloxyiminoaceetamido}-3-cef em-4-carbonzuur (syn-isomeer, 0,8 g) 0, I,R· 0 ^ol : 3300, 1780, 1660, 1630 cm"1 ά j max N.M.R. J(DMS0-dg, ppm) : 3.67 (2H, d, J*4Hz), 4.67 (2H, m), 5.17 (1H, d, J=5Hz), 5.25 (1H, m), 5.50 (1H, m), 5.90 .

5Q (1H, dd, J=5Hzy 8 Hz), 6.03 (1.H, m), 6.55 (1H, m), 6.80 (1H, s), 7.50 (2H, m), 9.68 (1H, d, J=8Hz)

Yoorbeeld XIX

Fosforylchloride (1,4 g) werd druppelsgewijze toegevoegd 35 aan een suspensie van 2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-propargyloxyimino-a 8501475 105 *· * azijnzuur (syn isomer, 1,7 g) in tetrahydrofuran (15 ml) beneden 7°C, en. het mengsel bij dezelfde temperatuur gedurende 10 minuten geroerd. Fosforylchloride (1,4 g), trimethylsilylacetand.de (1,3 g) en N,N-dimethyïformamide (0,76 g) werden aan de oplossing toe-5 gevoegd en het mengsel gedurende 20 minuten geroerd ter bereiding van een geactiveerde zure oplossing. Voorts werd trimethylsilyl-aceetamide (7,8 g) toegevoegd aan een suspensie van 7-aoino-3-cefem-4-carbonzuur (1,5 g) in tetrahydrofuran (20 ml) en het mengsel werd gedurende 30 minuten bij 40°C geroerd. Aan de 10 oplossing werd in een keer de geactiveerde zure oplossing bij -20°C toegevoegd en het mengsel gedurende 30 minuten bij 0°C geroerd. Na toevoeging van water (20 ml) aan de verkregen oplossing bij -20°C, werd de orlossing met een waterige oplossing van natriumbicarbonaat ingesteld op pH 7«5, De waterlaag werd 15 afgescheiden, met ethylacetaat en diiso ropylether gewassen en met geactiveerde kool behandeld bij pH 5»5· De oplossing werd ingesteld op pH 3*0 en de neerslagen werden door filtratie ve zameld en onder verlaagde druk boven fosforpentoxyde gedroogd, waarbij 7-Z2«(2-aminothiazool-4-yl)-2-propargyloxyimino-20 aceetamido7-3-cefem-4-carbonzuur werd gevórmd (syn-isomeer, 1,47 g).

I.R. t^ujol : 3500, 3300, 1780, 1720, 1660, 1630 cm"1 N.K.R. £ (DMS0-d6, ppm) : 3·48 (1H, m), 3.β7 (2H, m), 25 4.80 (2H, d, J=2Hz), 5.17 (1ÏÏ, d, J=5Hz), 5.88 (1H, dd, J=5Hz, 8Ez), 6.55 (1H, m), 6.85 (1H, .s), 7.33 (2H, m), 9-75 (1H, d, J*8Hz)

Voorbeeld XX

(1) Ν,Ν-Dimethylformamide (drie druppels) werd toegevoegd aan een suspensie van 2-(2-formamidothiazool-4«yl)-2-methoxyimino-azijnzuur (syn-isomeer, 23 g), en het mengsel gedurende 5 minuten bij 60°C in thionylchloride (230 ml) geroerd. Na concentratie van de oplossing in vacuum werd aan het residu benzeen toe-^ gevoegd. De neerslagen werden door filtratie verzameld, achter- 850 1 4; 5 » A * '106 eenvolgens met benzeen (30 ml) (3 maal) en diëthylether gewassen, waarna 2-(2-formamidothiazool-4-yl)-2-methoxyimino-acetylchloride (anti-isomeer, 18 g) werd verkregen, Voorts werd trimethylsilylaceetamide (46 g) toegevoegd aan een suspensie van 5 4-nitrobenzyl-7-amino-3-4-carboxylaat, (16,8 g) in methyleen- chloride (16,8 ml) en het mengsel gedurende 1 uur bij 40°C geroerd. Aan de suspensie werd geleidelijk bij -5 tot 0°C 2-(2-formamidothiazool-4-yl)-2-methoxyiminoacetylchloride (anti-isomeer, 13»6 g) toegevoegd en het mengsel gedurende 1 uur 10 bij dezelfde temperatuur geroerd. Aan de verkregen oplossing werd v/ater (150 ml) toegeveegd en het mengsel gedurende 15 minuten geroerd. De neerslagen werden door filtratie verzameld, met water gewassen en boven fosforpentoxyde onder verlaagde druk gedroogd, waarbij 4-nitrobenzyl 7-*Z2-(2-formamidothiazool-15 4-yl)-2-methoxyiminoaceetamide-3-cefem-4-carboxylaat (anti- isomeer, 25,7 g) werd gevormd.

I#R’ ^ mH01 ; 5300 (breed), 1780, 1730, 1680, 1520 cm 20 .

N.M.R. 0 (DM30-d6, ppm) : 3.7Ο (2H, breed s), 4.07 (3H, s), 5.19 (1H, d, J=5Hz), 9.57 (1H, d, J=8Hz), 6.00 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 5.30 (2H, s), 25 6.70 (1H, t, J=4Hz), 7.71, 8.25 (4H, A2B2, J*9Hz), 8.07 (1H, s), 8.50 (1H, s), 12.55 (1H, breed s) (2) Een suspensie van 4-nitrobenzyl 7-^2-(2-formamidothia- zool-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido')-3-cefem-4-carboxylaat (anti- isomeer, 4,2 g), 10# palladium op kool (1,7 g), azijnzuur (0,63 ml), water (6,3 ml), methanol (42 ml) en tetrahydrofuran (84 ml) werd in een waterstofatmosfeer bij kamertemperatuur gedurende 2 uu uur aan katalytische reductie onderworpen. Na verwijdering van __ de katalysator door filtratie werd het filtraat geconcentreerd 35 tot een volume van ongeveer 15 ml, onder verlaagde druk. Water 850 1 47 5 0 107 .

(30 ml) en ethylacetaat (50 ml) werden aan de geconcentreerde oplossing toegevoegd en de oplossing werd met natriumbicarbonaat onder roeren ingesteld op pH 8,0. Het onoplosbare materi r.l werd door filtratie verwijderd en de waterlaag afgesdaeiden 5 en met ethylacetaat ($0 ml) gewassen. De oplossing werd met geactiveerde kool behandeld en met 10$’s zoutzuur onder ijs-koeling ingesteld op pH 2,2 , De neerslagen werden door filtratie verzameld en met water gewassen en men verkreeg 7-Z2-(2-formamido-thiazool-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamino}-3-cefem-4~carbonzuur 10 (anti-isomeer, 2,52 g) I*R* ^1¾°1 : 3300 (breed), 1780, 1680, 1670, IDSfjC 4 1550 cm N.M.R. ^(DKSO-dg, ppm) ï 3.63 (2H, breed s), 15 4.08 (3H, s), 5.15 (1H, d, J»5Hz), 5.87 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.55 (1H, t, J=4Hz), 8.09 (1H, s), 8.52 (1H, s), 9.46 (1H, d, J»8Hz) 20 · (3) Een suspensie van 7-Z2-(2-formamidothiazool-4-yl)-2- methoxyiminoaceetamido}-3-cefem-4-carbonzuur (anti-isomeer, 2,5 g) geconcentreerd zoutzuur (2,5 ml) en methanol (38 ml) werd gedurende 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Nadat de verkregen oplossing met geactiveerde kool was behandeld werd de oplossing 25 in vacuum geconcentreerd. Het residu werd uitgekristlliseerd met diisopropylether (100 ml), en de neerslagen werden door filtratie verzameld en met diisopropylether (30 ml) gewassen, waarna 7-^2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamide)-3-cefem-4-carbonzuur hydrochloride (anti-isomeer 2,1 g) werd ge-leverd. De kristallen werden aan water (20 ml) toegevoegd en met natriumbicarbonaat ingesteld op pH 7,0. De oplossing werd onderworpen aan kolomchromatografie over niet-ionogene absorptiehars "Diaion HP-20'* (75 ml) met lOJ’o’s diisopropylether. Het eluaat werd met 10$*s zoutzuur ingesteld op pH 3»5 en de neerslagen ^ werden door filtratie verzameld en gedroogd en men verkreeg 85014/5 * * 108 7-/2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamid£J-3-cefem- 4-carbonzuur (anti-isomeer, 0,7 g).

I.R. JNujol . 3400 3200 (breed)f 17?0 1680> HIcljC ^ 1640, 1520 cm 5 H.M.R. $(DMSO-dg, ppm) : 3.6Ο (2H, d, J=5Hz), 4.00 (3H, s), 5.10 (1H, d, J=5Hz), 5.82 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 10 6.48 (1H, t, J=4Hz), 7.13 (2H, breed), 7.47 (1H, s), 9.42 (1H, d)

Voorbeeld XXI

(1) Het Vilsmeier reagens werd op gebruikelijke wijze 15 bereid uit Ν,Ν-dimethylformamide (0,4 g) en fosforylchloride (O,86 g). Nadat het reagens in ethylacetaat (10 ml) was gesuspendeerd werd 2-(2-formamidothiazool-4-yl)-2-n-propoxyimino-azijnzuur (syn-isomeer, 1,3 g) aan de geroerde suspensie onder ijskoeling toegevoegd en het mengsel gedurende 30 minuten bij 20 dezelfde temperatuur geroerd. De oplossing werd toegevoegd aan een oplossing van 4-nitrobenzyl-7-amino-3-chloor-3-cefem-4-carboaylaathydrochloride (2,0 g), trimethylsilylaceetamide (5,2 g) en ethylacetaat f40 ml) bij -25°C, en het mengsel gedurende anderhalf uur bij -20 tot -10°C geroerd. Na toevoeging 25 van water aan de verkregen oplossing werd deze met ethylacetaat (60 ml) geëxtraheerd. De waterlaag werd met ethylacetaat (50 ml) geëxtraheerd. De extracten werden gecombineerd, met een verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat en een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride gewassen en boven 30 pagnesiumsulfaat gedroogd. De oplossing werd in vacuum geconcen treerd en het residu met diëthylether aangewreven. De neerslagen werd door filtratie verzameld, gewassen en gedroogd en men verkreeg 4-nitrobenzyl-7-/2-(2-formamidothiazool-4-yl)-2-n-propoxyiminoaceetamido*5-3-chloor-3-cef em-4-car boxy laat (syn-35 isomeer, 2,55 g)« 85014/- 10$ I.E. t) Ru jol . toca ϊ·)γλ max * 5250 315°» 1780, 1730, 1690, 166Ο, 1610, 1550, 1520 cm-1 H.M.R. /(DMSO-dg, ppm)} 0.87 (3H, t, J=*7Hs), 5 1.63 (1H, m), 3,88 (2H, q, J=17Hz), 3.97 (2H, q, J=7Hz), 5.30 (1H, d, J=5Hz), 5.4Ο (2H, 3), 5.92 (1H, dd, J=«5Hz, 8Hz), 7·33 (1H, s), 7.65 (2H, d, J»9Hz), 8.20 (2H, d, 10 J»9Hz), 8.47 (1H, s), 9.70 (1H, d, J*8Hz), 12.40 (1H, s) (2) ' Een suspensie van 4-aitrobenzyl-7-/2-(2-formamidothiazool- 4-yl)-2-n-propoxyiminoaceetamido)-3-chloor-cefem-4-carboxylaat ^ (syn isomeer, 2,4 g), '10^·palladium op kool (1,0 g), methanol (24 ml), water (3,6 ml) en tetrahydrofuran (48 ml) werd onder normale druk bij kamertemperatuur aan katalytische reductie onderworpen. Ka verwijdering van onoplosbaar materiaal door filtratie werd het filtraat in vacuum geconcentreerd. Aan het residu werden 2Q water en ethylacetaat toegevoegd en de pH werd met een verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat ingesteld op 8. Onoplosbaar materiaal werd door filtratie verwijderd en de waterlaag afgescheiden. Ethylacetaat werd aan de oplossing toegevoegd, de pH met waterstofchloride ingesteld op 2,0 en het mengsel met ethyl-g,. acetaat geëxtraheerd. De ethylacetaatoplossing en het extract werden gecombineerd, met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride gewassen en boven magnesiumsulfaat gedroogd. De oplossing werd in vacuum geconcentreerd en het residu werd aangewreven met diëthylether en door filtratie verzameld, waarbij 50 7*-/2-(2-formamidodithiazool-4-yl)-2-n-propoxyiminoaceetamido])-3- chloor-3-cefem-4~carbonzuur werd gevormd (syn-isomeer, 1,6 g).

I.R. 0 Kujol . 3150, 1780j 172of 1685, max ^ 1650, 154Ο cm" N.M.K. ^(DMSO-dg, ppm) ï 0.93 (3H, t, J=7Hz), 55 I.72 (1H, m), 3·88 (2H, q, J=18Hz), 85 0 1 4 / ' , * 110 4.08 (2H, q, J=7Hz), 5.33 (1H, d, J=5Hz), 5.92 (1H, dd, J«5Hz, 8Hz), 7.43 (1H, s), 8.57 (1H, s), 9-73 (1H, d,J=8Hz) 5 (3) Een suspensie van 7-/2-(2-f rmaraidothiazool-4-yl)- 2-n-propoxyiminoaceetamideJ-3-chloor-3-cerejn-4-carbonzuur (syn-isoraeer, 1,5 g), geconcentreerd zoutzuur (0,7 ml) en methanol (30 ml) werd gedurende 1,5 uur bij kamertemperatuur geroerd.

Nadat methanol uit de verkregen oplossing in vacuum was verwij-10 derd werd water (30 ral) aan het residu toegevoegd. Nadat de op lossing met een verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat op pH 7»5 werd ingesteld werd het onoplosbare materiaal door filtratie verwijderd. Het filtraat werd met 10$* s water-stofchloride ingesteld op pH 3. De neerslagen werden door 15 filtratie verzameld' en boven fosforpentoxyde gedroogd en men verkreeg 7-/2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-n-propoxyiminoaceetamido} -3-chloor-3-oi'em-4-carbonzuur (syn-isomeeq 0,6 g).

Ï.R. 0 Nujol . 5?00^ 1780^ 16?0> i65Qj 1550 cm-1

QaA

20 N.M.R. <f (DM30-d6, ppm) : 0.92 (3H, t, J=7Hz), 1.67 (1H, m), 3.70 (2H, q, J=18Hz), 4.00 (2H, q, J-7Hz), 5.25 (1H, d, J»5Hz), 5.83 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.75 (1H, s), 9.63 (1H, d, J=8Hz) 25

Voorbeeld XXII

2-(2-Aminothiazool-4-yl)-2-n-hexyloxyiainoazijnzuur (syn isomeer, 3 g), water (0,15 g)» fosforylchloride (3,8 g), di-methylsilylaceetamide, (10,7 g), N,N-dimethylformamide ^ (1,0 g), tetrahydrofuran (50 ml) en 7-amiu°-3-cefem-4-carbonzuur (2,0 g) werden volgens voorbeeld XVIII (1) behandeld en men verkreeg 7-/2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-n-hexyloxyiminoaceetamido) -3-cefem-4-carbonzuur (syn isomeer, 1,1 g).

.. I,E* ^Nujo1 : 3250, I76O, 1640, 1600 cm”1 35 max .8501475 - 111 < - . * ir.M.R. cf(DMSO-d6, ppm) : 1.88 (3H, m), 1,1 1.9 (8H, m) , 5 5.60 (2ÏÏ, m), 4.06 (2iï, t, J=6Ez), 5.10(1H, d, J=5iïz), 5.82 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.46 (1H, m), 6.70 (1H, s), 7.26 (2ÏÏ, m), 9.56 (1H, d, J=8Hz) 5

Voorbeeld XXIII

2-(2-Porcamidothiaz 00I-4-yl)-2-propargyloxyiminoazi j n-zuur (syn isomeer, 0,506 g) , Ν,Ν-dimethylformamide (0,161 g), fosforylchloride (0,0337 ë) en ethylacetaat (7*9 ml) werden 10 volgens voorbeeld XV(l) behandeld en men verkreeg een geactiveerde zure oplossing. Voorts werden trimethylailylaoeetamide (1,85 g) en bis (trimethylsilyl)aceetamide (1,60 g) toegevoegd aan een suspensie van 4-nitrobenzyl-7-amino-3-hydroxy-3-cefem-4-carbo-xylaat (0,703 g) in ethylacetaat (10 ml) en werd het mengsel 15 gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Aan de op lossing werd de geactiveerde zure oplossing bij -10°C in een keer toegevoegd en het mengesel gedurende 1 uur bij dezelfde temperatuur geroerd. Water (20 ml) en ethylacetaat (20 ml) werden aan de oplossing toegevoegd. De organische laag werd afges;hei-20 den , met een verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbo naat (8 ml) en een verzadigde oplossing van natriumchloride (15 ml) gewassen en boven magnesiumsulfaat gedroogd. ITadat de oplossing in vacuum was geconcentreerd werd het residu met diëthylether verpoederd en werden de neerslagen door filtratie 25 verzameld, waarbij 4-nitrobenzyl 7-/2-(2-formamidothiazool-4-yl) -2-propargyloxyiminoacetamidq)-5-hydroxy-3-cefem-4-carboxylaat werd verkregen (syn-isomeer, 0,71 g).- i.R. . 3270, 1770, 1740, 1670 cm'1 50 N.M.R. $(DMS0-dg, ppm) : 3.39 (1H, m), 5.63 (2H, breed s), 4,90 (2H, breed s), 5.23 - 5.5>0 (4H, m), 7.57 (1H, s), 7.83 (2H, d, J-9Hz), 8.40 (2H, d, J=9Hz), 8.β7 (1H, s), 9.80 (1ÏÏ, d, 55 J«8Hz), 12.83 (1H, breed s) » 8501475 112

Voorbeeld XXIV

2-(2-Formamidothiazool-4-yl)-2-propoxyiminoazijnzuur (syn isomeer, 0,515 s)t Ν,Ν-dimethylformaraide (0,161 g), fosforyl-chloride (0,337 g) en ethylacetaat (7,9 uil) werden volgens voor-5 beeld XV(l) behandeld en men verkreeg een geactiveerde zure op lossing . Voorts werden trimethylsilylaceetamide (1,85 g) en bis (simethylsilyl)aceetamide (1,60 g) toegevoegd aan een suspensie van 4-nitrobenzyl 7-amino-3-hydroxy-3-cefem-4-carboxylaat (0tJ0J g) in ethylacetaat (10 ml) en het mengsel gedurende 1 uur bij kamer-10 temperatuur geroerd. Aan de oplossing werd de boven verkregen geactiv veerde zure oplossing bij -10°C in een keer toegevoegd en het mengsel gedurende een uur bij dezelfde temperatuur geroerd. Aan de verkregen oplossing werden water (20 ml) en ethylacetaat (20 ml) toegevoegd. De organische laag we-d afgescheiden, met een ver-15 zadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat (8 ml) en water (14 ml) gewassen en boven magnesiurasulfaat gedroogd. Nadat de oplossing in vacuum was geconcentreerd werd het residu met di-ethylether verpoederd en werden de neerslagen door filtratie verzameld, waarbij 4-nitrobenzyl-7-/2-(2-formamidothiazool-4-yl)-2-20 propoxyiminoaceetamido)-3-hydrcxy-3-cefeni-4-carboxylaat werd ver kregen (syn-isomeer 0,75 g) I,R# ^mix1 : 525°» 1?65’ 174°' 1670 cm~1 cf(DMSO-dg, ppm) : 0.90 (3H, t, J=8Hz), 25 ' 1.67 (2H, m), 3.4Ο (2H,- AB-q, J=20 Hz), 4.08 (2H, q, J=8Hz), 5.03 - 5*83 (4H, m), 7.40 (1H, s), 7.7Ο (2H, d, J=9Hz), 8.27 (2H, d, J=9Hz), 8.53 (1H, s), 9.50 (1H, d, 30 J=8Hz), 12.60 (1H, breed s)

Voorbeeld XXV

2-(2-Formamidothuazèól-4-yl)-2-isobutoxyiminoazijnzuur (syn isomeer, 0,54 g)» N,N-dimethylformamide (0,16 g), fosforyl-35 chloride (0,34 g) en ethylacetaat (10 ml) werden volgens voor beeld XV(l) behandeld en men verkreeg de geactiveerde zure oplossing. Voorts werden trimethylsilylaceetamide (1,85 g) en 8501475 113 bis (trimethylsilyl aceetamide (1,62 g) toegevoegd aan een suspensie van 4-nitrobenzyl 7-&®ino-3-hydroxy-3-cefem-4-earbo-xylaat (0,7 g) ethylacetaat (10 ml) en werd het mengsel gedurende 30 minuten bij 40°C geroerd. De geactiveerde zure 5 oplosing werd in een keer bij -20°C aan de oplossing toe- gevo gd en het mengsel bij dezelfde temperatuur gedurende een uur geroerd. Aan de verkregen oplossing werd water (10 ml) toegevoegd, waarna de organische laag werd afgescheiden, met water, een waterige oplossing van natriumcarbonaat en een ver-10 zadigde oplossing van natriumchloride gewassen en gedroogd, ITadat de oplossing in vacuum w as geconcentreerd werd het residu met diisopropylether verpoederd. De neerlagen werden door filtratie verzameld, met diisopropylether gewassen en gedroogd en men verkreeg 4-aitrobenzyl-7-/2-(2-formamidothuazèol-4-yl)-15 2-isobutoxyiminoaceetamido}-3-hydroxy-3-cefem-4-carboxylaat, (syn-isomeer, 1,09 g).

I.H. 0 Nu jol . 3250( 3050j n50> 1fi50j 1610 o»'1 20 N.M.R. ^(DMoO-dg, ppm) : Ο.97 (6H, d, J=6Hz), 2.0 (1H, m), 3.60 (2H, AB-q, J«18Hz), 3.95 (2H, d, J«6Hz), 3.1 - 5.8 (4H, m), . 7.53 (1H» s), 7.63 (2H, d, J=8Hz), 25 8T18 (2H, d, J»8Hz), 8.58 (1H, s), 9.47 (1H, d, J«9Hz), 12.77 (1H, breed s)

Voorbeeld XXVI

ΙΤ,Ν-Dimethylformamide (0,114 g), fosforylchloride (0,240g) en ethylacetaat (0,5 ml) werden op gebruikelijke wijze omgezet en men verkreeg een Vilsmeier reagens, Ethylacetaat (5 ml) en 2-(2-formamidothiazool-4-yl)-2-ethoxyiminoazijnzuur (syn-v isomeer, 0,35 g) werden gedurende 30 minuten bij dezelfde temperatuur toegevoegd en men verkreeg een geactiveerde zure op-^ lossing. Voorts werden trimethylsilylaceetamide (1,31 g) en bis (trimethylsilyl)aceetamide (1,14 g) toegevoegd aan een * 8501475 ’ * 114 suspensie van 4-nitrobenzyl 7-&mino-3-hydroxy-3-cefem-4-carbo-xylaat (θ,50 g) in ethylacetaat (7»5 nil) en werd het mengsel gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Aan de oplossing werd de boven verkregen geactiveerde zure oplossing in 1 uur bij -10°C 5 toegevoegd en het mengsel gedurende 30 minuten bij dezelfde tem peratuur geroerd. Aan de verkregen oplossing werden water (15 ml) en ethylacetaat (15 ml) toegevoegd. De organische laag werd afgescheiden, met een verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat (15 ml) en water (10 ml) gewassen, boven magnesium-10 sulfaat gedroogd en in vacuum geconcentreerd. Het residu werd met diëthylether aangewreven en de neerslagen werden door filtratie verzameld, waarbij 4-nitrobenzyl -7-/2-(2-formamidothiazool-4-yl)-2-ethoxyiminoacestamid<^3-hydroxy-3-cefem-4-carboxylaat werd gevormd (syn-isomeer, 0,634 g) 15 I,R* ^nax01 : 522°» 17.60’ 174°’ 1670 cm’1 N.M.R. cf (DMSO-dg, ppm) : 1.24 (3H, t, J»8Hz), 3.36 (2ÏÏ, AB-o, J=20Hz), 4.15 (2H, q, J=8Hz), 5.10 - 5.60 (4H, 20 m), 7.37 (1H, s), 7.65 (2H, d, J=9Hz), 8.22 (2H, d, J=9Hz), 8.48 (1H, s), 9.52 (1H, d, J=8Hz), 12.58 (1H, breed s)

Voorbeeld XXYII

2^ (1) 2-(2-Pormamidothiazool-4-yl)-2-pentyloxyiminoazijnzuur (syn isomeer, 4» 14 g) , 4“nitrobenzyl-7-amino-3-cefem-4-carboxylaat (4»5 g)» N,N-dimethylformamide (1,41 g), fosforylchloride (2,96 g), tetrahydrofuran (72 ml), aceton (15 ml) en water (15 ml) werden behandeld volgens voorbeeld XV-(1), waarbij 4-nitrobenzyl-7-/2-^ (2-f ormami dothiazool-4-yl)-2-benzyloxyiminoacee taraido)-3-cefem- 4-carboxylaat werd gevormd (syn-isomeer, 8,1 g) I.H. J Hujol . J240) 3050j ne0j 17JOf 1655 cm"1 N.M.R. ti (DMS0-dg, ppm) ; 0.6 - 2.0 (9H, o), * 8501475 > r 115 3.66 (2H, s), 4.ΊΟ (2H, t, J*6Hz), 5.19 (1H, 4, J-5H3), 5.42 (2H, s), 5.95 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.16 (1H, breed s), 7·38 (15, s), 7·72 (2H, d, 5 J*9Hz), 8.26 (2H, d, J=9Hz), 8.54 (1H, s), 9.69 (1H, d, J-8Hz), 12.69 (1H, breed 3) (2) 4-N'itrobenzyl-7-i/2- ( 2-f ormamido thiazool-4-yl) -2- pentyloxyiminoaceetamidq)-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomee , 8 g) 10 10# palladium-op-kool (3,6 g), methanol (36 ml), tetrahydro- furan (90 ml), azijnzuur (0,63 g) en water (6,3 ml) werden behandeld volgens voorbeeld XV(2) en men verkreeg 7-/2-(2-formami-dothiazool-4-yl)-2-pentyloxyiminoaceetamido7-3-ce.fem-4-carbonzuur (syn-isomeer, 3,4 g) * 15 IeR* : 3275, 3075, 1795, 1700, max λ 1660, 1630 cm“ N.M.R. S (DMSO-dg, ppm): 0.6 -2.0 (9H, m), 3.6Ο (2H, d, J=4Hz), 4.12 (2H, t, 20 J=6Hz), 5.14 (1H, d, J=5Hz), 5.87 (1H, dd, J-5Ez, 9Hz), 6.49 (1H, t, J-3Hz), 7.4Ο (1H, s),,8.53 (ΊΗ, s), 9.64 (1H, d, J=9Hz), 12.68 (1H, s) 25 (3) 7-/2-(2-f‘ormamidothiazool-4-yl)-2-pentyloxyimino- aceetamido)-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer, 3,3 g), geconcentreerd zoutzuur (2,80 g), tetrahydrofuran (20 ml) en methanol (50 ml) werden behandeld volgens voorbeeld XV(3) en men verkreeg 7-/2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-pentyloxyiminoace?tamido) 30 -3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer, 2,3 g) I-B· ^nax01 : 330°* 1775> 165°’ 1340 cm”1 N.M.R. f(BMSO-dg, ppm) : 0,6 -2.0 (9H, m), 3.56 (2H, d, J=2Hz), 4.03 (2H, t, 55 J»6Hz), 5.08 (1H, d, J=5Hz), 5.81 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.46 (1H, t, J=4Hz), $ 8501475 116 > * 6.69 (1H, s), 7.20 (2H, s), 9.15 (1H, d,J=8Hz)

Voorbeeld XXVIII

(1) Triëthylamine (3»41 g)» Ν,Ν-dimethylfenylamine (1»3 g) en triraethylchloorsilaan (5»64 g) werden toegevoegd aan een geroerde oplossing van 7-fenylaceetamide-3-tosyloxy-3-cefem-4-«arbonzuur (15 g) in methyleenchloride (15 ml) bij kamertemperatuur, waarna de oplossing gedurende 1 uur bij kamer-

.jq temperatuur werd geroerd. Aan Ae oplossing werd bij -35°C

fosforpentachloride (7,03 g) toegevoegd en het mengsel gedurende 1,5 uur bij -25 tot -20°C geroerd. Aan de oplossing werd methanol (61 ml) toegevoegd en het mengsel gedurende 40 minuten bij dezelfde temperatuur geroerd. Aan een verkregen .jj. oplossing werd water. (50 ml) bij -20 tot -10°C toegevoegd.

De organische laag werd afgescheiden en twee maal met *ater gewassen. De waterlaag en .-de wasvloeistoffen werden gecombineerd en het mengsel werd twee maal met methyleenchloride en diëthylether gewassen. Nadat de oplossing met 10/6’s waterig 2q natriumhydroxyde onder koeling op pH 4*7 was ingesteld, werden de neerslagen door filtratie verzameld, achtereenvolgens met water, aceton en diethylether gewassen en boven fosforpentoxyde gedroogd, waarna 7-amino-3-tosyloxy-3-cefen-4-carbonzuur (5»01 g) werd gevormd, smeltpunt 172°C (ontleding).

25 IeR* 0 Nujo1 : 3210, 1800, 1653, 1620 cm"1 max N.M.R. ζ (DgO +NaHC0j, ppm) : 2.45 (3H, s), 3.51 (2H, q, J=18Hz), 5.08 (1H, d, J«5Hz), 5.51 (1H, d, J=5Hz), 7.48 30 (2H, d, J=9Hz), 7.84 (2H, d, J=9Hz) (2) 2-(2-Aminothiazool-4-yl)-2-methoxyiminoazijnzuur (syn-isomeer, 0,76 g) , NfN-dimethylformamide (0,33 g), fosforyl-chloride (1,46 g), dimethylsilylaceetamide (0,5 g) en ethyl- 35 acetaat (10 ml) werden op gebruikelijke wijze behandeld, om de geactiveerde zure oplossing te verkrijgen. Daarnaast werd » é t 8501475 117 <· trimethylsilylaceetamide (2,7 s) toegevoegd aan een suspensie van 7-amino-3-tosyloxy-3-oefem-4-carbon2uur (1,0 g) in ethyl-acetaat (15 ml) en het mengsel hij kamertemperatuur geroerd.

Aan d e oplossing werd in een keer hij -15°C de hoven verkregen 5 geactiveerde zure oplossing toegevoegd en het mengsel gedurende een uur hij -5 tot +5°C geroerd. Nadat de verkregen oplo.-;sing op -20°C was gekoeld werd aan de gekoelde oplossing water (30 ml) toegevoegd en d eze met een waterige oplossing van natriumbicarbonaat ingesteld op pH 6,5· Het onoplosbare materiaal werd door 10 filtratie verwijderd. De waterlaag werd afgescheiden en met zout zuur ingesteld op pïï 3,0. De neerslagen werden door filtratie verzameld en gedroogd en men verkreeg 7-/2-(2-aminothiazool-4-yl) -2-met oxyiminoaceetamido)-3-tosyloxy-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer, 1,0 g) 15 IeB' ^ : 535°’ 1780* lé?0’ 1630 cm~1 S(DMSO-dg, ppm): 2.17 (3H, e), 3.71 (2H, m), 3.92 (3H, s), 5.32 (1H, 20 d. J*5Hz), 5.87 (1H, dd, J»5Hz, 8Hz), .

6.82 (1H, s), 7.5Ο (2H, d, J=8Hz), 7.92 (2H, d, J=8ïïz), 9.73 (1H, d, J=8Hz)

Voorbeeld XXIX

(1) 2-(2-formamidothiazool-4-yl)-2-ethoxycarbonyl- methoxyiminoazijnzuur (syn-isomeer, 1,35 g), 4-nitrobenzyl-7-(lmino-3-cefem-4-carboxylaat (1,54 g), N,N-dimethylformamide (393 mg), fosforylchloride (825 mg), tetrahydrofuran (21,2 ml), aceton (3»9 ml) en water (3»9 ml) werden volgens voorbeeld XV 30 behandeld en men verkreeg 4-nitrobenzyl 7-/2-(2-formamido- thiazool-4-yl)-2-ethoxycarbonylmethoxyiminoaceetamido)-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer, 2,52 g) Ï.R. Hujol . 3250j 1790( 1730> l6?0i » 1640 cm'1 r— * 8501475 * 118 f * N.M.R. ƒ(SMSO-dg, ppm) : 1.23 (3H, t, J=7Hz), 3.66 (2H, s), 4*13 (2H, q, J=7Hz), • ' 4.74 (2H, a), 5.22 (1H, d, J=5Hz), 5.42 (2H, s), 5.98 (1H, dd, J=5Hz), 5 9Hz), 6.49 (12, breed 3), 7.43 (1H, -s), 7.71 (2H, d, J=9Hz), 8.23 (2H, d,

JaJHz), 8.52 (1H, s), 9.68 (1H, d, J=*9Hz), 12.66 (1H, 3) 10 (2) 4-Nitrobenzyl-7-^2-(2-formamidothiazool-4-yl)-2-ethoxy- carbonylmethoxyiminoaceetamido")-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer, 2,52 g), J\0°/ó palladium-op-kool (1,3 g), ethanol (13 ml), tetrahydrofuran (25 ml), azijnzuur (0,22 ml) en water (2,2 ml) werden behandeld volgens voorbeeld XV (2) en men verkreeg 15 7-/2-(2-formamidothiazool-4-yl)-2-ethoxycarbonylmethoxyimino- aceetamido)-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer 0,4 g).

I,R* ° ü«i01 : 3250, 3060, 1780, 1750, luclX, - j 169Ο, 1660 cm-1 20 N.M.R. 6 (DMSO-dg, ppm) : 1.23 (3H, t, J=7Hz), 3.61 (2H, breed s), 4.15 (2H, q, J=7Hz), 4.73 (2H, s), 5.13 (1H, d, J=5Hz), 5.87 (1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6.48 j[lH, breed s), 7.43 (1H, s), 8.50 (1H, s), 9.62 (1H, d, J=9Hz), 12.58 (1H, s) (3) Een oplossing van 7-Z.2-(2-formamidothiazool-4-yl)-2-etho- xycarbonylmethoxy-iminoaceetamido)-3-cefem-4-carbonzuur (syn-30 — isomeer, 0,35 g), geconcentreerd zoutzuur (0,39 g), ethanol (5,3 ml) en tetrahydrofuran (8 ml) werd gedurende 4,5 uur bij kamertemperatuur geroerd. Nadat de verkregen oplossing in vacuum was geconcentreerd werd het residu in een waterige oplossing van natriumbicarbonaat opgelost, met geactiveerde kool behandeld en 35 gefiltreerd. Het filtraat werd met 10‘Vs zoutzuur onder ijs- 8501475 119 ♦ > ψ koeling ingesteld op pH 3»5· De neerslagen werden door filtratie ^ verzameld, met water gewassen en gedroogd en men verkreeg 7-/2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-ethoxycarbonylmethoxyimino-aceetamido)-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer, 0,1 g) 5 I.S. ^Hujol . J250( J050( 1?75( i720j 1660, 1630, 1550 era-1 lï.M.R. <f(DMS0-dg, ppm): 1.21 (3H, t, J=7Hz), 10 3.59 (2H, s), 4.14 (2H, q, J»7Hz), 4.66 (2H, s), 5.10 (1K, d, J=5Hz), 5.83 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.47 (1H, breed s), 6.78 (1H, s), 7.23 (2H, s), 9.52 (1H, d, J»8Hz) 15

Voorbeeld XXX

(1) Het Vilsmeier reagens werd op gebruikelijke wijze be reid uit N,N-dimethylformamide (0,32 g) en fosforylchloride 2q (0,67 g). Nadat het reagens in ethylacetaat (10 ml) was ge suspendeerd, werd aan de geroerde suspensie onder ijskoeling 2-(2-formamido-thiazool-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoroethoxyimino) azijnzuur (syn-isomeer, 1,2 g) toegevoegd en het mengsel gedurende 30 minuten bij dezelfde temperatuur georerd. De op-gj. lossing werd toegevoegd aan een oplossing van 7-amino-3-cefem- 4-carbonzuur (0,8 g) en trimethylsilylaceetamide (4,2 g) in ethylacetaat (20 ml) bij -25°C en het mengsel gedurende 1 uur bij -20 tot -10°C geroerd. Aan de verkregen oplossing werden water en ethylacetaat toegevoegd en de ethylacetaatlaag werd afge-scheiden. De waterlaag werd wederom met ethylacetaat geëxtraheerd. Water weid aan het gecombineerde extract toegevoegd en het mengsel met een verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat ingesteld op een pH van 7»5, waarna de waterlaag werd afgescheiden. Ethylacetaat werd aan de waterlaag toe-gevoegd, waarna het mengsel met zoutzuur op een pH van 1,5 werd ingesteld en de ethylacetaatlaag afgescheiden. De waterlaag werd wederom met ethylacetaat geëxtraheerd. De extracten s C. 0 1 4 7 5 ' ___^ 4 * 120 werden, gecombineerd, m . t een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride gewassen enrboven magnesiumsulfaat gedroogd* Ka concentratie van de oplossing in vacuum werd het residu met diëthylether aangewreven, werden de neerslagen verzameld door „ 5 filtratie en gedroogd en verkreeg men 7“/»2-(2-formamidothiazool- 4-yl)-2-(2,2,2-trifluorethoxyimino)aceetamido7-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer, 1,55 g) ^ max01 : 525°’ 179°» 169°» 166°» 10 1630, 1605, 1580, 1550 cm"1 N.M.R. ^(DMS0-dg, ppa) : 3*67 (2ÏÏ, breed s), 4.78 (2H, q, J=8.5Hz), 5.17 (1H, d, J=5Hz), 5.92 ,(1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.53 (3H, t, J=4Hz), 7.52 (1H, s), 15 8.57 (1H, s), 9.83 (1H, d, J=8Ez), 12.67 (1H, breed s) (2) Een suspensie van 7-/2-(2-formamidothiazool-4-yl)-2- (2,2,2-trifluorethoxyimino}aceetamido/-3-cefem-4-carbonzuur (syn- 20 isomeer, 1,5 g) , geconcentreerd zoutzuur (1,3 ml), tetrahydro-furan (10 ml) en methanol (30 ml) werd behandeld volgens voorbeeld XXI-(3) en men verkreeg 7-/2-(2-aminothiazocl-4-yl)-2-(2,2,2-tri-fluorethoxyimino)-aceetamidol-3“c®fem-4-carbonzuur (syn-isomeer, 1,1 g) 25 I.R. ^Nujol . 5450> 5J00j ly8o> 1660> I625 , I59O, I55O cm"1 50 N.M.R. £ (DMSO-dg, ppm) : 3.60 (2H, breed s), 4.70 (2H, q, J=8.5Hz), 5.13 (1Hf d, J=5Hz), 5.87 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.52 (1H, t, J=4Hz), 6.87 (1Ξ, s), 9.80 (1H, d, J*8Hz) 850 1 475 * 35 121 * *

Voorbeeld XXXI

(1) Een. oplossing van 2-(2-formamidothiazool-4-yl)-2-(2- chloorethoxyimino)azijnzuur (syn-isomeer, 3.47 g), ίΓ,Η-dimsthyl-formamide (1,1 g) en fosforylchloride (2,3 g) in ethylacetaat 5 (35 El) en een oplossing van 7-amino-3-cefem-4-carbonzuur (2,5 g) en bis-(trimethylsilyl)aceetamide (12,7 g) in ethylacetaat (25 ml) werden behandeld volgens voorbeeld XV-(l) en men verkreeg 7-Z2-(2-fornamidothiazool-4-yl)-2-(2-chloorethoxyimino-aceetamxdo7-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer, 1,85 g) 10 I*R‘ ^max01 1 325°’ 3°5°’ 1?8°» 1695» 1685, 1655, 1625 cm"1 N.M.R. 0 (DK30-d6, ppm): 3.62 (2H, d, J-4H2), 15 3*86 (2H, t, J*6Hz), 4.37 (2H, t, J=6ïïz), 5.16 (1H, d, J»5Hz), 5,90 (1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6.52 (1H, t, J=4Hz), 7*50 (1H, s), 8.55 (1H, s), 9.68 (1H, d, J=9Hz), 12.72 (1H, breed s) 20 (2) 7-/2-(2-Γormamidothiazool-4-yl)-2-(2-chloorethoxyimino- aceetamido7-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer, 1,8 g), geconcentreerd zoutzuur (1,6 g), methanol (27 ml) en tetrahydrofuran (40 ml) werden behandeld volgens voorbeeld XV-(3) en men 23 verkreeg 7-/2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-(2-chloorethoxyimino) aceetamido7-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer, 1,4 g) I#H* ^max01 : 344°’ 3300> 3°7°» 1?80» 1660, 1625, 1555 cm"1

50 T

H.M.R. t/(DMS0-dg, ppm) : 3.60 (2ÏÏ, s), 5.80 (2H, t, J=6Hz), 4.3Ο (2H, t, J=6ffz), 5.10 (1H, d, J=5Hz), 5.83 (1H, dd, J=5Hz,9Hz), 6.47 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7*24 (2H, s), 35 9.58 (1H, d, J=9Hz) * _ 8501475 . , 122 ï *

Voorbeeld XXXII

(1) Een oplossing van 2-(2-formamidothiazool-4-yl)-2-(tert-butoxycarbonylmethoxyimino)azijnzuur (syn-isomeer, 3>2 g), N,N_ dimethylformamide (0,852 g) en fosforylchloride (1,79 g) in 5 ethylacetaat (34 ml) en een oplossing van 7-amino-3-cefem-4- carbonzuur (1,95 g) en bis (trimethylsilyl)aceetamide (9»9 g) in ethylacetaat (19>5 ml) werden behandeld volgens voorbeeld XV-(l) en men verkreeg 7-Z.2-(2-formamidothiazool-4-yl)-2-(tert-butoxy-carbonylmethoxyimino)aceetamidq/-3-cefem-4-carbonzuur (syn-^ isomeer, 2,9 g) Ι,β· : 326°' 318°’ 3·060' 1785» 1730, 1690, 1640 cnf1 15 f N.M.R. o (DMSO-dg, ppm) ï 1,44 (9H» s), 3.63 (2H, s), 4.62 (2H, s), 5.12 (1H, d, J=5Hz), 5.87 (1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6.48 (1H, breed s), 20 7.42 (1H, s), 8.50 (1H, s)., 9t57 (1H, d, J=9Hz), 12.62 (1H, breed s) (2) Een mengsel van 7-^-(2-formamidothiazool-4-yl)-2- •(tert.butoxycarbonylm-thoxyimino)aceetamido/-.3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer, 2,8 g), anisool (2,8 ml) in trifluorazijnzuur 25 (11,2 ml) werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Aan de verkregen oplossing werden ethylacetsefc en water toegevoegd en het mengsel met natriumbicarbonaat ingesteld op pH 7,0. De vaterlaag werd afgescheiden en de ethylacetaatlaag met water ge-extraheerd. De waterige extracten werden gecombineerd, met ethylacetaat en diethylether gewassen en met 10$' s zoutzuur onder ijskoeling ingesteld o:.· pH 2,0. De neerslagen werden door filtratie verzameld, met water gewassen en gedroogd en men verkreeg 7-/2-(2-formamidothiazool-4-yl)-2-carboxymethoxyimino- __ aceetamido")-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer, 1,43 g) - * ___Γ 8501475 125 Ι·β· ο -: 3270, 5120, 3070, 1760, max ..

1720, 1690, 1660, 1620 cm « 5.M.R. &(DMSO-dg, ppm) : 3.6Ο (25, s), 5 4.63 (2H, s), 5.11 (1H, d, J-5Hz), 5.88 (1ÏÏ, dd, J=5Hz, 9Hz), 6.48 (1H, t. J=4Hz), 7.44 (1H, s), 8.52 (1Ξ, s), 9.59 (1H, d, J»9Hz), 12.64 (15, breed s) 1 n (3) Een mengsel van 7-/2-(2-formamidothiazool-4-yl)- 2-carboxymethoxyiminoaceetamido)-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer, 1,55 ö)» geconcentreerd zoutzuur (3,926 g), methanol (20 ml), water (10 ml) en tetrahydrofuran (40 ml) werd gedurende 6 uur bij 3°°C geroerd. De verkregen oplossing werd in 15 ' -vacuum geconcentreerd teneinde methanol te verwijderen en de waterige oplossing werd met een lOfo's waterige oplossing van natriumhydroxyde ingesteld op pH 4.2. De oplossing werd met 10^'s zoutzuur ingesteld op pH 3»0. De neerslagen werden door filtratie verzameld en gedroogd en men verkreeg 7-Z2-(2-aminothiazool-^ 4-yl)-2-carboxymethoxyimino-aceetamido)-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer, 0,8 g) I,R* J ^°1 : 3300 (breed), 3200 (breed), 1775, 1670, 1635 cm"1 H.M.R. &(DMSO-dg,.ppm) : 3.64 (2H, s), 4.64 (2H, s), 5.13 (1H, d, J=5Hz), 5.86 (1H, dd, J=5Hz, 7Hz), 6.49 (1H, t, J=4Hz), 6.82 (15, s), 7.33 30 (2H, s), 9.57 (1H, d, J*9Hz)

Voorbeeld XXXIII

(1) Een oplossing van 2-(2-formamidothiazool-4-yl)-2- (2,2,2-trifluorethoxyimino)-azijnzuur (syn-isomeer, 0,9 g)> 35 N,5-dimethylfcrmamide (0,24 g) en fosforylchloride (0,5 g) in * 8501475 > « 124 ethylacetaat (10 ml) en een oplossing van 4-nitrobenzyl-7-amino- 3-chloor-3-cefem-4-carboxylaathydrochloride (1,23 g) en tri-methylsilylaceetamide (2,8 g) in ethylacetaat (20 ml) werden behandeld volgens voorbeeld XXI- (l) en men verkreeg 4-nitro-5 benzyl-7-/~2-( 2-f ormamidothiazool-4-yl) -2~(2,2,2-trifluorethoxy- imino)aceetaaido7-3-ohloor-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer, 1,9 g) T R 0 Nuiol max : 525°» 179°> 174°» 170°' 10 1660, 1610, 1530 om'1 H.M.H. ^ (DMSO-dg, ppm) : 3-.92 (2H, q, J»17Hz), • 4.77 (2H, q, J=8.5Hz), 5.35 (1H, d, J=5Hz), 5.4β (2H, s), 5.95 (1H, dd, 15 J-5Hz,,8Hz), 7.50 (1H, s), 7.70 (2H, d, J=9Hz), 8.27 (2H, d, J=9Hz), 8.53 (1H, s), 9.92 (1H, d, J=8Hz), 12.67 (1ÏÏ, breed s).

2q (2) Een suspensie van 4-nitrobenzyl 7-/2-(2-formamido- thiazool-4-yl)-2-(2,2,2-trifluorethoxyimino)aceetamido/-3-chlocr- 3-cefem-carboxylaat (syn-isomeer, 1,8 g), 10>£ palladium-op-kool (0,9 g) in methanol (20 ml) en tetrahydrofuran (20 ml) werd behandeld volgens voorbeeld XXI (2) en men verkreeg 7-/2-(2-25 formamidothiazool-4-yl )-2-(2,2,2,-trifluorethoxyimino) aceetamido7-3-chloor-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer, 1,0 g) I*R* ^nax01 : 325°’ 1?80» 169°» 1655» 1530 cm"*^ 50 N.M.R. $(DMS0-dg, ppm) : 3.86 (2H, q, J-17Hz), 4.80 (2H, q, J=8.5Hz), 5.33 (1H, d, J»5Hz), 5.92 (1H, dd, J=5Hz,8 Hz), 7.53 (1H, s), 8.53 (1H, s), 9.93 (1H, d, J=8Hz), 12.70 (1H, breed s) 35 (3) 7“Z2-(2-formamidothiazool-4-}rl)-2-(2,2,2-trifluor- 850 1 4 /5 β 125 ethoxyimino-aceetamido7-2-chloor-3-cefe:n-4-carborizuur (syn-isomeer, 0,50 g), geconcentreerd zoutzuur (0,43 ml) en methanol (16 ml) werden behandeld volgens voorbeeld XXI-(3) en men verkreeg 7-Z2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-(2,2,2,-trifluorraethoxy-5 iminoaceetamidq7-3-chloor-5-cef‘em-4-carbonzuur (syn-isomeer, 0,65 g).

1,B' ! 5320,3150,1775, 1720, 1660, 1645, 1600, 1545 cm"1 10 s K.M.R. 0 (M30-d6, ppm): 5.87 (2H, q, J=18Hz), 4.80 (2H, q, J=8.5Hz), 5.30 (1H, d, J=*5Hz), 5.83 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7.05 (1H, s), 10.00 (1H, d, J»8Hz) 15

Voorbeeld XXXIV

(1) Een oplossing van 2-(2-formamidothiazocl-4-yl)-2- butoxyiminoazijnzuur (syn-isomeer, 1,5ug), tfj^-dimethylformamide (44Ο mg) en fosforylchloride (920 mg) in ethylacetaat (12 ml) ^ en een o-lossing van 4-nitrobenzyl-7-amino-3-chloor-3-cefem- 4-carboxylaat (2,03 g), trimethylsilylaceetamide (7 g) en bis (trimsthylsilyl)aceetamide (2 ml) in ethylacetaat (25 ml) werden behandeld op soortgelijke wijze als in voorbeeld XXI-(1) en men verkreeg 4-nitrobenzyl-7-72-(2-fcrmamidothiazool-4-yl)-2-ethoxy-^5 iminoaceetamido}-3~chloor-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer, 2»8 g), als een geel poeder.

I,H< ^mix1 : 5200,-3250, 1780, 1730, 1690, 1655, 1605, 1530, 1350 cm"1 30 N.M.R. J(DMS0-dg, ppm) : 0.90 (3H, m), 1.2-1.6 (4H, m), 3.88 (2ff, AB-q, J-19Hz), 4.0-4.2 (2H, m), 5·32 (1H, d, J=4Hz), 5*44 (2H, s), 5*92 (1H, dd, 35 J-4Hz, 8Hz), 7.36 (1H, s), 7.68 (2H, d, J=8Hz), 8.22 (2H, d, J*8Hz), 8501475 126 < * 8.50 (1H, s), 9.72 (1H, d, J=8Hz), 12.56 (1H, s) (2) Ben mengsel van 4-nitrobenzyl-7-/2-(2-forniamidothiazool- 5 4-yl)-2-butox\riminoaceetamido/-5“Chloor-5-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer, 2,7 g), 10$ palladium-op-kool (1,5 g), water (4 ml), azijnzuur (0,4 ml), methanol (27 ml) en tetrahydrofuran (54 ml) werd behandeld volgens voorbeeld XXI-(2) en men verkreeg 7-/2-(2-formamido-thiazool-4-yl)-2-butoxyiminoaceetamido)-10 5-chloor-5-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer, 1,4 g) als een licht geel poeder I,R* ^mai01 : 525°’ 2400-2β00, 1780, 1700, 1690, 1650, 1610 cm"1 15 r ' N.M.S, v (DMSO-dg, ppm) : 0.90 (5H, m), 1.2- 1.70 (4ÏÏ, m), 5.88 (2H, ABq, J=19Hz), 4.Ο-4.25 (2H, m), 5.32 (1H, d, J=5Hz), 5.9Ο (1H, d,d, 20 J=5Hz, 9Hz), 7.42 (1H, s), 8.50 ' (1H, s), 9.75 (1H, d, J=8Hz), 12.60 (1H, s) (5) Een mengsel van 7-/2-(2-formamidothiazool-4-yl)-2-butoxy- 2^ iminoaceetamido)-3-chloor-3-oefem-4-carbonzuur (syn-isomeer, 1,3 g) » geconcentreerd zoutzuur (1,3 ml) en methanol (20 ml) werd behandeld volgens voorbeeld XXI-(3) en men verkreeg 7-/2-(2-amino-thiazool-4-yl) -2-butoxyiminoaceetamido") -3-chloor-3-cef em-4 -4-carbonzuur, (syn-isomeer, 1,2 g), licht geel poeder.

50 I,R* ^max01 : 33°°> 2500-2600, 1785, 1730, 1655, 1630 cm"1 N.M.R. (DMSO-dg, ppm) : 0.90 (3H, m), 1.2- 1.75 (4H, m), 3.88 (2H, AB-q) 55 J=19Hz), 5.17 (2H, m), 5.33 (1H, d, J=5Hz), 5.83 (1H, d,d, J=5Hz, 8Hz), > 8501475 127 * * 6.93 (1H, 3),-9.50 (2H, treed s), 9.85 (1H, d, J*8Hz)

Voorbeeld XXXV

5 (1) Een oplossing van 2-(2-formamidothiazool-4-yl)-2- butoxyiminoazijnzuur (syn-isomeer, 1,09 g), ΙΓ,Ν-dimethylfcrmanide ( (322 mg) en fosforylchloride (675 mg) in ethylacetaat (9»2 ml) en een oplossing van 4-nitrobenzyl-7-amino-3-methoxy-3-cefem- 4-carboxylaathydrochloride (1,5 g), trimethylsilylaceetamide 10 (5g) en bis ftrimethylsilyl)aceetamide (2 ml) in ethylacetaat (30 ml) werden op soortgelijke wijze behandeld als in voorbeeld 111-(1), waarna 4-nitrobenzyl-7-/2-(2-formamidorhita0ool-4-yl)-2-butoxyiminoaceetamidoj-3-methoxy-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer, 1,82) werd verkregen.

15 I,E' ^°1 ·· 3300, J220, 1770, HIS.

1690, 1650, 1610, 1540, 1350 cm“^ 20 r 1T.M.R. ^(DMSO-dg, ppm) : 0.90 (3H, m), 1.2-1.7 (4H, m), 3.72 (2H, breed s), 3.96 (3H, s), 4.10 (2H, m), 5.22 (1H, d, J=4Hz), 5.32 (2H, s), 5.75 (1H, 25 d,d, J*4Hz, 8Hz), 7.43 (1H, s), 7.64 (2H, a, J=9Hz), 8.20 (2H, d, J*°Hz), 8.48 (1H, s), 9.56 (1H, d, J*8Hz), 12.59 (1H, s) (2) Een mengsel van 4-nitrobenzyl-7-^2-(2-formamidothiazool- 4-yl)-2-butoxyimino-aceetamidq7-3-methoxy-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer, 1,7 g)» 10$ palladium-op-kool (1 g) , water (3 ml)» azijnzuur (0,3 ml), methanol (20 ml) en tetrahydrofuran (35 ml) werden op soortgelijke wijze behandeld als in voorbeeld XV-(2), waarna men 7-/2-(2-formamidothiazool-4-yl)-2-butoxyiminoaceeta-midro/-3-methoxy-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer, 1g) geel poeder, verkreeg.

A

8501475 * 128 Ι,Η* ‘'S01 : 3200-3250, 2600, 1775, da, Jw λ 1700, 1690, 1650 cm"1 N.M.R. DMSO-dg, ppm): 1.0 (3H, m), 5 1.2-1.75 (4H, m), 3.67 (2H, breed s), 3.86 (3H, s), 4.0-4.3 (2H, m), 5.23 (1H, a, J=4Hz), 5.68 (1H, d,d, J«4Hz, 8Hz), 7.50 (1H, s), 8.58 (1H, s), 9.63 (1H, d, J=8Hz) 10 (3) Een mengsel van 7-/2-(2-formamidothiazool-4-yl) -2-ethoxyiminoaceetamidq7-3-methoxy-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer, 0,9 g) j geconcentreerd zoutzuur (θ,8· ml) en methanol (13,5 ml) werd op dezelfde wijze behandeld als in voorbeeld ^ XV-(3), waarna men 7-/2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-butoxyimino- aceetamidoY-3-methoxy-3-cefem-4-carbo3zuur(syn-isomeer, 0,4 g) geelachtig wit poeder, verkreeg.

I.R. ^ Nujol . 3200-3300, 2600, 1770, 20 1705, 1670, 1620 cm K.M.R. ^"(MSO-dg, ppm) : 0.90 (3H, m), 1.2-1.65 (4H, m), 3.60 (2E, s), 3.96 (3H, s), 4.0-4.16 (2H, m), 25 5.12 (1H, d, J=4Hz), 5.55 (1H, d,d,J=4Hz), 8Hz), 6.80 (1H, s), 7.2-7.6 (2H, breed s) 9.50 (1H, d, J=8Hz)

30 · Voorbeeld XXXVI

(1) 4_lTitrobenzyl-7-amino-3-cefem-4-carboxylaat (5 g) werd opgelost in een oplossing van trimethylsilylaceeta-mide (13,8 g) en bis (trimethylsilylaceetamide (10 ml) in droog ethylacetaat (50 ml) en gedurende 1,5 uur bij 45°C geroerd.

35 Een oplossing van broom (2,88 g) in methyleenchloride (7ml) werd druppelsgewijze toegevoegd aan een oplossing van diketeen

S

8501475 V ? 129 (1,5 s) in methyleenchloride (7 nil) bij -40°C gedurende 20 minuten. en gedurende 1 uur bij -30°C geroerd. De aldus verkregen oplossing werd druppelsgewijze toegevoegd aan de voornoemde oplossing van 4-nitrobenzyl-7-amino- 3-cefem-4-carboxylaat onder 5 koelen tot -15°C en daarna bij dezelfde temperatuur gedurende 30 minuten geroerd. Water (50 ml) werd toegevoegd aan de verkregen oplossing, die werd geëxtraheerd met ethylacetaat. Ket ethylacetaatextract werd gewassen met water, gedroogd boven magnesiuasulfaat en onder verlaagde druk geconcentreerd waarna 10 een olieachtige 4-nitrobenzyl 7-^2-(2-broomacetyl)aceetamido7- 3- cefera-4-carboxylaat (6,15 g) werd verkregen.

Ï.R. ι7*Νο1 : i780f 1740, 1630 cm-1 15 & ppm (DK30-dg): 3.62 (2H, breed s)f 4.37 (2H, s), 5.08 (1H, d, J*5Hz), 5.40 (2H, s), 5.77-6,05 (m), 6.67 (1H, t, J=5Ha), 7.68, 8.04 (4H, m, J=9Hz), 9.Ο7 (1H, d, J=8Hz) 20 (2) 4-Nitrobenzyl-7-/2-(2-brocmacetyl)-aceetamido/-3-cefem- 4- carboxylaat (8,40 g) werd gesuspendeerd in een mengsel van tetra-hydrofuran (150 ml) en water (30 ml). Aan de suspensie werd azijnzuur (50 ml) en een oplossing van natriumnitriet (1,20 g) in 25 water (15 ml) onder ijskoeling toegevoegd waarna het mengsel gedurende 1,5 uur bij 20-22°C werd geroerd. De verkregen oplossing werd geschonken in ijswater (300 ml) en gedurende 20 minuten geroerd. Het materiaal dat neersloeg werd verzameld door filtratie, gewassen met water, gedroogd en daarna gerekristalliseerd uit 30 ethylacetaat waarna 4-nitrobenzyl-7-/2-(2-broomacetyl)-2-hydroxy- iminoaceetan>ido7-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer:3» 1 g), smeltpunt 153-162°C, werd verkregen.

I,S* ^max01 : 325°’ 178°» 1720f 17°5» 165°» 161°» 1600 (schouder), 1550, 1520 cm*"1 35 8501475 > 130 » * N.M.H. ^ ppm (DMSO-dg): 3.^7 (2H, d, J=4Hz), 4.63 (1.5H* s), 4.88 (Oo5H, s), 5.18 (1H, d, 'J=5Hz), 5.45 (2H, s), 5.93 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.72 (1H, t, J=4Hz), 7.73 (2H, d, J=9Hz), 5 8.23 (2H, d, J=9Hz), 9.38 (1H, d, J-8Hz), 11.27 (1H, s) (3) Een oplossing van diazomethaan in diëthylether werd beetje bij beetje toegevoegd aan een oplossing van 4-10 nitrobenzyl-7-^2-(2-broomacetyl) -2-hydroxyiminoaceetamidq7 - 3-cefem-4-carboxylaat (0,9 g) in tetrahydrofuran (30 ml) onder ijskoeling tot de reactie was beëindigd, waarna azijnzuur aan de verkregen oplossing werd toegevoegd om overmaat diazomethaan te ontleden* De verkregen oplossing werd onder verlaagfe druk 15 geconcentreerd tot aen schuinr.chtig produkt van 4-nitrobenzyl- 7-/2,-(2-broomacetyl)-2-methoxyiminoaceetamido7-3-cef em-4-carbo-xylaat (syn-isomeer: 0,9 g) ( 4) Thioureum (0,14 g) werd toegevoegd aan een oplos- 20 sing van 4-nitrobenzyl-7-/2-(2-broomacetyl-2-ethoxyaceetamido)- 3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer: 0,8 g) in ethanol (20 ml) en water (5 ml) en bij kamertemperatuur gedurende 3*5 uur geroerd. De verkregen oplossing werd onder verlaagde druk geconcentreerd en aan het residu werden water en ethylacetaat toe-25 gevoegd. Deethylacetaatlaag werd afgeshheiden, gewassen met water, gedroogd boven magnesiumsulfaat en onder verlaagde druk geconcentreerd tot een ruw produkt (0,6 g). Het produkt werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel (eluent: benzeen en ethylacetaat (8:2) waarbij men 4-nitrobenzyl-7-/2-30 (2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoaceetamidq/-3-cefem-4-carbo- xylaat (syn-isomeer: 0,21 g), smeltpunt 165-17°°C (ontleding) verkreeg.

Ï.R. J Nujol . 3550_5200i m0f 172Qt i665> 35 1615, 1515 en"1 85 0 1 4 7 d > 131 Λ f ΪΓ.Μ.Ε. $ ppm (DMSO-dg) : 5.60 (2H, treed s), 5.81 (5H, s), 5.12 (1H, d, J=5Hz), 5.36 (2H, s), 5.33 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.64 (1H, t, J*4Hz), 6.70 (1H, s), 7.20 (2H, s), 5 7.65 (2H, d, J»9Hz), 8.19 (2H, d, J=9Hz), 9.60 (1H, d, J=8Hz).

Voorbeeld XXXVII

(1) Een oplossing van broom (43>0 g) in methyleenchloride (50 ml) werd druppelsgewijze toegevoegd aan een oplossing van diketeen (22,6 g) in methyleenchloride (50 ml) gedurende 55 minuten bij -50°C en bij dezelfde temperatuur gedurende 50 minuten geroerd. De oplossing werd druppelsgewijze toegevoegd aan een geroerde oplossing van 4-nitrobenzyl-7-amino-5-cefem-4-carboxylaat (75,1 g) en bis (trimethylsilyl)aceetamide (68,4g) in tetrahydrofuran (1,5 liter) bij -15°C gedurende 10 minuten, waarna de oplossing bij dezelfde temperatuur gedurende 50 minuten werd geroerd. Water (55 ml) en een waterige oplossing van natriumnitriet (18,6 g) werden aan de verkregen oplossing toe-gevoegd waarbij de pH op 2,0 werd gehouden, waarna de oplossing bij 10-15°C gedurende 15 minuten werd geroerd, lladat de oplossing was ingesteld op een pH van 4»5 met een verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat, werd een waterige oplossing (150 ml) van thioureum (17»1 g) aan de oplossing toegevoegd, ^ de pH ingesteld op 6,0 met een verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat en het mengsel gedurende 20 minuten geroerd. De organische laag werd afges heiden en geconcentreerd onder verlaagde druk. Het residu werd opgelost in ethylacetaat (1,5 liter) en drie maal met water gewassen. De oplossing 3^ werd boven magnesiumsulfaat gedroogd, behandeld met actieve houtskool en onder verlaagde druk geconcentreerd. Hadat het residu was aangewreven met diethylether (200 ml) werden de neerslagen verzameld door afschenken en met ethylacetaat (500 ml), een mengsel van tetrahydrofuran (500 ml) en ethylacetaat (1 35 liter) bij 60°C en daarna 5 maal met ethylacetaat (100 ml) > 8501475 , · 152 t * gewassen, vervolgens gedroogd waarna 4-nitrobenzyl 7-/2-(2-araino-4-thiazolyl)-2-hydroiminoaceetamido/-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isoneer, 55,5 g) werd verkregen.

I.R. 0 Nujol 17g0 1710 1660 1ó50 cm-1 5 max * ’ f ÏT.M.R. (Γppm (DMSO-dg) : 3.60 (2H, d, J=5Hz), 5.12 (1H, d, J=5Hz), 5.39 (2H, s), 5.88 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6.63 (1H, s), 6.53 - 6.77 (1H, m), 7.08 (2H, breed s), 10 7.68 (2H, d, J=9Hz), 8.22 (2H, d, J»9Hz), 9.47 (1H, d, J=8Hz), 11.33 (1H, s) (2) 109$ palladium-op-kool (0,35 g) werd toegevoegd aan oen oplossing van 4-nitrobenzyl-7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-hydroxy-iminoaceetamidq7-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer: 0.7 g) in methanol (70 ml), waarna het mengsel werd onderworpen aan een katalytische reductie bij kamertemperatuur onder atmosferische druk gedurende 1,5 uur. Het verkregen mengsel werd gefiltreerd en het filtraat onder verlaagde druk geconcentreerd. Aan het 20 residu werd een waterige oplossing van natriumbicarbonaat toegevoegd en onoplosbare stof afgefiltreerd. Het filtraat werd achtereenvolgens gewassen met ethylacetaat en methyleenchloride, doorgeborreld met stikstofgas en daarna gelyofiliseerd. Het residu werd opgelost in water (30 ml) en ingesteld op een pH 25 van 3»8 met 10^'s waterstofchloride. De oplossing werd onder worpen aan kolomchromatografie over een macroporeuze, niet-ionogene adsorptiehars .Diaion HP-20 (van Mitsubishi Chemical Industries Limited, 20 ml), gewassen met water en daarna met een 40^'s waterige aceton oplossing geëlueerd. Nadat het 30 aceton uit het eluaat onder verlaagde druk was verwijderd werd het residu gelyofiliseerd waarna men 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl). -2-hydroxyiminoaceetamido/-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer:

Of25 g) verkreeg.

55 I,H· : 3350 tot 5200, 1770, 1670, 1630 cm"1 850 1 47 5 % 133 % ? N.M.R. ppm (DMSO-dg) : 3.60 (2H, breed a), 5.10 (1H, d, J=5Hz), 5.83 (1H, dd, J=5Hz), 8Hz), 6.47 (1H, t, J=4Hz), 6.67 (1H, s), 9.47 (1H, d, J-8Hz) 5

Voorbeeld XXXVIII .

(1) Thioureum (0,18 g) werd toegevoegd aan een suspensie van 4-nitrobenzyl-7-/2-(2-broomacetyl)-2-hydroxyiminoaceetamido7-3-cefem- 4-carboxylaat (syn-isomeer: 1.05 g) in ethanol (25 ml), tetrahydro-furan (25 ml) en water (5 ml) en bij kamertemperatuur gedurende 4 uur geroerd. De verkregen oblossing werd ondsr verlaagde druk geconcentreerd en gekoeld. Het residu werd gekristalliseerd door behandeling met een mengsel van tetrahydrofuran en ethylacetaat en door filtratie verzameld, waarna men 4-nitrobenzyl-7-/2-(2-^ amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoaceetamido7-3-cefem*-4-carboxylaat (syn-isomeer: 0,95 g)» kleurloze kristallen, smeltpunt 172-175°C (ontleding) verkreeg.

I.R. J Hujol . 3550 _ 3200> 17?0j 1725> l670f

QIgIjC

20 1625, 1520 cm N.M.R. fppm (DKSO-dg) : 3.68 (2H, d, J«4Hz), 5.20 (1H, d, J=5Hz),. 5.43 (2H, s), 5.90 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6.7Ο (1H, t, 25 J»4Hz), 6.88 (1H, s), 7*70 (2H, d,'j-9Ez)f 8.23 (2H, d, J=9Hz), 9.68 (1H, d, J*8Hz) (2) Ben oplossing van diazomethaan in diSthylether werd beetje bij beetje toegevoegd aan een oplossing van 4-niirobenzyl-30 7“Z2-(2~amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoaceetamido/-3-cefem- 4-carboxylaat (syn-isomeer: 0,3 h) in methanol (30 ml) tot de reactie was beëindigd. De verkregen oplossing werd onder verlaagde druk geconcentreerd en het residu aangewreven met di-ethylether, door filtratie verzameld en gedroogd, waarna men 35 4-nitrobenzyl-7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoaceetamido/ -3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer: 0,26 g) verkreeg. Dit produkt werd d.m.v. een authentiek monster geïdentificeerd.

850 1 4 7 ü > * > 134

Voorbeeld XXXIX

7-Amino-3-cefem-4-carbonzuur (2,54 g) werd opgelost in een oplossing van trimethylsilylaceetamide (11,7 g) en bis(tri~ methylsilyl)aceetarnide (15 ml) in gedroogde ethylacetaat 650 ml).

5 Een oplossing van broom (2,54 g) in gedroogde methyleenchloride 4-10 ml) werd druppelsgewijze aan een oplossing van diketeen (1,28 g) in gedroogde methyleenchloride (25 ml) gedurende 10 minuten bij -30°C toegevoegd en bij dezelfde temperatuur gedurende 1,5 uur geroerd. De oplossing werd aan de voornoemde oplossing 4 Λ die 7-amino-5-cefem-4-carbonzuur bevatte toegevoegd, bij -15 C gedurende 10 minuten en gedurende 1,5 uur bij -15 tot -10°C geroerd. Water (50 ml) werd aan de verkregen oplossing toegevoegd. De ethylacetaat laag werd afgescheiden en geëxtraheerd met een waterige oplossing van natriumbicarbonaat. Het waterige extract werd ingesteld op een pH van 2,0 met 10?o's waterstof-chloride en geëxtraheerd met ethylacetaat. Het ethylacetaat -extract werd gewassen met water, gedroogd boven magnesiumsulfaat en onder verlaagde druk geconcentreerd tot 7-/2-(2-broomacetyl) aceetamido/-5-cefem-4-carbonzuur (2,82 g), 20 I.R. (^Nujol 176o 1660 -1 max N.M.R. J~ppm (DMSO-dg) : 3.58 (2H, d, J=4Hz), 3.65 (2H, s), 4.40 (2H, s), 5-06 (1H, d, J=5Hz), 25 5.73 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6.50 (1H, t,J«4Hs), 9.08 (1H, d, J=8Hz)

Voorbeeld XL

De volgende verbindingen werden op soortgelijke wijze als volgens voorbeeld XXXVI bereid.

(1) 4-nitrobenzyl-7-/2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-ethoxyimino-aceetamido/-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer).

(2) 4-nitrobenzyl-7-/2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-propoxy-iminoaceetamidq7-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer).

(3) 4-nitrobenzyl-7-/2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-isopropoxy-iminoaceetamido7-3-cs^®m-4-carboxylaat (syn-isomeer), É 8501475 - · 135 1 »-

Voorbeeld XLI

De volgende verbindingen werden op soortgelijke wijze als volgens voorbeeld XXXVIII-(2) bereid.

(1) 4-nitrobenzyl-7-/2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-ethoxy- 5 iminoaceetanido}-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer).

(2) 4-nitrobenzyl-7-Z2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-propoxyiniino-aceetamido7-3-cei,em-4-carboxylaat (syn-isomeer).

(3) 4-nitrobenzy1-7-^2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-isopropoxy-iminoaceetamido7-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer).

10

Voorbeeld XLII

(1) ïïatriumboorhydride (l60 mg) werd toegevoegd aan een suspensie van 4-nitrobenzyl-7-Z2-(2-formamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoaceetaraido/-3-hydroxy-3-cefem-4-carboxylaat (syn-15 isomeer, 1g) in tetrahydrofuran (10 ml), azijnzuur (3 ml) en water &1 ml) bij 0°C gedurende 10 minuten en gedurende 55 minuten bij 0-3°C geroerd. Nadat water aan de verkregen oplossing was toegevoegd werd de oplossing gextraheerd met ethylacetaat.

Het extract weid gewassen met verzadigde waterige oplossing 20 van natriumchloride, een verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat en een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride en boven magnesiumsulfaat gedroogd. De oplossing werd geconcentreerd onder een verlaagde druk en het residu aangewreven met diëthylether waarna men 4-dinitrobenzyl-7-/2-(2-25 formaaido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoaceetamido/-3-hydroxy- cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer, 0,7 g), smeltpunt 172-175°C (ontleding) verkreeg.

‘ I*R* ^mai01 : 325°’ 1775> 1745’ 1660 cm"1

30 maX

N.M.R. £ppm (DMS0-dg) : 2.76 (1H, dd, J=14Hz, ' 3Hz), 3.17 (1H, dd, J=14Hz, 13Hz), 3.92 (3H, s), 4.03 (1H, m), 4.72 (1H, d, J=6Hz), 5.24 (1H, d, J=4Hz), 5.37 (2H, s), 55 5.56 (1H, dd, J=9Hz, 4Hz), 6.07 (1H, d, J»4Hz), 7.44 (1H, s), 7,72 (2H, d, J=8Hz), 9 · *«r· 8501475 ‘ 1 136 8.27 (2H, d, J=8ÏÏz), 8.54 (1Hf s), 9.67 (1H, d, J=9Hz).

(2) Mesylchloride (0,406 g) werd druppelsgewijze toege- 5 voegd aan een geroerd mengsel van 4-nitrobenzyl-7-^2-(2-formamido- 4-thiazolyl)-2-methoxyiminoaceetanido/-3-hydroxyeefam-4-carboxylaat (syn-isomeer, 1 g), N,N-dimethylformamide (10 ml) en kali kaliumcarbonaat (0,732 g) bij -5°C gedurende 2 minuten, waarna de oplossing bij kamertemperatuur gedurende 2,5 uur werd geroerd.

10 Daarna werden ethylacetaat en water aan de verkregen oplossing toegevoegd en de oplossing geëxtraheerd met ethylacetaat.

De achterblijvende waterige laag werd opnieuw geëxtrahee rd met ethylacetaat. De ethylacetaat extract oplossing werd gewassen met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, boven 15 magnesiumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd.

Het residu werd onderworpen aan kolomchromatcgrafie óver silicagel (JO g) en geëlueerd met een mengsel van chloroform en ethylacetaat. Het eluaat werd onder verlaagde druk geconcentreerd en gaf 4-nitrobenzyl-7-/2-(2-formamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoaceetami-20 do/-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer, 0,12 g), smeltpunt 224°C

(ontleding).

Voorbeeld XLIII

Fosforylchloride (704 mg) werd druppelsgewijze aan een 25 oplossing van Ν,ϊί-dimethylformamide (336 mg) in ethylacetaat (8 ml) beneden 5°C toegevoegd en bij dezelfde temperatuur gedurende 30 minuten geroerd. 2-(2-forr.iamidoihiazool-4-yl)-2-methoxyiminoazijnzuur (syn-isomeer, 1 £) werd aan de oplossing toegevoegd en bij 5-10°C gedurende een uur geroerd. De oplossing 30 wordt druppelsgewijze toegevoegd aan een oplossing van 7-a-mino- 3-hydroxycefam-4-carbonzuur (872 mg) en trimethylsilylaceetamide (1,05 g) in ethylacetaat (20 ml) bij -20°C gedurende 5 minuten, en gedurende een uur bij -20 tot -25°C geroerd. Water (50 ml) werd aan de verkregen oplossing toegevoegd en de pH met natrium-^ bicarbonaat ingesteld op 7>0. De waterlaag werd afgescheiden en de ethylacetaatlaag werd opnieuw geëxtraheerd met water (10 ml).

> 8501475 137 1 *

De waterige extracten werden gecombineerd, ingesteld op pH 6 en . aan macroporeuze niet-ionogene absorptiehars Diaion HP-20 (50 ml) (van Mitsubishi Chemical Industries) geabsorbeerd. De kolom werd gewassen met water (50 ml) en geëlueerd met 30^'s waterige 5 isopropylalcchol. Eet eluaat dat de titelverbinding bevatte werd ingesteld op een pH van 6,5 en onder verlaagde druk geconcentreerd. Hat residu werd gelyofiliseerd en gaf natrium-7-/-2-(2-formamidothiazaol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido/-3-hydroxy-cefam-4-carboxylaat (syn-isomeer, 1,1 g) 10 N.M.H. £ (D20, ppm) : 2.72 - 3.18 (2H, m), 4.02 (3H, s), 4.02 - 4.28 (1H, m), 4.54 (1H, d,J*4Kz),5.28 (1H, d, J»4Hz), 5.53 (1H, d, J»4Hz), 7.50 (1H, s), 8.53 (1H, s) ψ

15 Voorbeeld XLIY

Thionylchloride (0,2423 g) werd druppelsgewijze toegevoegd aan een geroerde oplossing van 4-ni-robenzyl-7-/2-(2-formamido- 4-thiazolyl)-2-methoxyininoaceetamido7-3-hydroxy-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer, 1 &) en Ν,Ν-dimethylformamide (l0 ml) 20 gedurende 2 minuten onder ijskoeling, waarna de oplossing bij kamertemperatuur gedurende 1,1 uur werd geroerd. Ethylacetaat (40 ml) en water (30 ml) werden aan de verkregen oplossing toegevoegd en het mengsel voldoende geschud. De waterlaag werd geëxtraheerd met ethylacetaat en het extract gecombineerd met de ^5 eerde afges -heiden ethylacetaatlaag. De ethylacetaatoplossing werd gewassen met een verzadigde waterige oplossing van natrium-chloride, gedroogd boven magnesiumsulfaat en daarna ondor verlaagde druk geconcentreerd. Het residu werd onderworpen aan kolomchromatcgrafie over silicagel (30 g) en geëlueerd met chloroform en daarna met een mengsel van chloroform en ethylacetaat (7Ο.3). Het laatste eluaat werd onder verlaagde druk geconcentreerd en gaf 4-nitrobenzy 1-7-/,2-( 2-formamido-4-thiazolyl) -2-ethoxyiminoaceetamido7-3-chloor-3-cefem-4-earbocylaat (syn- isomeer, 0,2 g), smeltpunt 216°C {ontleding).

8501473 35 * 158 I.R. (J liujol . 2230 (schouder), 3110, 3050, 1785, max -λ 1725, 1690, 1655 cm N.M.r. ƒ ppm (DMSO-dó) : 3.95 (5H, s), 3-95 (2H, 5 q, J-18ÏÏ2), 5.56 (1H, d, J=5Hz), 5.5Ο (2H, s), 5.97 (1H, dd, J=5Hz, 9Ha), 7.45 (1H, 3), 7.73 (2H, d, J=9Hz), 8.29 (2H, d, J=9Hz), 8.56 (1H, s), 9.78 (1H, d, J=9Hz).

10 Voorbeeld XLV

De volgende verbindingen werden op soortgelijke wijze als in voorbeeld XLIV bereid.

(1) 4-nitrobenzyl-7-/2-(2-formamidothiazool-4-yl)-2-propoxyi iminoaceetamido7-3-chloor-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer)» 15 (2) 4-nitrobe‘hzyl-7-^2-(2-formamidothiazool-4-yl)-2- (2,2,2-trifluorethoxyimino}aceetamido)-3-chloor-4-cefem-4-carb03Qrlaat xylaat (syn-isomeer) (3) 4-nitrobenzy1-7-^2-(2-formamidothiazool-4-yl)-2- butoxyimincaceetamido7-chloor-3-cefem-4-carboxylaat (syn-20 isomeer).

Voorbeeld XLVI • Fermentatie,

Voorcultuurmedium: tripticase soya bouillon (BEL) 25 •Hoofdkweekmedium: glycerol 3 g pepton 1 g

Maisweekvloeistof 1 g

Droge gist 2 g 50

Natriumcarbonaat 0,1 g 1 KH2P°4 0,55 g

Na2HP04,12H20 2,15 g (De bovengenoemde componenten werden opgelost in water 35 tot in totaal 100 ml waarna het medium werd ingesteld op pH 7,2) 8501475 139 » t

Een hoofdkweekvloeistof (100 ml) werd in een Sakaguchi-kolg (500 ml) gebracht en gedurende 20 minuten bij 120°C gesteriliseerd. In dit medium werd een kweekvloeis tof (1 ml) van elk van de hierna aangegeven micro-organismen geïnoculeerd, die gekweekt waren in een voor kweekmedium.

j

Reactie.

In bovengenoemde kweekvloeistof werd toegevoegd het substraat (θ,1 g) als hierna aangegeven gesuspendeerd in 0,1 M fosfaatbuffer (pH 7,2,1ml) waarna het mengsel gedurende 48 uur bij 30°C werd geschud.

Identificatie en analyse.

Na de reactie werd ter identificatie van de gevormde pro-dukten het reactiemengsel als boven verkregen gechromatografeerd over Eastman chromatogram 6065 cellulose bij kamertemperatuur.

Als ontwikkelingsmiddel werd toegepast (A) de bovenlaag van een mengsel van n-butanol, ethanol en water (4:1:4) in volume en (B) een mengsel van n-propanol en water (7i5 in volume). Be Rf-waarde werd bepaald als index van de antimicrobiële activiteit ten opzichte van een gevoelige stam van Escherichia coli ES 111, waarbij als resultaat slechts één vlek werd waargenomen die elk van de produkten I en II op de Eastman chromatogram 6065 cellulose weergaf zonder dat er een vlek van elk van de substraten I en II werd getoond. Be Rf-waarde wordt in de volgende tabel aangegeven

Ontwikkelingsoplosmiddel A 8 B

Reactiemengsel (Product i) 0,85 0,90

Referentie (Substraat i) 0,39 0,60

Reactiemengsel (Product II) 0,90 0,92

Referentie n r\ ha (Substraat II) 0,36 0,54

A

rr 8501475 * > 140

Opmerking:

Substraat I : 4-nitrobenzyl-7-/2-formamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoaceetamido_/-3-cefera-4-carboxylaat (syn-isomeer)

Product I : 7-/2-(2-formamido-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-

C

** aceetamido^-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer)

Substraat II: 4-nitrobenzyl-7-/2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoace3tamido7-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer)

Product II: 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-m thoxyimino-aceetamido/-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer) 10

Het product in het als boven verkregen reactiemengsel gevormd wordt geanalyseerd volgens de papierschijfplaatmethode met behulp van een gevoelige stam van Escherichia coli ES 111 (kweek: 73°C> 16 uur), waarna de opbrengst daarvan werd berekend. De resultaten worden in de volgende tabel weerge ,even.

15

Microorganisme toegepast Opbrengst ($) voor enzymatische hydrolyse ' —

produkt I produkt II

Bacillus subtilis IAM 1069 75 60 20 " sphaericus IAM 1286 '75 20 " ’ subtilis IAM 1107 75 95 " subtilis IAM 1214 85 20

Corynebacterium equi IAM 10J8 95 95

Micrococcus varians IAM 1314 70 20 25 Flavobacterium rigens IAM 1238 85 90

Salmonella typhimurium IAM 1406 90 20

Staphylococcus epidermidis IAM 1296 90 95

Microbacterium flavum IAM 1642 90 95 30 De volgende voorbeelden zijn famraceutische preparaten bereid volgens de uitvinding die 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoaceetamido7-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer, verbinding A) als actieve stof bevatten.

35 Voorbeeld XLVII

(gelyofiliseerd preparaat voor injectiedoeleinden) » 8501475 9 141

Het natriumzout van verbinding A (20 g activiteit) werd opgelost in water (200 ml) en de oplossing (5 ml) gevuld in elk van 10 ml flesjes. Deze flesjes werden bevroren en in vacuum gedroogd (lyofilisering).

5

Voorbeeld XLVIII

(suspensie voor injectie).

Ve'-binding A 25 g

Methylcellulose 0,5 g 10 Methyl-4-orobenzoaat 0,1 g

Polysolvaat 80 0,1 g

Lidocaïne hydrochloride 0,5 g

Injectiewater tot 100 ml

Deze waterige suspensie is geschikt voor intramusculaire 15 injecties.

Voorbeeld XLIX

(tabletten voor oraal gebruik)

Verbinding A 500 mg 20 Lactose 375,5 g '

Hydroxypropylcellulose 2 mg

Magnesiumstsaraat 22,5mg

Dit mengsel levert een tablet voor oraal gebruikt bij de behandeling van infectieziekten veroorzaakt door pathogene 25 bacteriën.

Voorbeeld L

(Capsule voor oraal gebruik)

Verbinding A 500 mg 30 Magnesiumstearaat 10 mg

Dit mengsel levert een capsule voor oraal gebruik bij de behandeling van infectieziekten veroorzaakt door pathogene bacteriën.

55 Voorbeeld LI

* m· 8501475 * 142 (Ί) Een oplossing van 2-(2-formamidothiazool-4-yl)-2-n- hexyloxyiminoazijnzuur (syn-isomeer, 3*24 δ)» 3,11-dimethyl-formamide (0,951 g) en fosforylchloride (2,00 g) in ethyl-aoetaat (20 ml) en een oplossing van 4-nitrobenzyl-7-amino-3-5 chloor-3-cefem-4-carboxylaathydrochloride (4 ë) in een mengsel van aceton (20 ml), water (20 ml) en tetrahydrofuran (40 ml) werden op soortgelijke wijze als in voorbeeld XXI -(-1) behandeld en gaven 4-nitrobenzyl-7-Z.2-(2-formamidothiazool-4-yl)-2-n-hexyloxyiminoaceetamido/-3-chloor-3-cefem-4-carboxylaat (syn-10 isomeer, 5·78 δ)· I'B' : 5240, 3200, 3050, 1730, 1730, uIcLJv 4 1695, 1660 cm-1 r 15 K.M.B. if(DM30-dg, ppm) : 0.6 2.1 (11H, m), 3.96 (2H, q, J=19Hz), 4.15 (2H, t, J=6Hz), 5.37 (1H, d, J=5Hz), 5.5Ο (2H, s), 5.97 (1H, d,d, J=5Hz, 8Hz), 7*42 (1H, s), - 7.72 (2H, d, J=9Hz), 8.28 (2H, d, J=9Hz), 20 8.54 (1H, s), 9.74 (13» d, J=8Hz), 12.73 (1H, breed s) (2) Een mengsel van 4-nitrobenzyl-7-^2-(2-formamidothia- zool-4-yl)-2-n-hexyloxyiminoaceetamido/-3-chloor-3-cefem-4-2^ carboxylaat (syn-isomeer, 5»3 g), aijnzuur (0,4 ml), 10$ palladium-op-kool (2,24 g)» water (4 ml), methanol (23 ml) en tetrahydrofuran (56 ml) werd op soort/elijke wijze behandeld als in voorbeeld XXI -(2) en leverde 7-^2-(2-formamidothiazool-4-yl)-2-n-hexyloxyiminoaceetamido/-3-chloor-3-cefem-4-earbonzuur (syn-isomeer, 2,5 g) ΙφΕ* ^max01 : 5225, 1785» 169°» 1650 cm"1 N.M.R. ^ (DMS0-dg, ppm) : 0.6 2.0 (11H, m), 35 3.86 (2H, q, J=18Hz), 4.13 (2H, t, J=6Hz), 5.3Ο (1H, d, J=5Hz), 5.88 .(1H, d,d, 850 147 5 145 ' * J=5Hz, 8Hz), 7.41 (1H, s), 8.54 (1H, s), 9.7Ο (1H, d, J=8Hz), 12.68 (1H, s) (5) Een mengsel van 7-/2-(2-formar.idothiazool-4-yl)-2-n- 5 hexyloxyiminoaceetamido/-5-chloor-5-cefem-4-carbonzuur (syn- isomeer, 2,4 g), geconcentreerd waterstofchloride (1,84 g), methanol (36 ml) en tetrahydrofuran (30 ml) werd gedurende 2 uur hij 30°C geroerd. De verkregen oplossing werd in vacuum geconcentreerd. Water (60 ml) werd aan het residu toegevoegd 10 * en de neerslagen werden door filtratie verzameld, met water gewassen en gedroogd met fosforpentoxyde en leverden 7-/2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-n-hexyloxyiminoaceetamido7-3-chloor-3-cefem-4-carhonzuur (syn-isomeer, 1,86 g).

I*R* * ^o1 ί 3300, 1780, 1665, 1555 cm“1 ff.M.R. f (DSISO-dg, ppm) : 0.6 2.0 (11H, m), 5.84 (2E, 1, J=18Hz), 4.Ο8 (2H, t, J=7Hz), 5.28 (1H, d, J-5Hz), 5.82 (1H, d,d, J=5Hz, 8Hz), 6.77 (1H, s), 9.66 J1H, d, 20 J=8Ez), 6.0 8.0 (2H, breed s)

Voorbeeld Lil • (1) 2-(2-formamidothiazool-4-yl)-2-propargyloxyimino- azijnzuur (syn-isomeer, 1,27 g), ^,^-dimethylformamide (402 25 mg), fosforylchloride (843 mg) en ethylacetaat (11,2 ml) werden op gebruikelijke wijze behandeld ter bereiding van een geactiveerde zure oplossing. Verder werd een mengsel van 7-afflino-3-methoxy- 3-cefem-carbonzuurhydrochloride (1,33 g), trimethylsilylacee-tamide (4g), b sTrimethylsilyl)aceetamide (2 ml) en ethyl-30 acetaat (20 ml) bij 40-45°C gedurende een uur geroerd-. Aan de oplossing werd de geactiveerde zunroplossing als boven verkregen in een keer bij -15°C toegevoegd en daarna werd er bij -5 tot -10°C gedurende 1,5 uur geroerd. Water (30 ml) werd aan de verkregen oplossing toegevoegd, er werd gefiltreerd en de organische ^ laag afgescheiden. De afgefiltreerde onoplosbare stof werd op- * ft 8501475 i > - 144 gelost in een verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat en de oplossing werd toegevoegd aan de organische laag. De oplossing werd ingesteld op een pH van 7,5 en de waterige oplossing afgescheiden en daarna geëxtraheerd met 5 ethylacetaat bij een pH van 2,0. Het extract werd gewassen met water, gedroogd met magnesiumsulfaat en gefiltreerd. Het filtraat we d in vacuum geconcentreerd tot 7-/2-(2-formamido-thiazool-4-yl)-2-proparg!oxyiminoaceetamido7-3-methoxy-3-cefem- 4-carbonzuur (syn-isomeer, 1,0 g)*· geel poeder.

10 I.R. jNujol . 52QO 250O-26OO, 2120, 1H&3C λ 1770, 1710, 1690, 1670 cm H.M.R. 5(DMSO-dg, ppm) : 3·50 (1H, m), 3.65 15 (2H, 5), 3.82 (3H, s), 4.8Ο (2H, d, J=2Hz), 5.20 (1H, d, J=4Hz), 5.62 (1H, d,d,J=4Hz, 8Hz), 7.52 (1H, s), 8.55 (1H, s), 9.68 (1H, d, J-8Hz), 12.65 (1H, breed s) 20 (2) Een mengsel van 7-/,2-(2-formamidothiazool-4-yl) 2-propargyloxyiminoaceetamido/-3-methoxy-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer, 0,9 g), geconcentreerd zoutzuur (0,9 ml) en methanol (13,5 ml) werd bij kamertemperatuur gedurende 4 uur geroerd. Ha concentrering van de verkregen oplossing in vacuum bij 35°0 werd het residu opgelost in water en met ethylacetaat gewassen. De waterige oplossing werd ingesteld op een pH van 7»0 met natriumbicarbonaat en met ethylacetaat en di-ethylether gewassen. Na verwijdering van het organische oplos-^ middel door dcorborreling van stikstofgas, werd de oplossing ingesteld op een pHvan 3,0 met 10$'s waterstofchloride en onder ijskoeling geroerd.

De neerslagen werden verzameld door filtratie, gewassen met water en gedroogd en gaven 7-/2-(2-aminothiazool-^ 4-yl)-2-propargyloxyiminoaceetamido7-3-methoxy-3-cefem-4- carbonzuur (syn-isomeer, 0,25 g), wit geelachtig poeder, * 8501475 Π5 " ·# ΙβΗβ ^: 5500, 2500 2500, 2120, 1775, 1710, 1670, 1620 cm”1 1Γ.Μ.Η. i[DMS0-d6, ppm) : 3.52 (1Η, m), 3.82 5 (3Η, s), 4.77 (2Η, d, J=2Hz), 5.17 (1H, d, J»4Hz), 5.58 (1H, d,d,J«4Hz, 8Hz), 6.9} (ih, s), 7.1 7.5 (2H, breed s), 9.67 (1H, d, J«8Hz)

10 Toorbeeld LIII

(1) 2-(2-formamidothiazool-4-yl)-2-propargyloxyimino- azijnzuur (syn isomeer, 1,27 g), ΙΓ,Ν-dimethylformamide (400 mg) , fosforylchloride (850 mg) en ethylacetaat (11,2 ml) verden op gebruikelijke wijze behandeld om de geactiveerde zure oplossing te geVen. De geactiveerde zure oplossing werd in één keer toegevoegd aan een oplossing van 7-amino-3-chloor- 3-cefem-4-carbonzuurhydrochloride (Z g), trimethylsilylaceeta-mide (6 g) en bis(trimethylsilyl)aceetamide (3 ml) iu ethylacetaat (40 ml) bij -15°C, en gedurende 1,5 uur bij -5 tot -10°C geroerd.

Na het toevoegen van water (30 ml) aan de'verkregen oplossing werd de ethylacetaatlaag afgescheiden en geëxtraheerd met een verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat. 2thyl-acetaat werd aan het waterige extract toegevoegd, en de pH op 2,0 ingesteld met 10$* s waterstofchloride. De ethylacetaat-^ laag werd afgescheiden, gewassen met water, gedroogd met mag- nesiumsulfaat en gefiltreerd. Het filtraat werd in vacuum geconcentreerd, waarna het residu met een mengsel van ethylacetaat en diisopropylether werd gekristalliseerd. De neerslagen werden door filtratie verzameld en gedroogd en gaven 5° 7-Z2-(2-formamidothiazool-4-yl)-2-propargyloxyiminoaceetamidoj- 3-chloor-3-cefem-4-carbonzuur (syn isomeer, 1,5 g), geel poeder, I.R. fj Hujol . 3250 3300, 2500 2600, 2120, max 1780, 1725* 1890, 1670 cm”1 ft r·* 55 8501475 146 * * N.M.R. ί(DMSO-dg, ppm) : 3.45 O H, m), 3.57 (2H, AB-q, J=20Hz), 4*77 (2Hf d, J-2Hz), 5.28 (1H, d, J=4IIz), 5.80 (1H, d,d, J-4Hz, 8Hz), 8.42 (1H, s),. 8.52 (1H, s), 5 9.78 (1H, d, J»8Hz), 12.72 (1H, breed s) (2) Een mengsel van 7-/2-(2-formamidothiazool-4-yl)-2-propargyl-oxyiminoace:)tamido/-3-chloor-3-cefem-4-carb onzuur (syn-isomeer, 1,4 g), geconcentreerd waterstofchloride (1,4 ml)en methanol 10 (20 ml) werden op soortgelijke wijze als in voorbeeld LI-(2) behandeld en gaven 7-/2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-propargyloxyimino-aceetamidq7-3-chlocr-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer, 0,7 g), geelachtig wit poeder.

15 ItR' : 3550, 2500 2600, 2130, 1775, 1710, 1670, 1630 cm"1 N.H.B. ^ (DMSO-dg, ppm); 4*38 (1H, m), 4.48 (2H, AB-q, J-19Hz), 4.72 (2H, d, J=2Hz), 20 5.28 (1H, d, J=4Hz), 5.80 (1K, d,d, J=4Hz, 8Hz), 6.78 (1H, s), 9.73 (TH, d, J=8Hz)

Voorbeeld LIV

25 ~

Thioureum (11 mg) en een oplossing van 1-/2-(2-broomace-tyl)-2-methoxyiminoaceetamido7-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer, 30 mg) in methanol (2 ml) we den cp soortgelijke wijze behandeld 'als in voorbeeld XXXVI-(4) en gaven 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl- 2-methoxyiminoaceetamido/-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer, 30 “

Het produkt werd volgens dunnelaagchromatografie geïdentificeerd d.m.v. een authentiek monster.

Boorbeeld LV

(1) Een oplossing van 4-uitrobenzyl-7-amino-3-chloor-3- ^ cefem-4-carboxylaat hydrochloride (15»0 g), bis(Trimethylsilyl aceetamide (11,3 g) en trimethylsilylaceetamide (9»7 g) in tetra-hydrofuran (300 ml), een oplossing van diketeen (3,41 ml) in % 8501475

UI

* Ί* methyleenchloride (4 ml)» een oplossing van broom (2,27 nil) in. methyleenchloride (4 ml) * een oplossing van natriumnitriet (3,1 g) in water (20 ml) en een oplossing van thioureum (4>0 g) in water (40 ml) werden op soortgelijke wijze als in voor-5 beeld XXXVII-(l) behandeld en gaven 4-n.itrobenzy 1-7-^2- (2-aminothiazool-4-yl)-2-hydroxyiminoaceetamido7-3-chloor-3-cefem- 4-carboxylaat (syn-isomeer, 10,4 g)· Ï.R. . 3300j 31QOj 1777 1750j 1670> 10 1603 cm ff.M.R. i(DM30-dó, ppm) : 3*93 (2H, d, J=5Hz), 5.33 (1H, d, J=5Hz), 5.49 (2H, s), 5.90 (1H, d,d, J»5Hz, 8Hz), 6.68 (1H, 15 s), 7.14 (1H, breed s), 7·72 (2H, d, J=9.2Hz), 8.27 (2H, d» J=9.2Hz), 9.54 (1H, d, J*8.2Hz) ( 2) 4-iTi'ferobenzyl-7-^2- ( 2-aminothiazool-4-yl) - Λ Λ w 2-hydroxyiminoaceetamido/-3-chloor-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer, 5,0 g), 10/* palladium-op kool (3*0 g), methanol (100 ml), water (10 ml), en tetrahydrofuran (150 ml) werden op soortgelijke wijze als in voorbeeld XXXVII -(2) behandeld en gaven 7-/2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-hydroxyiminoaceeta.:aido7 23 -3-chloor-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer, 1,28 g), I#R* 0 max0* : 355°» 1775’ 16?5' 1630 cm"1 3Q R.M.R. $ (DMSO-dg, ppm) : 3.72 (2ÏÏ, m), 5*24 (1H, d, J*5Hz), 5.80 (1H, d,d, J*5.0Hz), 8.2 Hz), 6.66 (1H, s), 9·50 (1H, d)

Voorbeeld R

33 $1) Ethyl-2-hydroxyimino-3-oxybutyraat (syn-isomeer, 100 g), N,N-dimethylformamide (300 ml), kalinmcarbonaat (130 jóg) en broomoctaan (121 g) werden op soortgelijke wijze behandeld' » 8501475 148 ( * als in voorbeeld F-(l) en gaven ethyl -2-n-octyloxyimino-3-oxy-butyraat (syn-isomeer, 165,5 S) olie 1,R' J : 1745» 1695» 1470 cra"1 5 N.M.H. S (CC14, ppm) : 0.6 2.1 (18H, m), 2.55 (3H, s), 4.0 4.6 (4H, m) (2) Ethyl-2-n-octyloxyimino-3-oxybutyraat (syn-isomeer, 1Π 165.5 g), sulfurylchloride (84,7 g) en azijnzuur (165 ml) werden op soortgelijke wijze behandeld als in voorbeeld F-(2) en gaven ethyl-2-(n-octyloxyimino-4-chloor-3-oxybutyraat (syn-isomeer, 169.6 g), olie.

15 I,H· : 1745, 1710, 1465 cm”1 H. M.R. ^(CCl^, ppm) : 0.6 2.1 (18H, m), 4.0 4.6 (4H, m), 4.48 (2II, s).

20 · (3) Ethyl-2-n-octyloxyimino-4-chloor-3-oxybutyraat (syn-isomeer, 169,6 g), thioureum (42,3 g), natriumacetaat trihydraat .(75»5 δ)» water (420 ml) en ethanol (1020 ml) werden op soortgelijke wijze als in voorbeeld F (3) behandeld en gaven 25 ethyl 2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-n-oxtyloxyiminoacetaat (syn- 'isomeer, 65 g), mp 77 - 79 c· I. R. 1/Nujol 3470 3250, 3125, 1755, 1545, max 1465 cm 30 N.M.R. ^(DMSO-dg, PP®) : 0.81 (3H, t, J=6Hz), 0.6 1.9 (15H, m), 4.07 (2H, t, J=6Hz), 4.28 (2H, q, J=7Hz), 6.86 (1H, s), J.02 (2H, breed s) 850 1 47 5 55 » H9 (4) Ethyl-2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-n-2-octyloxyimino- acetaat (syn-isomeer, 64 g), 2 R-waterige oplossing van natrium-* hydroxyde (196 ml), methanol (l96 ml) en tetrahydrofuran (300 ral) werden op soortgelijke wijze als in voorbeeld E-(4) behandeld en 5 gaven 2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-n-octyloxyiminoazijnzuur (syn- isomeer, 52.5 g), mp. U6°0 (ontleding) I,R* ^ ^°1 : 3170, 1635, 1565, 1460 cm"*1 1^ IT.Ii.fi, ^(DMSO-dg, ppm) : O.S6 (3H, t, J=6Hz), 0.6 1.9 (12ÏÏ, ra), 4.06 (2H, t, J=6Hz), 6.81 (1H, s), 7.22 (2H, s) ' (5) 2-(2-Aminothiazool-4-yl)-2-n-octyloxyiminoazijnzuur 15 (syn-isomeer, 20 g), Azijnzuuranhydride (27,3 g) en raierezuur (12,3 g) werden op soortgelijke wijze behandeld als in voorbeeld F-(5) en gaven 2-(2-formamidothiazool-4-yl)- -n-octyloxy-iminoazijnzuur (syn-isomeer, 21.3 g), mp· 122°C (ontleding) 2° I.R. 1} finiol max : 333°» 315°» 3°5°’ 170°» 1675, 1560 cm"1 K.M.R. ί (MSO-dg, ppm) : 0.6 2.0 (15H, ra), 4.16 (2H, t, J=6Hz), 7.56 (1H, s), 25 8.57 (1H, s), 12.67 (1H, s)

Voorbeeld LYI

(1) Een oplossing van 2-(2-formamidothiazool-4-yl)-2-n- octyloxyiminoazijnzuur (syn-isomeer, 7.52 g) , fosforylchloride 30 .

(5,4 g) e.. N,N-dimethylformamide (2.58 g) in tetrahydrofuran (16 ml), dat op soortgelijke wijze was bereid al3 in voorbeeld XXX-(1) en een oploss ng van 7-a®ino-3-cefem-4-carbonzuur (4 g) in een mengsel van aceton (20 ml), water (20 ml) en tetrahydrofuran (20 ml) werden op soortgelijke wijze al3 in voorbeeld XIXX-(1) ^ behandeld en gaven 7-/2-(2-formamidothiazool-4-yl)-2-n-octyloxy- iminoaceetamido/-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer, 8,1 g).

A

8501475 150

ItR‘ : 3280, 5200, 3060, 1795, 1705, nicLX λ 1660, 1630 cm N.M.H. i(DM30-d6, ppm) : 0.6 2.1 (15H, m), 5 5.62 (2ÏÏ, d, J=4Hz), 4.14 (2H, t, J=6Hz), 5.16 (1H, d, J=5Hz), 5.88 (1H, d,d, J=5Hz, 8Hz), 6.51 (1H, t, J=4Hz), 7.42 (iff, s), 8.54 (1H, s), 9.63 (1ÏÏ, d, J=8Hz), 12.66 (1H, s) 10 (2) 7-Z2-(2-formamidothiazool-4-yl)-4-n-octyloxyimino- aceetamido7-3-csfem-4-carbonzuur (syn-isomeer, 8,0 g) , geconcentreerd waters tofchloride (6,23 g), tetrahydrofuran (15 ml) en methanol (120 ml) werden op soortgelijke wijze als in voorbeeld "*** XXI-(3) behandeld en-gaven 7-Z2“(2-aminothiazool-4-yl)-2-n- octyloxyiminoaceetamido/-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer, 6,95 g).

20 I,R* ; 3320 (schouder), 1785, 1660, 1630, 1535 N.m.R. ^ (DMSO-dg, ppm) : 0.6 2.0 (15H, m), 3.62 (2H, breed s), 4.Ο7 (2H, t, 25 J=6Hz), 5.12 (1H, d, J=5Hz), 5.83 (1H, d,d,J=5Hz, 9Hz), 6.48 (1H, breed s), 6.72 (1H, s), J.22 (2H, s), 9*53 (1H, d, J=9Hz) 30 8501475

Claims (53)

1. Verbinding volgens formule 29, waarin R lagere alkyl met 2-8 koolstofatomen, cycloalkyl, lagere alkenyl met 2-6 koolstofatomen, lagere alkynyl met 2-6 koolstofatomen, halogeen (lagere) alkyl, 6 carboxyl (lagere) alkyl of lagere alkoxycarbonyl (lagere) alkyl, R 5 amino, gesubstitueerde of niet-gesubstitueerde (lagere) alkanamido of g tritylamino en R waterstof of lagere alkyl is, onder voorwaarde dat 2 6 wanneer R ethyl, isopropyl of allyl is, R amino of niet-gesubstitueer- g de (lagere) alkanamido en R waterstof is.

2. Syn-isomeer van de verbinding volgens conclusie 1. g

3. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat R amino is. 2

4. Verbinding volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat R lagere alkyl met 2-8 koolstofatomen is.

5. Verbinding volgens conclusie 4, 2-(2-aminothiazool-4-yl)-15 2-ethoxyiminoazijnzuur of ethylester daarvan.

6. Verbinding volgens conclusie 4, 2-(2-ami nothiazool-4-yl)-2-propoxyiminoazijnzuur of ethylester daarvan.

7. Verbinding volgens conclusie 4, 2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-isopropoxyiminoazijnzuur of ethylester daarvan.

8. Verbinding volgens conclusie 4, 2-(2-aminothiazool-4-yl)-2- butoxyiminoazijnzuur of ethylester daarvan.

9. Verbinding volgens conclusie 4, 2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-isobutoxyiminoazijnzuur of ethylester daarvan.

10. Verbinding volgens conclusie 4,-2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-25 pentyloxyiminoazijnzuur of ethylester daarvan.

11. Verbinding volgens conclusie 4, 2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-hexyloxyiminoazijnzuur of ethylester daarvan. 2

12. Verbinding volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat R cycloalkyl is.

13. Verbinding volgens conclusie 12, 2-(2-aminothiazool-4-yl)-2- cyclohexyloxyiminoazijnzuur. 2

14. Verbinding volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat R lagere alkyl met 2-6 koolstofatomen is.

15. Verbinding volgens conclusie 14, 2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-35 allyloxyiminoazijnzuur. 850 1 4 7 ij « * 2 -152-

16. Verbinding volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat R lagere alkynyl met 2-6 koolstofatomen is.

17. Verbinding volgens conclusie 16, 2-2(2-aminothiazool-4-yl)- 2-propargyloxyiminoazi jnzuur of etbylester daarvan. * 2 5 IS. Verbinding volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat R halogeen(lagere) alkyl is.

19. Verbinding volgens conclusie 18, 2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-(2,2-trifluoroethoxyimino)azijnzuur.

20. Verbinding volgens conclusie 18, 2-(2-aminothiazool-4-yl)- 10 2-(2-chloorethoxyimino)-azijnzuur of ethylester daarvan. 2

21. Verbinding volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat R carboxy (lagere) alkyl is.

22. Verbinding volgens conclusie 21, 2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-carboxymethoxyiminoazi j nzuur. 2

23. Verbinding volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat R lagere alkoxycarbonyl (lagere) alkyl is.

24. Verbinding volgens conclusie 23. 2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-ethoxycarbonylethoxyiminoazij nzuur.

25. Verbinding volgens conclusie 23, 2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-20 tert-butoxycarbonyl-methoxyiminoazij nzuur. g

26. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat R lagere alkanamido is. 2

27. Verbinding volgens conclusie 26, met het kenmerk, dat R lagere alkyl met 2-8 koolstofatomen is.

28. Verbinding volgens conclusie-27, 2-(2-formamidothiazool-4-yl)- 2-ethoxyiminoazijnzuur.

29. Verbinding volgens conclusie 27, 2(2-formamidothiazool-4-yl)-2-propoxyiminoazijnzuur.

30. Verbinding volgens conclusie 27, 2-(2-formamidothiazool-4-yl)- 30 2-isopropoxyiminoazijnzuur.

31. Verbinding volgens conclusie 27, 2-(formamidothiazool-4-yl)-2-butoxyiminoazijnzuur.

32. Verbinding volgens conclusie 27, 2-(2-formamidothiazool-4-yl)-2-isobutoxyiminoazijnzuur.

33. Verbinding volgens conclusie 27, 2-(2-formamidothiazool-4-yl)- 2-pentyloxyiminoazijnzuur.

34. Verbinding volgens conclusie 27, 2-(2-formamidothiazool-4-yl)- 2-hexyloxyiminoazij nzuur. 850147S 2 * ί -153-

35. Verbinding volgens conclusie 24, met het kenmerk, dat R halogeen (lagere) alkyl is.

36. Verbinding volgens conclusie 35, 2-(2-formamidothiazool- 4-yl)-2-(2-chloorethoxyimino)azijnzuur.

37. Verbinding volgens conclusie 35, 2-(2-formamidothiazool-4-yl)- 2-(2,2,2-trifluoroethoxyimino)azijnzuur.

38. Verbinding volgens conclusie 26, met het kenmerk, dat r2 carboxy (lagere) alkyl is.

39. Verbinding volgens conclusie 38, 2-(2-formamidothiazool-4-10 yl)-2-carboxymethoxyiminoazijnzuur. 2

40. Verbinding volgens conclusie 26, met het kenmerk, dat R een lagere alkoxycarbonyl (lagere) alkyl is.

41. Verbinding volgens conclusie 40, 2-(2-formamidothiazool-4-yl)-2-ethoxycarbonylmethoxyiminoazijnzuur.

42. Verbinding volgens conclusie 40- 2-(2-formamidothiazool-4-yl)- 2-tert-butoxycarbonylmethoxyiminoazijnzuur.

43. Verbinding volgens conclusie 26, met het kenmerk, dat R^ cycloalkyl is.

44. Verbinding volgens conclusie 43, 2-(2-formamidothiazool-4-yl)-20 2-cyclohexyloxyiminoazijnzuur. g

45. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat R tritylamino is.

46. Verbinding volgens conclusie 45, 2-(2-tritylaminothiazool-4-yl)-2-propargyloxyiminoazijnzuur of ethylester daarvan.

47. Verbinding volgens conclusie 4, 2-(2-aminothiazool-4-yl)-2- octyloxyiminoazijnzuur (syn-isomeer) of ethylester daarvan.

48. Verbinding volgens conclusie 27, 2-(2-formamidothiazool-4-yl)-2-octyloxyiminoazijnzuur (syn-isomeer).

49. Werkwijze ter bereiding van een verbinding volgens formule 30 29, waarin R lagere alkyl met 2-8 koolstofatomen, cycloalkyl, lagere alkenyl met 2-6 koolstofatomen, lagere alkynyl met 2-6 koolstofatomen, halogeen(lagere)alkyl, carboxy(lagere) alkyl of lagere alkoxycarbonyl 6 9 (lagere) alkyl, R amino of beschermde amino en R waterstof of lagere 2 alkyl is, onder voorwaarde dat wanneer R ethyl, isopropyl of allyl is, S ö 35. amino of ongesubstitueerde lagere alkanamido is en R8 waterstof is, met het kenmerk, dat (1) i een verbinding volgens formule 30, waarin g X halogeen en R a lagere alkyl is wordt veretherd en (ii) de verkregen 2 p verbinding volgens formule 31, waarin X, R en R de voornoemde 8501475 » w -154- betekenissen hebben, in reactie wordt gebracht met een thioureum- g verbinding volgens formule 7,_ waarin R de voornoemde betekenissen heeft, waarbij een verbinding wordt verkregen volgens formule 29g, 2 6 8 waarin R , R en R a de voornoemde betekenissen hebben, g 5 (2) een verbinding volgens formule 32, waarin Ra amino of beschermde g amino en R de voornoemde betekenissen heeft, wordt veretherd, waar- 2 6 bij een verbinding wordt verkregen volgens formule 29, waarin R , R en R® de voornoemde betekenissen hebben, (3) een verbinding volgens formule 33, waarin R® en R® elk de voor- 10 noemde betekenissen hebben, in reactie wordt gebracht met een hydroxyl- 2 2 aminederivaat volgens de formule R -O N^, waarin R de voornoemde betekenissen heeft, waarbij een verbinding wordt verkregen volgens formule 29, waarin R , R° en R de voornoemde betekenissen hebben, 8 (4) een verbinding volgens formule 29a, waarin R a lagere alkyl is en 2 6 15. en R de voornoemde betekenissen hebben, wordt onderworpen aan een 0 omzettingsreactie van de veresterde carboxygroep voor R in de vrije a carboxygroep waarbij een verbinding wordt verkregen volgens formule 34, 2 8 waarin R en R de genoemde betekenissen hebben of 6 (5) een verbinding volgens formule 29a', waarin R _ een beschermde α 2 8 20 amino is en R en R de voornoemde betekenissen hebben, wordt onderworpen aan een reactie waarbij de beschermende groep in het beschermde g amino voor R wordt verwijderd, waarbij een verbinding wordt ver-^ 2 8 kregen volgens formule 35, waarin R en R elk de voomoemde betekenissen hebben.

50. Verbinding volgens formule 1, waarin R1 thiadiazolyl, thia- g zolyl volgens formule 20 is,waarin R amino of beschermde amino is of halogeenacetyl, A methyleen of een groep volgens formule 21 is, waarin 2 R waterstof of een alifatische koolwaterstofrest is die gesubstitu- 3 eerd kan zijn met halogeen, carboxy of veresterde carboxy, R water- 4 30 stof of lagere alkyl is, R waterstof, halogeen, lagere alkyl of een 7 7 groep volgens formule: -O-R is, waarin R waterstof, lagere alkyl of acyl is, R® carboxy of functioneel gemodificeerde carboxy is en de stippellijn 3-cefem- en cefamkernen voorstelt, vooropgesteld, dat 4 i) R waterstof, halogeen of een groep volgens de formule 7 7 3 35 -0-R is, waarin R de voornoemde betekenissen heeft, wanneer R waterstof is 4 3 ii) R lagere alkyl is, wanneer R een lagere alkyl is, 2 iii) A een groep is volgens formule 21, waarin R de voornoemde 8501475 -155- * -ψ betekenissen heeft, wanneer thiadiazolyl of thiazolyl volgens fi formule 20 is, waarin R de voomoemde betekenissen heeft, 4 iv) de stippellijn de 3-cefemkern voorstelt en R waterstof, 7 halogeen, lagere alkyl of een groep volgens formule -OR' is, waarin 7 1 5. lagere alkyl is, wanneer R halogeenacetyl is, 2 4 v) R geen waterstof of lager alkyl is, als R halogeen of een groep met de formule OR^ is, waarin R^ de bovengenoemde betekenis heeft en de stippellijn een 2-cefemkern voorstelt, en vi) R* geen thiazolyl met de formule 20 is, waarin R® de 10 bovengenoemde betekenis heeft, en R^ geen lager alkyl is, als R en R elk waterstof voorstellen en de stippellijn een 3-cefemkern is, alsmede farmaceutisch aanvaardbare zouten en een farmaceutisch aanvaardbare biovoorloper ervan.

51. Verbinding volgens conclusie 50, met het kenmerk, dat R* 15 thiadiazolyl of thiazolyl volgens formule 20 is, waarin R6 amino of 2 beschermde amino is, A een groep is volgens formule 21, waarin R waterstof of een alifatische koolwaterstofrest is die gesubstitueerd kan zijn met halogeen, carboxy of veresterde carboxy.

52. Werkwijze ter bereiding van een verbinding volgens formule 1 6 20 1, waarin R thiadiazolyl, thiazolyl volgens formule 20, waarin R amino of beschermde amino of halogeenacetyl is, A methyleen of een 2 groep volgens formule 21 is, waarin R waterstof, of een alifatische koolwaterstofrest is die gesubstitueerd kan zijn met halogeen, 3 4 carboxy of veresterde carboxy, R waterstof of lagere alkyl is, R 25 waterstof, halogeen, lagere alkyl of een groep volgens formule 7 7 5 -0-R is, waarin R' waterstof, lagere alkyl of acyl is, R carboxy of functioneel gemodificeerde carboxy is en de stippellijn de 3-cefem- en cefemkernen voorstelt, onder voorwaarde dat 4 i) R waterstof, halogeen of een groep volgens de formule 7 7 3 30 -0-R is, waarin R voornoemde betekenissen heeft, wanneer R waterstof is. 4 3 ii) R lagere alkyl is wanneer R lagere alkyl is. 2 iii) A een groep is volgens de formule 21, waarin R de voornoemde betekenissen heeft, wanneer R* thiadiazolyl of thiazolyl volgens £ 35 formule 20 is, waarin R de voornoemde betekenissen heeft en 8501475 t α 4 -156- , iv) de stippellijn de 3-cefemkern voorstelt en R waterstof, 7 7 halogeen, lagere alkyl of -0-R is, waarin R lagere alkyl is wanneer R* halogeenacetyl is, 2 4 v) R is geen waterstof of een lager alkyl als R halogeen 1 7 7 5 is of een groep met de formule -OR waarin R de bovenvermelde betekenis heeft en de stippellijn een 3-cefemkern vcorstemt, en 1 6 vi) R is geen thiazolyl met de formule 20, waarin R de bovengenoemde betekenis heeft en R^ is geen lager alkyl als RJ en R4 elk waterstof zijn en de stippellijn een 3-cefemkern voorstelt, 10 de farmaceutisch aanvaardbare zouten en biovoorlopers daarvan, met het kenmerk, dat (1) een 7-amino-3-cefem (of cefam)verbinding volgens formule 2, waarin R , R4 en R de voornoemde betekenissen hebben, de reactieve aminoderivaten of zouten daarvan in reactie worden gebracht met een 15 carbonzuur volgens formule 3, waarin R en A de voornoemde betekenissen hebben, het carboxyderivaat daarvan of een zout daarvan ter levering van de voornoemde titelverbinding, 3 5 (2) een verbinding volgens formule 4, waarin R~ en R de voornoemde 1 4 betekenissen hebben, R . halogeenacetyl is en R _ waterstof, halogeen, o a _ 7 7 20 lagere alkyl of een groep volgens de formule -O-R' is, waarin R lagere alkyl of zout daarvan, in reactie wordt gebracht met een nitro- seringsmiddel, waarbij de verbinding volgens formule lb wordt ver-13 4 ς kregen, waarin R R , R en R de voornoemde betekenissen hebben, en zouten daarvan, 25 (3) een verbinding volgens formule 5, waarin R , R , R4 en R^ de voornoemde betekenissen hebben of zout daarvan, in reactie wordt gebracht met een veretheringsmiddel, waarbij een verbinding volgens i t δ 5 formule lc wordt verkregen, waarin R , R , R en R de voornoemde 2 betekenissen hebben , en R een alifatische koolwaterstofrest is a 30 die gesubstitueerd kan zijn met halogeen carboxy of veresterde carboxy, of zouten daarvan, (4) een verbinding volgens formule 6, waarin R^, , R^, R^, R^ en R~* de O cl voornoemde betekenissen hebben of een zout daarvan in reactie wordt 6 gebracht met een thioureumverbinding volgens formule 7, waarin R de 35 voornoemde betekenissen heeft, waarbij een verbinding wordt verkregen volgens formule ld, waarin R^, R^, R^_, R5 en R^ de voornoemde be- α tekenissen hebben en zouten daarvan, 8501475 -157- fc * 2 2 4 C (5) een verbinding volgens formule 8, waarin R , R , R4 en R? ' de voornoemde betekenissen hebben en R^ een beschermde amino a is of een zout daarvan wordt onderworpen aan een reactie waar- g door de beschermende groep in de beschermde aminogroep voor R cL 5 wordt verwijderd, waarbij een verbinding wordt verkregen volgens formule 1e, waarin R2, R?, R^ en R^ de voornoemde betekenissen hebben, en zouten daarvan, 2 5 (6) een verbinding volgens formule 9» waarin R en R'' de voor- noemde betekenissen hebben en R thiadiazolyl of thiazolyl 6a 10 volgens formule 20 is, waarin R de voomoemde betekenissen heeft, of een zout daarvan, wordt gereduceerd tot een ver- 12 5 binding volgens formule 1f, waarin R , R en R de voomoemde cl betekenissen hebben, of zouten daarvan, ' 12 5 (7) een verbinding volgens formule 1f, waarin R , R en R^ de cl 15 voornoemde betekenissen hebben of een zout daarvan in reactie 7 wordt gebracht met een verbinding volgens de formule R -OH, 7 waarin R acyl is, zouten of reactieve derivaten daarvan, waar- bij een verbinding wordt verkregen volgens de formule 1g, waarin 1 2 R 7 R ' 1 E . R? en R de voornoemde betekenissen hebben en zouten a a 20 daarvan, 1 2 5 (8) een verbinding volgens formule 1g, waarin R , R , R en 7 a R' de voornoemde betekenissen hebben of een zout daarvan wordt * a behandeld met een base waarbij een verbinding volgens formule 12 5 1h wordt verkregen, waarin R , R en Ry de voomoemde bete-25 kenissen hebben, en zouten daarvan, 12 5 (9) een verbinding volgens formule 11, waarin R &f R en R de voornoomde betekenissen hebben of een zout daarvan wordt gehalogeneerd tot een verbinding volgens formule 1i, waarin 12 5 ά R a, R en R^ de voornoemde betekenissen hebben en R ^ halogeen 30 is, of zouten daarvan, (10) een vrije carboxyverbinding volgens formule 12, waarin R1, R^, R^ en A de voornoemde betekenissen hebben, of een reactief darboxyderivaat of zout daarvan, in reactie wordt gebracht met een veresteringsmiddel waarbij een verbinding 1 54· 35 wordt verkregen volgens formule 1j, waarin R , R , R en A de voornoemde betekenissen hebben en R^a een veresterde carboxy is, en zouten daarvan of 850 1 47 5 -158- r * 12 3 4 * (11) een verbinding volgens de formule 13, waarin R , R , R , R en A , de voornoemde betekenissen hebben en R"^ een functioneel gemodificeerde ’ carboxy is, worden omgezet in een verbinding volgens formule lk, waarin C R*, R^, R^ en A de voornoemde betekenissen hebben, of zouten daarvan.

53. Farmaceutisch preparaat omvattende als effectieve component een verbinding volgens conclusie 51, in samenhang met een farmaceutisch' aanvaardbare, vrijwel niet-giftige drager of een niet-giftig verdunnings-middel.

54. Werkwijze voor het behandelen van infectieziekten veroorzaakt 10 door pathogene organismen, met het kenmerk, dat de verbinding volgens conclusie 51 aan geïnfecteerde mensen of dieren wordt toegediend. 8501473