JPH03115256A - 酢酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は新規な酢酸誘導体に関するものであり、さら
に詳細には抗菌活性を有する７−置換−３−セフェム−
４−カルボン酸およびその塩を製造するための中間体で
ある酢酸誘導体に関するものである。

この発明の目的は、ダラム陰性菌およびダラム陽性菌を
含む広範な病原菌に対してすぐれた抗菌活性を有する新
規な７−置換−３−セフェム−４−カルボン酸およびそ
の塩を製造するための中間体である酢酸誘導体を提供す
ることである。

この発明により提供きれる酢酸誘導体は次の殺伐（Ｉ）
で示される。

Ｅ式中、Ｒ１は低級アルケニル基、低級アルキニル基、
低級シクロアルキル基、ハロ（ｌｆｆｉ級）フルキル基
またはカルボキシもしくはエステル化されたカルボキシ
で置換された低級アルキル基、Ｘはハロゲン、２は低級
アルキル基をそれぞれ意味するコ この発明の目的化合物（Ｉ）を表わす一般式中における
種々の定義について、より詳細に説明する。

ｒ低級、とは、特に断りのない限り、戻酸数１ないし６
の基を意味する。

Ｒ１の１低級アルケニル基」とは、直鎖状もしくは分枝
鎖状の低級アルケンの残基を意味し、その好ましい例と
してはビニル、アリル、１−プロペニル、インプロペニ
ル、ブテニル、インブテニル、ペンテニル、ヘキセニル
のような基が、さらに好ましい例としては炭素数４以下
のアルケニル基が挙げられる。

Ｒ１の１低級アルキニル基」とは、直鎖状もしくは分枝
鎖状の低級アルキンの残基を意味し、その好ましい例と
してはエチニル、プロパルギル、１−プロピニル、３−
ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチ
ニル、２−ペンチニル、１−ペンチニル、５−へキシニ
ルのヨウナ基が、さらに好ましい例としては炭素数４以
下のアルキニル基が挙げられる。

Ｒ１の１低級シクロアルキル基」とは、炭素数８以下の
シクロアルカンの残基を意味し、その好ましい例として
はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシルのような基が、さらに好ましい例としては
シクロヘキシル基が例示される。

Ｒ１の１ハロ（低級）アルキル基」の好ましい例として
は、クロロメチル、ブロモメチ、Ｉ呟　ヨードメチル、
フルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチ
ル、２−クロロエチル、１．２−ジクロロエテル、２．
２．２−トリフルオロエチル、３−クロロプロピル、４
−ヨードメチル、５−フルオロペンチル、６−ブロモヘ
キシル等が挙げられる。

Ｒ１の１カルボキシ基で置換された低級アルキル基」の
好ましい例としては、カルボキシメチル、１−カルボキ
シエチル ピル ペンチル、６−カルボキシヘキシル、１−カルボキシイ
ソプロピル、１−エチル−１−カルボキシペンル、２−
メチル−２−カルボキシプロピルが挙げられる。

Ｒ１の１エステル化されたカルボキシ基で置換された低
級アルキル基，の好ましい例としては例えば、メトキシ
カルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、プロポ
キシカルボニルメチル、ｔ−ブトキンカルボニルメチル ボニルエチル、２−エトキシカルボニルプロピル、４−
エトキシカルボニルブチル、１−ｔ−ブトキシカルボ二
ルイソブロピル、１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メ
チルプロピル、４−ｔ−ブトキ・ンカルボ．−ノしブデ
ノし、５−ｔ−ブトキシカルボニルペンチル、６−プト
キシカルポニルヘキシルル基などが挙げられ、さらに好
ましい例としては、上記で例示したような低級アルコキ
シカルボニルメチル基が挙げられる。

Ｘの「ハロゲン、としては、クロル、ブロム、ヨードお
よびフルオルが例示される。

２の「低級アルキル基，とは、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、
ペンチル、ネオペンチＪ呟ヘキシル等が挙げられる。

この発明の目的化合物（１）は次に示す方法によって製
造することができ、その詳細は実旅例により説明される
。

＼　１ Ｒ ［式中、Ｒ１、 ＸおよびＺは前記と同じ意味コ この発明の目的化合物（Ｉ）は、抗菌剤よしてすぐれた
７−置換−３−セフェム−４−カルボン酸およびその塩
を製造する合成中間体として有用であり、例えば、目的
化合物（Ｉ）を原料化合物として、以下に示す方法によ
り該７−置換−３−セフエムー４−カルボン酸を製造す
ることができる。

工迭ユ Ｘ−ＣＨＣｏ−Ｃ−Ｃ００Ｚ １１ に ［式中、Ｒ１、ＸおよびＺはそれぞれ前と同じ意味、Ｒ
２はアミノ基または保護されたアミノ基、Ｒは保護され
たアミノ基、Ｒ３は水素原子または低級アルキル基、Ｒ
４は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または式
ニー０−Ｒ７（ここでＲ７は水素原子、低級アルキル基
もしくはアシル基を意味する）で示される基、Ｒ５はカ
ルボキシ基またはそのエステルをそれぞれ意味し、ただ
し１）　Ｒが水素原子のときには、Ｒ４は水素原子、ハ
ロゲン原子または式ニー０−Ｒ’にこでＲ７は上記と同
じ）で示される基であり、２）Ｒ３が低級アルキル基の
ときには、Ｒ４は低級アルキル基である］ 本発明の目的化合物（１）を原料化合物として使用して
製造される７−置換−３−セフェム−４−カルボン酸の
代表的なものについての試験結果を以下に示す。

１　試　　　　菌　性試 （１）試験方法： 通常の寒天平板希釈法により抗菌活性を測定した。

各被検菌株をトリブティケースーソイ・ブロス中で一夜
培養した培養液の１００倍希釈液の１白金耳を、試験化
合物を段階毎の濃度で含むハート・インフュージョン・
アガー（ＩＩ−ａｇａｒ）に接種し、３７℃で２０時間
培菱した。最低発育明止濃度（ＭＩＣ＞を測定し、＜　
／　ｍｌｌで表示する。

（２）試験化合物ニ ア−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）＝２−アリ
ルオキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カ
ルボン酸（シン異性体）（以下、化合物１と称す） ７−Ｃ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−プロ
パルギルオキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−
４−カルボン酸（シン異性体）（以下、化合物２と称す
） ７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−シク
ロヘキシルオキシイミノアセトアミド］−３−セフェム
−４−カルボン酸（シン異性体）（以下、化合物３と称
す） ７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（２
−クロロエトキシイミノ）アセトアミ）’］−３−セフ
ェムー４−カルボン酸（シン異性体）（以下、化合物４
と称す） ７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（２
，２，２−１リフルオロエトキシイミノ）アセトアミト
コ−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）（以
下、化合物５と称す）（３）試験結果： ＭＩＣ（４／ｌ１ｌ） この発明の目的化合物（りから得られる抗菌剤は、通常
の担体と共にカプセル剤、錠剤、顆粒剤、トローチ剤、
坐剤等の固形製剤、軟膏剤あるいは液剤、懸濁液剤、乳
剤等の液状製剤として、経口投与または直腸投与もしく
は注射等の非経口投与などにより患者に投与される。上
記で例示したような各種製剤には、必要に応じて賦形剤
、結合剤、安定化剤、懸濁化剤、乳化剤、溶解補助剤、
矯味剤、緩衝剤等の通常の添加剤を添加してもよい。

抗菌剤の投与量は、患者の年令、体重等、疾患の種類、
程度等あるいは薬剤の種類等に応じて適宜定められるが
、通常１０＋＋＋ｇ、　５０ｍｇ、１００ｍｇ、　２５
０ｍｇ、５００ｍｇ等を含有する製剤として投与される
。

そして、−船釣には１回１　ｍｇ７　ｋｇ　〜１００ｍ
ｇ／　ｋｇの範囲で、好ましくは５　ｍｇ／　ｋｇ　〜
５０ｍｇ／　ｋｇの範囲で投与される。

次に、この発明を実施例により説明する。

夫直贋」 （１）２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ酪酸のエチル
エステル（シン異性体、３０ｇ）、炭酸カリウム（３９
，５ｇ）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００
１１１１１＞の混液に、臭化シクロヘキシル（３１，１
ｇ）を３〜４分を要して滴下し、室温で３時間反応きせ
る０反応液を水（３００ｍＭ　）に注入し、塩化メチレ
ンで抽出する。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
た後乾燥する。溶媒を留去すると、油状の２−シクロへ
キシルオキシイミノ−３−オキソ酪酸のエチルエステル
（シン異性体、４１．８ｇ）を得る。

フィルム　。

１、Ｒ，ν　　　−１７４０，１６８０ａｍ−１ａｘ （２）２−シフＯへキシルオキシイミノ−３−オキソ酪
酸のエチルエステル（シン異性体、４１．３ｇ）の酢酸
（４１，３１１１Ｑ　）溶液に塩化スルフリル（２３，
８ｇ）を滴下し、３５−４０“Ｃで１０分間、室温で６
５時間、次いで３０°Ｃで２，５時間攪拌きせる。反応
液を水に江別し、塩化メチレンで抽出する。抽出液を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化ナトリウム水溶
液で洗浄した後硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留
去すると油状の４−クロロ−３−オキソ−２−シクロへ
キシルオキシイミノ酪酸のエチルエステル（シン異性体
、　２７．８ｇ　）を得る。

ＩＲ０ν　　　・１７４５．１７１５．１６８０　ｃｍ
−１フイルム　。

ａｘ 衷ＪＩ鉄ス （１）２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ酪酸のエチル
エステル（シン異性体、５６．７ｇ　）、炭酸カリウム
（７２，３ｇ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２８
０ｍＱ　）および臭化プロパルギル（４３ｇ）を実施例
１−（１）と同様に処理すると、２−プロバルギルオキ
ンイミノー３−オキソ酪酸のエチルエステル（シン異性
体、７ｔ、２ｇ）を得る。

フィルム　。

Ｉ　Ｒ０ν　　　　　　・　３２Ｂ０．　３２２０．　
２１２０．　１７３５゜ｆｉａｘ １６７０　ｃｒｎ−’ （２）２−プロパルギルオキシイミノ−３−オキソ酪酸
のエチルエステル（シン異性体、７１．２ｇ　）、塩化
スルフリル（５０，２ｇ）および酢酸（８１１１１Ｑ）
を実施例１−（２）と同様に処理すると、油状の４−ク
ロロ−３−オキソ−２−プロパルギルオキシイミノ酪酸
のエチルエステル（シン異性体、　６１．６ｇ）を得る
。

フィルム　。

ＩＲｌし　　　・３３００．２１３０．１７４５．１７
２０゜ａｘ １６７５　ａｍ−１ Ｎ、Ｍ、Ｒ，８（ＣＣ１４−ｐｉ）ｍ）　’　１．３９
　（３ｔ（、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

２．５７　＜ＩＨ，ｔ、Ｊ＝２Ｈｚ＞、　　４．３６　
（２Ｈ，ｑ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、　　４．５６　　＜２８．ｓ）、　　４
．８６　　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ”２Ｈｚ） Ｘ及遭ユ （１）２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ酪酸のエチル
エステル（シン異性体、６０ｇ）、炭酸カリウム＜７８
ｇ）、１−プロモー２−クロロエタン（５４，１２）お
よびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００−）を実施
例１−（１）と同様に処理すると油状の２−（２−クロ
ロエトキシイミノ）−３−オキソ酪酸のエチルエステル
（シン異性体、　８３．６ｇ　）　ヲ得る。

１、Ｒ，シー　１７４０．１６８０．１４３０　ａｍ−
１フイルム　。

ａｘ Ｎ、Ｍ、Ｒ，ｌ；　（ＣＣ１４，ｐｐｍ）　：１．３４
　（３Ｈ，ｔＪ＝７Ｈｚ）。

２．３４　　（３Ｈ，ｓ）、　　３．７２　（２Ｈ，ｔ
、Ｊ＝６Ｈｚ＞。

４．２８　（２Ｈ，ｑ、、Ｃ７Ｈｚ）、　　４．４６　
（２Ｈ，ｔ。

Ｊ＝６Ｈｚン （２）２−（２−クロロエトキシイミノ）−３−オキソ
ｆＭＨのエチルエステル（シン異性体、　８３．６ｇ）
、塩化スルフリル（５２，４ｇ）および酢酸（８３，６
ｍＡ　）を実施例１−（２）と同様に処理すると、油状
の４−クロロ−３−オキソ−２−（２−クロロエトキシ
イミノ）酪酸のエチルエステル（シン異性体、６８ｇ）
を得る。

ＩＲ１ν　　　−１７４０，１７２０ａｍ””フィルム
　。

ａｘ Ｎ　、　Ｍ、　Ｒ，Ｓ　（ＣＣｌ４．ｐｐｆｆｌ　＞　
’　１　、３２　（３）１９ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　）。

３．７０　（２Ｈ，ｔ、、Ｊ＝６）１ｚ）、　　４．２
９　＜２８．ｑ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、　　４．４７　（２Ｈ，ｓ）、　　４．
４８　（２）１．ｔ。

Ｊ＝６Ｈｚ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は低級アルケニル基、低級アルキニル基
   、低級シクロアルキル基、ハロ（低級）アルキル基また
   はカルボキシもしくはエステル化されたカルボキシで置
   換された低級アルキル基、Ｘはハロゲン、Ｚは低級アル
   キル基をそれぞれ意味する］ で示される酢酸誘導体。