JPS6134435B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は新規なセフエム化合物およびその製
造法に関するものであり、さらに詳細には抗菌活
性を有する７−置換−３−セフエム−４−カルボ
ン酸およびその塩ならびにそれらの製造法、さら
に抗菌活性を有する７−置換−３−セフエム−４
−カルボン酸あるいはその塩を有効成分として含
有する抗菌剤に関するものである。 この発明の目的は、グラム陰性菌およびグラム
陽性菌を含む広範な病原菌に対してすぐれた抗菌
活性を有する新規な７−置換−３−セフエム−４
−カルボン酸およびその塩、それらの製造法なら
びにそれらを有効成分として含有する抗菌剤を提
供することにある。 この発明により提供されるセフエム化合物は次
の一般式（）で表わされる。 （式中、R¹はアミノ基または保護されたアミノ
基、R²は低級アルキル基、R³はカルボキシ基ま
たはそのエステルをそれぞれ意味する） この発明の原料化合物および目的化合物におい
て、式

【式】（ここで、R¹は上記と 同じ）で示されるチアゾリル基は式

【式】（ここで、R¹′はイミノ基また は保護されたイミノ基を意味する）で示されるチ
アゾリル基と次の平衡式で表わされるように互変
異性の関係にあることが知られている。 （式中、R¹およびR¹′は上記と同じ） これらの互異換性をとり得る両異性体は一般に
は、実質的に同一の物質として取り扱われてい
る。それ故、この明細書では便宜上、両異性体を
含めて「チアゾリル」と称し、式

【式】（ここで、R¹は上記と同じ） で表わすが、上記の互変異性に基づく両異性体と
もこの発明の範囲に含まれる。 次に、この発明の原料化合物および目的化合物
を表わす一般式中における種々の定義について、
より詳細に説明する。 「低級」とは、特に断りのない限り、炭素数１
ないし６の基を意味する。 R¹の「保護されたアミノ基」における保護基
としては、通常のＮ−保護基、例えばベンジル、
ベンズヒドリル、トリチル、４−メトキシベンジ
ル、３・４−ジメトキシベンジル等の置換もしく
は非置換アル（低級）アルキル基、トリクロロメ
チル、トリクロロエチル、トリフルオロメチル等
のハロ（低級）アルキル基、テトラヒドロピラニ
ル基、置換フエニルチオ基、置換アルキリデン
基、置換アラルキリデン基、置換シクロアルキリ
デン基、アシル基などが例示される。 Ｎ−保護基として適したアシル基としては、例
えばホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリ
フルオロアセチル等の置換もしくは非置換低級ア
ルカノイル基、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、プロポキシカルボニル、１−シクロプ
ロピルエトキシカルボニル、イソプロポキシカル
ボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカル
ボニル、ペンチルオキシカルボニル、ｔ−ペンチ
ルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニ
ル、トリクロロエトキシカルボニル、２−ピリジ
ルメトキシカルボニル等の置換もしくは非置換低
級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカル
ボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、４−
ニトロベンジルオキシカルボニル等の置換もしく
は非置換アル（低級）アルコキシカルボニル基、
シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシ
ルオキシカルボニル等の低級シクロアルコキシカ
ルボニル基、８−キノリルオキシカルボニル基、
サクシニル基、フタロイル基などが例示される。 さらに、硅素、硼素、アルミニウムまたは燐化
合物とアミノ基との反応生成物もＮ−保護基に含
まれる。そのような化合物としては、トリメチル
シリルクロライド、トリメトキシシリルクロライ
ド、３塩化硼素、ブトキシ２塩化硼素、３塩化ア
ルミニウム、ジエトキシ塩化アルミニウム、２臭
化燐、フエニル２臭化燐などが例示される。 R²の低級アルキル基とは、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル
のような直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１ない
し６のアルカンの残基を意味し、その好ましい例
としては炭素数１〜４のアルキル基が挙げられ
る。 R³のカルボキシ基のエステルの好ましい例と
しては、メチルエステル、エチルエステル、プロ
ピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエ
ステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステ
ル、ペンチルエステル、ｔ−ペンチルエステル、
ヘキシルエステル、ヘプチルエステル、オクチル
エスチル、１−シクロプロピルエチルエステル等
のアルキルエステル、ビニルエステル、アリルエ
ステル等のアルケニルエステル、エチニルエステ
ル、プロピニルエステル等のアルキニルエステ
ル、メトキシメチルエステル、エトキシメチルエ
ステル、イソプロポキシメチルエステル、１−メ
トキシエチルエステル、１−エトキシエチルエス
テル等のアルコキシアルキルエステル、メチルチ
オメチルエステル、エチルチオメチルエステル、
エチルチオエチルエステル、イソプロピルチオメ
チルエステル等のアルキルチオアルキルエステ
ル、２−ヨードエチルエステル、２・２・２−ト
リクロロエチルエステル等のハロアルキルエステ
ル、アセトキシメチルエステル、プロピオニルオ
キシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエス
テル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイ
ルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオキシメ
チルエステル、２−アセトキシエチルエステル、
２−プロピオニルオキシエチルエステル、パルミ
トイルオキシメチルエステル等のアルカノイルオ
キシアルキルエステル、メシルメチルエステル、
２−メシルエチルエステル等のアルカンスルホニ
ルアルキルエステル、ベンジルエステル、４−メ
トキシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエ
ステル、フエネチルエステル、トリチルエステ
ル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフ
エニル）メチルエステル、３・４−ジメトキシベ
ンジルエステル、４−ヒドロキシ−３・５−ジ−
ｔ−ブチルベンジルエステル等の置換もしくは非
置換アラルキルエステル、フエニルエステル、ト
リエステル、ｔ−ブチルフエニルエステル、キシ
リルエステル、メシチルエステル、クメニルエス
テル、サリチルエステル等の置換もしくは非置換
アリールエステル、トリメチルシリルエステル、
トリエチルシリルエステル、ジメチルメトキシシ
リルエステル、ジメチルエトキシシリルエステ
ル、ジエチルメトキシシリルエステル、トリメト
キシシリルエステル、トリエトキシシリルエステ
ル等のトリアルキルシリル化合物、ジアルキルア
ルコキシシリル化合物もしくはトリアルコキシシ
リル化合物の如きシリル化合物とのエステルなど
が挙げられる。 R⁴の「アシル基」としては、ホルミル、アセ
チル、ブチリル、イソブチリル、イソバレリル、
ピバロイル等の低級アルカノイル基、ベンゾイ
ル、トルオイル基のアロイル基、メシル、エタン
スルホニル、１−メチルエタンスルホニル、プロ
パンスルホニル、ブタンスルホニル等の低級アル
カンスルホニル基、ベンゼンスルホニル、トシル
等のアレーンスルホニル基などが例示される。 この発明において、R¹の「保護されたアミノ
基」およびR³の「カルボキシ基のエステル」
は、具体的には前記したような基をそれぞれ意味
するが、これらは化学的方法もしくは生物学的方
法による目的化合物の製造に際してアミノ基およ
びカルボキシ基をそれぞれ一時的に保護する目的
で使用する場合と、目的化合物そのものの生理学
的性質または製剤学的性質を改善する目的で使用
する場合とを包含する。 すなわち、これらの基の製造面における意味
は、以下に述べる製造法の説明で明らかになる通
り、例えばR¹が遊離のアミノ基および（また
は）R³が遊離のカルボキシ基であつて、それら
の基が反応に際して好ましくない副反応を起こす
おそれがあるような場合には、反応を行う前に必
要に応じて保護されたアミノ基および（または）
カルボキシ基のエステルにそれぞれ変換しておい
て、かかる副反応を防止し、反応後に反応生成物
中の保護されたアミノ基および（または）カルボ
キシ基のエステルをそれぞれ必要に応じて遊離の
アミノ基および（または）遊離のカルボキシ基に
変換するところにある。 他方、これらの基を目的化合物の生理学的性質
あるいは製剤学的性質等を改善する目的で使用す
る意味は、遊離のアミノ基および（または）カル
ボキシ基を有する活性物質の溶解性、安定性、吸
収性、毒性等の性質を改良する目的で、これらの
遊離基を保護されたアミノ基および（または）カ
ルボキシ基のエステルに変換するところにある。 目的化合物（）の塩としては、無機塩基もし
くは無機酸との塩、たとえばナトリウム塩、カリ
ウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグ
ネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウ
ム塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、
炭酸塩、炭酸水素酸塩等の無機酸塩、ならびに有
機塩基もしくは有機酸との塩、例えばトリメチル
アミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プ
ロカノン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミ
ン塩、Ｎ・N′−ジベンジルエチレンジアミン
塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエタノールアミ
ン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロ
キシメチルアミノ）メタン塩、フエネチルベンジ
ルアミン塩等のアミン塩、酢酸塩、マレイン酸
塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の
有機カルボン酸もしくはスルホン酸塩、アルギニ
ン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、リジ
ン塩、セリン塩等の塩基性もしくは酸性アミノ酸
塩などが挙げられる。 この発明の目的化合物（）は、次に示す方法
のいずれかによつて製造することができる。 方法Ａ：Ｎ−アシル化 方法Ｂ：エーテル化 方法Ｃ：チアゾール環形成 方法Ｄ：アミノ保護基の脱離 方法Ｅ：３−セフエムの形成 方法Ｆ：エステル化 方法Ｇ：カルボキシの形成 （式中、Ｒ^１ _ａは保護されたアミノ基、 Ｒ^１ _ｂはハロアセチル基、 Ｒ^３ _ａはエステル化されたカルボキシ基、 R⁴はアシル基をそれぞれ意味し、 R¹、R²およびR³はいずれも前記と同じ） 上記の各方法について、以下に詳しく説明す
る。 方法Ａ：Ｎ−アシル化 目的化合物（）およびその塩は、７−アミノ
−３−セフエム化合物（）もしくはそのアミノ
基における反応性誘導体またはそれらの塩に、カ
ルボン酸（）もしくはそのカルボキシ基におけ
る反応性誘導体またはそれらの塩を、ペニシリ
ン、セフアロスポリン等のいわゆるβ−ラクタム
化合物の分野でよく知られているアミド化反応に
適用される常法に従つて作用させることにより製
造される。 化合物（）のアミノ基における反応性誘導体
は、いわゆるアミド化反応において使用され得る
種々の誘導体を含み、具体的には例えばイソシア
ナト、イソチオシアナト、あるいはトリメチルシ
リルアセトアミド、ビス（トリメチルシリル）ア
セトアミド等のシリル化合物との反応により形成
される誘導体、アセトアルデヒド、イソペントア
ルデヒド、ベンズアルデヒド、サリチルアルデヒ
ド、フエニルアセトアルデヒド、ｐ−ニトロベン
ズアルデヒド、ｍ−クロロベンズアルデヒド、ヒ
ドロキシナフトアルデヒド、フルフラール、チオ
フエンカルボアルデヒドの如きアルデヒド化合物
もしくはこれらアルデヒド化合物の水化物、アセ
タール、ヘミアセタール、エノラートなどの反応
性誘導体との反応により形成される誘導体、アセ
トン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケ
トン、アセチルアセトン、アセト酢酸エチル等の
ケトン化合物もしくはこれらのケタール、ヘミケ
タール、エノラート等の反応性誘導体との反応に
より形成される誘導体、オキシ塩化燐、３塩化燐
等の燐化合物との反応生成物、塩化チオニルの如
き硫黄化合物との反応生成物などが例示される。 化合物（）の塩としては、化合物（Ｉ）の塩
として例示したようなものが、そのままここでも
例示される。 化合物（）のカルボキシ基における反応性誘
導体としては、酸ハライド、酸無水物、活性アミ
ド、活性エステルなどが挙げられ、さらに詳細に
は酸クロライド、酸ブロマイド等の酸ハライド、
ジアルキルりん酸混合酸無水物、フエニルりん酸
混合酸無水物、ジフエニルりん酸混合酸無水物、
ジベンジルりん酸混合酸無水物、ハロゲン化りん
酸混合酸無水物等の置換りん酸混合酸無水物、ジ
アルキル亜りん酸混合酸無水物、亜硫酸混合酸無
水物、チオ硫酸混合酸無水物、硫酸混合酸無水
物、アルキル炭酸混合酸無水物、脂肪族カルボン
酸（たとえばピバリン酸、ペンタン酸、イソペン
タン酸、２−エチルブタン酸、トリクロル酢酸）
混合酸無水物、芳香族カルボン酸（たとえば安息
香酸）混合酸無水物、対称形酸無水物等の酸無水
物、イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメ
チルピラゾール、トリアゾール、テトラゾールな
どとの酸アミド、シアノメチルエステル、メトキ
シメチルエステル、ジメチルイミノメチル
〔（CH₃）₂N⁺＝CH−〕エステル、ビニルエステ
ル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフエニル
エステル、２・４−ジニトロフエニルエステル、
トリクロロフエニルエステル、ペンタクロロフエ
ニルエステル、メシルフエニルエステル、フエニ
ルアゾフエニルエステル、フエニルチオエステ
ル、ｐ−ニトロフエニルチオエステル、ｐ−クレ
ジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステ
ル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペ
リジルエステル、８−キノリルチオエステル、ま
たはＮ・Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−
ヒドロキシ−２−（1H）−ピリドン、Ｎ−ヒドロ
キシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミ
ド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒ
ドロキシ−６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾー
ル等とのエステル等のエステル類等が挙げられ
る。 化合物（）および（）の反応性誘導体は、
原料化合物（）および（）の種類ならびにそ
の他の試剤、溶媒、温度等の反応条件に応じて、
上記の中から適宜選択される。 化合物（）の塩としては、ナトリウム塩、カ
リウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マ
グネシウム塩等のアルカリ土類金属塩などの無機
塩基との塩、トリメチルアミン塩、トリエチルア
ミン塩、Ｎ・Ｎ−ジメチルアニリン塩、ピリジン
塩等の３級アミン塩の如き有機塩基との塩、塩酸
塩、臭化水素酸塩等の無機酸との塩などが例示さ
れる。 この反応は、通常、水、アセトン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、クロロホルム、ベンゼン、
塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラ
ン、酢酸エチル、Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ピリジン、その他この反応に悪影響を与えな
い溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で行なわれ
る。 この反応において化合物（）を遊離酸もしく
はその塩の状態で使用する際は、たとえば、Ｎ・
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シ
クロヘキシル−N′−モルホリノエチルカルボジ
イミド、Ｎ−シクロヘキシル−N′−（４−ジエチ
ルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ・
N′−ジエチルカルボジイミド、Ｎ・N′−ジイソ
プロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−N′−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等の
カルボジイミド化合物、Ｎ・N′−カルボニルビ
ス（２−メチルイミダゾール）の如きビスイミダ
ゾリド化合物、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シク
ロヘキシルイミン、ジフエニルケテン−Ｎ−シク
ロヘキシルイミン等のイミン化合物、エトキシア
セチレン、β−クロロビニルエーテル等のオレフ
イン系もしくはアセチレン系エーテル化合物、１
−（４−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−
クロロ−1H−ベンゾトリアゾール、Ｎ−エチル
ベンズイソキサゾリウム塩、Ｎ−エチル−５−フ
エニルイソキサゾリウム−3′−スルホネート、ポ
リ燐酸、亜燐酸トリアルキルエステル、ポリ燐酸
エチルエステル、ポリ燐酸イソプロピルエステ
ル、オキシ塩化燐、３塩化燐、ジエチルクロロホ
スフアイト、オルトフエニレンクロロホスフアイ
ト等の燐化合物、ジメチルホルムアミドと塩化チ
オニル、オキシ塩化燐もしくはホスゲン等との反
応により調製されるビルスマイヤー
（Vilsmeier）試薬などの縮合剤の存在下に反応を
行うのが好ましい。 この反応において、化合物（）とオキシイミ
ノアシル化剤（）のシン異性体との反応を上記
のようなビルスマイヤー試薬の存在下に、中性付
近の比較的緩和な条件下で行えば、化合物（）
が高収率で得られる。 目的化合物（）およびその塩はそれ自体抗菌
剤として有用であるが、一部のものは以下の方法
Ｄ、ＦおよびＧにおける出発物質としても有用で
ある。 方法Ｂ：エーテル化 目的化合物（）およびその塩は、化合物
（）またはその塩にC₁−C₆アルキル化剤を作用
させることによつても製造することができる。 C₁−C₆アルキル化剤の好ましい例としては、
ジメチル硫酸、ジエチル硫酸等のジC₁−C₆アル
キル硫酸、ジアゾメタン、ジアゾエタン等のジア
ゾC₁−C₆アルカン、ヨードメチル、ヨードエチ
ル、ブロモエチル等のハロゲン化C₁−C₆アルキ
ル、トルエンスルホン酸メチルエステルの如きス
ルホン酸C₁−C₆アルキルエステルなどの通常の
C₁−C₆アルキル化剤が挙げられる。 C₁−C₆アルキル化剤として、ジアゾC₁−C₆ア
ルカンを使用する場合には、通常ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、その他この反応に悪影響を与え
ない溶媒中で、冷却下ないし室温で反応を行うの
が好ましい。 その他のC₁−C₆アルキル化剤を使用する場合
この反応は通常、水、アセトン、エタノール、ジ
エチルエーテル、ジメチルホルムアミド、その他
この反応に悪影響を与えない溶媒中で、冷却下な
いし加熱下に、好ましくは以下の方法Ｄにおける
塩基性加水分解の際に使用されるような無機もし
くは有機の塩基の存在下に行われる。 方法Ｃ：チアゾール環形成 化合物（）およびその塩は、化合物（）ま
たはその塩にチオウレア化合物（）を作用させ
ることによつても製造することができる。 この反応は、通常水、メタノール、エタノール
等のアルコール、ベンゼン、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、その他この反応に悪影
響を与えない溶媒中で、室温ないし加熱下に行わ
れる。 方法Ｄ：アミノ保護基の脱離 目的化合物（ａ）およびその塩は、化合物
（）またはその塩をＲ^１ _ａの保護されたアミノ基に
おける保護基の脱離反応に付すことによつても製
造することができる。 原料化合物（）は、例えば上記の方法Ａによ
り得られる。 この脱離反応は、加水分解、還元等の常法に従
つて行われる。これらの方法、脱離すべき保護基
の種類に応じて適宜選択される。 加水分解は酸を用いる方法（酸性加水分解）、
塩基を用いる方法（塩基性加水分解）、ヒドラジ
ンを用いる方法などを含む。 これらの方法のうち、酸を用いる加水分解は、
上記のＮ−保護基として例示したもののうち、例
えば置換もしくは非置換低級アルカノイル、置換
もしくは非置換低級アルコキシカルボニル、置換
もしくは非置換アル（低級）アルコキシカルボニ
ル、低級シクロアルコキシカルボニル等のアシル
基、置換フエニルチオ基、置換アルキリデン基、
置換アラルキリデン基、置換シクロアルキリデン
基などの保護基を脱離するのに適している。 この酸性加水分解において使用される酸として
は、蟻酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸等の無機もし
くは有機酸、カチオン系イオン交換樹脂などが例
示される。これらのうち、好ましい酸としては、
反応生成物から中和あるいは減圧留去等の常法に
より、容易に分離できるもの、例えば蟻酸、トリ
フルオロ酢酸、塩酸等が例示される。 この反応に適した酸は、原料化合物および反応
生成物の化学的性質ならびに脱離すべき保護基の
種類を考慮して適宜選択するのがよい。この酸性
加水分解は、水の他通常の有機溶媒あるいはこれ
らと水との混合溶媒の存在下もしくは非存在に行
い得る。 なお、酸としてトリフルオロ酢酸を用いる場合
には、アニソールを反応系に添加することによ
り、反応が促進される。 塩基を用いる加水分解は、アシル基のような保
護基、殊にトリフルオロアセチルのようなハロア
ルカノイル基の脱離に適用される。 ここで使用される塩基としては、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属、
水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸
化アルカリ土類金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム等の炭酸アルカリ金属、炭酸マグネシウム、
炭酸カルシウム等の炭酸アルカリ土類金属、炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素
アルカリ金属、燐酸マグネシウム、燐酸カルシウ
ム等の燐酸アルカリ土類金属、燐酸水素２ナトリ
ウム、燐酸水素２カリウム等の燐酸水素アルカリ
金属のような無機塩基、酢酸ナトリウム、酢酸カ
リウム等の酢酸アルカリ金属、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン等のトリアルキルアミン、
ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、１・５−ジアザビシクロ〔４・３・
０〕−５−ノネン、１・４−ジアザビシクロ
〔２・２・２〕オクテン、１・５−ジアザビシク
ロ〔５・４・０〕−７−ウンデセンのような有機
塩基、アニオン系イオン交換樹脂などが例示され
る。これらの塩基を用いる加水分解は、通常、水
または常用の有機溶媒あるいはそれらの混合溶媒
中で行われる。 ヒドラジンを用いる加水分解は、サクシニル、
フタロイル等の２塩基性アシル基のような保護基
の脱離に適用される。 還元による脱離は、トリクロロエトキシカルボ
ニルの如きハロ（低級）アルコキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルの如き置換もしくは非置換アル
（低級）アルコキシカルボニル、２−ピリジルメ
トキシカルボニルのようなアシル基、ベンジル、
ベンズヒドリル、トリチルのようなアラルキル基
などの保護基の脱離に適用され得る。還元方法と
しては、水素化硼素ナトリウムの如き水素化硼素
アルカリ金属を用いる還元、通常の触媒を用いる
接触還元などが例示される。 さらに、ハロ（低級）アルコキシカルボニル
基、８−キノリルオキシカルボニル基のような保
護基は、銅、亜鉛のような重金属で処理すること
により脱離され得る。 反応温度は特に限定されず、原料化合物および
反応生成物の化学的性質、Ｎ−保護基の種類、な
らびに適用方法などを考慮して選択されるが、通
常冷却下、室温または加温下の如き緩和な条件下
に反応を行うのが好ましい。 原料化合物（）のR³がカルボキシ基のエス
テルである場合、それがこの反応中あるいは後処
理中に遊離のカルボキシ基に変わることもある
が、かかる場合もこの方法の範囲に含まれる。 この方法の目的は、他の方法により得られた化
合物（）の保護されたアミノ基中の保護基を脱
離することにより、一般的により強い抗菌活性を
示すアミノチアゾリル基を有する化合物（）を
製造することにある。 方法Ｅ：３−セフエムの形成 化合物（）およびその塩は、化合物（）ま
たはその塩を塩基で処理することにより製造され
る。 ここで使用される塩基の好ましい例としては、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化金
属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネ
シウム等の炭酸金属、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム等の炭酸水素金属のような無機塩
基、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリ
ジン等の３級アミン、ナトリウムメトキサイド、
ナトリウムエトキサイド等のアルカリ金属アルコ
キサイドのような有機塩基などが挙げられる。 この反応は、通常アルコール、ジメチルホルム
アミド、クロロホルム、塩化メチレン、その他こ
の反応に悪影響を与えない溶媒中で、冷却下、室
温あるいは加温下に行われる。 方法Ｆ：エステル化 この方法は、R³がカルボキシ基である場合の
上記の３−セフエム化合物（）に対応する化合
物（）またはその塩の化学的、生理学的あるい
は薬剤学的諸性質を改良する目的でエステル化合
物（ｂ）またはその塩を提供するものである。 この反応は、遊離のカルボン酸（）、そのカ
ルボキシ基における反応性誘導体またはそれらの
塩にエステル化剤を作用させることにより行われ
る。 原料化合物（）のカルボキシ基における反応
性誘導体の好ましい例としては、前記の方法Ａに
おいて化合物（）のカルボキシ基における反応
性誘導体として例示したようなものが挙げられ
る。 エステル化剤にはヒドロキシ化合物およびその
反応性均等物が含まれる。 ヒドロキシ化合物の好ましい例としては、アル
カノール、アラルカノール、アレノール等の置換
もしくは非置換アルコール類が挙げられ、具体的
にはアセトキシメタノール、プロピオニルオキシ
メタノール、ブチリルオキシメタノール、ペンタ
ノイルオキシメタノール、ヘキサノイルオキシメ
タノール、アセトキシエタノール、プロピオニル
オキシエタノール、ブチリルオキシエタノール、
ペンタノイルオキシエタノール、ヘキサノイルオ
キシエタノール、アセトキシプロパノール、プロ
ピオニルオキシプロパノール、ヘキサノイルオキ
シプロパノール、ヘキサノイルオキシヘキサノー
ル、パルミトイルオキシメタノール等のアルカノ
イルオキシ（低級）アルカノール、モノ−（ジ−
もしくはトリ−）クロロエタノールの如きハロ
（低級）アルカノール、１−シクロプロピルエタ
ノールの如き低級シクロアルキル（低級）アルカ
ノール、４−ニトロベンジルアルコール、４−ク
ロロベンジルアルコール、４−メトキシベンジル
アルコール、３・５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒド
ロキシベンジルアルコール、ビス（メトキシフエ
ニル）メタノール等の置換アル（低級）アルカノ
ール、４−メトキシフエノールの如き置換アレノ
ール、ならびにこれらに対応する非置換アルコー
ルなどが例示される。 これらのヒドロキシ化合物の反応性均等物とし
ては、ヒドロキシ化合物のハロゲン化物、アルカ
ンスルホネートおよびアレーンスルホネート、な
らびにジアゾアルカン、ジアゾアラルカンなどが
例示される。 ヒドロキシ化合物のハロゲン化物としては、対
応するクロライド、ブロマイド、ヨーダイド等が
例示され、ヒドロキシ化合物のアルカン−もしく
はアレーン−スルホネートとしてはメタンスルホ
ネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネ
ート、トシレートなどが例示され、またその塩と
してはリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等
のアルカリ金属塩などが例示される。 ジアゾアルカンおよびジアゾアラルカンとして
は、ジアゾメタン、ジアゾエタン、ジアゾプロパ
ン、ジフエニルジアゾメタンなどが例示される。 この反応は、Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキサイド、その他この反応に悪影
響を与えない溶媒の存在下もしくは非存在下に、
冷却下ないし加熱下に行われ、ヒドロキシ化合物
が液状のときには溶媒を兼ねて使用することもで
きる。 この反応は前記の方法Ｄにおいて例示したよう
な塩基の存在下に行うのが好ましい。 なお、この方法で置換もしくは非置換アリール
エステル（ｂ）、殊に置換もしくは非置換フエ
ニルエステル（ｂ）を製造する場合には、化合
物（）またはその塩にフエノールまたはその塩
を、上記の方法Ａにおいて例示したような縮合剤
の存在下に作用させるか、あるいは化合物（）
の混合酸無水物のような反応性誘導体にフエノー
ルまたはその塩を塩基の存在下に作用させるのが
好ましい。 さらに、この方法で化合物（ｂ）に相当する
２−セフエム化合物が生成した場合には、その２
−セフエム化合物を常法により酸化して、Ｓ−オ
キサイド化された３−セフエム化合物に変換し、
次いでこれを還元することにより３−セフエム化
合物（ｂ）に変換することができ、このような
場合もこの方法の範囲に含まれる。 方法Ｇ：カルボキシの形成 この方法は、一般によりすぐれた抗菌活性を示
す遊離のカルボキシ基をもつ目的化合物（ｃ）
またはその塩を、対応するカルボン酸のエステル
（ｂ）から製造するものである。 したがつて、この方法の化合物（ｂ）におけ
るカルボキシ基のエステルの意味するところは、
以上に説明した化学的もしくは生物学的方法によ
る目的化合物の製造に際して、遊離のカルボキシ
基を一時的に保護する目的で使用する点にある。 この方法は出発物質（ｂ）のカルボキシ基の
エステルを遊離のカルボキシ基に変換することに
より行われ、化合物（ｂ）のＲ^３ _ａで示されるカ
ルボキシ基のエステルの好ましい例としては、化
合物（）の基R³の説明において例示されたよ
うなエステル化されたカルボキシ基が挙げられ
る。 この方法では、加水分解、還元等の常法が適用
される。 加水分解方法としては酸、塩基、酵素もしくは
酵素製剤等を用いる通常の方法が挙げられる。 酸および塩基の好ましい例としては、前記の方
法Ｄにおいて例示したようなものが挙げられ、酸
性もしくは塩基性の加水分解反応は前記の方法Ｄ
の場合と同様に行われる。 酵素および酵素製剤とは、エステラーゼ活性を
示すもののすべてを含み、具体的には微生物の培
養物もしくはその処理物、動物もしくは植物組織
の処理物などが例示される。酵素による加水分解
において使用されるエステラーゼは、精製された
ものだけでなく、粗製のままでもよい。 このようなエステラーゼ活性は、例えば微生物
に由来するものとして土壌サンプル等から常法に
より容易に分離される菌が、あるいはATCC、微
生物工業研究所等の菌の寄託機関から入手できる
寄託菌から容易に選択される種々の微生物中に広
く存在することが確認されており、そのような微
生物としては、バチルス属、コリネバクテリウム
属、ミクロコツカス属、フラボバクテリウム属、
サルモネラ属、スタフイロコツカス属、ビブリオ
属、ミクロバクテリウム属、エシエリヒア属、ア
ルスロバクター属、アゾトバクター属、アルカリ
ゲネス属、リゾビウム属、ブレビバクテリウム
属、クルイベラ属、プロテウス属、サルシナ属、
シユードモナス属、キサントモナス属、プロタミ
ノバクター属、コマモナス属等に属する微生物が
例示される。これらの微生物の具体例としては、
例えばバチルス・ズブチリスIAM−1069、同
IAM−1107、同IAM−1214、バチルス・スフア
エリクスIAM−1286、コリネバクテリウム・エ
クイIAM−1308、ミクロコツカス・バリアンス
IAM−1314、フラボバクテリウム・リゲウス
IAM−1238、サルモネラ・テイフイムリウム
IAM−1406、スタフイロコツカス・エピデルミ
デイスIAM−1296、ミクロバクテリウム・フラ
ブムIAM−1642、アルカリゲネス・フアエカリ
スATCC−8750、アルスロバクター・シンプレツ
クスATCC−6946、アゾトバクター・ビネランデ
イイIAM−1078、エシエリヒア・コリIAM−
1101、リゾビウム・ヤポニクムIAM−0001、ビ
ブリオ・メチニコビイIAM−1039、ブレビバク
テリウム・ヘルボルムIAM−1637、プロタミノ
バクター・アルボフラブムIAM−1040、コマモ
ナス・テリゲナIFO−12685、サルシナ・ルテア
IAM−1099、シユードモナス・シユリキリエン
シスIAM−1055、キサントモナス・トリフオリ
イATCC−12287等が挙げられる。 酵素による加水分解では、エステラーゼはエス
テラーゼを生産する微生物を適宜培養して得られ
る培養物の状態で、あるいはその処理物の状態で
使用するのが便利である。 微生物の培養は常法により行うことができる。
培地としては、同化し得る炭素源および窒素源な
らびに無機塩を栄養源として含むものが用いられ
る。炭素源としては、例えばグルコース、しよ
糖、乳糖、砂糖、グリセロール、でん粉などが挙
げられる。また、窒素源としては、肉抽出液、ペ
プトン、グルテン・ミール、コーン・ミール、綿
実粕、大豆粉、コーン・スチープ・リカー、酵母
抽出液、カゼイン加水分解物、アミノ酸あるいは
硫酸アンモニウム、亜硝酸アンモニウム、燐酸ア
ンモニウム等のアンモニウム塩、亜硝酸ナトリウ
ムのような無機もしくは有機窒素化合物などが挙
げられる。所望により、さらに炭酸カルシウム、
燐酸ナトリウム、燐酸カリウム、マグネシウム
塩、銅塩等の金属塩、あるいは種々のビタミンな
どを培地に添加してもよい。 培地のPH、培養の際の温度、培養時間等は微生
物の種類に応じて適宜定められるが、通常PH５〜
８の範囲で、20〜35℃の温度で20〜120時間培養
される。 このようにして得られる培養物の処理物とは、
エステラーゼ活性を高めるために常法により得ら
れる種々の処理物を意味する。 培養物のエステラーゼ活性は、菌体内および
（または）菌体外に存在する。 エステラーゼ活性が主に菌体内に存在する場合
には、その培養物の処理物は例えば次のような形
で得ることができる。 (1) 菌体；過とか遠心分離のような常法により
培養物から分離される。 (2) 乾燥菌体；上記の菌体を凍結乾燥とか真空乾
燥のような常法により乾燥して得られる。 (3) 無菌体抽出液；上記の菌体もしくは乾燥菌体
を常法によりアルミナ、海砂等で粉砕するかあ
るいは超音波で処理するなどの常法により得ら
れる。 (4) 酵素溶液；上記の無菌体抽出液を常法により
部分的にあるいは充分に精製することにより得
られる。 また、エステラーゼ活性が主に菌体外に存在す
る場合には、その培養物の処理物は次のような形
で得ることができる。 (1) 上澄液または液；培養物から常法により得
られる。 (2) 酵素溶液；上記の上澄液または液を常法に
より部分的にまたは充分に精製することにより
得られる。 酵素による加水分解は、化合物（ｂ）の微生
物の培養物またはその処理物に、水、燐酸緩衝液
の如き緩衝液のような水溶液中で、好ましくは通
常の界面活性剤の存在下に接触させることにより
行なわれる。すなわち、この反応は通常、微生物
の培養物または上澄液、液、酵素溶液等の液状
の処理物、あるいは培養物もしくはその処理物の
水性溶液もしくは懸濁液に、化合物（ｂ）を加
えることにより行われる。場合により、反応混合
物を撹拌するのが好ましいこともある。 反応混合物のPH、基質の濃度、反応時間、反応
温度などは培養物もしくはその処理物の性質、あ
るいは使用される化合物（ｂ）に応じて適宜定
められるが、通常好ましくはPH４〜10、さらに好
ましくは、PH６〜８の範囲で、20〜50℃、さらに
好ましくは25〜35℃の範囲で、かつ１〜100時間
の範囲で適宜定められる。また、反応混合物中の
基質として用いられる化合物（ｂ）の濃度は、
0.1〜100mg/ml、好ましくは１〜20mg/ml程度が好
ましい。 還元による方法は、上記の方法Ｄにおける還元
方法と同様にして行なわれる。 なお、この反応中もしくは後処理中に化合物
（ｂ）のR¹の保護されたアミノ基中の保護基が
脱離される場合もこの方法の範囲に含まれる。 この発明の種々の方法により得られる目的化合
物は常法により単離、精製される。 目的化合物（）のR³が遊離のカルボキシ基
である場合および（または）R¹が遊離のアミノ
基である場合には、これを常法により塩に導くこ
とができる。 目的化合物（）およびその塩は、グラム陰性
菌およびグラム陽性菌を含む広範囲の病原菌の生
育を阻止するすぐれた抗菌活性を有し、抗菌剤と
して有用である。 この発明の方法により得られる目的化合物のう
ち、代表的な具体例を次に示す。 ７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−エトキシイミノアセトアミド〕−３−セフエム
−４−カルボン酸（シン異性体） ７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−イソプロポキシイミノアセトアミド〕−３−セ
フエム−４−カルボン酸（シン異性体） ７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−プロポキシイミノアセトアミド〕−３−セフエ
ム−４−カルボン酸（シン異性体） ７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−イソブトキシイミノアセトアミド〕−３−セフ
エム−４−カルボン酸（シン異性体） ７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−ｎ−ブトキシイミノアセトアミド〕−３−セフ
エム−４−カルボン酸（シン異性体） ７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−ｎ−ヘキシルオキシイミノアセトアミド〕−３
−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体） ７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−ｎ−ペンチルオキシイミノアセトアミド〕−３
−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体） ７−〔２−（２−ホルムアミド−４−チアゾリ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セ
フエム−４−カルボン酸（シン異性体） ７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフエム
−４−カルボン酸（シン異性体） これらのカルボン酸に対応する次のようなエス
テル、すなわち ７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフエム
−４−カルボン酸のヘキサノイルオキシメチルエ
ステル（シン異性体） ７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフエム
−４−カルボン酸のピバロイルオキシメチルエス
テル（シン異性体） ７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフエム
−４−カルボン酸の４−ニトロベンジルエステル
（シン異性体） ならびに、これらに対応する塩、例えば ７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフエム
−４−カルボン酸のナトリウム塩（シン異性体） ７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフエム
−４−カルボン酸のカルシウム塩（シン異性体） ７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフエム
−４−カルボン酸のマグネシウム塩（シン異性
体） ７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフエム
−４−カルボン酸のアルギニン塩（シン異性体） ７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフエム
−４−カルボン酸のリジン塩（シン異性体） ７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフエム
−４−カルボン酸の塩酸塩（シン異性体） 抗菌活性を有する化合物（）の有用性を示た
め、化合物（）の代表的なものについての試験
結果を以下に示す。 １ 試験管内抗菌活性試験 (1) 試験方法： 通常の寒天平板希釈法により抗菌活性を測
定した。 各被検菌株をトリプテイケースーソイ・ブ
ロス中で一夜培養した培養物の100倍希釈液
の１白金耳を、試験化合物を段階毎の濃度で
含むハート・インフユージヨン・アガー
（HI−ager）に接種し、37℃で20時間培養し
た。最小発育阻止濃度（MIC）を測定し、μ
ｇ／mlで表示する。 (2) 試験化合物：No. (1) ７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体） (2) ７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３
−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体） (3) ７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−２−ｎ−プロポキシイミノアセトアミ
ド〕−３−セフエム−４−カルボン酸（シ
ン異性体） (4) ７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−２−ｎ−ブトキシイミノアセトアミド〕
−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異
性体） (5) ７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−２−ｎ−ペンチルオキシイミノアセトア
ミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体） (6) ７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−２−ｎ−ヘキシルオキシイミノアセトア
ミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体） (3) 試験結果：

【表】 ２ マウスにおける感染防御試験 (1) 試験方法： 10匹のICR系雄マウス（４週令、18.5〜
21.5ｇ）を１群とした。被検菌株をトリプテ
イケースーソイ・アガー上、37℃で一夜培養
し、これを５％ムチン中に懸濁して、各菌濃
度に対応する懸濁液を調製した。この懸濁液
0.5mlを腹腔内に接種する。その１週間後
に、各試験化合物の溶液を種々の投与量でマ
ウスに皮下注射する。４日間観察後、各投与
量毎の生存マウス数に基づいてED₅₀値を算
出した。 (2) 試験化合物： No.1………７−〔２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体） 対照………７−〔２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕セフアロスポラン酸（シン異性体） (3) 試験結果：

【表】 ３ 急性毒性試験 (1) 試験方法： 10匹の雄ラツトおよび10匹の雌ラツト
（JCL−SD系、６週令）を１群とした。試験
化合物を蒸留水に溶解し、ラツトに皮下注射
または筋肉内注射した後、７日間観察した。
死亡したラツト数から、リツチフイールド・
ウイルコクソン法によりLD₅₀値を算出し
た。 (2) 試験化合物： ７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
セフエム−４−カルボン酸（シン異性体） (3) 試験結果：

【表】 ４ 経口吸収試験 (1) 試験方法： ５匹のラツト（JCL−SD系、６週令、
雄）を１群とし、絶食後、試験化合物を経口
投与した。投与後24時間に排泄された胆汁お
よび尿サンプルを集める。サンプル中の試験
化合物の濃度をバチルス・スブチリスATCC
−6633を用いたバイオアツセイ（デイスク
法）により測定し、胆汁中および尿中の試験
化合物の回収率を算出した。 (2) 試験化合物： ７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−２−ｎ−ペンチルオキシイミノアセトアミ
ド〕−３−セフエム−４−カルボン酸（シン
異性体） (3) 試験結果： 総回収率は22.8％であつた。 この発明の目的化合物（）は、通常の担体と
共にカプセル剤、錠剤、顆粒剤、トローチ剤、坐
剤等の固形製剤、軟こう剤、あるいは液剤、懸濁
液剤、乳剤等の液状製剤として、経口投与または
直脹投与もしくは注射等の非経口投与などにより
患者に投与される。上記で例示したような各種製
剤には、必要に応じて賦形剤、結合剤、安定化
剤、懸濁化剤、乳化剤、溶解補助剤、矯味剤、緩
衝剤等の通常の添加剤を添加してもよい。 投与量は、患者の年令、体重等、疾患の種類、
程度等あるいは薬剤の種類等に応じて適宜定めら
れるが、通常10mg、50mg、100mg、250mg、500mg
等を含有する製剤として投与される。そして、一
般的には１回１mg/Kg〜100mg/Kgの範囲で、好ま
しくは５mg/Kg〜50mg/Kgの範囲で投与される。 上記の方法Ａ、Ｂ、ＣおよびＥで使用する原料
化合物（）、（）、（）および（）は、次の
ような方法で製造できる。 (1) 化合物（）の製法 (2) 化合物（）および（）の製法 (3) 化合物（）の製法 （式中、R¹、Ｒ^１ _ａ、Ｒ^１ _ｂ、R²、R³およびR⁴は前と同
じ意味、Ｘはハロゲン、Ｚは低級アルキル基をそ
れぞれ意味する） 次に、この発明を実施例により説明する。 原料化合物の製法 実施例 Ａ (1) ２−ヒドロキシイミノアセト酢酸のエチルエ
ステル（シンおよびアンチ異性体の混合物）
（152ｇ）およびアセトン（500ml）からなる溶
液に粉末炭酸カリウム（160ｇ）を加え、これ
にジメチル硫酸（130ｇ）を45〜50℃で１時間
を要して撹拌下に滴下し、次いで２時間撹拌す
る。不溶物を別し、これを水（500ml）に溶
解する。別に液を減圧濃縮し、これに先の水
溶液を加えた後、酢酸エチル（300ml）で抽出
する。抽出液を水（200ml）で２度次いで塩化
ナトリウム飽和水溶液（200ml）で洗浄した
後、硫酸マグネシウムで乾燥する。これを減圧
下に溶媒を留去し、残渣を減圧蒸留すると、無
色油状の２−メトキシイミノアセト酢酸のエチ
ルエステル（シンおよびアンチ異性体の混合
物）（145.3ｇ）を得る。 bp55〜64℃／0.5mmHg I.R.νフイルム_ｎａｘ：1745、1695、1600cm^-1 N.M.R.δ（CDCl₃、ppm）：4.33（4H、ｑ、
Ｊ＝８Hz）、4.08（3H、ｓ）、3.95（3H、
ｓ）、2.40（3H、ｓ）、1.63（3H、ｓ）、1.33
（6H、ｔ、Ｊ＝８Hz） (2) ２−メトキシイミノアセト酢酸のエチルエス
テル（シン異性体）（500ｇ）および酢酸（500
ml）からなる溶液に、塩化スルフリル（235
ml）を、氷冷撹拌下に20分間を要して滴下し、
次いで水冷下に一夜撹拌する。反応液に窒素ガ
スを２時間導入した後、水（2.5）に加え
る。これを塩化メチレン（500ml）次いで塩化
メチレン（200ml）で２度抽出する。抽出液を
合し、これを塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し
た後、水（800ml）および炭化水素ナトリウム
を加え、PH6.5に調整する。塩化メチレン層を
分取し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、
硫酸マグネシウムで乾燥する。これから溶媒を
留去すると２−メトキシイミノ−４−クロロア
セト酢酸のエチルエステル（シン異性体）（559
ｇ）を得る。 I.R.νフイルム_ｎａｘ：1735、1705cm^-1 (3) チオ尿素（18.4ｇ）、酢酸ナトリウム（19.8
ｇ）、メタノール（250ml）および水（250ml）
からなる溶液に２−メトキシイミノ−４−クロ
ロアセト酢酸のエチルエステル（シン異性体）
（50ｇ）を、室温で３分間を要して撹拌下に加
え、40〜45℃で35分間撹拌する。反応液を氷冷
した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でPH
6.3に調整する。これを同温度で30分間撹拌し
た後、析出物を取する。これを水（200ml）
次いでジイソプロピルエーテル（100ml）で洗
浄し、次いで乾燥すると、無色結晶の２−メト
キシイミノ−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）酢酸のエチルエステル（シン異性体）
（37.8ｇ）を得る。 mp161〜162℃ I.R.νヌジヨール_ｎａｘ：3400、3300、3150、1725、
1630、1559cm^-1 N.M.R.δ（CDCl₃、ppm）：6.72（1H、ｓ）、
5.91（2H、broad ｓ）、4.38（2H、ｑ、Ｊ＝
７Hz）、4.03（3H、ｓ）、1.38（3H、ｔ、Ｊ
＝７Hz） (4) ２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）酢酸のエチルエステル（シ
ン異性）（2.2ｇ）の1N水酸化ナトリウム水溶
液（12ml）に懸濁した液にエタノール（10ml）
を加え次いでこれを室温で15分間撹拌する。反
応液を10％塩酸でPH7.0に調整した後、エタノ
ールを減圧留去する。残留する水溶液を酢酸エ
チルで洗浄し、10％塩酸でPH2.8に調整した
後、氷冷下に撹拌すると、結晶が析出する。こ
の結晶を取し、アセトンで洗浄した後エタノ
ールから再結晶すると無色針状晶の２−メトキ
シイミノ−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）酢酸（シン異性体）（1.1ｇ）を得る。 I.R.νヌジヨール_ｎａｘ：3150、1670、1610、1585cm
^-1 N.M.R.δ（d₆−DMSO、ppm）：7.20（2H、
broad ｓ）、6.85（1H、ｓ）、3.83（3H、
ｓ） 実施例 Ｂ (1) ２−エトキシイミノ−３−オキソ酪酸のエチ
ルエステル（シン異性体、48.9ｇ）および酢酸
（49ml）からなる溶液に、塩化スルフリル
（35.2ｇ）を室温で撹拌下に一気に加え、次い
で同温度で１時間撹拌する。反応液を水（200
ml）に加え、これを塩化メチレンで抽出する。
抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した
後、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、次い
で水洗する。これを硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮すると、淡黄色油状の２−エトキ
シイミノ−３−オキソ−４−クロロ酪酸のエチ
ルエステル（シン異性体、53.8ｇ）を得る。 (2) ２−エトキシイミノ−３−オキソ−４−クロ
ロ酪酸のエチルエステル（シン異性体、38.7
ｇ）、チオ尿素（13.2ｇ）、酢酸ナトリウム
（14.3ｇ）、メタノール（95ml）および水（95
ml）からなる混合物を48℃で40分間撹拌する。
反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液でPH6.5に
調整し、析出物を取した後ジイソプロピルエ
ーテルで洗浄すると、２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−エトキシイミノ酢酸の
エチルエステル（シン異性体、14.7ｇ）を得
る。 mp130〜131℃ I.R.νヌジヨール_ｎａｘ：3450、3275、3125、1715、
1620cm^-1 (3) ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−エトキシイミノ酢酸のエチルエステル（シン
異性体、５ｇ）を1N水酸化ナトリウム水溶液
（45.9ml）およびエタノール（30ml）からなる
混液に加え、次いで室温で５時間撹拌する。反
応液からエタノールを減圧留去し、残渣を水
（60ml）に溶解した後、10％塩酸でPH2.0に調整
する。この溶液を塩析し、析出物を取、乾燥
すると２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−エトキシイミノ酢酸（シン異性体、
2.9ｇ）を得る。 I.R.νヌジヨール_ｎａｘ：3625、3225（肩）、3100、
1650、1615cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆、ppm）：1.20（3H、
ｔ、Ｊ＝７Hz）、4.09（2H、ｑ、Ｊ＝７
Hz）、6.82（1H、ｓ）、7.24（2H、broad
ｓ） (4) ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−エトキシイミノ酢酸（シン異性体、100ｇ）、
蟻酸（85.5ｇ）および無水酢酸（190.1ｇ）を
実施例Ｅ−(5)と同様に処理すると、２−（２−
ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−エ
トキシイミノ酢酸（シン異性体、99.1ｇ）を得
る。 I.R.νヌジヨール_ｎａｘ：3200、3140、3050、1700cm
^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆、ppm）：1.18（3H、
ｔ、Ｊ＝６Hz）、4.22（2H、ｑ、Ｊ＝６
Hz）、7.56（1H、ｓ）、8.56（1H、ｓ）、12.62
（1H、broad ｓ） 実施例 Ｃ (1) ２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ酪酸のエ
チルエステル（シン異性体、15ｇ）、炭酸カリ
ウム（19.8ｇ）およびアセトン（75ml）からな
る懸濁液に沃化プロピル（16.2ｇ）を、撹拌下
に加えて室温で1.5時間撹拌する。不溶物を
取し、これをアセトンで洗浄する。液と洗液
を合し、これを減圧乾固する。残渣に水を加
え、クロロホルムで２度抽出する。抽出液を塩
化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、次いで減圧乾固すると、油状
の３−オキソ−２−プロポキシイミノ酪酸のエ
チルエステル（シン異性体、15.4ｇ）を得る。 (2) ３−オキソ−２−プロポキシイミノ酪酸のエ
チルエステル（シン異性体、15.4ｇ）および塩
化スルフリル（10.6ｇ）を酢酸（15.4ml）に、
35〜40℃で撹拌下に10分間を要して加え、溶解
した後室温で６時間撹拌する。反応液を氷水
（200ml）に注入し、これをクロロホルムで２度
抽出する。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で、
次いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で２度、
次いで水で１度順次洗浄した後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧乾固すると油状の４−クロ
ロ−３−オキソ−２−プロポキシイミノ酪酸の
エチルエステル（シン異性体、15.4ｇ）を得
る。 I.R.νフイルム_ｎａｘ：1740、1710、1695、1455cm^-1 (3) ４−クロロ−３−オキソ−２−プロポキシイ
ミノ酪酸のエチルエステル（シン異性体、15.4
ｇ）、チオ尿素（4.97ｇ）および酢酸ナトリウ
ム水和物（8.89ｇ）を水（40ml）およびエタノ
ール（50ml）からなる混液に溶解し、40℃で１
時間撹拌する。反応液を炭酸カリウム飽和水溶
液で冷却下にPH6.5に調整した後、同温度で30
分間撹拌する。析出する結晶を取し、水およ
びジイソプロピルエーテルで順次洗浄した後、
乾燥すると、結晶状の２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−プロポキシイミノ酢酸
のエチルエステル（シン異性体、10.55ｇ）を
得る。 mp142〜144℃ I.R.νヌジヨール_ｎａｘ：3460、3260、3120、1720、
1620、1540cm^-1 N.M.R.δ（d₆−DMSO、ppm）：0.88（3H、
ｔ、Ｊ＝７Hz）、1.27（3H、ｔ、Ｊ＝６
Hz）、1.60（2H、sextet、Ｊ＝７Hz）、4.04
（2H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、4.28（2H、ｑ、Ｊ＝
６Hz）、6.86（1H、ｓ）、7.32（2H、ｓ） (4) ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−プロポキシイミノ酢酸のエチルエステル（シ
ン異性体、10ｇ）をテトラヒドロフラン（39
ml）、メタノール（39ml）および1N水酸化ナト
リウム水溶液（75.8ml）からなる混液に溶解
し、35〜40℃で５時間撹拌する。反応液を減圧
濃縮し、残留液を10％塩酸でPH2.5に調整す
る。析出物を取し、乾燥すると２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−プロポキシ
イミノ酢酸（シン異性体、6.2ｇ）を得る。 mp161℃（分解） I.R.νヌジヨール_ｎａｘ：3380、3120（broad）、
1630、1610、1460cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆、ppm）：0.89（3H、
ｔ、Ｊ＝７Hz）、1.63（2H、sextet、Ｊ＝７
Hz）、4.05（2H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、6.83
（1H、ｓ）、6.9〜8.8（3H、broad） (5) ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−ｎ−プロポキシイミノ酢酸（シン異性体、
21.8ｇ）、蟻酸（17.5ｇ）および無水酢酸（38.8
ｇ）を実施例Ｅ−(5)と同様に処理し、得られた
油状物をジイソプロピルエーテルで粉末化する
と、２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−２−ｎ−プロポキシイミノ酢酸（シン
異性体、19.2ｇ）を得る。 mp164℃（分解） I.R.νヌジヨール_ｎａｘ：3200、3120、3050、1700、
1550cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆、ppm）：0.92（3H、
ｔ、Ｊ＝７Hz）、1.67（2H、sextet、Ｊ＝７
Hz）、4.12（2H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、7.53
（1H、ｓ）、8.54（1H、ｓ） 実施例 Ｄ (1) ２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ酪酸のエ
チルエステル（シン異性体、30ｇ）、炭酸カリ
ウム（39.5ｇ）、沃化イソプロピル（32.5ｇ）
およびアセトン（150ml）を実施例Ｃ−(1)と同
様に処理すると、油状の２−イソプロポキシイ
ミノ−３−オキソ酪酸のエチルエステル（シン
異性体、35.4ｇ）を得る。 I.R.νフイルム_ｎａｘ：1745、1690、1600cm^-1 N.M.R.δ（CCl₄、ppm）：1.33（3H、ｔ、Ｊ
＝７Hz）、1.35（6H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、2.32
（3H、ｓ）、4.1〜4.7（3H、ｍ） (2) ２−イソプロポキシイミノ−３−オキソ酪酸
のエチルエステル（シン異性体、35.4ｇ）、塩
化スルフリル（24.5ｇ）および酢酸（35.4ml）
を実施例Ｃ−(2)と同様に処理すると、油状の４
−クロロ−３−オキソ−２−イソプロポキシイ
ミノ酪酸のエチルエステル（シン異性体、41.5
ｇ）を得る。 I.R.νフイルム_ｎａｘ：1745、1715、1375cm^-1 (3) ４−クロロ−３−オキソ−２−イソプロポキ
シイミノ酪酸のエチルエステル（シン異性体、
41.5ｇ）、チオ尿素（13.4ｇ）、酢酸ナトリウム
（14.4ｇ）、水（110ml）およびエタノール（110
ml）を実施例Ｃ−(3)と同様に処理すると２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−イソ
プロポキシイミノ酢酸のエチルエステル（シン
異性体、27.3ｇ）を得る。 mp162〜164℃ I.R.νヌジヨール_ｎａｘ：3460、3430、3260、3150、
1725、1615、1540cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆、ppm）：1.17（6H、
ｄ、Ｊ＝６Hz）、1.24（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz）、４〜4.7（3H、ｍ）、6.86（1H、ｓ）、
7.24（2H、ｓ） (4) ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−イソプロポキシイミノ酢酸のエチルエステル
（シン異性体、26.8ｇ）、1N水酸化ナトリウム
水溶液（156ml）、メタノール（156ml）および
テトラヒドロフラン（100ml）を実施例Ｃ−(4)
と同様に処理すると、２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−イソプロポキシイミノ
酢酸（シン異性体、15.3ｇ）を得る。 mp151℃（分解） I.R.νヌジヨール_ｎａｘ：3610、3580、3080、1650、
1610cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆、ppm）：1.22（6H、
ｄ、Ｊ＝６Hz）、4.33（1H、quintet、Ｊ＝６
Hz）、6.80（1H、ｓ）、7.22（2H、broad
ｓ） (5) ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−イソプロポキシイミノ酢酸（シン異性体、４
ｇ）、蟻酸（3.4ｇ）および無水酢酸（7.6ｇ）
を実施例Ｅ−(5)と同様に処理すると、２−（２
−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−
イソプロポキシイミノ酢酸（シン異性体、3.75
ｇ）を得る。 mp168〜169℃（分解） I.R.νヌジヨール_ｎａｘ：3200、3130、1710、1600、
1560cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆、ppm）：1.26（6H、
ｄ）、4.4（1H、ｍ）、7.54（1H、ｓ）、8.52
（1H、ｓ）、12.56（1H、broad ｓ） 実施例 Ｅ (1) ２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ酪酸のエ
チルエステル（シン異性体、40ｇ）、炭酸カリ
ウム（52.7ｇ）およびアセトン（200ml）の懸
濁液に、沃化ｎ−ブチル（46.9ｇ）を氷冷撹拌
下に５分間を要して滴下した後、室温で４時間
撹拌する。反応液を過した後、アセトンで洗
浄する。液と洗液を合し、減圧濃縮する残渣
に水（300ml）を加え、これを塩化メチレンで
３度抽出する。抽出液を塩化ナトリウム飽和水
溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、次いで減圧濃縮すると油状の２−ｎ−ブト
キシイミノ−３−オキソ酪酸のエチルエステル
（シン異性体、48.8ｇ）を得る。 I.R.νフイルム_ｎａｘ：1750、1700、1470、1370、
1320cm^-1 (2) ２−ｎ−ブトキシイミノ−３−オキソ酪酸の
エチルエステル（シン異性体、48.8ｇ）、塩化
スルフリル（31.5ｇ）および酢酸（48.8ml）か
らなる溶液を40℃で10分間さらに室温で5.5時
間撹拌する。反応液に水（300ml）を氷冷下に
加えた後、塩化メチレンで３度抽出する。抽出
液を水、炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化
ナトリウム飽和水溶液で順次洗浄した後硫酸マ
グネシウムで乾燥し、次にで減圧濃縮すると油
状の２−ｎ−ブトキシイミノ−４−クロロ−３
−オキソ酪酸のエチルエステル（シン異性体、
52.1ｇ）を得る。 I.R.νフイルム_ｎａｘ：1740、1710、1470、1370cm^-1 (3) ２−ｎ−ブトキシイミノ−４−クロロ−３−
オキソ酪酸のエチルエステル（シン異性体、
52.1ｇ）、チオ尿素（15.9ｇ）、酢酸ナトリウム
３水和物（28.4ｇ）、水（130ml）およびエタノ
ール（180ml）を40℃で12.5時間撹拌する。反
応液を炭酸ナトリウム水溶液で氷冷下にPH6.5
に調整し、次いで氷冷下に20分間撹拌する。析
出物を取し、水およびジイソプロピルエーテ
ルで順次洗浄すると２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−ｎ−ブトキシイミノ酢酸
のエチルエステル（シン異性体、36.1ｇ）を得
る。 mp126〜128℃ I.R.νヌジヨール_ｎａｘ：3460、3370、3230、1720、
1620、1550cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆、ppm）：0.6〜2.0
（6H、ｍ）、1.28（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、4.12
（3H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、4.31（2H、ｑ、Ｊ＝
７Hz）、6.89（1H、ｓ）、7.24（2H、ｓ） (4) ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−ｎ−ブトキシイミノ酢酸のエチルエステル
（シン異性体、36ｇ）、2N水酸化ナトリウム水
溶液（133ml）、メタノール（133ml）およびテ
トラヒドロフラン（133ml）を30℃で５時間撹
拌する。反応液を減圧濃縮する。残渣を水に溶
解し、これを10％塩酸でPH７に調整した後、活
性炭で処理する。これを10％塩酸でPH2.0に調
整してから、氷冷下に20分間撹拌する。析出物
を取し、水およびアセトンで順次洗浄した
後、乾燥すると２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−ｎ−ブトキシイミノ酢酸（シ
ン異性体、25.4ｇ）を得る。 I.R.νヌジヨール_ｎａｘ：3325、3190、1660、1620cm
^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆、ppm）：0.88（3H、
ｔ、Ｊ＝７Hz）、1.0〜1.9（4H、ｍ）、4.06
（2H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、6.81（1H、ｓ）、7.21
（2H、broad ｓ） (5) 蟻酸（18.95ｇ）を無水酢酸（42.0ｇ）に撹
拌下に室温で５分間を要して滴下し、次いで50
℃で１時間撹拌する。この溶液に２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−ｎ−ブトキ
シイミノ酢酸（シン異性体、25ｇ）を氷冷下に
加えた後、室温で３時間次いで30℃で１時間撹
拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣をジエチル
エーテルに溶解する。これを水および塩化ナト
リウム飽和水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧濃縮する。得られる油
状物をｎ−ヘキサン（１部）およびジイソプロ
ピルエーテル（１部）の混液で粉末化し、取
すると、２−（２−ホルムアミドチアゾール−
４−イル）−２−ｎ−ブトキシイミノ酢酸（シ
ン異性体、20.1ｇ）を得る。 I.R.νヌジヨール_ｎａｘ：3350、3160、3050、1700、
1680、1570cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆、ppm）：0.91（3H、
ｔ、Ｊ＝６Hz）、1.0〜2.2（4H、ｍ）4.18
（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、7.57（1H、ｓ）、8.59
（1H、ｓ）、12.66（1H、broad ｓ） 実施例 Ｆ (1) ２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ酪酸のエ
チルエステル（シン異性体、40ｇ）、炭酸カリ
ウム（52.7ｇ）、Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（200ml）および臭化イソブチル（34.94ｇ）
を実施例Ｅ−(1)と同様に処理すると、２−イソ
ブトキシイミノ−３−オキソ酪酸のエチルエス
テル（シン異性体、42ｇ）を得る。 I.R.νヌジヨール_ｎａｘ：1740、1670（broad）cm^-1 (2) ２−イソブトキシイミノ−３−オキソ酪酸の
エチルエステル（シン異性体、42ｇ）、塩化ス
ルフリル（27.1ｇ）および酢酸（42ml）を実施
例Ｅ−(2)と同様に処理すると２−イソブトキシ
イミノ−４−クロロ−３−オキソ酪酸のエチル
エステル（シン異性体、31.9ｇ）を得る。 I.R.νフイルム_ｎａｘ：1750、1720、1680cm^-1 (3) ４−クロロ−３−オキソ−２−イソブトキシ
イミノ酪酸のエチルエステル（シン異性体、
31.9ｇ）、チオ尿素（9.72ｇ）、酢酸ナトリウム
の３水和物（17.4ｇ）、水（80ml）およびエタ
ノール（120ml）を実施例Ｅ−(3)と同様に処理
すると、２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−イソブトキシイミノ酢酸のエチルエ
ステル（シン異性体、17.6ｇ）を得る。 mp122〜124℃ I.R.νヌジヨール_ｎａｘ：3470、3260、3120、1730、
1620、1545cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆、ppm）：0.86（6H、
ｄ、Ｊ＝７Hz）、1.28（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz）、1.6〜2.2（1H、ｍ）、3.86（2H、ｄ、Ｊ
＝７Hz）、4.28（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、6.86
（1H、ｓ）、7.22（2H、ｓ） (4) ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−イソブトキシイミノ酢酸のエチルエステル
（シン異性体、19.6ｇ）、2N水酸化ナトリウム
水溶液（72.2ml）、メタノール（72.2ml）およ
びテトラヒドロフラン（72.2ml）を実施例Ｅ−
(4)と同様に処理すると、２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−イソブトキシイミノ
酢酸（シン異性体、16.1ｇ）を得る。 mp180℃（分解） I.R.νヌジヨール_ｎａｘ：3375、3300、3130、3050、
1640cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆、ppm）：0.91（6H、
ｄ、Ｊ＝７Hz）、1.5〜2.3（1H、ｍ）3.90
（2H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、6.87（1H、ｓ）、7.26
（2H、broad ｓ） (5) ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−イソブトキシイミノ酢酸（シン異性体、11.5
ｇ）、蟻酸（8.7ｇ）および無水酢酸（19.3ｇ）
を実施例Ｅ−(5)と同様に処理すると、２−（２
−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−
イソブトキシイミノ酢酸（シン異性体、11.15
ｇ）を得る。 mp163℃（分解） I.R.νヌジヨール_ｎａｘ：3175、3110、3050、1695、
1550cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆、ppm）：0.91（6H、
ｄ、Ｊ＝７Hz）、1.7〜2.3（1H、ｍ）、3.92
（2H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、7.52（1H、ｓ）、8.52
（1H、ｓ）、12.58（1H、broad ｓ） 実施例 Ｇ (1) ２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ酪酸のエ
チルエステル（シン異性体、40ｇ）、炭酸カリ
ウム（52ｇ）、Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド
（200ml）および臭化ｎ−ヘキシル（41.4ｇ）を
実施例Ｅ−(1)と同様に処理すると、油状の２−
ｎ−ヘキシルオキシイミノ−３−オキソ酪酸の
エチルエステル（シン異性体、60.7ｇ）を得
る。 I.R.νフイルム_ｎａｘ：1740、1705、1700cm^-1 N.M.R.δ（CCl₄、ppm）：0.6〜2.1（14H、
ｍ）、2.37（3H、ｓ）、4.1〜4.6（4H、ｍ） (2) ２−ｎ−ヘキシルオキシイミノ−３−オキソ
酪酸のエチルエステル（シン異性体、60.7
ｇ）、塩化スルフリル（34.7ｇ）および酢酸
（61ml）を実施例Ｅ−(2)と同様に処理すると、
４−クロロ−３−オキソ−２−ｎ−ヘキシルオ
キシイミノ酪酸のエチルエステル（シン異性
体、55.6ｇ）を得る。 I.R.νフイルム_ｎａｘ：1740、1720、1470cm^-1 N.M.R.δ（CCl₄、ppm）：0.6〜2.2（14H、
ｍ）、4.1〜4.6（4H、ｍ）、4.47（2H、ｓ） (3) ４−クロロ−３−オキソ−２−ｎ−ヘキシル
オキシイミノ酪酸のエチルエステル（シン異性
体、55.6ｇ）、チオ尿素（15.2ｇ）、酢酸ナトリ
ウムの３水和物（27.2ｇ）、水（140ml）および
エタノール（280ml）を実施例Ｅ−(3)と同様に
処理すると２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−ｎ−ヘキシルオキシイミノ酢酸の
エチルエステル（シン異性体、29.3ｇ）を得
る。 mp77〜78℃ I.R.νヌジヨール_ｎａｘ：3460、3250、3140、1720、
1535cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆、ppm）：0.85（3H、
ｔ、Ｊ＝６Hz）、1.0〜1.9（11H、ｍ）、2.07
（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、2.26（2H、ｑ、Ｊ＝
７Hz）、6.85（1H、ｓ）、7.22（2H、ｓ） (4) ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−ｎ−ヘキシルオキシイミノ酢酸のエチルエス
テル（シン異性体、29.1ｇ）、2N水酸化ナトリ
ウム水溶液（97.2ml）、メタノール（97.2ml）
およびテトラヒドロフラン（50ml）を実施例Ｅ
−(4)と同様に処理すると、２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−ｎ−ヘキシルオキ
シイミノ酢酸（シン異性体、24.0ｇ）を得る。 mp174℃（分解） I.R.νヌジヨール_ｎａｘ：1660、1625、1425cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆、ppm）：0.6〜2.1
（11H、ｍ）、4.07（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、
6.83（1H、ｓ）、7.19（2H、ｓ） 実施例 Ｈ (1) ２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ酪酸のエ
チルエステル（シン異性体、40ｇ）、炭酸カリ
ウム（52ｇ）、Ｎ・Ｎ−ジメテルホルムアミド
（200ml）および臭化ペンチル（37.9ｇ）を実施
例Ｅ−(1)と同様に処理すると、油状の２−ペン
チルオキシイミノ−３−オキソ酪酸のエチルエ
ステル（シン異性体、57.5ｇ）を得る。 I.R.νフイルム_ｎａｘ：1745、1680、1470cm^-1 N.M.R.δ（CCl₄、ppm）：0.7〜2.2（12H、
ｍ）、2.36（3H、ｓ）、4.1〜4.6（4H、ｍ） (2) ２−ペンチルオキシイミノ−３−オキソ酪酸
のエチルエステル（シン異性体、57.5ｇ）、塩
化スルフリル（20.9ml）および酢酸（58.5ml）
を実施例Ｅ−(2)と同様に処理すると、油状の４
−クロロ−３−オキソ−２−ペンチルオキシイ
ミノ酪酸のエチルエステル（シン異性体、51.1
ｇ）を得る。 I.R.νフイルム_ｎａｘ：1750、1715、1470cm^-1 N.M.R.δ（CCl₄、ppm）：0.7〜2.1（11H、
ｍ）、4.1〜4.6（4H、ｍ）、4.48（2H、ｓ） (3) ４−クロロ−３−オキソ−２−ペンチルオキ
シイミノ酪酸のエチルエステル（シン異性体、
51.1ｇ）、チオ尿素（14.7ｇ）、酢酸ナトリウム
の３水和物（26.4ｇ）、水（125ml）およびエタ
ノール（175ml）を実施例Ｅ−(3)と同様に処理
すると、２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ペンチルオキシイミノ酢酸のエチル
エステル（シン異性体、28.7ｇ）を得る。 mp86〜88℃ I.R.νヌジヨール_ｎａｘ：3450、3250、3130、1715、
1535cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆、ppm）：0.6〜2.0
（12H、ｍ）、4.11（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、
4.32（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、6.90（1H、
ｓ）、7.25（2H、ｓ） (4) ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−ペンチルオキシイミノ酢酸のエチルエステル
（シン異性体、28.6ｇ）、2N水酸化ナトリウム
水溶液（100.2ml）、メタノール（100ml）およ
びテトラヒドロフラン（100ml）を実施例Ｅ−
(4)と同様に処理すると、２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−ペンチルオキシイミ
ノ酢酸（シン異性体、22.4ｇ）を得る。 mp176℃（分解） I.R.νヌジヨール_ｎａｘ：3160、1655、1620、1460cm
^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆、ppm）：0.6〜2.2
（9H、ｍ）、4.07（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、6.82
（1H、ｓ）、7.20（2H、ｓ） (5) ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−ペンチルオキシイミノ酢酸（シン異性体、15
ｇ）、蟻酸（10.7ｇ）および無水酢酸（23.8
ｇ）を実施例Ｅ−(5)と同様に処理すると２−
（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２
−ペンチルオキシイミノ酢酸（シン異性体、
14.7ｇ）を得る。 mp125℃（分解） I.R.νヌジヨール_ｎａｘ：3200、3140、1700、1565cm
^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆、ppm）：0.6〜2.0
（9H、ｍ）、4.13（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、7.53
（1H、ｓ）、7.54（1H、ｓ）、12.66（1H、
ｓ） 目的化合物の製造法 実施例 １ (1) ７−フエニルアセトアミド−３−セフエム−
４−カルボン酸のｐ−ニトロベンジルエステル
（10.50ｇ）を乾燥ジクロロメタン（100ml）に
懸濁した液に、乾燥ピリジン（2.14ｇ）を加え
た後、これに５塩化燐（5.50ｇ）を−10℃で加
える。これを−５℃で45分次いで10℃で１時間
撹拌する。反応液にメタノール（520ｇ）を加
え、これを−20℃で1.5時間撹拌する。析出物
を取した後、塩化メチレン（120ml）および
ジエチルエーテル（130ml）で順次洗浄し、次
いで乾燥すると、７−アミノ−３−セフエム−
４−カルボン酸のｐ−ニトロベンジルエステル
（7.90ｇ）を得る。 mp182℃（分解） I.R.νヌジヨール_ｎａｘ：1790、1730、1638、1600cm
^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆、ppm）：3.78（2H、
ｄ、Ｊ＝４Hz）、5.27（2H、dd、Ｊ＝５
Hz）、5.44（2H、ｓ）、6.78（1H、ｔ、Ｊ＝
４Hz）、7.72（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、8.26
（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz） (2) Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.43ｇ）と
オキシ塩化燐（0.92ｇ）を常法に従い混合して
得られるビルスマイヤー試薬を乾燥酢酸エチル
（10ml）に懸濁する。この懸濁液に２−（２−ホ
ルムアミド−４−チアゾリル）−２−メトキシ
イミノ酢酸（シン異性体、1.15ｇ）を氷冷撹拌
下に加え、続いて30分間同温度で撹拌して活性
化された酸を含有する溶液を得る。また一方、
７−アミノ−３−セフエム−４−カルボン酸の
ｐ−ニトロベンジルエステルの塩酸塩（1.79
ｇ）およびトリメチルシリルアセトアミド
（5.0ｇ）を酢酸エチル（40ml）に溶解する。こ
の溶液に、先に得られた活性化された酸を含有
する溶液を−20℃で一気に加え、同温度で2.5
時間撹拌する。反応液に水（60ml）および酢酸
エチル（200ml）を加え、酢酸エチル層を分取
し、これを10％塩酸（60ml）、炭酸水素ナトリ
ウム飽和水溶液（60ml）および塩化ナトリウム
水溶液（50ml）で順次洗浄する。これを硫酸マ
グネシウムで乾燥し、活性炭で処理し、次いで
減圧濃縮する。残渣にジエチルエーテルを加
え、析出物を取すると７−〔２−（２−ホルム
アミド−４−チアゾリル）−２−メトキシイミ
ノアセトアミド〕−３−セフエム−４−カルボ
ン酸のｐ−ニトロベンジルエステル（シン異性
体、1.30ｇ）を得る。 mp210〜212℃（分解） I.R.νヌジヨール_ｎａｘ：3240、1780、1730、1690、
1655、1605、1550、1520cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆、ppm）：3.65（2H、
broad ｓ）、3.90（3H、ｓ）、5.20（1H、
ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.43（2H、ｓ）、5.95
（1H、ｑ、Ｊ＝5.8Hz）、6.68（1H、ｔ、Ｊ＝
４Hz）、7.42（1H、ｓ）、7.72（2H、ｄ、Ｊ
＝９Hz）、8.28（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、8.46
（1H、ｓ）、9.72（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (3) ７−〔２−（２−ホルムアミド−４−チアゾリ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
セフエム−４−カルボン酸のｐ−ニトロベンジ
ルエステル（シン異性体、1.25ｇ）をメタノー
ル（40ml）およびテトラヒドロフラン（50ml）
の混液に溶解し、これに10％パラジウム炭素
（0.65ｇ）を加え、次いで常温常圧で3.5時間接
触還元に付す。反応液から触媒を去した後、
液を減圧濃縮する。残渣に水（80ml）を加
え、炭酸水素ナトリウム水溶液でPH7.5に調整
する。この混液から不溶物を去し、液を酢
酸エチル（50ml）で洗浄した後、酢酸エチル
（100ml）を加える。この溶液を10％塩酸でPH
1.5に調整した後、十分に振とうする。酢酸エ
チル層を分取した後、水層を酢酸エチル（80
ml）で２度抽出する。この抽出液と先に得られ
た酢酸エチル層を合し、塩化ナトリウム水溶液
で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧濃縮すると、７−〔２−（２−ホルムア
ミド−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−セフエム−４−カルボン
酸（シン異性体、0.60ｇ）を得る。 mp176〜183（分解） I.R.νヌジヨール_ｎａｘ：3250、1780、1690、1660、
1550cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆、ppm）：3.63（2H、
ｄ、Ｊ＝４Hz）、3.93（3H、ｓ）、5.10
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.90（1H、ｑ、Ｊ＝
５、８Hz）、6.53（1H、ｔ、Ｊ＝４Hz）、7.47
（1H、ｓ）、8.57（1H、ｓ）、9.70（1H、ｄ、
Ｊ＝８Hz）、12.63（1H、ｓ） (4) ７−〔２−（２−ホルムアミド−４−チアゾリ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
セフエム−４−カルボン酸（シン異性体、95
mg）をメタノール（４ml）に懸濁し、これに濃
塩酸（110mg）を加えた後、室温で４時間撹拌
する。反応液からメタノールを減圧留去する。
残渣を水（30ml）に溶解し、これを酢酸エチル
（10ml）および塩化メチレン（15ml）で順次洗
浄した後、窒素ガスを吹き込み残留する有機溶
媒を完全に除去し、次いで凍結乾燥すると７−
〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メ
トキシイミノアセトアミド〕−３−セフエム−
４−カルボン酸の塩酸塩（シン異性体、、83
mg）を得る。 mp180〜190℃（分解） I.R.νヌジヨール_ｎａｘ：3300、1770、1710、1660、
1630cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆、ppm）：3.64（2H、
broad ｓ）、3.95（3H、ｓ）、5.14（1H、
ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.82（1H、ｔ、Ｊ＝４
Hz）、6.95（1H、ｓ）、9.80（1H、ｄ、Ｊ＝
８Hz） (5) ７−〔２−（２−ホルムアミド−４−チアゾリ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
セフエム−４−カルボン酸（シン異性体、10.8
ｇ）、濃塩酸（11ｇ）およびメタノール（350
ml）からなる溶液を室温で４時間撹拌する。反
応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えた
後、これを炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でPH
8.0に調整する。水層を分取し、これをジエチ
ルエーテルで洗浄した後、窒素ガスを吹き込
み、次いで10％塩酸でPH4.0に調整する。析出
物を取し、水洗すると７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体、8.2ｇ）を得る。 mp＞290℃ I.R.νヌジヨール_ｎａｘ：3470、3280、3200、1780、
1695、1655、1622cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆、ppm）：3.60（2H、
broad ｓ）、3.84（3H、ｓ）、5.12（1H、
dd、Ｊ＝５Hz）、5.84（1H、dd、Ｊ＝５、８
Hz）、6.52（1H、broad ｔ）、6.76（1H、
ｓ）、7.26（2H、broad ｓ）、9.65（1H、
ｄ、Ｊ＝８Hz） (6) ７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフ
エム−４−カルボン酸の塩酸塩（シン異性体、
2.6ｇ）を水（100ml）に溶解した溶液に炭酸水
素ナトリウム（1.04ｇ）を氷冷下に加え、室温
で撹拌する。反応液を凍結乾燥して７−〔２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド〕−３−セフエム−４−カ
ルボン酸のナトリウム塩（シン異性体）を得
る。 I.R.νヌジヨール_ｎａｘ：3100、1760、1650、1590、
1530cm^-1 N.M.R.δ（D₂O、ppm）：3.60（2H、broad
ｑ）、4.00（3H、ｓ）、5.22（1H、ｄ）、5.88
（1H、ｄ）、6.35（1H、ｑ）、7.30（1H、ｓ） (7) 上記化合物を乾燥Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（20ml）に溶解し、これにｎ−ヘキサン酸
の沃化メチルエステル（1.33ｇ）および乾燥
Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）からな
る溶液を−40℃で５分間を要して滴下した後、
同温度で40分間次いで氷冷下に45分間撹拌す
る。反応液を、酢酸エチル（60ml）および水
（125ml）の混液に加える。酢酸エチル層を分取
し、こを炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および
塩化ナトリウム飽和水溶液で順次洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した後、活性炭で処理す
る。これから酢酸エチルを留去し、残渣をジエ
チルエーテルで結晶化すると、７−〔２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミ
ノアセトアミド〕−３−セフエム−４−カルボ
ン酸のｎ−ヘキサノイルオキシメチルエステル
（シン異性体、750mg）を得る。 I.R.νヌジヨール_ｎａｘ：3170、1780、1750（肩）、
1670、1630、1530cm^-1 N.M.R.δ（CDCl₃、ppm）：0.68〜1.84
（9H、ｍ）、2.20〜2.48（2H、ｔ）、3.20〜
3.80（2H、ｍ）、4.02（3H、ｓ）、5.04
（1H、ｄ）、5.60〜6.20（3H、ｍ）、6.62
（1H、ｑ）、6.80（1H、ｓ）7.72（1H、ｄ） (8) ７−〔２−（２−ホルムアミド−４−チアゾリ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
セフエム−４−カルボン酸のｐ−ニトロベンジ
ルエステル（シン異性体、1.1ｇ）をエタノー
ル（10ml）および水（15ml）の混液に懸濁し、
これに1N水酸化カリウム水溶液（６ml）を５
〜７℃で10分間を要して滴下し、次いで10分間
撹拌する。反応液を10％塩酸でPH7.5に調整
し、酢酸エチルで洗浄した後、10％塩酸でPH
2.5に調整する。析出する結晶を取すると、
７−〔２−（２−ホルムアミド−４−チアゾリ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
セフエム−４−カルボン酸（シン異性体、0.32
ｇ）および７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体、
0.035ｇ）の混合物を得る。 (9) ７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフ
エム−４−カルボン酸（シン異性体、５ｇ）を
炭酸水素ナトリウム（1.04ｇ）の水溶液（30
ml）に35〜40℃）で徐々に加え、次いで50〜53
℃で30分間撹拌する。反応液から不溶物を去
し、液を活性炭（0.3ｇ）で処理した後、
過する。液を凍結乾燥するると７−〔２−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−セフエム−４−カル
ボン酸のナトリウム塩（シン異性体、4.2ｇ）
を得る。 I.R.νヌジヨール_ｎａｘ：3300〜3100、1760、1670、
1595、1530cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆、ppm）：3.50（2H、
broad ｓ）、3.83（3H、ｓ）、5.00（1H、
ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.68（1H、dd、Ｊ＝５Hz、
８Hz）、6.13（1H、broad ｓ）、6.73（1H、
ｓ）、7.3（2H、broad ｓ）、9.60（1H、ｄ、
Ｊ＝８Hz） (10) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
セフエム−４−カルボン酸（シン異性体、1.15
ｇ）を、水酸化カルシウム（0.111ｇ）および
水（100ml）からなる溶液に加え、この溶液を
室温で10分間撹拌する。反応液を過した後、
液を凍結乾燥すると７−〔２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸
のカルシウム塩（シン異性体、1.2ｇ）を得
る。 I.R.νヌジヨール_ｎａｘ：3350、1760、1670、1590、
1535、1465cm^-1 N.M.R.δ（D₂O、ppm）：3.51（1H、ｄ、Ｊ
＝５Hz）、3.59（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz）、3.97
（3H、ｓ）、5.15（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.82
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、6.33（1H、dd、Ｊ＝
５Hz、３Hz）、6.95（1H、ｓ） (11) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
セフエム−４−カルボン酸（シン異性体、1.15
ｇ）を、水酸化マグネシウム（0.088ｇ）およ
び水（100ml）からなる懸濁液に加えて、70℃
で30分間撹拌する。反応液を過した後、液
を凍結乾燥すると７−〔２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸のマ
グネシウム塩（シン異性体、1.1ｇ）を得る。 I.R.νヌジヨール_ｎａｘ：3350、1760、1660、1610、
1530、1460cm^-1 N.M.R.δ（D₂O、ppm）：3.53（1H、ｄ、Ｊ
＝５Hz）、3.59（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz）、3.96
（3H、ｓ）、5.16（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.84
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、6.32（1H、dd、Ｊ＝
５Hz、３Hz）、7.98（1H、ｓ） (12) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
セフエム−４−カルボン酸（シン異性体、1.15
ｇ）を、アルギニン（0.523ｇ）および水（50
ml）からなる溶液に加え、この溶液を室温で10
分間撹拌する。反応液を過した後、液を凍
結乾燥すると７−〔２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−セフエム−４−カルボン酸のアルギ
ニン塩（シン異性体、1.35ｇ）を得る。 I.R.νヌジヨール_ｎａｘ：3350、3150、1770、1650
（broad）、1580、1530、1460cm^-1 N.M.R.δ（D₂O、ppm）：1.4〜2.1（4H、
ｍ）、3.22（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、3.55
（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、3.65（1H、ｄ、Ｊ＝
３Hz）、3.82（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、3.97
（3H、ｓ）、5.18（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.85
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、6.33（1H、dd、Ｊ＝
６Hz、３Hz）、7.00（1H、ｓ） (13) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
セフエム−４−カルボン酸のナトリウム塩（シ
ン異性体、1.21ｇ）を、リジンの塩酸塩（0.55
ｇ）および水（12ml）からなる溶液に加え、こ
の溶液を凍結乾燥すると７−〔２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−セフエム−４−カルボン
酸のリジン塩（シン異性体、1.6ｇ）を得る。 I.R.νヌジヨール_ｎａｘ：3350、3150、1770、1600、
（broad）、1530、1460cm^-1 N.M.R.δ（D₂O、ppm）：1.3〜2.1（6H、
ｍ）、3.03（2H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、3.54
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、3.64（1H、ｄ、Ｊ＝
３Hz）、3.80（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、3.97
（3H、ｓ）、5.17（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.84
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、6.32（1H、dd、Ｊ＝
５Hz、３Hz）、6.99（1H、ｓ） (14) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
セフエム−４−カルボン酸（シン異性体、15
ｇ）をエタノール（８ml）および水（８ml）の
混液に懸濁した液に20％水酸化ナトリウム水溶
液を室温で加え、PH7.5に調整する。これを
過し、洗浄した後、液と洗液を合し（18.3ml
の水を含有する）、エタノール（46ml）に20〜
25℃で撹拌下に滴下する。これを同温度で30分
間撹拌し、さらにエタノール（28ml）を30分間
を要して滴下して、同温度で２間撹拌する。析
出物を取し、エタノール（20ml）で洗浄した
後、減圧下に室温で乾燥すると、７−〔２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノアセトアミド〕−３−セフエム−４−
カルボン酸のナトリウム塩の２水和物〔板状
晶〕（シン異性体、13.5ｇ）を得る。 mp260℃（分解） I.R.νヌジヨール_ｎａｘ：3430、3250、1760（肩）、
1745、1650、1630（肩）、1590、1540cm^-1 (15) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
セフエム−４−カルボン酸のナトリウム塩（シ
ン異性体、15ｇ）を水（13ml）に35〜45℃で撹
拌下に溶解し、これに熱エタノール（52ml、30
℃）を撹拌下に滴下して、同温度で５分間さら
に室温で２時間撹拌する。析出物を取し、エ
タノールで洗浄した後、減圧乾燥すると、７−
〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフエ
ム−４−カルボン酸のナトリウム塩の２水和物
〔板状晶〕（シン異性体、13.45ｇ）を得る。 (16) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
セフエム−４−カルボン酸（シン異性体、52
ｇ）を水（100ml）に懸濁した液に、4N水酸化
ナトリウム水溶液を５℃以下で撹拌下に徐々に
滴下し、溶液のPHを7.0〜7.5に調整する。これ
を過し、洗浄した後、液および洗液（200
ml）を合し、エタノール（２）中に撹拌下30
分間を要して滴下した後、室温で５分間さらに
５〜10℃で１時間撹拌する。析出物を取し、
エタノール（200ml）で洗浄した後、減圧下に
30℃で乾燥すると無晶形の７−〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノアセトアミド〕−３−セフエム−４−カルボ
ン酸のナトリウム塩（シン異性体、46.3ｇ）を
得る。 I.R.νヌジヨール_ｎａｘ：3400、3300、3170、1750、
1650、1580cm^-1 (17) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
セフエム−４−カルボン酸のナトリウム塩（シ
ン異性体、1.0ｇ）をメタノール（250ml）に懸
濁した液を超音波処理して、均一溶液を得、こ
の溶液を室温で放置した後、同温度で３時間撹
拌する。析出物を取し、メタノールで洗浄す
ると無晶形の７−〔２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−セフエム−４−カルボン酸のナトリ
ウム塩（シン異性体）を得る。 (18) 実施例１−（14）で得られた結晶を室温で
減圧下に５酸化燐上１日乾燥すると、実施例１
−（14）で得られる板状晶と異なる板状晶の７
−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフ
エム−４−カルボン酸のナトリウム塩（シン異
性体）を得る。 実施例 ２ ７−アミノ−３−セフエム−４−カルボン酸
（1.7ｇ）および炭酸水素ナトリウム（2.84ｇ）を
水（35ml）およびアセトン（35ml）からなる混液
に溶解する。また一方、オキシ塩化燐（1.95ml）
を２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メト
キシイミノ酢酸（シン異性体、3.42ｇ）および乾
燥酢酸エチル（34ml）からなる懸濁液に０〜６℃
で10分間を要して滴下し、次いで同温度で30分間
撹拌する。この溶液にトリメチルシリルアセトア
ミド（2.39ｇ）および酢酸エチル（５ml）からな
る溶液を０〜６℃で20分間を要して滴下して、20
分間撹拌した後、オキシ塩化燐（1.95ml）を同温
度で10分間を要して滴下し、次いで30分間撹拌す
る。さらに、ジメチルホルムアミド（1.29ml）を
同温度で10分間を要して滴下し１時間撹拌して均
一溶液を得る。このようにして得られた溶液を、
７−アミノ−３−セフエム−４−カルボン酸を含
有する溶液に、PH6.5〜7.5で−５〜５℃にして30
分間を要して滴下した後、同温度で１時間撹拌す
る。反応液に酢酸エチル（200ml）を加えた後、
水層を分層する。これを塩化メチレンで洗浄し、
窒素ガスを吸き込み有機溶媒を除去した後、酢酸
でPH４に調整する。この溶液を多孔質非イオン性
吸着樹脂ダイアイオンHP−20樹脂（商標：三菱
化成工業株式会社）を充てんしたカラムクロマト
グラフイーに付し、20％イソプロピルアルコール
で溶出する。溶出液を減圧濃縮し、凍結乾燥する
と７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフエム
−４−カルボン酸（シン異性体、2.0ｇ）を得
る。 この生成物は、IRおよびNMRスペクトルによ
り同定された。 実施例 ３ (1) オキシ塩化燐（1.2ｇ）、２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−メトキシイミノ酢酸
（シン異性体、1.23ｇ）および酢酸エチル（12
ml）の懸濁液に５℃で一気に加え、４〜６℃で
30分間撹拌する。この溶液にトリメチルシリル
アセトアミド（1.0ｇ）を加え、４〜６℃で30
分間撹拌した後、オキシ塩化燐（1.2ｇ）を加
えて、15分間撹拌する。さらにこれにＮ・Ｎ−
ジメチルホルムアミド（0.5ｇ）を４〜６℃で
一気に加え、40分間撹拌して均一溶液を得る。
別に、７−アミノ−３−セフエム−４−カルボ
ン酸のｐ−ニトロベンジルエステルの塩酸塩
（1.9ｇ）をテトラヒドロフラン（30ml）および
アセトン（10ml）の混液に加えて、さらに炭酸
水素ナトリウム（0.6ｇ）を含む水溶液（20
ml）を加える。この溶液に、先に得られた活性
化された酸の溶液を０〜５℃でPH8.0にて滴下
し、次いで−２〜２℃PH8.0にて30分間撹拌す
る。反応液から不溶物を去し、液を酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を塩化ナトリウム飽和
水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して
減圧濃縮する。残渣をジイソプロピルエーテル
で粉末化すると７−〔２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−セフエム−４−カルボン酸のｐ−ニ
トロベンジルエステル（シン異性体、1.6ｇ）
を得る。 I.R.νヌジヨール_ｎａｘ：3300、1780、1730、1670、
1520cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆、ppm）：3.60（2H、
ｍ）、3.81（3H、ｓ）、5.12（1H、ｄ、Ｊ＝
５Hz）、5.85（1H、dd、Ｊ＝５Hz、10Hz）、
6.64（1H、ｍ）、6.70（1H、ｓ）、7.20
（2H、ｓ）、7.65（2H、ｄ、Ｊ＝10Hz）、8.19
（2H、ｄ、Ｊ＝10Hz）、9.60（1H、ｄ、Ｊ＝
10Hz） (2) ７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフ
エム−４−カルボン酸のｐ−ニトロベンジルエ
ステル（シン異性体、7.8ｇ）をエタノール
（60ml）および水（60ml）の混液に懸濁し、1N
水酸化カリウム水溶液（45ml）を氷冷撹拌下に
10分間を要して滴下した後、５℃で15分間撹拌
する。反応液を濃塩酸でPH7.0に調整し、酢酸
エチルで洗浄した後、1/2量まで減圧濃縮す
る。濃縮液をPH5.0に調整し、多孔質の非イオ
ン性吸着樹脂ダイアイオンHP−20（商標：三
菱化成工業株式会社製）（80ml）を充てんした
カラムに付して、５％イソプロピルアルコール
で溶出する。目的化合物を含有する分画を合
し、これを10％塩酸でPH3.2に調整する。析出
する結晶を取し、乾燥すると、７−〔２−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−セフエム−４−カル
ボン酸（シン異性体、2.3ｇ）を得る。 実施例 ４ ７−アミノ−３−セフエム−４−カルボン酸の
ｐ−ニトロベンジルエステル（3.4ｇ）をテトラ
ヒドロフラン（60ml）に懸濁し、これに炭酸水素
ナトリウム（1.2ｇ）を含む水溶液（200ml）を加
え、次いで３〜４℃で1N水酸化ナトリウム水溶
液（30ml）を加えた後20分間撹拌する。この溶液
を10％塩酸でPH7.0に調整した後、減圧濃縮す
る。濃縮液から不溶物を去し、液を酢酸エチ
ルで洗浄し、これにアセトン（30ml）を加えて、
−５℃に冷却する。別にオキシ塩化燐、Ｎ・Ｎ−
ジメチルホルムアミド、トリメチルシリルアセト
アミドおよび２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−メトキシイミノ酢酸（シン異性体、2.2
ｇ）を実施例２と同様に処理し、得られる溶液を
先に得られた溶液にPH7.5〜8.5で−５〜０℃で加
える。これをPH7.5〜8.5で３〜７℃にて２時間撹
拌する。反応液から不溶物を去し、次いで液
から水層を分取し、酢酸エチルで洗浄した後、PH
3.0に調整すると、７−〔２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体、1.1ｇ）を得る。 実施例 ５ (1) オキシ塩化燐（1.764ｇ）を２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−エトキシイミノ酢酸
（シン異性体、1.0ｇ）およびテトラヒドロフラ
ン（10ml）からなる懸濁液に５℃以下で加え、
同温度で20分間撹拌する。この溶液に、トリメ
チルシリルアセトアミド（0.4ｇ）およびＮ・
Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.4ｇ）を加え、
これを５℃以下で40分間撹拌する〔溶液Ａ〕。
一方、トリメチルシリルアセトアミド（3.5
ｇ）を７−アミノ−３−セフエム−４−カルボ
ン酸の４−ニトロベンジルエステル（1.5ｇ）
およびテトラヒドロフラン（15ml）からなる懸
濁液に加え、室温で1.5時間撹拌する。この溶
液に、先に得られた水溶液Ａを−20℃で一気に
加え、−５〜０℃で１時間撹拌する。反応液に
水（20ml）を−20℃で加え、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液でPH7.5に調整し、これにテトラヒド
ロフラン（70ml）および塩化ナトリウム飽和水
溶液（50ml）を加えて、十分に振とうする。水
層を分取し、これをテトラヒドロフランで抽出
する。テトラヒドロフラン層と抽出液を合し、
これを塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した
後、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮
する。残渣をジイソプロピルエーテルで結晶化
すると７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−
セフエム−４−カルボン酸の４−ニトロベンジ
ルエステル（シン異性体、2.5ｇ）を得る。 I.R.νヌジヨール_ｎａｘ：3330、1780、1730、1680、
1640、1610cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆、ppm）：1.17（3H、
ｔ、Ｊ＝７Hz）、3.50（2H、ｍ）、4.05
（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、5.10（1H、ｄ、Ｊ＝
５Hz）、5.85（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８Hz）、
6.67（1H、ｓ）、7.17（2H、ｍ）、7.63
（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、8.18（2H、ｄ、Ｊ＝
８Hz）、10.13（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (2) ７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−セフ
エム−４−カルボン酸の４−ニトロベンジルエ
ステル（シン異性体、2.3ｇ）、テトラヒドロフ
ラン（30ml）、メタノール（15ml）および酢酸
（0.3ml）からなる溶液に、水（３ml）で湿らせ
たパラジウム炭素（1.0ｇ）を加え、これを常
温常圧で２時間接触還元に付す。反応液から触
媒を去し、液を減圧濃縮する。残渣に酢酸
エチルを加え、これを炭酸水素ナトリウム水溶
液でPH7.5に調整した後、不溶物を去する。
水層を分取し、酢酸エチルで洗浄し、PH5.5に
調整した後、活性炭で処理する。これをPH3.2
に調整し、不溶物を取して乾燥すると７−
〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−エ
トキシイミノアセトアミド〕−３−セフエム−
４−カルボン酸（シン異性体、0.5ｇ）を得
る。 I.R.νヌジヨール_ｎａｘ：3500、3300、3200、1785、
1625、1600cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆、ppm）：1.20（3H、
ｔ、Ｊ＝７Hz）、3.57（2H、ｍ）、4.08
（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、5.08（1H、ｄ、Ｊ＝
５Hz）、5.83（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８Hz）、
6.49（1H、ｍ）、6.73（1H、ｓ）、7.20
（2H、ｍ）、9.58（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 ６ (1) ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−イ
ソプロポキシイミノ酢酸（シン異性体、2.8
ｇ）およびテトラヒドロフラン（25ml）からな
る懸濁液に、オキシ塩化燐（4.5ｇ）、トリメチ
ルシリルアセトアミド（0.95ｇ）およびＮ・Ｎ
−ジメチルホルムアミド（1.2ｇ）を撹拌下５
℃以下で30分間を要して加える。（溶液Ａ）、一
方、７−アミノ−３−セフエム−４−カルボン
酸のｐ−ニトロベンジルエステル（3.9ｇ）お
よびテトラヒドロフラン（50ml）からなる懸濁
液に、トリメチルシリルアセトアミド（10.5
ｇ）を撹拌下に加え、室温で1.5時間撹拌す
る。この溶液に先に得られた溶液Ａを−20℃で
一気に加え、−５〜０℃で40分間撹拌する。反
応液に水（70ml）およびテトラヒドロフラン
（100ml）を−20℃で加え、炭酸水素ナトリウム
水溶液でPH7.5に調整した後、１時間撹拌す
る。反応液に塩化ナトリウム飽和水溶液（200
ml）を加え、次いで有機層を分取する。水層を
テトラヒドロフランで抽出する。抽出液と、先
に分取した有機層を合し、塩化ナトリウム飽和
水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した
後減圧濃縮する。残渣を、ジイソプロピルエー
テルを加え結晶化し、生ずる析出物を取する
と、７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−２−イソプロポキシイミノアセトアミド〕−
３−セフエム−４−カルボン酸の４−ニトロベ
ンジルエステル（シン異性体、6.0ｇ）を得
る。 I.R.νヌジヨール_ｎａｘ：3320、3270、1775、1730、
1670、1630cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆、ppm）：1.17（6H、
ｄ、Ｊ＝６Hz）、3.63（2H、ｍ）、4.33
（1H、ｑ、Ｊ＝６Hz）、5.17（1H、ｄ、Ｊ＝
５Hz）、5.42（2H、ｓ）、5.92（1H、dd、Ｊ
＝５Hz、８Hz）、6.67（1H、ｍ）、6.70
（1H、ｓ）、7.22（2H、ｍ）、7.70（2H、ｄ、
Ｊ＝８Hz）、8.25（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、
10.13（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (2) ７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−イソプロポキシイミノアセトアミド〕−３
−セフエム−４−カルボン酸の４−ニトロベン
ジルエステル（シン異性体、5.0ｇ）およびテ
トラヒドロフラン（150ml）からなる溶液に酢
酸（１ml）および10％パラジウム炭酸（2.0
ｇ）を含む水（８ml）の懸濁液を加え、常温常
圧で接触還元に付す。触媒を去した後、液
を減圧濃縮する。残渣に酢酸エチル（80ml）を
加え、炭酸水素ナトリウム水溶液でPH7.5に調
整する。有機層を分取し、炭酸水素ナトリウム
水溶液で抽出する。水層および抽出液を合し、
これを濃塩酸でPH3.0に調整した後、テトラヒ
ドロフランで抽出する。抽出液を塩化ナトリウ
ム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧濃縮する。析出する結晶を取
し、乾燥すると、７−〔２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−イソプロポキシイミノアセ
トアミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体、0.8ｇ）を得る。 I.R.νヌジヨール_ｎａｘ：3320、1780、1670、1635cm
^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆、ppm）：1.20（6H、
ｄ、Ｊ＝６Hz）、3.55（2H、ｍ）、4.30
（1H、ｑ、Ｊ＝６Hz）、5.08（1H、ｄ、Ｊ＝
５Hz）、5.82（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８Hz）、
6.45（1H、ｍ）、6.68（1H、ｓ）、7.10
（2H、ｍ）、10.08（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 ７ (1) ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−プ
ロポキシイミノ酢酸（シン異性体、2.8ｇ）お
よびテトラヒドロフラン（25ml）からなる懸濁
液に、オキシ塩化燐（4.5ｇ）、トリメチルシリ
ルアセトアミド（0.95ｇ）およびＮ・Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（1.2ｇ）を撹拌下に５℃以
下で加え、同温度で20分間撹拌する。この溶液
を７−アミノ−３−セフエム−４−カルボン酸
の４−ニトロベンジルエステル（3.9ｇ）、テト
ラヒドロフラン（20ml）、水（20ml）およびア
セトン（20ml）からなる懸濁液に−５〜５℃で
滴下する。この間20％炭酸ナトリウム水溶液を
加えながら反応液の液性をPH6.9〜7.1に保つ。
得られた溶液を−５〜５℃で30分間次いで10℃
で１時間撹拌した後PH7.5に調整する。反応液
にテトラヒドロフラン（100ml）および塩化ナ
トリウム飽和水溶液（200ml）を加え、不溶物
を去する。液から有機層を分取し、塩化ナ
トリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧濃縮する。残渣をジイソ
プロピルエーテルを加え結晶化し、生じる析出
物を取すると、７−〔２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−イソプロポキシイミノアセ
トアミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸の
４−ニトロベンジルエステル（シン異性体、
5.8ｇ）を得る。 I.R.νヌジヨール_ｎａｘ：3300、1780、1730、1670、
1640cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆、ppm）：0.93（3H、
ｔ、Ｊ＝６Hz）、1.70（2H、ｍ）、3.70
（2H、ｍ）、4.08（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、4.5
（2H、ｍ）、5.23（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.50
（2H、ｓ）、5.97（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８
Hz）、6.73（1H、ｍ）、6.80（1H、ｓ）、7.75
（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、8.30（2H、ｄ、Ｊ＝
９Hz）、9.65（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (2) ７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−イソプロポキシイミノアセトアミド〕−３
−セフエム−４−カルボン酸の４−ニトロベン
ジルエステル（シン異性体、5.0ｇ）を実施例
６−(2)と同様に処理して７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−イソプロポキシイミ
ノアセトアミド〕−３−セフエム−４−カルボ
ン酸（シン異性体、0.9ｇ）を得る。 I.R.νヌジヨール_ｎａｘ：3250、1770、1650、1660、
1620cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆、ppm）：0.93（3H、
ｔ、Ｊ＝７Hz）、1.67（2H、sexet、Ｊ＝７
Hz）、3.60（2H、ｍ）、4.03（2H、ｔ、Ｊ＝
７Hz）、5.13（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.83
（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８Hz）、6.48（2H、
ｔ、Ｊ＝４Hz）、6.70（1H、ｓ）、7.18
（2H、ｍ）、9.53（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 ８ (1) オキシ塩化燐（13.2ｇ）をＮ・Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（6.3ｇ）およびテトラヒドロフ
ラン（24.7ml）の混液に−５℃で撹拌下に滴下
し、同温度で30分間撹拌する。これにテトラヒ
ドロフラン（120ml）および２−（２−ホルムア
ミドチアゾール−４−イル）−２−ｎ−ブトキ
シイミノ酢酸（シン異性体、19.5ｇ）を−５℃
で加え、同温度で30分間撹拌する。この溶液を
７−アミノ−３−セフエム−４−カルボン酸の
４−ニトロベンジルエステル（24.7ｇ）、テト
ラヒドロフラン（120ml）、アセトン（60ml）お
よび水（60ml）からなる懸濁液に−５〜５℃で
15分間を要して撹拌下に滴下する。。この間、
20％炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応液の液
性をPH７〜7.5に保つ。次いでこの溶液を30分
間撹拌する。不溶物を去した後、液に塩化
ナトリウム飽和水溶液を加え、テトラヒドロフ
ランで２度抽出する。抽出液を塩化ナトリウム
飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧濃縮する。残査をジイソプロピル
エーテルを加え結晶化すると、７−〔２−（２−
ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−ｎ
−ブトキシイミノアセトアミド〕−３−セフエ
ム−４−カルボン酸の４−ニトロベンジルエス
テル（シン異性体、34.6ｇ）得る。 I.R.νヌジヨール_ｎａｘ：3240、3050、1780、1730、
1695、1660cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆、ppm）：0.92（3H、
ｔ、Ｊ＝７Hz）、0.8〜2.2（4H、ｍ）、3.67
（2H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、4.16（2H、ｔ、Ｊ＝
７Hz）、5.23（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.46
（2H、ｓ）、5.99（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８
Hz）、6.71（1H、ｔ、Ｊ＝５Hz）、7.43
（1H、ｓ）、7.76（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、8.30
（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、8.58（1H、ｓ）、9.72
（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、12.66（1H、ｓ） (2) ７−〔２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−２−ｎ−ブトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−セフエム−４−カルボン酸の４−ニ
トロベンジルエステル（シン異性体、34.5
ｇ）、テトラヒドロフラン（345ml）、10％パラ
ジウム炭素（14ｇ）、メタノール（140ml）、酢
酸（2.5ml）および水（50ml）からなる混液を
常温常圧で３時間接触還元に付す。反応液を
過し、取した不溶物をテトラヒドロフランで
洗浄する。液と洗液を合し、減圧濃縮する。
残渣を酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム水
溶液の混液に溶解した後、不溶物を去する。
酢酸エチル層を分取し、炭素水素ナトリウム水
溶液で抽出する。水層と抽出液を合し、これを
酢酸エチルおよびジエチルエーテルで順次洗浄
した後、10％塩酸でPH2.0に調整し、次いで30
分間撹拌する。析出物を取し、水洗した後、
硫酸マグネシウムで乾燥すると、７−〔２−（２
−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−
ｎ−ブトキシイミノアセトアミド〕−３−セフ
エム−４−カルボン酸（シン異性体、18.3ｇ）
を得る。 I.R.νヌジヨール_ｎａｘ：3330、3040、1780、1725、
1695、1655cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆、ppm）：0.90（3H、
ｔ、Ｊ＝７Hz）、1.1〜1.9（4H、ｍ）、3.58
（2H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、4.12（2H、ｔ、Ｊ＝
７Hz）、5.13（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.86
（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８Hz）、6.46（1H、
ｔ、Ｊ＝４Hz）、7.40（1H、ｓ）8.50（1H、
ｓ）、9.63（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、12.57
（1H、broad ｓ） (3) ７−〔２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−２−ｎ−ブトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異
性体、12.7ｇ）、メタノール（9.5ml）、濃塩酸
（9.6ml）およびテトラヒドロフラン（9.5ml）
の混液を室温で３時間撹拌する。反応液から溶
媒を減圧留去する。残渣を水（15ml）に懸濁
し、炭酸水素ナトリウムで氷冷下にPH3.5に調
整した後、同温度で30分間撹拌する。析出物を
取し硫酸マグネシウムで乾燥すると、粉末
（10ｇ）を得る。この粉末を水（300ml）に懸濁
し、炭酸水素ナトリウムでPH7.0に調整する。
これを10％塩酸でPH6.0に調整し、多孔質の非
イオン性吸着樹脂ダイアイオンHP−20（商
標、三菱化成工素株式会社製）（300ml）を充て
んしたカラムクロマトグラフイーに付して、10
％イソプロピルアルコールで溶出する。溶出液
を10％塩酸で氷冷下にPH3.5に調整し、生じた
析出物を取し、水洗した後、乾燥すると、７
−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ｎ−ブトキシイミノアセトアミド〕−３−
セフエム−４−カルボン酸（シン異性体、7.2
ｇ）を得る。 I.R.νヌジヨール_ｎａｘ：3320、1775、1660cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆、ppm）：0.88（3H、
ｔ、Ｊ＝７Hz）、1.1〜1.9（4H、ｍ）、3.58
（2H、broad ｓ）、4.05（2H、ｔ、Ｊ＝７
Hz）、5.08（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.80
（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８Hz）、6.44（1H、
broad ｓ）、7.18（2H、ｓ）、9.51（1H、
ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 ９ (1) ２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−イソブトキシイミノ酢酸（シン異性
体、6.48ｇ）、Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド
（2.10ｇ）、オキシ塩化燐（4.40ｇ）、テトラヒ
ドロフラン（110ml）、７−アミノ−３−セフエ
ム−４−カルボン酸の４−ニトロベンジルエス
テル（8.23ｇ）、アセトン（16ml）および水
（16ml）を実施例８−(1)と同様に処理して７−
〔２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−イソブトキシイミノアセトアミド〕−
３−セフエム−４−カルボン酸の４−ニトロベ
ンジルエステル（シン異性体、12.8ｇ）を得
る。 I.R.νヌジヨール_ｎａｘ：3240、3050、1780、1720、
1700、1655cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆、ppm）：0.92（6H、
ｄ、Ｊ＝７Hz）、1.7〜2.2（1H、ｍ）、3.67
（2H、broad ｓ）、3.91（2H、ｄ、Ｊ＝７
Hz）、5.21（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.95
（1H、dd、Ｊ＝５Hz、９Hz）、6.67（1H、
ｔ、Ｊ＝４Hz）、7.37（1H、ｓ）、7.72
（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、8.24（2H、ｄ、Ｊ＝
８Hz）、8.52（1H、ｓ）、9.68（1H、ｄ、Ｊ
＝９Hz）、12.58（1H、broad ｓ） (2) ７−〔２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−２−イソブトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−セフエム−４−カルボン酸の４−ニ
トロベンジルエステル（シン異性体、14.2
ｇ）、10％パラジウム炭素（5.7ｇ）、メタノー
ル（57ml）、テトラヒドロフラン（142ml）、酢
酸（１ml）および水（10ml）を実施例８−(2)と
同様に処理して、７−〔２−（２−ホルムアミド
チアゾール−４−イル）−２−イソブトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−セフエム−４−カル
ボン酸（シン異性体、4.25ｇ）を得る。 I.R.νヌジヨール_ｎａｘ：3260、1790、1725、1670cm
^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆、ppm）：0.92（6H、
ｄ、Ｊ＝６Hz）、1.6〜2.3（1H、ｍ）、3.61
（2H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、3.91（2H、ｄ、Ｊ＝
６Hz）、5.14（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.88
（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８Hz）、6.50（1H、、Ｊ
＝５Hz）、7.40（1H、ｓ）、8.56（1H、ｓ）、
9.64（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (3) ７−〔２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−２−イソブトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異
性体、4.1ｇ）、濃塩酸（3.65ｇ）およびメタノ
ール（61.5ml）を実施例８−(3)と同様に処理し
て、７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−イソブトキシイミノアセトアミド〕−
３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体、
2.4ｇ）を得る。 I.R.νヌジヨール_ｎａｘ：3330、1780、1665、1630、
1545cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆、ppm）：0.89（6H、
ｄ、Ｊ＝７Hz）、1.6〜2.2（1H、ｍ）、3.58
（2H、broad ｓ）、3.84（2H、ｄ、Ｊ＝７
Hz）、5.10（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.82
（1H、dd、Ｊ＝５Hz、９Hz）、6.46（1H、
broad ｓ）、6.68（1H、ｓ）、7.20（2H、
ｓ）、9.53（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz） 実施例 10 ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ｎ−ヘキシルオキシイミノ酢酸（シン異性体、３
ｇ）をテトラヒドロフラン（30ml）に懸濁し、水
（0.15ｇ）を加える。この混液に氷冷撹拌下オキ
シ塩化燐（3.8ｇ）、トリメチルシリルアセトアミ
ド（1.7ｇ）およびＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（1.0ｇ）を加え、常法により上記酸の活性酸
溶液を調製する。この溶液に、７−アミノ−３−
セフエム−４−カルボン酸（2.0ｇ）およびトリ
メチルシリルアセトアミド（9.0ｇ）のテトラヒ
ドロフラン（20ml）懸濁液を−20℃で一度に加
え、０℃で１時間撹拌する。この反応液を−20℃
に冷却した後、水（50ml）を加え、PH7.5に調整
する。この溶液に酢酸エチルを加え、分取した水
層を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルで
洗浄する。得られる水溶液をPH4.5に調整し、析
出する固体を取した後乾燥して、７−〔２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−ｎ−ヘキ
シルオキシイミノアセトアミド〕−３−セフエム
−４−カルボン酸（シン異性体、1.1ｇ）を得
る。 I.R.νヌジヨール_ｎａｘ：3250、1760、1640、1600cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆、ppm）：1.88（3H、
ｍ）、1.1〜1.9（8H、ｍ）、3.60（2H、ｍ）、
4.06（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、5.10（1H、ｄ、Ｊ
＝５Hz）、5.82（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８Hz）、
6.46（1H、ｍ）、6.70（1H、ｓ）、7.26（2H、
ｍ）、9.56（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 11 (1) ２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−ペンチルオキシイミノ酢酸（シン異
性体、4.14ｇ）、Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（1.41ｇ）、オキシ塩化燐（2.96ｇ）、テトラ
ヒドロフラン（72ml）、７−アミノ−３−セフ
エム−４−カルボン酸の４−ニトロベンジルエ
ステル（4.5ｇ）、アセトン（15ml）および水
（15ml）を実施例８−(1)と同様に処理して７−
〔２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−ペンチルオキシイミノアセトアミ
ド〕−３−セフエム−４−カルボン酸の４−ニ
トロベンジルエステル（シン異性体、8.1ｇ）
を得る。 I.R.νヌジヨール_ｎａｘ：3240、3050、1780、1730、
1655cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆、ppm）：0.6〜2.0
（9H、ｍ）、3.66（2H、ｓ）、4.10（2H、ｔ、
Ｊ＝６Hz）、5.19（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.42
（2H、ｓ）、5.95（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８
Hz）、6.16（1H、broad ｓ）、7.38（1H、
ｓ）、7.72（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、8.26
（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、8.54（1H、ｓ）、9.69
（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、12.69（1H、broad
ｓ） (2) ７−〔２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−２−ペンチルオキシイミノアセトア
ミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸の４−
ニトロベンジルエステル（シン異性体、８
ｇ）、10％パラジウム炭素（3.6ｇ）、メタノー
ル（36ml）、テトラヒドロフラン（90ml）、酢酸
（0.63ｇ）および水（6.3ml）を実施例８−(2)と
同様に処理して７−〔２−（２−ホルムアミドチ
アゾール−４−イル）−２−ペンチルオキシイ
ミノアセトアミド〕−３−セフエム−４−カル
ボン酸（シン異性体、3.4ｇ）を得る。 I.R.νヌジヨール_ｎａｘ：3275、3075、1795、1700、
1660、1630cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆、ppm）：0.6〜2.0
（9H、ｍ）、3.60（2H、Ｊ＝４Hz）、4.12
（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、5.14（1H、ｄ、Ｊ＝
５Hz）、5.87（1H、dd、Ｊ＝５Hz、９Hz）、
6.49（1H、ｔ、Ｊ＝３Hz）、7.40（1H、
ｓ）、8.53（1H、ｓ）、9.64（1H、ｄ、Ｊ＝
９Hz）、12.68（1H、ｓ） (3) ７−〔２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−２−ペンチルオキシイミノアセトア
ミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸（シン
異性体、3.3ｇ）、濃塩酸（2.80ｇ）、テトラヒ
ドロフラン（20ml）およびメタノール（50ml）
を実施例８−(3)と同様に処理して７−〔２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンチ
ルオキシイミノアセトアミド〕−３−セフエム
−４−カルボン酸（シン異性体、23ｇ）を得
る。 I.R.νヌジヨール_ｎａｘ：3300、1775、1650、1540cm
^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆、ppm）：0.6〜2.0
（9H、ｍ） 実施例 12 (1) ７−アミノ−３−セフエム−４−カルボン酸
の４−ニトロベンジルエステル（５ｇ）をトリ
メチルシリルアセトアミド（13.8ｇ）およびビ
ス（トリメチルシリル）アセトアミド（10ml）
および乾燥酢酸エチル（50ml）からなる溶液に
溶解し、45℃で1.5時間撹拌する。別に、臭素
（2.88ｇ）および塩化メチレン（７ml）からな
る溶液をジケテン（1.5ｇ）および塩化メチレ
ン（７ml）からなる溶液に−40℃で20分間を要
して滴下した後、−30℃で１時間撹拌する。こ
の溶液を７−アミノ−３−セフエム−４−カル
ボン酸の４−ニトロベンジルエステルを含有す
る溶液に−15℃で滴下し、同温度で30分間撹拌
する。反応液に水（50ml）を加え、酢酸エチル
で抽出する。酢酸エチル抽出液を水洗し、硫酸
マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮すると、
油状の７−〔２−（２−ブロモアセチル）アセト
アミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸の４
−ニトロベンジルエステル（6.15ｇ）を得る。 I.R.νヌジヨール_ｎａｘ：1780、1740、1630cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆、ppm）：3.62（2H、
broad ｓ）、4.37（2H、ｓ）、5.08（1H、
ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.40（2H、ｓ）、5.77〜6.05
（ｍ）、6.67（1H、ｔ、Ｊ＝５Hz）、7.68、
8.04（4H、ｍ、Ｊ＝９Hz）、9.07（1H、ｄ、
Ｊ＝８Hz） (2) ７−〔２−（２−ブロモアセチル）アセトアミ
ド〕−３−セフエム−４−カルボン酸の４−ニ
トロベンジルエステル（8.40ｇ）をテトラヒド
ロフラン（150ml）および水（30ml）の混液に
懸濁する。この懸濁液に酢酸（50ml）および亜
硝酸ナトリウム（1.20ｇ）の水溶液（15ml）を
氷冷下に加え、20〜22℃で1.5時間撹拌する。
反応液を氷水（300ml）に注入し、20分間撹拌
する。析出物を取し、水洗し、乾燥した後、
酢酸エチルから再結晶すると、７−〔２−（２−
ブロモアセチル）−２−ヒドロキシイミノアセ
トアミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸の
４−ニトロベンジルエステル（シン異性体、
3.1ｇ）を得る。 mp153〜162℃ I.R.νヌジヨール_ｎａｘ：3250、1780、1720、1705、
1650、1610、1600（肩）、1550、1520cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆、ppm）：3.67（2H、
ｄ、Ｊ＝４Hz）、4.63（1.5H、ｓ）、4.88
（0.5H、ｓ）、5.18（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、
5.45（2H、ｓ）、5.93（1H、dd、Ｊ＝５Hz、
８Hz）、6.72（1H、ｔ、Ｊ＝４Hz）、7.73
（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、8.28（2H、ｄ、Ｊ＝
９Hz）、9.38（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、11.27
（1H、ｓ） (3) ７−〔２−（２−ブロモアセチル）−２−ヒド
ロキシイミノアセトアミド〕−３−セフエム−
４−カルボン酸の４−ニトロベンジルエステル
（0.9ｇ）およびテトラヒドロフラン（30ml）か
らなる溶液にジアゾメタンのジエチルエーテル
溶液を氷冷下に少量づつ反応が終結するまで滴
下する。反応液に酢酸を加え、過剰のジアゾメ
タンを分解する。反応液に減圧濃縮すると、泡
状の７−〔２−（２−ブロモアセチル）−２−メ
トキシイミノアセトアミド〕−３−セフエム−
４−カルボン酸の４−ニトロベンジルエステル
（シン異性体、0.9ｇ）を得る。 (4) ７−〔２−（２−ブロモアセチル）−２−メト
キシイミノアセトアミド〕−３−セフエム−４
−カルボン酸の４−ニトロベンジルエステル
（シン異性体、0.8ｇ）、エタノール（20ml）お
よび水（５ml）からなる溶液にチオ尿素（0.14
ｇ）を加え、室温で3.5時間撹拌する。反応液
を減圧濃縮した後、残渣に水および酢酸エチル
を加える。酢酸エチル層を分取し、水洗し、硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮する
と、粗製化合物（0.6ｇ）を得る。この生成物
をシリカゲルクロマトグラフイーに付し、ベン
ゼンおよび酢酸エチルの混液（８：２）で溶出
すると、７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
セフエム−４−カルボン酸の４−ニトロベンジ
ルエステル（シン異性体、0.21ｇ）を得る。 mp165〜170℃（分解） I.R.νヌジヨール_ｎａｘ：3350〜3200、1770、1720、
1665、1615、1515cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆、ppm）：3.60（2H、
broad ｓ）、3.81（3H、ｓ）、5.12（1H、
ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.36（2H、ｓ）、5.83
（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８Hz）、6.64（1H、
ｔ、Ｊ＝４Hz）、6.70（1H、ｓ）、7.20
（2H、ｓ）、7.65（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、8.19
（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、9.60（1H、ｄ、Ｊ＝
８Hz） 実施例 13 (1) ７−〔２−（２−ブロモアセチル）−２−ヒド
ロキシイミノアセトアミド）−３−セフエム−
４−カルボン酸の４−ニトロベンジルエステル
（シン異性体、1.05ｇ）、エタノール（25ml）テ
トラヒドロフラン（25ml）および水（５ml）の
懸濁液に、チオ尿素（0.18ｇ）を加え、室温で
４時間撹拌する。反応液を減圧濃縮した後、冷
却する。残渣にテトラヒドロフランおよび酢酸
エチルの混液を加え、結晶化し取すると、７
−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−セフエ
ム−４−カルボン酸の４−ニトロベンジルエス
テル（シン異性体、0.95ｇ）の無色結晶を得
る。 mp172〜175℃（分解） I.R.νヌジヨール_ｎａｘ：3350〜3200、1770、1725、
1670、1625、1520cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆、ppm）：3.68（2H、
ｄ、Ｊ＝４Hz）、5.20（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、5.43（2H、ｓ）、5.90（1H、dd、Ｊ＝
８Hz、５Hz）、6.70（1H、ｔ、Ｊ＝４Hz）、
6.88（1H、ｓ）、7.70（2H、ｄ、Ｊ＝９
Hz）、8.23（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、9.68
（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (2) ７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−セ
フエム−４−カルボン酸の４−ニトロベンジル
エステル（シン異性体、0.3ｇ）およびメタノ
ール（30ml）からなる溶液にジアゾメタンのジ
エチルエーテル溶液を反応が終結するまで少量
づつ加える。反応液を減圧濃縮し、残渣をジエ
チルエーテルで粉末化した後、取し、乾燥す
ると、７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
セフエム−４−カルボン酸の４−ニトロベンジ
ルエステル（シン異性体、0.26ｇ）を得る。こ
の生成物は標品から固定される。 実施例 14 次に挙げる化合物は実施例12と同様の方法で製
造される。 (1) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−
セフエム−４−カルボン酸の４−ニトロベンジ
ルエステル（シン異性体）。 (2) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−プロポキシイミノアセトアミド〕−３
−セフエム−４−カルボン酸の４−ニトロベン
ジルエステル（シン異性体）。 (3) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−イソプロポキシイミノアセトアミ
ド〕−３−セフエム−４−カルボン酸の４−ニ
トロベンジルエステル（シン異性体）。 実施例 15 次に挙げる化合物は実施例13−(2)と同様の方法
で製造される。 (1) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−
セフエム−４−カルボン酸の４−ニトロベンジ
ルエステル（シン異性体） (2) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−プロポキシイミノアセトアミド〕−３
−セフエム−４−カルボン酸の４−ニトロベン
ジルエステル（シン異性体）。 (3) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−イソプロポキシイミノアセトアミ
ド〕−３−セフエム−４−カルボン酸の４−ニ
トロベンジルエステル（シン異性体）。 実施例 16 (1) ７−（２−フエニルアセトアミド）−３−ヒド
ロキシ−３−セフエム−４−カルボン酸の４−
ニトロベンジルエステル（10ｇ）および塩化メ
チレン（200ml）からなる懸濁液にトリウチル
アミン（2.37ｇ）、ジメチルアニリン（7.12
ｇ）およびトリメチルシリルクロライド（3.93
ｇ）を撹拌下に加え、室温で１時間撹拌する。
この溶液に、５塩化燐（4.88ｇ）を−30〜−25
℃で加え、−25〜−20℃で３時間撹拌して、メ
タノール（42ml）を−25〜−20℃で加えた後、
１時間撹拌する。これに水（35ml）を−25〜−
20℃で加え、室温で撹拌する。析出物を取
し、塩化メチレンおよびジエチルエーテルで順
次洗浄した後、乾燥すると、７−アミノ−３−
ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボン酸の
４−ニトロベンジルエステル（5.2ｇ）を得
る。 mp148℃（分解） I.R.νヌジヨール_ｎａｘ：3440、3300、1760、1740cm
^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆、ppm）：2.8〜3.7
（2H、ｍ）、4.90（1H、ｔ、Ｊ＝４Hz）、5.29
（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、5.38（2H、ｓ）、7.71
（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、8.26（2H、ｄ、Ｊ＝
８Hz） (2) オキシ塩化燐（2.87ｇ）をＮ・Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（1.37ｇ）および酢酸エチル（10
ml）からなる溶液に５〜10℃で滴下し、次いで
酢酸エチル（40ml）を加えた後、氷冷下に40分
間撹拌する。この溶液に、２−（２−ホルムア
ミド−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノ
酢酸（シン異性体、3.58ｇ）を加え、０〜５℃
で40分間撹拌する。この溶液を７−アミノ−３
−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボン酸
の４−ニトロベンジルエステル（５ｇ）、酢酸
エチル（50ml）、トリメチルシリルアセトアミ
ド（14.3ｇ）およびビス（トリメチルシリル）
アセトアミド（5.8ｇ）からなる混液に−15℃
で一気に加えて、−20〜−15℃で1.2時間撹拌す
る。反応液に水（50ml）を−25〜−20℃で加え
た後、温度５℃に昇温するまで撹拌する。水層
を分取し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル
層および抽出液を合し、塩化ナトリウム飽和水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。
これを50mlまで減圧濃縮して、析出物を取
し、酢酸エチルで洗浄すると、７−〔２−（２−
ホルムアミド−４−チアゾリル）−２−メトキ
シイミノアセトアミド〕−３−ヒドロキシ−３
−セフエム−４−カルボン酸の４−ニトロベン
ジルエステル（シン異性体、3.5ｇ）を得る。 mp163℃（分解） I.R.νヌジヨール_ｎａｘ：3210、3160、3050、1780、
1665cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆、ppm）：3.0〜4.2
（2H、ｍ）、3.95（3H、ｓ）、5.28（1H、ｄ、
Ｊ＝４Hz）、5.41（2H、ｓ）、5.64（1H、
dd、Ｊ＝４Hz、９Hz）、7.49（1H、ｓ）、
7.67（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、8.21（2H、ｄ、
Ｊ＝８Hz）、8.50（1H、ｔ、Ｊ＝９Hz） (3) ７−〔２−（２−ホルムアミド−４−チアゾリ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボン酸の
４−ニトロベンジルエステル（シン異性体、１
ｇ）、テトラヒドロフラン（10ml）、酢酸（３
ml）および水（１ml）からなる懸濁液に水素化
ほう素ナトリウム（160mg）を０℃で10分間を
要して加え、０〜３℃で55分間撹拌する。反応
液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液
を塩化ナトリウム飽和水溶液、炭酸水素ナトリ
ウム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶
液で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥
する。これを減圧濃縮した後、残渣をジエチル
エーテルで粉末化すると、７−〔２−（２−ホル
ムアミド−４−チアゾリル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−ヒドロキシセフアム
−４−カルボン酸の４−ニトロベンジルエステ
ル（シン異性体、0.77ｇを得る。 mp172〜175℃（分解） I.R.νヌジヨール_ｎａｘ：3250、1775、1745、1660cm
^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆、ppm）：2.76（1H、
dd、Ｊ＝14Hz、３Hz）、3.17（1H、dd、Ｊ＝
14Hz、13Hz）、3.92（3H、ｓ）、4.03（1H、
ｍ）、4.72（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、5.24
（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、5.37（2H、ｓ）、5.56
（1H、dd、Ｊ＝９Hz、４Hz）、6.07（1H、
ｄ、Ｊ＝４Hz）、7.44（1H、ｓ）、7.72
（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、8.27（2H、ｄ、Ｊ＝
８Hz）、8.54（1H、ｓ）、9.67（1H、ｄ、Ｊ
＝９Hz） (4) ７−〔２−（２−ホルムアミド−４−チアゾリ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
ヒドロキシセフアム−４−カルボン酸の４−ニ
トロベンジルエステル（シン異性体、１ｇ）、
Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド（10ml）および
炭酸カリウム（0.732ｇ）の混液に、メシルク
ロライト（0.406ｇ）を撹拌しながら０〜５℃
で２分間要して滴下した後、室温で2.5時間撹
拌する。反応液に酢酸エチルおよび水を加えた
後、酢酸エチルで抽出する。残留する水層を再
び酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出液を
合し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮する。
残渣をシリカゲル（30ｇ）を充てんしたカラム
クロマトグラフイーに付し、クロロホルムおよ
び酢酸エチルの混液で溶出する。溶出液を減圧
濃縮すると、７−〔２−（２−ホルムアミド−４
−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸の４−
ニトロベンジルエステル（シン異性体、0.12
ｇ）を得る。 mp224℃（分解） 実施例 17 醗酵：− 前培養培地：トリプチケイス・ソイ・ブロス
（BBL） 本培養培地： グリセリン ３ ｇ ペプトン １ ｇ コーン・ステイープ・リカー １ ｇ 乾燥酵母 ２ ｇ 炭酸ナトリウム0.1 ｇ りん酸二水素カリウム 0.55ｇ りん酸水素二ナトリウム（12水化物） 2.15ｇ （上記の各成分を水に溶解し全量100mlにした後、
PH7.2に調整する。） 本培養培地（100ml）を坂口フラスコ（500ml）
に分注し、120℃で20分間滅菌したこの培地に、
前培養培地で30℃18時間培養した。下記各菌培養
物（１ml）を、各々接種し30℃で48時間培養し
た。 反応：下記の基質（0.1ｇ）を0.1Mりん酸緩衝
液（PH7.2、１ml）に懸濁し、この懸濁液に上で
得られた各培養物１mlを加え、30℃で48時間撹拌
した。 同定および定量：生成物を同定するために、得
られた反応混合物を、イーストマン・クロマトグ
ラム6065セルロース（商標、Eastman
chromatogram 6065 cellilose）に展開した。展
開液としてはｎ−ブタノール、エタノールおよび
水の混液（体積比、４：１：５）の上澄液(A)なら
びにｎ−プロパノールおよび水の混液（体積比、
７：３）(B)を用いた。生成物はRf値はβ−ラク
タム系抗生質に対する感受性菌であるエツシユリ
ヒア・コリ変異株（Escherichia coli ES114）を
被検菌とするバイオアツセイにより測定した。 その結果、基質およびは完全に消失し、生
成物及びの生成のみが認められた。各生成物
のRf値は以下の表に示す通りである。

【表】 注：基質：７−〔２−（２−ホルムアミド−４−
チアゾリル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸
の４−ニトロベンジルエステル（シン異性
体） 基質：７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−セフエム−４−カルボン酸の４
−ニトロベンジルエステル（シン異性体） 生成物：７−〔２−（２−ホルムアミド−４
−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−セフエム−４−カルボン
酸（シン異性体） 生成物：７−〔２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−セフエム−４−カルボン酸（シ
ン異性体） さらに、生成物の定量は、上記のエツシエリヒ
ア・コリES114を検定菌とするペーパー・デイス
ク・プレート法による生物定量法（培養温度：37
℃、培養時間：16時間）により行つた。生成物の
収率は以下の表に示す通りである。

【表】

【表】 実施例 18 ７−〔２−（２−ブロモアセチル）−２−メトキ
シイミノアセトアミド〕−３−セフエム−４−カ
ルボン酸（シン異性体、30mg）のエタノール（２
ml）溶液と、チオ尿素（11mg）を実施例12−(4)と
同様に処理して、７−〔２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）を
得る。ここで得られる化合物は薄層クロマトグラ
フイーにより、標準試料と同定された。 この発明により製造される７−〔２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸（シ
ン異性体、以下化合物Ａと称す）を活性物質とし
て含有する医薬組成物の例を以下に挙げる。 実施例 19 （注射用凍結乾燥製剤） 化合物Ａのナトリウム塩（20ｇ力価）を水
（200ml）に溶解し、この溶液（５ml）を各々10ml
のバイアルに分注し、これを真空凍結乾燥する。 実施例 20 （注射用懸濁液） 化合物Ａ 25 ｇ メチルセルロース 0.5ｇ ４−オキソ安息香酸メチル 0.1ｇ ポリソルベイト80 0.1ｇ 塩酸リドカイン 0.5ｇ 上記各成分を注射用蒸留水に加えて全量100ml
の懸濁液を調製する。この水性懸濁液は筋肉内注
射に適用する。 実施例 21 （経口用錠剤） 化合物Ａ 500 mg ラクトース 375.5mg ヒドロキシプロピルセルロース ２ mg ステアリン酸マグネシウム 22.5mg この錠剤は、病原菌に起因する伝染病の治療に
適用される。 実施例 22 （経口用カプセル） 化合物Ａ 500mg ステアリン酸マグネシウム 10mg この錠剤は、病原菌に起因する伝染病の治療に
適用される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R¹はアミノ基または保護されたアミノ
   基、R²は低級アルキル基、R³はカルボキシ基ま
   たはそのエステルをそれぞれ意味する） で示されるセフエム化合物またはその塩。 ２ R¹がアミノ基または低級アルカンアミド基
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ R¹がアミノ基、R³がカルボキシ基である特
   許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４ R²がメチル基、エチル基、プロピル基、イ
   ソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチ
   ル基またはヘキシル基である特許請求の範囲第３
   項記載の化合物。 ５ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
   ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−セ
   フエム−４−カルボン酸（シン異性体）である特
   許請求の範囲第４項記載の化合物。 ６ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
   ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−セ
   フエム−４−カルボン酸（シン異性体）の薬学的
   に許容される塩である特許請求の範囲第４項記載
   の化合物。 ７ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
   ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−セ
   フエム−４−カルボン酸ナトリウム（シン異性
   体）である特許請求の範囲第６項記載の化合物。 ８ 一般式 （式中、R¹はアミノ基または保護されたアミノ
   基、R²は低級アルキル基、R³はカルボキシ基ま
   たはそのエステルをそれぞれ意味する）で示され
   るセフエム化合物またはその塩を有効成分として
   含有する抗菌剤。 ９ 一般式 （式中、R³はカルボキシ基またはそのエステルを
   意味する） で示される７−アミノ−３−セフエム化合物、そ
   のアミノ基における反応性誘導体またはその塩類
   に、一般式 （式中、R¹はアミノ基または保護されたアミノ
   基、R²は低級アルキル基をそれぞれ意味する）
   で示されるカルボン酸類、そのカルボキシ基にお
   ける反応性誘導体またはその塩類を作用させ、一
   般式 （式中、R¹、R²およびR³はそれぞれ前と同じ意
   味） で示されるセフエム化合物またはその塩を得るこ
   とを特徴とするセフエム化合物またはその塩の製
   造法。 １０ 一般式 （式中、R¹はアミノ基または保護されたアミノ
   基、R³はカルボキシ基またはそのエステルをそ
   れぞれ意味する） で示される化合物またはその塩類に低級アルキル
   化剤を作用させ、一般式 （式中、R²は低級アルキル基を意味し、R¹および
   R³は前と同じ意味） で示されるセフエム化合物またはその塩を得るこ
   とを特徴とするセフエム化合物またはその塩の製
   造法。 １１ 一般式 （式中、Ｒ^１ _ｂはハロアセチル基、R²は低級アルキル
   基、R³はカルボキシ基またはそのエステルをそ
   れぞれ意味する） で示される化合物またはその塩類に、一般式 （式中、R¹はアミノ基または保護されたアミノ基
   を意味する） で示されるチオ尿素化合物を作用させ、一般式 （式中、R¹、R²およびR³は前と同じ意味） で示されるセフエム化合物またはその塩を得るこ
   とを特徴とするセフエム化合物またはその塩の製
   造法。 １２ 一般式 （式中、Ｒ^１ _ａは保護されたアミノ基、R²は低級アル
   キル基、R³はカルボキシ基またはそのエステル
   をそれぞれ意味する） で示される化合物またはその塩類を、Ｒ^１ _ａのアミ
   ノ保護基における保護基の脱離反応に付して、一
   般式 （式中、R²およびR³は前と同じ意味） で示されるセフエム化合物またはその塩を得るこ
   とを特徴とするセフエム化合物またはその塩の製
   造法。 １３ 一般式 （式中、R¹はアミノ基または保護されたアミノ
   基、R²は低級アルキル基、R³はカルボキシ基ま
   たはそのエステル、R⁴はアシル基をそれぞれ意
   味する） で示される化合物またはその塩類に塩基を作用さ
   せ、一般式 （式中、R¹、R²およびR³は前と同じ意味） で示されるセフエム化合物またはその塩を得るこ
   とを特徴とするセフエム化合物またはその塩の製
   造法。 １４ 一般式 （式中、R¹はアミノ基または保護されたアミノ
   基、R²は低級アルキル基をそれぞれ意味する） で示される化合物、そのカルボキシ基における反
   応性誘導体またはその塩類にエステル化剤を作用
   させ、一般式 （式中、R¹およびR²は前と同じ意味であり、Ｒ^３ _ａ
   はエステル化されたカルボキシ基を意味する） で示されるセフエム化合物またはその塩を得るこ
   とを特徴とするセフエム化合物またはその塩の製
   造法。 １５ 一般式 （式中、R¹はアミノ基または保護されたアミノ
   基、R²は低級アルキル基、Ｒ^３ _ａはエステル化され
   たカルボキシ基をそれぞれ意味する） で示される化合物のカルボキシ基のエステルを遊
   離のカルボキシ基に変換させて、一般式 （式中、R¹およびR²は前と同じ意味） で示されるセフエム化合物またはその塩を得るこ
   とを特徴とするセフエム化合物またはその塩の製
   造法。