JPH0144716B2

JPH0144716B2 -

Info

Publication number: JPH0144716B2
Application number: JP54116616A
Authority: JP
Inventors: Takao Takatani; Takashi Masugi; Hisashi Takasugi; Hiromu Kawachi
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1978-09-11
Filing date: 1979-09-10
Publication date: 1989-09-29
Also published as: JPS5547690A; JPS62289584A; BE878637A

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は、新規なセフエム化合物に関するも
のである。さらに詳しく述べると、この発明は、
抗菌活性を有する新規な３，７―ジ置換―３―セ
フエム―カルボン酸、その医薬上許容される塩
類、およびそれらの製造法、並びにそれを有効成
分として有する人間および動物の感染症予防・治
療剤に関するものである。したがつて、この発明の目的は、グラム陰性菌
およびグラム陽性菌を含む広範囲の病原微生物に
対して優れた抗菌活性を示す、新規な３，７―ジ
置換―３―セフエム―カルボン酸、その医薬上許
容される塩類およびそれらの製造法ならびにそれ
を有効成分とする医薬組成物を提供するにある。この発明のセフエム化合物は、下記一般式
（）で示される化合物およびその塩類である。［式中、R¹はアミノ基または保護されたアミ
ノ基、R²は低級アルキル基、ヒドロキシ（低級）
アルキル基、保護されたヒドロキシ（低級）アル
キル基、低級アルキルチオ（低級）アルキル基、
低級アルケニル基、または低級アルキニル基、
R³は１―［ヒドロキシ（低級）アルキル］―1H
―テトラゾール―５―イル基、R⁴はカルボキシ
基をそれぞれ意味する］この発明の目的化合物（）は、下記に示す方
法により製造することができる。［式中、R¹ _aは保護されたアミノ基、R² _aは保護
されたヒドロキシ（低級）アルキル基、R² _bはヒ
ドロキシ（低級）アルキル基をそれぞれ意味し、
R¹，R²，R³およびR⁴は前と同じ意味］この発明の原料化合物のうち、方法Ａで用いる
原料化合物（）の一部、すなわち下記一般式で
示される化合物もしくはそのエステルまたはそれ
らの塩類は、新規化合物である。［式中、R¹はアミノ基または保護されたアミ
ノ基、R² _gはヒドロキシ（低級）アルキル基、保
護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、低級ア
ルキルチオ（低級）アルキル基、または低級アル
キニル基をそれぞれ意味する］原料化合物（ａ）は、下記に示す方法により
製造することができる。［式中、Ｘはハロゲン、Ｚはエステル化された
カルボキシ基をそれぞれ意味し、R¹，R¹ _a，R² _a，
R² _bおよびR² _gは前と同じ意味］この明細書で用いる用語および定義について説
明すると、次の通りである。ａ下記式で示される部分構造は、２種の幾何異性体

【式】および

【式】の両者を包含する。構造と活性の相関関係からいうと、一般に化
合物（）のシン異性体が、対応するアンチ異
性体よりも、高い抗菌活性を有し、したがつ
て、化合物（）のシン異性体が、対応するア
ンチ異性体よりも、予防また治療上の価値が高
い抗菌剤である。ｂ下記式で示されるチアゾリル基（式中、R¹は前と同じ意味）は、チアゾリニル基と互変異性体の関係にある
ことが周知であり、上記チアゾリル基とチアゾ
リニル基との互変異性は、下記の平衡式で示す
ことができる。（式中、R¹′はイミノ基、または保護された
イミノ基を意味し、R¹は前と同じ意味）したがつて、両者の基は実質的に同一であ
り、これらの基を含む互変異性体は同一化合物
とみなされる。それ故、これらの基を分子内に
有する化合物の両互変異性体が共にこの発明の
範囲内に含まれるが、この明細書では、便宜
上、下記式（式中、R¹は前と同じ意味）で示される一方の表現方法「チアゾリル基」
を、総括的に使用した。上記および下記の説明において、種々の定義に
含まれる適当な例を説明すると、次の通りであ
る。低級の語は、特にことわらない限り、１ないし
６個の炭素原子を含む基を意味する。保護されたアミノ基における保護基としては、
慣用されるＮ―保護基が含まれ、例えばアシル
基、ベンジル、ベンズヒドリル、トリチル、４―
メトキシベンジル、３，４―ジメトキシベンジル
等の置換または非置換アル（低級）アルキル基、
トリクロロメチル、トリクロロエチル、トリフル
オロメチル等のハロ（低級）アルキル基、テトラ
ヒドロピラニル基、置換フエニルチオ基、置換ア
ルキリデン基、置換アラルキリデン基、置換シク
ロアルキリデン基等が挙げられる。Ｎ―保護基における適当なアシル基としては、
脂肪族アシル基、および芳香環または複素環を含
むアシル基が含まれ、さらに詳細には、ホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブ
チリル、バレリル、イソバレリル、オキサリル、
サクシニル、ピバロイル等の低級アルカノイル
基、そのうち好ましくは１ないし４個の炭素原子
を有する基、さらに好ましくは１ないし２個の炭
素原子を有する基、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、プロポキシカルボニル、１―シク
ロプルピルエトキシカルボニル、イソプロポキシ
カルボニル、ブトキシカルボニル、第３級ブトキ
シカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、第３
級ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカ
ルボニル等の２ないし７個の炭素原子を有する低
級アルコキシカルボル基、そのうち好ましくは２
ないし６個の炭素原子を有する基、メシル、エタ
ンスルホニル、プロパンスルホニル、イソプロパ
ンスルホニル、ブタンスルホニル等の低級アルカ
ンスルホニル基、ベンゼンスルホニル、トシル等
のアレーンスルホニル基、ベンゾイル、トルオイ
ル、ナフトイル、フタロイル、インダンカルボニ
ル等のアロイル基、フエニルアセチル、フエニル
プロピオニル等のアル（低級）アルカノイル基、
ベンジルオキシカルボニル、フエネチルオキシカ
ルボニル等のアル（低級）アルコキシカルボニル
基等が挙げられる。上記アシル基は、１ないし３個の適当な置換基
を有していてもよい。適当な置換基としては、塩
素、臭素、よう素またはふつ素のハロゲン、ヒド
ロキシ基、シアノ基、ニトロ基、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ等の低級アル
コキシ基、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル等の低級アルキル基、ビニル、アリ
ル等の低級アルケニル基、フエニル、トリル等の
アリール基等が挙げられる。このようなアシル基
の好ましい例としては、クロロアセチル、ジクロ
ロアセチル、トリフルオロアセチル等のモノ（も
しくはジもしくはトリ）ハロ（低級）アルカノイ
ル基等が挙げられる。さらに、アミノ基とシラン、ボロン、アルミニ
ウムまたは燐化合物との反応生成物も、Ｎ―保護
基に含まれる。このような化合物の適当な例とし
ては、トリメチルシリルクロライド、トリメトキ
シシリルクロライド、３塩化ほう素、ブトキシボ
ロンジクロライド、３塩化アルミニウム、ジエト
キシアルミニウムクロライド、２臭化燐、フエニ
ルホスホラスジブロマイド等が挙げられる。低級アルキル基、並びにヒドロキシ（低級）ア
ルキル、保護されたヒドロキシ（低級）アルキ
ル、低級アルキルチオ（低級）アルキルおよび１
―［ヒドロキシ（低級）アルキル］―1H―テト
ラゾール―５―イルにおける低級アルキル部分と
しては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチ
ル、ネオペンチル、ヘキシル等の１ないし６個の
炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルカン
残基が挙げられ、好ましくは１ないし４個の炭素
原子を有するものが挙げられる。保護されたヒドロキシ（低級）アルキルにおけ
る保護基としては、前記アシル基等の慣用される
Ｏ―保護基が挙げられる。低級アルケニル基としては、ビニル、アリル、
１―プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イ
ソブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等の２ない
し６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状ア
ルケン残基が挙げられ、好ましくは５個以下の炭
素原子を有するものが挙げられる。低級アルキニル基としては、エチニル、プロパ
ルギル、１―プロピニル、３―ブチニル、２―ブ
チニル、４―ペンチニル、３―ペンチニル、２―
ペンチニル、１―ペンチニル、５―ヘキシニル等
の２ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または
分枝状アルキン残基が挙げられ、好ましくは５個
以下の炭素原子を有するものが挙げられる。エステル化されたカルボキシ基における適当な
エステルとしては、メチルエステル、エチルエス
テル、プロピルエステル、イソプロピルエステ
ル、ブチルエステル、イソブチルエステル、第３
級ブチルエステル、ペンチルエステル、第３級ペ
ンチルエステル、ヘキシルエステル、１―シクロ
プロピルエチルエステル等の低級アルキルエステ
ル、ビニルエステル、アリルエステル等の低級ア
ルケニルエステル、エチニルエステル、プロピニ
ルエステル等の低級アルキニルエステル、メトキ
シメチルエステル、エトキシメチルエステル、イ
ソプロポキシメチルエステル、１―メトキシエチ
ルエステル、１―エトキシエチルエステル等の低
級アルコキシ（低級）アルキルエステル、メチル
チオメチルエステル、エチルチオメチルエステ
ル、エチルチオエチルエステル、イソプロピルチ
オメチルエステル等の低級アルキルチオ（低級）
アルキルエステル、２―ヨードエチルエステル、
２，２，２―トリクロロエチルエステル等のハロ
（低級）アルキルエステル、アセトキシメチルエ
ステル、ピロピオニルオキシメチルエステル、ブ
チリルオキシメチルエステル、バレリルオキシメ
チルエステル、ピバロイルオキシメチルエステ
ル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、２―ア
セトキシエチルエステル、２―プロピオニルオキ
シエチルエステル等の低級アルカノイルオキシ
（低級）アルキルエステル、メシルメチルエステ
ル、２―メシルエチルエステル等の低級アルカン
スルホニル（低級）アルキルエステル、ベンジル
エステル、４―メトキシベンジルエステル、４―
ニトロベンジルエステル、フエネチルエステル、
トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビ
ス（メトキシフエニル）メチルエステル、３，４
―ジメトキシベンジルエステル、４―ヒドロキシ
―３，５―ジ第３級ブチルベンジルエステル等の
１個以上の適当な置換基を有していてもよいアル
（低級）アルキル（例えばフエニル（低級）アル
キル）エステル、フエニルエステル、トリルエス
テル、第３級ブチルフエニルエステル、キシリル
エステル、メシチルエステル、クメニルエステ
ル、サリチルエステル等の１個以上の適当な置換
基を有していてもよいアリールエステル、トリ
（低級）アルキルイリル化合物、ジ（低級）アル
キルアルコキシシリル化合物、またはトリ（低
級）アルコキシシリル化合物等のシリル化合物と
のエステル、例えばトリメチルシリルエステル、
トリエチルシリルエステル等のトリ（低級）アル
キルシリルエステル、ジメチルメトキシシリルエ
ステル、ジメチルメトキシシリルエステル、ジエ
チルメトキシシリルエステル等のジ（低級）アル
キルアルコキシシリルエステル、トリメトキシシ
リルエステル、トリエトキシシリルエステル等の
トリ（低級）アルコキシシリルエステル等が挙げ
られる。そのうち、４―ニトロベンジルエステ
ル、４―ニトロフエネチルエステル等のニトロフ
エニル（低級）アルキルエステル、メチルエステ
ル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプ
ロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエ
ステル、第３級ブチルエステル、ペンチルエステ
ル、ネオペンチルエステル、ヘキシルエステル等
の低級アルキルエステル等が好ましい。 R¹ないしR⁴の特に好ましい例を説明すると、
次の通りである。 R¹の好ましい例としては、アミノ基およびア
シルアミノ基、さらに好ましくはホルムアミド、
アセトアミド等の低級アルカノイルアミノ基が挙
げられる。 R²の好ましい例としては、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ペンチル、ヘキシル等の低級アルキル基、ヒドロ
キシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロ
ピル等のヒドロキシ（低級）アルキル基、アシル
オキシ（低級）アルキル基、さらに好ましくはホ
ルミルオキシメチル、ホルミルオキシエチル、ア
セトキシエチル、ホルミルオキシプロピル等の低
級アルカノイルオキシ（低級）アルキル基等、メ
チルチオメチル、メチルチオエチル、エチルチオ
エチル等の低級アルキルチオ（低級）アルキル
基、ビニル、アリル等の低級アルケニル基、また
はエチニル、プロパルギル等の低級アルキニル基
が挙げられる。 R³の好ましい例としては、１―ヒドロキシメ
チル―1H―テトラゾール―５―イル、１―（２
―ヒドロキシエチル）―1H―テトラゾール―５
―イル、１―（３―ヒドロキシプロピル）―1H
―テトラゾール―５―イル等の１―［ヒドロキシ
（低級）アルキル］―1H―テトラゾール―５―イ
ル基が挙げられる。 R⁴の好ましい例としては、カルボキシ基が挙
げられる。化合物（）の適当な塩類としては、医薬上許
容される塩類、特に慣用される非毒性塩類が含ま
れ、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ
土類金属塩のような金属塩、アンモニウム塩、塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩、
重炭酸塩のような無機酸塩等の無機塩基または無
機酸との塩類、およびトリメチルアミン塩、トリ
エチルアミン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピ
コリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，
N′―ジベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ―メチ
ルグルカミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエ
タノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルア
ミノ）メタン塩、フエネチルベンジルアミン塩の
ようなアミン塩、酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩のような有機
カルボン酸またはスルホン酸塩、アルギニン塩、
アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、リジン塩、
セリン塩のような塩基性または酸性アミノ酸塩等
の有機塩基または有機酸との塩類が挙げられる。この発明の目的化合物（）の製造方法をさら
に詳細に説明すると、次の通りである。方法Ａ：Ｎ―アシル化この発明の目的化合物（）またはその塩類
は、化合物（）もしくはそのアミノ基における
反応性誘導体またはそれらの塩類に、化合物
（）もしくはそのカルボキシ基における反応性
誘導体またはその塩類を、β―ラクタム領域にお
いていわゆるアミド化反応の常法として周知の方
法で反応させることにより製造される。化合物（）のアミノ基における反応性誘導体
としては、イソシアナト、イソチオシアナト、化
合物（）とトリメチルシリルアセトアミド、ビ
ス（トリメチルシリル）アセトアミド等のシリル
化合物との反応生成物、アセトアルデヒド、イソ
ペントアルデヒド、ベンズアルデヒド、サリチル
アルデヒド、フエニルアセトアルデヒド、ｐ―ニ
トロベンズアルデヒド、ｍ―クロロベンズアルデ
ヒド、ｐ―クロロベンズアルデヒド、ヒドロキシ
ナフトアルデヒド、フルフラール、チオフエンカ
ルボアルデヒド等のアルデヒド化合物、または対
応する水化物、アセタール、ヘミアセタールもし
くはエノレートとの反応生成物、アセトン、メチ
ルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセ
チルアセトン、アセト酢酸エチル等のケトン化合
物または対応するケタール、ヘミケタール、もし
くはエノレートとの反応生成物、オキシ塩化燐、
３塩化燐等の燐化合物との反応生成物、および塩
化チオニル等の硫黄化合物との反応生成物等、広
範なアミド化反応において慣用される反応性誘導
体が挙げられる。化合物（）の塩類としては、化合物（）に
ついて例示したのと同種の塩類が挙げられる。化合物（）のカルボキシ基における反応性誘
導体としては、例えば酸ハライド、酸無水物、活
性アミド、活性エステル等が含まれるが、特に好
ましいものとしては、酸クロリド、酸ブロミド等
の酸ハライド、置換燐酸（例えばジアルキル燐
酸、フエニル燐酸、ジフエニル燐酸、ジベンジル
燐酸、ハロゲン化燐酸等）混合無水物、ジアルキ
ル亜燐酸混合無水物、亜硫酸混合無水物、チオ硫
酸混合無水物、硫酸混合無水物、アルキル炭酸混
合無水物、脂肪族カルボン酸（例えばピバリン
酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２―エチルブ
タン酸、トリクロロ酢酸等）混合無水物、芳香族
カルボン酸（例えば安息香酸等）混合無水物等の
混合無水物、対称型酸無水物、イミダゾール、４
―置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリ
アゾール、テトラゾール等との活性アミド、シア
ノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジ
メチルアミノメチルエステル、ビニルエステル、
プロパルギルエステル、ｐ―ニトロフエニルエス
テル、２，４―ジニトロフエニルエステル、トリ
クロロフエニルエステル、ペンタクロロフエニル
エステル、メシルフエニルエステル、フエニルア
ゾフエニルエステル、フエニルチオエステル、ｐ
―ニトロフエニルチオエステル、ｐ―クレジルチ
オエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピ
ラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジル
エステル、８―キノリルチオエステル、Ｎ―ヒド
ロキシ化合物（例えばＮ，Ｎ―ジメチルヒドロキ
シアミン、１―ヒドロキシ―２―（1H）―ピリ
ドン、Ｎ―ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ―ヒド
ロキシフタルイミド、１―ヒドロキシベンゾトリ
アゾール、１―ヒドロキシ―６―クロロベンゾト
リアゾール等）とのエステル等の活性エステル
等、アミド化反応において慣用される反応性誘導
体が挙げられる。化合物（）の塩類としては、ナトリウム塩、
カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、
マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩のような
無機塩基との塩類、トリメチルアミン塩、トリエ
チルアミン塩、Ｎ，Ｎ―ジメチルアニリン塩、ピ
リジン塩等の第３級アミン塩のような有機塩基と
の塩類および塩酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩
が含まれる。化合物（）および化合物（）の反応性誘導
体は、化合物（）および化合物（）の種類お
よび反応条件に応じて、適宜選択される。この反応は、通常、水、アセトン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、クロロホルム、ベンゼン、
メチレンクロライド、エチレンクロライド、テト
ラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ―ジメチル
ホルムアミド、ピリジン、その他この反応に悪影
響を及ぼさない溶媒、またはそれらの混合物等
の、慣用される溶媒中で行なわれる。この反応において、化合物（）を遊離酸また
はその塩の状態で使用する際には、例えばＮ，
N′―ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ―シ
クロヘキシル―N′―モルホリノエチルカルボジ
イミド、Ｎ―シクロヘキシル―N′―（４―ジエ
チルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、
Ｎ，N′―ジエチルカルボジイミド、Ｎ，N′―ジ
イソプロピルカルボジイミド、Ｎ―エチル―
N′―（３―ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド等のカルボジイミド化合物、Ｎ，N′―カ
ルボニルビス（２―メチルイミダゾール）等のビ
スイミダゾリド化合物、ペンタメチレンケテン―
Ｎ―シクロヘキシルイミン、ジフエニルケテン―
Ｎ―シクロヘキシルイミン等のイミン化合物、エ
トキシアセチレン、β―クロロビニルエチルエー
テル等のオレフイン系またはアセチレン系エーテ
ル化合物、１―（４―クロロベンゼンスルホニル
オキシ）―６―クロロ―1H―ベンゾトリアゾー
ル、Ｎ―エチルベンズイソオキサゾリウム塩、２
―エチル―５―（ｍ―スルホフエニル）イソオキ
サゾリウムヒドロキサイド分子内塩、ポリ燐酸、
トリアルキルホスフアイト、ポリ燐酸エチルエス
テル、ポリ燐酸イソプロピルエステル、オキシ塩
化燐、３塩化燐、ジエチルクロロホスフアイト、
オルトフエニレンクロロホスフアイト等の燐化合
物、塩化チオニル、塩化オキサリル、Ｎ，Ｎ―ジ
メチルホルミアミドと塩化チオニル、オキシ塩化
燐、ホスゲン等との反応で得られるビルスマイヤ
ー試薬等の縮合剤の存在下に行なうのが好まし
い。反応温度は特に限定されないが、通常、冷却下
ないし室温程度で行なわれることが多い。化合物（）のシン異性体を選択的かつ高収率
に得るためには、化合物（）のシン異性体を使
用し、選択的な条件下に反応を行なうことが望ま
しい、すなわち、化合物（）のシン異性体は、
化合物（）と化合物（）のシン異性体とを、
例えば上述のビルスマイヤー試薬の存在下に中性
附近の条件下で反応させると、選択的かつ高収率
に得ることができる。目的化合物（）およびその塩類は、抗菌性物
質として有用であり、またその一部は、以下に述
べる方法の原料化合物として用いられる。方法Ｃ：R¹ _aにおけるアミノ保護基の脱離化合物（ｃ）またはその塩類は、化合物（
c′）またはその塩類を、R¹ _aの保護されたアミノ基
における保護基の脱離反応に付すことにより製造
される。このアミノ保護基の脱離反応には、加水分解、
還元等の慣用される方法はすべて含まれる。これ
らの方法は、脱離される保護基の種類により適宜
選択される。例えば加水分解には、酸を用いる方
法（酸性加水分解）、塩基を用いる方法（塩基性
加水分解）、ヒドラジンを用いる方法等が含まれ
る。これらの方法のうち、酸を用いる方法は、アシ
ル基のような保護基の脱離に用いられる最も一般
的な方法の１つであり、例えばホルミル、アセチ
ル等の低級アルカノイル基、トリチル等のアラル
キル基、第３級ペンチルオキシカルボニル等の低
級アルコキシカルボニル基、置換低級アルカノイ
ル基、置換低級アルコキシカルボニル基、置換ま
たは非置換アル（低級）アルコキシカルボニル
基、低級シクロアルコキシカルボニル基、置換フ
エニルチオ基、置換アルキリデン基、置換アラル
キリデン基、置換シクロアルキリデン基等の脱離
に用いられる。酸性加水分解に使用される酸とし
ては、ぎ酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ―トルエンスルホン酸、塩酸、陽イオン
交換樹脂等の有機および無機の酸が挙げられる。
これらのうち、ぎ酸、トリフルオロ酢酸、塩酸等
のように、例えば中和、減圧蒸留等の慣用される
方法で容易に反応混合物から除去できるものが好
ましい。これらの酸は、原料化合物および目的化
合物の化学的性質、並びに脱離される保護基の種
類に応じて適宜選択される。酸性加水分解は、溶
媒の存在下または不存在下に行なわれる。適当な
溶媒としては、水、慣用される有機溶媒またはそ
れらの混合物等のこの反応に悪影響を及ぼさない
溶媒が用いられる。トリフルオロ酢酸を用いる酸
性加水分解は、アニソールの添加によつて促進さ
れる。塩基を使用する方法は、例えばアシル基、好ま
しくはトリフルオロアセチル等のハロアルカノイ
ル基等の脱離に適用される。使用される塩基とし
ては、無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等の水酸化アルカリ金属、水酸化マグ
ネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ
土類金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭
酸アルカリ金属、炭酸マグネシウム、炭酸カルシ
ウム等の炭酸アルカリ土類金属、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金
属、燐酸マグネシウム、燐酸カルシウム等の燐酸
アルカリ土類金属、燐酸水素２ナトリウム、燐酸
水素２カリウム等の燐酸水素アルカリ金属等、お
よび有機塩基、例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリ
ウム等の酢酸アルカリ金属、トリメチルアミン、
トリエチルアミン等のトリアルキルアミン、ピコ
リン、Ｎ―メチルピロリジン、Ｎ―メチルモルホ
リン、１，５―ジアザビシクロ［４，３，０］―
５―ノネン、１，４―ジアザビシクロ［２，２，
２］オクタン、１，５―ジアザビシクロ［５，
４，０］―７―ウンデセン、陰イオン交換樹脂等
が挙げられる。塩基を用いる加水分解は、水、慣
用される有機溶媒またはそれらの混合物中で行な
われることが多い。ヒドラジンを用いる加水分解は、サクシニル、
フタロイル等の２塩基性アシル基の脱離に用いら
れる。還元的脱離方法は、アシル基、例えばトリクロ
ロエトキシカルボニル等のハロ（低級）アルコキ
シカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル、ｐ
―ニトロベンジルオキシカルボニル等の置換もし
くは非置換アル（低級）アルコキシカルボニル
基、２―ピリジルメトキシカルボニル基等、およ
びベンジル、ベンズヒドリル、トリチル等のアル
（低級）アルキル基などの脱離に適用される。還
元方法としては、例えば水素化ほう素ナトリウム
等の水素化ほう素アルカリ金属による還元、慣用
される接触還元等が含まれる。さらに、保護基がハロ（低級）アルコキシカル
ボニルまたは８―キノリルオキシカルボニル等の
場合には、銅、亜鉛等の重金属で処理することに
より脱離される。反応温度は特に限定されず、原料化合物および
目的化合物の化学的性質、並びに保護基の種類に
応じて適宜選択されるが、冷却下、室温ないし僅
かに加温する程度の緩和な条件下に反応を行なう
ことが望ましい。この反応または後処理においてR⁴の保護され
たカルボキシ基がカルボキシ基に変換されること
があるが、これらの場合もこの発明に含まれる。この方法は、上記または下記他の方法で製造さ
れた化合物（c′）の保護されたアミノ基におけ
る保護基を脱離することにより、一般により活性
の高い化合物（ｃ）を得ることを目的とするも
のである。方法Ｅ：ヒドロキシ保護基の脱離化合物（ｅ）またはその塩類は、化合物（
e′）またはその塩類を、R² _aの保護されたヒドロキ
シ（低級）アルキル基における保護基の脱離反応
に付すことにより製造される。この反応は、前記方法Ｃと同様にして行なわれ
る。この反応または後処理において、R¹の保護さ
れたアミノ基における保護基が脱離することがあ
るが、この場合もこの発明に含まれる。上記の方法で得られた化合物は、常法により単
離精製される。目的化合物（）が、R¹としてアミノ基およ
び／またはR⁴としてカルボキシ基を有する場合
には、常法によりこれらを医薬上許容される塩類
に導くことができる。目的化合物（）およびその医薬上許容される
塩類は、高い抗菌力を示し、グラム陽性菌および
グラム陰性菌を含む広範囲の病原微生物の生育を
阻害するので、抗菌性物質として有用である。目的化合物（）の有用性を明らかにするため
に、化合物（）のうち代表的なものについて試
験結果を示すと、次の通りである。試験管内抗菌活性試験 (1) 試験方法下記の寒天平板倍数希釈法により、試験管内抗
菌活性を測定した。トリプチケース・ソーイ・ブロス中で一夜培養
した試験菌株の１白金耳を、各濃度の化合物を含
むハート・インフユージヨン・アガー（HI寒天）
に接種し、37℃で20時間培養した後、最低発育阻
止濃度（MIC）をμｇ／ml単位で測定した。 (2) 試験化合物 No.１……７―［２―（２―アミノチアゾール―４
―イル）―２―（２―ヒドロキシエトキシイ
ミノ）アセトアミド］―３―［１―（２―ヒ
ドロキシエチル）―1H―テトラゾール―５
―イルチオメチル］―３―セフエム―４―カ
ルボン酸塩酸塩（シン異性体） No.２……７―［２―（２―アミノチアゾール―４
―イル）―２―プロパルギルオキシイミノア
セトアミド］―３―［１―（２―ヒドロキシ
エチル）―1H―テトラゾール―５―イルチ
オメチル］―３―セフエム―４―カルボン酸
（シン異性体） (3) 試験結果

【表】

【表】この発明の化合物（）を予防および／または
治療の目的で投与するにあたつては、この発明の
化合物（）を有効成分とし、これに医薬上許容
される担体、例えば経口、非経口、もしくは外用
の有機もしくは無機、固体または液体の賦形薬を
加えた製剤の形で使用できる。このような製剤と
しては、カプセル、錠剤、顆粒剤、軟膏、坐剤等
の固体、および液剤、けんだく剤、乳剤等の液体
が含まれる。さらに、必要に応じて前記製剤中に
補助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤、その
他繁用される添加剤を含有させることができる。化合物の投与量は、患者の年令、状態、疾病の
種類、病状、および化合物（）の種類により異
なるが、この発明の目的化合物を平均１回につ
き、50mg，100mg，250mg、または500mgの量を投
与すれば、病原菌による疾病に対して有効である
ことが判明した。一般に、化合物（）は１mg／
Kgないし100mg／Kg、好ましくは５mg／Kgないし
50mg／Kgの量で投与することができる。次に、この発明を製造例おぐび実施例によつて
さらに詳細に説明する。製造例１ (1) ２―（２―トリチルアミノチアゾール―４―
イル）―２―ヒドロキシイミノ酢酸エチルエス
テル（シン異性体、10ｇ）、Ｎ，Ｎ―ジメチル
ホルムアミド（100ml）および炭酸カリウム
（4.54ｇ）のけんだく液に、アリル（allyl）ブ
ロマイド（2.91ｇ）を氷冷撹拌下５分を要して
滴下し、同温度で４時間撹拌する。得られる溶
液に水（200ml）を加えた後、ジエチルエーテ
ルで２回抽出する。抽出液を塩化ナトリウム飽
和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。この溶液を減圧下に濃縮し、残留物をｎ―
ヘキサンおよびジエチルエーテルの混合液と研
磨した後、沈殿を濾取すると、mp130―132℃
の２―（２―トリチルアミノチアゾール―４―
イル）―２―アリルオキシイミノ酢酸エチルエ
ステル（シン異性体、9.4ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3380，1735，
1520，1550cm^-1 NMRスペクトル（DMSO―d₆，δppm）：1.08
（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），3.96（2H，ｑ，Ｊ＝
７Hz），4.54（2H，ブロードｄ，Ｊ＝５Hz），
5.0−5.5（2H，ｍ），5.6−6.3（1H，ｍ），6.90
（15H，ブロードｓ），7.74（1H，ｓ） (2) ２―（２―トリチルアミノチアゾール―４―
イル）―２―アリルオキシイミノ酢酸エチルエ
ステル（シン異性体、8.7ｇ）、50％ぎ酸（42.5
ml）およびテトラヒドロフラン（42.5ml）の溶
液を、60℃で40分間撹拌する。得られる溶液を
減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解
し、炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化ナト
リウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥する。得られる溶液を減圧下に濃縮し、
残留物をベンゼン次いで酢酸エチルによりシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付すと、
mp102―104℃の２―（２―アミノチアゾール
―４―イル）―２―アリルオキシイミノ酢酸エ
チルエステル（シン異性体、3.7ｇ））を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3460，3260，
3130，1725，1620，1540，1460cm^-1 NMRスペクトル（DMSO―d₆，δppm）：1.25
（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），4.30（2H，ｑ，Ｊ＝
７Hz），4.61（2H，ｄ，ｄ，Ｊ＝５Hz，１
Hz），5.0−5.5（2H，ｍ），5.6−6.5（1H，ｍ），
6.95（1H，ｍ），7.28（2H，ｓ） (3) ２―（２―アミノチアゾール―４―イル）―
２―アリルオキシイミノ酢酸エチルエステル
（シン異性体、3.6ｇ）、2N水酸化ナトリウム水
溶液（14.1ml）、テトラヒドロフラン（14.1ml）
およびメタノール（15ml）の溶液を、40℃で
1.5時間撹拌する。得られる溶液を減圧下に濃
縮し、残留物を水に溶解する。この溶液を10％
塩酸で氷冷下にPH2.8に調整し、沈殿を濾取し、
水およびアセトンで順次洗浄し、乾燥すると、
mp187℃（分解）の２―（２―アミノチアゾー
ル―４―イル）―２―アリルオキシイミノ酢酸
（シン異性体、1.91ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3350，1630，
1580，1460cm^-1 NMRスペクトル（DMSO―d₆，δppm）：4.61
（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz）、5.1−5.5（2H，ｍ），
5.7−6.2（1H，ｍ），6.84（1H，ｓ），7.25
（2H，ブロードｓ）製造例２ (1) ２―ヒドロキシイミノ―３―オキソ酪酸エチ
ルエステル（シン異性体、56.7ｇ）、Ｎ，Ｎ―
ジメチルホルムアミド（280ml）、炭酸カリウム
（72.3ｇ）およびプロパルギルブロマイド（43
ｇ）の混合物を、室温で４時間撹拌する。反応
混合物を常法により処理すると、２―プロパル
ギルオキシイミノ―３―オキソ酪酸エチルエス
テル（シン異性体、71.2ｇ）を得る。 IRスペクトル（液膜）：3280，3220，2120，
1735，1670cm^-1 (2) ２―プロパルギルオキシイミノ―３―オキソ
酪酸エチルエステル（シン異性体、71.2ｇ）、
酢酸（81ml）および塩化スルフリル（50.2ｇ）
の混合物を、40℃で10分間、次いで室温で5.5
時間撹拌する。反応混合物を常法により処理す
ると、油状の４―クロロ―３―オキソ―２―プ
ロパルギルオキシイミノ酪酸エチルエステル
（シン異性体、61.6ｇ）を得る。 IRスペクトル（液膜）：3300，2130，1745，
1720，1675cm^-1 NMRスペクトル（CCl₄，δppm）：1.39（3H，
ｔ，Ｊ＝７Hz）、2.57（1H，ｔ，Ｊ＝２Hz），
4.36（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.56（2H，ｓ），
4.86（2H，ｄ，Ｊ＝２Hz） (3) ４―クロロ―３―オキソ―２―プロパルギル
オキシイミノ酪酸エチルエステル（シン異性
体、61ｇ）、チオ尿素（20ｇ）、酢酸ナトリウム
３水化物（35.8ｇ）、水（150ml）およびエタノ
ール（180ml）の混合物を、40℃で1.25時間撹
拌する。反応混合物を常法により処理すると、
２―（２―アミノチアゾール―４―イル）―２
―プロパルギルオキシイミノ酢酸エチルエステ
ル（シン異性体、35.6ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3290，2220，
1729cm^-1 NMRスペクトル（DMSO―d₆，δppm）：1.28
（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），3.49（1H，ｔ，Ｊ＝
３Hz），4.31（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.76（2H，
ｄ，Ｊ＝３Hz），6.95（1H，ｓ），7.29（2H，
ｓ） (4) ２―（２―アミノチアゾール―４―イル）―
２―プロパルギルオキシイミノ酢酸エチルエス
テル（シン異性体、2.8ｇ）、メタノール（23
ml）、テトラヒドロフラン（20ml）および1N水
酸化ナトリウム水溶液（22.17ml）の混合物を、
30℃で５時間撹拌する。反応混合物を常法によ
り処理すると、２―（２―アミノチアゾール―
４―イル）―２―プロパルギルオキシイミノ酢
酸（シン異性体、1.924ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：2190，1740cm^-1 NMRスペクトル（DMSO―d₆，δppm）：3.47
（1H，ｔ，Ｊ＝1.5Hz），4.74（2H，ｄ，Ｊ＝
1.5Hz），6.90（1H，ｓ）製造例３ (1) ２―ヒドロキシイミノ―３―オキソ酪酸エチ
ルエステル（シン異性体、15.7ｇ）、安息香酸
２―ブロモエチルエステル（27.5ｇ）、炭酸カ
リウム（20.7ｇ）、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムア
ミド（25ml）および酢酸エチル（25ml）の混合
物を、室温で４時間撹拌する。反応混合物を常
法により処理すると、２―（２―ベンゾイルオ
キシエトキシイミノ）―３―オキソ酪酸エチル
エステル（シン異性体、28ｇ）を得る。 (2) ２―（２―ベンゾイルオキシエトキシイミ
ノ）―３―オキソ酪酸エチルエステル（シン異
性体、28ｇ）、塩化スルフリル（13.5ｇ）およ
び酢酸（30ml）の混合物を、40℃で10分間、次
いで室温で5.5時間撹拌する。反応混合物を常
法により処理すると、２―（２―ベンゾイルオ
キシエトキシイミノ）―４―クロロ―３―オキ
ソ酪酸エチルエステル（シン異性体、29ｇ）を
得る。 (3) ２―（２―ベンゾイルオキシエトキシイミ
ノ）―４―クロロ―３―オキソ酪酸エチルエス
テル（シン異性体、29ｇ）、チオ尿素（7.76
ｇ）、酢酸ナトリウム（8.37ｇ）、水（75ml）お
よびエタノールの混合物を40℃で１時間撹拌す
る。反応混合物を常法により処理すると、２―
（２―アミノチアゾール―４―イル）―２―
（２―ベンゾイルオキシエトキシイミノ）酢酸
エチルエステル（シン異性体、９ｇ）を得る。 NMRスペクトル（DMSO―d₆，δppm）：1.28
（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），4.34（2H，ｑ，Ｊ＝
７Hz），4.56（4H，ｍ），6.44（2H，ブロード
ｓ），6.68（1H，ｓ），7.68−7.34（3H，ｍ），
8.06（2H，ｄ，ｄ，Ｊ＝８Hz，２Hz） (4) ２―（２―アミノチアゾール―４―イル）―
２―（２―ベンゾイルオキシエトキシイミノ）
酢酸エチルエステル（シン異性体、8.5ｇ）を、
1N水酸化ナトリウム水溶液（35ml）、メタノー
ル（40ml）およびテトラヒドロフラン（40ml）
混合物に溶解した溶液を、40℃で９時間、次い
で室温で12時間撹拌する。反応混合物を常法に
より処理すると、２―（２―アミノチアゾール
―４―イル）―２―（２―ヒドロキシエトキシ
イミノ）酢酸（シン異性体、3.3ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3350，3075，
1680，1620cm^-1 NMRスペクトル（DMSO―d₆，δppm）：3.64
（2H，ｔ，Ｊ＝５Hz），4.10（2H，ｔ，Ｊ＝
５Hz），6.84（1H，ｓ），7.16（2H，ｍ） (5) ぎ酸（1.6ｇ）および無水酢酸（3.6ｇ）の溶
液を、50℃で１時間撹拌する。冷却後、２―
（２―アミノチアゾール―４―イル）―２―
（２―ヒドロキシエトキシイミノ）酢酸（シン
異性体、１ｇ）を上記の溶液に加え、室温で３
時間撹拌する。得られる溶液にジイソプロピル
エーテルを加え、沈殿を濾去する。濾液を減圧
下に濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテル
で粉末化する。沈殿を濾取すると、２―（２―
ホルムアミドチアゾール―４―イル）―２―
（２―ホルミルオキシエトキシイミノ）酢酸
（シン異性体、0.7ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3200，1710，
1690cm^-1 NMRスペクトル（DMSO―d₆，δppm）：4.38
（4H，ｓ），7.58（1H，ｓ），8.26（1H，ｓ），
8.54（1H，ｓ）製造例４ (1) クロロメチルチオメタン（7.97ｇ）、粉末よ
う化カリウム（15.1ｇ）およびアセトン（79
ml）の混合物を、室温で１時間撹拌し、得られ
る混合物を濾過し、少量のアセトンで洗浄す
る。濾液と洗液を合わせ、２―（２―ホルムア
ミドチアゾール―４―イル）―２―ヒドロキシ
イミノ酢酸エチルエステル（シン異性体、17.5
ｇ））、粉末炭酸カリウム（15.5ｇ）およびアセ
トン（300ml）のけんだく液に撹拌しながら加
える。混合物を室温で３時間撹拌し、濾過し、
アセトンで洗浄する。濾液と洗浄液を合わせ、
減圧下に濃縮する。残留物を酢酸エチルに溶解
し、塩化ナトリウム飽和水溶液で２回洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮す
る。油状残留物をシリカゲルを用いてカラムク
ロマトグラフイーに付し、クロロホルムで溶離
すると、mp130−131℃の２―（２―ホルムア
ミドチアゾール―４―イル）―２―メチルチオ
メトキシイミノ酢酸エチルエステル（シン異性
体、2.4ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3160，3125，
3050，1740，1695cm^-1 NMRスペクトル（DMSO―d₆，δppm）：1.32
（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），2.22（3H，ｓ），4.38
（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），5.33（2H，ｓ），7.67
（1H，ｓ），8.56（1H，ｓ） (2) ２―（２―ホルムアミドチアゾール―４―イ
ル）―２―メチルチオメトキシイミノ酢酸エチ
ルエステル（シン異性体、2.4ｇ）、1N水酸化
ナトリウム水溶液（23.8ml）およびメタノール
（19.8ml）の混合物を、30℃で2.5時間撹拌す
る。得られる溶液を10％塩酸でPH７に調整し、
減圧下にメタノールを留去する。水溶液を10％
塩酸で氷冷下にPH１に調整し、酢酸エチルで３
回抽出する。抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減
圧下に濃縮すると、mp157℃（分解）の２―
（２―ホルムアミドチアゾール―４―イル）―
２―メチルチオメトキシイミノ酢酸（シン異性
体、1.13ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3210，3160，
3075，1700，1555cm^-1 NMRスペクトル（DMSO―d₆，δppm）：2.24
（3H，ｓ），5.31（2H，ｓ），7.61（1H，ｓ），
8.57（1H，ｓ），12.73（1H，ｓ）実施例１ (1) ２―（２―ホルムアミドチアゾール―４―イ
ル）―２―メトキシイミノ酢酸（シン異性体、
1.4ｇ）を乾燥酢酸エチル（20ml）に溶かした
溶液を、乾燥Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド
（0.5ｇ）、乾燥酢酸エチル（2.0ml）および塩化
ホスホリル（1.0ｇ）の混合物に加えて、活性
化された酸溶液を作る。他方、７―アミノ―３
―［１―（２―ヒドロキシエチル）―1H―テ
トラゾール―５―イルチオメチル］―３―セフ
エム―４―カルボン酸（2.0ｇ）およびトリメ
チルシリルアセトアミド（5.9ｇ）を乾燥酢酸
エチル（40ml）に加え、40℃で撹拌し、−10℃
に冷却する。この溶液に、活性化された酸溶液
を−５ないし−10℃で加え、同温度で１時間撹
拌する。反応混合物に水（40ml）を加え、炭酸
水素ナトリウムでPH7.0に調整する。水層を分
取し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで順
次洗浄する。窒素ガスを通じて残留する酢酸エ
チルおよびジエチルエーテルを除いた後、水層
を濃塩酸でPH2.0に調整し、30分間撹拌する。
沈殿を濾取し、冷水で洗浄し、５酸化燐で乾燥
すると、７―［２―（２―ホルムアミドチアゾ
ール―４―イル）―２―メトキシイミノアセト
アミド］―３―［１―（２―ヒドロキシエチル
―1H―テトラゾール―５―イルチオメチルイ
ミノ］―３―セフエム―４―カルボン酸（シン
異性体、2.10ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：1760，1660cm^-1 NMRスペクトル（DMSO―d₆，δppm）：3.46
−4.04（4H，ｍ），3.90（3H，ｓ），4.12−4.53
（4H，ｍ），5.12（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz），5.79
（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝5.0Hz，8.0Hz），7.42
（1H，ｓ），8.52（1H，ｓ），9.67（1H，ｄ，
Ｊ＝8.0Hz） (2) ７―［２―（２―ホルムアミドチアゾール―
４―イル）―２―メトキシイミノアセトアミ
ド］―３―［１―（２―ヒドロキシエチル―
1H―テトラゾール―５―イルチオメチル］―
３―セフエム―４―カルボン酸（シン異性体、
2.0ｇ）、濃塩酸（0.73ｇ）およびメタノール
（14.0ml）の混合物を室温で３時間撹拌し、減
圧下に濃縮する。残留物を炭素水素ナトリウム
水溶液に溶解し、10％塩酸でPH３に調整する。
沈殿を濾取し、冷水で洗浄し、５酸化燐で乾燥
すると、７―［２―（２―アミノチアゾール―
４―イル）―２―メトキシイミノアセトアミ
ド］―３―［１―（２―ヒドロキシエチル）―
1H―テトラゾール―５―イルチオメチル］―
３―セフエム―４―カルボン酸（シン異性体、
1.1ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3350，1775，
1670，1635cm^-1 NMRスペクトル（DMSO―d₆，δppm）：3.33
−4.10（4H，ｍ），3.83（3H，ｓ），4.10−4.61
（4H，ｍ），5.11（1H，ｄ，Ｊ＝4.3Hz），5.77
（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝4.3Hz，8.0Hz），6.76
（1H，ｓ），9.60（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz）実施例２ (1) ７―アミノ―３―［１―（２―ヒドロキシエ
チル―1H―テトラゾール―５―イルチオメチ
ル］―３―セフエム―４―カルボン酸（2.0
ｇ）、トリメチルシリルアセトアミド（5.9ｇ）
および乾燥酢酸エチル（40.0ml）の溶液と、２
―（２―ホルムアミドチアゾール―４―イル）
―２―アリルオキシイミノ酢酸（シン異性体、
1.6ｇ）、乾燥ジメチルホルムアミド（0.5ｇ）、
塩化ホスホリル（1.0ｇ）および乾燥酢酸エチ
ル（22.0ml）の溶液を、実施例１―(1)と同様に
処理すると、７―［２―（２―ホルムアミドチ
アゾール―４―イル）―２―アリルオキシイミ
ノアセトアミド］―３―［１―（２―ヒドロキ
シエチル）―1H―テトラゾール―５―イルチ
オメチル］―３―セフエム―４―カルボン酸
（シン異性体、2.79ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3180，1770，
1665cm^-1 NMRスペクトル（DMSO―d₆，δppm）：3.48
−3.95（4H，ｍ），4.03−4.50（4H，ｍ），4.50
−4.78（2H，ｍ），5.01−5.54（3H，ｍ），5.65
−6.60（2H，ｍ），7.41（1H，ｓ），8.53（1H，
ｓ），9.67（1H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz） (2) ７―［２―（２―ホルムアミドチアゾール―
４―イル）―２―アリルオキシイミノアセトア
ミド］―３―［１―（２―ヒドロキシエチル）
―1H―テトラゾール―５―イルチオメチル］
―３―セフエム―４―カルボン酸（シン異性
体、2.7ｇ）を濃塩酸（0.94ｇ）と実施例１―
(2)と同様にして処理すると、７―［２―（２―
アミノチアゾール―４―イル）―２―アリルオ
キシイミノアセトアミド］―３―［１―（２―
ヒドロキシエチル）―1H―テトラゾール―５
―イルチオメチル］―３―セフエム―４―カル
ボン酸塩酸塩（シン異性体、2.72ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3340，3210，
1772，1730，1665cm^-1 NMR（DMSO―d₆，δppm）：3.44−3.83（4H，
ｍ），4.00−4.40（4H，ｍ），4.57（2H，ｍ），
4.95−5.47（3H，ｍ），5.53−6.74（4H，ｍ），
6.82（1H，ｓ），9.77（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz）実施例３ (1) ７―アミノ―３―［１―（２―ヒドロキシエ
チル）―1H―テトラゾール―５―イルチオメ
チル］―３―セフエム―４―カルボン酸（2.4
ｇ）、トリメチルシリルアセトアミド（5.9ｇ）
および乾燥酢酸エチル（40.0ml）の溶液と、２
―（２―ホルトルムアミドチアゾール―４―イ
ル）―２―プロバルギルオキシイミノ酢酸（シ
ン異性体、1.6ｇ）、乾燥Ｎ，Ｎ―ジメチルホル
ムアミド（0.5ｇ）、塩化ホスホリル（1.0ｇ）
および乾燥酢酸エチル（52.0ml）の溶液を、実
施例１―(1)と同様に処理すると、７―［２―
（２―ホルムアミドチアゾール―４―イル）―
２―プロパルギルオキシイミノアセトアミド］
―３―［１―（２―ヒドロキシエチル）―1H
―テトラゾール―５―イルチオメチル］―３―
セフエム―４―カルボン酸（シン異性体、2.00
ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3260，1780，
1670cm^-1 NMRスペクトル（DMSO―d₆，δppm）：3.49
（1H，ｍ），3.57−4.05（4H，ｍ），4.09―4.67
（4H，ｍ），4.79（2H，ｍ），5.15（1H，ｄ，
Ｊ＝5.0Hz），5.81（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝5.0Hz，
8.0Hz），7.46（1H，ｓ）8.55（1H，ｓ），9.76
（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） (2) ７―［２―（２―ホルムアミドチアゾール―
４―イル）―２―プロパルギルオキシイミノア
セトアミド］―３―［１―（２―ヒドロキシエ
チル）―1H―テトラゾール―５―イルチオメ
チル］―３―セフエム―４―カルボン酸（シン
異性体、1.9ｇ）を、濃塩酸（0.67ｇ）と実施
例１―(2)と同様にして処理すると、７―［２―
（２―アミノチアゾール―４―イル）―２―プ
ロパルギルオキシイミノアセトアミド］―３―
［１―（２―ヒドロキシエチル）―1H―テトラ
ゾール―５―イルチオメチル］―３―セフエム
―４―カルボン酸（シン異性体、1.19ｇ）を得
る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3300，1775，
1670cm^-1 NMRスペクトル（DMSO―d₆，δppm）：3.47
（1H，ｍ），3.56−4.00（4H，ｍ），4.00−4.56
（4H，ｍ），4.72（2H，ｍ），5.14（1H，ｄ，
Ｊ＝5.0Hz），5.79（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝5.0Hz、
8.0Hz），6.82（1H，ｓ），9.67（1H，ｄ，Ｊ＝
8.0Hz）実施例４ (1) ７―アミノ―３―［１―（２―ヒドロキシエ
チル）―1H―テトラゾール―５―イルチオメ
チル］―３―セフエム―４―カルボン酸（2.16
ｇ）および50％水性アセトン（22ml）の溶液
と、２―（２―ホルミアミドチアゾール―４―
イル）―２―メチルチオメトキシイミノ酢酸
（シン異性体、1.5ｇ）、Ｎ，Ｎ―ジメチルホル
ミアミド（0.48ｇ）、塩化ホスホリル（1.01ｇ）
およびテトラヒドロフラン（15ml）の溶液を、
実施例１―(1)と同様に処理すると、７―［２―
（２―ホルムアミドチアゾール―４―イル）―
２―メチルチオメトキシイミノアセトアミド］
―３―［１―（２―ヒドロキシエチル）―1H
―テトラゾール―５―イルチオメチル］―３―
セフエム―４―カルボン酸（シン異性体、2.58
ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3420，3250，
3050，1770，1660，1540cm^-1 NMRスペクトル（DMSO―d₆，δppm）：2.23
（3H，ｓ），3.52−3.97（4H，ｍ），4.11−4.62
（4H，ｍ），5.17（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz）、5.28
（2H，ｓ），5.85（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝５Hz，
８Hz），7.47（1H，ｓ），8.54（1H，ｓ），9.75
（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），12.69（1H，ブロード
ｓ） (2) ７―［２―（２―ホルミアミドチアゾール―
４―イル）―２―メチルチオメトキシイミノア
セトアミド］―３―［１―（２―ヒドロキシエ
チル）―1H―テトラゾール―５―イルチオメ
チル］―３―セフエム―４―カルボン酸（シン
異性体、2.5ｇ）を濃塩酸（0.88ｇ）と実施例
１―(2)と同様にして処理すると、７―［２―
（２―アミノチアゾール―４―イル）―２―メ
チルチオメトキシイミノアセトアミド］―３―
［１―（２―ヒドロキシエチル）―1H―テトラ
ゾール―５―イルチオメチル］―３―セフエム
―４―カルボン酸（シン異性体、1.8ｇ）を得
る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3350，1780，
1670，1630，1540cm^-1 NMRスペクトル（DMSO―d₆，δppm）：2.16
（3H，ｓ），3.3−3.9（4H，ｍ），4.0−4.6
（4H，ｍ），5.08（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.15
（2H，ｓ），5.76（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝５Hz，
８Hz），6.76（1H，ｓ），7.22（2H，ブロード
ｓ），9.77（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz）実施例５ (1) ７―アミノ―３―［１―（２―ヒドロキシエ
チル）―1H―テトラゾール―５―イルチオメ
チル］―３―セフエム―４―カルボン酸（2.0
ｇ）、トリメチルシリルアセトアミド（5.9ｇ）
および乾燥酢酸エチル（40ml）の溶液と、２―
（２―ホルムアミドチアゾール―４―イル）―
２―（２―ホルミルオキシエトキシイミノ）酢
酸（シン異性体、1.8ｇ）、乾燥Ｎ，Ｎ―ジメチ
ルホルムアミド（0.5ｇ）、塩化ホスホリル
（1.0ｇ）および乾燥酢酸エチル（22.0ml）の溶
液を、実施例１―(1)と同様に処理すると、７―
［２―（２―ホルムアミドチアゾール―４―イ
ル）―２―ホルミルオキシエトキシイミノ）ア
セトアミド］―３―［１―（２―ヒドロキシエ
チル）―1H―テトラゾール―５―イルチオメ
チル］―３―セフエム―４―カルボン酸（シン
異性体、1.10ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3170，1770，
1660cm^-1 NMRスペクトル（DMSO―d₆，δppm）：3.43
−3.88（4H，ｍ），3.95−4.60（8H，ｍ），5.11
（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz），5.79（1H，ｄ，ｄ，
Ｊ＝5.0Hz、8.0Hz），7.42（1H，ｓ），8.22
（1H，ｓ），8.51（1H，ｓ），9.65（1H，ｄ，
Ｊ＝8.0Hz） (2) ７―［２―（２―ホルムアミドチアゾール―
４―イル）―２―（２―ホルミルオキシエトキ
シイミノアセトアミド］―３―［１―（２―ヒ
ドロキシエチル）―1H―テトラゾール―５―
イルチオメチル］―３―セフエム―４―カルボ
ン酸（シン異性体、1.0ｇ）を、濃塩酸（0.66
ｇ）と実施例１―(2)と同様にして処理すると、
７―［２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）―２―（２―ヒドロキシエトキシイミノ）
アセトアミド］―３―［１―（２―ヒドロキシ
エチル）―1H―テトラゾール―５―イルチオ
メチル］―３―セフエム―４―カルボン酸（シ
ン異性体、0.97ｇ）を得る。 IRスペクトル（KBr）：3300，3100，2970，
1770，1735，1640cm^-1 NMRスペクトル（DMSO―d₆，δppm）：3.50
−3.95（6H，ｍ），4.00−4.63（6H，ｍ），5.14
（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz），5.28−6.85（3H，
ｍ），6.93（1H，ｓ），9.71（1H，ｄ，Ｊ＝8.0
Hz）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式［式中、R¹はアミノ基または保護されたアミ
ノ基、R²は低級アルキル基、ヒドロキシ（低級）
アルキル基、保護されたヒドロキシ（低級）アル
キル基、低級アルキルチオ（低級）アルキル基、
低級アルケニル基、または低級アルキニル基、
R³は１―［ヒドロキシ（低級）アルキル］―1H
―テトラゾール―５―イル基、R⁴はカルボキシ
基をそれぞれ意味する］で示されるセフエム化合物、およびその塩類。２シン異性体である特許請求の範囲第１項記載
の化合物。３ R¹がアミノ基、またはアシルアミノ基、R²
がヒドロキシ（低級）アルキル基、低級アルカノ
イルオキシ（低級）アルキル基、低級アルキルチ
オ（低級）アルキル基、低級アルケニル基または
低級アルキニル基である特許請求の範囲第２項記
載の化合物。４ R¹がアミノ基である特許請求の範囲第３項
記載の化合物。５７―［２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）―２―アリルオキシイミノアセトアミド］―
３―［１―（２―ヒドロキシエチル）―1H―テ
トラゾール―５―イルチオメチル］―３―セフエ
ム―４―カルボン酸（シン異性体）、またはその
塩酸塩である特許請求の範囲第４項記載の化合
物。６７―［２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）―２―プロパルギルオキシイミノアセトアミ
ド］―３―［１―（２―ヒドロキシエチル）―
1H―テトラゾール―５―イルチオメチル］―３
―セフエム―４―カルボン酸（シン異性体）であ
る特許請求の範囲第４項記載の化合物。７７―［２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）―２―メチルチオメトキシイミノアセトアミ
ド］―３―［１―（２―ヒドロキシエチル）―
1H―テトラゾール―５―イルチオメチル］―３
―セフエム―カルボン酸（シン異性体）である特
許請求の範囲第４項記載の化合物。８７―［２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）―２―（２―ヒドロキシエトキシイミノ）ア
セトアミド］―３―［１―（２―ヒドロキシエチ
ル）―1H―テトラゾール―５―イルチオメチル］
―３―セフエム―カルボン酸（シン異性体）、ま
たはその塩酸塩である特許請求の範囲第４項記載
の化合物。９一般式［式中、R³は１―［ヒドロキシ（低級）アル
キル］―1H―テトラゾール―５―イル基、R⁴は
カルボキシ基をそれぞれ意味する。］で示される化合物もしくはそのアミノ基における
反応性誘導体またはそれらの塩類に、一般式［式中、R¹はアミノ基、または保護されたア
ミノ基、R²は低級アルキル基、ヒドロキシ（低
級）アルキル基、保護されたヒドロキシ（低級）
アルキル基、低級アルキルチオ（低級）アルキル
基、低級アルケニル基、または低級アルキニル基
をそれぞれ意味する。］で示される化合物もしくはそのカルボキシ基にお
ける反応性誘導体またはそれらの塩類を反応させ
て、一般式（式中、R¹，R²，R³およびR⁴は前と同じ意
味）で示される化合物またはその塩類を得ることを特
徴とする、セフエム化合物またはその塩類の製造
法。