JPH052666B2 - - Google Patents
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
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- C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
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- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
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Description
この発明は新規な酢酸誘導体に関するものであ
り、さらに詳細には抗菌活性を有する７−置換−
３−セフエム−４−カルボン酸およびその塩を製
造するための中間体である酢酸誘導体に関するも
のである。 この発明の目的は、グラム陰性菌およびグラム
陽性菌を含む広範な病原菌に対してすぐれた抗菌
活性を有する新規な７−置換−３−セフエム−４
−カルボン酸およびその塩を製造するための中間
体である酢酸誘導体を提供することである。 この発明により提供される酢酸誘導体は次の一
般式（）で示される。 ［式中、R1は低級シクロアルキル基またはモ
ノハロ（低級）アルキル基、Ｘはハロゲン、Ｚは
低級アルキル基をそれぞれ意味する］ この発明の目的化合物（）を表わす一般式中
における種々の定義について、より詳細に説明す
る。 「低級」とは、特に断りのない限り、炭酸数１
ないし６の基を意味する。 R1の「低級シクロアルキル基」とは、炭素数
８以下のシクロアルカンの残基を意味し、その好
ましい例とはシクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルのような基が、さ
らに好ましい例としてはシクロヘキシル基が例示
される。 R1の「モノハロ（低級）アルキル基」の好ま
しい例としては、クロロメチル、ブロモメチル、
ヨードメチル、フルオロメチル、２−クロロレチ
ル、３−クロロプロピル、４−ヨードブチル、５
−フルオロペンチル、６−ブロモヘキシル等が挙
げられる。 Ｘの「ハロゲン」としては、クロル、ブロム、
ヨードおよびフルオルが例示される。 Ｚの「低級アルキル基」とは、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキ
シル等が挙げられる。 この発明の目的化合物（）は次に示す方法に
よつて製造することができ、その詳細は実施例に
より説明される。 ［式中、R1，ＸおよびＺは前記と同じ意味］ この発明の目的化合物（）は、抗菌剤として
すぐれた７−置換−３−セフエム−４−カルボン
酸およびその塩を製造する合成中間体として有用
であり、例えば、目的化合物（）を原料化合物
として、以下に示す方法により該７−置換−３−
セフエム−４−カルボン酸を製造することができ
る。 ［式中、R1，ＸおよびＺはそれぞれ前と同じ
意味、R2はアミノ基とまたは保護されたアミノ
基、R2 aは保護されたアミノ基、R3は水素原子ま
たは低級アルキル基、R4は水素原子、ハロゲン
原子、低級アルキル基または式：−Ｏ−R7（ここ
でR7は水素原子、低級アルキル基もしくはアシ
ル基を意味する）で示される基、R5はカルボキ
シ基またはそのエステルをそれぞれ意味し、ただ
し１）R3が水素原子のときには、R4が水素原子、
ハロゲン原子または式：−Ｏ−R7（ここでR7は上
記と同じ）で示される基であり、２）R3が低級
アルキル基のときには、R4は低級アルキル基で
ある］ 本発明の目的化合物（）を原料化合物として
使用して製造される７−置換−３−セフエム−４
−カルボン酸の代表的なものについての試験結果
を以下に示す。 １ 試験管内抗菌活性試験 (1) 試験方法： 通常の寒天平板希釈法により抗菌活性を測定し
た。 各被検菌株をトリプテイケースーソイ・ブロス
中で一夜培養した培養液の100倍希釈後の１白金
耳を、試験化合物を段階毎の濃度で含むハート・
インフユージヨン・アガー（HI−agar）に接種
し、37℃で20時間培養した。最低発育阻止濃度
（MIC）を測定し、μｇ／mlで表示する。 (2) 試験化合物： ７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−シクロヘキシルオキシイミノアセトアミド］−
３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）
（以下、化合物１と称す） ７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−（２−クロロエトキシイミノ）アセトアミド］−
３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）
（以下、化合物２と称す） (3) 試験結果：
り、さらに詳細には抗菌活性を有する７−置換−
３−セフエム−４−カルボン酸およびその塩を製
造するための中間体である酢酸誘導体に関するも
のである。 この発明の目的は、グラム陰性菌およびグラム
陽性菌を含む広範な病原菌に対してすぐれた抗菌
活性を有する新規な７−置換−３−セフエム−４
−カルボン酸およびその塩を製造するための中間
体である酢酸誘導体を提供することである。 この発明により提供される酢酸誘導体は次の一
般式（）で示される。 ［式中、R1は低級シクロアルキル基またはモ
ノハロ（低級）アルキル基、Ｘはハロゲン、Ｚは
低級アルキル基をそれぞれ意味する］ この発明の目的化合物（）を表わす一般式中
における種々の定義について、より詳細に説明す
る。 「低級」とは、特に断りのない限り、炭酸数１
ないし６の基を意味する。 R1の「低級シクロアルキル基」とは、炭素数
８以下のシクロアルカンの残基を意味し、その好
ましい例とはシクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルのような基が、さ
らに好ましい例としてはシクロヘキシル基が例示
される。 R1の「モノハロ（低級）アルキル基」の好ま
しい例としては、クロロメチル、ブロモメチル、
ヨードメチル、フルオロメチル、２−クロロレチ
ル、３−クロロプロピル、４−ヨードブチル、５
−フルオロペンチル、６−ブロモヘキシル等が挙
げられる。 Ｘの「ハロゲン」としては、クロル、ブロム、
ヨードおよびフルオルが例示される。 Ｚの「低級アルキル基」とは、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキ
シル等が挙げられる。 この発明の目的化合物（）は次に示す方法に
よつて製造することができ、その詳細は実施例に
より説明される。 ［式中、R1，ＸおよびＺは前記と同じ意味］ この発明の目的化合物（）は、抗菌剤として
すぐれた７−置換−３−セフエム−４−カルボン
酸およびその塩を製造する合成中間体として有用
であり、例えば、目的化合物（）を原料化合物
として、以下に示す方法により該７−置換−３−
セフエム−４−カルボン酸を製造することができ
る。 ［式中、R1，ＸおよびＺはそれぞれ前と同じ
意味、R2はアミノ基とまたは保護されたアミノ
基、R2 aは保護されたアミノ基、R3は水素原子ま
たは低級アルキル基、R4は水素原子、ハロゲン
原子、低級アルキル基または式：−Ｏ−R7（ここ
でR7は水素原子、低級アルキル基もしくはアシ
ル基を意味する）で示される基、R5はカルボキ
シ基またはそのエステルをそれぞれ意味し、ただ
し１）R3が水素原子のときには、R4が水素原子、
ハロゲン原子または式：−Ｏ−R7（ここでR7は上
記と同じ）で示される基であり、２）R3が低級
アルキル基のときには、R4は低級アルキル基で
ある］ 本発明の目的化合物（）を原料化合物として
使用して製造される７−置換−３−セフエム−４
−カルボン酸の代表的なものについての試験結果
を以下に示す。 １ 試験管内抗菌活性試験 (1) 試験方法： 通常の寒天平板希釈法により抗菌活性を測定し
た。 各被検菌株をトリプテイケースーソイ・ブロス
中で一夜培養した培養液の100倍希釈後の１白金
耳を、試験化合物を段階毎の濃度で含むハート・
インフユージヨン・アガー（HI−agar）に接種
し、37℃で20時間培養した。最低発育阻止濃度
（MIC）を測定し、μｇ／mlで表示する。 (2) 試験化合物： ７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−シクロヘキシルオキシイミノアセトアミド］−
３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）
（以下、化合物１と称す） ７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−（２−クロロエトキシイミノ）アセトアミド］−
３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）
（以下、化合物２と称す） (3) 試験結果：
【表】
この発明の目的化合物（）から得られる抗菌
剤は、通常の担体と共にカプセル剤、錠剤、顆粒
剤、トローチ剤、坐剤等の固形製剤、軟膏剤ある
いは液剤、懸濁液剤、乳剤等の液状製剤として、
経口投与または直腸投与もしくは注射等の非経口
投与などにより患者に投与される。上記で例示し
たような各種製剤には、必要に応じて賦形剤、結
合剤、安定化剤、懸濁化剤、乳化剤、溶解補助
剤、矯味剤、緩衝剤等の通常の添加剤を添加して
もよい。 抗菌剤の投与量は、患者の年令、体重等、疾患
の種類、程度等あるいは薬剤の種類等に応じて適
宜定められるが、通常10mg，50mg，100mg，250
mg，500mg等を含有する製剤として投与される。
そして、一般的には１回１mg／Kg〜100mg／Kgの
範囲で、好ましくは５mg／Kg〜50mg／Kgの範囲で
投与される。 次に、この発明を実施例により説明する。 実施例 １ (1) ２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ酪酸のエ
チルエステル（シン異性体、30g）、炭酸カリ
ウム（39.5g）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（100ml）の混液に、臭化シクロヘキシ
ル（31.1g）を３〜４分を滴下し、室温で３時
間反応させる。反応液を水（300ml）に注入し、
塩化メチレンで抽出する。抽出液を塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄した後乾燥する。溶媒を留去
すると、油状の２−シクロヘキシルイキシイミ
ノ−３−オキソ酪酸のエチルエステル（シン異
性体、41.8g）を得る。 I.R.νフイルム max：1740，1680cm-1 (2) ２−シクロヘキシルオキシイミノ−３−オキ
ソ酪酸のエチルエステル（シン異性体、41.3g）
の酢酸（41.3ml）溶液に塩化スルフリル
（23.8g）を滴下し、35−40℃で10分間、室温で
6.5時間、次いで30℃で2.5時間攪拌させる。反
応液を水に注加し、塩化メチレンで抽出する。
抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および
塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を留去すると油状の４
−クロロ−３−オキソ−２−シクロヘキシルオ
キシイミノ酪酸のエチルエステル（シン異性
体、27.8g）を得る。 I.R.νフイルム max：1745，1715，1680cm-1 実施例 ２ (1) ２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ酪酸のエ
チルエステル（シン異性体、60g）、炭酸カリ
ウム（78g）、１−ブロモ−２−クロロエタン
（54.1g）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（200ml）を実施例１−(1)と同様に処理すると油
状の２−（２−クロロエトキシイミノ）−３−オ
キソ酪酸のエチルエステル（シン異性体、
83.6g）を得る。 I.R.νフイルム max：1740，1680，1430cm-1 N.M.R.δ（CC14，ppm）：1.34（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），2.34（3H，ｓ），3.72（2H，ｔ，Ｊ＝６
Hz），4.28（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.46（2H，ｔ，
Ｊ＝６Hz） (2) ２−（２−クロロエトキシイミノ）−３−オキ
ソ酪酸のエチルエステル（シン異性体、
83.6g）、塩化スルフリル（52.4g）および酢酸
（83.6ml）を実施例１−(2)と同様に処理すると、
油状の４−クロロ−３−オキソ−２−（２−ク
ロロエトキシイミノ）酪酸のエチルエステル
（シン異性体、68g）を得る。 I.R.νフイルム max：1740，1720cm-1 N.M.R.δ（CC14，ppm）：1.32（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），3.70（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz），4.29（2H，ｑ，
Ｊ＝７Hz），4.47（2H，ｓ），4.48（2H，ｔ，Ｊ
＝６Hz）
剤は、通常の担体と共にカプセル剤、錠剤、顆粒
剤、トローチ剤、坐剤等の固形製剤、軟膏剤ある
いは液剤、懸濁液剤、乳剤等の液状製剤として、
経口投与または直腸投与もしくは注射等の非経口
投与などにより患者に投与される。上記で例示し
たような各種製剤には、必要に応じて賦形剤、結
合剤、安定化剤、懸濁化剤、乳化剤、溶解補助
剤、矯味剤、緩衝剤等の通常の添加剤を添加して
もよい。 抗菌剤の投与量は、患者の年令、体重等、疾患
の種類、程度等あるいは薬剤の種類等に応じて適
宜定められるが、通常10mg，50mg，100mg，250
mg，500mg等を含有する製剤として投与される。
そして、一般的には１回１mg／Kg〜100mg／Kgの
範囲で、好ましくは５mg／Kg〜50mg／Kgの範囲で
投与される。 次に、この発明を実施例により説明する。 実施例 １ (1) ２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ酪酸のエ
チルエステル（シン異性体、30g）、炭酸カリ
ウム（39.5g）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（100ml）の混液に、臭化シクロヘキシ
ル（31.1g）を３〜４分を滴下し、室温で３時
間反応させる。反応液を水（300ml）に注入し、
塩化メチレンで抽出する。抽出液を塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄した後乾燥する。溶媒を留去
すると、油状の２−シクロヘキシルイキシイミ
ノ−３−オキソ酪酸のエチルエステル（シン異
性体、41.8g）を得る。 I.R.νフイルム max：1740，1680cm-1 (2) ２−シクロヘキシルオキシイミノ−３−オキ
ソ酪酸のエチルエステル（シン異性体、41.3g）
の酢酸（41.3ml）溶液に塩化スルフリル
（23.8g）を滴下し、35−40℃で10分間、室温で
6.5時間、次いで30℃で2.5時間攪拌させる。反
応液を水に注加し、塩化メチレンで抽出する。
抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および
塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を留去すると油状の４
−クロロ−３−オキソ−２−シクロヘキシルオ
キシイミノ酪酸のエチルエステル（シン異性
体、27.8g）を得る。 I.R.νフイルム max：1745，1715，1680cm-1 実施例 ２ (1) ２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ酪酸のエ
チルエステル（シン異性体、60g）、炭酸カリ
ウム（78g）、１−ブロモ−２−クロロエタン
（54.1g）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（200ml）を実施例１−(1)と同様に処理すると油
状の２−（２−クロロエトキシイミノ）−３−オ
キソ酪酸のエチルエステル（シン異性体、
83.6g）を得る。 I.R.νフイルム max：1740，1680，1430cm-1 N.M.R.δ（CC14，ppm）：1.34（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），2.34（3H，ｓ），3.72（2H，ｔ，Ｊ＝６
Hz），4.28（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.46（2H，ｔ，
Ｊ＝６Hz） (2) ２−（２−クロロエトキシイミノ）−３−オキ
ソ酪酸のエチルエステル（シン異性体、
83.6g）、塩化スルフリル（52.4g）および酢酸
（83.6ml）を実施例１−(2)と同様に処理すると、
油状の４−クロロ−３−オキソ−２−（２−ク
ロロエトキシイミノ）酪酸のエチルエステル
（シン異性体、68g）を得る。 I.R.νフイルム max：1740，1720cm-1 N.M.R.δ（CC14，ppm）：1.32（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），3.70（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz），4.29（2H，ｑ，
Ｊ＝７Hz），4.47（2H，ｓ），4.48（2H，ｔ，Ｊ
＝６Hz）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R1は低級シクロアルキル基またはモ
ノハロ（低級）アルキル基、Ｘはハロゲン、Ｚは
低級アルキル基をそれぞれ意味する］ で示される酢酸誘導体。
Applications Claiming Priority (10)
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| GB10699/77A GB1600735A (en) | 1977-03-14 | 1977-03-14 | Cephem and cephem compounds and processes for preparation thereof |
| GB29245/77 | 1977-07-12 | ||
| GB2924577 | 1977-07-12 | ||
| GB4231577 | 1977-10-11 | ||
| GB42315/77 | 1977-10-11 | ||
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| GB75/78 | 1978-01-03 | ||
| KR7802782A KR820001285B1 (ko) | 1977-03-14 | 1978-09-13 | 세펨화합물의 제조방법 |
| KR1019820000231A KR830000455B1 (ko) | 1977-03-14 | 1982-01-18 | 세펨화합물의 제조방법 |
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| JPH052666B2 true JPH052666B2 (ja) | 1993-01-13 |
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| FR2421907A1 (fr) * | 1978-04-07 | 1979-11-02 | Roussel Uclaf | Nouvelles cephalosporines derivees de l'acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl)2-(carboxymethoxyimino/acetamido 3-substitue cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
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