JPS60142994A - セフエム化合物 - Google Patents
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- JPS60142994A JPS60142994A JP59182442A JP18244284A JPS60142994A JP S60142994 A JPS60142994 A JP S60142994A JP 59182442 A JP59182442 A JP 59182442A JP 18244284 A JP18244284 A JP 18244284A JP S60142994 A JPS60142994 A JP S60142994A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
この発明は新規なセフェム化合物およびその製造法に関
するものであり、さらに詳細には抗菌活性を有する７−
置換−３−セフェム−４−カルボン酸およびその塩なら
びにそれらの製造法、さらに抗菌活性を有する７−置換
−３−セフェム−４−カルボン酸あるいはその塩を有効
成分として含有する抗菌剤に関するものである。 この発明の目的は、グラム陰性菌およびダラム陽性菌を
含む広範な病原菌に苅してすぐれた抗菌活性を有する新
規な７−置換−３−セフェム−４−カルボン酸およびそ
の塩、それらの製造法ならびにそれらを有効成分として
含有する抗菌剤を提供することにある。 この発明により提供されるセフェム化合物は次の一般式
（Ｉ）で表わされる。 〔式中、Ｒ１はチアジアゾリル基、式Ｒ，Ｑ−（ここで
Ｒ６はアミノ基または保護されたアミン基を意味する）
で示されるチアゾリル基、Ｒ２はハロゲン、カルボキシ
もしくはエステル化されたカルボキシで置換されていて
もよい脂肪族炭化水素残基、 Ｒ３は水素原子または低級アルキル基、Ｒ４は水素原子
、ハロゲン原子、低級アルキル基または式−〇−Ｒ７（
ここでＲ７は水素原子、低級アルキル基もしくはアシル
基を意味する）で示される基、 Ｒ５はカルボキシ基またはそのエステルをそれぞれ意味
し、ただし １）Ｒ３が水素原子のときには、Ｒ４は水素原子、ハロ
ゲン原子または式−〇−Ｒ’（ここでＲ７は上記と同じ
）で示される基であり、 ２）Ｒ３が低級アルキル基のときには、Ｒ４は低級アル
キル基であり、さらに ３）Ｒ４が水素原子、ノ・ロゲン原子まだは式ニー０−
Ｒ７（ここでＲ７は水素原子もしくは低級アルキル基を
意味する）で示される基のときには、Ｒ２はハロゲン、
カルボキシもしくはエステル化されたカルボキシで置換
されたアルキル基またはハロゲン、カルボキシもしくは
エステル化されたカルホキ／で置換されていてもよいア
ルケニル基もしくはアルキニル基でアル〕 上記の化合物（１）は、抗菌剤として有用な化合物であ
るが、さらに、上記の化合物（Ｉ）のうち、Ｒ１カ式、
−Ｊ ＜ ｃ コでＲ６は閑１９されたアミノ基を、（
ｊ］味する）で示されるチアゾリル３９． Ｒ’が式−
０−Ｒ７（ここでＲ７は水素圧イ捷たはアシル基を意味
する）で／Ｊでされる基および（捷たは）Ｉり５がカル
ボキシ基の官能性誘導体である場合の化合物は、さらに
抗菌活性のすぐれた化合物を製造するだめの中間体とし
ても有用である。 したがって、より抗菌活性のすぐれた化合物は次の一般
式（１′）で表わされる。 〔式中、ＲＡはチアジアゾリル基または２−アミノチア
ゾリル基、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基または式： −０−Ｒ７（ここでＲ７は低級アルキ
ル基を意味する）で示される基を蕉味し、Ｒ２およびＲ
３は上記と同じ〕 この発明の原料化合物および目的化合物においする）で
示されるチアゾｌＪニル基と次の平衡式で表わされるよ
うに互変異性の関係にあることが知られている。 （式中、Ｒ６およびＲ６′は上記と同じ）これらの互変
！ｒＳＩ’ｌをとり得る両異性体は一般には、実質的に
同一の物質として取り扱われている。 それ故、この１す挿１１書では便宜上、両異性体を含め
に基づく両異性体ともこの発明の範囲に含寸れる。 また、部分１１へ造式 で示される３−ヒドロキシ−３−セフェム化合物Ｉ１．
ｉ：、部分構辺式 で示される３−オキソセファム化合物といわゆるケト・
エノール互父光１生の関係にあり、通常前者のエノール
異性体の方が後者のケト異性体よりも安定である。しだ
がって、これら両異性体ともこの発明の（Ｃｍ囲に含ま
れ、との明細居−ではより安定なエノール異性体、すな
わち３−ヒドロキシ−３−セフェム化合物として両者を
呼ぶこととする。 次に、この発明の原料化合物および目的化合物を表わす
一般式中における抑々の定義について、より詳細に説明
する。 「低級」とは、特に断りのない限り、炭素数１ないし６
の基をｔ：味する。 Ｒ１の「チアジアゾリル基」としては、］、 ２．３−
チアジアゾリル（例えば、１．２．３−チアジアゾール
−４−イル、１．２．３−チアジアゾール−５−イル）
、１．３．４−チアジアゾールおよび１，２．４−チア
ジアゾリルが挙げられ、好寸しくはｌ、 ２．３−チア
ジアゾリル基が、さらに好ましくは１，２．３−チアジ
アゾール−４−イル基が例示される。 Ｒ２の「脂肪族炭化水素残基」とは飽和もしくは不飽和
の直鎖状、分枝鎖状もしくは環状の脂肪り炭化水素の１
価の残基を意味し、さらに詳しくは以下に例示するよう
なアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、７クロア
ルキル基などを合む。 すなわち、アルキル基とは１、メチル、エチル、プロピ
ル、インプロピル、ブチル、イソブチル、［−ブチル、
ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル、ノニル、デシノペウンデシル、ドデシルのような直
鎖状もしくは分校鎖状の炭素数１ないし１２のアルカン
の残基を意味し、その好ましい例としては低級アルキル
基が、さらに好ましい例としては炭素ｌｌ！、１〜４の
アルキル基が挙げられる。 アルケニル基とは、炭素数１２以下の、直ｊＸ１状もし
くは分枝鎖状のアルケンの残基を、０、味し、その好ま
しい例としてはビニル、アリル、ｌ−プロベニノ吠イン
プロペニル、ブテニル、イソフチニル、ペンテニル、ヘ
キセニルのような低級アルケニル基が、さらに好ましい
例としては炭素数４以下のアルケニル基が挙けられる。 アルキニル基とは、炭素数１２以下の、直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキンの残渣を意味し、その好捷しい例と
してはエチニル、プロパルギル、ｌ−プロピニル、３−
ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチ
ニル、２−ペンチニル、１−ペンチニル、５−ヘキシニ
ルのヨウナ低級アルキニル基が、さらに好ましい例とし
ては炭素数４以下のアルキニル基が挙げられる。 ７クロアルキル基とは、炭素数８以下のシクロアルカン
の残基を意味し、その好ましい例としてはシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルの
ような低級シクロアルキル１２＋（：が、さらに好まし
い例としてはシクロアキル基が例示される。 これらの脂肪族炭化水素残基はハロゲン原子、カルボキ
シ基またはエステル化されたカルボキシ基で置換されて
いてもよい。 ＷのハロゲンとＬｆは）’ロル、フ゛ロム、ヨードおよ
びフルオルが例示され、壕だエステル化されたカルボキ
シ卑としては、例えばアルコキシカルボニル基が例示さ
れる。 そして、ハロゲンで置換されたアルキル寿；、アルケニ
ル基、アルキニル基およびシクロアルキ／ｌ／基の好捷
しい例としては、クロロメチル、フルオロメチル、ヨー
ドメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、）ｌＪ
フルオロメチル ２−りｚロエチル、１．２−ジクロロ
エチル、２，２．２−）１ノ７ルオロエチル、３−クロ
ロプロピル、４−ヨード゛フ゛チル、５−フルオロメチ
ル１６−ブロモヘキ”ンル舌ノハロアルキル基、３−フ
ジレオロア リ／し、２、：ｌ、 ３− ） ＩＪフル
オロアリル等のノ＼ロアルケニル４Ｈ１３−クロロブ０
／ぐルギルのり１１きノ１０アルキニル基、４−フルオ
ロシクロヘキシルのりＩ」キ／ｈロシクロアルキル基な
どが挙げらＪする。 寸だ、カルボキシ基で置換され／こアルキルアルケニル
基、アルキニル基およびシクロアルキル基のηｒ′？ｌ
ニジい例としては、カル７Ｉツキ／メチル、１−カルホ
キジエチル、２−カル４ミキ゛ジエチル、１−カルホキ
ジプロピル、３−カル４ζキシプロピル、４−カルボキ
シブチル、５−カル７３（キシペンチル、６−カルボキ
シヘキシル、１−カル］ミキシイソ１０ビル、１−エチ
ル−１−カルホキジエチノペ ２−メチル−２−カルボ
キシプロピル等のカルボキシブルキル基、：（−カルボ
キシブチルの如きカルホキジアルケニル基、３−カルボ
キシプロパルギルの如きカルホキジエルキニル基、４−
カルポキシシクロヘキフルの如きカルボキンシクロアル
キル基などが敲げられる。 さらにエステル化されたカルボキシ基で（；ケ摸された
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびシクロ
アルキル基のｕｌましい例としては低級アルコキシカル
ボニル（低級）アルキル基（例えば、メトキンカルボニ
ルメチル、エトキシカルボニルメチル、プロポキシカル
ボニルメチル、１−ブトキシカルボニルメチル、２−エ
トキシカルボニルエチル、２−エトキシカルボニルエチ
ル、４−エトキシカルボニルエチルペ １−（−ブトキ
シカルボニルインプロビル、１−１−ブトキシカルボニ
ル−１−メチル１０ビル、４−ｔ−ブトキシカルボニル
ブチル、５−ｔ−ブトキシカルボニルペンチル、６−ブ
トキシカルボニルヘキシル等）、低級プロポキシカルボ
ニル（低級）アルケニル基（例えば、３−メトキシカル
ボニルアリル等）、低級アルコキシカルボニル（低級）
アルキニル基（伝えば、３−メトキシカルボニルプロパ
ルギル等→、低級アルコキシカルボニル（低級）シクロ
アルキル基（例えば、４−メトキシカルボニルシクロヘ
キシル等）などが挙げられ、さらに好ましい例としては
、上記で例示しだような低級アルコキシカルボニルメチ
ル基が挙げられる。 Ｒ３ 、Ｒ４ およびＲ７の「低級アルキル基」として
は、上記の脂肪族炭化水素残基の；況明中で例示したよ
うなものが、そのま＼ここでも例示され、その好ましい
例としては炭素数４以下のものが挙げられる。 Ｒ４の「ハロゲン原子」としては、クロル、ブ′ロム、
ヨードおよびフルオルが例示され、その好ましい例とし
てはクロルおよびブロムが挙けられる。 Ｒ７の「アシル基」としては、ホルミル、アセチル、ブ
チリル、インブチリル、イソバレリノペビバロイル等の
低級アルカノイル基、ベンゾイル。 トルオイル等のアロイル基、メシル、エタンスルホニル
、１−メチルエタンスルボニル、プロパンスルホニル、
ブタンスルホニル等の低級アルカンスルホニル基、ベン
ゼンスルホニル、トシル等のアレーンスルホニル基など
が例示される。 Ｒ６ の「作護されたアミン基」における保護基として
は、通常のＮ− 保ｆｆｆｉ基、例えばベンジル、ベン
ズヒドリル、トリチル、４−メトキシベンジル、３．４
−ジメトキシベンジル等の置換もしくは非置換アル（低
級）アルキル基、トリクロロエチルペ トリクロロエチ
ル、トリフルオロメチル等のハロ（低級）アルキル基、
テトラヒドロピラニル基、置換フェニルチオ基、置換ア
ルキリデン基、置換アラルキリデン基、置換シクロアル
キリデン基、アシル基などが例示される。 Ｎ−保護基として適したアシル基としては、例えばホル
ミノペアセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチ
ル等の置換もしぐは非置換低級アルカノイル基、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、１−シクロデロピルエトキシカルボニル、インフ
狛ボキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキ
シカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ｔ−ペンチ
ルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、トリ
クロロエトキシカルボニル、２−ピリジルメトキシカル
ボニル的のｆｆ！ｆｆｉ換もしくは非賄換低級アルコキ
シカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル、ベンズヒ
ドリルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル等の置換もしくは非ｊｊ７．Ｌ換アル（低級）
アルコキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボ
ニル、シクロへキシルオキシカルボニル等の低級シクロ
アルコキシカルボニル基、８−キノリルオキシカルボニ
ル基、サクシニル基、フタロイル基などが例示される。 さらに、硅累、硼素、アツベニウムまたは燐化合物とア
ミン基との反応生成物もＮ−保護基に含まれる。そのよ
うな化合物としては、トリメチルプリルクロライド、ト
リメトキシシリルクロライド、３塩化硼素、グトキゾ２
塩化硼素、３塩化アルミニウム、ジェトキシ塩化アルミ
ニウム、２臭化燐、フェニル２臭化燐などが例示される
。 Ｒ５のカルボキシ基のエステルとしては、エステル、ア
ミドなどが例示される。 エステルの好ましい例としては、メチルエステル、エチ
ルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル
、ブチルエステル、イソブチルエステル、
するものであり、さらに詳細には抗菌活性を有する７−
置換−３−セフェム−４−カルボン酸およびその塩なら
びにそれらの製造法、さらに抗菌活性を有する７−置換
−３−セフェム−４−カルボン酸あるいはその塩を有効
成分として含有する抗菌剤に関するものである。 この発明の目的は、グラム陰性菌およびダラム陽性菌を
含む広範な病原菌に苅してすぐれた抗菌活性を有する新
規な７−置換−３−セフェム−４−カルボン酸およびそ
の塩、それらの製造法ならびにそれらを有効成分として
含有する抗菌剤を提供することにある。 この発明により提供されるセフェム化合物は次の一般式
（Ｉ）で表わされる。 〔式中、Ｒ１はチアジアゾリル基、式Ｒ，Ｑ−（ここで
Ｒ６はアミノ基または保護されたアミン基を意味する）
で示されるチアゾリル基、Ｒ２はハロゲン、カルボキシ
もしくはエステル化されたカルボキシで置換されていて
もよい脂肪族炭化水素残基、 Ｒ３は水素原子または低級アルキル基、Ｒ４は水素原子
、ハロゲン原子、低級アルキル基または式−〇−Ｒ７（
ここでＲ７は水素原子、低級アルキル基もしくはアシル
基を意味する）で示される基、 Ｒ５はカルボキシ基またはそのエステルをそれぞれ意味
し、ただし １）Ｒ３が水素原子のときには、Ｒ４は水素原子、ハロ
ゲン原子または式−〇−Ｒ’（ここでＲ７は上記と同じ
）で示される基であり、 ２）Ｒ３が低級アルキル基のときには、Ｒ４は低級アル
キル基であり、さらに ３）Ｒ４が水素原子、ノ・ロゲン原子まだは式ニー０−
Ｒ７（ここでＲ７は水素原子もしくは低級アルキル基を
意味する）で示される基のときには、Ｒ２はハロゲン、
カルボキシもしくはエステル化されたカルボキシで置換
されたアルキル基またはハロゲン、カルボキシもしくは
エステル化されたカルホキ／で置換されていてもよいア
ルケニル基もしくはアルキニル基でアル〕 上記の化合物（１）は、抗菌剤として有用な化合物であ
るが、さらに、上記の化合物（Ｉ）のうち、Ｒ１カ式、
−Ｊ ＜ ｃ コでＲ６は閑１９されたアミノ基を、（
ｊ］味する）で示されるチアゾリル３９． Ｒ’が式−
０−Ｒ７（ここでＲ７は水素圧イ捷たはアシル基を意味
する）で／Ｊでされる基および（捷たは）Ｉり５がカル
ボキシ基の官能性誘導体である場合の化合物は、さらに
抗菌活性のすぐれた化合物を製造するだめの中間体とし
ても有用である。 したがって、より抗菌活性のすぐれた化合物は次の一般
式（１′）で表わされる。 〔式中、ＲＡはチアジアゾリル基または２−アミノチア
ゾリル基、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基または式： −０−Ｒ７（ここでＲ７は低級アルキ
ル基を意味する）で示される基を蕉味し、Ｒ２およびＲ
３は上記と同じ〕 この発明の原料化合物および目的化合物においする）で
示されるチアゾｌＪニル基と次の平衡式で表わされるよ
うに互変異性の関係にあることが知られている。 （式中、Ｒ６およびＲ６′は上記と同じ）これらの互変
！ｒＳＩ’ｌをとり得る両異性体は一般には、実質的に
同一の物質として取り扱われている。 それ故、この１す挿１１書では便宜上、両異性体を含め
に基づく両異性体ともこの発明の範囲に含寸れる。 また、部分１１へ造式 で示される３−ヒドロキシ−３−セフェム化合物Ｉ１．
ｉ：、部分構辺式 で示される３−オキソセファム化合物といわゆるケト・
エノール互父光１生の関係にあり、通常前者のエノール
異性体の方が後者のケト異性体よりも安定である。しだ
がって、これら両異性体ともこの発明の（Ｃｍ囲に含ま
れ、との明細居−ではより安定なエノール異性体、すな
わち３−ヒドロキシ−３−セフェム化合物として両者を
呼ぶこととする。 次に、この発明の原料化合物および目的化合物を表わす
一般式中における抑々の定義について、より詳細に説明
する。 「低級」とは、特に断りのない限り、炭素数１ないし６
の基をｔ：味する。 Ｒ１の「チアジアゾリル基」としては、］、 ２．３−
チアジアゾリル（例えば、１．２．３−チアジアゾール
−４−イル、１．２．３−チアジアゾール−５−イル）
、１．３．４−チアジアゾールおよび１，２．４−チア
ジアゾリルが挙げられ、好寸しくはｌ、 ２．３−チア
ジアゾリル基が、さらに好ましくは１，２．３−チアジ
アゾール−４−イル基が例示される。 Ｒ２の「脂肪族炭化水素残基」とは飽和もしくは不飽和
の直鎖状、分枝鎖状もしくは環状の脂肪り炭化水素の１
価の残基を意味し、さらに詳しくは以下に例示するよう
なアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、７クロア
ルキル基などを合む。 すなわち、アルキル基とは１、メチル、エチル、プロピ
ル、インプロピル、ブチル、イソブチル、［−ブチル、
ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル、ノニル、デシノペウンデシル、ドデシルのような直
鎖状もしくは分校鎖状の炭素数１ないし１２のアルカン
の残基を意味し、その好ましい例としては低級アルキル
基が、さらに好ましい例としては炭素ｌｌ！、１〜４の
アルキル基が挙げられる。 アルケニル基とは、炭素数１２以下の、直ｊＸ１状もし
くは分枝鎖状のアルケンの残基を、０、味し、その好ま
しい例としてはビニル、アリル、ｌ−プロベニノ吠イン
プロペニル、ブテニル、イソフチニル、ペンテニル、ヘ
キセニルのような低級アルケニル基が、さらに好ましい
例としては炭素数４以下のアルケニル基が挙けられる。 アルキニル基とは、炭素数１２以下の、直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキンの残渣を意味し、その好捷しい例と
してはエチニル、プロパルギル、ｌ−プロピニル、３−
ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチ
ニル、２−ペンチニル、１−ペンチニル、５−ヘキシニ
ルのヨウナ低級アルキニル基が、さらに好ましい例とし
ては炭素数４以下のアルキニル基が挙げられる。 ７クロアルキル基とは、炭素数８以下のシクロアルカン
の残基を意味し、その好ましい例としてはシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルの
ような低級シクロアルキル１２＋（：が、さらに好まし
い例としてはシクロアキル基が例示される。 これらの脂肪族炭化水素残基はハロゲン原子、カルボキ
シ基またはエステル化されたカルボキシ基で置換されて
いてもよい。 ＷのハロゲンとＬｆは）’ロル、フ゛ロム、ヨードおよ
びフルオルが例示され、壕だエステル化されたカルボキ
シ卑としては、例えばアルコキシカルボニル基が例示さ
れる。 そして、ハロゲンで置換されたアルキル寿；、アルケニ
ル基、アルキニル基およびシクロアルキ／ｌ／基の好捷
しい例としては、クロロメチル、フルオロメチル、ヨー
ドメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、）ｌＪ
フルオロメチル ２−りｚロエチル、１．２−ジクロロ
エチル、２，２．２−）１ノ７ルオロエチル、３−クロ
ロプロピル、４−ヨード゛フ゛チル、５−フルオロメチ
ル１６−ブロモヘキ”ンル舌ノハロアルキル基、３−フ
ジレオロア リ／し、２、：ｌ、 ３− ） ＩＪフル
オロアリル等のノ＼ロアルケニル４Ｈ１３−クロロブ０
／ぐルギルのり１１きノ１０アルキニル基、４−フルオ
ロシクロヘキシルのりＩ」キ／ｈロシクロアルキル基な
どが挙げらＪする。 寸だ、カルボキシ基で置換され／こアルキルアルケニル
基、アルキニル基およびシクロアルキル基のηｒ′？ｌ
ニジい例としては、カル７Ｉツキ／メチル、１−カルホ
キジエチル、２−カル４ミキ゛ジエチル、１−カルホキ
ジプロピル、３−カル４ζキシプロピル、４−カルボキ
シブチル、５−カル７３（キシペンチル、６−カルボキ
シヘキシル、１−カル］ミキシイソ１０ビル、１−エチ
ル−１−カルホキジエチノペ ２−メチル−２−カルボ
キシプロピル等のカルボキシブルキル基、：（−カルボ
キシブチルの如きカルホキジアルケニル基、３−カルボ
キシプロパルギルの如きカルホキジエルキニル基、４−
カルポキシシクロヘキフルの如きカルボキンシクロアル
キル基などが敲げられる。 さらにエステル化されたカルボキシ基で（；ケ摸された
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびシクロ
アルキル基のｕｌましい例としては低級アルコキシカル
ボニル（低級）アルキル基（例えば、メトキンカルボニ
ルメチル、エトキシカルボニルメチル、プロポキシカル
ボニルメチル、１−ブトキシカルボニルメチル、２−エ
トキシカルボニルエチル、２−エトキシカルボニルエチ
ル、４−エトキシカルボニルエチルペ １−（−ブトキ
シカルボニルインプロビル、１−１−ブトキシカルボニ
ル−１−メチル１０ビル、４−ｔ−ブトキシカルボニル
ブチル、５−ｔ−ブトキシカルボニルペンチル、６−ブ
トキシカルボニルヘキシル等）、低級プロポキシカルボ
ニル（低級）アルケニル基（例えば、３−メトキシカル
ボニルアリル等）、低級アルコキシカルボニル（低級）
アルキニル基（伝えば、３−メトキシカルボニルプロパ
ルギル等→、低級アルコキシカルボニル（低級）シクロ
アルキル基（例えば、４−メトキシカルボニルシクロヘ
キシル等）などが挙げられ、さらに好ましい例としては
、上記で例示しだような低級アルコキシカルボニルメチ
ル基が挙げられる。 Ｒ３ 、Ｒ４ およびＲ７の「低級アルキル基」として
は、上記の脂肪族炭化水素残基の；況明中で例示したよ
うなものが、そのま＼ここでも例示され、その好ましい
例としては炭素数４以下のものが挙げられる。 Ｒ４の「ハロゲン原子」としては、クロル、ブ′ロム、
ヨードおよびフルオルが例示され、その好ましい例とし
てはクロルおよびブロムが挙けられる。 Ｒ７の「アシル基」としては、ホルミル、アセチル、ブ
チリル、インブチリル、イソバレリノペビバロイル等の
低級アルカノイル基、ベンゾイル。 トルオイル等のアロイル基、メシル、エタンスルホニル
、１−メチルエタンスルボニル、プロパンスルホニル、
ブタンスルホニル等の低級アルカンスルホニル基、ベン
ゼンスルホニル、トシル等のアレーンスルホニル基など
が例示される。 Ｒ６ の「作護されたアミン基」における保護基として
は、通常のＮ− 保ｆｆｆｉ基、例えばベンジル、ベン
ズヒドリル、トリチル、４−メトキシベンジル、３．４
−ジメトキシベンジル等の置換もしくは非置換アル（低
級）アルキル基、トリクロロエチルペ トリクロロエチ
ル、トリフルオロメチル等のハロ（低級）アルキル基、
テトラヒドロピラニル基、置換フェニルチオ基、置換ア
ルキリデン基、置換アラルキリデン基、置換シクロアル
キリデン基、アシル基などが例示される。 Ｎ−保護基として適したアシル基としては、例えばホル
ミノペアセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチ
ル等の置換もしぐは非置換低級アルカノイル基、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、１−シクロデロピルエトキシカルボニル、インフ
狛ボキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキ
シカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ｔ−ペンチ
ルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、トリ
クロロエトキシカルボニル、２−ピリジルメトキシカル
ボニル的のｆｆ！ｆｆｉ換もしくは非賄換低級アルコキ
シカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル、ベンズヒ
ドリルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル等の置換もしくは非ｊｊ７．Ｌ換アル（低級）
アルコキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボ
ニル、シクロへキシルオキシカルボニル等の低級シクロ
アルコキシカルボニル基、８−キノリルオキシカルボニ
ル基、サクシニル基、フタロイル基などが例示される。 さらに、硅累、硼素、アツベニウムまたは燐化合物とア
ミン基との反応生成物もＮ−保護基に含まれる。そのよ
うな化合物としては、トリメチルプリルクロライド、ト
リメトキシシリルクロライド、３塩化硼素、グトキゾ２
塩化硼素、３塩化アルミニウム、ジェトキシ塩化アルミ
ニウム、２臭化燐、フェニル２臭化燐などが例示される
。 Ｒ５のカルボキシ基のエステルとしては、エステル、ア
ミドなどが例示される。 エステルの好ましい例としては、メチルエステル、エチ
ルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル
、ブチルエステル、イソブチルエステル、
【−ブチルエ
ステル、ペンチルエステル、し−ペンチルエステル、ヘ
キシルエステル、ヘプチルエステル、オクチルエステル
、】−シクロプロピルエチルエステル等のアルキルエス
テル、ビニルエステル、アリルエステル等のアルケニル
エステル、エチニルエステル、フ０ロピニルエステル等
のアルキニルエステル、メトキシメチルエステル、ニド
キシンチルエステル、インプロポキシメチルエステル、
ｌ−メトキシエチルエステル、１−エトキシエチルエス
テル等のアルコキシアルキルエステル、メチルチオメチ
ルエステル、エチルチオメチルエステル、エチルチオエ
チルエステル、イソプロピルチオメチルエステル等のア
ルキルチオアルキルエステル、２−ヨードエチルエステ
ル、２．２．２− ） ＩＪジクロロチルエステル等の
ノλロアルキルエステル、アセトキシメチルエステル、
プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメ
チルエステル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロ
イルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチル
エステル、２−アセトキシエチルエステル、２−プロピ
オニルオキシエチルエステル、パルミトイルオキシメチ
ルエステ、、／４ｊ：のアルカノイルオキシアルキルエ
ステル、メシルメチルエステル、２−メシルエチルエス
テル等のアルカンスルホニルアルキルエステル、ベンジ
ルエステル、４−ノドキシベンジルエステル、４−ニト
ロベンジルエステル、フェニルエステノペ トリチルエ
ステル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフェ
ニル）メチルエステル、：３，４−ジメトキシベンジル
エステル、４−ヒドロキシ−３，Ｓ−シー１−ブチルベ
ンジルエステル等の１１５゛換もしくは非置換アラルキ
ルエステル、フェニルエステル、トリルエステル、ｔ−
ブチルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチル
エステル、クメニルエステル、サリチルエステル等の置
換もしくは非置換アリールエステル、トリメチルシリル
エステル、トリエチルシリルエステル、ジメチルメトキ
シシリルエステル、ジメチルエトキシシリルエステル、
ジエチルメトキシシリルエステル、トリメトキシシリル
エステル、トリエトキシシリルエステル等のトリアルキ
ルシリル化合物、ジアルキルアルコキシシリル化合物も
しくはトリアルコキシシリル化合物のり１」きシリル化
合物とのエステルなどが挙けられる。 この発明において、Ｒ６の「保護されたアミン基」およ
びＲ５の「カルボキシ基のエステル」は、其体的には前
記したような基をそれぞれ意味するが、これらは化学的
方法もしくは生物学的方法による目的化合物の製造に際
してアミン基およびカルボキシ基をそれぞれ一時的に保
護する目的で使用する場合と、目的化合物そのものの生
理学的性質または製剤学的性質を改善する目的で使用す
る場合とを包含する。 すなわち、これらの基の製造面における意味は、以下に
３本べろりφ進法の訊１明で明らかになる通り、例えば
】く６が遊間１のアミノ基および（−まだは）Ｒ５がｊ
婬離のカルボキシ基ごあって、それらの基が反応に１祭
して〃ｆましくない副反応を起こすおそれがあるような
場合には、反応を行う前に必要に応じてｋｌＴΦされた
アミノ基および（寸たけ）カルボキシ基のエステルにそ
れぞれ変換しておいて、かがる副反応を防１」ル、反応
後に反応生成物中の保１穫ノ基に変換するところにある
。 他方、これらの基を１］的化合物の４１、耶学的′毘貿
あるい＋ｄＭ剤学的性質晴を改善する目的で使用する、
０、味は、ＪｙｉＩ雛のアミツノ１（および（寸だに１
、）カルボキシ基を有する活性物質の溶解１１４、安定
性、吸収性、；ｆｙ’１９・的の１１．質を改良する目
的で、これらの遊闘１基を保護されたアミノ基および（
甘だは）カルボキシ基のエステルに変換するところにあ
る。 目的化合物１１＋の塩としては、３１１機塩基もしくは
無機酸との塩、たとえばナトリウム塩、カリウム塩′−
９−のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩
等のアルカリ土類金Ｌ”Ａ ４、アンモニウム塩、塩酸
塩、臭化水系酸塩、硫酸塩、燐酸塩、塩酸塩、炭化水素
酸塩等の無機酸塩、ならびに有機塩基もしくは有機酸と
の塩、例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩
、ピリジン塩、プロカイン地、ピコリン塩、ジシクロヘ
キシルアミン塩、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミ
ン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジェタノールアミン塩
、Ｉ・ジェタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチ
ルアミノ）メタン塩、フェネチルベンジルアミン塩等の
アミン塩、酪酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、
メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、）ルエン
スルホン１伐均等の有機カルホン酸もしくはスルホン酸
塩、アルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩
、リジン塩、セリン塩等の塩基性もしくは酸性アミノ酸
塩などが挙げられる。 この発明の目的化合物＋Ｉ＋は、次に示す方法のいずれ
かによってＩｇ造することができる。 方法Ａ：Ｎ−アシル化 方法Ｂ°アミノ保護基の脱則 （式中、Ｒ５ハカルボキシのエステル、Ｒｇは保護され
たアミン基、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はいずれも前記と同
じ） 上記の各方法について、以下にｎ−（シ＜ ｍ＋！明す
る。 方法Ａ′Ｎ−アシル化 目的化合物（Ｉ）およびその塩は、７−アミ７−３−セ
フェム化合物ｆｆｌ＋もしくはそのアミン基における反
応性誘導体重だはそれらの塩に、カルボン酸（Ｉ） チモシくはそのカルボキシ基における反応性誘導体ｔた
はそれらの塩を、ペニシリン、セファロスポリン等のい
わゆるβ−ラクタム化合物の分野でよく知られているア
ミド化反応に適用される常法に従って作用させることに
より’ｊｆＪ ａされる。 原料化合物ａ１１）のうち、新規な化合物は後記の方法
に従って製造できる。 化合物（１１）のアミン基における反応性誘導体はいわ
ゆるアミド化反応において使用され得る種々の誘導体を
含み、具体的には例えばインシアナト、インチオシアナ
ト、あるいはトリメチルシリルアセトアミド、ビス（ト
リメチルシリル）アセトアミド等のシリル化合物との反
応により形成される誘導体、アセトアルデヒド、イソベ
ントアルデヒド、ベンズアルデヒド、ザクチルアルデヒ
ド、フェニルアセトアルデヒド、ｐ−ニトロベンズアル
デヒド、ｍ−クロロベンズアルデヒド、ヒドロキシナフ
トアルデヒド、フルフラール、チオフェンカルボアルデ
ヒドの如きアルデヒド化合物もしくはこれらアルデヒド
化合物の水化物、アセタール、ヘミアセタール、エノラ
ートなどの反応性誘導体との反応により形成される誘導
体、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチル
ケトン、アセチルアセトン、アセト酢酸エチル等のケト
ン化合物もしくはこれらのケタール、ヘミケタール、エ
ノラート等の反応性誘導体との反応により形成される誘
導体、オキシ塩化燐、３塩化燐等の燐化合物との反応生
成物、塩化チオニルのＱＩＪき硫黄化合物との反応生成
物などが例示される。 化合物（ロ）の塩としては、化合物（Ｉｌの塩として例
示したようなものが、そのｉｔここでも例示され化合物
［１＋１１のカルボキシ基における反応性誘導体として
は、酸ハライド、酸無水物、活性アミド、話ｔ！ｉ：、
エステルなどが埜げられ、さらに詳細（では酸クロライ
ド、酸ブロマイド的の酸ハライド、ジアルキルりん酸混
合酸無水物、フェニルりん酸混合酸無水物、ジフェニル
りん酸混合酸無水物、ジペンシルりん酸ハイー合酸無水
物、ハロゲン化りん酸混合酸無水物等の１直換りん酸混
合酸無水物、ジアルキル亜りん酸混合酸無水物、亜硫酸
混合酸無水物、チオ［ｄＣ酸混合酸無水物１、硫酸混合
酸無水物、アルキル炭酸混合酸無水物、脂肪族カルボン
酸（たとえばピバリン酸、ペンタン酸、インペンタン酸
、２−エチルブタン酸、トリクロ＃ｆｉｌｉｌ’ｌ”
）混合酸無水物、り′Ｊ占族カルボン＃（たとえば安息
香酸）混合酸無水物、対称ｔｔｅ酸ヌ１（１，、水物１
等の酸無水物、イミダゾール、４−ｉｉｊｊ換イミダソ
ール、ジメチルピラソール、トリアゾール、テトラゾー
ルなどとの酸アミド、ンアノメチルエステル、メトキシ
メチルごステル、ジメチルイミノメチルＣ（ＣＨ３）、
、Ｎト＝ＣＢ−］エステル、ビニルエステル、プロパル
ギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２．４−
ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステ
ル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエ
ステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオ
エステル、ｐ、−二）ロ７工＝ルチオエステル、ｐ−ク
レジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、
ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエス
テル、８−キノリルチオエステル、またはＮ、Ｎ−ジメ
チルヒドロキシルアミン、■−ヒドロキシ−２−（１１
１）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシザクシンイミド、Ｎ−
ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンツ川・リ
アゾール、１−ヒドロキシ−０−クロロ−］ ］Ｈ−ベ
ンゾトリアゾールとのエステル晴のエステルｋｌ’４ｊ
−が挙げられる。 化合物（ｍおよび０１１）の反応性誘導体は、原＊：１
化合物（［Ｉ）および０ｍの種類ならびにその能の試剤
、溶媒、温度等の反応条件に応じて、上記の中から適宜
剋択される。 化合物ＩＩＩ）の塩としては、ナトリウム烙１、カリウ
ム塩性のアルカリ金属塩、カル／ラム１２マ１、マグネ
シウム塩′：ｑのアルカリ±Ｊｉ＋’＋金属塩などの無
機塩基との地、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン
塩、Ｎ、Ｎ−ジノチルアニリン塩、ピリジン塩等の３級
アミン塩の如き有機塩基との塩、塩酸塩、臭化水素酸１
ス１１等の無機酸との塩などが例示される。 この反応ｃｄ］、通常、水、アセトン、シオキザン、ア
セト二ｌ−ＩＪル、クロロホルム、ベンゼン、塩化メチ
レン、増化エチレン、テトラ上１−ロフラン、凸］酸エ
チル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドシン、その他との
厚比、に悪影響を与えない溶媒あるいはこれらの混合１
８時、中でイ１なわれる。 この反応においてｆヒ合物（１１Ｄを遊則，酸もしくは
その塩の状態で１４：用する際は、たとえば、Ｎ，Ｎ’
−ジシクロヘキ／ル力ルポシイミド、Ｎ−シクロヘキシ
ルーＮ−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−／クロ
ヘキ／ルーＮ’ （ ４−ジエチルアミノシクロヘギ／
ル）カルボジイミｌ−、Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイ
ミド、Ｎ． Ｎ’−ジインプロピルカルボジイミド、Ｎ
−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド等のカルボジイミド化合物、Ｎ，Ｎ’−カル
ボニルビス（２−メチルイミダゾール）の如きビスイミ
ダンリド化合物、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘ
キシルイミン、ジンエニルケテンーＮーシクロヘギシル
イミン等のイミン化合物、エトキシアセチレン、β−ク
ロロビニルエチルエーテル等のオレフィン系もしくはア
セチレン糸エーテル化合物、１−（４−クロロベンゼン
スルホニルオキシ）−６−７／ｐｃ＋−１１（−ベンゾ
トリアゾール、Ｎ−エチルベンズイソキザゾリウム塩、
Ｎ−エチル−５−フェニルインキサソ゛リウムー３′−
スルホネート、ポリ炉ｉ＃， 、ｉｌ巨燐酸トリアルキ
ルエステル、ポリ燐酸エチルエステル、ポリ燐酸イン１
０ピルエステル、オキシ塩化燐、３塩化燐、ジエチルク
ロロホスファイト、オルトフェニレンクロロホスファイ
ト等の燐化合物、ジメチルホルムアミドと塩化チオニル
、オキ７塩化燐もしくはホスゲン等との反応により調製
されるビルスマイヤー（ Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ ）試薬
などの＆ｉ合剤の存在下に反応を行うのが好ましい。 この反応において、化合物（１１）とオキシイミノアシ
ル化剤（ＩＩ＋）のシン異性体との反応を上記のような
ビルスマイヤー試薬の存在１に、中性イ」近の比較的緩
和な条件下でイ１えば、オキシイミノ化合物（１１のン
ン蹟性体が高収率で祐）られる。 目的化合物（ｉ）およびその塩はそれ自体抗菌剤として
有用であるが、一部のものは以下の方法における出発物
ｊ貿としても有用である。 方法Ｂ．アミン保護基の腕間１ １、：１白化合物（ １． １） ）おにひぞの塩は、
化合物＋ （ＩｌＦまたはその塩をＲ＝ の（渦らされ
たアミノ基における作１１φ基の脱１４１１反応に刊ず
ことによっても製造することかできる。 Ｒ６は（孔しされたアミン基を、ψ味する）で示される
チアゾリル基である場合の上記化合物＋１）にＡ゛１１
当し、例えば−１−記の方法Ａにより掛られる。 このｌＩＧ２Ｊｆ１反応は、加水分解、前元等の常法に
従って行われる。これらの方法は、脱離すべき保護基の
種類に応じて適宜選択される。 加水分解は酸を用いる方法（酸性加水分解）、塩基を用
いる方法（塩基性加水分解）、ヒドラジンを用いる方法
などを含む。 これらの方法のうち、酸を用いる加水分解は、上記のＮ
−保護基として例示したもののうち、例えば置換もしく
は非置換低級アルカノイル、置換もしくは非屑換低級ア
ルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アル（低級）
アルコギアカルボニル、低級シクロアルコギアカルボニ
ル等のアンル基、ｂＴｉ換フェニルチオ基、置換アルキ
リデン基、置換アラルキリデン基、置換シクロアルキリ
デン基などの保護基をＩＲＩＮＩｆｌするのに通してい
る。 この酸性加水分解において使用される酔としてハ、蟻酸
、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−）ルエ
ンスルホン酸、塩へ〃雪のｉｊｊｑ機もしくは有機酸、
カチオン系イオン交換棒１脂などが例示される。これら
のうち、θｆ−４しい酸としては、反応生成物から中和
あるいは減圧留去等の常法により、容易に分即できるも
の、例えば蟻酸、トリフルオロ酢酸、塩酔等が例示され
る。 この反応に通した酸は、原料化合物および反応生成物の
化学的性質ならびにＩＩＧ請１１ずべき（呆護基の神類
を考慮して適宜選択するのがよい。この酸性加水分解は
、水の能通常の冶機溶媒あるいはこれ下 らと水との混合溶媒の存在−トもしくは非存イｒ７（イ
＋ｉい得る。 なお、酸としてトリフルオロ酢酸を用いる場合に＋ｆ：
ｔ：、アニソールを反応系にｌ奈加することにより、反
応が促進される。 塩基を用いる加水分解は、アシル基のような（呆１ｊｌ
Ｊ＆、殊にトリフルオロアセチルのようなハロアルカノ
イル基の脱１＆ＩＩに適用される。 ここで使用される塩基としては、水酸化ナトリウム、水
酸ｒヒカリウムｍの水酸化アルカリ金属、水酸化マグネ
シウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ土類金属
、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金Ｉ
１１、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等の炭酸アル
カリ土類金伽１、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム峻の炭酸水素アルカリ金属、燐酸マグネシウム、燐酸
カルシウム等の燐酸アルカリ土類金属、燐酸水素２ナト
リウム、燐酸水素２カリウム等の燐酸水素アルカリ金属
のような無機塩基、酢酸す） ＩＪウム、酢酸カリウム
等の酢酸アルカリ金属、トリメチルアミン、トリエチル
アミン等のトリアルキルアミン、ピコリン、Ｎ−メチル
ピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１．５−ジアザビ
シクロ（４，３，０］ −］５−ノネン１．４−ジアザ
ビシクロ［２，２，２：］オクテン、１．５−ジアザビ
シクロ［５，４，０） −７−ウンデセ“ンのよりな有
］ケ塩基、アニオン系イオン交換（Ｃ１４脂などが例示
される。これらの塩基を用いる加水分解は、通常、水型
たは常用の有機溶媒あるいはそれらの混合溶媒中で行わ
れる。 ヒドラジンを用いる加水分解は、サクシニル、フタロイ
ル等の２塩基性アシル基のような保護基の脱離に適用さ
れる。 還元による脱離は、トリクロ口エトキ７カルボニル（７
）＆Ｄ キハロ（低ｍ）アルコキシ力ルポニノペベンジ
ルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオギ７カルボ
ニルの如き腑換もしくは非置換アル（低級）アルコキシ
カルボニル、２−ピリジルメトキ７カルポニルのよりな
アシル基、ベンジル、ベンズヒドリル、トリチルのよう
なアラルギル基などの保護基のＩＢ７．１Ｎ１１に適用
され得る。還元方法としては、水素化硼素ナトリウムの
り１１き水素化硼素アルカリ金属を用いる還元、通常の
触媒を用いる接触節′尤などが例示される。 サラに、ハロ（低級）アルコキシカルボニル基、８−キ
ノリルオキシカルボニル基のような保１１ψ基は、銅、
亜鉛のような重金属で処耶することにより１］シ請１１
され得る。 反応ｎ１１４度は特に限定されず、原末゛１化合物およ
び反応生成物の化学的性ノ政、Ｎ−保護基の種３３″１
、ならびにｊａＪｌ：１方法などを考慮して選択される
が、通常冷却下、室温寸たは加温下の如き紡和な条件下
に反応を行うのが好ましい。 原ｊ１，１化合物（Ｉｔ’）のＲ５がカルボキシ基のエ
ステルであるＷｉ合、それがこの反応中あるいは後処即
中に遊回Ｆのカルボキシ基に便わることもあるが、がか
る場合もこの方法の範囲に含まれる。 この方法の目的は、他の方法により得られた化合物（Ｉ
ｌ’ｌの保護されたアミノ基中の保護基を脱離すること
により、一般的により強い抗菌活性を示す］弓 として
アミノチアゾリル基を有する化合物（ｒｌを製造するこ
とにある。 方法Ｃ°カルボキシの形成 この方法は、一般によりすぐれた抗菌活性を示す遊離の
カルボキシ基をもつ目的化合物（Ｉｃ）ｔたはその塩を
、対応するカルホン酸のエステル（Ｖ）から製造するも
のである。 したがって、化合物α）におけるカルボキシ基のエステ
ルの意味するところは、以上に説明した化学的もしくは
生物学的方法による目的化合物の製造に際して、遊離の
カルボキシ基を−１１、’ｉ的にＣ４，護する１ｍｌ的
で使用する点にある。 この方法は出発物質（Ｖｌのカルボキシ基のエステルを
遊離のカルボキシ基に変換することにょシ行われ、化合
物（ＶｌのＲ： で示されるカルボキシ基のエステルの
好ましい例としては、化合物（１１の基Ｉ＜５の説明に
おいて例示されたようなエステル化されたカルボキシ基
が挙げられる。 この方法では、加水分解、還元等の常法が適用される。 加水分解方法としては酸、塩基、酵素もしくは酵素製剤
等を用いる通常の方法が挙げられる。 酸および塩基の好ましい例としては、前記の方法Ｂにお
いて例示したようなものが挙げられ、酸性もしくは塩基
性の加水分解反応は１）１１記の方法Ｂの場合と同様に
行われる。 酵素および酵素製剤とは、エステラーゼ活１４：を示す
もののすべてを３み、具体的には微生物の培養物もしく
はその処理物、動物もしくは植物組織の処理物などが例
示される。酵素による加水分解において使用されるエス
テラーゼは、精製されたものたけでなく、粗製のままで
もよい。 このようなエステラーゼ活性は、例えばｅ＜」−＝物に
由来するものとして土壌サンプル等から常法により容易
に分離される菌が、あるい（はＡＴＣＣ１微生物工業研
究所等の菌の寄託機関から入手できる寄託菌から容易に
選択される種々の微生物中に広く存在することが確認さ
れており、そのような微生物としては、バチルス属、コ
リネバクテリウム、后、ミクロコツカス属、フラボバク
テリウム属、サルモネラ属、スタフィロコッカス属、ビ
ブリオ属、ミクロバクテリウム属、エシェリヒア属、ア
ルスロバクタ−属、アゾトバクタ−属、アルカリ土類金
属、リゾビウム属、ブレビバクテリウム属、クルイベラ
属、プロテウス属、ザルシナ属、シュードモナス属、キ
サントモナス属、プロタミノバクタ−属１、コマモナス
属等に属する微生物が例示される。これらの微生物の具
体例としては、例えばバチルス・ズブチリスＩＡＭ−１
０６９、同ＩＡＭ、−１１０７、同ＩＡＭ−１２１４、
バチルス・スファエリクスＩＡＭ−１２８６、コリネバ
クテリウム エクイＩＡＭ−１３０８、ミクロコツカス
・パリアンスＩＡＭ−１３１４、フラボバクテリウム・
リゲウスＩＡＭ−１２３８、サルモネラ・ティフィムリ
ウムＩＡＭ−１４０６、スタフィロコッカス・エビデル
ミゾイスＩＡＭ−１２９６、ミクロバクテリウム・フラ
ブムＩへＭ−１６４２、アルカリゲネス・ファエカリス
Ａ ＴＣＣ−８７５０゜アルスロバクタ−・シンプレッ
クスＡＴＣＣ−６９４６、アゾトバクタ−・ビネランデ
ィイＩＡλｌ−１０７８、エシェリヒア・コリＩＡＭ−
１１０１、リゾビウム・ヤボニクムＩＡＭ−０００１、
ビブリオ・メチニコビイｌＡｌ−１０３９、ブレビバク
テリウム・ヘルボルムＩＡＭ−ＩＧ３７、ソ°ロタミノ
バクター・アルホフラブムＩへＭ−１ｆ＋ ４ （１、
コマモナス・テリゲナＩ Ｆ Ｏ−１２６８５、ザル／
す・ルテアＩ Ａ Ｍ−１０９９、シュードモナス・ン
ユリキリエンシスＩＡＭ−，１０５５、キサントモナス
・トリフメリイＡＴＣＣ−１２２８７等か挙げられる。 酵素による加水分解では、エステラーゼはエステラーゼ
を牛ｊ）ｒ−する微生物を逸宜培イにしてσ）られる培
養物の状態で、あるいはその処理物の状態で使用するの
が便利である。 微生物の培養は常法により行うことができる。 培地としては、同化し得る炭素源および窒素源ならびに
無機塩を栄養源として含むものが用いられる。炭素源と
しては、例えばグルコース、しょ糖、乳糖、砂糖、クリ
セロール、でん粉などが挙げられる。寸だ、窒素源とし
ては、内袖出液、ペプトン、グルテン・ミール、コーン
・ミール、 ｔＪ？ｒ実粕、大豆粉、コーン・スチーブ
・リカー、酵母抽出液、カゼイン加水分解物、アミノ酸
あるいは硫酸アンモニウム、ｉＴｉ硝酸アンモニウム、
燐酸アンモニウム等のアンモニウム塩、亜硝酸ナトリウ
ムのような無機もしくは有機窒素化合物などが挙けられ
る。 所望により、さらに炭酸カルシウム、燐酸ナトリウム、
燐酸カリウム、マグネシウム塩、銅塩等の伶属塩、ある
いは種々のビタミンなどを培地に添加してもよい。 培地のｐＨ、培養の際の温度、培養時間等は微生物の神
頻に応じて適宜穴められるが、通常ｐ Ｈ５〜８の範囲
で、２０〜３５℃の湿度で２０〜１２０時間培養される
。 このようにして得られる培養物の処理物とは、エステラ
ーゼ活性を高めるために常法により得られる種々の処理
物を意味する。 培養物のエステラーゼ活性は、菌体内およびダト （−１：たけ）菌１ノｊ〜に存在する。 エステラーゼ活性がｊ−：に菌体内に存在する場合には
、その培養物の処理￥／／１は例えは次のような形で得
ることができる。 （１）ｒ′Ｉ′（体、濾過とか速心分１４１［のような
常法により」を偕ｉｋｌ物から分離される。 （２）乾燥菌体、上記の菌体を凍結乾燥とか真空乾燥の
ような常法により乾燥して得られる。 （３）無菌体抽出液；上記の菌体もしくは乾燥菌体を常
法によりアルミナ、海砂等で粉砕するかあるいは超音波
で処理するカーどの常法によりイ１上られる。 （４）酵素溶液；上記の無菌体抽出液を常法により部分
的にあるいは充分に精製することにより得られる。 また、エステラーゼ活性が主に菌体外に存在する場合に
は、その培養物の処理物は次のような形で得ることがで
きる。 （１）上澄液またはＰ液；培養物から常法により得られ
る。 （２）酵素溶液；」二制の上澄液まだはＦ液を常法によ
り部分的にまたけ充分に精製することにより得られる。 酵素による加水分解は、化合物ｆｆ＋を微生物の培養物
またはその処理物に、水、燐酸緩衝液の如き緩衝液のよ
うな水溶液中で、９（ましくは通常の界面活慴・剤の存
在下に接触させることにより行なわれる。すなわち、こ
の反応は通常、微生物の培養物または上澄液、Ｐｉ′ｌ
ａ、酵素溶液等の液状の処理物、あるいは培養物もしく
はその処理物の水性溶液もしくは懸濁液に、化合物（Ｖ
）を加えることにより行われる。場合により、反応混合
物を攪拌するのが好ましいこともある。 反応混合物のｐＨ、基質の濃度、反応肋間、反応温度な
どは培養物もしくはその処理物の性質、あるいは使用さ
れる化合物（Ｖｌに応じて適宜定められるが、通常好ま
しくはｐＨ４〜１０、さらに好ましくは、ｐＨ６〜８の
範囲で、２０〜５０℃、さらに好ましくは２５〜３５℃
の範囲で、かつ１〜１００時間の範囲で適宜定められる
。捷だ、反応混合物中の基質として用いられる化合物（
Ｖ）の濃度は、（１，１−１００■／辺ｆ、好寸しくは
１〜２０Ｉ＋ＩＱ ／ ｔｘｔ程度が好ましい。 還元による方法は、上記の方法Ｂにおける還元方法と同
骸にして行われる。 なお、この反応中もしくは後処理中に化合物（Ｖ）のＲ
】 のチアゾリル基の置換分であるＲ６の保護されたア
ミノ基中の保護基が脱悶１１される場合および（−１：
た（Ｉｉ）Ｒ２で示される脂肪族炭化水素残基の任、０
、の置換分であるエステル化されたカルボキシ基が−Ｍ
則のカルボキシ基に変わる場合もこの方法の範囲に含せ
れる。 この５ｉ明の神々の方法によりｒＪトられる目的化合物
は常法により単１１！１１、オ′１１製される。 １−１曲孔合物（１）のＲ５が遊離のカルホキ／基であ
る場合および（または） Ｒ６が遊離のアミン基である
場合には、これを常法により塩に導くことができる。 目的化合物ＣＩ）およびその塩は、グラム陰性菌および
ダラム陽性菌を含む広範囲の病原菌の生育を阻止するす
ぐれた抗菌活性を有し、抗菌剤として有用である。 この発明の方法により得られる目的化合物のうち、代表
的な具体例を次に示す。 ７−Ｃ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メト
キシイミノアセトアミド）−２，３−ジメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸（シン異性体） ７−［２−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフェム−
４−カルボン酸（シン異性体）７−（２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセトアミド
）−３−）シルオキソ−３−セフェム−４−カルボン酸
（シン異１１体） ７−Ｃ２−＜２−アミノ−４−チアゾリル）−２−シク
ロヘキシルオキシイミノアセトアミド〕−３−セフェム
−４−カルボン酸（ノン異性体）７−［２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−アリルオキシイミノアセト
アミド〕−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体
）７４２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−プロ
パルギルオキシイミノアセトアミド〕−；３−セフェム
−４−カルホン酸（７）異性体）７−（２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−エトキシカルボニルメトキ
シイミノアセトアミド〕−３−セフェム−４−カルボン
酸（シン異性体） ７−Ｃ２−＜２−アミノ−４−チアゾリル）−２−カル
ホギシメトキソイミノアセトアミド〕−３−セフェム−
４−カルボン酸（シン異ＩＪ体）７−［：２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−（２，２，２−）リフル
オロエトキシイミノ）アセトアミドクー：３−セフェム
−４−カルボン酸（ノン異性体） ７−〔２−へ（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（
２−クロロエトキシイミノ）アセトアミド〕＝３−セフ
ェム−４−カルボン酸（シン異性体）７−（２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）＝２−（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシイミノ）アセトアミドクー３−クロロ−
３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体） ７４２−（２−アミノ−４−チアゾリル）＝２− （２
，３，３−１−リフルオロ−２−プロペニルオキシイミ
ノ）アセトアミドクー３−セフェム−４−カルボン酸（
シン異性体） ７−（２−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）
−２〜ｎ−へギシルオキシイミノアセトアミト〕−３−
セフェム−４−カルボン酸（シン異性１奉） ７−［：２−（２−アミノ−４−チアゾリル）＝２−ト
リフルオロメトキンイミノアセトアミド〕＝３−セフェ
ム−４−カルボン酸（シン異性体）わ゛ｌ菌活１生をイ
１する化合物（１）の有用性を示う゛ため、化合物＋１
１の代表的なものについての試験結果を１ｕ下に示す。 １、試験管内抗菌活性試験 （１）試験方法： 通常の寒天平板希釈法により抗菌活性を測定した。 各被イ黄菌１宋をトリツブティケース−ソイ・フ゛ロス
中で−イク培養した培養液の１００倍希釈液の１白金耳
を、試、強化合物を段階勿°の濃度で陰むハート・イン
フュージョン・アガー（、ｌ−１１−ａｇａｒ ）に接
骨し、３７ ’にで２Ｏ２時間縮通−しだ。 最小光’＃ｌ！ｌ−１止濃度（ΔＩＩＣ）を測定し、１
ｔＷ／ｍｌで表示する。 （２） ｉｉ＋ｌ：験ｆヒ合物。 ７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−アリ
ルオキシイミノアセトアミド〕−３−セフェム−４−カ
ルホン酸（シン光性体）（以下、化合物１と称す） ７−［：２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−プ
ロパルギルオキシイミノアセトアミド〕−３−セフェム
−４−カルボン酸（シン’Ａ性体）（以下、化合物２と
称す） ７４２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−シクロ
ヘキシルオキシイミノアセトアミド〕−３−セフェム−
４−カルボン酸（シン異性体）（以下、化合物３と称す
） ７−１：２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（
２−クロロエトキシイミノ）アセトアミド〕−３−セフ
ェム〜４−カルボン酸（シン異性体）（以下、化合物４
と称す） ７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ｃ“
て２，２．２−１リフルオロエトキシイミノ）アセトア
ミドクー３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）
（以下、化合物５と称す）（：３）試験結果 ＭＴＣＣ１ｌＷ／ｍｌ） この発明の目的化合物（Ｉ）は、通常の壮１体と共にカ
プセル剤、錠剤、顆粒剤、トローチ剤、坐剤等の固形製
剤、軟こう剤あるいは液剤、懸濁液剤、乳剤等の液状製
剤として、経口投与または直腸投与もしくは注射等の非
経口投与などにより患者に投与される。上記で例示しだ
ような各ａ）製剤には、必要に応じて賦形剤、結合剤、
安定化剤、懸濁化剤、乳化剤、溶解補助剤、矯味剤、緩
衝剤等の通常の添加剤を添加してもよい。 投与景は、患者の年令、体重等、疾患の種類、程度等あ
るいは薬剤の種類等に応じて適宜定められるか、通常１
０１１９．５０Ｍ９．１００１１１＆、２５０カ・ν、
５００１Ｎ／／等を含有する製剤として投与される。 そして、一般的には１回］、 Ｍ９／ｋｇ−１００ＨＩ
ｇ／ｋｇの範囲テ、好ましくは５ ｍｙ ７ｋｇ−５０
ｍ！／／１４の１ｎ゛１囲で投与される。 上記の方法Ａで使用する原料化合物側は、次のような方
法で製造できる。 （式中、Ｒ２およびＲ６は上記と同じ意味であり、ｘは
ハロゲン、Ｙは低級アルコキシカルボニル基、Ｚは低級
アルキル基をそれぞれ意味する）次に、この発明を実施
例により説、明する。 原料化合物の製造法 実施例 Ａ （１）２−メトキシイミノアセト酢酸のエチルエステル
（シンおよびアンチ異性体の混合物）（３４，６ｇ）、
第３Ｍ１．ブトキシカルボニルヒドラジン（２６，４９
）およびエタノール（２００ｍｌ）からなる溶液を室温
で７．５時間攪拌し、次いでこれを一夜放１１（Ｃする
と結晶が析出する。この結晶を枦取し、エタノールで洗
汀１後乾燥すると、２−メトキシイミノ−３−第３級プ
トキシ力ルポニルヒドラゾノ醋酸のエチルエステル（シ
ンおよびアンチ異性体の混合物）（４１，７ｇ）を得る
。 ｍｐ １４４〜１４ ｓ’ｃ １５２０Ｃｎｒ’ ｐＪ、Ｍ、Ｒ，δ（ＣＤＣｊ’３ ＋ｐｐｍ） ： ８
．５２（Ｉ Ｉ］、ｂｒｏａｄｓ）、４．３５（２Ｈ，
ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．１０（３Ｈ。 ｓ）、２．００（３Ｈ，ｓ）、１．５０（９Ｈ，ｓ）、
１．３３（’３１１ 、 ｔ 、 Ｊ＝７Ｈｚ ）（２
）２−メトキノイミノ−’ −第３ Ｕ）ブトギシカル
ボニルヒドラゾノ酪酸のエチルエステル（シンおよびア
ンチ異性体の混合物）（１４，３６ｇ）およびＪＡｒ化
メチレン（１５０ｍｌ）からガる溶液に２塩化硫黄（１
５，４３＋＋／）を室温で攪拌下に加え、次いで室温で
１時間攪拌する。反応液に氷水（３００薄／）を加え、
塩化メチレン層を分取し、これを水、炭酸水素ナトリウ
ム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液で順次洗
浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去
すると油状物を略る。これをノリ力ゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、ベンゼンおよびｎ−ヘキサン（１９
：１）の混液で溶出し、まず２−メトキシイミノ−２−
（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）酢酸のエチ
ルエステル（シン異性体）（１，８ｇ）を得る。 ｍｐ７７〜７９℃ １、Ｒ，％／’ジ３″’ ： １７２０，１５９５ＣＷ
ｒ１ａｘ ＮＪＬＲ，δ（ＣＤＣｊ’３ 、ｐｐｍ） ： ８．９
２（ＩＨ，ｓ）。 ４．４６（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．０６（３Ｈ，
ｓ）。 １．３８ （３Ｈ、ｔ 、 Ｊ＝７Ｈｚ ）続く分画か
も、油状の２−メトキシイミノ−２−（１，２，３−チ
アジアゾール−４−イル）酢酸のエチルエステル（アン
チ異性体） （０，７ｔｉ ）を得る。 １、Ｒ，ｙフイノにム ： １７３０，１５９ＯｆｆＮ
、Ｍ、Ｒ，δ（ＣＤＣｊ？３．ｐｐｍ） ：９．３８（
ＩＨ，ｓ）。 ４．４．７（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７１−１ｚ）、４．２０（
３１１，ｓ）。 １．４０（３Ｈ，Ｌ、Ｊ＝７１（ｚ） （３）２−メトキシイミノ−２−（１，２，：３−チア
ジアゾール−４−イル）酢酸のエチルエステル（シンｉ
ｒｊ性体）（１，２＆）およびメタノール（１０Ｔｌ／
）からなる溶液に、ＩＮ水酸化ナトリウム水ｎｉ液（６
，７ｇ／）を加え、次いで！ｒａｎで１５時間掬拌する
。反応液からメタノールを留去し、残渣に水を加え、こ
れをジエチルエーテルで洗浄後、１０％塩酸でｐＨ１に
調ヨ１池だ後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を塩化す
トリウム飽和水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
する。次いで溶媒を留去すると、プリズム状の２−メト
キシイミノ−２−（１，２，３−チアジアゾール−４−
イル）酢酸（シン蹟性体）（（〕７す）を↑々）る。 ｍｐ １ １ ０〜１１３℃ ヌジョｉル Ｔ、Ｒ４／ ： ２７５０−２１５０．１７３０，１５
９５ｃ＋ａ−１ａｘ Ｎ、八１．Ｒ０δ（ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：９．４
７（］Ｈ，ｓ）。 ４．０１（３Ｈ，ｓ） 火施例 Ｂ （１）２−ヒドロキシイミノアセト酢酸のエチルエステ
ル（シンおよびアンチ異性体の混合物）（１５２ｇ）お
よびアセトン（５００ｍ／）からなる溶液に粉末炭酸カ
リウム（１６０ｇ）を加え、これにジメチル硫酸（’１
３０ｆ？）を４５〜５０′Ｃで１時間を要して攪拌下に
滴下し、次いで２時間拵拌する。不溶物をＥ別し、これ
を水（５００ｙ＋ｔ）に溶解する。別にＰ液を減圧濃縮
し、これに先の水溶液を加えた後、酢酸エチル（３００
ｍ／）で抽出する。抽出液を水（２００ｍ１）で２度次
いで塩化ナトリウム飽和水溶液（２００１１／）で洗浄
した後、硫酸マグネシウムで乾燥する。これを減圧下に
溶媒を留去し、残渣を減圧蒸留すると、無色油状の２−
メトキシイミノアセト酉１；酸のエチルエステルびアン
チ異性体の混合物）（ｚｓ．３ｙ）を得る。 ｂｐ５５〜６４℃／ ０． ５ ＭＩＮ Ｈ ｇフィル
ム １．Ｒ４／ ： １７４５，１６９５．１６００ｍＮ、
Ｍ、Ｒ，δ（ＣＩ）ＣＪ？３．ｐｐｍ） ：４．３３（
４Ｈ，ｑ 、 Ｊ＝８Ｈｚ） 。 ４．０８（３Ｈ，ｓ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、２．４
０（３Ｈ。 ｓ）、１．６３（３１（、ｓ）、１．３３（６Ｈ，ｔ、
’Ｊ＝８Ｈｚ）（２）２−メトキシイミノアセト酢酸の
エチルエステル（シン異性体）（５００９）および酢酸
（５００＋＋＋／）からなる溶液に、塩化スルフリル（
２３５ｇｆ）を、水冷攪拌下に２０分間を要して滴下し
、次いで水冷下に一夜梢拌する。反応液に窒素ガスを２
時間導入した後、水（ｚ、ｌ）に加える。これを塩化メ
チレン（５００胃ｌ）次いで塩化メチレン（２００ｍ／
）で２度抽出スル。 抽出液を合し、これを塩化す） ＩＪウム飽和水溶液で
洗浄した後、水（８００ｍ／’）および炭酸水素ナトリ
ウムを加え、ｐＨ’ ６．５に調整する。塩化メチレン
層を分取し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸
マグネシウムで乾燥する。 これから溶媒を留去すると２−メトキシイミノ−４−ク
ロロアセト酉ｌ：ｅのエチルエステルン異性体）（５５
９ｇ）を肖る。 １、Ｒ． Ｖフ”” ： １７３５，１７０５ｃ＃１＋
＋＋ｉｌｘ （３）チオ尿素（１８４ｇ）、酢酸ナトリウム（１９．
８ｇ）、メタノール（２５０ｍ／）および水（２５０ｍ
／）からなる溶液に２−メトキシイミノ−４−クロロア
セト酢酸のエチルエステル（シン異性体）（５ｏｇ）を
室温で３分間を要して攪拌下に加え、４０〜４５℃で３
５分間攪拌する。反応液を氷冷した後、炭酸水素ナトリ
ウム飽和水溶液でｐＨ６．３に調整する。これを同温度
で３０分間攪拌した後、析出物を枦取する。これを水（
２０（１１１１／）次いでジイソプロピルエーテル（１
００ｍ／）で洗浄し、次いで乾燥すると、無色結晶の２
−メトキシイミノ−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）酢酸のエチルエステル（シン異性体） （ ３
７．８ ９ ）ヲ？４る。 ｍｐ１６１〜１６２℃ ヌジＶツレ １、Ｒ．ｖ ： ３４００，３３００，３１５０，１７
２５。 ａｘ ［３ｏ．１５５９ Ｃ）Ｔ１ ＮＪ（、Ｒ．δ（ＣＤＣｊ’３ 、ｐｐｒｏ）：６．７
２（ＩＨ，ｓ）、５．９１（２Ｈ，Ｉ）ｒｏａｄ ｓ）
、４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）。 ４、０３（３Ｈ，ｓ）、１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）（４）２−メトキシイミノ〜２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）酢酸のエチルエステル（シン異性）
（２．２１をＩＮ水酸化ナトリウム水溶ａり（１２ａ＋
／）に１回濁した液にエタノール（１０Ｍｔ）を加え次
いでこれを室温で１５分間攪拌する。反応液を１０％塩
酸でｐＨ７．０に調整した後、エタノールを減圧留去す
る。残留する水溶液をｌ″１１．酸エチルで洗浄し、１
０％塩酸でｐ Ｈ２、８に調整した後、水冷下に攪拌す
ると、結晶が析出する。この結晶を戸数し、アセトンで
洗浄した後エタノールから内結晶すると無色釧状晶の２
〜メトキシイミノ−２−（２−アミノチアソール−４−
イル） ｌ！ｉ＋．酸（シン異性体）（１、、Ｉ Ｑ
）を得る。 １、Ｒ． Ｖ’ジ””’ ： ３’１５０，１Ｇ７０，
１６１０．１５８５０１ｉ １Ｎ．Ｍ．Ｒ．δ（ ｄ６
−ＤＭＳＯ 、 ｐ ｐｍ） ： ７．２０ （ ２Ｈ
’， ｌ）ｒｏａｄｓ）、６．８５（ＩＨ，ｓ）、３．
８３（３Ｈ．ｓ）実施例 Ｃ （１）２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ酪酸のエチル
エステル（シン異性体、３０す）、炭酸カリウム（３９
．５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００
ｇ／）の混液に、臭化クロロヘキシル（３１１ｇ）を３
〜４分を要して滴下し、室温で３時間反応させる。反応
τ夜、水（３００ゴ）に注入し、塩化メチレンで抽出す
る。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後乾燥す
る。溶媒を留去すると、油状の２−クロロへキシルオキ
シイミノ−３−オキソ酪酸のエチルエステル（シン異性
体、４１．８ｇ）を得る。 １、Ｒ．レフイ”” ： １７４０，１６８０ｃ〃１ａ
ｘ （２）２−シクロへキシルオキシイミノ−３−オキソ酪
酸のエチルエステル（シン異性体、４１３ｑ）の酢酸（
４１．３＋＋＋／）溶液に塩化スルフリル（２３．８ｇ
）を滴下し、３ ５ − ４ ０ ℃で１０分間、室錨
して６．５１晴間、次いで３０”Ｃで２５時間攪拌させ
る。反応液を水に圧加し、塩化メチレンで抽出する。抽
出液を飽和灰酸水素す） ＩＪウム水浴液および塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄した後１碗酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を留去するとｌ山′Ｉ）（の４−クロロ−３
−オキシー２−シクロへギフルオキフイミノ醋酸のエチ
ルエステル（ノン異性体、２７．８Ｌ）を書る。 ＩＲ，し、４１．、 ｘ 、＋７４５，１７］５，１６
８（ｌ ｃ）π１（３）４−クロロ−３−オキシー２−
シクロ−・キシルオキシイミノ酩１投のエチルエステル
（シン異性体、２７８ｇ）、ｆ第２ｉ１４素（７，７９
）、ｔ−ｑｔｌ＊すトリウムの；３水和物（１３，７ｉ
／）、水（７０ｍｌ ）おコニひエタノール（１４（Ｊ
＋ｎ／）のｌ昆汀りを４０“Ｃで１１１７７間４Ｓ、′
拌する。反応Ｙ佼を澗盾自し、水を加えプこ後西１酸エ
チルで抽出する。抽出液をｊ篇ｆヒナトリウム水Ｒ７１
４りで洗沖しだ後乾燥する。ｍハ゛８を留去し、肖られ
るｌ山コｌ犬４勿をジイノブロビルエーテルで結晶化さ
せると、２−（２−アミノチアゾ−＃−４−（ル）−２
−シクロヘキシルオキシイミノ西１−Ｎ（）のエチルエ
ステル休、３６り）を得る。 ＋１１＋）１２５〜１ ２６゛Ｃ １、Ｒ． Ｖスジ’＝’ ： ３４３０，３２５０，３
１６０，３１３０。 １η＋ｌＸ １７１５、１６３５ｃ＋．ｑ ＮＪＬＲ．δ（ＤＭＳＯ−〔１６，ｐｐｍ）：］２８（
ＪＨ，ｔ。 Ｊ＝７Ｈｚ）、１．＋１−２．２（］、［］Ｈ，ｍ）、
４．２２（ＬＨ。 ｍ） 、４．３２（２Ｈ，ｑ 、 Ｊ＝７Ｈｚ）、Ｃｉ
．８８（ＩＨ。 ｓ ） 、 ７．２４ （２１（ 、 ｂｒｏａｄ ｓ
）＋４＋２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−シクロヘキシルオギシイミノ酢酸のエチルエステ）
しくシン異性体、３５ｇ）、ＩＮ水酸化ナトリウム水ｉ
？Ｒａ （ １１． ｓ ｍｔ ）、メタ／−ル（ １
１． ８’ｍｆ）およびテトラ上１゛ロフラン（１１
８ｍ／）の混液を３５′Ｃで６時間反応させる。反応ａ
夕をｐＨ ７ＫＸＩ♂や翳した徒儂精］゛１し、残で査
を１０％塩酸でｐＨ ７に調整する。炭末処卯した後１
０％塩酸でｐｌ（３．ＯＫ調整し、沈殿する固体を戸
数する＆，２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−シクロヘキシルレオキシイミノ西１凸ν（シン異性
体、２．１！／）を得る。 ｍｐ １４１３℃（分解） １、Ｒ．Ｖ’ ジー’ ： ：３］１０，１６３０，１
４５０ ｃ１ノ！ａｘ Ｎ．Ｍ．Ｒ．δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：０．８−
２．３（１０Ｈ，ｍ）。 ４、１４（ＩＨ，ｍ）、Ｇ．８（ｉ（ＩＨ，ｓ）、７．
５（２Ｈ。 ｂｒｏａｄｓ） （５）２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
シクロヘキシルオキシイミノ西１−酸（シンｙｊ１仙二
体、１５り）に、４＃’＃（ ］、０ ３ ｙ ） オ
（−び無水酢酸（２．２７１）を前もって５０℃で１時
間攪拌した溶液を水冷下加え、室温で３時間攪拌する。 反応液から溶媒を留去し、残渣にテトラヒドロフランを
加えた後ＩＨ媒を留去する。得られる曲状物をｐ拍安水
素ナトリウム水溶液に懸濁し、これを１０％塩酸でｐＴ
ｌ ３． ５にシ周整する。 ４１１出物をｂ−＋取し、水洗した後、乾燥すると、２
−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）＝２−シ
クロヘキシルレオキシイミノ凸１；酸（シン異性体、１
．、０＆）を得る。 ｍｐ＞ｚ３ｏ’ｃ Ｉ Ｒ． ｙ ７’）：ｌ″’： ３１７５，：（１０
０．３０（ｉｏ，１６８頒νｎａＸ 実施例 Ｄ （１）２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ酪酸のエチル
エステル（シン異ａ体、ｓ ６． ７ ｑ ） 、炭酸
カリウム（７２．３ｇ）、ＮＮ−ジメチルホルムアミド
（２８０πｔ）および臭化プロパルギル（ ４３ｇ）を
実施例Ｃ−（１）と同様に処理すると、２−プロパルギ
ルオキシイミノ−３−オキソ酪酸のエチルエステル（シ
ン異性体、７ １．２ １／ ）を得る。 フィルム １、Ｒ．し ： ３２８０，３２２０，２１２（１，１
７３５。 ａｘ １６７０Ｃ））；１ （２）２−プロパルギルオキシイミノ−３−オキソ酪酸
のエチルエステル（シンｎｎ体、７ １．２ ｑ ）、
塩化スルフリル（ｓｏ．ｚｇ）および酢酸（８１ｍｌ）
を実施例Ｃ−＋２１と同様に処理すると、油状の４−ク
ロロ−３−オキソ−２−プロパルギルオキシイミノ醋酸
のエチルエステル（シン異性体、６１６り）を得る。 １、Ｒ．νフイ”” ： ３３００，２１３０．］７４
５，１７２０。 ｎａＸ １６７５ａＦＩ Ｎ．Ｍ．Ｒ．δ（ＣＣｊ？４，ｐｐｍ）：１．３９（３
Ｈ， ｔ 、Ｊ＝７Ｈｚ＞。 ２、５７（ ＬＨ， ｔ 、 Ｊ＝２Ｈｚ） 、’４．
３６（ ２Ｈ，ｑ 。 Ｊ−７１４ｚ） 、４．５６（２Ｈ， ｓ） 、４．８
６（２Ｈ，ｄ 。 Ｊ＝２Ｈｚ） （３） ４−クロロ−３−オキシー２−プロパルギルオ
キシイミノ酪酸のエチルエステル（シン異性体、６１７
）、チオ尿素（２０ｖ ） 、ｌ！！Ｉ１．酸す）リウ
ムの３水和物（３５，８７）、水（１５０＋〃ｔ）およ
びエタノ−＃（１８０ｍ１）を実施例Ｃ−（３）と同様
に処理すると、２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−ブロパルギルオキシイミノ西１酸のエチルエス
テル（シン昇性体、３５６ｇ）を書る。 １、Ｒ，レヌ′ニア３″’ ： ３２９０，２２２０，
１７２９ｃ〃＋ＮＪ１．Ｒδ（ＤＩＶ（Ｓｏ−ｄ６ 、
ｐｐｍ） ’ １．２．８（３Ｈ、ｔ １Ｊ＝７１１ｚ
）、３．４９（ＩＩＩ、 ｔ 、 Ｊ＝３Ｈｚ）、４．
３１（２＋１．４．Ｊ＝７１１２）、４．７６（２１１
，（１，Ｊ＝３Ｈ２）６．９５（ＩＨ，ｓ）、７．２９
（２１４，５）（４１２−（２−アミノチアソール−４
−イル）−２−ブ′ロパルギルオキシイミノ酢酸のエチ
ルエステル（ノン異性体、２８ｇ）、ＩＮ水酸化すｌ・
リウム水Ｍ−蔽（２２，１７ガｔ）、メタノール（２３
ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍ／）を実施例
Ｃ−（４１と同様に処理すると、２−（２−アミツナア
ゾール−４−イル）−２−プロパルギルオキシイミノ１
！ｉ１−酸（シン異性体、１９２４ｇ）を潜る。 １、Ｒ，ｖ’ジ１″’ ： ２１９０．１７４０ｃノ＋
＋ａｘ Ｎ、１１４．Ｒ，δ（ＤＭＳＯ−（＋６ 、ｐｐｍ）＝
３．４７（ＩＨ，ｔ。 Ｊ＝１．５Ｈｚ） 、４．７４（２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝１．
５Ｈｚ）。 ６９０（ＩＨ、ｓ ） 実施例 １シ （］） ２− （２−）リチルアミノチアゾールー４−
イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸のエチルエステル（
シン異性体、１０ｇ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
（１００ガｔ）および炭酸カリウム（４，５４ｇ）の（
敞／１ｌｉｉｉ液に臭化アリル（２９１す）を水冷下に
５分間を要して滴下し、同温度で４時間攪拌する。反応
液に水（２００πｔ）を加え、これをジエチルエーテル
で２度抽出する。 抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した後、硫酸
マグネシウムで乾燥し、次いで減圧濃縮する。残渣をｎ
−ヘキサンおよびジエチルエーテルの混液で粉末化した
後、炉取すると、２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル〕−２−アリルオキシイミノ酢酸のエチルエ
ステル（シン異性体、９．４９）を得る。 ｍｐ１３０−１３２℃ Ｔ、Ｒ，Ｖ’″７″″″”：３３８０，１７３５，１５
２０．１５０００Ｆ’ａｘ Ｎ、Ｍ、Ｒ，δ（ＤＭＳＯ−ｄ６’、 ｐｐ’ｍ） ：
１．０８ （３Ｈ、ｔ 。 Ｊ＝７Ｈｚ）、３．９６（２Ｈ，ｑ 、Ｊ＝７Ｈｚ）、
４．５４（２Ｈ、ｂｒｏａｄ ｄ 、 Ｊ＝５Ｈｚ）
、５．０−５．５（２Ｈ。 ＋ｎ） 、５．６−６．３（１１−１，ｍ） 、６．９
０（１５Ｉ（。 ｂｒｏａｄ ｓ）、７．７４（ＩＩＩ、５）（２１２−
（２−トリナルアミノチアゾール−４−イル）−２−ア
リルオキシイミノ酢酸のエチルエステル（シメ８坊性体
、８７ｇ）、５０％蟻酸（４２，５ガｔ ）およびテト
ラヒドロフラン（４２５ガｔ）からなるＭ液を０００で
４０分間（ヤ１．拌する。 反応液を減圧／ＪＡ縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、
これを炭酸水素ナトリウム水浴液および塩化ナトＩＪウ
ム飽和水溶液で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾
燥し、次いで減圧ｌ展縮する。 残渣をシリカゲルカラムクロマドグ７フイーに付し、ベ
ンゼンおよび酢酸エチルで順次溶出すると２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−アリルオキシイミノ
酢酸のエチルエステル（シン異性体、３７り）を得る。 ｍｐ１０２〜１０４℃ ヌジョーツレ １、Ｒ，Ｖｍａ、 ： ３４６０，３２６０，３１３０
．１？２５゜１６２０．１５４０．１４６０ｃｍ Ｎ、Ｍ、Ｒ，δ（ＤＭＳＯ−ｄ６． ｐｐｍ） ： １
．２５ （３Ｈ、ｔ 。 Ｊ＝７Ｈｚ）、４．３０（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４
．６１（２Ｈ，ｄｄ、、Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＨｚ）、５．０
−５．５（２Ｈ，ｍ）、５．６−６．５（ＩＨ，ｍ）、
６．９５（ＩＨ。 ｓ）、７．２８（２１（，５） （３）２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
アリルオキシイミノ酢酸のエチルエステル（シン異性体
、３．６．＆ｌ、２Ｎ水酸ｒヒナトリウム水溶１ｔ（１
４，１ｍ／）、テトラヒドロフラン（１４，１ｍ１）お
よびメタノール（７５ｍ／）からなる溶液を４０℃で１
．５時間攪拌する。反応液を減圧濃縮した後、残渣を水
に溶解し、これを１０％塩酸で水冷下にｐＨ２，８に調
整する。析１」ｈ物をｒ収し、水およびアセトンで順次
洗浄した後、乾燥すると２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−アリルオキシイミノ部：酸（ノン異性
体、１．．９１ｇ）を得る。 ｍｐ１８７℃（分解） ヌジョーヅレ 。 １、Ｉ＜、Ｖ、１．ａｘ 、３３５０，１６３０，１５
８０，１４（ｉｏＣ）１１Ｎ、Ｍ、Ｒ，δ（ＤＭＳＯ−
ｄ６ 、 ｐｐｍ） ： ４．６１ （２Ｈ、ｄ 。 Ｊ＝６１ｉｚ）、５．１−５．５（２Ｈ，ｍ）、５．７
−６．２（ＩＨ，ｍ）、６．８４（ｉｌｌ、ｓ）、７．
２５（２Ｈ。 ｂｒｏａｄ ｓ ） 実施１例 Ｆ （１１２−（２−トリＮ′ノールアミノチアゾール−４
−イル）−２−ヒドロギシイミノ自１酸のエチルエステ
ル（シン異性体、１（１）、炭酸カリウム（４，８４ｇ
）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２ｍ／）か
らなる懸濁液に臭化プロパルギル（４，１６ｇ）を窒素
ガスを吹き込みながら加え、次いで室温で１００分間攪
拌する。不溶物をｒ取し、これを少量のＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドで洗浄する。ＰＨおよび洗液を合し、水
（４００＋／）を加えた後、酢酸エチ＃（４００πｌ）
で抽出する。抽出液を塩化すトリウム飽和水溶液で洗浄
した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで活性灰処理
をして、減圧濃縮する。 残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化し、戸取した後
、ジインプロピルエーテルで洗浄すると、２−（２−ト
リチルアミンチアゾール−４−イル）−２−プロパルギ
ルオキシイミノ船・酸のエチルエステル（シンＸ性Ｌ
８．３４ ｙ ） ヲ得る。 ヌジョーヅレ １、Ｒ，Ｖ、ｎａｘ：３２９０，２２２５，１７３５ｏ
Ｆ’Ｎ、Ｆｌ（、Ｒ，δ（ＤＭＳＯ−ｄ６．ｌ）Ｉ）ｍ
）：１．１２（３Ｈ，ｔ。 Ｊ＝７Ｈｚ）、３．４７（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ）、３
．９７（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．６７（２Ｈ，ｄ
、Ｊ＝３Ｈｚ）。 ６．９５（ＩＨ，ｓ）、７．２６（１５Ｈ，ｓ）、８．
７７（ＩＨ，５） （２１２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−プロパルギルオキシイミノ酢酸のエチルエステ
ル（シン異性体、８．２１およびテトラヒドロフラン（
ｊｉｇｔ）からなる溶液に５０％蟻酸（４１，ｍｌ！
）を加え、６０℃で１時間攪拌する。反応液を１／２量
になるまで減圧濃縮した後、析出物を戸取し、ジイソプ
ロピルエーテルで洗汚１する。ＰＲ’ｔＭと洗液を合し
、これを＃：ＪＩ？ＰＪ讐諭ｄする。残渣に、西１・酸
エチル（２０（ｌ肩ｌ）を攪拌下に加え不溶物をＰ取し
た後、これをジエチルエーテルで洗浄すると、２− （
２−７ミノチアゾールー４−イル）−２−プロパルギル
オキシイミノ酢酸のエチルエステル（シン異性体、（１
，：３ ｇ）を得る。炉液およびジエチルエーテル洗液
を合し、これを炭酸水素ナトリウム飽和水汗ｆ敢で、次
いで塩ｒヒナトリウム飽和水浴液で２度洗浄した後、硫
酸マグネシウムで乾燥する。次いでこれを活性灰処］！
Ｉ！ Ｌ、減圧１展縮する。 残渣にベンゼンを加え、減圧乾燥した後、残渣をンリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼンおよび
翻；酸エチルで１唄次溶出する。俗出液を減圧濃縮し、
残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化する。生じた析
出物を砂取し、ジインプロピルエーテルで洗浄すると先
に得られたものと同じ化合物（シン異性体、２．６５８
９）を得る。１．Ｒ，スペクトルおよびＮ、 Ｍ、 Ｒ
，スペクトルのデーターは、ここで得られた化合物が、
実施例１）−（３）で潜られたものと同一化合物である
ことを示している。 実施例 Ｇ ２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）しゅう
酸（２ｇ）および水（１２０ｇ／）からなる懸濁液に炭
酸水素ナトリウム（０，８４ｇ）を加え溶解し、これに
２−アミノオキシ酢酸のエチルエステルの塩酸塩（４，
５６＆）を加えた後、室温で３時間攪拌する。この間、
溶ン催に炭酸水素ナトリウムを加えて液性をｌ）Ｈ６に
保つ。反応液を塩酸でｐＨ１，５に調整した後、塩析し
次いで酢酸エチルで３度抽出する。抽出液を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をジエチルエーテ
ルで粉末化し、析出物を砂取し、乾燥すると２−（２−
ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−エトキシカ
ルボニルメトキシイミノ酢酸（シン異外体、１．４４り
）を得る。 ｍｐＨ２’ｃ（分解） １、Ｒ，Ｓ／’ジ１″’： ３１５０．１７４０．１６
７０，１５５Ｍ”ｎａＸ Ｎ、へ−、δ（ＤＲ（ＳＯ−ｄ６．ｐｐｍ）：１．２３
（３Ｈ，ｔ。 Ｊ＝７Ｈｚ）、４．１（ｉ（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、
４．７７（２Ｈ，ｓ）、７．５６（ＩＨ，ｓ）、８．５
４（ＩＨ，ｓ）央加り例 Ｉ］ （１） ２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ酪酸のエチ
ルエステル（シン異性体、 ６０ Ｑ ） 、炭酸カリ
ウム（７ｓｌ）、ｌ−ブロモ−２−クロロエタン（５４
，１ｇ）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００
πｌ）を実施例Ｃ−（１１と同様に処理すると油状の２
−（２−クロロエトキシイミノ）−３−オキソ酪酸のエ
チルエステル（シン＆＋ｊ外体、８３．６＆）を肖ル。 フィルム 。 １、Ｒ，Ｖ、、ａｘ、１７４０１ＩＧ８０．１４：３０
０１ｒＮ、Ｍ、ＩＺδ（ＣＣｊ？４ 、ｐｐｉｎ）’１
．３４（３Ｈ，ｔｊ＝７［（ｚ）。 ２．３４（３Ｈ，ｓ３，３．７２（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝’６
Ｈｚ）。 ４．２８（２）１．ｑ 、 Ｊ＝７ｔ（ｚ） 、４．４
Ｇ（２）１． Ｌ 。 Ｊ＝６Ｈｚ） ＋２１２−（２−クロロエトキシイミノ）−３−オキソ
酪酸のエチルエステル（シン異性体、８３６す）、塩化
スルフリル（５２，４ｇ）および酢酸（８３，６ｓｌ）
を実施例Ｃ−（２）と同様に処理すると、油状の４−ク
ロロ−３−オキソ−２−（２−クロロエトキシイミノ）
酪酸のエチルエステル（シン異性体、６８ｇ）を得る。 １、Ｒ，Ｖフ”” −１７４０，１７２００１１ａｘ ＮＪ（、Ｒ，δ（ＣＣｊ？４．ｐｐｍｃｌ、３２（３Ｈ
，ｔ、Ｊ＝７１１ｚ）。 ３．７０（２Ｈ，ｔ 、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．２９（２Ｈ
，ｑ。 Ｊ−７Ｈｚ） 、４．４７（２１１，ｓ） 、４．４８
（２Ｈ，ｔ 。 Ｊ＝６Ｈｚ） （３）４−クロロ−３−オキシー２−（２−クロロエト
キシイミノ）酪酸のエチルエステル（シン１１、性体、
６８ｇ）、チオ尿素（２０，２ＬＪ）、酢酸ナトリウム
の３水和物（３６，２Ｇ’１．水（１７０ｇ／）および
エタノール（２７０ｍｌ）を実施例Ｃ−＋３１と同様に
処理すると、２−（２−アミンチアゾール−４−イル）
−２−（２−クロロエトキシイミノ）酢酸のエチルエス
テル（シン異性体、３３７す）を得る。 ｍｐ ｌ ２６−１２８’Ｃ １、Ｒ，Ｖヌジｇ″’ ： ３４４０，３２６０．：３
１４０，１７２５゜Ｈｉ２，０．１’５４０ｃｒ；ｉ” Ｎ、Ｍ、Ｒ，δ（ＤＭＳＯ−ｄ６． ｐｐｍ） ： １
．３０ （３Ｈ、Ｌ 。 Ｊ＝７Ｈｚ）、３．７８（２Ｂ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）。 ４．１−４．（ｉ（４Ｈ，ｍ）、６．９６（ＩＨ，ｓ）
、７．２７（２１１，５） （４１２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（２−クロロエトキシイミノ）自１：ｉ：１麦のエチル
エステル（シン異性体、３０．５ｇ）、ＩＮ水酸化ナト
リウム水溶液（’２２０肩／）、メタノール（１１０肩
／）およびテトラヒドロフラン（１４＋１ｓｔ）を実施
例Ｃ−＋４）と同様に処理すると、２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（２−クロロエトキシイミ
ノ）酢酸（シンか１１と１・体、２３．４＆）を得る。 ｍｐ２０１℃（分解） ヌジョール １、Ｒ，Ｖ ’ ３２１０．３１００．１１５４０．１
６２０ 。 ａｘ １５８００１！ Ｎ、Ｍ、Ｒ，δ（ＤＭＳＯ−ｄ６．ｐｐｍ）：３．８３
（２Ｈ，ｔ。 Ｊ＝（ｉＨｚ）、４．３６（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６１−１ｚ
）、６．９２（ＩＨ，ｓ）、７．３０（２）１，５）（
５）２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（
２−クロロエトキシイミノ）酢酸（シン異性体、１５９
）、蟻酸（ｌｔ、ｏ９）、無水酢酸にｚ４．５Ｌ）およ
びテトラヒドロフラン（５″”ＯＭｔ’）を実施例Ｃ−
（５）と同様に処理すると、２−（２−ホルムアミドチ
アゾール−４−イル）−２−（２−クロロエトキシイミ
ノ）酢酸（シン異性体、１３．４ｇ）を得る。 ｍｐ１５５”Ｃ（分解） １、Ｒ，％／’ ジ：］＝’ ： ３１００ 、１７４
０ 、 １６９０ 、１Ｇ（ｉｏａｓＮ、 Ｍ、 Ｒ，
δ（ＤＲ４ＳＯ−ｄ６．ｐｐｍ）：３．８７（２Ｈ，ｔ
。 ｊ−６Ｈｚ） 、４．４０（２Ｈ，ｔ 、 Ｊ＝６Ｈｚ
） 、 ７．６０（ＩＨ，ｓ）、８．５６（１Ｂ、ｓ）
、１２．６２（ＩＨ。 ｂｒｏａｄ ｓ） 実施例 ■ ２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）しゅう
酸（３，０ｇ）、メタノール（６０１〃ｔ）および水（
６０ｍ／）からなる懸濁６文にＩＮ水酸化す） ＩＪウ
ム水溶液を惨、押下に加えて、ｐＨ８にｙａｔａ整する
。このｉ８液に２．２．２４リフルオロエトキシアミン
の塩酸塩（２２４Ｑ）を加え、］Ｎ７Ｊ（酸化ナトリウ
ム水溶液でｐＨ２，５〜３に−１”・１整した後、室温
で１．５１１＜ｒｔｌｉＪ化′拌する。 反応液からメタノールを０１・ｋ圧留去し、残油をＩＮ
７Ｊ（酸（ヒナトリウム水醍液でｐｔｌ ７に調整し
た後、酢酸エチルでａｉ’＜ｊする。これに１３１酸エ
チルを加え、１０％塩酸でｐＨ１，５にＷ、１１整した
後、耐酸エチルで抽出する。残留する水層を肉ひ酢酸エ
チルで抽出し、両袖出液を合し、塩化ナトリウム飽和水
浴液で洗浄する。これを硫酸マグネシウムで乾燥し、次
いで減圧濃縮すると、２−（２−ポルムアミドチアゾー
ル−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエト
キシイミノ酉１酸（シン異１生体、２４す）を得る。 ｍｐ１６２〜１６３−Ｃ（分解） １、■＜、 ｖ’ジ９″’ ： ３２００．１７００．
１６００．１５６０ｃｍ １Ｎ，Ｍ，Ｒ， δ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６ 、ｐｐｍ） ：４．８３（２Ｈ 、ｑ 。 Ｊ−８．５Ｈｚ）、７．６５（ＩＨ，ｓ）、８．５８（
ＩＨ．ｓ）。 １２、６０（ＩＨ，ｂｒｏａｄ ｓ） 丈施例 Ｊ ２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）しゅう
酸（１０ｇ）、灰酸水素すｌ・リウム（４．２１１およ
び２−アミノオキシ酢酸の第３級ブチルエステル（８．
１（１）を実施．例Ｇと同様に処理し、得られた油状物
を、１〕−ヘキサノで粉末化した後、生ずる析出物をＰ
取し、乾燥すると２−（２−ホルムアミトナアゾール−
４−イル）− ２ ４”３級ブトキシカルボニルメトキ
シイミノ酢酸（シン異性体、１１．３ｇ）を得る。 ｍｐＨ７℃（分解） １、Ｒ．Ｖ’ジー’ ： ３１８０，３１４０，１７５
０，１（ｉ９０。 １ ６ ３ ０ｉ” Ｎ．！１．１．Ｒ．δ（ＤＭＳＯ−ｄ６．ｐｐｍ）：１
．４６（９Ｈ，ｓ）。 ４、６６（２Ｈ，ｓ）、７．５６（ＩＨ，ｓ）、８．５
６（ＩＨ。 ｓ ） 、 １ ２．０７ （ ＩＨ 、 ｂｒｏａｄ
ｓ ）実施例１ （１） Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、オキシ塩化燐
および酢酸エチル（］Ｏ＃＋ｌ）から得られるビルスマ
イヤー試薬に２−（２−（２，２．２−１−リフルオロ
アセトアミド）−４−チアゾリルシー２−メトキ／イミ
ノ酢酸（シン異性体、０６５ｑ）をＯＣで加え、４０分
間同ｊｌｌ’１反で１匁拌して活性化された酸の溶液を
書る。別に、７−アミノ−２，：３−ジメチル−３−セ
フェム−４−カルボン自＠Ｃ Ｏ．５ ｆ７Ｌ ｌ・リ
メチルシリルアセトアミド（＋７：３１および酉１酸エ
チル（３０ｍｌ）からなる溶液に、先に得られた活性化
された酸ノｉ’Ｊｒ＋＊を−２ ０ ’ＣＴｉｊ’．？
！下し、同ｄ１Ｗ度で４０分間掘拌する。反応Ｙイクに
水（１０＋＋＋／）を加え、酢酸エチルＩｒｆｔを分取
した後これを水洗する。次いで水（３ｆ１ｍ／）を加え
て、氷冷下に炭１゛ヤ？水素すトリウムでｐＨ７．５に
調整する。得られた混液を振とう後、水層を分１１′ｙ
．シ、これに酢酸エチル（５（１ｍ／）を加え、次いで
撹拌下に、希塩酸を加えｐＨ ２にシバ８整する。酉１
酸エチル層を分取し、これを水および塩比す） ＩＪウ
ム飽和水溶液で洗汀１した後、活性炭処理する。これを
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した後、残渣をジ
イソプロピルニーデルで粉末化すると７−［２−（２−
（２，２．２−トリフルオロアセトアミド）−４−チア
ゾリル）−２−メトキシイミノアセトアミド ４−カルボン酸（シン異性体、０．９＆）を得る。 １、Ｒ．ｖ二τ：’： ３２５０，１７８０，１７２５
．１６８０。 １ ６ ５ ０Ｃｔｒｒ’ ＮＪＬＲ．δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｌ）ｐｍ） ’１．４
３（３Ｈ，（］。 Ｊ＝８Ｈｚ）、１．９２（ＩＨ，ｓ）、３．８２（：ｌ
Ｈ．ｓ）。 ３、９８（ＩＩ−Ｉ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５．１８（１
−Ｈ，ｄ。 Ｊ＝６Ｈｚ）、５．７：３（ＩＨ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝６１
−１ｚ）。 ７、４３（ＩＩＩ，ｓ）、９．６３（ＩＨ，ｄ．Ｊ＝８
Ｈｚ）（２＋ ７−（２−ｉ２−（２，２．２−トリフ
ルオロアセトアミド）−４−チアゾリル）−２−メトギ
ンイミノアセトアミド）−２．３−ジメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸（シン異性体、０、８６＆）を酢
酸ナトリウムの３水和物（２３ｇ）の水溶液（９ｍｌ）
に溶解し、室温で１９時間攪拌する。反応液から不溶物
を仏去し、Ｐ液を水冷下に１０％塩酸でｐＨ２，５に調
整する。 析出物を砂取した後、水洗し乾燥すると７−［２−（２
−アミノ−４−９チアゾリル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−２，３−ジメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸（シンＪ４１４１□体、Ｏ，ｌ６Ｌｊ）を得
る。 ■、”ｖＷ’：ｘ″’： ３３２０．３２００．１７７
０（７７４）。 １６７０ 、１６３０ＣＩ＋＋ Ｎ、Ｍ、Ｒ，δ（ＤＭＳＯ−ｄ６ 、ｐｐｍ） ：１．
４４（３Ｈ，ｄ 。 Ｊ＝７Ｈｚ）、１．９８（３）−１，ｓ）、３．５７（
ＩＨ，ｑ。 Ｊ＝７１］ｚ）、３．８２（３１（、ｓ）、５．１８（
ｉｌｌ、ｄ。 Ｊ＝５Ｈｚ）、５．７３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ
）。 ６．７６（ＩＨ，ｓ）、９．６３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８１
１ｚ）実施例２ （１）乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（０，３９ｇ
）、オキ／塩化ｊ′ｌ／ｌＦ（（１，８４Ｑ ）および
乾燥酢酸エチル（１，２＋ｇ／）を常法に従い処理して
ビルスマイヤー溶液を得る。この溶液に、２−（ｉ、ｚ
、３−チアン、アゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノｌ！！ｌｌ酸（シン異性体、０．９３ｇ）および酢
酸エチル（Ｌｏｇｌ）からなる溶液を一１５’Ｃで加え
、活性化された酸の溶液を侮る。また一方、メチルシリ
ルアセトアミド（４，６１、ビス（トリメチルシリル）
アセトアミド（１ｍ／りおよび乾燥酢酸エチル（５０ｍ
ｌ）を４５℃で５時間攪拌し溶液を得る。この浴液に、
先に得られた活性化された酸の溶液を一１０℃で攪拌下
に一気に加えた後−５℃で１５時間僧拌する。反応液に
水を加えた後、不溶物を戸取し、酢酸エチル次いで水で
１頃次洗浄し乾燥すると、７−（２−（１，２，３−チ
アジアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミＦ ：］ −：］３−セフェムー４−カルボンのｐ
−ニトロベンジルエステル（シン異性体、１９ｇ）を得
る。 ｍｐ２４３〜２４５℃（分解） ヌジョープレ １、Ｒ，ｌ／ ： ３２５０，１７８２，１７２５，１
６５５゜ａｘ １６３０．１６００，１５２０，１３４げ１ＮＪ（、Ｒ
，δ（ＤＭＳＯ−ｄａ 、ｐｐｒｎ） ’ ３．６９
（２Ｈ、ＡＢ−ｑ １Ｊ＝１４１１ｚ）、４．００（３
Ｈ，ｓ）、５．２４（ＩＨ，ｄ。 Ｊ−５１−１ｚ）、５．４６（２Ｈ，ｓ）、６．００（
ＬＨ，ｄｄ。 Ｊ＝５．８Ｈｚ）、６．６８（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝４１ｉｚ
）。 ７．７−８．４（４Ｈ，ｍ、）、９．４４（ＩＨ，ｓ）
、９．８８（ＩＨ、ｄ 、 Ｊ−８＋４ｚ ） （２） ７−［１−（ｘ、２□３−チアジアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セ
フェム−４−カルホン酸のｐ−ニトロベンジルニスデル
（シン異性体、１．６ ｓ ｑ ）、メタノールＣ７Ｏ
ｎｒｌ）およびテトラヒドロフラン（９０ｍｌ）からな
る溶ａりに１０％パラジウム灰１４（０，８５＆）を加
えて、常温常圧で３，５時間接触還元に伺ず。反応ｒｆ
りから触媒をＰ去した後、／１５液を誠圧淵ｉｔ？ｊす
る。残渣に水を加え炭酸水素ナトリウムでｐＨ７〜８に
謁ｊ整し、船酔エチルで洗顔した後、１０％Ｊ篇酸でｐ
Ｈ１，５に調整する。次いでこれを酸１１１！９エチル
で抽出し、抽出液を塩化すトリウム飽和水溶液で洗浄し
た後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過する。Ｐ液を減
圧濃縮し、残ｍをジエチルエーテルで粉末化する。析出
物を砂取し、乾頬すると、７＜２−＋４．２．３−チア
シアソール−４−イル）−２−ｍｐ ２００−２１０’
Ｏ（分解） １、Ｒ，しゝジｇ″’： ３２５０，２５５０２６００
，１７８５゜ａｘ １ １７１５．１６５５，１６３０．１６０００ノＩＮ、！
ＩＬＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６． ｐｐｍ） ：３．５８（
２Ｈ，ＡＢ−ｑ 。 Ｊ＝１４Ｈｚ）、４．００（３Ｈ，ｓ）’、５．１５（
ＩＨ，ｄ。 Ｊ＝５Ｈｚ） 、５．９０（ＩＨ，ｄｄ 、 Ｊ＝５．
８Ｈｚ）。 ６．５２（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５１１ｚ）、９．３８（ＩＨ
，ｓ）。 ９．８４ （１）Ｉ 、 ｄ 、 Ｊ、＝８Ｈｚ ）ノ
Ｊ施例３ １）オキシ塩化燐（５５１１ｇ）をＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（２６６〜）およびテトラ上１−′口フラン
（Ｌｍ／）の混液に一５Ｃで４カ押下に滴下し、同温度
で３０分間攪拌する。これにテトラヒドロフラン＜８ｍ
１）および２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−シクロヘキシルオキシイミノａ＋＝ｅ （シ
ン異性体、０９ｇ）を−５”Ｃで加え、同温度で３０分
間攪拌する。 この溶液を７−アミノ−３−セフェム−４−カルホン酸
の４−二トロベンジルエステル（］、、００５ｇ、テト
ラヒドロフラン（１１＋ｍ／）、アセトン（３１１１／
）および水（３ｓ＋ｔ）からなる懸澗液に−５〜５℃で
１５分間を要して攪拌下に滴下する。この間、２０％炭
酸す） ＩＪウム水溶液を加えて反応液の液性をｐＩ（
７〜７．５に保つ。次いでこの溶８々を３０分間攪拌す
る。不溶物を炉去した後、ｒ液に塩化ナトリウム飽和水
溶液を加え、テトラヒドロフランで２度抽出する。抽出
液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧７ｆｔｌｉｌｒ、ｉする。桟面
をジインプロピルエーテルを加え結晶化すると、７−（
２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−
シクロヘキシルオキシイミノアセトアミド〕−３−セフ
ェム−４−カルボン酸の４−二トロベンジルエステル（
シン異１１体、１．６９ｇ）を得る。 １、Ｒ，Ｖ’ジ”＝’： ３２６０，３１７０，３０７
０，１７８５゜ａｘ １７２５ 、１７００ 、１６５５ｔｍＮ、Ｍ、Ｒ，δ
（ＤＭＳＯ−ｄ６．ｐｐｍ）：０．８−２．２（ＩＯＨ
，ｍ）。 ３．６６（２Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）、４．１０（ＩＨ，
ｍ）、。 ５．１６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．４２（２Ｈ，
ｓ）。 ５．９５（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、９Ｈｚ）、６．６
Ｇ（ＩＨ，ｂｒｏａｄ ｓ）、７．３７（ＩＨ，ｓ）、
７．７０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．２２（２Ｈ，
ｄ。 Ｊ＝８Ｈｚ）、８．５０（ＩＨ，ｓ）、９．６３（Ｈ（
、ｄ。 Ｊ＝９Ｈｚ）、１２．６０（ＩＨ，ｂｒｏａｄ ５）（
２１７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−シクロヘキシルオキシイミノアセトアミド〕
−３−セフェム−４−カルボン酸の４−ニトロベンジル
エステル（シン異性体、２．０ｇ）、テトラヒドロフラ
ン（２０肩ｔ）、１０％パラジウム炭素（ｏ、ｓ９）、
メタノール（８肩／＞、酢酸（ｏ、１４ｇ／）および水
（１，４肩／）からなる混液を常温常圧で３時間接触還
元に付す。反応液を瀘過し、砂取した不溶物をテトラヒ
ドロフランで洗浄する。ろ液と洗液を合し、減圧濃縮す
る。残渣を酢酸エチルおよび炭酸水素す） ＩＪウム水
溶液で抽出する。水層と抽出液を合し、これを自Ｔ’酸
エチルおよびジエチルエーテル に調整し、次いで３０分間攪拌する。析出物をｒ取し、
水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥すると、７−［２
−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−シ
クロヘキシルオキシイミノアセトアミド〕−３−セフェ
ム−４−力Ｎ．Ｍ．Ｒ．δ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ｐｐｍ
） ： ０．８−２．２ （ １ ０Ｈ 、ｍ） 。 ３、６２（２Ｈ，Ｉ）ｒｏａｄ ｓ）、４．１２（ＩＩ
Ｉ，ｍ）。 ５、１：（（ＩＨ，（＋，Ｊ＝５Ｈｚ） 、５．８７（
１１１，ｄｄ。 Ｊ＝５１−１ｚ，９Ｈｚ） 、（ｉ．４７（ＩＨ，ｂｉ
ｏａｄ Ｓ）。 ７、３７（１１−１．ｓ）、８．５０（ＩＨ，ｓ）、９
．５８（ＩＨ。 ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ）、１２．６１（１１１，ｔ＞ｒｏａ
ｄ ｓ）＋３＋ ７ − （ ２ −、 （ ２−ホル
ムアミドチアゾール−４−イル）−２−シクロヘキシル
オキシイミノアセトアミド〕−３−セフェム−４−カル
ボン酸（シン異性体、０．７２９）、濃塩酸（０６１ｇ
）およびメタノール（１０．８肩／）の混液を室温で１
時間半攪拌する。反応液を濃縮し、残直に水を加える。 炭酸水素ナトリウムでｐＨ５．５に調整した後アルミナ
のカラムクロマトグラフィに伺す。３％酢酸ソーダ水浴
液で溶出し、所望の画分を集める。溶媒を留去すると、
７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イノの）−２
−シクロヘキシルオキシイミノアセトアミド〕−３−セ
フェム−４−カルボン酸（シン異性体、（１．２８ｇ）
を得る。 １、Ｒ．％／’ジ”＝’ ＋ ３３５０．１７７５，１
６６５．１６２０。 ａｘ １ ５ ４ ０（ＡＴ’ Ｎ． Ａｔ Ｒ．δ（ＤＭＳＯ−ｄ６ 、ｐｐｍ）：０
．８−２．２（１０８，ｍ）。 ３、６０（２Ｈ，ｂｒｏａｃｌ ｓ） 、４．０４（Ｉ
ＩＩ，ｍ） 。 ５、０９（ＩＨ，、ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、、５．８３（Ｉ
Ｈ，ｄｄ。 Ｊ＝５Ｈｚ 、９Ｈｚ ） 、６．４５（ ＩＨ 、
ｔ 、 Ｊ＝４１（ｚ） 。 ６、６７（ＩＨ，ｓ）、７．１９（２Ｈ，ｓ）、９．４
８（ＩＨ。 ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） 実施例４ ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−アリル
オキシイミノ酢酸（シン異性体、１゜９）、テトラヒド
ロフラン（１０肩ｔ）および水（０，’０５ ｍｌ ）
の懸濁液にオキシ塩化燐（０８４ｇ）を５”Ｃで滴下し
、同温度で２０分間攪拌する。これにトリメチルシリル
アセトアミド（０，６（ｉｇ）、オキシ塩化燐（０，８
４ｇ）およヒＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（０，４５
ｇ）を力１１えた後、５℃で１時間投、拌すると、活性
化された酸の溶液を得る。一方、７−アミノ−３−セフ
ェム−４−カルボン酸（０，８８ｇ）およびテトラヒド
ロフラン（１０ｓ＋ｔ）の懸濁液に、トリメチルシリル
アセトアミド（４，Ｏ＆）を４０゛（：で加え、３０分
間攪拌する。この溶液に、先に向られたｌ占１生化され
た酸の溶液を一２０℃で一気に加え、（）Ｃて１時間指
押する。反応液に水（２０ｇｔ）を−２０゛Ｃで加え、
炭酸水素ナトリウム水溶面でｐＨ７，５に調整した後、
酢酸エチルを加える。水層を分取し、酢酸エチルおよび
ジイソプロピルエーテルで順次洗浄し、ｐＨ５０に調整
した後、活性屍で処理する。溶液をｐＨ３，０に調整し
た後、析出物を沖取し、水洗した後、５酔化燐で乾燥す
ると、７− （２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−アリルオキシイミノアセトアミド〕−３−セフ
ェム−４−カルボン酸（シン異性体、０．８ｇ）を得る
・。 Ｈ，Ｒ，ＷＡ：’： ３３００，１７８０，１６［ｉｏ
、１６３０ｒｉ’Ｎ、八１．Ｒ１δ（ＤＭＳＯ−ｄ６．
ｐｐｍ）：３．６７（２Ｈ，ｄ。 Ｊ＝４Ｈｚ） 、４．６７（２Ｈ，ｍ） 、５．１７（
ＩＨ，ｄ 。 Ｊ”５Ｈｚ） 、５．２５（ＩＨ，ｍ）、５．５０（１
１−）、ｍ）。 ５．９０（ＩＨ，ｃｌｄ 、 Ｊ＝５Ｈｚ 、 ８Ｈｚ
） 、 ６．０３（ＩＨ，ｍ）、６．５５（ＩＨ，ｍ
）、６．８０（ＩＨ，ｓ）。 ７．５０（２Ｈ，ｍ） 、９．６８（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝
８Ｈｚ）実施例５ ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−プロパ
ルギルオキシイミノ６１＝酸（シン異性体、１．７ｇ）
およびテトラヒドロフラン（１５１Ｉｔ）の懸濁液に、
オキシ塩化燐（１４ｚＨ−７゛Ｃ以下で沼１下し、同温
度で１０分間攪拌する。 この溶ｉｆ文にオキシ塩化燐（１，４＆）、トリメチル
シリルアセトアミド（１３す）およ０：Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（０，７６ｇ）を加え、２０分間攪拌し
て活性化された酸の溶液を得る。 一方、７−アミノ−３−セフェム−４−カルボン酸（１
，５９）およびテトラヒドロフラン（２０ｇ／）の懸濁
液に、トリメチルシリルアセトアミド（７，８ｇ１を加
え、４ （１−にで３ｏ分間攪拌する。この溶Ｒりに先
に得られた活性化された酸のｍ故を−２１１°（：で−
気に加え、ｏ’ｃで：３０分間４ｉ拝する。反応液に水
（２（１Ｍ／）を−２０′ｏで加え、がン酸水素ナトリ
ウム水ｌ容液でｐｌ−１７，５にｍ、・４整する。水層
を分収し、酢酸エチルおよびジインプロピルエーテルで
順次、洗浄した後、ｐＨ５，５で活１イト炭で処理する
。これをｐＨ：Ｌ １１に調整し、析出物を戸数した後
、減圧下に５酸化燐で乾燥すると７−Ｃ２−＜２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−プロパルギルオキシイ
ミノアセトアミド〕−３−セフェム−４−カルボンｌＯ
′（シン異性体、１．４７ｇ）を得る。 ヌジ田−ル。 １、Ｒ，ｌ／ｍａｘ、 ３５００，３３００，１７８０
，１７２０゜１６６０．１６３０ｃＭＩ Ｎ、Ｍ、Ｒ，δ（ＤＭＳＯ−ｄ６．ｐｐｍ）：３．４８
（ＩＨ，ｍ） 。 ３．６７（２Ｈ，ｍ） 、４．８０（２Ｈ，ｄ、 Ｊ−
２Ｈｚ） 。 ５．１７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．８８（ＩＨ，
ｄｄ。 Ｊ’−５Ｈｚ、８Ｈｚ）、６．５５（ＩＨ，ｍ）、６．
８５（ＩＨ，ｓ）、７．３３（２Ｈ，ｍ）、９．７３（
ＩＨ，ｄ。 Ｊ＝８Ｈｚ） 実施例６ （１１２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−プロパルギルオキシイミノ酢酸（ンｙ５４性体、
０．５０６Ｍ、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（０，１
６１９）、オキシ塩１化燐（ｏ３３Ｈ＋）および自にｌ
！１安エチル（７，９ｍ／）、を実施例３−（１１とり
様に処理して活性化された酸の溶液を得る。一方、トリ
メチルシリルアセトアミド（１，８５ｇ）およびビス（
トリメチルシリル）アセトアミド（１，６０ｇ）を、７
−アミノ−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カルホ
ン酸の４−二ｌ−ロペンシルエステル（（１，７０３７
）および酢酸エチル（２＋、ｔ）の１い１濁液に加え、
室温で１時間Ｂ゛；拌する。この溶液に先にＴ４ｉられ
だ活性化された酸の１俗敵を−ｉｏ’ｃ：で一気に加え
、同６宙党で１時間撹拌する。反応液に水（２ｏｙ／）
および酢酸エチル（２０πｔ）を加えた後、＋＝を機層
を分収する。これを炭酸水素すトリウム飽和水浴液（８
ｍｌ ）および塩化すトリウム水ｍ沿（１５ｍｌ）で順
次洗汀Ｉした後、ｔつＩＣ酸マグネシウムで乾燥する。 これを板圧ｌ引１１・１し、残渣をジエチルエーテルで
ｊ力木化した後、什゛出！圀を０月１叉′すると、７−
［２−（２−ホルムアミドチアゾール〜４−イル）−２
−ブ゛ロバルギルオキシイミノアセトアミｌ−’ 〕−
：〕３−ヒ１−゛ロキン〜５３−セフェム４−カルホン
酸の４−二ｌ−ロペンシルエスデル（シン異Ｉａ体、０
．７１ （／ ） ヲ（↓）る。 １、ＲＪ’ヌ′：／′Ｄ″’ ： ３２７０．１７７（
＋ 、１７４０．１６７０Ｄｉｉ”Ｎ、Ｍ、Ｒ，δ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６ 、 ｐｐｍ） ： ３．３９ （ＩＩＩ
、ｍ） 。 ３．６：１（２Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ） 、４．９０（２
１１，ｌ〕ｒｏａｄ ｓ）。 ５．２３−５．９０（４Ｈ，＋η）、７．５７（１１１
，Ｓ）。 ７．８３（２Ｈ，ｄ、、ｌ−９Ｈｚ）、８．４０（２Ｈ
，ｃｌ。 Ｊ＝９１１ｚ）、８．６７（ＩＨ，ｓ）、９．８０（Ｉ
Ｈ，ｄ。 Ｊ ＝８１１ｚ）、１２．８３（ＩＨ，ｂｒｏａｄ ｓ
）実施例７ （］） ］７−フェニルアセトアミＦ−３−１−フルオ
キシ−１３−セフェム−４−カルボン酸（１５ｇ）およ
び塩化メチレン（］５０ｙ＋、’）からなる浴液にトリ
エチルアミン（３，４１ｇ）、ＮＮ−ジメチルフェニル
アミン（１０，：ｌ）およびトリノチルりロロシラン（
ｓ６４１を１１旧次、室を品で攪拌下加えた後、室温で
１時間撹拌する。これに５塩化燐（７０３Ｑ）を−３５
゛Ｃで加え、−２５〜−２０６で］、 ５１．１Ｉｌｉ
、ｆｌＪ％ｌ牛した後、メタノール（６１πｔ）を加え
、同１！１１１１度で４０分間攪拌する。反応液に水（
５（１ｍ／）を−２０〜−］０℃で加え、有機層を分取
し、水で２度洗浄する。水層と、洗液を合し、塩化メチ
レンで２度次いでジエチルエーテルで１度洗浄しり後、
１０％水酸化ナトリウム水溶液で冷却下にｐ Ｈ４，７
に調整する。析出ｌＩ勿を砂取し、水、アセトン、次い
でジエチルニーデルで順次洗浄した後、５酸化燐で乾燥
すると、７−アミノ−３−トシルオキシ−３−セフェム
−４〜カルボン酸（５，ｔｌｌｑ）を得る。 ｎ１ｌ） １７２℃（分解） １、 Ｒ，ｙ ５（） ｑ″′： ３２１０．１８００
．１６５３．１６２０ａ＋＋ａＸ Ｎ、 ｈｔ Ｉｔδ（］）］２０−１−ＮａＨＣ０３，
ｐｐｍ： ２．４５（３）１ 、ｓ ）。 ３．５１（２］−１，ｑ、Ｊ＝１８１ｉｚ）、、５．０
８（ＩＨ，ｄ。 Ｊ −−５Ｉｌｚ ） ＋ ５５１ （Ｉ Ｈｌ （ｌ
ｌ Ｊ−５Ｈｚ ） ＋ ７４８（２１（、（１，Ｊ
＝９Ｈｚ）、７．８４（２１Ｔ、ｄ 、Ｊ＝９Ｈｚ） ＋２１２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキンイミノ凸１酸（シンｙ（１，１生イ本、ｆ１．
７６＆）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（０，３３Ｌ
）、オギン環化燐＜ １．４６ ｇ）、トリメチルシリ
ルアセトアミド（０，５ＬＪ）および酢酸エチル（１ｏ
ｙ／）を常法に従って処理すると、活性化された酸の溶
液を舟る。一方、７−アミノ−３−トシルオキシ−３−
セフェム−４−カルボン酸（１，０Ｌｊ）および酢酸エ
チル（１５πｌ）の懸濁液にトリメチルシリルアセトア
ミド（２，７＆）を加え、室温で撹拌する。この溶液に
、先に慢られた活性化された酸の溶液を−１５ｃで一気
に加えた後−５〜５”Ｃで１時間１程拝する。反応液を
一２０℃に冷却し、水（３０＋ｎ／）を加え、次いで炭
酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ６，５に；Ｊｌ整する。 不溶物をｐ去しだ後、炉液から水層を分取し、塩酸でｐ
Ｈ３，０に調整する。析出物をＰ取し、乾燥すると、？
−（２−（２−アミンチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノアセトアミド１３−トシルオキシ−３−セ
フェム−４−カルホンｌ＃（シン異１生体、１．（１）
を得る。 ■、” ’ＷＡＸ″’： ３３５０，１７８０．１６７
０．１６３０ｃｍＮ、Δ（、Ｒ，６（ＤＭＳＯ−ｄ６
、ｐｐｍ）：２．１７（３１１，ｓ）。 ３．７１（２Ｈ，ｍ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、５．３
２←ｌ Ｈ。 ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．８７（ＩＨ，ｄｄ’、Ｊ＝５Ｈ
ｚ。 ８Ｈｚ）、６．８２（ＩＨ，ｓ）、７．５０（２Ｈ，ｄ
。 Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９２（２Ｈ，ｄ、、１＝８Ｈｚ）。 ９．７３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） 実施例８ ＋１＋２−（２−ホルムアミドチアゾール−′４−イル
）−２−エトキシカルボニルメトキシイミノ酢酸（シン
異性体、１．３５Ｌｊ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（３９：（ｗｇ ）、−オキシ塩化燐（８２５ｔＲｇ
）、テトラヒドロフラン（２ｔ、２ｍ／）７−アミノ−
３−セフェム−４−カルボン酸の４−二トロベンジルエ
ステル（１，５４ｇ）、アセトン（３，９＊＋ｔ）およ
び水（３，９＋ｙｌ）を実施例３−（１）と同様に処理
して？−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−エトキシカルボニルメトキシイミノアセトア
ミド〕−３−セフェム−４−カルホン酸の４−二トロペ
ンシルエステル（シン！Ｉｉｊ外体、２．５２ｇ）を７
１＞る。 ヌジョープレ ］、Ｒ，ｌ／ ： ３２５０，１？９０，１７：３０，
１ｆｉ９０゜Ｉ Ｇ ４０Ｃｍ ＮＪ（、、Ｒ，δ（ＤＭＳＯ−ｃｌＬ、 、 ｐｌ）ｍ
） ： １．２３（３Ｈ、ｔ 。 Ｊ＝７１−１ｚ）、３．６６（２Ｈ，ｓ）、４．１３（
２Ｈ，ｑ。 Ｊ−−７１−１ｚ）、４．７４（２Ｈ，ｓ）、５．２２
（１Ｂ、ｄ。 Ｊ＝５Ｈｚ）、５．４２（２Ｈ，ｓ）、５．９８（Ｈ（
、ｄｄ。 Ｊ＝５Ｈｚ、９Ｈｚ）、（ｉ、４９（ＬＨ，ｂｒｏａｃ
ｌ ｓ）。 ７．４３（Ｈ（、ｓ）、７．７１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈ
ｚ）。 ８．２３（２１−］、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．５２（Ｉ
Ｈ，ｓ）。 ！１．６８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、１２．６（ｉ（
ＩＨ，ｓ）［２） ７− （２−（２−ホルムアミドチ
アゾール−４−イル）−２−工トキシカルボニルメトキ
シイミノアセトアミド〕−３−セフェム−４−カルホン
酸の４−二トロベンジルエステル（シン異性体、２５２
＆）、１０％パラジウム炭素（１，：ｌ）、エタノール
（１３ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍ／）、酢酸
（０，２２ｍ／）および水（２，２ｇ／）を莢施例３−
１２］と同様に処理して、７−［２−（２−ホルムアミ
ドチアゾール−４−イル）−２−エトキシカルボニルメ
トキシイミノアセトアミド〕−３−セフェム−４−カル
ボン酸（シン異性体、０．４Ｌｊ）を舟る。 １、Ｒ，Ｖ’ジ”＝’ ： ３２５０，３０６０，１７
８０，１７５０゜１６９０ 、１６６０Ｃ〃＋ Ｎ、Ｍ、Ｒ，δ（ＤＭＳＯ−ｄ６ 、ｐｐｍ）：１．２
３（３Ｈ，ｔ。 Ｊ＝７Ｈｚ）、３．６１（２Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）、４
．１５（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７１１ｚ）、４．７３（２Ｂ、
ｓ）。 ５．１３（Ｉｎ、ｄ、、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．８７．（Ｉ
Ｈ，ｄｄ。 Ｊ＝５Ｈｚ、９Ｈｚ）、６．４８（ＩＨＩｌ）ｒｏａｄ
ｓ）。 ７．４３（ＩＨ，ｓ）、８．５０（ＩＨ，ｓ）、９．（
ｉ２（ＬＨ，ｄ、］＝９Ｈｚ）、１２．５８（ＩＨ，５
）（３＋ ７−１： ２− （２−ホルムアミドチアゾ
ール−４−イル）−２−エトキシカルボニルメトキンイ
ミノアセトアミド〕−：）−セフェム−４−カルホン酸
（／ンゲ（１１１体、（１，３５す）、濃塩酸（＋１．
３９ｇ）、テトラヒドロフラン（８ｍｌ）およびエタノ
ール（５，３ａ＋／）からなる溶液を室蒲１で４．５時
間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残鎚を炭酸水素ナト
リウム水ｍ液に浴解し、活性法で処理した後、ｒ過する
。Ｐ液を１０％塩酸で水冷下にｐＨ″：３，５に畿贅す
る。析出物をｂ・取し、水洗した後、乾燥すると、７−
（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−エト
キシカルボニルメトキシイミノアセトアミド〕−３−セ
フェム−４−カルボン酸（シン異性体、０．１ｇ）を得
る。 １、Ｒ，ｖ’シフ″′： ３２５０，３０５０，１７７
５，１７２０゜ａｘ １ １６６０．１６３０，１５５０ｃｌｌ＋、Ｎ、 Ｋ Ｒ
，δ（Ｄｈ（Ｓｏ−ｄ６ 、 ｐｐｍ） ： １．２１
（３Ｈ、Ｌ 。 Ｊ＝７Ｈｚ）、３．５９（２Ｈ，ｓ）、４．１４（２Ｈ
，ｑ。 Ｊ＝７Ｈｚ）、４．６６（２Ｈ，ｓ）、５．１０（ＩＨ
，ｄ。 Ｊ＝５Ｈｚ）、５．８３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、８
Ｈｚ）’。 ６．４７（Ｈ（、ｂｒｏａｄ ｓ）、６．７８（ＩＨ，
ｓ）。 ７．２３（２１４，ｓ）、９．５２（１０，ｄ、Ｊ＝８
１（ｚ）実施例９ ＋１） Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ｏ、３１ ）
およびオキシ塩化燐（０，６７ｇ）から常法に従いビ／
Ｉ／ スマイヤーｔＡ１４ヲＸ１．’ｌｌにし、凸ト酸
エチル（１０ｔｓｌ）に懸濁する。この１ヒ局１夜に２
−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル） −２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシイミノ）酢酸（シ
ン異性体、１．２＆）を水冷か・押下に加え、３０分間
同錨１度で攪拌する。この溶液を７−アミノ−３−セフ
ェム−４−カルボン酸（０，８１、トリメチルシリルア
セトアミド（４，２ｇ）および酢酸エチル（２０ｍ／）
の浴液に一２５゛Ｃで加え、−２０〜−１０°Ｃで１時
間攪拌する。反応液に水および酪酸エチルを加えた後、
１！１１酸工チル層を分取する。水層を酢酸エチルで抽
出し、両ｌ′！Ｉｒ酸エチル層を合し、水を加えた後、
灰酸水素ナトリウム飽和水溶液でｐＨ７，５に調整する
。水層を分取し、酢酸エチルを加え、塩酸でｐＨ１，５
に調整した後、酢酸エチル層を分取する。水層を１１酸
エチルで抽出し、両１！ｉｌ−酸エチル層を合し塩化す
トリウム飽和水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで
ｉｉｒ、ｚ燥する。これを減圧漂縮し、残置をジエチル
エーテルで結晶化した後、析出１りｌをｂコ取し、乾燥
すると７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−２−（２，２゜２−トリフルオロエトキシイミ
ノ）アセトアミドシー３−セフェム−４−カルボン酸（
シン異１’Ｌ体、１．５５ｇ）をＶ）る。 １．１ｚ、ｙ５ｉ９．’： ３２５０，１７９０．１６
９０’、１６６０゜ａｘ １６３０．１６０５’、１５８０，１５５０ｃＴｉｒ１
Ｎ、Ｍ、Ｒ，δ（ＤＭＳＯ−ｄ６．ｐｐｍ） ：３．６
７（２Ｈ、ｂｒｏａｄ ｓ）。 ４．７８（２］−１，ｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、５．１７
（ＩＨ，ｄ。 Ｊ＝５＋ｌｚ）、５．９２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、
８ｌ−１ｚ）。 ６．５３（１１（、Ｌ 、Ｊ＝４Ｈｚ）、７．５２（Ｉ
Ｈ，ｓ）。 ８．５７（ＩＨ，ｓ）、９．８３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８）
ｉｚ）。 １２．６７（ＩＨ，１）ｒｏａｄ ５）（２１７−（２
−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−（
２，２，２−トリフルオロエトキシイミノ）アセトアミ
ドシー３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体、１
−５ ＬＪ）−濃塩酸（１３πｔ）、テトラヒドロフラ
ン（１０ｍ／）およびメタノール（：３０ｍ／）の７３
♀故を室温で２時間攪拌する。反応液から溶媒を留去抜
水（５０ｔｎ（）を加え、炭酸水素ナトリウム水１ｆＲ
（ＺでｐＨ７５〜８０に調整する。灰米処理後炉液を水
冷下１３Ｈ３，４に調整し、析出するＩｉ！；ｉ体をＰ
取すると、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−フ イノＬ））−２−（２，２，２−１−り庫ルオロエトキ
シイミノ）アセトアミドシー３−セフェム−４−カルボ
ン酸くシン異性体、１．１ｇ）を得る。 ヌジ：ｌ″’： ３４５０，３３００．１７８０，１６
６ｔ］。 ”” ｖｍａｘ １６２５、１５９０．１５５０Ｃｉ’ Ｎ、Ｍ、Ｒ，δ（ＤＭＳＯ−ｄ６．ｐｐｍｃ３．６０（
２Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）。 ４．７０（２Ｈ，ｑ、Ｊ”、８．５１１ｚ）、５．１３
（ＩＨ，ｄ。 Ｊ＝５Ｈｚ）、５．８７＜ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、８
Ｈｚ）。 ６．５２（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ）、６．８７（ＩＨ，
ｓ）。 ９．８０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） 芙施例１Ｏ ＋１＋２−（２−ポルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−（２−クロロエトキシイミノ）１！１１．酸（シ
ン異性体、３．４７ｇ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（１，１Ｌｊ）、オキシ塩化燐（２，３７）および白
）酸エチル（３５ｍ／）からなる溶液と、７−アミノ−
；３−セフェム−４−カルボン酸（２，５７）およびビ
ス（トリメチルシリル）アセトアミド（１２，７＆）の
６に酸エチル（２５ゴ）からなる溶液を夾ｈＬ例：３−
［１）とト帽羨Ｖこ処理して７−（２−（２−ホルムア
ミドチアゾール−４−イル）−２−（２−クロロエトキ
シイミノ）アセトアミドシー３−セフェム−４−カルボ
ン酸（シン異性体、１．８５９）を舟る。 ヌジョーヅレ １、Ｒ，ｕ ： ３２５０，３０５０．１７８０．１（
ｉ９５゜１ａＸ １６８５．１６５５．１６２５ｃｍ ＮＪ１．Ｒ，δ（ＤＭＳＯ−ｄ６ 、ｐｐｍ） ３．６
２（２Ｈ、ｒＪ 。 Ｊ”４１１ｚ）、３．８６（２Ｎ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）。 ４．３７（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、５．１（ｉ（ＩＨ
，ｃｌ。 Ｊ＝５Ｈｚ）、５．９０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、９
Ｈｚ）。 ６．５２（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ）、７．５０（ＩＨ，
ｓ）。 ８．５３（ＩＨ，ｓ）、９．６８（ＩＨ，ｄ、］＝９１
１ｚ）。 １２．７２（ＩＨ，ｂｒｏａｄ ｓ） ＋２＋ ７− （２−（２−ポルムアミドチアゾール−
４−イル）−２−（２−クロロエトキシイミノ）アセト
アミドシー３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体
、１．８９）、濃塩酸（］６す）、テトラヒドロフラン
（４０ｇ／）およびメタノール（２７ｍ／）を実施例３
−＋３１と同様に処理して、７−（２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル〕−２−（２−クロロエトキシイミ
ノ）アセトアミドシー３−セフェム−４−カルボン酸（
シン異性体、１．４ｇ）を得る。 ヌジ″””’ ： ３４４０，３３００．３０７０．１
７８０゜””ＶｍａＸ １６Ｇ０，１６２５．１５５５ａｎ ＮＪ（、Ｒ，δ（ＤＭＳＯ−ｄ６．ｐｐｍ） ：３．６
０（２１１，ｓ）。 ３．８０（，２Ｈ，ｔ、Ｊ＝ｌＺ）、４．３０（２Ｈ，
ｔ。 Ｊ＝（ｉＨｚ）、５．１０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）。 ５．８３（１１１，ｄｄ 、］＝５Ｈｚ、９１１）、６
．４７（ＩＨ，ｓ）、６．７８（ＩＨ，ｓ）、７．２４
（２Ｈ，ｓ）。 ９．５８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） 実施例１】 ＋１）２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ＃）
−２−（第３級ブトキンカルボニルメトキンイミノ）
ｌ’！ｉｔ−酸（シンｙ４外体、３２す）、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（，０，８５２ｙ）、オギシ塩化燐
（１，７９＆）および酢酸エチル（３４肩ｌ ）からな
る溶液と７−アミノ−；３〜セフェム−４−カルボン酸
（１９５す）、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド
（９，９ｍ／）および西１゛酸エチル（１９，５＋＋＋
／）からなるＩ餐液を実施例３−（１）と同様に処理し
て７−（２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル
）−２−（第３級ブトキシカルボニルメトキシイミノ）
アセトアミドツー３−セフェム−４−カルホン酸（シン
異性体、２９ｇ）を得る。 １、Ｒ，戸ジ”＝’ ： ３２６０，３１８０，３０６
０，１７８５゜ａｘ １７３０．１６９０．１６４０ｃ１１Ｔ”Ｎ、Ｍ、Ｒ，
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６． ｐｐｍ） ： １．４４ （９
Ｈ、ｓ ） 。 ３、（ｉ３（２Ｈ，ｓ）、４．６２（２Ｈ，ｓ） 、５
．１２（ＩＨ。 ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）、５．８７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ
。 ９Ｈｚ）、６．４８（ＩＨ，ｂｒｏａｄ ｓ）、７．４
２（ＩＨ。 ｓ）、８．５０（ＩＨ，ｓ）、９．５７（ＩＨ，ｄ。 Ｊ＝９Ｈｚ）、１２．６２（ＩＨ，ｂｒｏａｄ ５）（
２１７−Ｃ２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−（ｆｆ＜３級ブトキシカルボニルメトキシイ
ミノ）アセトアミドツー３−セフェム−４−カルボン酸
（シン異性体、２．８ｇｌ、アニソール（２，８１１１
１）およびトリフルオロ酢酸（１１，２Ｍｔ）からなる
混液を室温で１時間ａ拌する。反応液に酢酸エチルおよ
び水を加えた後、炭酸水素ナトリウムでｐＨ７，０に調
整する。水層を分取し、酢酸エチル層を水で抽出する。 山水層を合し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで順
次洗浄した後、１０％塩酸で水冷下に１）Ｈ２，Ｏに調
整する。析出物を戸数し、水洗した後、乾燥すると、７
−（２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−
２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕−３−セ
フェム−４−カルホン酸（シン異性体、１．４３ｇ）を
１号る。 １、Ｒ，Ｍ””″’： ３２７０．３１２０．３＋１７
０，１７Ｇ０゜１７２０．１６り０，１６Ｇ０，１６２
０Ｃｉｒ１ＮＪｉ、Ｒ，δ（１）ＲＩＳＯ−ｄ６ 、ｐ
ｐｍ）：３．６０（２１１，ｓ）。 ４、（ｉ３＜２Ｈ，ｓ）、５．１１（１１１，ｄ、Ｊ＝
５１１ｚ）。 ５．８８（ＩＨ、ｄｄ、 Ｊ＝５＋１ｚ 、 ９Ｈｚ
） 、６．４８（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝４Ｈ２）、７．４４（
ＩＨ，ｓ）。 ８．５２（ＩＨ，ｓ）、９．５９（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝９
Ｈｚ）。 １２．６４（ＩＨ，ｂｒｏａｄ ５） （３１７−Ｌ ２− （２−ホルムアミドチアゾール−
４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−セフェム−４−カルボン間（シン異性体、１
．３５ｇ）、濃塩酸（３，９２６す）、メタノール（２
０肩ｌ）、水（１（１１１１）およびテトラヒドロフラ
ン（４０屑ｌ）からなる混液を３０℃で６時間攪拌する
。反応液からメタノールを減圧留去し、残留する水溶液
を１０野水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ４，２に調整す
る。 これを１０％塩酸でｐＨ３，０に調整し、析出物を砂取
した後、乾燥すると、７−（２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセト
アミド〕−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体
、ｏ、ｓ、Ｂヲｐ）る。 ヌジョープレ １、Ｒ，ｖ： ３３００（ｂｒｏａｄ）、３２０’＋１
（ｂｒｏａｄ）。 ａｘ １７７５．１６７０，１６３５Ｃ１ｌｒ’ＮＭ、 Ｒ，
δ（ＤＭＳＯ−＋１６ 、 ｌ）’ｐｍ） ： ３．６
４ （２Ｈ、Ｓ ） 。 ４．６４（２Ｈ，ｓ）、５．１３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈ
ｚ）。 ５．８６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、７Ｈｚ）、６．４
９（１１（、ｔ、３＝４Ｈｚ）、６．８２（ｌＨ，ｓ）
、７．３３（２Ｈ，ｓ）、９．５７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９
Ｈｚ）実施例１２ ＋１１２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシイミノ）？
ｌｉｔ；＋ソ（ノンＵ１１１生イネ、０９ｑ）、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミ１〜゛（ｏ２４１、オキシ塩化・
ν１（０，５＋？）および酢酸エチル（１０ｍｌ）から
なる溶液と７−アミノ−３−クロロ−３−セフェム−４
−カルボンｌＩＩ汐の４−二トロベンジルコニステルの
塩ｆゼ５１）礒（１，２：ｌ）、ｌ・リンチルシリルア
セトアミド（２，８Ｌ）および酢酸エチル（２０ｒｒｒ
ｔ ）からなる’ｆｅ： ？ｉ’ｉを実施例３−＋１＋
と同様（ｔこ処上甲して、？−（２−（２−ホルムアミ
ドチアゾール−４−イル）−２−（２，２，２−１−リ
フルオロエトキンイミノ）アセトアミド） −３−クロ
ロ−１３−セフェム−４−カルボン酸の４−ニトロベン
ジルニスデル（ノンＸ性（ｄ＜、１．９ ｙ ）をｒ）
る。 Ｔ、Ｒ，し””＝’ ： ３２５＋１．１７９０，１７
４０．１７＋１０゜１η１ｌＸ １６６０、ＨｉｌＯ，１５３（）Ｃツノ！Ｎ、 ｌｔ、
１． Ｒ，δ（１）ＩＳＯ−ｄ ６ 、 Ｉ） ｐＩＴ
Ｉ） ： ：（，９２（２１１、ｑ 。 Ｊ＝１７Ｈｚ）、４．７７（２１ｉ、ｑ、Ｊ＝８．５ｔ
ｌｚ）。 −５，：３５（ＩＩＬｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．４８（２
Ｈ，ｓ）。 ５９５（団、ｃｌｃｌ’、’Ｊ＝５Ｈｚ、８Ｈｚ） 、
７．５（＋（ＩＴ（、ｓ）、７．７０（２１Ｔ、ｄ、Ｊ
＝９１１ｚ）。 ８．２７（２Ｈ，ｄｊ＝９Ｈｚ）、８．５：３（ＩＩ−
１，ｓ）。 ９．９２（］、Ｈ，ｄ、Ｊ＝８１４ｚ）、１２．６７（
ＩＩＩ。 ｂｒｏａｄ ５） （ｚ＋ ７− Ｃ２−（２−ホルムアミ１−゛チアゾー
ルー４−イル）−２−（２，２，２−）リフルオロエト
キシイミノ）アセトアミドクー：３−クロロー：３−セ
フェム−４−カルボン酸の４−ニトロペンシルエステル
（シン異”ａ体、１．８ （／ ） 、］ （１１％パ
ラジウム炭素０．９ｇ）、メタノール（２０ｍｌ ）お
よびテトラヒドロフラン（２（１１１１／）からなる懸
濁液を実’Ｊｊｕｉ例３−（２）と同様に処理１７て、
７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−（２，２，２−１−リフルオロエトキンイミノ）
アセトアミド〕−３−クロロー３−セフェム−４−カル
ホン酸（′／ノン性体、１０Ｌｊ）を得る。 １、Ｒ，ｙ見’：Ｈ＝’ ： ３２５０ 、１７８０
、 ＋６９ｏ 、 １６５５゜１５３０ｏｎ’ Ｎ、Ｍ、Ｒ，δ（ＤＭＳＯ−ｄ６．ｐｐｍ）：３．８（
ｉ（２Ｈ，ｑ。 Ｊ＝１７Ｈｚ）、４．８０（２１１，ｑ、Ｊ＝８．５１
１ｚ）。 ５．３３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５１Ｌｚ）、５．９２（ＩＨ
，ｄｃｌ。 Ｊ”５Ｈｚ、８Ｈｚ）、７．５３（ＩＩＩ、ｓ）、８．
５３（ｏ＋、ｓ）、９．ｑａ（ｏ（、ａ、、＋＝ｓｎｚ
）。 １２．７ ｆ） （Ｉ Ｈ、ｌ〕ｒｏａｄ ｓ、）＋３
＋ ７− Ｃ２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−２−（２，２，２−１−リフルオロエトキシイ
ミノ）アセトアミドツー３−クロロ−３−セフェム−４
−カルホン酸（シンｉｉ、１．外体、＋１．７ｇ）、製
塩１１夕（０，４３ｍｉ ）およびメタノール（１（ｉ
Ｔｌｌ）を実施例３−（３）と同様に処理して７４２−
（２−アミノチアゾール−４−イル〕−２−（２，２，
２−トリフルオロエトキシイミノ）アセトアミド〕−３
−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸の塩酸塩（シ
ン萌１１に１・体、０６５り）を１１＋る。 １、Ｒ，し７″Ｊ″’： ：３３２０，３１５０，１７
７５，１７２０゜口１ａＸ １６（ｉｏ、１６４５．１（ｉ００’、１５４５ａｉ”
ＮＪｉ、’Ｒ，δ（ＤＭＳＯ−へ、 ｐｐｍ） ：’３
．８７（２Ｈ、ｑ 。 、Ｔ＝ｌｌＨ（ｚ）、４．８０（２Ｈ，ｑ、Ｊ”８．５
Ｈｚ）。 ５、：３０（１１４，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．８３ （
Ｉ Ｔ−１、ｄ ｄ 。 Ｊ＝５Ｈｚ、８Ｈｚ）、７．０５（ＩＨ，ｓ）、］（１
，００（ＩＨ、ｄ 、 Ｊ−８Ｔ（ｚ ） 実施例１３ （１１２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−プロパルギルオキシイミノ酢酸（シン異性体、１
．２７ｇ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０２■
）、オキシ塩化燐（８４３πｇ）および酢酸エチル（１
１，２πｌ）を常法に従って処理して、活性化された酸
の溶液を得る。一方、７−アミノ−３−メトキノ−３−
セフェム−４−カルホン酸の塩酸塩（＋、３３ｆ７）、
トリメチルシリルアセトアミド（４ｇ）、ビス（トリメ
チルシリル）アセトアミド（２Ｎ／）およびＩｌ！ｌＩ
′酸エチル（２０ｍ／）からなる混液を４０〜４５°Ｃ
で１時間攪拌する。この溶液に、先に得られた活性化さ
れた酸の溶液を一１５℃で一気に加え、−５〜−１０℃
で１５時間攪拌する。反応液に水（３０ｄ）を加え、不
溶物を戸数した後、ろ液から有機層を分取する。戸数し
た不溶物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶故に溶解し、こ
れを４１機層に加える。この１賓液をｐＨ７，５にＮ・
１・１整し、水層を分１ｔｙ、、 Ｌ、ｐＨ２に調整し
た後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗し、１ｉｆ
ｉｉ：酸マグネシウムて！ｉｊＺ燥し、次いで謔過する
。ｉ′ｌゴ液を減圧源７１１１・Ｉすると、黄色粉末の
７−（２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−プロパルキルオキシイミノアセトアミド〕−３−
メトキシ−；３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性
体、１．１）９）をｎ）る。 ＩＡ＜、Ｌノ７ジ”＝’ ： ３２００−３３００ 、
２５００−２６００ 。 ａｘ ２］２０，１７７０，１７１０，１（う９（）。 １ （ｉ ７００Ｆ’ Ｎ Ｍ、Ｒ，δ（ＤＭＳＯ−ｄ ６ 、 ｐｐｍ） ：
３．５０ （ＩＨ、ｍ） 。 ３．６５（２Ｈ，ｓ）、３．８２（３１（、ｓ）、４．
８（］（２Ｈ。 ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、５．２０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）
。 ５、．６２（ＩＨ，ｄ 、ｄ 、 Ｊ ＝４Ｈｚ 、８
１Ｔｚ） 、７．５２（ＩＨ，ｓ）、８．５５（ＬＨ，
ｓ）、９．（ｉ８（ＩＨ，ｄ。 Ｊ＝８Ｈｚ）、１２．６５（ＩＨ，１）ｒｏａｄ ｓ）
＋２＋ ７− （２−（２−ホルムアミドチアゾール−
４−イル）−２−プロパルギルオキシイミノアセトアミ
ド〕−３−メトキ／−；３−セフェム−４−カルボン酸
（シン異性体、０９Ｑ）、膿ｔ＝酸（０，９ｍ／）およ
びメタノール（１３５がｔ）の混液を室温で伺１削ｔ！
１１投拌する。反応液を３５℃で減圧凝縮し、残渣を水
に溶解した後、酢酸エチルで洗顔する。水層を＃、＃水
素ナトリウムでｐＨ７，０に調整した後、酢酸エチルお
よびシエ酸でｐＨ３，０に調整し、次いで水冷下に４ｔ
１拌する。析出物を砂取し、水洗し、乾燥すると、黄白
色粉末の７− ［，２７（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−プロパルギルオキシイミノアセトアミド〕
−３−メトキシ−３−セフェム−４−カルボン酸（シン
異性体、０．２５！／）を舟る。 ヌジョーヅレ ■、Ｒ１し ： ３３００，２５００−２６００．２１
２０゜ａｘ １７７５、ｌ７１０，１６７０，１（ｉ２０ｏ）ＩＮ、
ｋｌ、 Ｒ，δ（ＤＩＶｔｈＳＯ−ｄ６ ｌＩ）ｐｍ
） ： ３．５２ （ＩＨ、ｍ） 。 ３．８２（３１１，ｓ）、４．７７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝２
Ｈｚ）。 ５．１７（１１４，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、５．５８（ＩＨ
，ｄ、ｄ。 Ｊ＝４１１ｚ、８１１ｚ）、６．９３（ＩＩＩ、 ｓ）
、７１−７．３（２Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）、９．６７
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）実施例１４ （１）２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−１０バルギルオキシイミノ酢酸（シン異１１体、
１２７ｑ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００）
Ｉ（１）、オキシ塩化溢（ｓ−ｓ、ｏ＊１および酢酸エ
チル（１１，２Ｍ／）を常法に従って処理して、活性化
された酔の溶液を得る。これを、７−アミン−３−クロ
ロ−３−セフェム−４−カルホン酸の塩酸塩（２Ｑ）、
トリメチルシリルつ′セトアミド（６す）、ビスくトリ
メチル７リル）アセトアミド（３ｍｌ ）および酢酸エ
チル（４（ｌ ｍｌ ）からなるｈｔ酸に一１５℃で−
・箕に力１１え、次いで−５〜−１ｏ’ｃで１５時間攪
拌する。反応液に水（３０πｔ）を加え、酢酸エチル層
を分取した後、炭酸水素ナトＩＪウム飽和水溶【イｆで
抽出する。抽出液に１３１−酸エチルを加え、１０％塩
酸でｐＨ２，０に調整した後、ｌ’！１１酸エチル層を
分取し、水洗し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した後
、ｐ過する。Ｐ液を減圧イ′展縮し、残渣Ｈｉ？酸エチ
ルおよびジインプロピルエーテル燥すると、黄色粉末の
７−（２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−プロパルギルオキ／イミノアセトアミド〕−；３
−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体
、１５ｇ）を得る。 １、 Ｒ． ｖ’ジ′″′″″’ ： ３２５０−３３
００．２５００−２６００。 １ａＸ ２１２０、１，７８０，１７２５，１６９０。 １ ６ ７ ０Ｃｍ Ｎ． ｈｔ． Ｒ．δ（ＤＭＳＯ−ｄ６ 、ｐｐｍ）：
３．４５（ １１４ 、ｍ）。 ３、５７（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，］＝２０Ｈｚ）、４．７７
（２Ｈ。 ｄ．Ｊ＝２Ｈｚ）、５．２８（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）
。 ５、８０（ＩＨＪ 、ｄ 、Ｊ＝４Ｈｚ，８Ｈｚ）、８
．４２（ＩＨ，Ｓ）、８．５２（ＩＨ，Ｓ）、９．７８
（ＩＨ，（］。 Ｊ＝８Ｈｚ）、１２．７２（ＩＨ，ｌ）ｒｏａｄ ｓ）
（２１ ７ − （ ２ − （ ２−ホルムアミドチ
アゾール−４−イル）−２−フ゛ロパルギルオキシイミ
ノアセトアミド〕−３−クロロ−３−セフェム−４−カ
ルボン酸（シン異性体、１．４ｇ）、濃塩酸（１，４１
／）およびメタノール（２０河ｔ）を実施例３−１３＋
と同様に処理して、黄白色粉末の７−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イルクー２−プロパルギルオキシイ
ミノアセトアミド〕−３−）’クロー３−セフェム−４
−カルホン酸（シン異性体、０７ｇ）を得る。 １、 Ｒ，Ｖ’ジ：Ｉ″’ ： ３３５０，２５００−
２６００．２１３０゜１ηａｘ １７７５．１７１０，１６７０．１６３０ＣＩＩＮ０Ｍ
、Ｒ，δ（ＤＭＳＯ−ｄ６．ｐｐｍ）：４．３８（ＩＨ
，ｍ）。 ４．４８（２Ｈ、ＡＢ−ｑ 、 Ｊ＝１９Ｈｚ ） 、
４．７２（２Ｈ。 ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、５．２８（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝４Ｈｚ
）。
ステル、ペンチルエステル、し−ペンチルエステル、ヘ
キシルエステル、ヘプチルエステル、オクチルエステル
、】−シクロプロピルエチルエステル等のアルキルエス
テル、ビニルエステル、アリルエステル等のアルケニル
エステル、エチニルエステル、フ０ロピニルエステル等
のアルキニルエステル、メトキシメチルエステル、ニド
キシンチルエステル、インプロポキシメチルエステル、
ｌ−メトキシエチルエステル、１−エトキシエチルエス
テル等のアルコキシアルキルエステル、メチルチオメチ
ルエステル、エチルチオメチルエステル、エチルチオエ
チルエステル、イソプロピルチオメチルエステル等のア
ルキルチオアルキルエステル、２−ヨードエチルエステ
ル、２．２．２− ） ＩＪジクロロチルエステル等の
ノλロアルキルエステル、アセトキシメチルエステル、
プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメ
チルエステル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロ
イルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチル
エステル、２−アセトキシエチルエステル、２−プロピ
オニルオキシエチルエステル、パルミトイルオキシメチ
ルエステ、、／４ｊ：のアルカノイルオキシアルキルエ
ステル、メシルメチルエステル、２−メシルエチルエス
テル等のアルカンスルホニルアルキルエステル、ベンジ
ルエステル、４−ノドキシベンジルエステル、４−ニト
ロベンジルエステル、フェニルエステノペ トリチルエ
ステル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフェ
ニル）メチルエステル、：３，４−ジメトキシベンジル
エステル、４−ヒドロキシ−３，Ｓ−シー１−ブチルベ
ンジルエステル等の１１５゛換もしくは非置換アラルキ
ルエステル、フェニルエステル、トリルエステル、ｔ−
ブチルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチル
エステル、クメニルエステル、サリチルエステル等の置
換もしくは非置換アリールエステル、トリメチルシリル
エステル、トリエチルシリルエステル、ジメチルメトキ
シシリルエステル、ジメチルエトキシシリルエステル、
ジエチルメトキシシリルエステル、トリメトキシシリル
エステル、トリエトキシシリルエステル等のトリアルキ
ルシリル化合物、ジアルキルアルコキシシリル化合物も
しくはトリアルコキシシリル化合物のり１」きシリル化
合物とのエステルなどが挙けられる。 この発明において、Ｒ６の「保護されたアミン基」およ
びＲ５の「カルボキシ基のエステル」は、其体的には前
記したような基をそれぞれ意味するが、これらは化学的
方法もしくは生物学的方法による目的化合物の製造に際
してアミン基およびカルボキシ基をそれぞれ一時的に保
護する目的で使用する場合と、目的化合物そのものの生
理学的性質または製剤学的性質を改善する目的で使用す
る場合とを包含する。 すなわち、これらの基の製造面における意味は、以下に
３本べろりφ進法の訊１明で明らかになる通り、例えば
】く６が遊間１のアミノ基および（−まだは）Ｒ５がｊ
婬離のカルボキシ基ごあって、それらの基が反応に１祭
して〃ｆましくない副反応を起こすおそれがあるような
場合には、反応を行う前に必要に応じてｋｌＴΦされた
アミノ基および（寸たけ）カルボキシ基のエステルにそ
れぞれ変換しておいて、かがる副反応を防１」ル、反応
後に反応生成物中の保１穫ノ基に変換するところにある
。 他方、これらの基を１］的化合物の４１、耶学的′毘貿
あるい＋ｄＭ剤学的性質晴を改善する目的で使用する、
０、味は、ＪｙｉＩ雛のアミツノ１（および（寸だに１
、）カルボキシ基を有する活性物質の溶解１１４、安定
性、吸収性、；ｆｙ’１９・的の１１．質を改良する目
的で、これらの遊闘１基を保護されたアミノ基および（
甘だは）カルボキシ基のエステルに変換するところにあ
る。 目的化合物１１＋の塩としては、３１１機塩基もしくは
無機酸との塩、たとえばナトリウム塩、カリウム塩′−
９−のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩
等のアルカリ土類金Ｌ”Ａ ４、アンモニウム塩、塩酸
塩、臭化水系酸塩、硫酸塩、燐酸塩、塩酸塩、炭化水素
酸塩等の無機酸塩、ならびに有機塩基もしくは有機酸と
の塩、例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩
、ピリジン塩、プロカイン地、ピコリン塩、ジシクロヘ
キシルアミン塩、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミ
ン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジェタノールアミン塩
、Ｉ・ジェタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチ
ルアミノ）メタン塩、フェネチルベンジルアミン塩等の
アミン塩、酪酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、
メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、）ルエン
スルホン１伐均等の有機カルホン酸もしくはスルホン酸
塩、アルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩
、リジン塩、セリン塩等の塩基性もしくは酸性アミノ酸
塩などが挙げられる。 この発明の目的化合物＋Ｉ＋は、次に示す方法のいずれ
かによってＩｇ造することができる。 方法Ａ：Ｎ−アシル化 方法Ｂ°アミノ保護基の脱則 （式中、Ｒ５ハカルボキシのエステル、Ｒｇは保護され
たアミン基、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はいずれも前記と同
じ） 上記の各方法について、以下にｎ−（シ＜ ｍ＋！明す
る。 方法Ａ′Ｎ−アシル化 目的化合物（Ｉ）およびその塩は、７−アミ７−３−セ
フェム化合物ｆｆｌ＋もしくはそのアミン基における反
応性誘導体重だはそれらの塩に、カルボン酸（Ｉ） チモシくはそのカルボキシ基における反応性誘導体ｔた
はそれらの塩を、ペニシリン、セファロスポリン等のい
わゆるβ−ラクタム化合物の分野でよく知られているア
ミド化反応に適用される常法に従って作用させることに
より’ｊｆＪ ａされる。 原料化合物ａ１１）のうち、新規な化合物は後記の方法
に従って製造できる。 化合物（１１）のアミン基における反応性誘導体はいわ
ゆるアミド化反応において使用され得る種々の誘導体を
含み、具体的には例えばインシアナト、インチオシアナ
ト、あるいはトリメチルシリルアセトアミド、ビス（ト
リメチルシリル）アセトアミド等のシリル化合物との反
応により形成される誘導体、アセトアルデヒド、イソベ
ントアルデヒド、ベンズアルデヒド、ザクチルアルデヒ
ド、フェニルアセトアルデヒド、ｐ−ニトロベンズアル
デヒド、ｍ−クロロベンズアルデヒド、ヒドロキシナフ
トアルデヒド、フルフラール、チオフェンカルボアルデ
ヒドの如きアルデヒド化合物もしくはこれらアルデヒド
化合物の水化物、アセタール、ヘミアセタール、エノラ
ートなどの反応性誘導体との反応により形成される誘導
体、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチル
ケトン、アセチルアセトン、アセト酢酸エチル等のケト
ン化合物もしくはこれらのケタール、ヘミケタール、エ
ノラート等の反応性誘導体との反応により形成される誘
導体、オキシ塩化燐、３塩化燐等の燐化合物との反応生
成物、塩化チオニルのＱＩＪき硫黄化合物との反応生成
物などが例示される。 化合物（ロ）の塩としては、化合物（Ｉｌの塩として例
示したようなものが、そのｉｔここでも例示され化合物
［１＋１１のカルボキシ基における反応性誘導体として
は、酸ハライド、酸無水物、活性アミド、話ｔ！ｉ：、
エステルなどが埜げられ、さらに詳細（では酸クロライ
ド、酸ブロマイド的の酸ハライド、ジアルキルりん酸混
合酸無水物、フェニルりん酸混合酸無水物、ジフェニル
りん酸混合酸無水物、ジペンシルりん酸ハイー合酸無水
物、ハロゲン化りん酸混合酸無水物等の１直換りん酸混
合酸無水物、ジアルキル亜りん酸混合酸無水物、亜硫酸
混合酸無水物、チオ［ｄＣ酸混合酸無水物１、硫酸混合
酸無水物、アルキル炭酸混合酸無水物、脂肪族カルボン
酸（たとえばピバリン酸、ペンタン酸、インペンタン酸
、２−エチルブタン酸、トリクロ＃ｆｉｌｉｌ’ｌ”
）混合酸無水物、り′Ｊ占族カルボン＃（たとえば安息
香酸）混合酸無水物、対称ｔｔｅ酸ヌ１（１，、水物１
等の酸無水物、イミダゾール、４−ｉｉｊｊ換イミダソ
ール、ジメチルピラソール、トリアゾール、テトラゾー
ルなどとの酸アミド、ンアノメチルエステル、メトキシ
メチルごステル、ジメチルイミノメチルＣ（ＣＨ３）、
、Ｎト＝ＣＢ−］エステル、ビニルエステル、プロパル
ギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２．４−
ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステ
ル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエ
ステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオ
エステル、ｐ、−二）ロ７工＝ルチオエステル、ｐ−ク
レジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、
ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエス
テル、８−キノリルチオエステル、またはＮ、Ｎ−ジメ
チルヒドロキシルアミン、■−ヒドロキシ−２−（１１
１）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシザクシンイミド、Ｎ−
ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンツ川・リ
アゾール、１−ヒドロキシ−０−クロロ−］ ］Ｈ−ベ
ンゾトリアゾールとのエステル晴のエステルｋｌ’４ｊ
−が挙げられる。 化合物（ｍおよび０１１）の反応性誘導体は、原＊：１
化合物（［Ｉ）および０ｍの種類ならびにその能の試剤
、溶媒、温度等の反応条件に応じて、上記の中から適宜
剋択される。 化合物ＩＩＩ）の塩としては、ナトリウム烙１、カリウ
ム塩性のアルカリ金属塩、カル／ラム１２マ１、マグネ
シウム塩′：ｑのアルカリ±Ｊｉ＋’＋金属塩などの無
機塩基との地、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン
塩、Ｎ、Ｎ−ジノチルアニリン塩、ピリジン塩等の３級
アミン塩の如き有機塩基との塩、塩酸塩、臭化水素酸１
ス１１等の無機酸との塩などが例示される。 この反応ｃｄ］、通常、水、アセトン、シオキザン、ア
セト二ｌ−ＩＪル、クロロホルム、ベンゼン、塩化メチ
レン、増化エチレン、テトラ上１−ロフラン、凸］酸エ
チル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドシン、その他との
厚比、に悪影響を与えない溶媒あるいはこれらの混合１
８時、中でイ１なわれる。 この反応においてｆヒ合物（１１Ｄを遊則，酸もしくは
その塩の状態で１４：用する際は、たとえば、Ｎ，Ｎ’
−ジシクロヘキ／ル力ルポシイミド、Ｎ−シクロヘキシ
ルーＮ−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−／クロ
ヘキ／ルーＮ’ （ ４−ジエチルアミノシクロヘギ／
ル）カルボジイミｌ−、Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイ
ミド、Ｎ． Ｎ’−ジインプロピルカルボジイミド、Ｎ
−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド等のカルボジイミド化合物、Ｎ，Ｎ’−カル
ボニルビス（２−メチルイミダゾール）の如きビスイミ
ダンリド化合物、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘ
キシルイミン、ジンエニルケテンーＮーシクロヘギシル
イミン等のイミン化合物、エトキシアセチレン、β−ク
ロロビニルエチルエーテル等のオレフィン系もしくはア
セチレン糸エーテル化合物、１−（４−クロロベンゼン
スルホニルオキシ）−６−７／ｐｃ＋−１１（−ベンゾ
トリアゾール、Ｎ−エチルベンズイソキザゾリウム塩、
Ｎ−エチル−５−フェニルインキサソ゛リウムー３′−
スルホネート、ポリ炉ｉ＃， 、ｉｌ巨燐酸トリアルキ
ルエステル、ポリ燐酸エチルエステル、ポリ燐酸イン１
０ピルエステル、オキシ塩化燐、３塩化燐、ジエチルク
ロロホスファイト、オルトフェニレンクロロホスファイ
ト等の燐化合物、ジメチルホルムアミドと塩化チオニル
、オキ７塩化燐もしくはホスゲン等との反応により調製
されるビルスマイヤー（ Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ ）試薬
などの＆ｉ合剤の存在下に反応を行うのが好ましい。 この反応において、化合物（１１）とオキシイミノアシ
ル化剤（ＩＩ＋）のシン異性体との反応を上記のような
ビルスマイヤー試薬の存在１に、中性イ」近の比較的緩
和な条件下でイ１えば、オキシイミノ化合物（１１のン
ン蹟性体が高収率で祐）られる。 目的化合物（ｉ）およびその塩はそれ自体抗菌剤として
有用であるが、一部のものは以下の方法における出発物
ｊ貿としても有用である。 方法Ｂ．アミン保護基の腕間１ １、：１白化合物（ １． １） ）おにひぞの塩は、
化合物＋ （ＩｌＦまたはその塩をＲ＝ の（渦らされ
たアミノ基における作１１φ基の脱１４１１反応に刊ず
ことによっても製造することかできる。 Ｒ６は（孔しされたアミン基を、ψ味する）で示される
チアゾリル基である場合の上記化合物＋１）にＡ゛１１
当し、例えば−１−記の方法Ａにより掛られる。 このｌＩＧ２Ｊｆ１反応は、加水分解、前元等の常法に
従って行われる。これらの方法は、脱離すべき保護基の
種類に応じて適宜選択される。 加水分解は酸を用いる方法（酸性加水分解）、塩基を用
いる方法（塩基性加水分解）、ヒドラジンを用いる方法
などを含む。 これらの方法のうち、酸を用いる加水分解は、上記のＮ
−保護基として例示したもののうち、例えば置換もしく
は非置換低級アルカノイル、置換もしくは非屑換低級ア
ルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アル（低級）
アルコギアカルボニル、低級シクロアルコギアカルボニ
ル等のアンル基、ｂＴｉ換フェニルチオ基、置換アルキ
リデン基、置換アラルキリデン基、置換シクロアルキリ
デン基などの保護基をＩＲＩＮＩｆｌするのに通してい
る。 この酸性加水分解において使用される酔としてハ、蟻酸
、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−）ルエ
ンスルホン酸、塩へ〃雪のｉｊｊｑ機もしくは有機酸、
カチオン系イオン交換棒１脂などが例示される。これら
のうち、θｆ−４しい酸としては、反応生成物から中和
あるいは減圧留去等の常法により、容易に分即できるも
の、例えば蟻酸、トリフルオロ酢酸、塩酔等が例示され
る。 この反応に通した酸は、原料化合物および反応生成物の
化学的性質ならびにＩＩＧ請１１ずべき（呆護基の神類
を考慮して適宜選択するのがよい。この酸性加水分解は
、水の能通常の冶機溶媒あるいはこれ下 らと水との混合溶媒の存在−トもしくは非存イｒ７（イ
＋ｉい得る。 なお、酸としてトリフルオロ酢酸を用いる場合に＋ｆ：
ｔ：、アニソールを反応系にｌ奈加することにより、反
応が促進される。 塩基を用いる加水分解は、アシル基のような（呆１ｊｌ
Ｊ＆、殊にトリフルオロアセチルのようなハロアルカノ
イル基の脱１＆ＩＩに適用される。 ここで使用される塩基としては、水酸化ナトリウム、水
酸ｒヒカリウムｍの水酸化アルカリ金属、水酸化マグネ
シウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ土類金属
、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金Ｉ
１１、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等の炭酸アル
カリ土類金伽１、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム峻の炭酸水素アルカリ金属、燐酸マグネシウム、燐酸
カルシウム等の燐酸アルカリ土類金属、燐酸水素２ナト
リウム、燐酸水素２カリウム等の燐酸水素アルカリ金属
のような無機塩基、酢酸す） ＩＪウム、酢酸カリウム
等の酢酸アルカリ金属、トリメチルアミン、トリエチル
アミン等のトリアルキルアミン、ピコリン、Ｎ−メチル
ピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１．５−ジアザビ
シクロ（４，３，０］ −］５−ノネン１．４−ジアザ
ビシクロ［２，２，２：］オクテン、１．５−ジアザビ
シクロ［５，４，０） −７−ウンデセ“ンのよりな有
］ケ塩基、アニオン系イオン交換（Ｃ１４脂などが例示
される。これらの塩基を用いる加水分解は、通常、水型
たは常用の有機溶媒あるいはそれらの混合溶媒中で行わ
れる。 ヒドラジンを用いる加水分解は、サクシニル、フタロイ
ル等の２塩基性アシル基のような保護基の脱離に適用さ
れる。 還元による脱離は、トリクロ口エトキ７カルボニル（７
）＆Ｄ キハロ（低ｍ）アルコキシ力ルポニノペベンジ
ルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオギ７カルボ
ニルの如き腑換もしくは非置換アル（低級）アルコキシ
カルボニル、２−ピリジルメトキ７カルポニルのよりな
アシル基、ベンジル、ベンズヒドリル、トリチルのよう
なアラルギル基などの保護基のＩＢ７．１Ｎ１１に適用
され得る。還元方法としては、水素化硼素ナトリウムの
り１１き水素化硼素アルカリ金属を用いる還元、通常の
触媒を用いる接触節′尤などが例示される。 サラに、ハロ（低級）アルコキシカルボニル基、８−キ
ノリルオキシカルボニル基のような保１１ψ基は、銅、
亜鉛のような重金属で処耶することにより１］シ請１１
され得る。 反応ｎ１１４度は特に限定されず、原末゛１化合物およ
び反応生成物の化学的性ノ政、Ｎ−保護基の種３３″１
、ならびにｊａＪｌ：１方法などを考慮して選択される
が、通常冷却下、室温寸たは加温下の如き紡和な条件下
に反応を行うのが好ましい。 原ｊ１，１化合物（Ｉｔ’）のＲ５がカルボキシ基のエ
ステルであるＷｉ合、それがこの反応中あるいは後処即
中に遊回Ｆのカルボキシ基に便わることもあるが、がか
る場合もこの方法の範囲に含まれる。 この方法の目的は、他の方法により得られた化合物（Ｉ
ｌ’ｌの保護されたアミノ基中の保護基を脱離すること
により、一般的により強い抗菌活性を示す］弓 として
アミノチアゾリル基を有する化合物（ｒｌを製造するこ
とにある。 方法Ｃ°カルボキシの形成 この方法は、一般によりすぐれた抗菌活性を示す遊離の
カルボキシ基をもつ目的化合物（Ｉｃ）ｔたはその塩を
、対応するカルホン酸のエステル（Ｖ）から製造するも
のである。 したがって、化合物α）におけるカルボキシ基のエステ
ルの意味するところは、以上に説明した化学的もしくは
生物学的方法による目的化合物の製造に際して、遊離の
カルボキシ基を−１１、’ｉ的にＣ４，護する１ｍｌ的
で使用する点にある。 この方法は出発物質（Ｖｌのカルボキシ基のエステルを
遊離のカルボキシ基に変換することにょシ行われ、化合
物（ＶｌのＲ： で示されるカルボキシ基のエステルの
好ましい例としては、化合物（１１の基Ｉ＜５の説明に
おいて例示されたようなエステル化されたカルボキシ基
が挙げられる。 この方法では、加水分解、還元等の常法が適用される。 加水分解方法としては酸、塩基、酵素もしくは酵素製剤
等を用いる通常の方法が挙げられる。 酸および塩基の好ましい例としては、前記の方法Ｂにお
いて例示したようなものが挙げられ、酸性もしくは塩基
性の加水分解反応は１）１１記の方法Ｂの場合と同様に
行われる。 酵素および酵素製剤とは、エステラーゼ活１４：を示す
もののすべてを３み、具体的には微生物の培養物もしく
はその処理物、動物もしくは植物組織の処理物などが例
示される。酵素による加水分解において使用されるエス
テラーゼは、精製されたものたけでなく、粗製のままで
もよい。 このようなエステラーゼ活性は、例えばｅ＜」−＝物に
由来するものとして土壌サンプル等から常法により容易
に分離される菌が、あるい（はＡＴＣＣ１微生物工業研
究所等の菌の寄託機関から入手できる寄託菌から容易に
選択される種々の微生物中に広く存在することが確認さ
れており、そのような微生物としては、バチルス属、コ
リネバクテリウム、后、ミクロコツカス属、フラボバク
テリウム属、サルモネラ属、スタフィロコッカス属、ビ
ブリオ属、ミクロバクテリウム属、エシェリヒア属、ア
ルスロバクタ−属、アゾトバクタ−属、アルカリ土類金
属、リゾビウム属、ブレビバクテリウム属、クルイベラ
属、プロテウス属、ザルシナ属、シュードモナス属、キ
サントモナス属、プロタミノバクタ−属１、コマモナス
属等に属する微生物が例示される。これらの微生物の具
体例としては、例えばバチルス・ズブチリスＩＡＭ−１
０６９、同ＩＡＭ、−１１０７、同ＩＡＭ−１２１４、
バチルス・スファエリクスＩＡＭ−１２８６、コリネバ
クテリウム エクイＩＡＭ−１３０８、ミクロコツカス
・パリアンスＩＡＭ−１３１４、フラボバクテリウム・
リゲウスＩＡＭ−１２３８、サルモネラ・ティフィムリ
ウムＩＡＭ−１４０６、スタフィロコッカス・エビデル
ミゾイスＩＡＭ−１２９６、ミクロバクテリウム・フラ
ブムＩへＭ−１６４２、アルカリゲネス・ファエカリス
Ａ ＴＣＣ−８７５０゜アルスロバクタ−・シンプレッ
クスＡＴＣＣ−６９４６、アゾトバクタ−・ビネランデ
ィイＩＡλｌ−１０７８、エシェリヒア・コリＩＡＭ−
１１０１、リゾビウム・ヤボニクムＩＡＭ−０００１、
ビブリオ・メチニコビイｌＡｌ−１０３９、ブレビバク
テリウム・ヘルボルムＩＡＭ−ＩＧ３７、ソ°ロタミノ
バクター・アルホフラブムＩへＭ−１ｆ＋ ４ （１、
コマモナス・テリゲナＩ Ｆ Ｏ−１２６８５、ザル／
す・ルテアＩ Ａ Ｍ−１０９９、シュードモナス・ン
ユリキリエンシスＩＡＭ−，１０５５、キサントモナス
・トリフメリイＡＴＣＣ−１２２８７等か挙げられる。 酵素による加水分解では、エステラーゼはエステラーゼ
を牛ｊ）ｒ−する微生物を逸宜培イにしてσ）られる培
養物の状態で、あるいはその処理物の状態で使用するの
が便利である。 微生物の培養は常法により行うことができる。 培地としては、同化し得る炭素源および窒素源ならびに
無機塩を栄養源として含むものが用いられる。炭素源と
しては、例えばグルコース、しょ糖、乳糖、砂糖、クリ
セロール、でん粉などが挙げられる。寸だ、窒素源とし
ては、内袖出液、ペプトン、グルテン・ミール、コーン
・ミール、 ｔＪ？ｒ実粕、大豆粉、コーン・スチーブ
・リカー、酵母抽出液、カゼイン加水分解物、アミノ酸
あるいは硫酸アンモニウム、ｉＴｉ硝酸アンモニウム、
燐酸アンモニウム等のアンモニウム塩、亜硝酸ナトリウ
ムのような無機もしくは有機窒素化合物などが挙けられ
る。 所望により、さらに炭酸カルシウム、燐酸ナトリウム、
燐酸カリウム、マグネシウム塩、銅塩等の伶属塩、ある
いは種々のビタミンなどを培地に添加してもよい。 培地のｐＨ、培養の際の温度、培養時間等は微生物の神
頻に応じて適宜穴められるが、通常ｐ Ｈ５〜８の範囲
で、２０〜３５℃の湿度で２０〜１２０時間培養される
。 このようにして得られる培養物の処理物とは、エステラ
ーゼ活性を高めるために常法により得られる種々の処理
物を意味する。 培養物のエステラーゼ活性は、菌体内およびダト （−１：たけ）菌１ノｊ〜に存在する。 エステラーゼ活性がｊ−：に菌体内に存在する場合には
、その培養物の処理￥／／１は例えは次のような形で得
ることができる。 （１）ｒ′Ｉ′（体、濾過とか速心分１４１［のような
常法により」を偕ｉｋｌ物から分離される。 （２）乾燥菌体、上記の菌体を凍結乾燥とか真空乾燥の
ような常法により乾燥して得られる。 （３）無菌体抽出液；上記の菌体もしくは乾燥菌体を常
法によりアルミナ、海砂等で粉砕するかあるいは超音波
で処理するカーどの常法によりイ１上られる。 （４）酵素溶液；上記の無菌体抽出液を常法により部分
的にあるいは充分に精製することにより得られる。 また、エステラーゼ活性が主に菌体外に存在する場合に
は、その培養物の処理物は次のような形で得ることがで
きる。 （１）上澄液またはＰ液；培養物から常法により得られ
る。 （２）酵素溶液；」二制の上澄液まだはＦ液を常法によ
り部分的にまたけ充分に精製することにより得られる。 酵素による加水分解は、化合物ｆｆ＋を微生物の培養物
またはその処理物に、水、燐酸緩衝液の如き緩衝液のよ
うな水溶液中で、９（ましくは通常の界面活慴・剤の存
在下に接触させることにより行なわれる。すなわち、こ
の反応は通常、微生物の培養物または上澄液、Ｐｉ′ｌ
ａ、酵素溶液等の液状の処理物、あるいは培養物もしく
はその処理物の水性溶液もしくは懸濁液に、化合物（Ｖ
）を加えることにより行われる。場合により、反応混合
物を攪拌するのが好ましいこともある。 反応混合物のｐＨ、基質の濃度、反応肋間、反応温度な
どは培養物もしくはその処理物の性質、あるいは使用さ
れる化合物（Ｖｌに応じて適宜定められるが、通常好ま
しくはｐＨ４〜１０、さらに好ましくは、ｐＨ６〜８の
範囲で、２０〜５０℃、さらに好ましくは２５〜３５℃
の範囲で、かつ１〜１００時間の範囲で適宜定められる
。捷だ、反応混合物中の基質として用いられる化合物（
Ｖ）の濃度は、（１，１−１００■／辺ｆ、好寸しくは
１〜２０Ｉ＋ＩＱ ／ ｔｘｔ程度が好ましい。 還元による方法は、上記の方法Ｂにおける還元方法と同
骸にして行われる。 なお、この反応中もしくは後処理中に化合物（Ｖ）のＲ
】 のチアゾリル基の置換分であるＲ６の保護されたア
ミノ基中の保護基が脱悶１１される場合および（−１：
た（Ｉｉ）Ｒ２で示される脂肪族炭化水素残基の任、０
、の置換分であるエステル化されたカルボキシ基が−Ｍ
則のカルボキシ基に変わる場合もこの方法の範囲に含せ
れる。 この５ｉ明の神々の方法によりｒＪトられる目的化合物
は常法により単１１！１１、オ′１１製される。 １−１曲孔合物（１）のＲ５が遊離のカルホキ／基であ
る場合および（または） Ｒ６が遊離のアミン基である
場合には、これを常法により塩に導くことができる。 目的化合物ＣＩ）およびその塩は、グラム陰性菌および
ダラム陽性菌を含む広範囲の病原菌の生育を阻止するす
ぐれた抗菌活性を有し、抗菌剤として有用である。 この発明の方法により得られる目的化合物のうち、代表
的な具体例を次に示す。 ７−Ｃ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メト
キシイミノアセトアミド）−２，３−ジメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸（シン異性体） ７−［２−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフェム−
４−カルボン酸（シン異性体）７−（２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセトアミド
）−３−）シルオキソ−３−セフェム−４−カルボン酸
（シン異１１体） ７−Ｃ２−＜２−アミノ−４−チアゾリル）−２−シク
ロヘキシルオキシイミノアセトアミド〕−３−セフェム
−４−カルボン酸（ノン異性体）７−［２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−アリルオキシイミノアセト
アミド〕−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体
）７４２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−プロ
パルギルオキシイミノアセトアミド〕−；３−セフェム
−４−カルホン酸（７）異性体）７−（２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−エトキシカルボニルメトキ
シイミノアセトアミド〕−３−セフェム−４−カルボン
酸（シン異性体） ７−Ｃ２−＜２−アミノ−４−チアゾリル）−２−カル
ホギシメトキソイミノアセトアミド〕−３−セフェム−
４−カルボン酸（シン異ＩＪ体）７−［：２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−（２，２，２−）リフル
オロエトキシイミノ）アセトアミドクー：３−セフェム
−４−カルボン酸（ノン異性体） ７−〔２−へ（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（
２−クロロエトキシイミノ）アセトアミド〕＝３−セフ
ェム−４−カルボン酸（シン異性体）７−（２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）＝２−（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシイミノ）アセトアミドクー３−クロロ−
３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体） ７４２−（２−アミノ−４−チアゾリル）＝２− （２
，３，３−１−リフルオロ−２−プロペニルオキシイミ
ノ）アセトアミドクー３−セフェム−４−カルボン酸（
シン異性体） ７−（２−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）
−２〜ｎ−へギシルオキシイミノアセトアミト〕−３−
セフェム−４−カルボン酸（シン異性１奉） ７−［：２−（２−アミノ−４−チアゾリル）＝２−ト
リフルオロメトキンイミノアセトアミド〕＝３−セフェ
ム−４−カルボン酸（シン異性体）わ゛ｌ菌活１生をイ
１する化合物（１）の有用性を示う゛ため、化合物＋１
１の代表的なものについての試験結果を１ｕ下に示す。 １、試験管内抗菌活性試験 （１）試験方法： 通常の寒天平板希釈法により抗菌活性を測定した。 各被イ黄菌１宋をトリツブティケース−ソイ・フ゛ロス
中で−イク培養した培養液の１００倍希釈液の１白金耳
を、試、強化合物を段階勿°の濃度で陰むハート・イン
フュージョン・アガー（、ｌ−１１−ａｇａｒ ）に接
骨し、３７ ’にで２Ｏ２時間縮通−しだ。 最小光’＃ｌ！ｌ−１止濃度（ΔＩＩＣ）を測定し、１
ｔＷ／ｍｌで表示する。 （２） ｉｉ＋ｌ：験ｆヒ合物。 ７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−アリ
ルオキシイミノアセトアミド〕−３−セフェム−４−カ
ルホン酸（シン光性体）（以下、化合物１と称す） ７−［：２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−プ
ロパルギルオキシイミノアセトアミド〕−３−セフェム
−４−カルボン酸（シン’Ａ性体）（以下、化合物２と
称す） ７４２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−シクロ
ヘキシルオキシイミノアセトアミド〕−３−セフェム−
４−カルボン酸（シン異性体）（以下、化合物３と称す
） ７−１：２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（
２−クロロエトキシイミノ）アセトアミド〕−３−セフ
ェム〜４−カルボン酸（シン異性体）（以下、化合物４
と称す） ７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ｃ“
て２，２．２−１リフルオロエトキシイミノ）アセトア
ミドクー３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）
（以下、化合物５と称す）（：３）試験結果 ＭＴＣＣ１ｌＷ／ｍｌ） この発明の目的化合物（Ｉ）は、通常の壮１体と共にカ
プセル剤、錠剤、顆粒剤、トローチ剤、坐剤等の固形製
剤、軟こう剤あるいは液剤、懸濁液剤、乳剤等の液状製
剤として、経口投与または直腸投与もしくは注射等の非
経口投与などにより患者に投与される。上記で例示しだ
ような各ａ）製剤には、必要に応じて賦形剤、結合剤、
安定化剤、懸濁化剤、乳化剤、溶解補助剤、矯味剤、緩
衝剤等の通常の添加剤を添加してもよい。 投与景は、患者の年令、体重等、疾患の種類、程度等あ
るいは薬剤の種類等に応じて適宜定められるか、通常１
０１１９．５０Ｍ９．１００１１１＆、２５０カ・ν、
５００１Ｎ／／等を含有する製剤として投与される。 そして、一般的には１回］、 Ｍ９／ｋｇ−１００ＨＩ
ｇ／ｋｇの範囲テ、好ましくは５ ｍｙ ７ｋｇ−５０
ｍ！／／１４の１ｎ゛１囲で投与される。 上記の方法Ａで使用する原料化合物側は、次のような方
法で製造できる。 （式中、Ｒ２およびＲ６は上記と同じ意味であり、ｘは
ハロゲン、Ｙは低級アルコキシカルボニル基、Ｚは低級
アルキル基をそれぞれ意味する）次に、この発明を実施
例により説、明する。 原料化合物の製造法 実施例 Ａ （１）２−メトキシイミノアセト酢酸のエチルエステル
（シンおよびアンチ異性体の混合物）（３４，６ｇ）、
第３Ｍ１．ブトキシカルボニルヒドラジン（２６，４９
）およびエタノール（２００ｍｌ）からなる溶液を室温
で７．５時間攪拌し、次いでこれを一夜放１１（Ｃする
と結晶が析出する。この結晶を枦取し、エタノールで洗
汀１後乾燥すると、２−メトキシイミノ−３−第３級プ
トキシ力ルポニルヒドラゾノ醋酸のエチルエステル（シ
ンおよびアンチ異性体の混合物）（４１，７ｇ）を得る
。 ｍｐ １４４〜１４ ｓ’ｃ １５２０Ｃｎｒ’ ｐＪ、Ｍ、Ｒ，δ（ＣＤＣｊ’３ ＋ｐｐｍ） ： ８
．５２（Ｉ Ｉ］、ｂｒｏａｄｓ）、４．３５（２Ｈ，
ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．１０（３Ｈ。 ｓ）、２．００（３Ｈ，ｓ）、１．５０（９Ｈ，ｓ）、
１．３３（’３１１ 、 ｔ 、 Ｊ＝７Ｈｚ ）（２
）２−メトキノイミノ−’ −第３ Ｕ）ブトギシカル
ボニルヒドラゾノ酪酸のエチルエステル（シンおよびア
ンチ異性体の混合物）（１４，３６ｇ）およびＪＡｒ化
メチレン（１５０ｍｌ）からガる溶液に２塩化硫黄（１
５，４３＋＋／）を室温で攪拌下に加え、次いで室温で
１時間攪拌する。反応液に氷水（３００薄／）を加え、
塩化メチレン層を分取し、これを水、炭酸水素ナトリウ
ム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液で順次洗
浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去
すると油状物を略る。これをノリ力ゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、ベンゼンおよびｎ−ヘキサン（１９
：１）の混液で溶出し、まず２−メトキシイミノ−２−
（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）酢酸のエチ
ルエステル（シン異性体）（１，８ｇ）を得る。 ｍｐ７７〜７９℃ １、Ｒ，％／’ジ３″’ ： １７２０，１５９５ＣＷ
ｒ１ａｘ ＮＪＬＲ，δ（ＣＤＣｊ’３ 、ｐｐｍ） ： ８．９
２（ＩＨ，ｓ）。 ４．４６（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．０６（３Ｈ，
ｓ）。 １．３８ （３Ｈ、ｔ 、 Ｊ＝７Ｈｚ ）続く分画か
も、油状の２−メトキシイミノ−２−（１，２，３−チ
アジアゾール−４−イル）酢酸のエチルエステル（アン
チ異性体） （０，７ｔｉ ）を得る。 １、Ｒ，ｙフイノにム ： １７３０，１５９ＯｆｆＮ
、Ｍ、Ｒ，δ（ＣＤＣｊ？３．ｐｐｍ） ：９．３８（
ＩＨ，ｓ）。 ４．４．７（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７１−１ｚ）、４．２０（
３１１，ｓ）。 １．４０（３Ｈ，Ｌ、Ｊ＝７１（ｚ） （３）２−メトキシイミノ−２−（１，２，：３−チア
ジアゾール−４−イル）酢酸のエチルエステル（シンｉ
ｒｊ性体）（１，２＆）およびメタノール（１０Ｔｌ／
）からなる溶液に、ＩＮ水酸化ナトリウム水ｎｉ液（６
，７ｇ／）を加え、次いで！ｒａｎで１５時間掬拌する
。反応液からメタノールを留去し、残渣に水を加え、こ
れをジエチルエーテルで洗浄後、１０％塩酸でｐＨ１に
調ヨ１池だ後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を塩化す
トリウム飽和水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
する。次いで溶媒を留去すると、プリズム状の２−メト
キシイミノ−２−（１，２，３−チアジアゾール−４−
イル）酢酸（シン蹟性体）（（〕７す）を↑々）る。 ｍｐ １ １ ０〜１１３℃ ヌジョｉル Ｔ、Ｒ４／ ： ２７５０−２１５０．１７３０，１５
９５ｃ＋ａ−１ａｘ Ｎ、八１．Ｒ０δ（ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：９．４
７（］Ｈ，ｓ）。 ４．０１（３Ｈ，ｓ） 火施例 Ｂ （１）２−ヒドロキシイミノアセト酢酸のエチルエステ
ル（シンおよびアンチ異性体の混合物）（１５２ｇ）お
よびアセトン（５００ｍ／）からなる溶液に粉末炭酸カ
リウム（１６０ｇ）を加え、これにジメチル硫酸（’１
３０ｆ？）を４５〜５０′Ｃで１時間を要して攪拌下に
滴下し、次いで２時間拵拌する。不溶物をＥ別し、これ
を水（５００ｙ＋ｔ）に溶解する。別にＰ液を減圧濃縮
し、これに先の水溶液を加えた後、酢酸エチル（３００
ｍ／）で抽出する。抽出液を水（２００ｍ１）で２度次
いで塩化ナトリウム飽和水溶液（２００１１／）で洗浄
した後、硫酸マグネシウムで乾燥する。これを減圧下に
溶媒を留去し、残渣を減圧蒸留すると、無色油状の２−
メトキシイミノアセト酉１；酸のエチルエステルびアン
チ異性体の混合物）（ｚｓ．３ｙ）を得る。 ｂｐ５５〜６４℃／ ０． ５ ＭＩＮ Ｈ ｇフィル
ム １．Ｒ４／ ： １７４５，１６９５．１６００ｍＮ、
Ｍ、Ｒ，δ（ＣＩ）ＣＪ？３．ｐｐｍ） ：４．３３（
４Ｈ，ｑ 、 Ｊ＝８Ｈｚ） 。 ４．０８（３Ｈ，ｓ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、２．４
０（３Ｈ。 ｓ）、１．６３（３１（、ｓ）、１．３３（６Ｈ，ｔ、
’Ｊ＝８Ｈｚ）（２）２−メトキシイミノアセト酢酸の
エチルエステル（シン異性体）（５００９）および酢酸
（５００＋＋＋／）からなる溶液に、塩化スルフリル（
２３５ｇｆ）を、水冷攪拌下に２０分間を要して滴下し
、次いで水冷下に一夜梢拌する。反応液に窒素ガスを２
時間導入した後、水（ｚ、ｌ）に加える。これを塩化メ
チレン（５００胃ｌ）次いで塩化メチレン（２００ｍ／
）で２度抽出スル。 抽出液を合し、これを塩化す） ＩＪウム飽和水溶液で
洗浄した後、水（８００ｍ／’）および炭酸水素ナトリ
ウムを加え、ｐＨ’ ６．５に調整する。塩化メチレン
層を分取し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸
マグネシウムで乾燥する。 これから溶媒を留去すると２−メトキシイミノ−４−ク
ロロアセト酉ｌ：ｅのエチルエステルン異性体）（５５
９ｇ）を肖る。 １、Ｒ． Ｖフ”” ： １７３５，１７０５ｃ＃１＋
＋＋ｉｌｘ （３）チオ尿素（１８４ｇ）、酢酸ナトリウム（１９．
８ｇ）、メタノール（２５０ｍ／）および水（２５０ｍ
／）からなる溶液に２−メトキシイミノ−４−クロロア
セト酢酸のエチルエステル（シン異性体）（５ｏｇ）を
室温で３分間を要して攪拌下に加え、４０〜４５℃で３
５分間攪拌する。反応液を氷冷した後、炭酸水素ナトリ
ウム飽和水溶液でｐＨ６．３に調整する。これを同温度
で３０分間攪拌した後、析出物を枦取する。これを水（
２０（１１１１／）次いでジイソプロピルエーテル（１
００ｍ／）で洗浄し、次いで乾燥すると、無色結晶の２
−メトキシイミノ−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）酢酸のエチルエステル（シン異性体） （ ３
７．８ ９ ）ヲ？４る。 ｍｐ１６１〜１６２℃ ヌジＶツレ １、Ｒ．ｖ ： ３４００，３３００，３１５０，１７
２５。 ａｘ ［３ｏ．１５５９ Ｃ）Ｔ１ ＮＪ（、Ｒ．δ（ＣＤＣｊ’３ 、ｐｐｒｏ）：６．７
２（ＩＨ，ｓ）、５．９１（２Ｈ，Ｉ）ｒｏａｄ ｓ）
、４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）。 ４、０３（３Ｈ，ｓ）、１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）（４）２−メトキシイミノ〜２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）酢酸のエチルエステル（シン異性）
（２．２１をＩＮ水酸化ナトリウム水溶ａり（１２ａ＋
／）に１回濁した液にエタノール（１０Ｍｔ）を加え次
いでこれを室温で１５分間攪拌する。反応液を１０％塩
酸でｐＨ７．０に調整した後、エタノールを減圧留去す
る。残留する水溶液をｌ″１１．酸エチルで洗浄し、１
０％塩酸でｐ Ｈ２、８に調整した後、水冷下に攪拌す
ると、結晶が析出する。この結晶を戸数し、アセトンで
洗浄した後エタノールから内結晶すると無色釧状晶の２
〜メトキシイミノ−２−（２−アミノチアソール−４−
イル） ｌ！ｉ＋．酸（シン異性体）（１、、Ｉ Ｑ
）を得る。 １、Ｒ． Ｖ’ジ””’ ： ３’１５０，１Ｇ７０，
１６１０．１５８５０１ｉ １Ｎ．Ｍ．Ｒ．δ（ ｄ６
−ＤＭＳＯ 、 ｐ ｐｍ） ： ７．２０ （ ２Ｈ
’， ｌ）ｒｏａｄｓ）、６．８５（ＩＨ，ｓ）、３．
８３（３Ｈ．ｓ）実施例 Ｃ （１）２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ酪酸のエチル
エステル（シン異性体、３０す）、炭酸カリウム（３９
．５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００
ｇ／）の混液に、臭化クロロヘキシル（３１１ｇ）を３
〜４分を要して滴下し、室温で３時間反応させる。反応
τ夜、水（３００ゴ）に注入し、塩化メチレンで抽出す
る。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後乾燥す
る。溶媒を留去すると、油状の２−クロロへキシルオキ
シイミノ−３−オキソ酪酸のエチルエステル（シン異性
体、４１．８ｇ）を得る。 １、Ｒ．レフイ”” ： １７４０，１６８０ｃ〃１ａ
ｘ （２）２−シクロへキシルオキシイミノ−３−オキソ酪
酸のエチルエステル（シン異性体、４１３ｑ）の酢酸（
４１．３＋＋＋／）溶液に塩化スルフリル（２３．８ｇ
）を滴下し、３ ５ − ４ ０ ℃で１０分間、室錨
して６．５１晴間、次いで３０”Ｃで２５時間攪拌させ
る。反応液を水に圧加し、塩化メチレンで抽出する。抽
出液を飽和灰酸水素す） ＩＪウム水浴液および塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄した後１碗酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を留去するとｌ山′Ｉ）（の４−クロロ−３
−オキシー２−シクロへギフルオキフイミノ醋酸のエチ
ルエステル（ノン異性体、２７．８Ｌ）を書る。 ＩＲ，し、４１．、 ｘ 、＋７４５，１７］５，１６
８（ｌ ｃ）π１（３）４−クロロ−３−オキシー２−
シクロ−・キシルオキシイミノ酩１投のエチルエステル
（シン異性体、２７８ｇ）、ｆ第２ｉ１４素（７，７９
）、ｔ−ｑｔｌ＊すトリウムの；３水和物（１３，７ｉ
／）、水（７０ｍｌ ）おコニひエタノール（１４（Ｊ
＋ｎ／）のｌ昆汀りを４０“Ｃで１１１７７間４Ｓ、′
拌する。反応Ｙ佼を澗盾自し、水を加えプこ後西１酸エ
チルで抽出する。抽出液をｊ篇ｆヒナトリウム水Ｒ７１
４りで洗沖しだ後乾燥する。ｍハ゛８を留去し、肖られ
るｌ山コｌ犬４勿をジイノブロビルエーテルで結晶化さ
せると、２−（２−アミノチアゾ−＃−４−（ル）−２
−シクロヘキシルオキシイミノ西１−Ｎ（）のエチルエ
ステル休、３６り）を得る。 ＋１１＋）１２５〜１ ２６゛Ｃ １、Ｒ． Ｖスジ’＝’ ： ３４３０，３２５０，３
１６０，３１３０。 １η＋ｌＸ １７１５、１６３５ｃ＋．ｑ ＮＪＬＲ．δ（ＤＭＳＯ−〔１６，ｐｐｍ）：］２８（
ＪＨ，ｔ。 Ｊ＝７Ｈｚ）、１．＋１−２．２（］、［］Ｈ，ｍ）、
４．２２（ＬＨ。 ｍ） 、４．３２（２Ｈ，ｑ 、 Ｊ＝７Ｈｚ）、Ｃｉ
．８８（ＩＨ。 ｓ ） 、 ７．２４ （２１（ 、 ｂｒｏａｄ ｓ
）＋４＋２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−シクロヘキシルオギシイミノ酢酸のエチルエステ）
しくシン異性体、３５ｇ）、ＩＮ水酸化ナトリウム水ｉ
？Ｒａ （ １１． ｓ ｍｔ ）、メタ／−ル（ １
１． ８’ｍｆ）およびテトラ上１゛ロフラン（１１
８ｍ／）の混液を３５′Ｃで６時間反応させる。反応ａ
夕をｐＨ ７ＫＸＩ♂や翳した徒儂精］゛１し、残で査
を１０％塩酸でｐＨ ７に調整する。炭末処卯した後１
０％塩酸でｐｌ（３．ＯＫ調整し、沈殿する固体を戸
数する＆，２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−シクロヘキシルレオキシイミノ西１凸ν（シン異性
体、２．１！／）を得る。 ｍｐ １４１３℃（分解） １、Ｒ．Ｖ’ ジー’ ： ：３］１０，１６３０，１
４５０ ｃ１ノ！ａｘ Ｎ．Ｍ．Ｒ．δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：０．８−
２．３（１０Ｈ，ｍ）。 ４、１４（ＩＨ，ｍ）、Ｇ．８（ｉ（ＩＨ，ｓ）、７．
５（２Ｈ。 ｂｒｏａｄｓ） （５）２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
シクロヘキシルオキシイミノ西１−酸（シンｙｊ１仙二
体、１５り）に、４＃’＃（ ］、０ ３ ｙ ） オ
（−び無水酢酸（２．２７１）を前もって５０℃で１時
間攪拌した溶液を水冷下加え、室温で３時間攪拌する。 反応液から溶媒を留去し、残渣にテトラヒドロフランを
加えた後ＩＨ媒を留去する。得られる曲状物をｐ拍安水
素ナトリウム水溶液に懸濁し、これを１０％塩酸でｐＴ
ｌ ３． ５にシ周整する。 ４１１出物をｂ−＋取し、水洗した後、乾燥すると、２
−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）＝２−シ
クロヘキシルレオキシイミノ凸１；酸（シン異性体、１
．、０＆）を得る。 ｍｐ＞ｚ３ｏ’ｃ Ｉ Ｒ． ｙ ７’）：ｌ″’： ３１７５，：（１０
０．３０（ｉｏ，１６８頒νｎａＸ 実施例 Ｄ （１）２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ酪酸のエチル
エステル（シン異ａ体、ｓ ６． ７ ｑ ） 、炭酸
カリウム（７２．３ｇ）、ＮＮ−ジメチルホルムアミド
（２８０πｔ）および臭化プロパルギル（ ４３ｇ）を
実施例Ｃ−（１）と同様に処理すると、２−プロパルギ
ルオキシイミノ−３−オキソ酪酸のエチルエステル（シ
ン異性体、７ １．２ １／ ）を得る。 フィルム １、Ｒ．し ： ３２８０，３２２０，２１２（１，１
７３５。 ａｘ １６７０Ｃ））；１ （２）２−プロパルギルオキシイミノ−３−オキソ酪酸
のエチルエステル（シンｎｎ体、７ １．２ ｑ ）、
塩化スルフリル（ｓｏ．ｚｇ）および酢酸（８１ｍｌ）
を実施例Ｃ−＋２１と同様に処理すると、油状の４−ク
ロロ−３−オキソ−２−プロパルギルオキシイミノ醋酸
のエチルエステル（シン異性体、６１６り）を得る。 １、Ｒ．νフイ”” ： ３３００，２１３０．］７４
５，１７２０。 ｎａＸ １６７５ａＦＩ Ｎ．Ｍ．Ｒ．δ（ＣＣｊ？４，ｐｐｍ）：１．３９（３
Ｈ， ｔ 、Ｊ＝７Ｈｚ＞。 ２、５７（ ＬＨ， ｔ 、 Ｊ＝２Ｈｚ） 、’４．
３６（ ２Ｈ，ｑ 。 Ｊ−７１４ｚ） 、４．５６（２Ｈ， ｓ） 、４．８
６（２Ｈ，ｄ 。 Ｊ＝２Ｈｚ） （３） ４−クロロ−３−オキシー２−プロパルギルオ
キシイミノ酪酸のエチルエステル（シン異性体、６１７
）、チオ尿素（２０ｖ ） 、ｌ！！Ｉ１．酸す）リウ
ムの３水和物（３５，８７）、水（１５０＋〃ｔ）およ
びエタノ−＃（１８０ｍ１）を実施例Ｃ−（３）と同様
に処理すると、２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−ブロパルギルオキシイミノ西１酸のエチルエス
テル（シン昇性体、３５６ｇ）を書る。 １、Ｒ，レヌ′ニア３″’ ： ３２９０，２２２０，
１７２９ｃ〃＋ＮＪ１．Ｒδ（ＤＩＶ（Ｓｏ−ｄ６ 、
ｐｐｍ） ’ １．２．８（３Ｈ、ｔ １Ｊ＝７１１ｚ
）、３．４９（ＩＩＩ、 ｔ 、 Ｊ＝３Ｈｚ）、４．
３１（２＋１．４．Ｊ＝７１１２）、４．７６（２１１
，（１，Ｊ＝３Ｈ２）６．９５（ＩＨ，ｓ）、７．２９
（２１４，５）（４１２−（２−アミノチアソール−４
−イル）−２−ブ′ロパルギルオキシイミノ酢酸のエチ
ルエステル（ノン異性体、２８ｇ）、ＩＮ水酸化すｌ・
リウム水Ｍ−蔽（２２，１７ガｔ）、メタノール（２３
ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍ／）を実施例
Ｃ−（４１と同様に処理すると、２−（２−アミツナア
ゾール−４−イル）−２−プロパルギルオキシイミノ１
！ｉ１−酸（シン異性体、１９２４ｇ）を潜る。 １、Ｒ，ｖ’ジ１″’ ： ２１９０．１７４０ｃノ＋
＋ａｘ Ｎ、１１４．Ｒ，δ（ＤＭＳＯ−（＋６ 、ｐｐｍ）＝
３．４７（ＩＨ，ｔ。 Ｊ＝１．５Ｈｚ） 、４．７４（２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝１．
５Ｈｚ）。 ６９０（ＩＨ、ｓ ） 実施例 １シ （］） ２− （２−）リチルアミノチアゾールー４−
イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸のエチルエステル（
シン異性体、１０ｇ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
（１００ガｔ）および炭酸カリウム（４，５４ｇ）の（
敞／１ｌｉｉｉ液に臭化アリル（２９１す）を水冷下に
５分間を要して滴下し、同温度で４時間攪拌する。反応
液に水（２００πｔ）を加え、これをジエチルエーテル
で２度抽出する。 抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した後、硫酸
マグネシウムで乾燥し、次いで減圧濃縮する。残渣をｎ
−ヘキサンおよびジエチルエーテルの混液で粉末化した
後、炉取すると、２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル〕−２−アリルオキシイミノ酢酸のエチルエ
ステル（シン異性体、９．４９）を得る。 ｍｐ１３０−１３２℃ Ｔ、Ｒ，Ｖ’″７″″″”：３３８０，１７３５，１５
２０．１５０００Ｆ’ａｘ Ｎ、Ｍ、Ｒ，δ（ＤＭＳＯ−ｄ６’、 ｐｐ’ｍ） ：
１．０８ （３Ｈ、ｔ 。 Ｊ＝７Ｈｚ）、３．９６（２Ｈ，ｑ 、Ｊ＝７Ｈｚ）、
４．５４（２Ｈ、ｂｒｏａｄ ｄ 、 Ｊ＝５Ｈｚ）
、５．０−５．５（２Ｈ。 ＋ｎ） 、５．６−６．３（１１−１，ｍ） 、６．９
０（１５Ｉ（。 ｂｒｏａｄ ｓ）、７．７４（ＩＩＩ、５）（２１２−
（２−トリナルアミノチアゾール−４−イル）−２−ア
リルオキシイミノ酢酸のエチルエステル（シメ８坊性体
、８７ｇ）、５０％蟻酸（４２，５ガｔ ）およびテト
ラヒドロフラン（４２５ガｔ）からなるＭ液を０００で
４０分間（ヤ１．拌する。 反応液を減圧／ＪＡ縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、
これを炭酸水素ナトリウム水浴液および塩化ナトＩＪウ
ム飽和水溶液で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾
燥し、次いで減圧ｌ展縮する。 残渣をシリカゲルカラムクロマドグ７フイーに付し、ベ
ンゼンおよび酢酸エチルで順次溶出すると２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−アリルオキシイミノ
酢酸のエチルエステル（シン異性体、３７り）を得る。 ｍｐ１０２〜１０４℃ ヌジョーツレ １、Ｒ，Ｖｍａ、 ： ３４６０，３２６０，３１３０
．１？２５゜１６２０．１５４０．１４６０ｃｍ Ｎ、Ｍ、Ｒ，δ（ＤＭＳＯ−ｄ６． ｐｐｍ） ： １
．２５ （３Ｈ、ｔ 。 Ｊ＝７Ｈｚ）、４．３０（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４
．６１（２Ｈ，ｄｄ、、Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＨｚ）、５．０
−５．５（２Ｈ，ｍ）、５．６−６．５（ＩＨ，ｍ）、
６．９５（ＩＨ。 ｓ）、７．２８（２１（，５） （３）２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
アリルオキシイミノ酢酸のエチルエステル（シン異性体
、３．６．＆ｌ、２Ｎ水酸ｒヒナトリウム水溶１ｔ（１
４，１ｍ／）、テトラヒドロフラン（１４，１ｍ１）お
よびメタノール（７５ｍ／）からなる溶液を４０℃で１
．５時間攪拌する。反応液を減圧濃縮した後、残渣を水
に溶解し、これを１０％塩酸で水冷下にｐＨ２，８に調
整する。析１」ｈ物をｒ収し、水およびアセトンで順次
洗浄した後、乾燥すると２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−アリルオキシイミノ部：酸（ノン異性
体、１．．９１ｇ）を得る。 ｍｐ１８７℃（分解） ヌジョーヅレ 。 １、Ｉ＜、Ｖ、１．ａｘ 、３３５０，１６３０，１５
８０，１４（ｉｏＣ）１１Ｎ、Ｍ、Ｒ，δ（ＤＭＳＯ−
ｄ６ 、 ｐｐｍ） ： ４．６１ （２Ｈ、ｄ 。 Ｊ＝６１ｉｚ）、５．１−５．５（２Ｈ，ｍ）、５．７
−６．２（ＩＨ，ｍ）、６．８４（ｉｌｌ、ｓ）、７．
２５（２Ｈ。 ｂｒｏａｄ ｓ ） 実施１例 Ｆ （１１２−（２−トリＮ′ノールアミノチアゾール−４
−イル）−２−ヒドロギシイミノ自１酸のエチルエステ
ル（シン異性体、１（１）、炭酸カリウム（４，８４ｇ
）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２ｍ／）か
らなる懸濁液に臭化プロパルギル（４，１６ｇ）を窒素
ガスを吹き込みながら加え、次いで室温で１００分間攪
拌する。不溶物をｒ取し、これを少量のＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドで洗浄する。ＰＨおよび洗液を合し、水
（４００＋／）を加えた後、酢酸エチ＃（４００πｌ）
で抽出する。抽出液を塩化すトリウム飽和水溶液で洗浄
した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで活性灰処理
をして、減圧濃縮する。 残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化し、戸取した後
、ジインプロピルエーテルで洗浄すると、２−（２−ト
リチルアミンチアゾール−４−イル）−２−プロパルギ
ルオキシイミノ船・酸のエチルエステル（シンＸ性Ｌ
８．３４ ｙ ） ヲ得る。 ヌジョーヅレ １、Ｒ，Ｖ、ｎａｘ：３２９０，２２２５，１７３５ｏ
Ｆ’Ｎ、Ｆｌ（、Ｒ，δ（ＤＭＳＯ−ｄ６．ｌ）Ｉ）ｍ
）：１．１２（３Ｈ，ｔ。 Ｊ＝７Ｈｚ）、３．４７（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ）、３
．９７（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．６７（２Ｈ，ｄ
、Ｊ＝３Ｈｚ）。 ６．９５（ＩＨ，ｓ）、７．２６（１５Ｈ，ｓ）、８．
７７（ＩＨ，５） （２１２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−プロパルギルオキシイミノ酢酸のエチルエステ
ル（シン異性体、８．２１およびテトラヒドロフラン（
ｊｉｇｔ）からなる溶液に５０％蟻酸（４１，ｍｌ！
）を加え、６０℃で１時間攪拌する。反応液を１／２量
になるまで減圧濃縮した後、析出物を戸取し、ジイソプ
ロピルエーテルで洗汚１する。ＰＲ’ｔＭと洗液を合し
、これを＃：ＪＩ？ＰＪ讐諭ｄする。残渣に、西１・酸
エチル（２０（ｌ肩ｌ）を攪拌下に加え不溶物をＰ取し
た後、これをジエチルエーテルで洗浄すると、２− （
２−７ミノチアゾールー４−イル）−２−プロパルギル
オキシイミノ酢酸のエチルエステル（シン異性体、（１
，：３ ｇ）を得る。炉液およびジエチルエーテル洗液
を合し、これを炭酸水素ナトリウム飽和水汗ｆ敢で、次
いで塩ｒヒナトリウム飽和水浴液で２度洗浄した後、硫
酸マグネシウムで乾燥する。次いでこれを活性灰処］！
Ｉ！ Ｌ、減圧１展縮する。 残渣にベンゼンを加え、減圧乾燥した後、残渣をンリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼンおよび
翻；酸エチルで１唄次溶出する。俗出液を減圧濃縮し、
残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化する。生じた析
出物を砂取し、ジインプロピルエーテルで洗浄すると先
に得られたものと同じ化合物（シン異性体、２．６５８
９）を得る。１．Ｒ，スペクトルおよびＮ、 Ｍ、 Ｒ
，スペクトルのデーターは、ここで得られた化合物が、
実施例１）−（３）で潜られたものと同一化合物である
ことを示している。 実施例 Ｇ ２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）しゅう
酸（２ｇ）および水（１２０ｇ／）からなる懸濁液に炭
酸水素ナトリウム（０，８４ｇ）を加え溶解し、これに
２−アミノオキシ酢酸のエチルエステルの塩酸塩（４，
５６＆）を加えた後、室温で３時間攪拌する。この間、
溶ン催に炭酸水素ナトリウムを加えて液性をｌ）Ｈ６に
保つ。反応液を塩酸でｐＨ１，５に調整した後、塩析し
次いで酢酸エチルで３度抽出する。抽出液を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をジエチルエーテ
ルで粉末化し、析出物を砂取し、乾燥すると２−（２−
ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−エトキシカ
ルボニルメトキシイミノ酢酸（シン異外体、１．４４り
）を得る。 ｍｐＨ２’ｃ（分解） １、Ｒ，Ｓ／’ジ１″’： ３１５０．１７４０．１６
７０，１５５Ｍ”ｎａＸ Ｎ、へ−、δ（ＤＲ（ＳＯ−ｄ６．ｐｐｍ）：１．２３
（３Ｈ，ｔ。 Ｊ＝７Ｈｚ）、４．１（ｉ（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、
４．７７（２Ｈ，ｓ）、７．５６（ＩＨ，ｓ）、８．５
４（ＩＨ，ｓ）央加り例 Ｉ］ （１） ２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ酪酸のエチ
ルエステル（シン異性体、 ６０ Ｑ ） 、炭酸カリ
ウム（７ｓｌ）、ｌ−ブロモ−２−クロロエタン（５４
，１ｇ）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００
πｌ）を実施例Ｃ−（１１と同様に処理すると油状の２
−（２−クロロエトキシイミノ）−３−オキソ酪酸のエ
チルエステル（シン＆＋ｊ外体、８３．６＆）を肖ル。 フィルム 。 １、Ｒ，Ｖ、、ａｘ、１７４０１ＩＧ８０．１４：３０
０１ｒＮ、Ｍ、ＩＺδ（ＣＣｊ？４ 、ｐｐｉｎ）’１
．３４（３Ｈ，ｔｊ＝７［（ｚ）。 ２．３４（３Ｈ，ｓ３，３．７２（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝’６
Ｈｚ）。 ４．２８（２）１．ｑ 、 Ｊ＝７ｔ（ｚ） 、４．４
Ｇ（２）１． Ｌ 。 Ｊ＝６Ｈｚ） ＋２１２−（２−クロロエトキシイミノ）−３−オキソ
酪酸のエチルエステル（シン異性体、８３６す）、塩化
スルフリル（５２，４ｇ）および酢酸（８３，６ｓｌ）
を実施例Ｃ−（２）と同様に処理すると、油状の４−ク
ロロ−３−オキソ−２−（２−クロロエトキシイミノ）
酪酸のエチルエステル（シン異性体、６８ｇ）を得る。 １、Ｒ，Ｖフ”” −１７４０，１７２００１１ａｘ ＮＪ（、Ｒ，δ（ＣＣｊ？４．ｐｐｍｃｌ、３２（３Ｈ
，ｔ、Ｊ＝７１１ｚ）。 ３．７０（２Ｈ，ｔ 、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．２９（２Ｈ
，ｑ。 Ｊ−７Ｈｚ） 、４．４７（２１１，ｓ） 、４．４８
（２Ｈ，ｔ 。 Ｊ＝６Ｈｚ） （３）４−クロロ−３−オキシー２−（２−クロロエト
キシイミノ）酪酸のエチルエステル（シン１１、性体、
６８ｇ）、チオ尿素（２０，２ＬＪ）、酢酸ナトリウム
の３水和物（３６，２Ｇ’１．水（１７０ｇ／）および
エタノール（２７０ｍｌ）を実施例Ｃ−＋３１と同様に
処理すると、２−（２−アミンチアゾール−４−イル）
−２−（２−クロロエトキシイミノ）酢酸のエチルエス
テル（シン異性体、３３７す）を得る。 ｍｐ ｌ ２６−１２８’Ｃ １、Ｒ，Ｖヌジｇ″’ ： ３４４０，３２６０．：３
１４０，１７２５゜Ｈｉ２，０．１’５４０ｃｒ；ｉ” Ｎ、Ｍ、Ｒ，δ（ＤＭＳＯ−ｄ６． ｐｐｍ） ： １
．３０ （３Ｈ、Ｌ 。 Ｊ＝７Ｈｚ）、３．７８（２Ｂ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）。 ４．１−４．（ｉ（４Ｈ，ｍ）、６．９６（ＩＨ，ｓ）
、７．２７（２１１，５） （４１２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（２−クロロエトキシイミノ）自１：ｉ：１麦のエチル
エステル（シン異性体、３０．５ｇ）、ＩＮ水酸化ナト
リウム水溶液（’２２０肩／）、メタノール（１１０肩
／）およびテトラヒドロフラン（１４＋１ｓｔ）を実施
例Ｃ−＋４）と同様に処理すると、２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（２−クロロエトキシイミ
ノ）酢酸（シンか１１と１・体、２３．４＆）を得る。 ｍｐ２０１℃（分解） ヌジョール １、Ｒ，Ｖ ’ ３２１０．３１００．１１５４０．１
６２０ 。 ａｘ １５８００１！ Ｎ、Ｍ、Ｒ，δ（ＤＭＳＯ−ｄ６．ｐｐｍ）：３．８３
（２Ｈ，ｔ。 Ｊ＝（ｉＨｚ）、４．３６（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６１−１ｚ
）、６．９２（ＩＨ，ｓ）、７．３０（２）１，５）（
５）２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（
２−クロロエトキシイミノ）酢酸（シン異性体、１５９
）、蟻酸（ｌｔ、ｏ９）、無水酢酸にｚ４．５Ｌ）およ
びテトラヒドロフラン（５″”ＯＭｔ’）を実施例Ｃ−
（５）と同様に処理すると、２−（２−ホルムアミドチ
アゾール−４−イル）−２−（２−クロロエトキシイミ
ノ）酢酸（シン異性体、１３．４ｇ）を得る。 ｍｐ１５５”Ｃ（分解） １、Ｒ，％／’ ジ：］＝’ ： ３１００ 、１７４
０ 、 １６９０ 、１Ｇ（ｉｏａｓＮ、 Ｍ、 Ｒ，
δ（ＤＲ４ＳＯ−ｄ６．ｐｐｍ）：３．８７（２Ｈ，ｔ
。 ｊ−６Ｈｚ） 、４．４０（２Ｈ，ｔ 、 Ｊ＝６Ｈｚ
） 、 ７．６０（ＩＨ，ｓ）、８．５６（１Ｂ、ｓ）
、１２．６２（ＩＨ。 ｂｒｏａｄ ｓ） 実施例 ■ ２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）しゅう
酸（３，０ｇ）、メタノール（６０１〃ｔ）および水（
６０ｍ／）からなる懸濁６文にＩＮ水酸化す） ＩＪウ
ム水溶液を惨、押下に加えて、ｐＨ８にｙａｔａ整する
。このｉ８液に２．２．２４リフルオロエトキシアミン
の塩酸塩（２２４Ｑ）を加え、］Ｎ７Ｊ（酸化ナトリウ
ム水溶液でｐＨ２，５〜３に−１”・１整した後、室温
で１．５１１＜ｒｔｌｉＪ化′拌する。 反応液からメタノールを０１・ｋ圧留去し、残油をＩＮ
７Ｊ（酸（ヒナトリウム水醍液でｐｔｌ ７に調整し
た後、酢酸エチルでａｉ’＜ｊする。これに１３１酸エ
チルを加え、１０％塩酸でｐＨ１，５にＷ、１１整した
後、耐酸エチルで抽出する。残留する水層を肉ひ酢酸エ
チルで抽出し、両袖出液を合し、塩化ナトリウム飽和水
浴液で洗浄する。これを硫酸マグネシウムで乾燥し、次
いで減圧濃縮すると、２−（２−ポルムアミドチアゾー
ル−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエト
キシイミノ酉１酸（シン異１生体、２４す）を得る。 ｍｐ１６２〜１６３−Ｃ（分解） １、■＜、 ｖ’ジ９″’ ： ３２００．１７００．
１６００．１５６０ｃｍ １Ｎ，Ｍ，Ｒ， δ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６ 、ｐｐｍ） ：４．８３（２Ｈ 、ｑ 。 Ｊ−８．５Ｈｚ）、７．６５（ＩＨ，ｓ）、８．５８（
ＩＨ．ｓ）。 １２、６０（ＩＨ，ｂｒｏａｄ ｓ） 丈施例 Ｊ ２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）しゅう
酸（１０ｇ）、灰酸水素すｌ・リウム（４．２１１およ
び２−アミノオキシ酢酸の第３級ブチルエステル（８．
１（１）を実施．例Ｇと同様に処理し、得られた油状物
を、１〕−ヘキサノで粉末化した後、生ずる析出物をＰ
取し、乾燥すると２−（２−ホルムアミトナアゾール−
４−イル）− ２ ４”３級ブトキシカルボニルメトキ
シイミノ酢酸（シン異性体、１１．３ｇ）を得る。 ｍｐＨ７℃（分解） １、Ｒ．Ｖ’ジー’ ： ３１８０，３１４０，１７５
０，１（ｉ９０。 １ ６ ３ ０ｉ” Ｎ．！１．１．Ｒ．δ（ＤＭＳＯ−ｄ６．ｐｐｍ）：１
．４６（９Ｈ，ｓ）。 ４、６６（２Ｈ，ｓ）、７．５６（ＩＨ，ｓ）、８．５
６（ＩＨ。 ｓ ） 、 １ ２．０７ （ ＩＨ 、 ｂｒｏａｄ
ｓ ）実施例１ （１） Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、オキシ塩化燐
および酢酸エチル（］Ｏ＃＋ｌ）から得られるビルスマ
イヤー試薬に２−（２−（２，２．２−１−リフルオロ
アセトアミド）−４−チアゾリルシー２−メトキ／イミ
ノ酢酸（シン異性体、０６５ｑ）をＯＣで加え、４０分
間同ｊｌｌ’１反で１匁拌して活性化された酸の溶液を
書る。別に、７−アミノ−２，：３−ジメチル−３−セ
フェム−４−カルボン自＠Ｃ Ｏ．５ ｆ７Ｌ ｌ・リ
メチルシリルアセトアミド（＋７：３１および酉１酸エ
チル（３０ｍｌ）からなる溶液に、先に得られた活性化
された酸ノｉ’Ｊｒ＋＊を−２ ０ ’ＣＴｉｊ’．？
！下し、同ｄ１Ｗ度で４０分間掘拌する。反応Ｙイクに
水（１０＋＋＋／）を加え、酢酸エチルＩｒｆｔを分取
した後これを水洗する。次いで水（３ｆ１ｍ／）を加え
て、氷冷下に炭１゛ヤ？水素すトリウムでｐＨ７．５に
調整する。得られた混液を振とう後、水層を分１１′ｙ
．シ、これに酢酸エチル（５（１ｍ／）を加え、次いで
撹拌下に、希塩酸を加えｐＨ ２にシバ８整する。酉１
酸エチル層を分取し、これを水および塩比す） ＩＪウ
ム飽和水溶液で洗汀１した後、活性炭処理する。これを
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した後、残渣をジ
イソプロピルニーデルで粉末化すると７−［２−（２−
（２，２．２−トリフルオロアセトアミド）−４−チア
ゾリル）−２−メトキシイミノアセトアミド ４−カルボン酸（シン異性体、０．９＆）を得る。 １、Ｒ．ｖ二τ：’： ３２５０，１７８０，１７２５
．１６８０。 １ ６ ５ ０Ｃｔｒｒ’ ＮＪＬＲ．δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｌ）ｐｍ） ’１．４
３（３Ｈ，（］。 Ｊ＝８Ｈｚ）、１．９２（ＩＨ，ｓ）、３．８２（：ｌ
Ｈ．ｓ）。 ３、９８（ＩＩ−Ｉ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５．１８（１
−Ｈ，ｄ。 Ｊ＝６Ｈｚ）、５．７：３（ＩＨ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝６１
−１ｚ）。 ７、４３（ＩＩＩ，ｓ）、９．６３（ＩＨ，ｄ．Ｊ＝８
Ｈｚ）（２＋ ７−（２−ｉ２−（２，２．２−トリフ
ルオロアセトアミド）−４−チアゾリル）−２−メトギ
ンイミノアセトアミド）−２．３−ジメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸（シン異性体、０、８６＆）を酢
酸ナトリウムの３水和物（２３ｇ）の水溶液（９ｍｌ）
に溶解し、室温で１９時間攪拌する。反応液から不溶物
を仏去し、Ｐ液を水冷下に１０％塩酸でｐＨ２，５に調
整する。 析出物を砂取した後、水洗し乾燥すると７−［２−（２
−アミノ−４−９チアゾリル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−２，３−ジメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸（シンＪ４１４１□体、Ｏ，ｌ６Ｌｊ）を得
る。 ■、”ｖＷ’：ｘ″’： ３３２０．３２００．１７７
０（７７４）。 １６７０ 、１６３０ＣＩ＋＋ Ｎ、Ｍ、Ｒ，δ（ＤＭＳＯ−ｄ６ 、ｐｐｍ） ：１．
４４（３Ｈ，ｄ 。 Ｊ＝７Ｈｚ）、１．９８（３）−１，ｓ）、３．５７（
ＩＨ，ｑ。 Ｊ＝７１］ｚ）、３．８２（３１（、ｓ）、５．１８（
ｉｌｌ、ｄ。 Ｊ＝５Ｈｚ）、５．７３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ
）。 ６．７６（ＩＨ，ｓ）、９．６３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８１
１ｚ）実施例２ （１）乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（０，３９ｇ
）、オキ／塩化ｊ′ｌ／ｌＦ（（１，８４Ｑ ）および
乾燥酢酸エチル（１，２＋ｇ／）を常法に従い処理して
ビルスマイヤー溶液を得る。この溶液に、２−（ｉ、ｚ
、３−チアン、アゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノｌ！！ｌｌ酸（シン異性体、０．９３ｇ）および酢
酸エチル（Ｌｏｇｌ）からなる溶液を一１５’Ｃで加え
、活性化された酸の溶液を侮る。また一方、メチルシリ
ルアセトアミド（４，６１、ビス（トリメチルシリル）
アセトアミド（１ｍ／りおよび乾燥酢酸エチル（５０ｍ
ｌ）を４５℃で５時間攪拌し溶液を得る。この浴液に、
先に得られた活性化された酸の溶液を一１０℃で攪拌下
に一気に加えた後−５℃で１５時間僧拌する。反応液に
水を加えた後、不溶物を戸取し、酢酸エチル次いで水で
１頃次洗浄し乾燥すると、７−（２−（１，２，３−チ
アジアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミＦ ：］ −：］３−セフェムー４−カルボンのｐ
−ニトロベンジルエステル（シン異性体、１９ｇ）を得
る。 ｍｐ２４３〜２４５℃（分解） ヌジョープレ １、Ｒ，ｌ／ ： ３２５０，１７８２，１７２５，１
６５５゜ａｘ １６３０．１６００，１５２０，１３４げ１ＮＪ（、Ｒ
，δ（ＤＭＳＯ−ｄａ 、ｐｐｒｎ） ’ ３．６９
（２Ｈ、ＡＢ−ｑ １Ｊ＝１４１１ｚ）、４．００（３
Ｈ，ｓ）、５．２４（ＩＨ，ｄ。 Ｊ−５１−１ｚ）、５．４６（２Ｈ，ｓ）、６．００（
ＬＨ，ｄｄ。 Ｊ＝５．８Ｈｚ）、６．６８（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝４１ｉｚ
）。 ７．７−８．４（４Ｈ，ｍ、）、９．４４（ＩＨ，ｓ）
、９．８８（ＩＨ、ｄ 、 Ｊ−８＋４ｚ ） （２） ７−［１−（ｘ、２□３−チアジアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セ
フェム−４−カルホン酸のｐ−ニトロベンジルニスデル
（シン異性体、１．６ ｓ ｑ ）、メタノールＣ７Ｏ
ｎｒｌ）およびテトラヒドロフラン（９０ｍｌ）からな
る溶ａりに１０％パラジウム灰１４（０，８５＆）を加
えて、常温常圧で３，５時間接触還元に伺ず。反応ｒｆ
りから触媒をＰ去した後、／１５液を誠圧淵ｉｔ？ｊす
る。残渣に水を加え炭酸水素ナトリウムでｐＨ７〜８に
謁ｊ整し、船酔エチルで洗顔した後、１０％Ｊ篇酸でｐ
Ｈ１，５に調整する。次いでこれを酸１１１！９エチル
で抽出し、抽出液を塩化すトリウム飽和水溶液で洗浄し
た後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過する。Ｐ液を減
圧濃縮し、残ｍをジエチルエーテルで粉末化する。析出
物を砂取し、乾頬すると、７＜２−＋４．２．３−チア
シアソール−４−イル）−２−ｍｐ ２００−２１０’
Ｏ（分解） １、Ｒ，しゝジｇ″’： ３２５０，２５５０２６００
，１７８５゜ａｘ １ １７１５．１６５５，１６３０．１６０００ノＩＮ、！
ＩＬＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６． ｐｐｍ） ：３．５８（
２Ｈ，ＡＢ−ｑ 。 Ｊ＝１４Ｈｚ）、４．００（３Ｈ，ｓ）’、５．１５（
ＩＨ，ｄ。 Ｊ＝５Ｈｚ） 、５．９０（ＩＨ，ｄｄ 、 Ｊ＝５．
８Ｈｚ）。 ６．５２（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５１１ｚ）、９．３８（ＩＨ
，ｓ）。 ９．８４ （１）Ｉ 、 ｄ 、 Ｊ、＝８Ｈｚ ）ノ
Ｊ施例３ １）オキシ塩化燐（５５１１ｇ）をＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（２６６〜）およびテトラ上１−′口フラン
（Ｌｍ／）の混液に一５Ｃで４カ押下に滴下し、同温度
で３０分間攪拌する。これにテトラヒドロフラン＜８ｍ
１）および２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−シクロヘキシルオキシイミノａ＋＝ｅ （シ
ン異性体、０９ｇ）を−５”Ｃで加え、同温度で３０分
間攪拌する。 この溶液を７−アミノ−３−セフェム−４−カルホン酸
の４−二トロベンジルエステル（］、、００５ｇ、テト
ラヒドロフラン（１１＋ｍ／）、アセトン（３１１１／
）および水（３ｓ＋ｔ）からなる懸澗液に−５〜５℃で
１５分間を要して攪拌下に滴下する。この間、２０％炭
酸す） ＩＪウム水溶液を加えて反応液の液性をｐＩ（
７〜７．５に保つ。次いでこの溶８々を３０分間攪拌す
る。不溶物を炉去した後、ｒ液に塩化ナトリウム飽和水
溶液を加え、テトラヒドロフランで２度抽出する。抽出
液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧７ｆｔｌｉｌｒ、ｉする。桟面
をジインプロピルエーテルを加え結晶化すると、７−（
２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−
シクロヘキシルオキシイミノアセトアミド〕−３−セフ
ェム−４−カルボン酸の４−二トロベンジルエステル（
シン異１１体、１．６９ｇ）を得る。 １、Ｒ，Ｖ’ジ”＝’： ３２６０，３１７０，３０７
０，１７８５゜ａｘ １７２５ 、１７００ 、１６５５ｔｍＮ、Ｍ、Ｒ，δ
（ＤＭＳＯ−ｄ６．ｐｐｍ）：０．８−２．２（ＩＯＨ
，ｍ）。 ３．６６（２Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）、４．１０（ＩＨ，
ｍ）、。 ５．１６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．４２（２Ｈ，
ｓ）。 ５．９５（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、９Ｈｚ）、６．６
Ｇ（ＩＨ，ｂｒｏａｄ ｓ）、７．３７（ＩＨ，ｓ）、
７．７０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．２２（２Ｈ，
ｄ。 Ｊ＝８Ｈｚ）、８．５０（ＩＨ，ｓ）、９．６３（Ｈ（
、ｄ。 Ｊ＝９Ｈｚ）、１２．６０（ＩＨ，ｂｒｏａｄ ５）（
２１７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−シクロヘキシルオキシイミノアセトアミド〕
−３−セフェム−４−カルボン酸の４−ニトロベンジル
エステル（シン異性体、２．０ｇ）、テトラヒドロフラ
ン（２０肩ｔ）、１０％パラジウム炭素（ｏ、ｓ９）、
メタノール（８肩／＞、酢酸（ｏ、１４ｇ／）および水
（１，４肩／）からなる混液を常温常圧で３時間接触還
元に付す。反応液を瀘過し、砂取した不溶物をテトラヒ
ドロフランで洗浄する。ろ液と洗液を合し、減圧濃縮す
る。残渣を酢酸エチルおよび炭酸水素す） ＩＪウム水
溶液で抽出する。水層と抽出液を合し、これを自Ｔ’酸
エチルおよびジエチルエーテル に調整し、次いで３０分間攪拌する。析出物をｒ取し、
水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥すると、７−［２
−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−シ
クロヘキシルオキシイミノアセトアミド〕−３−セフェ
ム−４−力Ｎ．Ｍ．Ｒ．δ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ｐｐｍ
） ： ０．８−２．２ （ １ ０Ｈ 、ｍ） 。 ３、６２（２Ｈ，Ｉ）ｒｏａｄ ｓ）、４．１２（ＩＩ
Ｉ，ｍ）。 ５、１：（（ＩＨ，（＋，Ｊ＝５Ｈｚ） 、５．８７（
１１１，ｄｄ。 Ｊ＝５１−１ｚ，９Ｈｚ） 、（ｉ．４７（ＩＨ，ｂｉ
ｏａｄ Ｓ）。 ７、３７（１１−１．ｓ）、８．５０（ＩＨ，ｓ）、９
．５８（ＩＨ。 ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ）、１２．６１（１１１，ｔ＞ｒｏａ
ｄ ｓ）＋３＋ ７ − （ ２ −、 （ ２−ホル
ムアミドチアゾール−４−イル）−２−シクロヘキシル
オキシイミノアセトアミド〕−３−セフェム−４−カル
ボン酸（シン異性体、０．７２９）、濃塩酸（０６１ｇ
）およびメタノール（１０．８肩／）の混液を室温で１
時間半攪拌する。反応液を濃縮し、残直に水を加える。 炭酸水素ナトリウムでｐＨ５．５に調整した後アルミナ
のカラムクロマトグラフィに伺す。３％酢酸ソーダ水浴
液で溶出し、所望の画分を集める。溶媒を留去すると、
７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イノの）−２
−シクロヘキシルオキシイミノアセトアミド〕−３−セ
フェム−４−カルボン酸（シン異性体、（１．２８ｇ）
を得る。 １、Ｒ．％／’ジ”＝’ ＋ ３３５０．１７７５，１
６６５．１６２０。 ａｘ １ ５ ４ ０（ＡＴ’ Ｎ． Ａｔ Ｒ．δ（ＤＭＳＯ−ｄ６ 、ｐｐｍ）：０
．８−２．２（１０８，ｍ）。 ３、６０（２Ｈ，ｂｒｏａｃｌ ｓ） 、４．０４（Ｉ
ＩＩ，ｍ） 。 ５、０９（ＩＨ，、ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、、５．８３（Ｉ
Ｈ，ｄｄ。 Ｊ＝５Ｈｚ 、９Ｈｚ ） 、６．４５（ ＩＨ 、
ｔ 、 Ｊ＝４１（ｚ） 。 ６、６７（ＩＨ，ｓ）、７．１９（２Ｈ，ｓ）、９．４
８（ＩＨ。 ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） 実施例４ ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−アリル
オキシイミノ酢酸（シン異性体、１゜９）、テトラヒド
ロフラン（１０肩ｔ）および水（０，’０５ ｍｌ ）
の懸濁液にオキシ塩化燐（０８４ｇ）を５”Ｃで滴下し
、同温度で２０分間攪拌する。これにトリメチルシリル
アセトアミド（０，６（ｉｇ）、オキシ塩化燐（０，８
４ｇ）およヒＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（０，４５
ｇ）を力１１えた後、５℃で１時間投、拌すると、活性
化された酸の溶液を得る。一方、７−アミノ−３−セフ
ェム−４−カルボン酸（０，８８ｇ）およびテトラヒド
ロフラン（１０ｓ＋ｔ）の懸濁液に、トリメチルシリル
アセトアミド（４，Ｏ＆）を４０゛（：で加え、３０分
間攪拌する。この溶液に、先に向られたｌ占１生化され
た酸の溶液を一２０℃で一気に加え、（）Ｃて１時間指
押する。反応液に水（２０ｇｔ）を−２０゛Ｃで加え、
炭酸水素ナトリウム水溶面でｐＨ７，５に調整した後、
酢酸エチルを加える。水層を分取し、酢酸エチルおよび
ジイソプロピルエーテルで順次洗浄し、ｐＨ５０に調整
した後、活性屍で処理する。溶液をｐＨ３，０に調整し
た後、析出物を沖取し、水洗した後、５酔化燐で乾燥す
ると、７− （２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−アリルオキシイミノアセトアミド〕−３−セフ
ェム−４−カルボン酸（シン異性体、０．８ｇ）を得る
・。 Ｈ，Ｒ，ＷＡ：’： ３３００，１７８０，１６［ｉｏ
、１６３０ｒｉ’Ｎ、八１．Ｒ１δ（ＤＭＳＯ−ｄ６．
ｐｐｍ）：３．６７（２Ｈ，ｄ。 Ｊ＝４Ｈｚ） 、４．６７（２Ｈ，ｍ） 、５．１７（
ＩＨ，ｄ 。 Ｊ”５Ｈｚ） 、５．２５（ＩＨ，ｍ）、５．５０（１
１−）、ｍ）。 ５．９０（ＩＨ，ｃｌｄ 、 Ｊ＝５Ｈｚ 、 ８Ｈｚ
） 、 ６．０３（ＩＨ，ｍ）、６．５５（ＩＨ，ｍ
）、６．８０（ＩＨ，ｓ）。 ７．５０（２Ｈ，ｍ） 、９．６８（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝
８Ｈｚ）実施例５ ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−プロパ
ルギルオキシイミノ６１＝酸（シン異性体、１．７ｇ）
およびテトラヒドロフラン（１５１Ｉｔ）の懸濁液に、
オキシ塩化燐（１４ｚＨ−７゛Ｃ以下で沼１下し、同温
度で１０分間攪拌する。 この溶ｉｆ文にオキシ塩化燐（１，４＆）、トリメチル
シリルアセトアミド（１３す）およ０：Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（０，７６ｇ）を加え、２０分間攪拌し
て活性化された酸の溶液を得る。 一方、７−アミノ−３−セフェム−４−カルボン酸（１
，５９）およびテトラヒドロフラン（２０ｇ／）の懸濁
液に、トリメチルシリルアセトアミド（７，８ｇ１を加
え、４ （１−にで３ｏ分間攪拌する。この溶Ｒりに先
に得られた活性化された酸のｍ故を−２１１°（：で−
気に加え、ｏ’ｃで：３０分間４ｉ拝する。反応液に水
（２（１Ｍ／）を−２０′ｏで加え、がン酸水素ナトリ
ウム水ｌ容液でｐｌ−１７，５にｍ、・４整する。水層
を分収し、酢酸エチルおよびジインプロピルエーテルで
順次、洗浄した後、ｐＨ５，５で活１イト炭で処理する
。これをｐＨ：Ｌ １１に調整し、析出物を戸数した後
、減圧下に５酸化燐で乾燥すると７−Ｃ２−＜２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−プロパルギルオキシイ
ミノアセトアミド〕−３−セフェム−４−カルボンｌＯ
′（シン異性体、１．４７ｇ）を得る。 ヌジ田−ル。 １、Ｒ，ｌ／ｍａｘ、 ３５００，３３００，１７８０
，１７２０゜１６６０．１６３０ｃＭＩ Ｎ、Ｍ、Ｒ，δ（ＤＭＳＯ−ｄ６．ｐｐｍ）：３．４８
（ＩＨ，ｍ） 。 ３．６７（２Ｈ，ｍ） 、４．８０（２Ｈ，ｄ、 Ｊ−
２Ｈｚ） 。 ５．１７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．８８（ＩＨ，
ｄｄ。 Ｊ’−５Ｈｚ、８Ｈｚ）、６．５５（ＩＨ，ｍ）、６．
８５（ＩＨ，ｓ）、７．３３（２Ｈ，ｍ）、９．７３（
ＩＨ，ｄ。 Ｊ＝８Ｈｚ） 実施例６ （１１２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−プロパルギルオキシイミノ酢酸（ンｙ５４性体、
０．５０６Ｍ、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（０，１
６１９）、オキシ塩１化燐（ｏ３３Ｈ＋）および自にｌ
！１安エチル（７，９ｍ／）、を実施例３−（１１とり
様に処理して活性化された酸の溶液を得る。一方、トリ
メチルシリルアセトアミド（１，８５ｇ）およびビス（
トリメチルシリル）アセトアミド（１，６０ｇ）を、７
−アミノ−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カルホ
ン酸の４−二ｌ−ロペンシルエステル（（１，７０３７
）および酢酸エチル（２＋、ｔ）の１い１濁液に加え、
室温で１時間Ｂ゛；拌する。この溶液に先にＴ４ｉられ
だ活性化された酸の１俗敵を−ｉｏ’ｃ：で一気に加え
、同６宙党で１時間撹拌する。反応液に水（２ｏｙ／）
および酢酸エチル（２０πｔ）を加えた後、＋＝を機層
を分収する。これを炭酸水素すトリウム飽和水浴液（８
ｍｌ ）および塩化すトリウム水ｍ沿（１５ｍｌ）で順
次洗汀Ｉした後、ｔつＩＣ酸マグネシウムで乾燥する。 これを板圧ｌ引１１・１し、残渣をジエチルエーテルで
ｊ力木化した後、什゛出！圀を０月１叉′すると、７−
［２−（２−ホルムアミドチアゾール〜４−イル）−２
−ブ゛ロバルギルオキシイミノアセトアミｌ−’ 〕−
：〕３−ヒ１−゛ロキン〜５３−セフェム４−カルホン
酸の４−二ｌ−ロペンシルエスデル（シン異Ｉａ体、０
．７１ （／ ） ヲ（↓）る。 １、ＲＪ’ヌ′：／′Ｄ″’ ： ３２７０．１７７（
＋ 、１７４０．１６７０Ｄｉｉ”Ｎ、Ｍ、Ｒ，δ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６ 、 ｐｐｍ） ： ３．３９ （ＩＩＩ
、ｍ） 。 ３．６：１（２Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ） 、４．９０（２
１１，ｌ〕ｒｏａｄ ｓ）。 ５．２３−５．９０（４Ｈ，＋η）、７．５７（１１１
，Ｓ）。 ７．８３（２Ｈ，ｄ、、ｌ−９Ｈｚ）、８．４０（２Ｈ
，ｃｌ。 Ｊ＝９１１ｚ）、８．６７（ＩＨ，ｓ）、９．８０（Ｉ
Ｈ，ｄ。 Ｊ ＝８１１ｚ）、１２．８３（ＩＨ，ｂｒｏａｄ ｓ
）実施例７ （］） ］７−フェニルアセトアミＦ−３−１−フルオ
キシ−１３−セフェム−４−カルボン酸（１５ｇ）およ
び塩化メチレン（］５０ｙ＋、’）からなる浴液にトリ
エチルアミン（３，４１ｇ）、ＮＮ−ジメチルフェニル
アミン（１０，：ｌ）およびトリノチルりロロシラン（
ｓ６４１を１１旧次、室を品で攪拌下加えた後、室温で
１時間撹拌する。これに５塩化燐（７０３Ｑ）を−３５
゛Ｃで加え、−２５〜−２０６で］、 ５１．１Ｉｌｉ
、ｆｌＪ％ｌ牛した後、メタノール（６１πｔ）を加え
、同１！１１１１度で４０分間攪拌する。反応液に水（
５（１ｍ／）を−２０〜−］０℃で加え、有機層を分取
し、水で２度洗浄する。水層と、洗液を合し、塩化メチ
レンで２度次いでジエチルエーテルで１度洗浄しり後、
１０％水酸化ナトリウム水溶液で冷却下にｐ Ｈ４，７
に調整する。析出ｌＩ勿を砂取し、水、アセトン、次い
でジエチルニーデルで順次洗浄した後、５酸化燐で乾燥
すると、７−アミノ−３−トシルオキシ−３−セフェム
−４〜カルボン酸（５，ｔｌｌｑ）を得る。 ｎ１ｌ） １７２℃（分解） １、 Ｒ，ｙ ５（） ｑ″′： ３２１０．１８００
．１６５３．１６２０ａ＋＋ａＸ Ｎ、 ｈｔ Ｉｔδ（］）］２０−１−ＮａＨＣ０３，
ｐｐｍ： ２．４５（３）１ 、ｓ ）。 ３．５１（２］−１，ｑ、Ｊ＝１８１ｉｚ）、、５．０
８（ＩＨ，ｄ。 Ｊ −−５Ｉｌｚ ） ＋ ５５１ （Ｉ Ｈｌ （ｌ
ｌ Ｊ−５Ｈｚ ） ＋ ７４８（２１（、（１，Ｊ
＝９Ｈｚ）、７．８４（２１Ｔ、ｄ 、Ｊ＝９Ｈｚ） ＋２１２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキンイミノ凸１酸（シンｙ（１，１生イ本、ｆ１．
７６＆）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（０，３３Ｌ
）、オギン環化燐＜ １．４６ ｇ）、トリメチルシリ
ルアセトアミド（０，５ＬＪ）および酢酸エチル（１ｏ
ｙ／）を常法に従って処理すると、活性化された酸の溶
液を舟る。一方、７−アミノ−３−トシルオキシ−３−
セフェム−４−カルボン酸（１，０Ｌｊ）および酢酸エ
チル（１５πｌ）の懸濁液にトリメチルシリルアセトア
ミド（２，７＆）を加え、室温で撹拌する。この溶液に
、先に慢られた活性化された酸の溶液を−１５ｃで一気
に加えた後−５〜５”Ｃで１時間１程拝する。反応液を
一２０℃に冷却し、水（３０＋ｎ／）を加え、次いで炭
酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ６，５に；Ｊｌ整する。 不溶物をｐ去しだ後、炉液から水層を分取し、塩酸でｐ
Ｈ３，０に調整する。析出物をＰ取し、乾燥すると、？
−（２−（２−アミンチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノアセトアミド１３−トシルオキシ−３−セ
フェム−４−カルホンｌ＃（シン異１生体、１．（１）
を得る。 ■、” ’ＷＡＸ″’： ３３５０，１７８０．１６７
０．１６３０ｃｍＮ、Δ（、Ｒ，６（ＤＭＳＯ−ｄ６
、ｐｐｍ）：２．１７（３１１，ｓ）。 ３．７１（２Ｈ，ｍ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、５．３
２←ｌ Ｈ。 ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．８７（ＩＨ，ｄｄ’、Ｊ＝５Ｈ
ｚ。 ８Ｈｚ）、６．８２（ＩＨ，ｓ）、７．５０（２Ｈ，ｄ
。 Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９２（２Ｈ，ｄ、、１＝８Ｈｚ）。 ９．７３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） 実施例８ ＋１＋２−（２−ホルムアミドチアゾール−′４−イル
）−２−エトキシカルボニルメトキシイミノ酢酸（シン
異性体、１．３５Ｌｊ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（３９：（ｗｇ ）、−オキシ塩化燐（８２５ｔＲｇ
）、テトラヒドロフラン（２ｔ、２ｍ／）７−アミノ−
３−セフェム−４−カルボン酸の４−二トロベンジルエ
ステル（１，５４ｇ）、アセトン（３，９＊＋ｔ）およ
び水（３，９＋ｙｌ）を実施例３−（１）と同様に処理
して？−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−エトキシカルボニルメトキシイミノアセトア
ミド〕−３−セフェム−４−カルホン酸の４−二トロペ
ンシルエステル（シン！Ｉｉｊ外体、２．５２ｇ）を７
１＞る。 ヌジョープレ ］、Ｒ，ｌ／ ： ３２５０，１？９０，１７：３０，
１ｆｉ９０゜Ｉ Ｇ ４０Ｃｍ ＮＪ（、、Ｒ，δ（ＤＭＳＯ−ｃｌＬ、 、 ｐｌ）ｍ
） ： １．２３（３Ｈ、ｔ 。 Ｊ＝７１−１ｚ）、３．６６（２Ｈ，ｓ）、４．１３（
２Ｈ，ｑ。 Ｊ−−７１−１ｚ）、４．７４（２Ｈ，ｓ）、５．２２
（１Ｂ、ｄ。 Ｊ＝５Ｈｚ）、５．４２（２Ｈ，ｓ）、５．９８（Ｈ（
、ｄｄ。 Ｊ＝５Ｈｚ、９Ｈｚ）、（ｉ、４９（ＬＨ，ｂｒｏａｃ
ｌ ｓ）。 ７．４３（Ｈ（、ｓ）、７．７１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈ
ｚ）。 ８．２３（２１−］、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．５２（Ｉ
Ｈ，ｓ）。 ！１．６８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、１２．６（ｉ（
ＩＨ，ｓ）［２） ７− （２−（２−ホルムアミドチ
アゾール−４−イル）−２−工トキシカルボニルメトキ
シイミノアセトアミド〕−３−セフェム−４−カルホン
酸の４−二トロベンジルエステル（シン異性体、２５２
＆）、１０％パラジウム炭素（１，：ｌ）、エタノール
（１３ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍ／）、酢酸
（０，２２ｍ／）および水（２，２ｇ／）を莢施例３−
１２］と同様に処理して、７−［２−（２−ホルムアミ
ドチアゾール−４−イル）−２−エトキシカルボニルメ
トキシイミノアセトアミド〕−３−セフェム−４−カル
ボン酸（シン異性体、０．４Ｌｊ）を舟る。 １、Ｒ，Ｖ’ジ”＝’ ： ３２５０，３０６０，１７
８０，１７５０゜１６９０ 、１６６０Ｃ〃＋ Ｎ、Ｍ、Ｒ，δ（ＤＭＳＯ−ｄ６ 、ｐｐｍ）：１．２
３（３Ｈ，ｔ。 Ｊ＝７Ｈｚ）、３．６１（２Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）、４
．１５（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７１１ｚ）、４．７３（２Ｂ、
ｓ）。 ５．１３（Ｉｎ、ｄ、、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．８７．（Ｉ
Ｈ，ｄｄ。 Ｊ＝５Ｈｚ、９Ｈｚ）、６．４８（ＩＨＩｌ）ｒｏａｄ
ｓ）。 ７．４３（ＩＨ，ｓ）、８．５０（ＩＨ，ｓ）、９．（
ｉ２（ＬＨ，ｄ、］＝９Ｈｚ）、１２．５８（ＩＨ，５
）（３＋ ７−１： ２− （２−ホルムアミドチアゾ
ール−４−イル）−２−エトキシカルボニルメトキンイ
ミノアセトアミド〕−：）−セフェム−４−カルホン酸
（／ンゲ（１１１体、（１，３５す）、濃塩酸（＋１．
３９ｇ）、テトラヒドロフラン（８ｍｌ）およびエタノ
ール（５，３ａ＋／）からなる溶液を室蒲１で４．５時
間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残鎚を炭酸水素ナト
リウム水ｍ液に浴解し、活性法で処理した後、ｒ過する
。Ｐ液を１０％塩酸で水冷下にｐＨ″：３，５に畿贅す
る。析出物をｂ・取し、水洗した後、乾燥すると、７−
（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−エト
キシカルボニルメトキシイミノアセトアミド〕−３−セ
フェム−４−カルボン酸（シン異性体、０．１ｇ）を得
る。 １、Ｒ，ｖ’シフ″′： ３２５０，３０５０，１７７
５，１７２０゜ａｘ １ １６６０．１６３０，１５５０ｃｌｌ＋、Ｎ、 Ｋ Ｒ
，δ（Ｄｈ（Ｓｏ−ｄ６ 、 ｐｐｍ） ： １．２１
（３Ｈ、Ｌ 。 Ｊ＝７Ｈｚ）、３．５９（２Ｈ，ｓ）、４．１４（２Ｈ
，ｑ。 Ｊ＝７Ｈｚ）、４．６６（２Ｈ，ｓ）、５．１０（ＩＨ
，ｄ。 Ｊ＝５Ｈｚ）、５．８３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、８
Ｈｚ）’。 ６．４７（Ｈ（、ｂｒｏａｄ ｓ）、６．７８（ＩＨ，
ｓ）。 ７．２３（２１４，ｓ）、９．５２（１０，ｄ、Ｊ＝８
１（ｚ）実施例９ ＋１） Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ｏ、３１ ）
およびオキシ塩化燐（０，６７ｇ）から常法に従いビ／
Ｉ／ スマイヤーｔＡ１４ヲＸ１．’ｌｌにし、凸ト酸
エチル（１０ｔｓｌ）に懸濁する。この１ヒ局１夜に２
−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル） −２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシイミノ）酢酸（シ
ン異性体、１．２＆）を水冷か・押下に加え、３０分間
同錨１度で攪拌する。この溶液を７−アミノ−３−セフ
ェム−４−カルボン酸（０，８１、トリメチルシリルア
セトアミド（４，２ｇ）および酢酸エチル（２０ｍ／）
の浴液に一２５゛Ｃで加え、−２０〜−１０°Ｃで１時
間攪拌する。反応液に水および酪酸エチルを加えた後、
１！１１酸工チル層を分取する。水層を酢酸エチルで抽
出し、両ｌ′！Ｉｒ酸エチル層を合し、水を加えた後、
灰酸水素ナトリウム飽和水溶液でｐＨ７，５に調整する
。水層を分取し、酢酸エチルを加え、塩酸でｐＨ１，５
に調整した後、酢酸エチル層を分取する。水層を１１酸
エチルで抽出し、両１！ｉｌ−酸エチル層を合し塩化す
トリウム飽和水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで
ｉｉｒ、ｚ燥する。これを減圧漂縮し、残置をジエチル
エーテルで結晶化した後、析出１りｌをｂコ取し、乾燥
すると７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−２−（２，２゜２−トリフルオロエトキシイミ
ノ）アセトアミドシー３−セフェム−４−カルボン酸（
シン異１’Ｌ体、１．５５ｇ）をＶ）る。 １．１ｚ、ｙ５ｉ９．’： ３２５０，１７９０．１６
９０’、１６６０゜ａｘ １６３０．１６０５’、１５８０，１５５０ｃＴｉｒ１
Ｎ、Ｍ、Ｒ，δ（ＤＭＳＯ−ｄ６．ｐｐｍ） ：３．６
７（２Ｈ、ｂｒｏａｄ ｓ）。 ４．７８（２］−１，ｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、５．１７
（ＩＨ，ｄ。 Ｊ＝５＋ｌｚ）、５．９２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、
８ｌ−１ｚ）。 ６．５３（１１（、Ｌ 、Ｊ＝４Ｈｚ）、７．５２（Ｉ
Ｈ，ｓ）。 ８．５７（ＩＨ，ｓ）、９．８３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８）
ｉｚ）。 １２．６７（ＩＨ，１）ｒｏａｄ ５）（２１７−（２
−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−（
２，２，２−トリフルオロエトキシイミノ）アセトアミ
ドシー３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体、１
−５ ＬＪ）−濃塩酸（１３πｔ）、テトラヒドロフラ
ン（１０ｍ／）およびメタノール（：３０ｍ／）の７３
♀故を室温で２時間攪拌する。反応液から溶媒を留去抜
水（５０ｔｎ（）を加え、炭酸水素ナトリウム水１ｆＲ
（ＺでｐＨ７５〜８０に調整する。灰米処理後炉液を水
冷下１３Ｈ３，４に調整し、析出するＩｉ！；ｉ体をＰ
取すると、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−フ イノＬ））−２−（２，２，２−１−り庫ルオロエトキ
シイミノ）アセトアミドシー３−セフェム−４−カルボ
ン酸くシン異性体、１．１ｇ）を得る。 ヌジ：ｌ″’： ３４５０，３３００．１７８０，１６
６ｔ］。 ”” ｖｍａｘ １６２５、１５９０．１５５０Ｃｉ’ Ｎ、Ｍ、Ｒ，δ（ＤＭＳＯ−ｄ６．ｐｐｍｃ３．６０（
２Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）。 ４．７０（２Ｈ，ｑ、Ｊ”、８．５１１ｚ）、５．１３
（ＩＨ，ｄ。 Ｊ＝５Ｈｚ）、５．８７＜ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、８
Ｈｚ）。 ６．５２（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ）、６．８７（ＩＨ，
ｓ）。 ９．８０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） 芙施例１Ｏ ＋１＋２−（２−ポルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−（２−クロロエトキシイミノ）１！１１．酸（シ
ン異性体、３．４７ｇ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（１，１Ｌｊ）、オキシ塩化燐（２，３７）および白
）酸エチル（３５ｍ／）からなる溶液と、７−アミノ−
；３−セフェム−４−カルボン酸（２，５７）およびビ
ス（トリメチルシリル）アセトアミド（１２，７＆）の
６に酸エチル（２５ゴ）からなる溶液を夾ｈＬ例：３−
［１）とト帽羨Ｖこ処理して７−（２−（２−ホルムア
ミドチアゾール−４−イル）−２−（２−クロロエトキ
シイミノ）アセトアミドシー３−セフェム−４−カルボ
ン酸（シン異性体、１．８５９）を舟る。 ヌジョーヅレ １、Ｒ，ｕ ： ３２５０，３０５０．１７８０．１（
ｉ９５゜１ａＸ １６８５．１６５５．１６２５ｃｍ ＮＪ１．Ｒ，δ（ＤＭＳＯ−ｄ６ 、ｐｐｍ） ３．６
２（２Ｈ、ｒＪ 。 Ｊ”４１１ｚ）、３．８６（２Ｎ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）。 ４．３７（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、５．１（ｉ（ＩＨ
，ｃｌ。 Ｊ＝５Ｈｚ）、５．９０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、９
Ｈｚ）。 ６．５２（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ）、７．５０（ＩＨ，
ｓ）。 ８．５３（ＩＨ，ｓ）、９．６８（ＩＨ，ｄ、］＝９１
１ｚ）。 １２．７２（ＩＨ，ｂｒｏａｄ ｓ） ＋２＋ ７− （２−（２−ポルムアミドチアゾール−
４−イル）−２−（２−クロロエトキシイミノ）アセト
アミドシー３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体
、１．８９）、濃塩酸（］６す）、テトラヒドロフラン
（４０ｇ／）およびメタノール（２７ｍ／）を実施例３
−＋３１と同様に処理して、７−（２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル〕−２−（２−クロロエトキシイミ
ノ）アセトアミドシー３−セフェム−４−カルボン酸（
シン異性体、１．４ｇ）を得る。 ヌジ″””’ ： ３４４０，３３００．３０７０．１
７８０゜””ＶｍａＸ １６Ｇ０，１６２５．１５５５ａｎ ＮＪ（、Ｒ，δ（ＤＭＳＯ−ｄ６．ｐｐｍ） ：３．６
０（２１１，ｓ）。 ３．８０（，２Ｈ，ｔ、Ｊ＝ｌＺ）、４．３０（２Ｈ，
ｔ。 Ｊ＝（ｉＨｚ）、５．１０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）。 ５．８３（１１１，ｄｄ 、］＝５Ｈｚ、９１１）、６
．４７（ＩＨ，ｓ）、６．７８（ＩＨ，ｓ）、７．２４
（２Ｈ，ｓ）。 ９．５８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） 実施例１】 ＋１）２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ＃）
−２−（第３級ブトキンカルボニルメトキンイミノ）
ｌ’！ｉｔ−酸（シンｙ４外体、３２す）、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（，０，８５２ｙ）、オギシ塩化燐
（１，７９＆）および酢酸エチル（３４肩ｌ ）からな
る溶液と７−アミノ−；３〜セフェム−４−カルボン酸
（１９５す）、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド
（９，９ｍ／）および西１゛酸エチル（１９，５＋＋＋
／）からなるＩ餐液を実施例３−（１）と同様に処理し
て７−（２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル
）−２−（第３級ブトキシカルボニルメトキシイミノ）
アセトアミドツー３−セフェム−４−カルホン酸（シン
異性体、２９ｇ）を得る。 １、Ｒ，戸ジ”＝’ ： ３２６０，３１８０，３０６
０，１７８５゜ａｘ １７３０．１６９０．１６４０ｃ１１Ｔ”Ｎ、Ｍ、Ｒ，
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６． ｐｐｍ） ： １．４４ （９
Ｈ、ｓ ） 。 ３、（ｉ３（２Ｈ，ｓ）、４．６２（２Ｈ，ｓ） 、５
．１２（ＩＨ。 ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）、５．８７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ
。 ９Ｈｚ）、６．４８（ＩＨ，ｂｒｏａｄ ｓ）、７．４
２（ＩＨ。 ｓ）、８．５０（ＩＨ，ｓ）、９．５７（ＩＨ，ｄ。 Ｊ＝９Ｈｚ）、１２．６２（ＩＨ，ｂｒｏａｄ ５）（
２１７−Ｃ２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−（ｆｆ＜３級ブトキシカルボニルメトキシイ
ミノ）アセトアミドツー３−セフェム−４−カルボン酸
（シン異性体、２．８ｇｌ、アニソール（２，８１１１
１）およびトリフルオロ酢酸（１１，２Ｍｔ）からなる
混液を室温で１時間ａ拌する。反応液に酢酸エチルおよ
び水を加えた後、炭酸水素ナトリウムでｐＨ７，０に調
整する。水層を分取し、酢酸エチル層を水で抽出する。 山水層を合し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで順
次洗浄した後、１０％塩酸で水冷下に１）Ｈ２，Ｏに調
整する。析出物を戸数し、水洗した後、乾燥すると、７
−（２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−
２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕−３−セ
フェム−４−カルホン酸（シン異性体、１．４３ｇ）を
１号る。 １、Ｒ，Ｍ””″’： ３２７０．３１２０．３＋１７
０，１７Ｇ０゜１７２０．１６り０，１６Ｇ０，１６２
０Ｃｉｒ１ＮＪｉ、Ｒ，δ（１）ＲＩＳＯ−ｄ６ 、ｐ
ｐｍ）：３．６０（２１１，ｓ）。 ４、（ｉ３＜２Ｈ，ｓ）、５．１１（１１１，ｄ、Ｊ＝
５１１ｚ）。 ５．８８（ＩＨ、ｄｄ、 Ｊ＝５＋１ｚ 、 ９Ｈｚ
） 、６．４８（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝４Ｈ２）、７．４４（
ＩＨ，ｓ）。 ８．５２（ＩＨ，ｓ）、９．５９（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝９
Ｈｚ）。 １２．６４（ＩＨ，ｂｒｏａｄ ５） （３１７−Ｌ ２− （２−ホルムアミドチアゾール−
４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−セフェム−４−カルボン間（シン異性体、１
．３５ｇ）、濃塩酸（３，９２６す）、メタノール（２
０肩ｌ）、水（１（１１１１）およびテトラヒドロフラ
ン（４０屑ｌ）からなる混液を３０℃で６時間攪拌する
。反応液からメタノールを減圧留去し、残留する水溶液
を１０野水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ４，２に調整す
る。 これを１０％塩酸でｐＨ３，０に調整し、析出物を砂取
した後、乾燥すると、７−（２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセト
アミド〕−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体
、ｏ、ｓ、Ｂヲｐ）る。 ヌジョープレ １、Ｒ，ｖ： ３３００（ｂｒｏａｄ）、３２０’＋１
（ｂｒｏａｄ）。 ａｘ １７７５．１６７０，１６３５Ｃ１ｌｒ’ＮＭ、 Ｒ，
δ（ＤＭＳＯ−＋１６ 、 ｌ）’ｐｍ） ： ３．６
４ （２Ｈ、Ｓ ） 。 ４．６４（２Ｈ，ｓ）、５．１３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈ
ｚ）。 ５．８６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、７Ｈｚ）、６．４
９（１１（、ｔ、３＝４Ｈｚ）、６．８２（ｌＨ，ｓ）
、７．３３（２Ｈ，ｓ）、９．５７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９
Ｈｚ）実施例１２ ＋１１２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシイミノ）？
ｌｉｔ；＋ソ（ノンＵ１１１生イネ、０９ｑ）、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミ１〜゛（ｏ２４１、オキシ塩化・
ν１（０，５＋？）および酢酸エチル（１０ｍｌ）から
なる溶液と７−アミノ−３−クロロ−３−セフェム−４
−カルボンｌＩＩ汐の４−二トロベンジルコニステルの
塩ｆゼ５１）礒（１，２：ｌ）、ｌ・リンチルシリルア
セトアミド（２，８Ｌ）および酢酸エチル（２０ｒｒｒ
ｔ ）からなる’ｆｅ： ？ｉ’ｉを実施例３−＋１＋
と同様（ｔこ処上甲して、？−（２−（２−ホルムアミ
ドチアゾール−４−イル）−２−（２，２，２−１−リ
フルオロエトキンイミノ）アセトアミド） −３−クロ
ロ−１３−セフェム−４−カルボン酸の４−ニトロベン
ジルニスデル（ノンＸ性（ｄ＜、１．９ ｙ ）をｒ）
る。 Ｔ、Ｒ，し””＝’ ： ３２５＋１．１７９０，１７
４０．１７＋１０゜１η１ｌＸ １６６０、ＨｉｌＯ，１５３（）Ｃツノ！Ｎ、 ｌｔ、
１． Ｒ，δ（１）ＩＳＯ−ｄ ６ 、 Ｉ） ｐＩＴ
Ｉ） ： ：（，９２（２１１、ｑ 。 Ｊ＝１７Ｈｚ）、４．７７（２１ｉ、ｑ、Ｊ＝８．５ｔ
ｌｚ）。 −５，：３５（ＩＩＬｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．４８（２
Ｈ，ｓ）。 ５９５（団、ｃｌｃｌ’、’Ｊ＝５Ｈｚ、８Ｈｚ） 、
７．５（＋（ＩＴ（、ｓ）、７．７０（２１Ｔ、ｄ、Ｊ
＝９１１ｚ）。 ８．２７（２Ｈ，ｄｊ＝９Ｈｚ）、８．５：３（ＩＩ−
１，ｓ）。 ９．９２（］、Ｈ，ｄ、Ｊ＝８１４ｚ）、１２．６７（
ＩＩＩ。 ｂｒｏａｄ ５） （ｚ＋ ７− Ｃ２−（２−ホルムアミ１−゛チアゾー
ルー４−イル）−２−（２，２，２−）リフルオロエト
キシイミノ）アセトアミドクー：３−クロロー：３−セ
フェム−４−カルボン酸の４−ニトロペンシルエステル
（シン異”ａ体、１．８ （／ ） 、］ （１１％パ
ラジウム炭素０．９ｇ）、メタノール（２０ｍｌ ）お
よびテトラヒドロフラン（２（１１１１／）からなる懸
濁液を実’Ｊｊｕｉ例３−（２）と同様に処理１７て、
７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−（２，２，２−１−リフルオロエトキンイミノ）
アセトアミド〕−３−クロロー３−セフェム−４−カル
ホン酸（′／ノン性体、１０Ｌｊ）を得る。 １、Ｒ，ｙ見’：Ｈ＝’ ： ３２５０ 、１７８０
、 ＋６９ｏ 、 １６５５゜１５３０ｏｎ’ Ｎ、Ｍ、Ｒ，δ（ＤＭＳＯ−ｄ６．ｐｐｍ）：３．８（
ｉ（２Ｈ，ｑ。 Ｊ＝１７Ｈｚ）、４．８０（２１１，ｑ、Ｊ＝８．５１
１ｚ）。 ５．３３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５１Ｌｚ）、５．９２（ＩＨ
，ｄｃｌ。 Ｊ”５Ｈｚ、８Ｈｚ）、７．５３（ＩＩＩ、ｓ）、８．
５３（ｏ＋、ｓ）、９．ｑａ（ｏ（、ａ、、＋＝ｓｎｚ
）。 １２．７ ｆ） （Ｉ Ｈ、ｌ〕ｒｏａｄ ｓ、）＋３
＋ ７− Ｃ２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−２−（２，２，２−１−リフルオロエトキシイ
ミノ）アセトアミドツー３−クロロ−３−セフェム−４
−カルホン酸（シンｉｉ、１．外体、＋１．７ｇ）、製
塩１１夕（０，４３ｍｉ ）およびメタノール（１（ｉ
Ｔｌｌ）を実施例３−（３）と同様に処理して７４２−
（２−アミノチアゾール−４−イル〕−２−（２，２，
２−トリフルオロエトキシイミノ）アセトアミド〕−３
−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸の塩酸塩（シ
ン萌１１に１・体、０６５り）を１１＋る。 １、Ｒ，し７″Ｊ″’： ：３３２０，３１５０，１７
７５，１７２０゜口１ａＸ １６（ｉｏ、１６４５．１（ｉ００’、１５４５ａｉ”
ＮＪｉ、’Ｒ，δ（ＤＭＳＯ−へ、 ｐｐｍ） ：’３
．８７（２Ｈ、ｑ 。 、Ｔ＝ｌｌＨ（ｚ）、４．８０（２Ｈ，ｑ、Ｊ”８．５
Ｈｚ）。 ５、：３０（１１４，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．８３ （
Ｉ Ｔ−１、ｄ ｄ 。 Ｊ＝５Ｈｚ、８Ｈｚ）、７．０５（ＩＨ，ｓ）、］（１
，００（ＩＨ、ｄ 、 Ｊ−８Ｔ（ｚ ） 実施例１３ （１１２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−プロパルギルオキシイミノ酢酸（シン異性体、１
．２７ｇ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０２■
）、オキシ塩化燐（８４３πｇ）および酢酸エチル（１
１，２πｌ）を常法に従って処理して、活性化された酸
の溶液を得る。一方、７−アミノ−３−メトキノ−３−
セフェム−４−カルホン酸の塩酸塩（＋、３３ｆ７）、
トリメチルシリルアセトアミド（４ｇ）、ビス（トリメ
チルシリル）アセトアミド（２Ｎ／）およびＩｌ！ｌＩ
′酸エチル（２０ｍ／）からなる混液を４０〜４５°Ｃ
で１時間攪拌する。この溶液に、先に得られた活性化さ
れた酸の溶液を一１５℃で一気に加え、−５〜−１０℃
で１５時間攪拌する。反応液に水（３０ｄ）を加え、不
溶物を戸数した後、ろ液から有機層を分取する。戸数し
た不溶物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶故に溶解し、こ
れを４１機層に加える。この１賓液をｐＨ７，５にＮ・
１・１整し、水層を分１ｔｙ、、 Ｌ、ｐＨ２に調整し
た後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗し、１ｉｆ
ｉｉ：酸マグネシウムて！ｉｊＺ燥し、次いで謔過する
。ｉ′ｌゴ液を減圧源７１１１・Ｉすると、黄色粉末の
７−（２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−プロパルキルオキシイミノアセトアミド〕−３−
メトキシ−；３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性
体、１．１）９）をｎ）る。 ＩＡ＜、Ｌノ７ジ”＝’ ： ３２００−３３００ 、
２５００−２６００ 。 ａｘ ２］２０，１７７０，１７１０，１（う９（）。 １ （ｉ ７００Ｆ’ Ｎ Ｍ、Ｒ，δ（ＤＭＳＯ−ｄ ６ 、 ｐｐｍ） ：
３．５０ （ＩＨ、ｍ） 。 ３．６５（２Ｈ，ｓ）、３．８２（３１（、ｓ）、４．
８（］（２Ｈ。 ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、５．２０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）
。 ５、．６２（ＩＨ，ｄ 、ｄ 、 Ｊ ＝４Ｈｚ 、８
１Ｔｚ） 、７．５２（ＩＨ，ｓ）、８．５５（ＬＨ，
ｓ）、９．（ｉ８（ＩＨ，ｄ。 Ｊ＝８Ｈｚ）、１２．６５（ＩＨ，１）ｒｏａｄ ｓ）
＋２＋ ７− （２−（２−ホルムアミドチアゾール−
４−イル）−２−プロパルギルオキシイミノアセトアミ
ド〕−３−メトキ／−；３−セフェム−４−カルボン酸
（シン異性体、０９Ｑ）、膿ｔ＝酸（０，９ｍ／）およ
びメタノール（１３５がｔ）の混液を室温で伺１削ｔ！
１１投拌する。反応液を３５℃で減圧凝縮し、残渣を水
に溶解した後、酢酸エチルで洗顔する。水層を＃、＃水
素ナトリウムでｐＨ７，０に調整した後、酢酸エチルお
よびシエ酸でｐＨ３，０に調整し、次いで水冷下に４ｔ
１拌する。析出物を砂取し、水洗し、乾燥すると、黄白
色粉末の７− ［，２７（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−プロパルギルオキシイミノアセトアミド〕
−３−メトキシ−３−セフェム−４−カルボン酸（シン
異性体、０．２５！／）を舟る。 ヌジョーヅレ ■、Ｒ１し ： ３３００，２５００−２６００．２１
２０゜ａｘ １７７５、ｌ７１０，１６７０，１（ｉ２０ｏ）ＩＮ、
ｋｌ、 Ｒ，δ（ＤＩＶｔｈＳＯ−ｄ６ ｌＩ）ｐｍ
） ： ３．５２ （ＩＨ、ｍ） 。 ３．８２（３１１，ｓ）、４．７７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝２
Ｈｚ）。 ５．１７（１１４，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、５．５８（ＩＨ
，ｄ、ｄ。 Ｊ＝４１１ｚ、８１１ｚ）、６．９３（ＩＩＩ、 ｓ）
、７１−７．３（２Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）、９．６７
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）実施例１４ （１）２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−１０バルギルオキシイミノ酢酸（シン異１１体、
１２７ｑ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００）
Ｉ（１）、オキシ塩化溢（ｓ−ｓ、ｏ＊１および酢酸エ
チル（１１，２Ｍ／）を常法に従って処理して、活性化
された酔の溶液を得る。これを、７−アミン−３−クロ
ロ−３−セフェム−４−カルホン酸の塩酸塩（２Ｑ）、
トリメチルシリルつ′セトアミド（６す）、ビスくトリ
メチル７リル）アセトアミド（３ｍｌ ）および酢酸エ
チル（４（ｌ ｍｌ ）からなるｈｔ酸に一１５℃で−
・箕に力１１え、次いで−５〜−１ｏ’ｃで１５時間攪
拌する。反応液に水（３０πｔ）を加え、酢酸エチル層
を分取した後、炭酸水素ナトＩＪウム飽和水溶【イｆで
抽出する。抽出液に１３１−酸エチルを加え、１０％塩
酸でｐＨ２，０に調整した後、ｌ’！１１酸エチル層を
分取し、水洗し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した後
、ｐ過する。Ｐ液を減圧イ′展縮し、残渣Ｈｉ？酸エチ
ルおよびジインプロピルエーテル燥すると、黄色粉末の
７−（２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−プロパルギルオキ／イミノアセトアミド〕−；３
−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体
、１５ｇ）を得る。 １、 Ｒ． ｖ’ジ′″′″″’ ： ３２５０−３３
００．２５００−２６００。 １ａＸ ２１２０、１，７８０，１７２５，１６９０。 １ ６ ７ ０Ｃｍ Ｎ． ｈｔ． Ｒ．δ（ＤＭＳＯ−ｄ６ 、ｐｐｍ）：
３．４５（ １１４ 、ｍ）。 ３、５７（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，］＝２０Ｈｚ）、４．７７
（２Ｈ。 ｄ．Ｊ＝２Ｈｚ）、５．２８（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）
。 ５、８０（ＩＨＪ 、ｄ 、Ｊ＝４Ｈｚ，８Ｈｚ）、８
．４２（ＩＨ，Ｓ）、８．５２（ＩＨ，Ｓ）、９．７８
（ＩＨ，（］。 Ｊ＝８Ｈｚ）、１２．７２（ＩＨ，ｌ）ｒｏａｄ ｓ）
（２１ ７ − （ ２ − （ ２−ホルムアミドチ
アゾール−４−イル）−２−フ゛ロパルギルオキシイミ
ノアセトアミド〕−３−クロロ−３−セフェム−４−カ
ルボン酸（シン異性体、１．４ｇ）、濃塩酸（１，４１
／）およびメタノール（２０河ｔ）を実施例３−１３＋
と同様に処理して、黄白色粉末の７−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イルクー２−プロパルギルオキシイ
ミノアセトアミド〕−３−）’クロー３−セフェム−４
−カルホン酸（シン異性体、０７ｇ）を得る。 １、 Ｒ，Ｖ’ジ：Ｉ″’ ： ３３５０，２５００−
２６００．２１３０゜１ηａｘ １７７５．１７１０，１６７０．１６３０ＣＩＩＮ０Ｍ
、Ｒ，δ（ＤＭＳＯ−ｄ６．ｐｐｍ）：４．３８（ＩＨ
，ｍ）。 ４．４８（２Ｈ、ＡＢ−ｑ 、 Ｊ＝１９Ｈｚ ） 、
４．７２（２Ｈ。 ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、５．２８（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝４Ｈｚ
）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 基を、イ：昧する）で示されるチアゾリル基、Ｒ２はハ
ロゲン、カルボキシもしくはエステル化されたカルボキ
シで１ｆｆｆ換されていてもよい脂肪族灰化水系残基、 Ｒ３は水素原子まだは低級アルキル基、Ｒ４は水素原子
、ハロゲン原子、低級アルキル基まだは式ニー０−Ｒ’
（ここでＲ７は水素原子、低級アルキル基もしくはアシ
ル基を意味する）で示される基、 Ｒ５はカルボキシ基またはそのエステルをそれぞれ意味
し、 ただし １）Ｒ３が水素原子のときには、Ｒ４は水素原子、ハロ
ゲン原子または式ニー０−Ｒ７（ここでＲ７は上記と同
じ）で示される基であり、 ２）Ｒ３が低級アルキル基のときには、Ｒ４は低級アル
キル基であり、さらに ３）Ｒ４が水素原子、ハロゲン原子または式ニー０−Ｒ
７（ここでＲ７は水素原子もしくは低級アルキル基を意
味する）で示される基のときには、Ｒ２はハロゲン、カ
ルボキシもしくはエステル化されたカルボキシで置換さ
れたアルキル基まだはハロゲン、カルボキシもしくはエ
ステル化されたカルボキシで置換されていてもよいアル
ケニル基もしくはアルキニル基であるうで示されるセフ
ェム化合物またはその塩。
Applications Claiming Priority (7)
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|---|---|---|---|
| GB10699/77A GB1600735A (en) | 1977-03-14 | 1977-03-14 | Cephem and cephem compounds and processes for preparation thereof |
| GB75/78 | 1978-01-03 | ||
| GB29245/77 | 1978-01-03 | ||
| GB42315/77 | 1978-01-03 | ||
| GB10699/77 | 1978-01-03 | ||
| KR7802782A KR820001285B1 (ko) | 1977-03-14 | 1978-09-13 | 세펨화합물의 제조방법 |
| KR1019820000231A KR830000455B1 (ko) | 1977-03-14 | 1982-01-18 | 세펨화합물의 제조방법 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2916978A Division JPS53137988A (en) | 1977-03-14 | 1978-03-14 | Cephem and cepham compounds and process for their preparation |
Related Child Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| JP2193986A Division JPH03135972A (ja) | 1977-03-14 | 1990-07-24 | チアゾリル酢酸類 |
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| JP2193989A Division JPH03115288A (ja) | 1977-03-14 | 1990-07-24 | セフェム化合物またはその塩 |
| JP2193987A Division JPH0720947B2 (ja) | 1977-03-14 | 1990-07-24 | アミノチアゾリル酢酸類 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60142994A true JPS60142994A (ja) | 1985-07-29 |
| JPH0262556B2 JPH0262556B2 (ja) | 1990-12-26 |
Family
ID=27256566
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| JP59182443A Granted JPS60142971A (ja) | 1977-03-14 | 1984-08-30 | ７―置換―３―セフェム―４―カルボン酸化合物 |
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