JPH0468316B2

JPH0468316B2 -

Info

Publication number: JPH0468316B2
Application number: JP57227657A
Authority: JP
Inventors: Ban Kuwata; Morimasa Arakawa; Tokio Ogi; Yasuo Fujimoto
Original assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Current assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date: 1982-12-28
Filing date: 1982-12-28
Publication date: 1992-11-02
Also published as: JPS59122483A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は医薬として有用な新規モナコリン誘導
体、特に高脂血症治療剤および動脈硬化予防剤と
して有用な次の一般式（）（式中、R¹は水素原子またはメチルを示し、−
CR²（R³）（R⁴）は−Ｃ（ハロゲン原子）₃、−CH
（ハロゲン原子）₂、−Ｃ（低級アルキル）（ハロゲン
原子）₂、−Ｃ（低級アルキル）（ハロゲノ低級アル
キル）（ハロゲン原子）、−CH（低級アルキルチ
オ）（低級アルキル）、−CH（ベンジルチオ）（低
級アルキル）−CH（SH）（低級アルキル）、CH
（N₃）（低級アルキル）、または−CH（OH）（低級
アルキル）を示し、R⁵は水素原子を示し、そし
て点線結合は存在するかまたは存在しないことを
意味する）で表わされる新規なモナコリン誘導体及びこれら
を含有する高脂血症治療剤に関する。人口の高齢化にともない種々の成人病が増加す
る傾向にある。成人病の中でも動脈硬化は、高血
圧症、虚血性心疾患、脳梗塞などの危険因子であ
り、その主因は高脂血症である。この高脂血症を
治療する薬剤はいくつか知られているが、その副
作用などにより、満足できる薬剤はないといわれ
ている。最近、モナスカス・ルーベルがコレステロール低
下作用を有する種々のモナコリン系化合物を産生
することが発見され、特に次式で表わされるML
−236A（）及びML−236B（）が知られてい
る（特開昭51−13688号、同50−155690号）。

【式】

【式】本発明者は、当該モナコリン系化合物の研究に
おいて、ML−236Aの種々の誘導体を合成し、そ
の薬理活性を検索していたところ、前記一般式
（）で表わされるモナコリン誘導体が優れたコ
レステロール低下作用を有し、心筋梗塞、動脈硬
化等の心臓病の治療及び予防に有用であることを
見出し、本発明を完成した。従つて、本発明の目的は、医薬として有用な上
記一般式（）で表わされる新規なモナコリン誘
導体を提供することにある。他の目的は、一般式（）で表わされる新規な
モナコリン誘導体を含有する高脂血症治療剤を提
供することにある。一般式（）において、−CR²（R³）（R⁴）で表
わされる基において、ハロゲン原子及びハロゲノ
低級アルキルにおけるハロゲン原子としては、塩
素原子、臭素原子、弗素原子等が挙げられ、低級
アルキル、ハロゲノ低級アルキル及び低級アルキ
ルチオにおける低級アルキルとしては、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等が挙
げられる。また、点線結合が存在するしかないか
によつて次の二つの化合群に分けられる。

【式】

【式】（式中、R¹，R²，R³，R⁴およびR⁵は前記と同
じ意味を有する）一般式（Ｉ）の新規モナコリン誘導体は次の如
くして製造される。方法１：（式中、R¹，R²，R³，R⁴および点線結合は前
記と同じ意味を有し、R⁶はｔ−ブチル基または
トリアルキルシリル基を示す）すなわち、一般式（）の化合物を酸と反応さ
せることにより、一般式（）の化合物が得られ
る。用いうる酸としては、弗化水素、メタンスル
ホン酸、パラトルエンスルホン酸などがあげられ
るが、好ましくはR⁶がトリアルキルシリル基の
場合は、弗化水素酸、ｔ−ブチル基の場合はメタ
ンスルホン酸あるいはパラトルエンスルホン酸な
どである。反応はアセトニトリル、塩化メチレ
ン、塩化エチレンなど溶媒中、室温で数十秒〜12
時間行うのが好ましい。方法２：（式中、R¹，R²，R³，R⁴，R⁶および点線結合
は前記と同じ意味を有する）すなわち、一般式（）の化合物に一般式
（）のカルン酸またはその反応性誘導体を反応
させることにより一般式（）の化合物が製造さ
れる。一般式（）のカルボン酸の反応性誘導体
としては、例えば酸ハライド、酸無水物、混合酸
無水物、酸アジド、活性エステル等があげられ
る。カルボン酸の反応性誘導体を使用するとき
は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジ
オキサン、ベンゼン等の溶媒中、苛性アルカリ、
炭酸アルカリ、重炭酸アルカリ、ジアルキルアミ
ン、ピリジン等の塩基の存在下行うのが好まし
い。反応温度は、室温で行うのが好ましく、反応
は10分〜10時間で終了する。また、一般式（）
の化合物と一般式（）のカルボン酸を直接反応
させるときは、ジシクロヘキシルカルボジイミド
等の縮合剤の存在下行うのが好ましい。また、一般式（）中、R⁴がアジド基、水酸
基で表わされる化合物は、一般式（）中、R⁴
がハロゲン原子である化合物から、次のごとくし
て製造することもできる。（式中、R¹，R²，R³，R⁶および点線結合は前
記と同じ意味を有する）すなわち、ハロゲン体（）をアジド化してア
ジド体（）を、このアジド体（XI）を還元して
アミノ体（XII）を、またこのアミノ体（XII）に亜
硝酸を作用させてヒドロキシ体（）を得るこ
とができる。ハロゲン体（）からアジド体（XI）への反応
は、エタノール、プロパノール、カルビトール、
水などの溶媒中でハロゲン体（）にナトリウム
アジドを50℃〜150℃の温度で１〜20時間反応さ
せることにより行なわれる。アジド体（XI）からアミノ体（XII）への反応
は、メタノール、エタノール、プロパノールなど
の溶媒中でパラジウムなどの触媒存在下に接触還
元することにより行なわれる。アミノ体（XII）からヒドロキシ体（）への
反応はジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフランなどの溶媒中、亜硝酸ナトリウムおよ
び酢酸を加えて、室温で５分〜５時間反応させる
ことにより行なわれる。さらに、一般式（）中、R⁴がメルカプト基で
表わされる化合物は、一般式（）中、R⁴がハ
ロゲン原子である化合物から、次の如くして製造
することもできる。（式中、R¹，R²，R³.R⁶，Ｘおよび点線結は前
記と同じ意味を有する）すなわち、ハロゲン体（）にソジウムビスル
フイドを反応させることにより、メルカプト体
（）が得られる。反応は、ジオキサン、ジエ
チレングリコールなどの溶媒中、ソジウムビスル
フイドを加え、50〜150℃の温度で１〜10時間反
応させることにより得られる。なお、原料である一般式（）の化合物は、式
（）で表わされるML−236Bあるいはその還元
体にイソブチレンあるいはトリアルキルシリルク
ロリドを反応させ、次いでα−メチル酪酸を脱離
せしめることにより得られる。ML−236Bの還元
体は、ML−236Bをパラジウム−炭素などの触媒
の存在下に水素添加することにより得られる。これらの反応により得られた本発明化合物の単
離・精製は、通常の方法、すなわち抽出再結晶、
カラムクロマトグラフイーなどにより行なわれ
る。このようにして得られた本発明化合物（）は
コレステロール生合成における律速酵素である３
−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイ
ムＡリダクテース（HMG CoA reductase）を
特異的に阻害する。本発明化合物（）のコレス
テロール生合成阻害活性をKnaus et al.，J.Biol.
Chem.234，2835（1959）に記載の方法に従つて測
定したときのコレステロール生合成を50％阻害す
る濃度（Ｉ C₅₀）は第１表のとおりである。

【表】以上の如く、本発明化合物はコレステロール生
合成を強力に阻害し、高脂血症治療剤および動脈
硬化予防剤として有用である。本発明化合物は経口的または非経口的に例えば
カプセル剤、錠剤、注射剤等の形で投与すること
ができる。投与量は年令、症状、体重等によつて
異なるが、通常は成人に対し１日約0.1〜500mgを
３〜４回に分けて投与される。本発明化合物は公知の製剤方法により任意の剤
型、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、注
射剤、坐剤、懸濁化剤などとして使用することが
できる。これらの各種製剤は常法に従つて、固体
または液体の担体、稀釈剤緩衝剤、賦形剤など製
剤技術分野において通常使用され得る既知の補助
剤を用いて製剤化することができる。次に実施例をあげて本発明を詳細に説明する
が、もとより本発明はこれにより限定されるもの
ではない。参考例１ ML−236A−6′−メチル−３−ｔ−ブチル−ジ
メチルシリルエーテル（500mg）、ピリジン
（200μl）をテトラヒドロフラン（５ml）に溶解
し、アルゴンガス下にトリクロロ酢酸クロライド
（418.4mg）を冷却下に滴下し、室温で40分間撹拌
する。反応終了後、反応液を酢酸エチル（100ml）
で希釈し、２％塩酸、飽和食塩水、飽和重曹水、
飽和食塩水各50mlで順次洗浄後、有機層を無水硫
酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去すること
により淡黄色油状物として下記化合物（600.5mg）
を得る。赤外線吸収スペクトル（液膜）νcm^-1 3000，2980，2900，1770，1750，1460，1380， 1355，1260，1200，1090，1055，1020，1000， 930，835，790，750，695 同様にして下記表２の化合物を得た。

【表】

【表】参考例２ ML−236A−3tert−ブチル−ジメチルシリー
ルエーテル（100mg）、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド（98.1mg）ジメチルアミノピリジン（58
mg）をテトラヒドロフラン（２ml）に溶解し、ア
ルゴンガス下に酢酸−α−イソプロピルスルフイ
ド（77.1mg）を室温で滴下し、一夜撹拌する。反
応終了後、生成する尿素誘導体を去し、結晶を
酢酸エチル（10ml）で洗浄する。液と洗液を合
せて、２％塩酸、飽和食塩水、飽和重曹水、飽和
食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。有機層を留去して得られた残留物をシリカゲ
ル（10ｇ）によるカラムクロマトグラフイーで分
離し（展開溶媒：CH₂Cl₂／アセトン＝39／１）、
下記化合物を得る。赤外線吸収スペクトル（液膜）νcm^-1 3000，2960，2900，1730，1460，1360，1260， 1160，1090，1050，1020，930，840，795，745 同様にして下記表３の化合物を得た。

【表】

【表】実施例１参考例１で得られた化合物（R¹＝CH₃，R²，
R³，R⁴＝Cl，R⁵＝Si〔（CH₃）₂〕Ｃ（CH₃）₃，点線
結合存在）（600.5mg）をアセトニトリル（7.5ml）
に溶解し、アルゴンガス下に46％弗化水素（１
ml）を滴下し、室温にて2.5時間撹拌する。反応
終了後飽和重曹水で中和し、酢酸エチル（100ml）
で抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄後硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を留去して得られた
残留物をシリカゲル（50ｇ）によるカラムクロマ
トグラフイーに付し（展開溶媒CH₂Cl₂／アセト
ン＝９／１）、主画部を濃縮後エーテルより再結
晶して下記化合物（411.2mg）を得る。融点 141〜143℃ 赤外線吸収スペクトル（KBr）νcm^-1 3670，3450，3000，2940，1760，1730，1380，
1280， 1080，1060，1050，880，870，840，800，680 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δppm 0.85〜0.95（3H，二重線），1.05〜1.15（3H，二
重線） 2.55〜2.65（2H，二重線），4.5〜6.4（多重線）同様にして下記表４の化合物を得た。

【表】

【表】実施例２参考例１で得られた化合物（R¹＝Ｈ，R²，R³，
R⁴＝Cl，R⁵＝Ｃ（CH₃）₃、点線結合不在）（243.8
mg）を塩化メチレン（１ml）に溶解し、メタンス
ルホン酸（0.1ml）を室温下に滴下する。30秒後
に反応混合液を飽和重曹水（10ml）中にあけ、酢
酸エチル10mlで２回抽出する。抽出液を水洗後、
硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去するこ
とにより油状物（185.0mg）を得る。これをシリ
カゲル（10ｇ）によるカラムクロマトグラフイー
に付し（展開溶媒CH₂Cl₂／アセトン＝19／１）
無色粘稠な油状物として下記化合物を得る。赤外線吸収スペクトル（液膜）νcm^-1 3450，2960，2900，1760，1445，1380，1250， 1180，1070，1050，980，900，850，830，740，
680 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δppm 0.80（3H，二重線） 2.65（2H，二重線）同様にして下記表５の化合物を得た。

【表】

【表】参考例３参考例１で得た化合物（R¹＝Ｈ，R²＝Ｈ，R³
＝CH₃，R⁴＝Br，R⁵＝Ｃ（CH₃）₃、点線結合不
在）（629mg）をカルビトール（20ml）に溶解し、
ナトリウムアジド（117.2mg）を水（3.4ml）に溶
解し加える。油浴上90〜95℃にて一夜撹拌し、冷
後、エーテル（40ml）を加え反応混合物を溶解す
る。これを水洗し、硫酸マグネシウムにて乾燥
後、溶媒を留去することにより下記化合物を得
た。赤外線吸収スペクトル（液膜）νcm^-1 2980，2900，2100，1730，1440，1360，1340， 1250，1230，1190，1060，920 同様にして下記表６の化合物を得た。

【表】実施例３参考例３で得られた化合物（R¹＝Ｈ，R²＝Ｈ，
R³＝CH₃，R⁴＝N₃，R⁵＝Ｈ、点線結合不在）
（209.4mg）をメタノール（４ml）に溶解し、５％
パラジウム炭素（21mg）を加え、水素ガス気流
中、常圧下に室温で激しく撹拌する。８時間撹拌
後、触媒を別し、溶媒を留去することにより下
記化合物（125.5mg）を得る。赤外線吸収スペクトル（液膜）νcm^-1 3390，2940，2880，1720，1430，1370，1430， 1370，1250，1190，1160，1050，720 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）νcm^-1 0.80（3H，二重線）、2.50（2H，二重線） 3.50（2H，一重線）同様にして下記表７の化合物を得た。

【表】実施例４実施例３で得られた化合物（R¹＝Ｈ，R²＝R³
＝C₂H₅，R⁴＝NH₂，R⁵＝Ｈ、点線結合不在）
（34.8mg）をジオキサン（１ml）に溶解し、亜硝
酸ソーダ（55mg）を50％酢酸（0.5ml）に溶解し
た溶液を10分間に３回に分けて、室温下に滴下し
た。滴下後、水を加えて酢酸エチルにて抽出す
る。抽出液を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、
硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去するこ
とにより下記化合物（33.7mg）を得る。ニンヒドリン反応：陰性赤外線吸収スペクトル（KBr）νcm^-1 3450，2950，2900，1730，1540，1450，1380，
1260，1080，1050，800 参考例４参考例１で得られた化合物（R²＝Ｈ，R³＝
CH₂CH₃，R⁴＝Br）（143.9mg）をジオキサン（１
ml）に溶解し、10％ソジウムビスルフイドジエチ
レングリコール溶液（１ｇ）を加え、90〜100℃
で４時間撹拌する。反応終了後、酢酸エチル（15
ml）を加え、10％酢酸（15ml）にて洗浄後、有機
層を飽和食塩水で洗い、トリフルオロ酢酸（１
ml）を加え、室温で１時間撹拌する。飽和重曹
水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を留去することにより残留物を得る。
これを分取用薄層クロマトグラフイーで分離し下
記化合物を得る。実施例５製剤例（カプセル剤）実施例２で得られた化合物 10.0mg 乳糖 151.2 トウモロコシデンプン 37.8 ステアリン酸マグネシウム 1.0 200mg 上記処方の粉末を混合し、60メツシユのふるい
を通した後、この粉末200mgを３号ゼラチンカプ
セルに入れカプセル剤とした。実施例６製剤例（錠剤）実施例２で得られた化合物 5.0mg 乳糖 77.4 トウモロコシデンプン 13.0 ステアリン酸マグネシウム 0.6 Ｌ−HPC（信越化学製品） 24.0 120mg

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、R¹は水素原子またはメチルを示し、−
CR²（R³）（R⁴）は−Ｃ（ロゲン原子）₃、−CH（ハ
ロゲン原子）₂、−Ｃ（低級アルキル）（ハロゲン原
子）₂、−Ｃ（低級アルキル）（ハロゲノ低級アルキ
ル）（ハロゲン原子）、−CH（低級アルキルチオ）
（低級アルキル）、−CH（ベンジルチオ）（低級ア
ルキル）−CH（SH）（低級アルキル）、CH（N₃）
（低級アルキル）、または−CH（OH）（低級アル
キル）を示し、R⁵は水素原子を示し、そして点
線結合は存在するかまたは存在しないことを意味
する）で表わされる新規なモナコリン誘導体。２一般式（式中、R¹は水素原子またはメチルを示し、−
CR²（R³）（R⁴）は−Ｃ（ハロゲン原子）₃、−CH
（ハロゲン原子）₂、−Ｃ（低級アルキル）（ハロゲン
原子）₂、−Ｃ（低級アルキル）（ハロゲノ低級アル
キル）（ハロゲン原子）、−CH（低級アルキルチ
オ）（低級アルキル）、−CH（ベンジルチオ）（低
級アルキル）、−CH（SH）（低級アルキル）、CH
（N₃）（低級アルキル）、または−CH（OH）（低級
アルキル）を示し、R⁵は水素原子を示し、そし
て点線結合は存在するかまたは存在在しないこと
を意味する）で表わされる新規なモナコリン誘導体を含有する
高脂血症治療剤。