JP3498853B2 - ビフェニル誘導体 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ビフェニル誘導体に関
する。さらに詳しくは、 １）一般式（Ｉ） 【０００２】 【化４】 【０００３】（式中、すべての記号は後記と同じ意味を
表わす。）で示されるビフェニル誘導体およびそれらの
非毒性塩、 ２）それらの製造方法、および ３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。 【０００４】 【発明の背景】心臓に血液を送る冠状動脈の硬化によっ
て引き起される虚血性心疾患による死亡率が、近年増加
している。この虚血性心疾患の危険因子としては血清中
の脂質であるコレステロール濃度が高いことが原因であ
るとされている。コレステロールは酢酸に始まり、２０
数段階を経て生合成されるが、この際、３−ヒドロキシ
−３−メチル−補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）からメバロ
ン酸になる過程で働いているＨＭＧ−ＣｏＡリダクター
ゼが律速酵素となっている。 【０００５】 【化５】 【０００６】このＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼを特異的
に阻害すると、コレステロール生合成を直接抑制するこ
とができる。この結果、細胞内でのコレステロール合成
が抑制され、細胞内のコレステロール含量が低下し、コ
レステロール需要が増大する。このため血中のコレステ
ロールを細胞内に取り込み、これに伴って血中のコレス
テロールが減少する、と考えられている。これまでＨＭ
Ｇ−ＣｏＡリダクターゼに対してＨＭＧ−ＣｏＡと競合
することによりコレステロール合成を抑制するという考
え方から、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤としては
分子中にＨＭＧ−ＣｏＡとよく似た部分構造をもつ化合
物が研究されている。 【０００７】また、コレステロール低下作用を持つもの
としてプロブコールが用いられていたが、その作用の機
序はまだ明らかでない。しかし、プロブコールはコレス
テロール低下作用のほかにアテローム性動脈硬化症進行
を回避する作用があることが知られている。この動脈硬
化は、マクロファジーなどが酸化作用により変性した低
密度リポタンパク質（ＬＤＬ）を取り込んでコレステロ
ールエステルをいっぱい溜めた泡沫細胞となり、この泡
沫細胞の蓄積により起こるとされている。プロプコール
は、その抗酸化作用によってＬＤＬの変性を妨げ、泡沫
細胞の生成を抑制する効果があると考えられている。 【０００８】 【従来の技術】最近の研究の成果として、ＨＭＧ−Ｃｏ
Ａリダクターゼ阻害作用と抗酸化作用を併せ持つ薬剤が
有用であることが見出されている。例えば、一般式(X-
I) 【０００９】 【化６】 【００１０】［式中、ＸX およびＹX は同一であるかま
たは異なり、酸素原子または硫黄原子であり、Ｒ1Xおよ
びＲ5Xはいずれもイソプロピルであるかまたは異なって
イソプロピル、シクロプロピルまたはフェニルラジカル
であり、後者は弗素、塩素、臭素、トリフルオロメチル
および／または各々１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ルまたはアルコキシにより核がモノ置換乃至トリ置換さ
れていてもよく、Ｒ2XおよびＲ4Xは同一または異なり、
水素またはイソプロピル、シクロプロピルまたはフェニ
ルラジカルであり、後者は弗素、塩素、臭素、トリフル
オロメチルおよび／または各々１〜４個の炭素原子を有
するアルキルまたはアルコキシにより核がモノ置換乃至
トリ置換されていてもよく、Ｒ3Xはａ）水素、メチルま
たはエチル、 ｂ）３〜８個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状
アルキルラジカル（該ラジカルは式 【００１１】 【化７】 【００１２】（式中、ＸX 、Ｒ1X、Ｒ2X、Ｒ4XおよびＲ
5Xは前記の意味を有し、そしてＺX は水素原子、薬学的
に許容し得る陽イオン、または式 【００１３】 【化８】 【００１４】で示される４（Ｒ）−ヒドロキシ−６−
（Ｓ）−メチレン３，４，５，６，−テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−２−オンラジカル、または式 【００１５】 【化９】 【００１６】で示される相当する３（Ｒ），５（Ｓ）−
ジヒドロキシヘキサン酸−６−イルラジカル、その薬学
的に許容し得る塩基との塩またはその薬学的に許容し得
るエステルである。）で示されるラジカルにより置換さ
れていてもよい）、 【００１７】ｃ）３〜８個の炭素原子を有するシクロア
ルキル、または核がハロゲン、トリフルオロメチルおよ
び／または各々１〜４個の炭素原子を有するアルキルま
たはアルコキシによりモノ置換乃至トリ置換されていて
もよいフェニルラジカル、または 【００１８】ｄ）ＹX が酸素であることを条件としてア
セチルである。］で示される４−ヒドロキシテトラヒド
ロピラン−２−オン化合物および式(X-II) 【００１９】 【化１０】 【００２０】（式中、Ｒ1X，Ｒ2X，Ｒ3X，Ｒ4X，Ｒ5X，
ＸX およびＹX は前記の意味を有する。）で示される相
当する開放鎖状ジヒドロキシカルボン酸、およびそれら
の薬学的に許容し得る塩が、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクター
ゼ阻害作用と抗酸化作用を併せ持つことが開示されてい
る（特開平 3-99075号）。一方、一般式(Y-I) 【００２１】 【化１１】 【００２２】（式中、ＸY は酸素またはイオウであり、
ＹY は ａ）３〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖ア
ルキル基であるか、 ｂ）３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルである
か、またはハロゲン、トリフルオロメチル、および／ま
たは各々１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたはア
ルコキシからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で環
において置換され得るフェニル基であり、ＺY は水素ま
たは１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アル
キルである。）で示される６−フェノキシメチル−４−
ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−２−オンおよび６−
チオフェノキシメチル−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ
ピラン−２−オン、および一般式(Y-I) の化合物が開環
した一般式(Y-II) 【００２３】 【化１２】【００２４】で示されるジヒドロキシカルボン酸、およ
びその薬理学的に許容できる塩基との塩ならびに薬学的
に許容されるエステルがＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻
害作用を持つことが開示されている（特開平1-319472
号）。 【００２５】 【発明の目的】本発明者らは、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクタ
ーゼ阻害作用と抗酸化作用を併せ持つ新規な化合物を見
出すべく研究を行ない、一般式（Ｉ）で示されるビフェ
ニル誘導体が目的を達成することを見出し、本発明を完
成した。 【００２６】 【従来技術との比較】これまで、ＨＭＧ−ＣｏＡリダク
ターゼ阻害作用と抗酸化作用を併せもつビフェニル誘導
体は全く知られていない。すなわち、前記式(X-I) また
は(X-II)で示される化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクタ
ーゼ阻害と抗酸化作用を併せもつことが記載がされてい
るが、その構造に着目してみると、ＸX の結合したフェ
ニル基のパラ位には必ず酸素または硫黄原子（ＹX ）を
介してフェニル基（Ｒ3X）が結合している。一方、本発
明化合物ではＬの結合したフェニル基のパラ位に直接フ
ェニル基が結合することが必須であるので、両者の化学
構造は著しく異なると言える。 【００２７】一方、前記式(Y-I) または(Y-II)で示され
る化合物は、ＹY が置換または無置換のフェニル基を表
わす時にビフェニル構造をとり得るが、その置換基は水
酸基やアシルオキシ基はとらない。この点で本発明化合
物とは化学構造が異なるといえる。さらに、式(Y-I) ま
たは(Y-II)で示される化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡリダク
ターゼ阻害作用のみを有するのに対し、本発明化合物は
該作用に抗酸化作用を併せもつ。このことは容易に予測
できないことである。以上のことから本発明のビフェニ
ル化合物は新規な化合物であり、また前記の従来技術か
らも容易に予測できないと言える。 【００２８】 【発明の開示】本発明は、 １）一般式（Ｉ） 【化１３】 （式中、Ｒ1 はＣ１〜６のアルキル基またはＣ３〜７の
シクロアルキル基を表わし、Ｒ2 およびＲ4 は同一また
は異なり、水素原子、Ｃ１〜８のアルキル基、Ｃ１〜４
のアルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル
基、Ｃ３〜７のシクロアルキル基またはトリ（Ｃ１〜４
アルキル）シリル基を表わし、Ｒ3 は水素原子またはＣ
２〜５のアシル基を表わし、Ｒ5 はＣ１〜６のアルキル
基、Ｃ３〜７のシクロアルキル基またはｐ−フルオロフ
ェニル基を表わし、Ｌは 【００２９】 【化１４】 または 【化１５】 【００３０】を表わす。）で示されるビフェニル誘導
体、およびそれらの非毒性塩、 ２）それらの製造方法、および ３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。 【００３１】本発明においては、特に指示しない限り異
性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、ア
ルコキシ基、アルキレン基、アルケニル基およびアルケ
ニレン基には直鎖のもの、分枝鎖のものが含まれ、アル
ケニレン基中の二重結合はＥ、ＺおよびＥＺ混合物であ
るものを含む。また、分枝鎖のアルキル基が存在する場
合等の不斉炭素原子の存在により生ずる異性体も含まれ
る。 【００３２】一般式（Ｉ）中、Ｒ1 およびＲ5 によって
表わされるＣ１〜６のアルキル基とは、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル基およびこ
れらの異性体基である。Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 およびＲ5 に
よって表わされるＣ３〜７のシクロアルキル基とは、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシルおよびシクロヘプチル基である。 【００３３】Ｒ2 およびＲ4 によって表わされるＣ１〜
８のアルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基および
これらの異性体基である。Ｃ１〜４のアルコキシ基とは
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基およびこ
れらの異性体基である。ハロゲン原子とはフッ素、塩
素、臭素およびヨウ素原子である。トリ（Ｃ１〜４アル
キル）シリル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル基およびこれらの異性体基がトリ置換したシリル基で
ある。Ｒ3 によって表わされるＣ２〜５のアシル基と
は、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル基お
よびこれらの異性体基である。 【００３４】 【塩】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうちＬが 【化１６】 である化合物は、公知の方法で相当する塩に変換され
る。 【００３５】塩は、毒性のない、水溶性のものが好まし
い。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナト
リウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグ
ネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容され
る有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチル
アミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチ
ルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリ
ジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ト
リス（ヒドロキシメチル）アミン、リジン、アルギニ
ン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられ
る。本発明の具体的な化合物として表１に記載の化合物
およびそれらの非毒性塩および実施例に記載の化合物等
が挙げられる。 【００３６】 【表１】【００３７】 【本発明化合物の製造方法】一般式（Ｉ）で示される本
発明化合物は、反応工程式１に示した方法によって製造
される。 【００３８】 【化１７】【００３９】反応工程式１中、Ｒ31はＣ２〜５のアシル
基を表わし、Ｇはアルカリ条件で脱保護しない水酸基の
保護基（例えば、テトラヒドロピラン−２−イル基、メ
トキシメチル基およびｔ−ブチルジメチルシリル基等）
を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。 【００４０】反応工程式１中、(I-2) から(I-1) 、(I-
4) から(I-3) 、および(II-1)から(I-3) への環化反応
は公知であり、例えば、有機溶媒（ベンゼン、トルエン
またはキシレン等）中、有機酸（カンファースルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはピリジニウムｐ−ト
ルエンスルホン酸等）存在下あるいは非存在下、８０〜
１５０℃の温度で反応させることにより行なわれる。 【００４１】反応工程式１中、(II-1)から(I-2) 、(I-
3) から(I-2) 、および(I-4) から(I-2) へのアルカリ
加水分解反応は公知であり、例えば、水と混和しうる有
機溶媒（メタノール、テトラヒドロフランまたはジオキ
サン等）中、アルカリ金属の水和物（水酸化ナトリウム
または水酸化カリウム）の水溶液およびアルカリ金属の
炭酸塩（炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）存在下０
〜４０℃の温度で行なわれる。 【００４２】反応工程式１中、(II-2)から(I-4) への脱
保護反応は公知である。例えば、酸による脱保護反応
は、水と混和する有機溶媒（メタノール、エタノール、
テトラヒドロフランまたはジオキサン等）中、有機酸
（酢酸またはトリフルオロ酢酸）または無機酸（塩酸ま
たは硫酸）存在下０〜４０℃の温度で行なわれる。 【００４３】一般式(II-2)で示される化合物は一般式(I
I-1)で示される化合物から公知の方法により製造するこ
とができる。例えば次の反応工程式２で示される方法に
より製造することができる。 【００４４】 【化１８】【００４５】一般式(II-1)で示される化合物は公知の反
応を用いることにより製造することができる。例えば次
の反応工程式３で示される方法により製造することがで
きる。 【００４６】 【化１９】【００４７】一般式(III) で示される化合物は公知の反
応を用いることにより製造することができる。例えば実
施例に記載した方法により製造することができる。一般
式（IV）で示される化合物は公知である（特開平 3-990
75号）。 【００４８】本明細書中の各反応において、反応生成物
は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下におけ
る蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた
高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィ
ー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再
結晶等の方法により精製することができる。精製は各反
応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行
なってもよい。本発明におけるその他の出発物質および
各試薬は、それ自体公知であるか、または公知の方法に
より製造することができる。 【００４９】 【本発明化合物の薬理活性】一般式（Ｉ）で示される化
合物がＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害活性および／ま
たはコレステロール生合成阻害活性および／または抗酸
化活性を有することは以下の実験によって証明された。 【００５０】ｉ）ラット肝ミクロゾームを用いたＨＭＧ
−ＣｏＡリダクターゼ阻害作用 ［実験方法］−８０℃で保存したラット肝ミクロゾーム
画分を0.2 Ｍ ＫＣｌ、１０ｍＭＥＤＴＡおよび１０ｍ
Ｍジチオトレイトールを含む0.1 Ｍリン酸カリウム緩衝
液（ｐＨ7.0 ）に懸濁した。このミクロゾーム溶液６０
μｌ（蛋白量５０〜８０μｇ）に２０μｌの２５ｍＭ
ＮＡＤＰＨを加え、３７℃で１５分間インキュベートし
た後、１μｌ（エタノールまたはジメチルスルホキシド
溶液）の被検化合物と３７℃で１５分間インキュベート
を行なった。 【００５１】ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ活性は、この
反応液に２０μｌの 0.5ｍＭ ＤＬ−３−ヒドロキシ−
３−メチル［３−14Ｃ］−グルタリル−ＣｏＡ（２ｍＣ
ｉ／ｍｍｏｌ）を加え全量１００μｌとし、３７℃で２
０分間のインキュベートを行ない生成した［14Ｃ］−メ
バロン酸を測定することにより求めた。 【００５２】反応は、５Ｎ塩酸１０μｌを反応液中に加
え終了させた。その後、内部標準として［２− 3Ｈ］−
メバロノラクトン（0.01μＣｉ）を反応液中に加え、更
に３７℃で１５分間のインキュベートを行ない［14Ｃ］
−メバロン酸を［14Ｃ］−メバロノラクトンに変換し
た。反応液中の［14Ｃ］−メバロノラクトンはＴＬＣ
（展開溶媒；アセトン：トルエン＝１：１，ｖ／ｖ）に
より分離し、液体シンチレーションカウンターにより測
定した。 【００５３】ii）Ｈｅｐ Ｇ２細胞におけるコレステロ
ール生合成阻害作用 ［実験方法］Ｈｅｐ Ｇ２細胞は、常法により１０％Ｆ
ＣＳ、１００Ｕ／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍ
ｌストレプトマイシンを含むＤ−ＭＥＭ（DULBECO'S MO
DIFIED EAGLE MEDIUM ）（以下、メディアムと略す。）
の中で継代し、直径２２ｍｍの実験用ウェル（１２well
plate）の中で２次培養を行なった。 【００５４】コレステロール生合成活性は、約７０〜９
０％のコンフルエントの状態となったＨｅｐ Ｇ２細胞
（１２ウェルプレート）に５００μｌのメディアムと１
μｌ（エタノールまたはジメチルスルホキシド溶液）の
被検化合物を加え、加湿雰囲気（５％ＣＯ2 ）で３７℃
で１時間インキュベートした後、１０μｌの５０ｍＭ［
14Ｃ］アセテート（１ｍＣｉ／ｍｍｏｌ）を加え、さら
に３時間インキュベートを行ない、生成した［14Ｃ］コ
レステロールを測定することにより求めた。［14Ｃ］コ
レステロールの測定は、細胞を５００μｌの１５％ＫＯ
Ｈで溶解した後、試験管に移し（２００μｌの１５％Ｋ
ＯＨでウェルを洗浄）、内部標準として１０μｌの［１
α，２α（ｎ）− 3Ｈ］コレステロール（0.03μＣｉ）
を添加した。この溶液に１ｍｌの１０％ＫＯＨ／エタノ
ール（ｗ／ｖ）を加え、９０℃で１時間加熱した。氷冷
後、石油エーテルで抽出し、窒素ガスで風乾後、クロロ
ホルム／ヘキサン（１／１，ｖ／ｖ）に溶解しＴＬＣ
（展開溶媒；ヘキサン：ジエチルエーテル：酢酸＝８
５：１５：４）により分離し、液体シンチレーションカ
ウンターで測定した。 【００５５】iii)in vitroの抗酸化作用 ［実験方法］ＳＤ系ラット（体重２００〜３５０ｇ）を
頸静動脈切断により放血した後、肝臓を氷冷した生理食
塩液で灌流し摘出した。５ｇの肝臓に４５ｍｌの1.15％
ＫＣｌを加えホモジネートを行ない、ラット肝１０％ホ
モジネートを調製した。 【００５６】in vitro抗酸化活性は、１０μｌ（エタノ
ールまたはジメチルスルホキシド溶液）の被検化合物と
１８５μｌのラット肝１０％ホモジネートを３７℃で１
０分間インキュベートを行なった後、５μｌの８ｍＭ
ＦｅＣｌ2 溶液を加え、さらに３７℃で６０分間のイン
キュベートを行ない、産生した過酸化脂質の量を測定す
ることにより求めた。反応は、２５μｌの１０ｍＭ Ｂ
ＨＴおよび２５μｌの２５０ｍＭ ＥＤＴＡ溶液を加え
ることにより終了させた。また、反応液中の過酸化脂質
は、ＴＢＡ（チオバルビツール酸）法により定量した。 【００５７】ＴＢＡ反応物質の定量法は、反応液に 0.2
ｍｌの 8.1％ＳＤＳ、 1.5ｍｌの２０％酢酸（ｐＨ3.5
）、 0.6ｍｌの蒸留水および 1.5ｍｌの0.8 ％ＴＢＡ
試薬溶液を加え、９５℃で１時間加熱し、その後冷却
し、 1.0ｍｌの蒸留水および 5.0ｍｌのｎ−ブタノール
−ピリジン混液（１５：１）を加え、撹拌および遠心分
離し、ｎ−ブタノール−ピリジン層の吸光度測定（５３
２ｎｍ）により行なった。なお、過酸化脂質量は、テト
ラメトキシプロパン１〜１０ｎｍｏｌを用い同様の操作
を行ない、検量線を作成し求めた。ＨＭＧ−ＣｏＡリダ
クターゼ阻害作用、コレステロール生合成阻害作用、お
よび抗酸化作用の結果を表２に示す。 【００５８】 【表２】 【００５９】 【化２０】【００６０】 【発明の効果】本発明化合物は、いずれも強力なＨＭＧ
−ＣｏＡリダクターゼ阻害作用およびコレステロール生
合成阻害作用を有していることがわかる。この作用は、
前記式(X-II)で示される化合物とほぼ同等または若干弱
い程度である。一方、本発明化合物の抗酸化作用はいず
れも強力であり、しかも一般式(X-II)で示される比較化
合物の数倍から１００倍以上であることがわかった。 【００６１】 【医薬品への適用】一般式（Ｉ）で示される本発明化合
物はＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害および／またはコ
レステロール生合成阻害および／または抗酸化作用を有
しているので、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、高
コレステロール血症、高リポタンパク血症、虚血性心疾
患、冠動脈心臓病等の疾患の予防および／または治療に
有用である。一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、そ
の非毒性の塩、酸付加塩またはその水和物を上記の目的
で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口また
は非経口の形で投与される。投与量は、年齢、体重、症
状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なる。通
常、成人一人あたり、一回につき、１ｍｇから 1,000ｍ
ｇの範囲で、一日一回から数回経口投与されるか、また
は成人一人あたり、一回につき１００μｇから１００ｍ
ｇの範囲で、一日一回から数回非経口投与されるか、ま
たは、一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に接続投
与される。もちろん前記したように、投与量は種々の条
件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分
な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合も
ある。 【００６２】本発明化合物を投与する際には、経口投与
のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成
物、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として
用いられる。経口投与のための固体組成物には、錠剤、
丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセ
ル剤にはハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれ
る。このような固体組成物においては、ひとつまたはそ
れ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈
剤、例えばラクトース、マンニトール、グルコース、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デン
プン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マ
グネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不
活性な希釈剤以外の添加物、例えばステアリン酸マグネ
シウムのような潤滑剤、繊維素グルコール酸カルシウム
のような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタ
ミン酸またはアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有
していてもよい。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼ
ラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるい
は腸溶性物質のフィルムで被膜してもよいし、また２以
上の層で被膜してもよい。さらにゼラチンのような吸収
されうる物質のカプセルも包含される。 【００６３】経口投与のための液体組成物は、薬剤的に
許容される溶液剤、乳濁剤、シロップ剤、エリキシル剤
等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤（精製
水、エタノール）を含んでいてもよい。この組成物は不
活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘
味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまた
はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法によ
り処方されるスプレー剤が含まれる。この組成物は不活
性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤
と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウ
ム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸を含有しても
よい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2868
691 号および同第3095355 号明細書に詳しく記載されて
いる。 【００６４】本発明による非経口投与のための注射剤と
しては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳
濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例え
ば、注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水溶
性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば、プロピレングリ
コール、ポリエチレングリコール、オリーブ油、エタノ
ール、ポリソルベート８０等がある。このような組成物
は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤
（例えば、ラクトース）、溶解補助剤（例えば、グルタ
ミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含んでもよ
い。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通すろ
過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。こ
れらはまた無菌の固体組成物を製造し、例えば凍結乾燥
品の使用前に無菌化水または無菌の注射用溶媒に溶解し
て使用することもできる。非経口投与のためのその他の
組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含
み、常法により処方される外用液剤、軟コウ、塗布剤、
坐剤、およびペッサリー等が含まれる。 【００６５】 【参考例および実施例】以下、参考例および実施例によ
って本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。クロマトグラフィーによる分離の箇所に
示されているカッコ内の溶媒は使用した溶出溶媒または
展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。特別の記載が
ない場合には、ＩＲはＫＢｒ錠剤法で測定している。 【００６６】参考例１ 【化２１】 【００６７】水酸化ナトリウム（４７ｇ）の水（２００
ｍｌ）溶液に−１０〜０℃で臭素（1.98ｍｌ）を加え
た。同温度で３０分間撹拌した後、混合物に５０％ジメ
チルアミン水溶液（40.8ｍｌ）を−１０〜０℃で加え
た。反応混合物を同温度で１時間撹拌した。反応混合物
を塩化メチレン（２００ｍｌ）で抽出した。抽出物を無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。このようにして得られ
た抽出物に−１０〜０℃で２−イソプロピルフェノール
（５０ｇ）の塩化メチレン（９０ｍｌ）溶液を加えた。
反応混合物を同温度で２時間撹拌した。反応混合物に２
Ｎ硫酸水溶液（１００ｍｌ）を加えた後、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液をｐＨ７になるまで加えた。混合物の
有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキ
サン：塩化メチレン＝４：１）によって精製し、次の物
性値を有する標題化合物（４８ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.56（ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）。 【００６８】参考例２ 【化２２】 【００６９】参考例１で製造した化合物（３０ｇ）のテ
トラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液にテトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（０）（1.03ｇ）を加
えて、室温で１５分間撹拌した。混合物に1.0 Ｍ ｐ−
フルオロフェニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロ
フラン溶液（２８０ｍｌ）を滴下した。反応混合物を８
０℃で９時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ塩酸水溶液に
０℃で注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ（ヘキサン）によって精製し、次の物性値を有
する標題化合物（１２ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22（ヘキサン：塩化メチレン＝４：
１）。 【００７０】参考例３ 【化２３】 【００７１】参考例２で製造した化合物（4.0 ｇ）の四
塩化炭素（１５ｍｌ）溶液に０℃で臭素（1.08ｍｌ）を
加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混
合物に０℃で飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有
機層を分離した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶
液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキ
サン：酢酸エチル＝５０：１）によって精製し、次の物
性値を有する標題化合物（5.38ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：
１）。 【００７２】参考例４ 【化２４】 【００７３】参考例３で製造した化合物（８００ｍｇ）
のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に０℃で水素化
ナトリウム（１１２ｍｇ，６０％含有）を加えた。室温
で１０分間撹拌した後、０℃でメトキシメチルクロリド
（0.22ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌
した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。抽出物を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝５０：１）によって精製し、次の物性
値を有する標題化合物（８４０ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：
１）。 【００７４】参考例５ 【化２５】 【００７５】４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノール
（6.4 ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）とジメチ
ルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合溶液に、０℃で水素
化ナトリウム（1.3 ｇ，６０％含有）を加えた。室温で
１０分間撹拌した後、０℃で臭化ベンジル（3.44ｍｌ）
を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混
合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン）によって精
製し、次の物性値を有する標題化合物（9.3 ｇ）を得
た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：
１）。 【００７６】参考例６ 【化２６】 【００７７】マグネシウム（１３９ｍｇ）のテトラヒド
ロフラン（１ｍｌ）懸濁液に、１，２−ジブロモエタン
を１〜２滴加えた。混合物に、参考例５で製造した化合
物（1.39ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３ｍｌ）をゆ
っくり滴下した。混合物を８０℃で３時間撹拌した。こ
の混合物を参考例４で製造した化合物（８４０ｍｇ）の
テトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液にテトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８ｍｇ）を
加え、１５分間撹拌した溶液に滴下した。反応混合物を
８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、
氷−１Ｎ塩酸水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し
た。抽出物を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エ
チル＝５０：１）によって精製し、次の物性値を有する
標題化合物（８７６ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：
１）。 【００７８】参考例６（ａ）〜（ｊ） 参考例５で製造した化合物の代わりに相当する化合物を
用いて参考例６と同様の操作をして以下に示す化合物を
得た。 【００７９】参考例６（ａ） 【化２７】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：
１）。 【００８０】参考例６（ｂ） 【化２８】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.15（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：
１）。 【００８１】参考例６（ｃ） 【化２９】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：
１）。 【００８２】参考例６（ｄ） 【化３０】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：
１）。 【００８３】参考例６（ｅ） 【化３１】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：
１）。 【００８４】参考例６（ｆ） 【化３２】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：
１）。 【００８５】参考例６（ｇ） 【化３３】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：
１）。 【００８６】参考例６（ｈ） 【化３４】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：
１）。 【００８７】参考例６（ｉ） 【化３５】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：
１）。 【００８８】参考例６（ｊ） 【化３６】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：
１）。 【００８９】参考例７ 【化３７】 参考例２で製造した化合物の代わりに２，６−ジイソプ
ロピルフェノールを用いて参考例３→参考例４と同様の
操作をして次の物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.70（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：
１）。 【００９０】参考例８ 【化３８】 参考例４で製造した化合物の代わりに参考例７で製造し
た化合物を用いて参考例６と同様の操作をして次の物性
値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：
１）。 【００９１】参考例８（ａ）および８（ｂ） 参考例５で製造した化合物の代わりに相当する化合物を
用いて参考例８と同様の操作をして以下の化合物を得
た。 【００９２】参考例８（ａ） 【化３９】 ＴＬＣ：Ｒｆ0.36（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：
１）。 【００９３】参考例８（ｂ） 【化４０】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.19（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：
１）。 【００９４】参考例９ 【化４１】 【００９５】参考例６で製造した化合物（８６０ｍｇ）
のメタノール（２０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（５ｍ
ｌ）の混合溶液に１０％パラジウム−炭素（８６０ｍ
ｇ）を加えた。反応混合物を水素ガス雰囲気下室温で１
時間撹拌した。反応混合物をセライト（商品名）を通し
てろ過し、ろ液を濃縮し、次の物性値を有する標題化合
物（７００ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：
１）。 【００９６】参考例１０ 【化４２】 【００９７】参考例９で製造した化合物（７００ｍｇ）
のピリジン（１０ｍｌ）溶液に、室温で無水酢酸（２ｍ
ｌ）を加えた。反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液に注ぎ込
み、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和塩化ナト
リウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮し、次の物性値を有する標題化合物（７３６
ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：
１）。 【００９８】参考例１１ 【化４３】 【００９９】参考例１０で製造した化合物（７２６ｍ
ｇ）に４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を加えた。
反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物に２
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液をｐＨ５になるまで加え、酢
酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル
＝２０：１）によって精製し、次の物性値を有する標題
化合物（６５１ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：
１）。 【０１００】参考例１２ 【化４４】 【０１０１】参考例１１で製造した化合物（６５１ｍ
ｇ）のジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）溶液に、アル
ゴン雰囲気下で炭酸カリウム（５５０ｍｇ）、１８−ク
ラウン−６（１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオ
キサシクロオクタデカン）（２ｍｇ）およびtert−ブチ
ル（３Ｒ，５Ｓ）−６−メチルスルホニルオキシ−３，
５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキ
サノエート（６７３ｍｇ）を順次加えた。反応混合物を
８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却
し、水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）によっ
て精製し、次の物性値を有する標題化合物（７１６ｍ
ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46（ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）。 【０１０２】参考例１３ 【化４５】 【０１０３】参考例１２で製造した化合物（７１６ｍ
ｇ）のエタノール（１０ｍｌ）とテトラヒドロフラン
（１０ｍｌ）の混合溶液に０℃で２Ｎ塩酸水溶液（１ｍ
ｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応
混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢
酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和塩化ナトリウム
水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）によって精製し、次
の物性値を有する標題化合物（５４７ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）。 【０１０４】実施例１ 【化４６】 【０１０５】参考例１３で製造した化合物（２７０ｍ
ｇ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液にカンファースルホン
酸（１ｍｇ）を加えた。反応混合物を１２０℃で１８時
間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：
酢酸エチル＝２：１→１：１）によって精製し、次の物
性値を有する標題化合物（９０ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＩＲ：3433，2965，1753，1708，1606，1511，1461，13
71，1349，1263，1229，1198，1159，1082，998 ，977
，915 ，864 ，838 ｃｍ-1。 【０１０６】実施例１（ａ）〜１（ｍ） 参考例６で製造した化合物の代わりに参考例６（ａ）〜
６（ｊ）、参考例８、参考例８（ａ）および参考例８
（ｂ）で製造した化合物を用いて参考例９→参考例１０
→参考例１１→参考例１２→参考例１３→実施例１と同
様の操作をして以下に示す本発明化合物を得た。 【０１０７】実施例１（ａ） 【化４７】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＩＲ：3450，2965，2932，2872，1762，1742，1605，15
11，1443，1386，1367，1331，1224，1196，1135，107
8，1055，997 ，915 ，875 ，840 ｃｍ-1。 【０１０８】実施例１（ｂ） 【化４８】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＩＲ：3446，2964，2930，1741，1606，1510，1465，13
71，1326，1225，1197，1167，1079，1057，1016，997
，915 ，840 ｃｍ-1。 【０１０９】実施例１（ｃ） 【化４９】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＩＲ：3447，2964，1741，1605，1511，1465，1371，13
27，1223，1197，1162，1121，1079，1057，997 ，915
，839 ，670 ，553 ｃｍ-1。 【０１１０】実施例１（ｄ） 【化５０】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＩＲ：3436，2969，1761，1714，1606，1511，1463，13
72，1222，1198，1163，1124，1082，998 ，915 ，880
，841 ，555 ｃｍ-1。 【０１１１】実施例１（ｅ） 【化５１】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＩＲ：3529，2968，1742，1605，1510，1467，1370，13
40，1220，1196，1160，1078，1053，1027，949 ，914
，888 ，832 ，589 ，514 ｃｍ-1。 【０１１２】実施例１（ｆ） 【化５２】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＩＲ：3531，2964，1742，1605，1510，1466，1371，13
44，1252，1194，1171，1160，1083，1052，1024，949
，912 ，888 ，833 ，588 ，513 ｃｍ-1。 【０１１３】実施例１（ｇ） 【化５３】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＩＲ：3524，2965，2870，1737，1605，1510，1466，14
51，1373，1328，1236，1214，1202，1132，1077，105
6，999 ，881 ，846 ，705 ，577 ，514 ｃｍ-1。 【０１１４】実施例１（ｈ） 【化５４】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＩＲ：3370，2963，1756，1718，1605，1562，1511，14
95，1450，1389，1328，1234，1203，1160，1078，105
9，996 ，866 ，839 ，800 ，554 ｃｍ-1。 【０１１５】実施例１（ｉ） 【化５５】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
３）； ＩＲ：3431，2965，1754，1718，1605，1531，1510，14
51，1389，1221，1176，1078，1058，1015，839 ｃ
ｍ-1。 【０１１６】実施例１（ｊ） 【化５６】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
３）； ＩＲ：3402，2965，1756，1713，1621，1511，1466，14
43，1409，1387，1351，1316，1295，1261，1229，120
2，1161，1133，1078，1054，997 ，883 ，837，679 ，
599 ，554 ，518 ｃｍ-1。 【０１１７】実施例１（ｋ） 【化５７】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＩＲ：3406，2968，2873，1755，1719，1469，1446，13
87，1306，1248，1215，1184，1162，1080，1055，999
，913 ，866 ，703 ｃｍ-1。 【０１１８】実施例１（ｌ） 【化５８】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＩＲ：3557，2966，2871，1742，1598，1548，1467，14
44，1384，1366，1329，1235，1180，1166，1083，105
8，1025，949 ，917 ，875 ，819 ｃｍ-1。 【０１１９】実施例１（ｍ） 【化５９】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＩＲ：3399，2970，2874，1756，1717，1511，1447，13
87，1300，1252，1227，1201，1184，1168，1089，105
7，1016，997 ，917 ，888 ，850 ｃｍ-1。 【０１２０】実施例２ 【化６０】 【０１２１】実施例１で製造した化合物（２７０ｍｇ）
のエタノール（４ｍｌ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液（１ｍｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１
時間撹拌した。反応混合物を０℃で１Ｎ塩酸水溶液に注
ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和塩化
ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮した。残渣をトルエン（１５ｍｌ）を溶
かし、１２０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温ま
で冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ（ヘキサン：酢酸：エチル＝２：１→１：１）
によって精製し、次の物性値を有する標題化合物（１０
５ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＩＲ：3436，2984，1719，1605，1510，1461，1387，12
56，1204，1078，996，870 ，839 ｃｍ-1。 【０１２２】実施例２（ａ）〜２（ｍ） 実施例１で製造した化合物の代わりにそれぞれ実施例１
（ａ）〜１（ｍ）で製造した化合物を用いて実施例２と
同様の操作をして以下に示す本発明化合物を得た。 【０１２３】実施例２（ａ） 【化６１】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＩＲ：3450，2964，1719，1511，1442，1386，1202，11
58，1078，1054，997，874 ，839 ｃｍ-1。 【０１２４】実施例２（ｂ） 【化６２】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＩＲ：3420，2964，1713，1611，1510，1449，1388，12
64，1230，1202，1078，997 ，835 ｃｍ-1。 【０１２５】実施例２（ｃ） 【化６３】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＩＲ：3351，3516，2966，2361，1718，1606，1510，14
63，1380，1335，1256，1219，1196，1160，1118，107
9，1056，1020，994 ，884 ，844 ，815 ，557，520 ｃ
ｍ-1。 【０１２６】実施例２（ｄ） 【化６４】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＩＲ：3415，2965，2932，2872，2361，1714，1607，15
10，1465，1440，1387，1255，1201，1160，1127，107
8，1058，996 ，881 ，839 ，554 ，517 ｃｍ-1。 【０１２７】実施例２（ｅ） 【化６５】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＩＲ：3406，2963，2871，2362，1714，1606，1510，14
66，1438，1387，1332，1240，1201，1159，1078，105
7，996 ，882 ，838 ，556 ，517 ｃｍ-1。 【０１２８】実施例２（ｆ） 【化６６】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＩＲ：3413，2963，2873，1714，1607，1511，1464，14
39，1387，1338，1236，1201，1159，1079，997 ，882
，839 ，516 ｃｍ-1。 【０１２９】実施例２（ｇ） 【化６７】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＩＲ：3424，2960，1698，1606，1510，1467，1388，13
43，1260，1203，1160，1078，1056，997 ，882 ，840
，552 ｃｍ-1。 【０１３０】実施例２（ｈ） 【化６８】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＩＲ：3370，2963，1718，1605，1562，1511，1495，14
50，1389，1328，1234，1203，1160，1078，1059，996
，866 ，839 ，800 ，554 ｃｍ-1。 【０１３１】実施例２（ｉ） 【化６９】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
３）； ＩＲ：3431，2965，1718，1605，1531，1510，1451，13
89，1221，1176，1078，1058，1015，839 ｃｍ-1。 【０１３２】実施例２（ｊ） 【化７０】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
３）； ＩＲ：3402，2965，1713，1621，1511，1466，1443，14
09，1387，1351，1316，1295，1261，1229，1202，116
1，1133，1078，1054，997 ，883 ，837 ，679，599 ，
554 ，518 ｃｍ-1。 【０１３３】実施例２（ｋ） 【化７１】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＩＲ：3426，2964，2870，1718，1604，1495，1470，13
87，1304，1324，1255，1197，1080，1027，997 ，947
，868 ｃｍ-1。 【０１３４】実施例２（ｌ） 【化７２】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＩＲ：3436，2964，2871，1719，1460，1442，1385，13
64，1313，1256，1196，1081，1055，998 ，872 ｃ
ｍ-1。 【０１３５】実施例２（ｍ） 【化７３】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＩＲ：3284，2963，1713，1613，1519，1451，1388，13
63，1341，1299，1270，1256，1228，1183，1075，106
1，1048，1028，999 ，885 ，834 ｃｍ-1。 【０１３６】実施例３ 【化７４】 【０１３７】実施例２で製造した化合物（５５５ｍｇ）
のジオキサン（５ｍｌ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液（1.16ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間
撹拌した。反応混合物をそのまま凍結乾燥し、次の物性
値を有する標題化合物（５８０ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21（塩化メチレン：メタノール＝１
０：１）； ＩＲ：3431，1568，1510，1452，1404，1327，1219，12
02，1158，1101，1071，1016，873 ，840 ，557 ｃ
ｍ-1。
する。さらに詳しくは、 １）一般式（Ｉ） 【０００２】 【化４】 【０００３】（式中、すべての記号は後記と同じ意味を
表わす。）で示されるビフェニル誘導体およびそれらの
非毒性塩、 ２）それらの製造方法、および ３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。 【０００４】 【発明の背景】心臓に血液を送る冠状動脈の硬化によっ
て引き起される虚血性心疾患による死亡率が、近年増加
している。この虚血性心疾患の危険因子としては血清中
の脂質であるコレステロール濃度が高いことが原因であ
るとされている。コレステロールは酢酸に始まり、２０
数段階を経て生合成されるが、この際、３−ヒドロキシ
−３−メチル−補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）からメバロ
ン酸になる過程で働いているＨＭＧ−ＣｏＡリダクター
ゼが律速酵素となっている。 【０００５】 【化５】 【０００６】このＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼを特異的
に阻害すると、コレステロール生合成を直接抑制するこ
とができる。この結果、細胞内でのコレステロール合成
が抑制され、細胞内のコレステロール含量が低下し、コ
レステロール需要が増大する。このため血中のコレステ
ロールを細胞内に取り込み、これに伴って血中のコレス
テロールが減少する、と考えられている。これまでＨＭ
Ｇ−ＣｏＡリダクターゼに対してＨＭＧ−ＣｏＡと競合
することによりコレステロール合成を抑制するという考
え方から、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤としては
分子中にＨＭＧ−ＣｏＡとよく似た部分構造をもつ化合
物が研究されている。 【０００７】また、コレステロール低下作用を持つもの
としてプロブコールが用いられていたが、その作用の機
序はまだ明らかでない。しかし、プロブコールはコレス
テロール低下作用のほかにアテローム性動脈硬化症進行
を回避する作用があることが知られている。この動脈硬
化は、マクロファジーなどが酸化作用により変性した低
密度リポタンパク質（ＬＤＬ）を取り込んでコレステロ
ールエステルをいっぱい溜めた泡沫細胞となり、この泡
沫細胞の蓄積により起こるとされている。プロプコール
は、その抗酸化作用によってＬＤＬの変性を妨げ、泡沫
細胞の生成を抑制する効果があると考えられている。 【０００８】 【従来の技術】最近の研究の成果として、ＨＭＧ−Ｃｏ
Ａリダクターゼ阻害作用と抗酸化作用を併せ持つ薬剤が
有用であることが見出されている。例えば、一般式(X-
I) 【０００９】 【化６】 【００１０】［式中、ＸX およびＹX は同一であるかま
たは異なり、酸素原子または硫黄原子であり、Ｒ1Xおよ
びＲ5Xはいずれもイソプロピルであるかまたは異なって
イソプロピル、シクロプロピルまたはフェニルラジカル
であり、後者は弗素、塩素、臭素、トリフルオロメチル
および／または各々１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ルまたはアルコキシにより核がモノ置換乃至トリ置換さ
れていてもよく、Ｒ2XおよびＲ4Xは同一または異なり、
水素またはイソプロピル、シクロプロピルまたはフェニ
ルラジカルであり、後者は弗素、塩素、臭素、トリフル
オロメチルおよび／または各々１〜４個の炭素原子を有
するアルキルまたはアルコキシにより核がモノ置換乃至
トリ置換されていてもよく、Ｒ3Xはａ）水素、メチルま
たはエチル、 ｂ）３〜８個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状
アルキルラジカル（該ラジカルは式 【００１１】 【化７】 【００１２】（式中、ＸX 、Ｒ1X、Ｒ2X、Ｒ4XおよびＲ
5Xは前記の意味を有し、そしてＺX は水素原子、薬学的
に許容し得る陽イオン、または式 【００１３】 【化８】 【００１４】で示される４（Ｒ）−ヒドロキシ−６−
（Ｓ）−メチレン３，４，５，６，−テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−２−オンラジカル、または式 【００１５】 【化９】 【００１６】で示される相当する３（Ｒ），５（Ｓ）−
ジヒドロキシヘキサン酸−６−イルラジカル、その薬学
的に許容し得る塩基との塩またはその薬学的に許容し得
るエステルである。）で示されるラジカルにより置換さ
れていてもよい）、 【００１７】ｃ）３〜８個の炭素原子を有するシクロア
ルキル、または核がハロゲン、トリフルオロメチルおよ
び／または各々１〜４個の炭素原子を有するアルキルま
たはアルコキシによりモノ置換乃至トリ置換されていて
もよいフェニルラジカル、または 【００１８】ｄ）ＹX が酸素であることを条件としてア
セチルである。］で示される４−ヒドロキシテトラヒド
ロピラン−２−オン化合物および式(X-II) 【００１９】 【化１０】 【００２０】（式中、Ｒ1X，Ｒ2X，Ｒ3X，Ｒ4X，Ｒ5X，
ＸX およびＹX は前記の意味を有する。）で示される相
当する開放鎖状ジヒドロキシカルボン酸、およびそれら
の薬学的に許容し得る塩が、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクター
ゼ阻害作用と抗酸化作用を併せ持つことが開示されてい
る（特開平 3-99075号）。一方、一般式(Y-I) 【００２１】 【化１１】 【００２２】（式中、ＸY は酸素またはイオウであり、
ＹY は ａ）３〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖ア
ルキル基であるか、 ｂ）３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルである
か、またはハロゲン、トリフルオロメチル、および／ま
たは各々１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたはア
ルコキシからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で環
において置換され得るフェニル基であり、ＺY は水素ま
たは１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アル
キルである。）で示される６−フェノキシメチル−４−
ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−２−オンおよび６−
チオフェノキシメチル−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ
ピラン−２−オン、および一般式(Y-I) の化合物が開環
した一般式(Y-II) 【００２３】 【化１２】【００２４】で示されるジヒドロキシカルボン酸、およ
びその薬理学的に許容できる塩基との塩ならびに薬学的
に許容されるエステルがＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻
害作用を持つことが開示されている（特開平1-319472
号）。 【００２５】 【発明の目的】本発明者らは、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクタ
ーゼ阻害作用と抗酸化作用を併せ持つ新規な化合物を見
出すべく研究を行ない、一般式（Ｉ）で示されるビフェ
ニル誘導体が目的を達成することを見出し、本発明を完
成した。 【００２６】 【従来技術との比較】これまで、ＨＭＧ−ＣｏＡリダク
ターゼ阻害作用と抗酸化作用を併せもつビフェニル誘導
体は全く知られていない。すなわち、前記式(X-I) また
は(X-II)で示される化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクタ
ーゼ阻害と抗酸化作用を併せもつことが記載がされてい
るが、その構造に着目してみると、ＸX の結合したフェ
ニル基のパラ位には必ず酸素または硫黄原子（ＹX ）を
介してフェニル基（Ｒ3X）が結合している。一方、本発
明化合物ではＬの結合したフェニル基のパラ位に直接フ
ェニル基が結合することが必須であるので、両者の化学
構造は著しく異なると言える。 【００２７】一方、前記式(Y-I) または(Y-II)で示され
る化合物は、ＹY が置換または無置換のフェニル基を表
わす時にビフェニル構造をとり得るが、その置換基は水
酸基やアシルオキシ基はとらない。この点で本発明化合
物とは化学構造が異なるといえる。さらに、式(Y-I) ま
たは(Y-II)で示される化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡリダク
ターゼ阻害作用のみを有するのに対し、本発明化合物は
該作用に抗酸化作用を併せもつ。このことは容易に予測
できないことである。以上のことから本発明のビフェニ
ル化合物は新規な化合物であり、また前記の従来技術か
らも容易に予測できないと言える。 【００２８】 【発明の開示】本発明は、 １）一般式（Ｉ） 【化１３】 （式中、Ｒ1 はＣ１〜６のアルキル基またはＣ３〜７の
シクロアルキル基を表わし、Ｒ2 およびＲ4 は同一また
は異なり、水素原子、Ｃ１〜８のアルキル基、Ｃ１〜４
のアルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル
基、Ｃ３〜７のシクロアルキル基またはトリ（Ｃ１〜４
アルキル）シリル基を表わし、Ｒ3 は水素原子またはＣ
２〜５のアシル基を表わし、Ｒ5 はＣ１〜６のアルキル
基、Ｃ３〜７のシクロアルキル基またはｐ−フルオロフ
ェニル基を表わし、Ｌは 【００２９】 【化１４】 または 【化１５】 【００３０】を表わす。）で示されるビフェニル誘導
体、およびそれらの非毒性塩、 ２）それらの製造方法、および ３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。 【００３１】本発明においては、特に指示しない限り異
性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、ア
ルコキシ基、アルキレン基、アルケニル基およびアルケ
ニレン基には直鎖のもの、分枝鎖のものが含まれ、アル
ケニレン基中の二重結合はＥ、ＺおよびＥＺ混合物であ
るものを含む。また、分枝鎖のアルキル基が存在する場
合等の不斉炭素原子の存在により生ずる異性体も含まれ
る。 【００３２】一般式（Ｉ）中、Ｒ1 およびＲ5 によって
表わされるＣ１〜６のアルキル基とは、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル基およびこ
れらの異性体基である。Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 およびＲ5 に
よって表わされるＣ３〜７のシクロアルキル基とは、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシルおよびシクロヘプチル基である。 【００３３】Ｒ2 およびＲ4 によって表わされるＣ１〜
８のアルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基および
これらの異性体基である。Ｃ１〜４のアルコキシ基とは
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基およびこ
れらの異性体基である。ハロゲン原子とはフッ素、塩
素、臭素およびヨウ素原子である。トリ（Ｃ１〜４アル
キル）シリル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル基およびこれらの異性体基がトリ置換したシリル基で
ある。Ｒ3 によって表わされるＣ２〜５のアシル基と
は、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル基お
よびこれらの異性体基である。 【００３４】 【塩】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうちＬが 【化１６】 である化合物は、公知の方法で相当する塩に変換され
る。 【００３５】塩は、毒性のない、水溶性のものが好まし
い。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナト
リウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグ
ネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容され
る有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチル
アミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチ
ルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリ
ジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ト
リス（ヒドロキシメチル）アミン、リジン、アルギニ
ン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられ
る。本発明の具体的な化合物として表１に記載の化合物
およびそれらの非毒性塩および実施例に記載の化合物等
が挙げられる。 【００３６】 【表１】【００３７】 【本発明化合物の製造方法】一般式（Ｉ）で示される本
発明化合物は、反応工程式１に示した方法によって製造
される。 【００３８】 【化１７】【００３９】反応工程式１中、Ｒ31はＣ２〜５のアシル
基を表わし、Ｇはアルカリ条件で脱保護しない水酸基の
保護基（例えば、テトラヒドロピラン−２−イル基、メ
トキシメチル基およびｔ−ブチルジメチルシリル基等）
を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。 【００４０】反応工程式１中、(I-2) から(I-1) 、(I-
4) から(I-3) 、および(II-1)から(I-3) への環化反応
は公知であり、例えば、有機溶媒（ベンゼン、トルエン
またはキシレン等）中、有機酸（カンファースルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはピリジニウムｐ−ト
ルエンスルホン酸等）存在下あるいは非存在下、８０〜
１５０℃の温度で反応させることにより行なわれる。 【００４１】反応工程式１中、(II-1)から(I-2) 、(I-
3) から(I-2) 、および(I-4) から(I-2) へのアルカリ
加水分解反応は公知であり、例えば、水と混和しうる有
機溶媒（メタノール、テトラヒドロフランまたはジオキ
サン等）中、アルカリ金属の水和物（水酸化ナトリウム
または水酸化カリウム）の水溶液およびアルカリ金属の
炭酸塩（炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）存在下０
〜４０℃の温度で行なわれる。 【００４２】反応工程式１中、(II-2)から(I-4) への脱
保護反応は公知である。例えば、酸による脱保護反応
は、水と混和する有機溶媒（メタノール、エタノール、
テトラヒドロフランまたはジオキサン等）中、有機酸
（酢酸またはトリフルオロ酢酸）または無機酸（塩酸ま
たは硫酸）存在下０〜４０℃の温度で行なわれる。 【００４３】一般式(II-2)で示される化合物は一般式(I
I-1)で示される化合物から公知の方法により製造するこ
とができる。例えば次の反応工程式２で示される方法に
より製造することができる。 【００４４】 【化１８】【００４５】一般式(II-1)で示される化合物は公知の反
応を用いることにより製造することができる。例えば次
の反応工程式３で示される方法により製造することがで
きる。 【００４６】 【化１９】【００４７】一般式(III) で示される化合物は公知の反
応を用いることにより製造することができる。例えば実
施例に記載した方法により製造することができる。一般
式（IV）で示される化合物は公知である（特開平 3-990
75号）。 【００４８】本明細書中の各反応において、反応生成物
は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下におけ
る蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた
高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィ
ー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再
結晶等の方法により精製することができる。精製は各反
応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行
なってもよい。本発明におけるその他の出発物質および
各試薬は、それ自体公知であるか、または公知の方法に
より製造することができる。 【００４９】 【本発明化合物の薬理活性】一般式（Ｉ）で示される化
合物がＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害活性および／ま
たはコレステロール生合成阻害活性および／または抗酸
化活性を有することは以下の実験によって証明された。 【００５０】ｉ）ラット肝ミクロゾームを用いたＨＭＧ
−ＣｏＡリダクターゼ阻害作用 ［実験方法］−８０℃で保存したラット肝ミクロゾーム
画分を0.2 Ｍ ＫＣｌ、１０ｍＭＥＤＴＡおよび１０ｍ
Ｍジチオトレイトールを含む0.1 Ｍリン酸カリウム緩衝
液（ｐＨ7.0 ）に懸濁した。このミクロゾーム溶液６０
μｌ（蛋白量５０〜８０μｇ）に２０μｌの２５ｍＭ
ＮＡＤＰＨを加え、３７℃で１５分間インキュベートし
た後、１μｌ（エタノールまたはジメチルスルホキシド
溶液）の被検化合物と３７℃で１５分間インキュベート
を行なった。 【００５１】ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ活性は、この
反応液に２０μｌの 0.5ｍＭ ＤＬ−３−ヒドロキシ−
３−メチル［３−14Ｃ］−グルタリル−ＣｏＡ（２ｍＣ
ｉ／ｍｍｏｌ）を加え全量１００μｌとし、３７℃で２
０分間のインキュベートを行ない生成した［14Ｃ］−メ
バロン酸を測定することにより求めた。 【００５２】反応は、５Ｎ塩酸１０μｌを反応液中に加
え終了させた。その後、内部標準として［２− 3Ｈ］−
メバロノラクトン（0.01μＣｉ）を反応液中に加え、更
に３７℃で１５分間のインキュベートを行ない［14Ｃ］
−メバロン酸を［14Ｃ］−メバロノラクトンに変換し
た。反応液中の［14Ｃ］−メバロノラクトンはＴＬＣ
（展開溶媒；アセトン：トルエン＝１：１，ｖ／ｖ）に
より分離し、液体シンチレーションカウンターにより測
定した。 【００５３】ii）Ｈｅｐ Ｇ２細胞におけるコレステロ
ール生合成阻害作用 ［実験方法］Ｈｅｐ Ｇ２細胞は、常法により１０％Ｆ
ＣＳ、１００Ｕ／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍ
ｌストレプトマイシンを含むＤ−ＭＥＭ（DULBECO'S MO
DIFIED EAGLE MEDIUM ）（以下、メディアムと略す。）
の中で継代し、直径２２ｍｍの実験用ウェル（１２well
plate）の中で２次培養を行なった。 【００５４】コレステロール生合成活性は、約７０〜９
０％のコンフルエントの状態となったＨｅｐ Ｇ２細胞
（１２ウェルプレート）に５００μｌのメディアムと１
μｌ（エタノールまたはジメチルスルホキシド溶液）の
被検化合物を加え、加湿雰囲気（５％ＣＯ2 ）で３７℃
で１時間インキュベートした後、１０μｌの５０ｍＭ［
14Ｃ］アセテート（１ｍＣｉ／ｍｍｏｌ）を加え、さら
に３時間インキュベートを行ない、生成した［14Ｃ］コ
レステロールを測定することにより求めた。［14Ｃ］コ
レステロールの測定は、細胞を５００μｌの１５％ＫＯ
Ｈで溶解した後、試験管に移し（２００μｌの１５％Ｋ
ＯＨでウェルを洗浄）、内部標準として１０μｌの［１
α，２α（ｎ）− 3Ｈ］コレステロール（0.03μＣｉ）
を添加した。この溶液に１ｍｌの１０％ＫＯＨ／エタノ
ール（ｗ／ｖ）を加え、９０℃で１時間加熱した。氷冷
後、石油エーテルで抽出し、窒素ガスで風乾後、クロロ
ホルム／ヘキサン（１／１，ｖ／ｖ）に溶解しＴＬＣ
（展開溶媒；ヘキサン：ジエチルエーテル：酢酸＝８
５：１５：４）により分離し、液体シンチレーションカ
ウンターで測定した。 【００５５】iii)in vitroの抗酸化作用 ［実験方法］ＳＤ系ラット（体重２００〜３５０ｇ）を
頸静動脈切断により放血した後、肝臓を氷冷した生理食
塩液で灌流し摘出した。５ｇの肝臓に４５ｍｌの1.15％
ＫＣｌを加えホモジネートを行ない、ラット肝１０％ホ
モジネートを調製した。 【００５６】in vitro抗酸化活性は、１０μｌ（エタノ
ールまたはジメチルスルホキシド溶液）の被検化合物と
１８５μｌのラット肝１０％ホモジネートを３７℃で１
０分間インキュベートを行なった後、５μｌの８ｍＭ
ＦｅＣｌ2 溶液を加え、さらに３７℃で６０分間のイン
キュベートを行ない、産生した過酸化脂質の量を測定す
ることにより求めた。反応は、２５μｌの１０ｍＭ Ｂ
ＨＴおよび２５μｌの２５０ｍＭ ＥＤＴＡ溶液を加え
ることにより終了させた。また、反応液中の過酸化脂質
は、ＴＢＡ（チオバルビツール酸）法により定量した。 【００５７】ＴＢＡ反応物質の定量法は、反応液に 0.2
ｍｌの 8.1％ＳＤＳ、 1.5ｍｌの２０％酢酸（ｐＨ3.5
）、 0.6ｍｌの蒸留水および 1.5ｍｌの0.8 ％ＴＢＡ
試薬溶液を加え、９５℃で１時間加熱し、その後冷却
し、 1.0ｍｌの蒸留水および 5.0ｍｌのｎ−ブタノール
−ピリジン混液（１５：１）を加え、撹拌および遠心分
離し、ｎ−ブタノール−ピリジン層の吸光度測定（５３
２ｎｍ）により行なった。なお、過酸化脂質量は、テト
ラメトキシプロパン１〜１０ｎｍｏｌを用い同様の操作
を行ない、検量線を作成し求めた。ＨＭＧ−ＣｏＡリダ
クターゼ阻害作用、コレステロール生合成阻害作用、お
よび抗酸化作用の結果を表２に示す。 【００５８】 【表２】 【００５９】 【化２０】【００６０】 【発明の効果】本発明化合物は、いずれも強力なＨＭＧ
−ＣｏＡリダクターゼ阻害作用およびコレステロール生
合成阻害作用を有していることがわかる。この作用は、
前記式(X-II)で示される化合物とほぼ同等または若干弱
い程度である。一方、本発明化合物の抗酸化作用はいず
れも強力であり、しかも一般式(X-II)で示される比較化
合物の数倍から１００倍以上であることがわかった。 【００６１】 【医薬品への適用】一般式（Ｉ）で示される本発明化合
物はＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害および／またはコ
レステロール生合成阻害および／または抗酸化作用を有
しているので、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、高
コレステロール血症、高リポタンパク血症、虚血性心疾
患、冠動脈心臓病等の疾患の予防および／または治療に
有用である。一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、そ
の非毒性の塩、酸付加塩またはその水和物を上記の目的
で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口また
は非経口の形で投与される。投与量は、年齢、体重、症
状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なる。通
常、成人一人あたり、一回につき、１ｍｇから 1,000ｍ
ｇの範囲で、一日一回から数回経口投与されるか、また
は成人一人あたり、一回につき１００μｇから１００ｍ
ｇの範囲で、一日一回から数回非経口投与されるか、ま
たは、一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に接続投
与される。もちろん前記したように、投与量は種々の条
件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分
な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合も
ある。 【００６２】本発明化合物を投与する際には、経口投与
のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成
物、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として
用いられる。経口投与のための固体組成物には、錠剤、
丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセ
ル剤にはハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれ
る。このような固体組成物においては、ひとつまたはそ
れ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈
剤、例えばラクトース、マンニトール、グルコース、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デン
プン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マ
グネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不
活性な希釈剤以外の添加物、例えばステアリン酸マグネ
シウムのような潤滑剤、繊維素グルコール酸カルシウム
のような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタ
ミン酸またはアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有
していてもよい。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼ
ラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるい
は腸溶性物質のフィルムで被膜してもよいし、また２以
上の層で被膜してもよい。さらにゼラチンのような吸収
されうる物質のカプセルも包含される。 【００６３】経口投与のための液体組成物は、薬剤的に
許容される溶液剤、乳濁剤、シロップ剤、エリキシル剤
等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤（精製
水、エタノール）を含んでいてもよい。この組成物は不
活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘
味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまた
はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法によ
り処方されるスプレー剤が含まれる。この組成物は不活
性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤
と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウ
ム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸を含有しても
よい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2868
691 号および同第3095355 号明細書に詳しく記載されて
いる。 【００６４】本発明による非経口投与のための注射剤と
しては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳
濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例え
ば、注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水溶
性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば、プロピレングリ
コール、ポリエチレングリコール、オリーブ油、エタノ
ール、ポリソルベート８０等がある。このような組成物
は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤
（例えば、ラクトース）、溶解補助剤（例えば、グルタ
ミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含んでもよ
い。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通すろ
過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。こ
れらはまた無菌の固体組成物を製造し、例えば凍結乾燥
品の使用前に無菌化水または無菌の注射用溶媒に溶解し
て使用することもできる。非経口投与のためのその他の
組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含
み、常法により処方される外用液剤、軟コウ、塗布剤、
坐剤、およびペッサリー等が含まれる。 【００６５】 【参考例および実施例】以下、参考例および実施例によ
って本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。クロマトグラフィーによる分離の箇所に
示されているカッコ内の溶媒は使用した溶出溶媒または
展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。特別の記載が
ない場合には、ＩＲはＫＢｒ錠剤法で測定している。 【００６６】参考例１ 【化２１】 【００６７】水酸化ナトリウム（４７ｇ）の水（２００
ｍｌ）溶液に−１０〜０℃で臭素（1.98ｍｌ）を加え
た。同温度で３０分間撹拌した後、混合物に５０％ジメ
チルアミン水溶液（40.8ｍｌ）を−１０〜０℃で加え
た。反応混合物を同温度で１時間撹拌した。反応混合物
を塩化メチレン（２００ｍｌ）で抽出した。抽出物を無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。このようにして得られ
た抽出物に−１０〜０℃で２−イソプロピルフェノール
（５０ｇ）の塩化メチレン（９０ｍｌ）溶液を加えた。
反応混合物を同温度で２時間撹拌した。反応混合物に２
Ｎ硫酸水溶液（１００ｍｌ）を加えた後、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液をｐＨ７になるまで加えた。混合物の
有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキ
サン：塩化メチレン＝４：１）によって精製し、次の物
性値を有する標題化合物（４８ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.56（ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）。 【００６８】参考例２ 【化２２】 【００６９】参考例１で製造した化合物（３０ｇ）のテ
トラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液にテトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（０）（1.03ｇ）を加
えて、室温で１５分間撹拌した。混合物に1.0 Ｍ ｐ−
フルオロフェニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロ
フラン溶液（２８０ｍｌ）を滴下した。反応混合物を８
０℃で９時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ塩酸水溶液に
０℃で注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ（ヘキサン）によって精製し、次の物性値を有
する標題化合物（１２ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22（ヘキサン：塩化メチレン＝４：
１）。 【００７０】参考例３ 【化２３】 【００７１】参考例２で製造した化合物（4.0 ｇ）の四
塩化炭素（１５ｍｌ）溶液に０℃で臭素（1.08ｍｌ）を
加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混
合物に０℃で飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有
機層を分離した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶
液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキ
サン：酢酸エチル＝５０：１）によって精製し、次の物
性値を有する標題化合物（5.38ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：
１）。 【００７２】参考例４ 【化２４】 【００７３】参考例３で製造した化合物（８００ｍｇ）
のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に０℃で水素化
ナトリウム（１１２ｍｇ，６０％含有）を加えた。室温
で１０分間撹拌した後、０℃でメトキシメチルクロリド
（0.22ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌
した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。抽出物を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝５０：１）によって精製し、次の物性
値を有する標題化合物（８４０ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：
１）。 【００７４】参考例５ 【化２５】 【００７５】４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノール
（6.4 ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）とジメチ
ルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合溶液に、０℃で水素
化ナトリウム（1.3 ｇ，６０％含有）を加えた。室温で
１０分間撹拌した後、０℃で臭化ベンジル（3.44ｍｌ）
を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混
合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン）によって精
製し、次の物性値を有する標題化合物（9.3 ｇ）を得
た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：
１）。 【００７６】参考例６ 【化２６】 【００７７】マグネシウム（１３９ｍｇ）のテトラヒド
ロフラン（１ｍｌ）懸濁液に、１，２−ジブロモエタン
を１〜２滴加えた。混合物に、参考例５で製造した化合
物（1.39ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３ｍｌ）をゆ
っくり滴下した。混合物を８０℃で３時間撹拌した。こ
の混合物を参考例４で製造した化合物（８４０ｍｇ）の
テトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液にテトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８ｍｇ）を
加え、１５分間撹拌した溶液に滴下した。反応混合物を
８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、
氷−１Ｎ塩酸水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し
た。抽出物を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エ
チル＝５０：１）によって精製し、次の物性値を有する
標題化合物（８７６ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：
１）。 【００７８】参考例６（ａ）〜（ｊ） 参考例５で製造した化合物の代わりに相当する化合物を
用いて参考例６と同様の操作をして以下に示す化合物を
得た。 【００７９】参考例６（ａ） 【化２７】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：
１）。 【００８０】参考例６（ｂ） 【化２８】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.15（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：
１）。 【００８１】参考例６（ｃ） 【化２９】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：
１）。 【００８２】参考例６（ｄ） 【化３０】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：
１）。 【００８３】参考例６（ｅ） 【化３１】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：
１）。 【００８４】参考例６（ｆ） 【化３２】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：
１）。 【００８５】参考例６（ｇ） 【化３３】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：
１）。 【００８６】参考例６（ｈ） 【化３４】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：
１）。 【００８７】参考例６（ｉ） 【化３５】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：
１）。 【００８８】参考例６（ｊ） 【化３６】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：
１）。 【００８９】参考例７ 【化３７】 参考例２で製造した化合物の代わりに２，６−ジイソプ
ロピルフェノールを用いて参考例３→参考例４と同様の
操作をして次の物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.70（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：
１）。 【００９０】参考例８ 【化３８】 参考例４で製造した化合物の代わりに参考例７で製造し
た化合物を用いて参考例６と同様の操作をして次の物性
値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：
１）。 【００９１】参考例８（ａ）および８（ｂ） 参考例５で製造した化合物の代わりに相当する化合物を
用いて参考例８と同様の操作をして以下の化合物を得
た。 【００９２】参考例８（ａ） 【化３９】 ＴＬＣ：Ｒｆ0.36（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：
１）。 【００９３】参考例８（ｂ） 【化４０】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.19（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：
１）。 【００９４】参考例９ 【化４１】 【００９５】参考例６で製造した化合物（８６０ｍｇ）
のメタノール（２０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（５ｍ
ｌ）の混合溶液に１０％パラジウム−炭素（８６０ｍ
ｇ）を加えた。反応混合物を水素ガス雰囲気下室温で１
時間撹拌した。反応混合物をセライト（商品名）を通し
てろ過し、ろ液を濃縮し、次の物性値を有する標題化合
物（７００ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：
１）。 【００９６】参考例１０ 【化４２】 【００９７】参考例９で製造した化合物（７００ｍｇ）
のピリジン（１０ｍｌ）溶液に、室温で無水酢酸（２ｍ
ｌ）を加えた。反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液に注ぎ込
み、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和塩化ナト
リウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮し、次の物性値を有する標題化合物（７３６
ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：
１）。 【００９８】参考例１１ 【化４３】 【００９９】参考例１０で製造した化合物（７２６ｍ
ｇ）に４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を加えた。
反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物に２
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液をｐＨ５になるまで加え、酢
酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル
＝２０：１）によって精製し、次の物性値を有する標題
化合物（６５１ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：
１）。 【０１００】参考例１２ 【化４４】 【０１０１】参考例１１で製造した化合物（６５１ｍ
ｇ）のジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）溶液に、アル
ゴン雰囲気下で炭酸カリウム（５５０ｍｇ）、１８−ク
ラウン−６（１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオ
キサシクロオクタデカン）（２ｍｇ）およびtert−ブチ
ル（３Ｒ，５Ｓ）−６−メチルスルホニルオキシ−３，
５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキ
サノエート（６７３ｍｇ）を順次加えた。反応混合物を
８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却
し、水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）によっ
て精製し、次の物性値を有する標題化合物（７１６ｍ
ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46（ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）。 【０１０２】参考例１３ 【化４５】 【０１０３】参考例１２で製造した化合物（７１６ｍ
ｇ）のエタノール（１０ｍｌ）とテトラヒドロフラン
（１０ｍｌ）の混合溶液に０℃で２Ｎ塩酸水溶液（１ｍ
ｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応
混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢
酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和塩化ナトリウム
水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）によって精製し、次
の物性値を有する標題化合物（５４７ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）。 【０１０４】実施例１ 【化４６】 【０１０５】参考例１３で製造した化合物（２７０ｍ
ｇ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液にカンファースルホン
酸（１ｍｇ）を加えた。反応混合物を１２０℃で１８時
間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：
酢酸エチル＝２：１→１：１）によって精製し、次の物
性値を有する標題化合物（９０ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＩＲ：3433，2965，1753，1708，1606，1511，1461，13
71，1349，1263，1229，1198，1159，1082，998 ，977
，915 ，864 ，838 ｃｍ-1。 【０１０６】実施例１（ａ）〜１（ｍ） 参考例６で製造した化合物の代わりに参考例６（ａ）〜
６（ｊ）、参考例８、参考例８（ａ）および参考例８
（ｂ）で製造した化合物を用いて参考例９→参考例１０
→参考例１１→参考例１２→参考例１３→実施例１と同
様の操作をして以下に示す本発明化合物を得た。 【０１０７】実施例１（ａ） 【化４７】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＩＲ：3450，2965，2932，2872，1762，1742，1605，15
11，1443，1386，1367，1331，1224，1196，1135，107
8，1055，997 ，915 ，875 ，840 ｃｍ-1。 【０１０８】実施例１（ｂ） 【化４８】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＩＲ：3446，2964，2930，1741，1606，1510，1465，13
71，1326，1225，1197，1167，1079，1057，1016，997
，915 ，840 ｃｍ-1。 【０１０９】実施例１（ｃ） 【化４９】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＩＲ：3447，2964，1741，1605，1511，1465，1371，13
27，1223，1197，1162，1121，1079，1057，997 ，915
，839 ，670 ，553 ｃｍ-1。 【０１１０】実施例１（ｄ） 【化５０】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＩＲ：3436，2969，1761，1714，1606，1511，1463，13
72，1222，1198，1163，1124，1082，998 ，915 ，880
，841 ，555 ｃｍ-1。 【０１１１】実施例１（ｅ） 【化５１】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＩＲ：3529，2968，1742，1605，1510，1467，1370，13
40，1220，1196，1160，1078，1053，1027，949 ，914
，888 ，832 ，589 ，514 ｃｍ-1。 【０１１２】実施例１（ｆ） 【化５２】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＩＲ：3531，2964，1742，1605，1510，1466，1371，13
44，1252，1194，1171，1160，1083，1052，1024，949
，912 ，888 ，833 ，588 ，513 ｃｍ-1。 【０１１３】実施例１（ｇ） 【化５３】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＩＲ：3524，2965，2870，1737，1605，1510，1466，14
51，1373，1328，1236，1214，1202，1132，1077，105
6，999 ，881 ，846 ，705 ，577 ，514 ｃｍ-1。 【０１１４】実施例１（ｈ） 【化５４】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＩＲ：3370，2963，1756，1718，1605，1562，1511，14
95，1450，1389，1328，1234，1203，1160，1078，105
9，996 ，866 ，839 ，800 ，554 ｃｍ-1。 【０１１５】実施例１（ｉ） 【化５５】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
３）； ＩＲ：3431，2965，1754，1718，1605，1531，1510，14
51，1389，1221，1176，1078，1058，1015，839 ｃ
ｍ-1。 【０１１６】実施例１（ｊ） 【化５６】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
３）； ＩＲ：3402，2965，1756，1713，1621，1511，1466，14
43，1409，1387，1351，1316，1295，1261，1229，120
2，1161，1133，1078，1054，997 ，883 ，837，679 ，
599 ，554 ，518 ｃｍ-1。 【０１１７】実施例１（ｋ） 【化５７】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＩＲ：3406，2968，2873，1755，1719，1469，1446，13
87，1306，1248，1215，1184，1162，1080，1055，999
，913 ，866 ，703 ｃｍ-1。 【０１１８】実施例１（ｌ） 【化５８】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＩＲ：3557，2966，2871，1742，1598，1548，1467，14
44，1384，1366，1329，1235，1180，1166，1083，105
8，1025，949 ，917 ，875 ，819 ｃｍ-1。 【０１１９】実施例１（ｍ） 【化５９】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＩＲ：3399，2970，2874，1756，1717，1511，1447，13
87，1300，1252，1227，1201，1184，1168，1089，105
7，1016，997 ，917 ，888 ，850 ｃｍ-1。 【０１２０】実施例２ 【化６０】 【０１２１】実施例１で製造した化合物（２７０ｍｇ）
のエタノール（４ｍｌ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液（１ｍｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１
時間撹拌した。反応混合物を０℃で１Ｎ塩酸水溶液に注
ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和塩化
ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮した。残渣をトルエン（１５ｍｌ）を溶
かし、１２０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温ま
で冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ（ヘキサン：酢酸：エチル＝２：１→１：１）
によって精製し、次の物性値を有する標題化合物（１０
５ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＩＲ：3436，2984，1719，1605，1510，1461，1387，12
56，1204，1078，996，870 ，839 ｃｍ-1。 【０１２２】実施例２（ａ）〜２（ｍ） 実施例１で製造した化合物の代わりにそれぞれ実施例１
（ａ）〜１（ｍ）で製造した化合物を用いて実施例２と
同様の操作をして以下に示す本発明化合物を得た。 【０１２３】実施例２（ａ） 【化６１】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＩＲ：3450，2964，1719，1511，1442，1386，1202，11
58，1078，1054，997，874 ，839 ｃｍ-1。 【０１２４】実施例２（ｂ） 【化６２】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＩＲ：3420，2964，1713，1611，1510，1449，1388，12
64，1230，1202，1078，997 ，835 ｃｍ-1。 【０１２５】実施例２（ｃ） 【化６３】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＩＲ：3351，3516，2966，2361，1718，1606，1510，14
63，1380，1335，1256，1219，1196，1160，1118，107
9，1056，1020，994 ，884 ，844 ，815 ，557，520 ｃ
ｍ-1。 【０１２６】実施例２（ｄ） 【化６４】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＩＲ：3415，2965，2932，2872，2361，1714，1607，15
10，1465，1440，1387，1255，1201，1160，1127，107
8，1058，996 ，881 ，839 ，554 ，517 ｃｍ-1。 【０１２７】実施例２（ｅ） 【化６５】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＩＲ：3406，2963，2871，2362，1714，1606，1510，14
66，1438，1387，1332，1240，1201，1159，1078，105
7，996 ，882 ，838 ，556 ，517 ｃｍ-1。 【０１２８】実施例２（ｆ） 【化６６】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＩＲ：3413，2963，2873，1714，1607，1511，1464，14
39，1387，1338，1236，1201，1159，1079，997 ，882
，839 ，516 ｃｍ-1。 【０１２９】実施例２（ｇ） 【化６７】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＩＲ：3424，2960，1698，1606，1510，1467，1388，13
43，1260，1203，1160，1078，1056，997 ，882 ，840
，552 ｃｍ-1。 【０１３０】実施例２（ｈ） 【化６８】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＩＲ：3370，2963，1718，1605，1562，1511，1495，14
50，1389，1328，1234，1203，1160，1078，1059，996
，866 ，839 ，800 ，554 ｃｍ-1。 【０１３１】実施例２（ｉ） 【化６９】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
３）； ＩＲ：3431，2965，1718，1605，1531，1510，1451，13
89，1221，1176，1078，1058，1015，839 ｃｍ-1。 【０１３２】実施例２（ｊ） 【化７０】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
３）； ＩＲ：3402，2965，1713，1621，1511，1466，1443，14
09，1387，1351，1316，1295，1261，1229，1202，116
1，1133，1078，1054，997 ，883 ，837 ，679，599 ，
554 ，518 ｃｍ-1。 【０１３３】実施例２（ｋ） 【化７１】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＩＲ：3426，2964，2870，1718，1604，1495，1470，13
87，1304，1324，1255，1197，1080，1027，997 ，947
，868 ｃｍ-1。 【０１３４】実施例２（ｌ） 【化７２】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＩＲ：3436，2964，2871，1719，1460，1442，1385，13
64，1313，1256，1196，1081，1055，998 ，872 ｃ
ｍ-1。 【０１３５】実施例２（ｍ） 【化７３】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＩＲ：3284，2963，1713，1613，1519，1451，1388，13
63，1341，1299，1270，1256，1228，1183，1075，106
1，1048，1028，999 ，885 ，834 ｃｍ-1。 【０１３６】実施例３ 【化７４】 【０１３７】実施例２で製造した化合物（５５５ｍｇ）
のジオキサン（５ｍｌ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液（1.16ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間
撹拌した。反応混合物をそのまま凍結乾燥し、次の物性
値を有する標題化合物（５８０ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21（塩化メチレン：メタノール＝１
０：１）； ＩＲ：3431，1568，1510，1452，1404，1327，1219，12
02，1158，1101，1071，1016，873 ，840 ，557 ｃ
ｍ-1。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ｃ０７Ｄ 309/30 Ｃ０７Ｄ 309/30 Ｒ
(56)参考文献 特開 昭62−51639（ＪＰ，Ａ)
特開 平１−319472（ＪＰ，Ａ)
特開 平３−99075（ＪＰ，Ａ)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1 はＣ１〜６のアルキル基またはＣ３〜７の
シクロアルキル基を表わし、Ｒ2 およびＲ4 は同一また
は異なり、水素原子、Ｃ１〜８のアルキル基、Ｃ１〜４
のアルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル
基、Ｃ３〜７のシクロアルキル基またはトリ（Ｃ１〜４
アルキル）シリル基を表わし、Ｒ3 は水素原子またはＣ
２〜５のアシル基を表わし、Ｒ5 はＣ１〜６のアルキル
基、Ｃ３〜７のシクロアルキル基またはｐ−フルオロフ
ェニル基を表わし、Ｌは 【化２】 または 【化３】を表わす。）で示されるビフェニル誘導体、およびそれ
らの非毒性塩。
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|---|---|---|---|
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- 1993-09-27 JP JP26297193A patent/JP3498853B2/ja not_active Expired - Fee Related
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