JPH03215452A - ２，４，６―置換フェノール誘導体 - Google Patents

２，４，６―置換フェノール誘導体

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JPH03215452A
JPH03215452A JP2219518A JP21951890A JPH03215452A JP H03215452 A JPH03215452 A JP H03215452A JP 2219518 A JP2219518 A JP 2219518A JP 21951890 A JP21951890 A JP 21951890A JP H03215452 A JPH03215452 A JP H03215452A
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JP
Japan
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tert
butyl
acid
agent
formula
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JP2219518A
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Toru Kita
徹 北
Hiroshi Harada
紘 原田
Eiichi Osugi
大杉　栄一
Toshiro Konoike
鴻池　敏郎
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Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、医薬品の分野で利用されうる２，４６一置換
フェノール誘導体に関する。さらに詳しくは、本発明は
、ＨＭＧ−Ｃｏ＾（３−ｈｙｄｒｏｘｙ−３−ｏ＋ｅｔ
ｈｙｌｇｌｕｔａｒｙｌ　ｃｏｅｎｚｙ＋ｇｅ　Ａ）還
元酵素阻害活性と抗酸化作用を同時に有しており、抗動
脈硬化剤あるいは動脈硬化進展防止剤および抗高脂血症
剤として、またそれ以外にも抗酸化作用に関連した潰瘍
抑制作用などや、細胞障害防止作用およびリポキシゲナ
ーゼ阻害作用に関連した抗炎症作用なとを有しており、
抗血管障害剤、抗喘息剤、抗糖尿病剤、抗潰瘍剤、抗炎
症剤、抗腫瘍剤または抗アレルギー剤などとしても使用
されうる２，４，６一置換フェノールに関する。
〔従来の技術〕
アテローム性動脈硬化は、大動脈および動脈の内膜に、
コレステロールを主成分とする脂質か沈着し、それに結
合組織の増生を伴って、動脈壁が肥厚し、硬化すること
によって起こる動脈硬化の初期過程とされている。
アテローム性動脈硬化の発症因子は、決して単一でなく
、現在までに高血圧、高脂質血症、過度の喫煙、肥満、
糖尿病、高尿酸血症、ストレス、遺伝、運動不足などが
危険因子としてあげられていて、長年の間にこれらの危
険因子が重積することによって起こると考えられている
。
これらのうちでもとくに注目されるのは、血液中のＬＤ
Ｌとして存在するコレステロールの挙動である。ことに
酸化変性を受けたＬＤＬの動脈壁におけるマクロファー
ジへの取り込み、その結果、動脈壁にコレステロールの
蓄積が生じ、これが血管障害を引き起こす。一方ＬＤＬ
の肝臓への取り込み障害と肝臓中での代謝障害に伴う血
中コレステロールの増加、血液、赤血球の物性変化に伴
う血流の流体力学的状態、内皮細胞の損傷、動脈壁の生
理的ないし病的な肥厚、動脈組織内での脂質利用の低下
などの諸因子が、アテローム性動脈硬化症の発生を促進
すると考えられてきている。
これら複雑な諸因子と関連するもの、関連性の不明なも
のとして従来から、アテローム性動脈硬化症の薬物療法
に、ピリジノールカルバメートなどの抗動脈硬化剤、ク
ロフィブラート、ニコチン酸、α−チロキシン、コレス
チラミンなどの脂質低下剤、ジピリダモール、アスピリ
ンなどの血小板凝集抑制剤などが用いられてきた。
血清中の脂質低下作用を示す方法として、以下の２つの
方法に興味が持たれている。第一のものは、ＬＤＬの酸
化変性を防止する方法で、（２．６−ジアルキル−４＝
置換チオ）フェノール構造を持つものが利用される。そ
のようなものは、たとえば、米国特許第４０２９８１２
号、同４０７６８４１号、同４０７８０８４号およびヨ
ーロッパ特許第２７３４５１号各明細書などに開示され
ている。第二のものとして、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻
害作用による方法である。このものは、体内での酢酸か
らコレステロールの生合成を抑制することによりアテロ
ーム性動脈硬化の発症および治療に有効であると考えら
れる。ナカタニはメバスタチン、プラバスタチン、ロバ
スタチンおよびシンパスタチンがコレステロール合成を
抑制することを開示し、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活
性を有する化合物の抗動脈硬化剤および抗高脂血症剤と
して適用の可能性を示唆している（ファルマシア、くす
りの解説ｒＨＭＧ−ＣｏＡ　ｒｅｄｕｃｔａｓｅ　ｉｎ
ｈｉｂｉｔｏｒ、２４巻、１２号、１２１７〜１２ｌ９
頁（１９８８）参照）。
〔発明が解決しようとする課題〕
以上よりコレステロールの生成を抑制することならびに
ＬＤＬの酸化変性を防いでコレステロールのマクロファ
ージへの取り込みを防ぐことが、アテローム性動脈硬化
の予防および治療に重要であるとの考えに立ち、これら
両面から考えて有用な医薬品の開発が望まれている。
そこで、本発明者らは前記実情に鑑み鋭意検討を重ねた
結果、抗酸化活性とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活性の
双方を有する（２．６−ジアルキル４一置換チオ）フェ
ノール化合物をデザイン、合成し、その効果を確め、本
発明を完成するに至った。
本発明の化合物の構造類似化合物としては米国特許第４
，８０１．６１１号明細書、特開昭６０−６６５３号、
同６０−１５８１８４号および同８４−３８０８８号公
報に記載された化合物および式： て示されるプロブコール（Ｐｒｏｂｕｃｏｌ）があげら
れるが、本発明の化合物のごとき抗酸化活性とＩＪＭＧ
−ＣｏＡ還元酵素阻害活性とを同時に有する化合物で満
足しうるちのは、いまたなかった。
〔課題を解決するための手段〕
すなわち、本発明は、 式（１） （式中、ｘ　ハｓ　マたハＣＨｚ　　；　　Ｒ’および
同一または相異なり、低級アルキル基：式： ＯＨ Ｒ２ Ｒ３ は は （式中、 Ｒ４は水素原子または低級アルキル基；Ｒ５およびＲ６
は同一または異なり、水素原子または低級アルキル基ま
たは置換されていてもよいフェニル基を表わす）を表わ
す）で示される２，４，Ｂ−置換フェノールまたはその
製薬的に許容しうる塩ならびに前記の２．４．６一置換
フェノールまたはその製薬的に許容しうる塩を有効成分
として含有する抗高脂血症剤に関する。
本明細書中、「低級アルキル」とは、炭素数１〜８の直
鎖状または分岐鎖状のアルキルを意味し、たとえば、メ
チル、エチル、プロビル、イソプロビル、ｎ−ブチル、
イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−
メチルプロピル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペ
ンチル、ｔｅｒｔペンチル、１−メチルブチル、２−メ
チルブチル、１，１−ジメチルプ口ピル、１．１−ジメ
チルブチル、２，２−ジメチルブチル、ｎ−ヘキシル、
イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなどをあげることが
でき、好ましくは炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状
のアルキルを意味し、たとえば、メチル、エチル、プロ
ビル、イソプロビル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ
−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、■−メチルプロピル、ロ
ーペンチル、イソペンチル、ネオベンチル、ｔｅｒｔ−
ペンチル、■−メチルブチル、２−メチルブチル、■，
■−ジメチルプ口ビル、ｉ，ｔ−ジメチルブチル、２．
２−ジメチルブチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルなど
をあげることができる。
Ｒ１　およびＲ２の低級アルキルとしては、とりわけ分
岐鎖状のものが好ましく、たとえば、イソプロビル、イ
ソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ一ブチル、■−メ
チルプロピル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ
−ペンチル、■−メチルブチル、２−メチルブチル、１
．１−ジメチルプ口ピル、１．１−ジメチルブチル、２
．２−ジメチルブチル、イソヘキシルなどをあげること
ができる。
Ｒ４の低級アルキルとしては、とりわけ炭素数１〜４の
直鎖状または分岐鎖状のものが好ましく、たとえばメチ
ル、エチル、プロビル、イソプロビル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどをあ
げることができる。
「置換されていてもよいフエニル」とは、フエニル、ｐ
−メトキシフエニル、２．４−ジメトキンフェニル、ｐ
−ジメチルアミノフェニル、０−ニトロフエニルなどを
あげることができる。
本発明の化合物は、光学活性体であるが、全ての立体異
性体またはそれらの混合物は本発明に含まれる。本発明
化合物（Ｉ）は、アルカリ金属（たとえば、リチウム、
ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（たと
えば、カルシウムなど）、アンモニア、アミノ酸（たと
えば、リジン、アルギニンなど）、有機アミン（たとえ
ば、トリエチルアミン、ジシクロへ本シルアミンなど）
などとの塩を形成しうる。
本発明化合物（１）のうちＸがＳである化合物は以下の
記載にしたがって製造することができる。
すなわち、式（■）： （式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ）で示される化合
物に、式（ｍ） （式中、ｌｌａｊ）はハロゲン原子を表わし、Ｒ４Ｒ５
およびＲ６は前記と同じ）で示されるアルキル化剤を反
応させ、要すれば脱保護反応、ラクトン環形成反応およ
び／または塩形成反応に付すことにより本発明化合物（
Ｉ）のうちＸがＳである化合物を製造することができる
。
化合物（ＩＩ）と化合物（ｍ）の反応は、公知のスルフ
ィド合成法により、製造することができる。
本反応は、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化カルシウム、炭酸カリウム、ピリジン、４−
ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンなどの塩基
性物質存在下、たとえば、メタノール、エタノール、プ
ロバノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール系
溶媒、たとえば、ジエチルエーテル、テトラヒド口フラ
ンなどのエーテル系溶媒またはＮ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはアセト
ニトリルなどの溶媒中、冷却ないしは室温または還流下
、１０分から数十時間で行なうことができる。塩基性物
質が混和し難い溶媒系、たとえば、水酸化アルカリ塩ま
たは炭酸アルカリ塩などを、たとえば、メタノール、エ
タノール、プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどの
アルコール系溶媒、ジクロ口メタン、クロロホルム、ジ
クロロエタンなどのハロゲン化炭化水素またはベンゼン
、トルエンなどの芳香族系溶媒中で反応させるぱあいは
、反応を促進させるために、たとえば、ヨウ化テトラー
ｎ−ブチルアンモニウム塩なとの相転移触媒存在下、該
溶媒単一系または水との二層系で反応を行なってもよい
。
脱保護反応は、酸加水分解または接触還元により常法に
したがって行なうことができるが、酸加水分解が一般的
であり、加水分解の受けやすさは置換基やグリコールな
どの種類によって大きく異なる。この反応は、酸として
、たとえば、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオ口酢酸など
を用い、塩化炭化水素系のクロロホルム、ジクロ口メタ
ンなど、アルコール系のエタノール、メタノールなど、
エーテル系のジオキサン、テトラヒド口フラン（ＴＨＦ
）　　ジエチルエーテルなどまたは水を必要に応じて混
合し溶媒として用い、冷却ないし室温または還流下、数
十分から数時間で行なうことかできる。
生じたヒドロキシカルボン酸は、自動的に環を巻き、ラ
クトンとなる。この反応は、カルボン酸とアルコールか
らエステルを生成する反応と同様に、無機酸により著し
く促進される。
塩形成反応は、ラクトンを水酸化リチウム、水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウムなどの水酸化
アルカリなどの塩基を用いて、水とアルコール系のエタ
ノール、メタノールなど、エーテル系のジオキサン、テ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどまたはアセト
ニトリルなどの水溶性溶媒の混合溶媒中、冷却ないしは
室温または還流下常法にしたがって加水分解したのち、
亜硝酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、アクリル酸
、安息香酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸またはクエン
酸などて酸処理し、遊離のヒドロキシカルボン酸とする
。
このものを適当な溶媒で一旦抽出、単離したのち、冷却
ないしは室温または還流下、所望の塩基性物質、たとえ
ば、水酸化アルカリ（水酸化リチウム、水酸化カリウム
、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム）、アンモニア
、アミノ酸（リジン、アルギニン）、有機アミン（トリ
エチルアミン、ジシクロヘキシルアミン）などで常法に
したがって処理し、カルボン酸塩とすることにより行な
われる。
本発明化合物（１）のうちＸがＣＨ２である化合物は以
下の記載にしたがって製造することができる。
すなわち、式（■）： （式中、ＲＩ　　　Ｒ２およびＲ４は前記と同じ）で示
される化合物を還元することにより式（Ｖ）： く式中、ＲＩ　　　Ｒ２およびＲ４は前記と同し）て示
される本発明化合物かえられ、要すれば化合物（Ｖ）を
塩形成反応またはラクトン環形成反応に付すことにより
本発明化合物（１）のうちＸがＣｌ｛２である化合物を
製造することができる。
本反応は、たとえば、メタノール、エタノール、プロバ
ノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール系溶媒
、たとえば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランな
どのエーテル系溶媒またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはアセトニト
リルなどの溶媒中で、ジエチルメトキシボラン、ジエチ
ルエトキンボランまたは｝ＩＪ−ｎ−ブチルボランなど
のホウ素化合物存在下、水素化ホウ素ナトリウム、水素
化ホウ素亜鉛またはＫ−もしくはＩ，−セレクトライド
などの還元剤を用いて、冷却ないしは室温または還流下
、数分〜数時間で行なうことができる。
塩形成反応は、エステル（Ｖ）を水酸化リチウム、水酸
化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウムなどの
水酸化アルカリなどの塩基を用いて、水とアルコール系
のエタノール、メタノールなど、エーテル系のジオキサ
ン、テトラヒド口フラン、ジエチルエーテルなどまたは
アセトニトリルなどの水溶性溶媒の混合溶媒中、冷却な
いしは室温または還流下常法にしたがって加水分解する
ことにより行なうことかできる。
また別法として、塩は引続いて酸性化および塩処理に付
すことによりうろこともてきる。すなわち、加水分解物
は、亜硝酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、アクリ
ル酸、安息香酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸またはク
エン酸などで酸処理し、遊離のヒドロキンカルボン酸と
する。このものを適当な溶媒で一旦抽出、単離したのち
、冷却ないしは室温または還流下、所望の塩基性物質、
たとえば、水酸化アルカリ（水酸化リチウム、水酸化カ
リウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム）、アン
モニア、アミノ酸（リジン、アルギニン）、有機アミン
（トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン）なとて
常法にしたがって処理し、カルボン酸塩とすることによ
り行なわれる。
ラクトン環形成反応は、エステル（Ｖ）をｐ−トルエン
スルホン酸、塩酸、トリフルオロメタンスルホン酸、三
フッ化ホウ素−ジエチルエーテルなどの酸を用いて、ト
ルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフランなどの溶媒
中、生成するアルコールを共沸混合物として除去しなが
ら、冷却下、室温下または還流下処理すること１こより
行なうことができる。
また、化合物（ｒＶ）は以下の記載にしたがって製造さ
れうる。
０ （ＶＩ） （■） （■） （ＩＸ） （ｒＶ） （式中、ＲＩ　　　Ｒ２およびＲ４は前記と同じ）。
化合物（ＶＩ）にまず過剰量のリチウムジメチルスルホ
キシドのリチウム塩、ジメチルスルホキシドのナトリウ
ム塩を加え抽出後、ジアゾメタン、ジフエニルジアゾメ
タン、ジメチル硫酸またはヨードメタンもしくは臭化ベ
ンジルなどのハロゲン化物などのアルキル化剤を反応さ
せて化合物（■）をうる。
ついて、リチウムビストリメチルシリルアミド、水素化
ナトリウム、１，８−ジアザビシク口［５．４，Ｏ］ウ
ンデー７−センなどの塩基存在下、化合物（■）に以下
の反応式にしたがって製造された化合物（　ＸＩ）を反
応させて化合物（■）をつる。
（Ｘ） （ＸＩ） （式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ）。
えられた化合物（■）を、たとえばラネーニッケル、ナ
トリウムアマルガム、パラジウム炭素などを用いて還元
することにより、化合物（ＩＸ）かえられる。
ついで、フッ化水素、塩酸、三フッ化ホウ素、ジェチル
エーテル錯体、フッ化テトラーｎ−ブチルアンモニウム
などの酸あるいはその他の試薬を用いた化合物（ＩＸ）
の常法の脱保護反応により、化合物（ＩＶ）かえられる
。
また、化合物（ＩＶ）は窒素雰囲気下、３−［（ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］グルタル酸無水物
をＬ−マンデル酸ベンジルエステルで開裂させたのち、
反応生成物を、水酸化パラジウムあるいはパラジウム炭
素などで還元することによりジカルボン酸モノエステル
（Ｖ［）をうることができる（特願平１−３１４０２８
号明細書参照）。
［以下余白コ （Ｖｌ） このように製造される本発明化合物（Ｉ）は公知の分離
、精製手段（たとえば、クロマトグラフィー、結晶化法
）などにより単離採取することができる。
本発明化合物は、経口的または非経口的に投与すること
ができる。経口投与による場合、本発明目的化合物は、
通常の製剤、たとえば、錠剤、散剤、カプセル剤もしく
は顆粒剤等の固形製剤あるいは水性もしくは油性懸濁剤
、シロ・ソプ剤またはエリキシル剤などの液剤のいずれ
の剤型としても用いることができる。非経口投与による
場合、本発明目的化合物は、水性または油性懸濁注射剤
として用いることができる。その調製に際しては、慣用
の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化
剤、懸濁化剤等いずれも用いることができ、また他の添
加剤、たとえば、保存剤、安定剤等を含むものであって
もよい。
本発明目的化合物（Ｉ）の投与量は、投与方法、患者の
年齢、体重、状態および疾患の種類によっても異なるが
、通常、経口的には、１日あたり５〜１０００ｍｇ，好
ましくは２０〜２００ｍｇ，また非経口的には、１日あ
たり１〜５００ｍｇ，好ましくは５〜５　０　ｍｇであ
り、これを１〜５回に分割して投与すればよい。
以下に参考例および実施例を示し、本発明をさらに具体
的に説明するが、これらによって本発明の範囲が限定さ
．れるものではない。
〔実施例〕
参考例１ ｔｅｒｔ−ブチル　［（４Ｒ，ＢＳ）−６−（ヨードメ
チル）−２．２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−
イル］アセテトの製造 メチル　（３Ｓ）−３．４−ジヒドロキシブチレート（
カウーミン・チェンら、特開昭６３−２２０５６号公報
参照）　３６．７１　ｇ　（０．２７４ｍｏｌ）、トリ
エチルアミン　５５．３９ｇ　（０．５４６＋＋＋ｏｌ
）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン１．６７ｇ　
（０．０１３ｍｏｌ）、乾燥塩化メチレン２７５１の溶
液に水冷攪拌したｔｅｒｔ−プチルクロロジフエニルシ
ラン７８．９９ｇ（０．２８７ｉｏ１）を滴下し、４時
間反応後、−２０℃で２昼夜放置した。
減圧で塩化メチレンを留去し、残渣にエーテルを加え不
溶物をろ過により除き、エーテル溶液を水洗、乾燥後減
圧留去した。油状の残渣はシリカゲル力ラムクロマトグ
ラフィーに付しヘキサンー酢酸エチル（８：１〜３：１
）で溶出精製すると８７．８２ｇ　（８６％）のシロッ
プ状のメチル（３Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−プチルジフェニ
ルシリロキシ−３−ヒドロキシブチレートをえた。
ＩＨ　Ｎ間Ｒスペクトル（ＣＤＣ＆３　中）δｐｐｍ　
＋７．７５　〜７．６０（４Ｈ，ｍ）、７．５０　−　
７．３３（ＯＨ，ｍ）、４．２５−４．１０（ｌｔＬｍ
）、３．６９（３１１，ｓ）、３　７３〜３．５７（２
Ｈ，ｎ＋）、２．８９（ＬＨ．ｂ）、２．６５　〜２．
４５（２１１，ｍ）、１．０７（９ｔｌ，ｓ）ジイソプ
口ピルアミン４５．７９ｇ（０．４５２ｍｏｌ）、無水
テトラヒド口フラン３５ｏ１の溶液に攪拌した−３０〜
−２０℃で１．４９Ｍブチルリチウムのヘキサン溶液３
０３．３５ｍｌ　（０．４５２ｍｏｌ）を滴下し同温度
で０．５時間反応させた。反応液を−７０℃に冷却し、
攪拌下ｔｅｒｔ−ブチルアセテート　５２．５０ｇ　（
０．４５２ｍｏｌ）、無水テトラヒド口フラン５０ｍｌ
の溶液を滴下し、−７０〜−６５℃で１時間攪拌後、−
６０〜−５０℃でメチル（３Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−プチ
ルジフエニルシリロキシ−３−ヒドロキシブチレート４
２．１５ｇ（０．Ｌｌ３ｍｏｌ）、無水テトラヒド口フ
ラン４５ｆｆｌｌの溶液を滴下した。−５０℃で０．５
時間、−４０〜−３０℃で５時間攪拌後、反応物を飽和
塩化アンモニウム水溶液５００＋ｎｌ、水５００ｍｌの
溶液に−５℃以下で投入し、０．５時間攪拌後、エーテ
ルで抽出した。エーテル層は水洗後乾燥、減圧留去し油
状の残／１１６０ｇをえた。本品はシリカゲル力ラムク
ロマトグラフィーに付しヘキサンーエーテル（３：２）
で溶出精製すると４９．０４ｇ　（９５％）のシロップ
状のｔｅｒｔ−ブチル　（５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−プチ
ルジフエニルシリロキン−５−ヒドロキシ−３−オキソ
ヘキサノエートをえた。
’Ｈ−ＮＭＲスヘクｌ−　ル（　ＣＤＣ＃　３　中）δ
ｐｐｍ：７．７０　〜７．６０（４Ｈ，ｍ）、７．５０
　〜７．３３（ＯＨ，ｍ）、４．３０　〜４．１４（Ｌ
Ｈ，＋ｎ）、３．６６（ＬＨ，ｄｄ，　Ｊ−１０．０，
４．４Ｈｚ）、３．６０（ＩＨ，ｄｄ，　Ｊ−１０．０
，　８．０Ｈｚ）、３．３９（２１１，ｓ）、２．８２
（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、２．７２（２Ｈ．ｄ，
Ｊ−６．２ＨＺ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．０６（
９Ｈ，ｓ） ｔｅｒｔ−ブチル　（５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−プチルジ
フェニルシリロキシ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキ
サノエート５２．５３ｇ（０．１１５ｍｏｌ）、無水テ
トラヒド口フラン８００１、無水メタノール２００ｍｌ
の溶液に、攪拌下−７０℃でＩＭジエチルメトキシボラ
ンのテトラヒド口フラン溶液１２６ｍｌ（０．１２６ｍ
ｏｌ）を加え、−６５℃で１時間攪拌後、水素化ホウ素
ナトリウム５。８６ｇ（０．１５ｍｏｌ）を加え同温度
で４時間反応させた。反応物は３０％過酸化水素水４２
５１、０．２Ｍ　リン酸緩衝溶液（ｐＨ７．０＞８５０
ｍｌ、メタノール８５０１の混液に−２０〜−１０℃で
滴下したのち、室温で０．５時間攪拌後減圧濃縮した。
濃縮液を塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン層は水洗
後乾燥、減圧留去した。残渣はシリカゲル力ラムクロマ
トグラフィーに付し塩化メチレンー酢酸エチル（１０・
１）で溶出精製すると４０．１ｇ（７５％）のシロップ
状のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ　，　５Ｓ）−６−ｔｅｒ
ｔ−プチルジフエニルシリロキシ−３、５−ジヒドロキ
シヘキサノエートをえた。
１｝１−ＮＭＲスペクトル（ｄｓ−ＤＭＳＯ中）δｐｐ
頂７．７０〜７．８０（４Ｈ．ＩＩ１）、７，５０〜７
．３６（６Ｈ，＋ｎ）、４．６９（２Ｈ．ｄ，　Ｊ−５
．３ｔ｛ｚ）、４．１２〜３．９２（ＬＨ，ｍ）、３．
８０　〜３．６３（ＬＨ，ｍ）、３．５５（ＬＨ，ｄｄ
，　Ｊ−１０．０、４．８Ｈｚ）、３．４６（ＬＨ，ｄ
ｄ，　Ｊ−１０．０、５　．　８Ｈｚ）、２．３４（ｉ
ｌｌ，ｄｄ，　Ｊ−１４．４、５．１Ｈｚ）、２．２０
（ＩＨ，ｄｄ，　Ｊ−１４．４、８　．　０Ｈｚ）、１
．８０　〜１．３０（２１｛，ｍ）、１．３８（９８，
Ｓ）、０．９（９Ｈ，ｓ）〔α］　”　：−１０．２±
０．５（ｃ−１．０３６　、メタノーＤ ル中） ｔｅｒｔ−ブチル　（３Ｒ，　５Ｓ）−８−ｔｅｒｔ−
プチルジフエニルシリロキシ−３．５−ジヒドロキシヘ
キサノエート　４０．０ｇ　（０．０８７２ａ＋ｏｌ）
、２．２−ジメトキシプロパン３６．３２ｇ　（０．３
４９ｍｏｌ）、無水塩化メチレン５０１の溶液に、ピリ
ジニウム　ｐ一トルエンスルホネー｝　　０．８８２ｇ
　（３．４９ｍｓｏｌ）を加え室温下５．３時間攪拌し
た。反応液に飽和重曹水８８１を加え室温で０．５時間
攪拌したのちエーテルで抽出した．エーテル抽出液は水
洗後乾燥、減圧留去し、シロップ状残渣４３ｇをえた。
残渣はシリカゲル力ラムクロマトグラフィーに付しヘキ
サンーエーテル（３：２）で溶出精製すると３Ｂ．４５
ｇ（８４％）のシロップ状のｔｅｒｔ−ブチル［（４Ｒ
．ＢＳ）一６−［（ｔｅｒｔ−プチルジフエニルシリロ
キシ）メチル］　−２．２−ジメチル−１．３−ジオキ
サン−４−イルコアセテートをえた。
ＩＨ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｆ３中）δｐｐａ＋：
７．７２〜７．６３（４Ｈ．ｍ）、７．４７〜７．３０
（６Ｈ，ｍ）、４．３５　〜４．１８（ＩＨ，ｏ＋）、
４．０８　〜３．９０（ＩＨ．Ｉ）、３．７１（ＩＨ，
ｄｄ，Ｊ−１０．２、５．２Ｈｚ）、３　．　５　３　
（　ｌ　ｌ｛　，ｄｄ，Ｊ−１０．２、６．２１１ｚ）
、２．４４（ｌＨ．ｄｄ．Ｊ＝１５．０，７．２Ｈｚ）
、２．３０（ＬＨ．ｄｄ．Ｊ−１５．０，６　．　０Ｈ
ｚ）、１．７５　〜１．０（２Ｈ，ａ＋）　　、１．４
５（９Ｈ，ｓ）、１．４３（３８，ｓ）、１．３５（３
Ｈ，ｓ）、１．０５（９Ｈ，ｓ）［　ａ　）　２ｏ’　
：　−４．４±０．４（ｃ−１．０３９　、メ９　／　
−　ル中） ｔｅｒｔ−ブチル　［（４Ｒ．ＢＳ）−６−［（ｔｅｒ
ｔ−プチルジフエニルシリロキシ）メチルコー２，２−
ジメチル−■．３−ジオキサン−４−イル］アセテート
１２．１３ｇ（０．０２４３ｍｏｌ）の無水テトラヒド
口フラン溶液１００１に攪拌下−１５℃でＩＭテトラブ
チルアンモニウムフルオライド・テトラヒド口フラン溶
液２Ｂ．７５ｍｌ　（０．０２６８ｍｏｌ）を加えＯ〜
５℃で２．５時間反応させた。反応液は１２０ｇのシリ
カゲル力ラムクロマトグラフィーに付し酢酸エチルで溶
出し、溶出物をまとめて減圧留去した。残渣を再びシリ
カゲル力ラムクロマトグラフィーに付し塩化メチレンー
アセトニトリル（４：１）で溶出し、最初のフラクショ
ンを除いたのち、さらに同溶媒で溶出精製すると５．５
２ｇ（１１７％）のシロップ状のｔｅｒｔ−ブチル　［
（４Ｒ，ＯＳ）−８−（ヒドロキシメチル）−２．２−
ジメチル−１．３−ジオキサン−４−イル］アセテート
をえた。
！｝１−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ（Ｊ３　中）δｐｐａ
＋：４．３９　〜４．２２（ＩＨ，ａ＋）、４．１０　
〜３．９４（ｌＨ．ｍ）、３．７０〜３．４３（ＩＨ，
ｏ＋）、２．４６（ＩＨ，ｄｄ，　Ｊ−１５．２、７．
０Ｈｚ）、２．３１（ＩＩ｛，ｄｄ．　Ｊ−１５．２、
８．２Ｈｚ）、１．９９（ｌＬｄｄ，　Ｊ−７．０　、
５．６ＨＺ）、１．５６〜１．２２（２Ｈ，Ｉｍ）、１
．４８（３Ｈ．ｓ）、１．４５（９Ｈ．Ｓ）、１．３９
（３Ｈ．ｓ） 〔α］　’Ｄ４：　−５．７±０．４（ｃ−１．０８０
　、メタノール中） ｔｅｒｔ−ブチル　［（４Ｒ，［ｉＳ）一６−（ヒドロ
キシメチル）−２．２−ジメチル−１．３−ジオキサン
−４−イル］アセテート　Ｌ．Ｏｇ　（３．８４ｗａ＋
ｏｌ）、トリフェニルホスフィン２．Ｏｌｇ（７．６８
ｍｍｏｌ）、イミダゾール’　０．５２３ｇ（７．６８
ｓｏ＋ｏｌ）、無水ベンゼン１１．５ｍｌの混液に水冷
、攪拌下ヨウ素１　．４６ｇ（５．８ｍｍｏｌ）を添加
し、その後室温で２．５時間反応させた。析出した結晶
をろ別し、結晶はエーテルで洗浄し、ろ液および洗液を
合わせ減圧留去した。残渣をシリカゲル力ラムクロマト
グラフィーに付しヘキサンー塩化メチレン（１：ｌ）　
、ついで酢酸エチルー塩化メチレン（１：９）で溶出精
製すると１．４１　ｇ（９９％）のシロップ状の　ｔｅ
ｒｔ−ブチル　［（４Ｒ，ＢＳ）−８−　　（ヨードメ
チル）−２．２−ジメチル−１．３−ジオキサン−４−
イル］アセテートをえた。
”Ｈ−ＮＭＲスペクトルＣＣＤＣＩｓ中）δｐｐＩ：４
．３５　〜４．１８（ＩＩ，ｓ＋）、３．９８　〜３．
８０（ＬＨ．ｍ）、３．１７（ｌＬｄｄ，　Ｊ−１０．
０、５．８Ｈｚ）、３．０９（１１｛．ｄｄ．　Ｊ−１
０．０、８．２Ｈｚ）、２．４６（ｌＨ．ｄｄ．Ｊ−１
５．２、７．２Ｈｚ）、２．３２（ｌＨ．ｄｄ，　Ｊ−
１５．２、６．２Ｈｚ）、１．８７（ＬＨ，ｄｔ，　Ｊ
−１２．８、２　．　４Ｈｚ）、１．４５（１２Ｈ．ｓ
）　、１．４０（３１，ｓ）、１．１５（ＩＨ，ｄｄ，
Ｊ−１２．６、ｌｌ．６Ｈｚ） 実施例１ ｔｅｒｔ−ブチル　［（４１？，６Ｓ）−８−［［（３
．５−ジーｔａｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシフエニル
）チオコメチルコ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキ
サン−４−イル］アセテートの製造 ｔｅｒｔ−ブチル　［（４Ｒ，８３）−６−（ヨードメ
チル）２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イ
ル］アセテート　０．１２ｇ（０．３２４ＩｎＩＩｏｌ
）　　、２．６−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−メルカプ
トフェノール（アール・ジエイ−ｏ−フ７　−　（Ｒ．
Ｊ．Ｌａｕｒｅｒ　）　、米国特許第３１２９２６２号
明細書）　０．０９２５ｇ（０．３８８１ｏｌ）、粉末
状無水炭酸カリウム０．０６７ｇ　（０．４９１ｏｌ）
、乾燥Ｎ．Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５１の混液を
室温下１６時間攪拌した。反応液を減圧留去し、残渣を
エーテルに溶解し、飽和食塩水で洗浄、乾燥、減圧留去
した。残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーに付
し酢酸エチルー塩化メチレン（ｌ．：１９）で溶出精製
すると、結晶状のｔｅｒｔ−ブチル　［（４Ｒ，ＢＳ）
−６−［［（３．５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−　ヒ
ドロキシフエニル）チオ］メチル］−２．２−ジメチル
−［，３−ジオキサン−４−イル］アセテート０．１４
３ｇ　（９２％）をえた。本品はヘキサンから再結晶す
ると、Ｉ＋ｌｐ１０２〜１０３℃を示した。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ（Ｊ３　中）δｐｐｍ：
７．２４（２Ｈ，ｓ）、５．２０（ＬＨ，ｓ）、４．３
２〜４．１６（ＩＨ．ｍ）、４．０６〜３．９０（ＩＨ
，＋＊）、３．００（ｌ｝Ｉ，ｄｄ．　　Ｊ−１３．２
、　６．０Ｈｚ）、　２．７９（ＬＨ，ｄｄ，Ｊ−１３
．２、６．６Ｈｚ）、２．４４（ＩＨ，ｄｄ，　　Ｊ−
１５．２、７　．　２Ｈｚ）、２．３０（１１｛，ｄｄ
，　　Ｊ−１５．２、６．０Ｈｚ）、１．８１（ＩＨ，
ｄｔ，　　Ｊ−１２．８、２．６Ｈｚ）、１．４４（３
Ｈ，Ｓ）、１．４３（２７Ｈ，ｓ）　、１．３９（３Ｈ
，ｓ）、１．２０（ＬＨ，ｑ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ） 〔α）　２Ｄ４，　−ｒ　．　ｇ±０．５（ｃ−１．Ｑ
ＬＱ　、メタノーノレ中） 元素分析値 Ｃ２７Ｈ４４０５Ｓとして 計算値：　Ｃ，６７．４Ｂ　　，　Ｈ，９．２２　．　
Ｓ，８．６７実験値：　Ｃ，６７．３５　　，　Ｈ，９
．２２　．　Ｓ，６．６４実施例２ （　４Ｒ，６Ｓ）−６−［［（３．５−ジーｔｅｒｔ−
ブチルー４−ヒドロキシフェニル）チオコメチル］一４
−ヒドロキシテトラヒドロビラン−２−オンの製造 ｔｅｒｔ−ブチル　［（４Ｒ，ＢＳ）−６−［［（３．
５−ジーｔｅｒｔ一ブチルー４−ヒト口キシフエニル）
チオ］メチノレ］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキ
サン−４−イル］アセテート　ｏ．６４７ｇ（１．３４
６■ｏｌ）を無水塩化メチレン６．５ｍｌに溶かし、水
冷下トリフルオロ酢酸１．３１を滴下し同温度で０．５
時間、ついて室温で２時間攪拌した。反応液を減圧留去
し、残渣にトルエンを加え再度減圧留去した。この操作
を２度繰り返しえられた残渣をシリカゲル力ラムクロマ
トクラフィーに付しアセトニトリル塩化メチレン（■：
９〜１．４）で溶出精製すると、結晶状の（４Ｒ．６Ｓ
）−６−［［（３．５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４一ヒ
ト口キシフエニル）千オ〕メチル］一４−ヒドロキシテ
トラヒドロピラン−２−オン　ｏ．３９６ｇ（８３％）
をえた。本品はヘキサンから再結晶すると、Ｉｉｐ１５
２〜　１５３℃を示した。
”Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ３　中）δｐｐ＋ｍ
：７．２９（２Ｈ，ｓ）、５．２８（ＬＨ，ｓ）、４．
９０　〜４．７４１Ｈ．ＩＩ）　、４．４８〜４．３７
（ＩＨ，ｍ）、３．２２（ｌｌｌ．ｄｄ，Ｊ−１３．８
、４．６１１ｚ）、２．９７（ｌＨ．ｄｄ，　Ｊ−１３
．６、７　．　８Ｈｚ）、２．７５（ＩＨ，ｄｄ，　Ｊ
−１７．８、４．８Ｈｚ）、２．８１（ＩＨ，ｄｄｄ，
Ｊ−１７．８、３．８　　、ｌ．８１１ｚ）、２．２７
（ｌＨ．ｂｄ，Ｊ−１３．６ＨＺ）、２．１０（ｌＨ．
ｂ）、１．９０〜１．７２（ＩＨ，ｌ）、１．４３（１
８Ｈ，ｓ）〔α）　２ｏ５：　＋２７．４±０．７　　
（ｃ−１．０１６　、メタノール中） 元素分析値 Ｃ２０Ｈ３００４Ｓとして 計算値：　Ｃ，６５．５４　．　Ｈ，８．２５　．　Ｓ
，８．７５実験値：　Ｃ，６５．５４　．　［｛，８．
Ｌ９　，　Ｓ．８．５９実施例３ （　３Ｒ，５Ｓ）−６−［（３．５−ジーｔｅｒｔ−ブ
チルー４−ヒドロキシフェニル）チオ］−３．５−ジヒ
ドロキシへブタン酸ナトリウムの製造 （４Ｒ，６Ｓ）−６−［［（３．５−ジーｔｅｒｔ−ブ
チルー４−ヒドロキシフェニル）チオ］メチル］一４−
ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン１５０ｍｇ（
０．４０９ｍｉｏ！）のアセトニトリル溶液１．６１に
、アルゴン気流下攪拌しながら、−２０℃で１Ｎ水酸化
リチウム０．９８ｍｌを加え、３０分後０．１Ｍクエン
酸溶液３．９１を加え、有機溶媒を２５℃以下で減圧留
去した。
残渣をエーテルに溶かし飽和食塩水で洗浄後、乾燥、減
圧留去し、１５７＋ｌｇの（３Ｒ，５Ｓ）−６−（３，
５ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシフエニルチオ
）−３．５−ジヒドロキシへブタン酸をえた。これに水
冷したＯ．ｌＮ水酸化ナトリウム３．９ｍｌ（０．３８
９ｓｍｏｌ）を加えエーテルで洗浄後、凍結乾燥し１５
１　ｍｇ　（８９％）の標題化合物をえた。
ＩＨ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３　０Ｄ中）δｐｐｍ　
：７．２４（２Ｈ，ｓ）、　４．１５　〜３．９８（Ｉ
Ｈ．ｍ）、３．９２〜３．７５（ＬＨ，ｍ）、２．９１
（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ−１４．０、８．ＯＨＺ）、２．８４
（ＩＨ，ｄｄ，　Ｊ−１４．０、６．８）、２．３２（
ＩＨ，ｄｄ．　Ｊ−１５．２、５．２Ｈｚ）、２．２０
（ＬＨ，ｄｄ，　Ｊ−１５．２、７　．　８Ｈｚ）、１
．８８〜１．４０（２Ｈ，ｍ）、１．３９（１８Ｈ，Ｓ
）〔α〕２　４　，　−７　．　９±０．５（ｅ−１．
０１９　、メタノール中） 元素分析値 Ｃ２０Ｈ３１　０５　ＳＮａ　・Ｌ／２　Ｈ２　０とし
て計算値：　Ｃ，５７．８１　　．　Ｈ，７．７Ｂ　．
　Ｓ．７．７２実験値：　Ｃ．５７．８４　．　Ｈ，７
．５０　．　Ｓ，７．８４参考例２ （３Ｒ）一メチル７−（３．５−ジーｔｅｒｔ−ブチル
ー４−ヒドロキシ）フエニルー３−ヒドロキシ−５−オ
キソヘキサノエートの製造 ３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシベンス
アルデヒド−　１７２水和物２４．３ｇ（０．１ｎｏｌ
）の１２０１の塩化メチレンサスペンジョンに２７．ｌ
ｌａｌ　（０．２ｍｏｌ）のトリエチルアミン　１５．
５ｍｌ（０．２ｉｏ１）のメタンスルホニルクロライド
を順次滴下した。反応混合物を６時間加熱還流したのち
氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層
を希塩酸、重曹水、食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネ
シウムで乾燥したのち濃縮し、４−クロロメチレン−２
，６−ジーｔｅｒｔ−ブチルー２．５−シクロへキサジ
エン−１−オンを４８．０ｇ　（９５％）えた。
ＩＨ−ＮＭＲスペクトル　（ＣＤ（Ｊ３中）δｐｌ）Ｉ
　　：１．２８（９Ｈ，ｓ）、１．３２（９Ｈ，ｓ）、
６．８　〜８．９（２８，■）、７．４２（Ｉｎ．ｄｄ
，Ｊ−２．４　、０．６Ｈｚ）”　Ｃ−ＮＭＲスペクト
ル　（ＣＤ（Ｊ３中）δｌ）ｐＩ　　：２９．４５、２
９．４９、　３５．１１、３５．６Ｂ、１２５．２Ｂ、
　１３０．７３、　１３０．９３、　１３３．６７、１
４７．８３、　１５０．７０、　１８６．９８ＩＲ　（
ＣＩＣＩ３中）　　（ｅｓ　’）　　：　２９５８、１
６１３、１５３５、ｌ３６１、　ｌ２５２、　８４４ ＴＨＦ　２７０ｓ＋ｌとジメチルスルホキサイド（ＤＭ
ＳＯ）２５．６ｍｌ（０．３８＋＊ｏｌ）の溶液に−３
０℃でｎ−ブチルリチウムのへキサン溶液（１．８Ｎ）
　１６８ｍｌを加えた。
２０分攪拌したのち−７０℃で２３．７９ｇの　（３Ｓ
．ｌ’Ｓ）−１−（１　’一力ルボキシ−１−フエニル
）エチルー水素＝　３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリル）オキシ）ペンタジオエート（特願平１−３１４
０２７号明細書に記載の化合物）のＴＨＦ　１２０ｗ＋
１溶液を滴下した。
温度を次第にあげ−■５℃で３０分攪拌したのち、希塩
酸にあけ、塩化メチレンで抽出した。有機層を希塩酸、
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、粗カ
ルボン酸の溶液をえた。
ＴＬＣ　　（クロロホルム／メタノール−３：１）によ
るＲｒ値は０．８であった。このようにしてえられた粗
カルボン酸の溶液に−２０℃でジアゾメタン／エチルエ
ーテルをジアゾメタンの黄色が持続するまで少量ずつ加
えて処理した。こうして生成したメチルエステル化合物
の溶液を濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーにより
アセトン／酢酸エチル（１　：　１）により溶出する部
分を集めて精製し、（３Ｒ）一メチル３−（ｔｅｒｔ−
プチルジメチルシリ口キシ）−６−メチルスルフィニル
−５−オキソヘキサノエート１４．４３ｇ（７１％）を
えた。
Ｒｆ−０．３　　（酢酸エチル）。えられた化合物のＮ
ＭＲはスルホキシドの２種のジアステレオマーの存在を
示した。
ＩＮ−ＮＭＲスペクトル　（ＣＤ（Ｊ３　中）δｐｐ訓
　：０．０７（３Ｈ，ｓ）、０．０９（３Ｈ．ｓ）、０
．８５（９Ｈ，ｓ）、２．５　〜２．６（２Ｈ，ａ＋）
、２．７（３１，ｓ）、２．８〜３．０（２Ｈ，＋＊）
　、３．６８（３Ｈ，ｓ）、３．７　〜３．９（２Ｈ，
ｌ）、４，５〜４．７（ＬＨ，ｍ） （３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−プチルジメチルシリ口キシ
》−６−メチルスルフィニル−５−オキソヘキサン酸メ
チル　ｌｏ．２２ｇ　（３０．４ｍｓｏｌ）のＴＨＦ　
ｌ０２ｍｌ溶液に７８℃でリチウムビストリメチルシリ
ルアミド（ＩＭ）溶液３３１を滴下し、そこに別途合成
した４−クロロメチレン−２，６−ジーｔｅｒｔ−ブチ
ルー２．５一シクロヘキサンエン−１−オン８．４５ｇ
　（３３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で
２時間攪拌し、水冷下で酢酸エチルと希塩酸の混合物に
あけ抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより分離し　（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−プチルジ
メチルンリ口キシ）　−７−（３．５−ジーｔｅｒｔ−
ブチルー４−ヒトロキシ）フエニルー６−メチルスルフ
ィニル−５−オキソー６−ヘブテン酸８．１９ｇ　（４
９％）と原料化合物３．２３ｇ　（３２％）をえた。　
（３Ｒ）〜３（ｔｅｒｔ−プチルジメチルシリ口キシ）
−７−（３．５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキ
シ）フエニルー６−メチルスルフィニル−５−オキソー
６−ヘプテン酸メチルは少なくとも２種の異性体の混合
物であった。
Ｒｆ−　０．７（ヘキサン／酢酸エチル−１／１）’Ｈ
−ＮＭｔ？スヘ’；ｙ　トル（ＣＤＣ６　３中）δｐｐ
ｍ：０．６４、０．１０，　０．１３（６Ｈ，ｓ）、０
８８、０．９１（９１１，Ｓ）、■．５７、１．５９（
１８Ｈ　，　Ｓ）、２．５〜３．１（４１１．１）　　
、２．９３（３１１，Ｓ）、３．７４、３．７５（３Ｈ
，ｓ）、　４．５　〜４．７（１０，ａ＋）、６．７８
（ＬＨ，ｓ）、７．３４、７．３６、７．４０（２ｔｌ
，ｓ）、７．７４、７，７８（ＬＨ，ｓ） （３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−プチルジメチルシリ口キシ
）＝７−（３．５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロ
キシ）フエニルー６−メチルスルフィニル−５−オキソ
ー６−ヘプテン酸メチルｌｌ．６７ｇ　（２１．１ｍＩ
Ｉｏｌ）の８０１１のジオキサン溶液にラネーニッケル
を約５０ｇ加え、９０℃で１時間攪拌した。ラネーニッ
ケルをろ過して除き、ろ液を濃縮後シリカゲルクロマト
グラフィーにより（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−プチルジ
メチルシリ口キシ）−７−（３．５−ジーｔｅｒｔ−ブ
チルー４−ヒドロキシ）フエニルー５−オキソーへブタ
ン酸メチル８．０８ｇ　（　７５９６　）をえた。
Ｒｒ−０．６　　（ヘキサン／酢酸エチル−２／１）Ｉ
Ｒ（フィルム）　　（Ｃｍ−’）　　：　！１Ｂ４５、
２９５０、ｌ７３６、ｌ７１２、１４３３、１２５０、
１ｌ９３、８３５、７７６１｝１−ＮＭＲスペクトル（
ＣＤＣａ３　中）δｐｐｍ＋：０．０４（３Ｈ，ｓ）、
０．０７（３Ｈ，Ｓ）、０．８４（９Ｈ．ｓ）、１．４
２（１８１（　　．ｓ）、　　２．４〜　　２．８（８
１１．１）、　３．６６（３　１１　，　Ｓ　）、４．
５　〜　４．７（ＩＨ，ｏ＋）、５　．　０　６（　１
．　Ｈ　，　ｓ　）、６．９６（２Ｈ．ｓ）、７．２６
（ＬＨ，ｓ）口Ｃ−ＮＭＲスペクトル　（ＣＤＣ１３中
）δｐｐｍ　　：一４　９９　、　−４．８１、　１７
．９１、　２５．７Ｂ、２９．５３　　、　３０．３７
、　３４．３７、　４２．４４、４６．６２　　、　５
０．１０、　５１．６１、　６６．０３、１２５．１０
、１３Ｌ．７４、Ｌ３６．２７、Ｌ５２．４４、１７１
．８５、２０８．９０ ［ａ　］　２Ｄ’　：　　−１．８２　（　ｃ　−　３
．４７、ＣＨＣ＆３中）８．８１ｇの　（３Ｒ）−３−
（ｔｅｒｔ−プチルジメチルシリ口キシ）−７−（３．
５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキン）フェニル
ー５−オキソーへブタン酸メチルをアセトニトリル５７
ａ＋ｌ　、４６％フ・ソ化水素酸３１と　２．５時間処
理し、これを重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有
機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した
。残渣をシリカゲルクロマトグラフイーにより分離し、
　（３Ｒ）−７−（３．５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４
−ヒドロキシ）フエニルー３−ヒドロキシ−５−オキソ
ーへブタン酸メチルを５．９１ｇ　（９１％）えた。
Ｒｆ−０．５　　（ヘキサン／酢酸エチル−２／１）Ｉ
Ｈ−ＮＭＲスペクトル　（ＣＤＣＩｓ　中）δｐｐ■　
：１．４３（１８Ｈ　，Ｓ）、　２．５　〜　２．９（
８Ｈ，ｌ）、　３．７１（３　Ｈ　，　Ｓ　）、４．４
〜４．６（ＩＨＩ）、５．０８（ＩＨ，ｓ）、６．９６
（２Ｈ，ｓ） 実施例４ （３１？．５Ｒ）−７−（３．５−ジーｔｅｒｔ−ブチ
ルー４−ヒドロキシ）フェニルー３．５−ジヒドロキシ
へブタン酸メチルの製造 ５．９１　ｇ　（１５．６ａｖｏｌ）の（３Ｒ）−７−
（３．５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシ）フ
エニルー３−ヒドロキシ−５−オキソーへブタン酸メチ
ルのＴＨＦ　ｌ００ｍｌおよびメタノール２５１混液中
溶液を−７８℃に冷却し、ジエチルメトキシボラン（　
ＩＭ）　１７．２ｍｌを加えた。さらに水素化ホウ素ナ
トリウム６５０ｍｇ（　８１７．２ｏ＋ｍｏｌ）を加え
３時間攪拌したのち、酢酸１５．６ａ＋Ｉを加え塩化メ
チレンで抽出した。残液にメタノールとトルエンを加え
濃縮することを数回繰り返した。残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーにより分Ｊｗ（ヘキサン／酢酸エチル−
１７１）し、（３Ｒ．５Ｒ）−７−（３．５−ジーｔｅ
ｒｔ−ブチルー４ーヒドロキシ）フェニルー３，５−ジ
ヒドロキシへブタン酸メチルを４．７８ｇ　（８０％）
えた。
Ｒｒ−０．４（ヘキサン／酢酸エチル−　１　／　１　
）ＩＨ−ＮＭＲスペクトル　（ＣＤＣＩｊ中）δｐｐ一
　二１．４３（１８１４．Ｓ）　　、　　１．６　〜Ｉ
Ｊ（４Ｈ．ａ）　　、　　２．４〜２Ｊ（４Ｈ．ａ）　
、３．７２　（３Ｈ．ｓ）、３．９〜４．１（ＩＨ．ｍ
）、４．２〜４．４（ＬＨ．ｓ）、５．０３（ｌＨ．ｓ
）、７．００（２Ｈ．ｓ） ［　＜２　］　２ｏ”　−２．６７　　（　Ｃ−２．２
１％　ＣＨＣＩ　ｓ中）実施例５ （３Ｒ，５Ｒ）−７−（３．５−ジーｔｅｒｔ−ブチル
ー４−ヒドロキシ）フェニル〜３．５−ジヒドロキシー
へブタン酸ナトリウムの製造 （３Ｒ．５Ｒ）−７−（３．５−ジーｔｅｒｔ−ブチル
ー４−ヒドロキシ）フェニルー３．５−ジヒドロキシへ
ブタン酸メチル５．ｌｌｇ（ＬＬｌｓｓｏｌ）のメタノ
ール５１ｍｌ溶液を０℃に冷却し、１規定水酸化ナトリ
ウムｌ６，１１を加えた。３時間攪拌し、反応液を減圧
濃縮した。残液をＭＣＩ■ＧＥＬ　ＣＨＰ２０Ｐ　　（
三菱化成株式会社）クロマトグラフィーにより分！（５
０％メタノール）し、凍結乾燥し（３Ｒ．５Ｒ）−７−
（３．５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシ）フ
エニルー３．５−ジヒドロキシーへブタン酸ナトリウム
を４．７［ｉｇ（８０％）えた。
１？ｆ’−　０．９（酢酸エチル／酢酸／水−３０７　
１　／　１　）ＩＲ（ＫＢｒ）（ｃｍ−’）　　：　３
６１０、３３９０、２８７５、１５７０，ｌ４３０、ｌ
４００、ｌ２３０、１１５５、１１１５、７６５１Ｈ−
ＮＭＲスペクトル（Ｄ２０中）δｐｐ■　：１．０４（
１８Ｈ　．　ｓ）、１．４　〜１．６（４１　．　ｓ）
、１．９〜２．４（４Ｈ．ｍ）、３．７２（３Ｈ．ｓ）
、３．４　〜３．８（ｌＨ．ｓ）、３．７　〜３．９（
ＬＨ．ｌ）、４．４６　（ＨＯＤ）、８．８２（２Ｈ．
ｓ） ［　α］　　２Ｄ’：　　＋８．３　　（　　ｃ−３．
３１、　Ｈ２０　　中）元素分析値 Ｃ２１Ｈ３３０５　Ｎａ・０．２９Ｈ２　０として計算
値：　Ｃ．８４．０８　；　Ｈ．８．８７　；　Ｎａ．
５．８４実験値：　Ｃ．６３．７９　；　｝Ｉ．８．５
６　；　Ｎａ，５．８４実施例６ （３Ｒ，５Ｒ）−７−（３．５−ジーｔｅｒｔ−ブチル
ー４−ヒドロキシ）フエニルー３−ヒドロキシ−５−へ
ブタノリドの製造 ６６７Ｂ　（１．７５ａｖｏｌ）の（３Ｒ，５Ｒ）−７
−（３．５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシ）
フェニルー３．５一ジヒドロキシーへブタン酸メチルの
エーテル１０１溶液にρ一トルエンスルホン酸１水和物
５ｈｇを加えた。反応液にトルエンを加え蒸発乾固する
ことを数回繰り返し、残液をシリカゲルクロマトクラフ
ィーにより分離（ヘキサン／酢酸エチル−１／２）Ｌ、
（８Ｒ．５Ｒ）−７−（３．５−ジーｔｅｒｔ−ブチル
ー４−ヒドロキシ）フェニルー３−ヒドロキシ−５−へ
ブタノリド５８９ｍｇ　（　９３％）をえた。
Ｒｒ−０．４（ヘキサン／酢酸工ｆ　ル−　１　／　１
　）ＩＨ−ＮＭＲスペクトル　（ＣＤＣ＃３中）δｐｐ
ｍ　　：１．４３（１８Ｈ　．　Ｓ）、１．７　〜２．
１（４Ｈ．ｓ）、２．６〜２．９（４Ｈ．ｓ）、４．３
〜４．５（１８　．　ｍ）、４．７〜４．９（１８，ｍ
）、５．０８（ＩＨ，ｓ）、７．００（２Ｈ，Ｓ）実施
例３でえられた化合物（以下、化合物３という）を以下
の生物活性評価に供した。
生物活性評価 試験例１　　１｛ＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害作用（１ａ
）ラット肝ミクロゾームの製法 ２週間２％コレスチラミンを含む通常食および飲水を自
由摂取させたｓｐｒａｇｕｅ−ｏａｗ＋ｅｙラットを用
い、黒田らの報告（バイオキミカ・エト・バイオフィジ
カφアクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍ．　Ｂｉｏｐｈｙｓ．＾ｅ
ｔａ．）、４８６巻、７０頁（１９７７年）参照）にし
たがい調製した。ｌ０５０００ｘ　ｇて遠心分離してえ
られるミクロゾーム分画は１５ｍＭニコチンアミドと２
ｍＭ塩化マグネシウムを含む溶液（　１００＋＊Ｍリン
酸カリウム緩衝液溶液中、ｐＨ７．４）で１度洗浄した
のち、用いた肝重量と同量のニコチンアミドと塩化マグ
ネシウムを含有する緩衝液を加え均一化し、−８０℃に
冷却、保存した。
（ｌｂ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活性測定法−８０
℃で保存したラット肝ミクロゾーム　１００μｇを０℃
で融解させ、冷リン酸カリウム緩衝液（　１００ｍＭ　
，　ｐＨ７．４）０．７　ｎ＋Ｉて薄め、５０ａＭ　Ｅ
ＤＴ＾溶液（前記リン酸カリウム緩衝液溶液）　　０．
８ｍｌと劃０＋ｗＭジチオスレイトール溶液（前記リン
酸カリウム緩衝液溶液）　　０．４ｍｌを加え０℃に保
った。このミクロゾーム溶液１．６７５ｇｌに２５ｓＭ
Ｎ　Ａ　Ｄ　Ｐ　ＩＩ溶液（前記リン酸カリウム緩衝液
溶液）６７０μｇを混し、この溶液を０．５ｍＭ　［３
−１４Ｃ　３｝ＩＭＧ−ＣｏＡ溶液（　３　ａ＋ｃｉ／
ｍｍｏｌ）６７０μｇに加えた。
このミクロゾームとＨＭＧ−ＣｏＡの混液４５μｇに被
験化合物のリン酸カリウム緩衝液溶液５μｇを混じ、３
７℃で３０分間インキユベートした。冷後１０μｇの２
Ｎ塩酸を加え、再び３７℃で１５分間インキユベートし
た。この混合物３０μｌを０．５ｍｍ厚シリカゲル薄層
クロヤト板（メルク社製（Ｍｅｒｃｋ　ＡＧ）　、商品
番号Ａｒｔ　５７４４）にアプライし、トルエンーアセ
トン（１：Ｌ）で展開したのち、Ｒｒ値カ０．４５　〜
０．［ｉ０ノ部分をかきとり、８１のシンチレーション
カクテルを入れたパイアル中に加えシンチレーションカ
ウンターで比放射能を測定した。
結果を第１表に示す。
第 １ 表 試験例２ ラット脳ホモジエネートにおける過酸化脂質生成の抑制
作用 ＳＤ系ラット（体重約２００ｇ＞を断頭屠殺後、すみや
かに全脳を摘出した。４倍量のＯ．０５Ｍリン酸一塩化
ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）でホモジエネートした
のち、１０００ｘ　ｇで１０分間遠心分離後の上清を使
用時まで−８０℃で保存した。このホモジエネート上清
を２倍量の同じリン酸一塩化ナトリウム緩衝液で希釈し
、この溶液０．４５ｍｌにビヒクル（エタノール）ある
いは被験化合物３０μｇを加えて３７℃で３０分間イン
キユベーションした。０１％ブチルヒドロキシトルエン
溶液２０μｇおよび２５％メタリン酸１２５μｇを加え
て反応を停止し、除タンパク後の上清の脂質過酸化物を
オーカワ（　Ｏｈｋａｗａ）ら（アナリティカル・バイ
オケミストリ−（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｎ＋．）　、
第９５巻、３５１頁、（　１９７９年参照）の記載にし
たかって過酸化脂質の生成量をチオバルビッール酸（Ｔ
Ｂ＾）法により測定した。過酸化脂質生成量をエタノー
ル添加群と比較し、％コントロールとして表わした。
結果を第２表に示す。
第　　２　　表 〔発明の効果〕 本発明化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害作用およ
び抗酸化作用の２つの作用をバランス良く有するので、
コレステロール低下作用による抗動脈硬化剤および抗高
脂血症剤として有用である。
特 許 出 願 人 塩野義製薬株式会社 ・５Ｋ＝

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １　式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、ＸはＳまたはＣＨ＿２；Ｒ＾１およびＲ＾２は
    同一または相異なり、低級アルキル基； Ｒ＾３は式： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４は水素原子または低級アルキル基；Ｒ＾
    ５およびＲ＾６は同一または異なり、水素原子または低
    級アルキル基または置換されていてもよいフェニル基を
    表わす）を表わす）で示される２，４，６−置換フェノ
    ールまたはその製薬的に許容しうる塩。 ２　請求項１記載の２，４，６−置換フェノールまたは
    その製薬的に許容しうる塩を有効成分として含有する抗
    高脂血症剤。
JP2219518A 1989-08-22 1990-08-20 ２，４，６―置換フェノール誘導体 Pending JPH03215452A (ja)

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