NO160921B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av en terapeutisk aktiv syn-isomer av en 3-vinyl-3-cefem-forbindelse. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av en terapeutisk aktiv syn-isomer av en 3-vinyl-3-cefem-forbindelse. Download PDF

Info

Publication number
NO160921B
NO160921B NO803470A NO803470A NO160921B NO 160921 B NO160921 B NO 160921B NO 803470 A NO803470 A NO 803470A NO 803470 A NO803470 A NO 803470A NO 160921 B NO160921 B NO 160921B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
vinyl
cephem
compound
syn isomer
tert
Prior art date
Application number
NO803470A
Other languages
English (en)
Other versions
NO160921C (no
NO803470L (no
Inventor
Takao Takaya
Hisashi Takasugi
Takashi Masugi
Hideaki Yamanaka
Kohji Kawabata
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of NO803470L publication Critical patent/NO803470L/no
Publication of NO160921B publication Critical patent/NO160921B/no
Publication of NO160921C publication Critical patent/NO160921C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av en syn-isomer av hittil ukjente 3-vinyl-3-cefem-forbindelser og farmasøytisk godtagbare salter eller estere derav.
Syn-isomeren av hittil ukjente 3-vinyl-3-cefem-forbindelser og farmasøytisk godtagbare salter eller estere derav er meget aktive mot en rekke patogene mikroorganismer og kan derfor anvendes som antimikrobielle midler, særlig for oral administrasj on.
Den ifølge oppfinnelsen fremstilte syn-isomer av en 3-vinyl-3-cefem-forbindelse har formelen:
hvorR<4>' er karboksy (Cj^-Cg) alkyl,
og farmasøytisk godtagbare salter derav eller estere derav.
I de omhandlede forbindelser med formel I og de tilsvarende utgangsmaterialer med formlene II - IV, VI, Ir og VIII i de nedenfor nevnte fremgangsmåtevarianter 1 - 4 er det klart at der kan være ett eller flere steroisomere par, f.eks. optiske og geometriske isomerer, som skyldes asymmetriske karbonatomer og dobbeltbindinger i disse molekyler, og slike isomerer omfattes også av foreliggende oppfinnelse.
Egnede farmasøytisk godtagbare salter av de beskrevne forbindelser I er vanligvis ikke-toksiske salter, og det kan være salter med baser eller syreaddisjonssalter, f.eks. med uorganiske baser, f.eks. alkalimetallsalter (f.eks. natrium- og kaliumsalter), jordalkalimetallsalter (f.eks. kalsium- og magnesiumsalter) og ammoniumsalter; salter med organiske baser f.eks. organiske aminsalter (f.eks. trietyleaminsalter, pyridinsalter, pikolinsalter, etanolaminsalter, trietanolamin-salter, dicykloheksylaminsalter og N,N'-dibenzyletylendiamin-salter); uorganiske syreaddisjonssalter (f.eks. hydroklorider, hydrobromider, sulfater og fosfater); organiske karboksylsyre- eller sulfonsyreaddi&jonssalter (f.eks. formiater, acetater, trifluoracetater, maleater, tartrater, metansulfonater, benzensulfonater og p-toluensulfonater); salter med basiske eller sure aminosyrer (f.eks. argininsalter, asparaginsyre-saltesr og glutaminsyresalter) .
En egnet "esterdel" i esterene med formel I kan omfatte en som er vanlig anvendt i penicillin- eller cefalosporinforbindelser i deres 3- eller 4-stilling.
Slike egnede "esterdeler" er f.eks. lavere alkylestere (f.eks. metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, tert.butyl-, pentyl-, tert.pentyl- eller heksylesteren), lavere alkenylestere (f.eks. vinyl- eller allylestere), lavere alkynylestere (f.eks. etynyl- eller propynylestere), lavere alkoksy-lavere alkylestere (f.eks. metoksymetyl-, etoksymetyl-, isopropoksymetyl-, 1-metoksyetyl- eller 1-etoksyetylestere), lavere alkyltio-lavere alkylestere (f.eks. metyltiometyl-, etyltiometyl, etyltioetyl- eller isopropyltiometylestere), amino- og karboksysubstituerte lavere alkylestere (f.keks. 2-amino-2-karboksyetyl- eller 3-amino-3-karboksypropylestere), beskyttet amino- og beskyttet karboksysubstituerte lavere alkylestere såsom lavere alkoksykarbonylamino- og mono-(eller di- eller tri-)fenyl-lavere alkoksykarbonyl-substituerte lavere alkylestere (f.eks. 2-tert.butoskykarbonylamino-2-benzhydryl-oksykarbonyletyl- eller 3-tert.-butoksykarbonylamino-3-benz-hydryloksykarbonylpropylester), mono-(eller di- eller tri-)halogen-lavere alkylestere (f.eks. 2-jodetyl- eller 2,2,2-trikloretyl-estere), lavere alkanoyloksy-lavere alkylestere (f.eks. acetoksymetyl-, propionyloksymetyl-, butyryloksymetyl-, isobutyryloksymetyl-, valeryloksymetyl-, pivaloyloksymetyl-, heksanoyloksymetyl-, 2-acetoksyetyl-, 2-propionyloksyetyl-eller 1-acetoksypropylestere), lavere alkansulfonyl-lavere alkylestere (f.eks. mesylmetyl- eller 2-mesyletyl-estere), ar-lavere alkylestere som kan bære én eller flere substituenter, f.eks. mono-(eller di- eller tri-)fenyl-lavere alkylestere som kan bære én eller flere egnede substituenter, f.eks. benzyl-, 4-metoksybenzyl-, 4-nitrobenzyl-, fenyletyl, benzhydryl-, trityl-, bis(metoksyfenyl)metyl-, 3,4-dimetoksybenzyl- eller 4-hydroksy-3,5-di-tert.butylbenzylestere), arylestere som kan bære én eller flere egnede substituenter (f.eks. fenyl-, tolyl-, tert.butylfenyl-, xylyl-, mesityl-, kumenyl- eller salicylestere) eller heterocykliske estere (f.eks. ftalidyl-estere).
Når det gjelder teknikkens stand, er f.eks.ide følgende forbindelser kjent:
Når det gjelder <le ovennevnte kjente 3-vinylcefalosporin-forbindelser i og iii, er deres antimikrobielle virkning mot forskjellige patogene bakterier svak, og disse forbindelser har derfor ingen markedsverdi som antimikrobielle midler.
Når det gjelder de andre kjente cefalosporinforbindelser iv og v med samme 7-substituent som forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, har disse kjente forbindelser antimikrobiell aktivitet mot forskjellige patogene bakterier, men deres aktivitet er ikke så tilfredsstillende.
Videre er noen orale cefalosporiner såsom cefaclor og cefalexin kjent og markedsført over hele verden. Den antimikrobielle aktivitet for disse kjente forbindelser er heller ikke tilfredsstillende.
Under disse forhold eksisterer det et stort behov for orale antimikrobielle midler som har en meget sterkere aktivitet mot forskjellige patogene bakterier, og et meget bredere antimikrobielt spektrum. Som et resultat av omfattende forskning har oppfinnerene nå lykkes i å fremstille nyttige orale antimikrobielle midler som er meget mer effektive enn de kjente forbindelser mot forskellige patogene bakterier såsom Escherichia coli, Klebsielle pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, og lignende ved f.eks. innføring av 2-(2-aminot.iazol-4-yl) -2-karboksy (C^-Cg) alkoksyiminoacetamido-gruppen i 7-stillingen og vinylgruppen i 3-stillingen i cefem-ringen.
3-vinyl-3-cefem-forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, er således meget nyttige som antimikrobielle midler, særlig for oral administrering.
1) Fremgangsmåtevariant 1: 2) Fremgangsmåtevariant 2: 3) Fremgangsmåtevariant 3: 4) Fremgangsmåtevariant 4:
I de ovennevnte formler betyr R<2>karboksy eller forestret karboksy,
R<4>karboksy(C1-C6)alkyl eller beskyttet karboksy(C^-Cg)alkyl,R<6>betyi: amino eller beskyttet amino,
R<7>betyr aryl og
X<1>betyr halogen.
Når forbindelsene fremstilt ved fremgangsmåtene 1-4 har beskyttelsesgrupper på karboksygruppen og/eller aminogruppen i 4- og/eller 7-stilling, kan disse fjernes ved vanlige metoder slik som beskrevet i de følgenende Fremstillinger eller Eksempler. Eventuelt kan fremstilte forbindelser inneholdende en fri karboksygruppe, omdannes til farmasøytisk godtagbare salter eller estere, og eventuelt kan en forbindelse inneholdende en fri aminogruppe, omdannes til farmasøytisk godtabare salter ved vanlige metoder, som f.eks. beskrevet i de følgende Fremstillinger eller Eksempler.
Noen av utgangsforbindelsene II, III, IV, VI, Ir og VIII som anvendes i fremgangsmåtevariant 1), 2), 3) og 4), er hittil ukjente og kan fremstilles som beskrevet i de nedenstående Fremstillinger.
Ovenfor og nedefor er egnede eksempler og illustrasjoner av de forskjellige definisjoner angitt mer detaljert.
Uttrykket ']lavere" betegner i denne beskrivelse grupper som inneholder 1-7 karbonatomer, såfremt intet annet er angitt.
En egnet "Ci-Cg-alkylgruppe" kan være lineær eller forgrenet, f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, neopentyl eller heksyl, av hvilke de foretrukne grupper er C1_4-alkyl.
Egnede "beskyttede aminogrupper" omfatter aminogrupper som er substituert med vanlige aminobeskyttelsesgrupper som anvendes i penicillin- og cefalosporinforbindelser, f.eks. acyl som angitt nedenfor, ar-lavere alkyl såsom mono-(eller di-eller tri-)fenyl-lavere alkyl (f.eks. benzyl, benzhydryl eller trityl), lavere alkoksykarbonyl-lavere alkyliden eller enamin-tautomeren derav (f.eks. l-metoksykarbonyl-l-propen-2-yl) og di(lavere alkyl)aminometylen (f.eks. dimetylaminometylen).
"Acyl" kan f.eks. være alifatisk acyl, aromatisk acyl, heterocyklisk acyl eller alifatisk acyl som er substituert med aromatiske eller heterocykliske grupper.
Alifatisk acyl kan være mettet eller umettet, acyklisk eller cyklisk, f.eks. lavere alkanoyl (f.eks. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl eller heksanoyl), lavere alkansulfonyl (f.eks. mesyl, etan-sulfonyl eller propansulfonyl), lavere alkoksykarbonyl (f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, butoksy-karbonyl eller tert.butoksykarbonyl), lavere alkenoyl (f.eks. akryloyl, metakryloyl eller krotonoyl), C3_7-cykloalkankarbonyl (f.eks. cykloheksankarbonyl) eller amidino.
Aromatisk acyl er f.eks. aroyl (f.eks. benzoyl, toluoyl eller xyloyl) eller arensulfonyl (f.eks. benzensulfonyl eller tosyl).
Heterocyklisk acyl kan f.eks. være heterocyklylkarbonyl (f.eks. furoyl, tenoyl, nikotinoyl, isonikotinoyl, tiazolyl-karbonyl, tiadiazolylkarbonyl eller tetrazolylkarbonyl).
Alifatisk acyl som er substituert med én eller flere aromatiske grupper, kan f.eks. være ar-lavere alkanoyl såsom
fenyl-lavere alkanoyl (f.eks. fenylacetyl, fenylpropionyl eller fenylheksanoyl), ar-lavere alkoksykarbonyl, f.eks. fenyl-lavere alkoksykarbonyl (f.eks. benzyloksykarbonyl eller fenyletyloksy-karbonyl) eller fenoksy-lavere alkanoyl (f.eks. fenoksyacetyl
eller fenoksypropionyl).
Alifatisk acyl, -.som er substituert med én eller flere heterocykliske grupper, er f.eks. tienylacetyl, imidazolyl-acetyl, furylacetyl, tetrazolylacetyl, tiazolylacetyl, tiadia-zolylacetyl, tienylpropionyl eller tiadiazolylpropionyl.
Disse acylgrupper kan være ytterligere substituert med én eller flere egnede substituenter, f.eks. lavere alkyl (f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl eller heksyl), halogen (f.eks. klor, brom, jod eller fluor), lavere alkoksy (f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, pentyloksy eller heksyloksy), lavere alkyltio (f.eks. metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, butyltio, pentyltio eller heksyltio) eller nitro, og foretrukne acylgrupper med slike substituenter er f.eks. mono- (eller di- eller tri-)halogen-lavtire alkanoyl (f.eks. kloracetyl, bromacetyl, dikloracetyl eller trifluoracetyl), mono-(eller di- eller tri-)halogen-lavere alkoksykarbonyl (f.eks. klormetoksykarbony1, diklor-metoksykarbonyl eller 2,2,2-trikloretoksykarbonyl) eller nitro-(eller halogen- eller lavere alkoksy-)fenyl-lavere alkoksykarbonyl (f.eks. nitrobenzyloksykarbonyl, klorbenzyloksy-karbonyl eller metoksybenzyloksykarbonyl.
Egnede "beskyttede karboksygrupper" omfatter forestrede karboksygrupper som vanligvis anvendes i penicillin- eller cefalosporinforbindelser når disse er i 3- eller 4-stilling, og egnet "esterdel" i forestret karboksy kan omfatte de som er beskrevet under "esterdel" i esterene med formel I.
"Halogen" omfatter hensiktsmessig klor, brom og jod. "Aryl" kan hensiktsmessig være f.eks. fenyl, tolyl, xylyl
eller naftyl.
Foretrukne betydninger av symboleneR<2>,R<4>,R<4>' ogR<6>i
forbindelsene i fremgangsmåtene 1 - 4 er følgende:
R<2>: karboksy eller forestret karboksy (særlig mono- eller di- eller trifenyl-C^-Cg alkoksykarbonyl (f.eks. benzhydryl-oksykarbony1), C^-Cg alkanoyloksy-C1-C6alkoksykarbonyl (f.eks. acetoksymetoksykarbonyl, propionyloksymetoksykarbonyl, iso-butyryloksymetoksykarbonyl, pivaloyloksymetoksykarbonyl, heksanoyloksymetoksykarbonyl eller 1-acetoksypropoksykarbonyl);
R<4>: lavere cykloalkenyl (f.eks. cyklopentenyl eller cykloheksenyl), lavere alkynyl (f.eks. propargyl), lavere alkenyl (f.eks. allyl) , karboksy-lavere alkenyl (f.eks. 3-karboksyallyl), forestret karboksy-lavere alkenyl (særlig lavere alkoksykarbonyl-lavere alkenyl (f.eks. 3-tert.butoksy-karbonylallyl)), lavere alkyl (f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl eller heksyl) , karboksy-C^-Cg alkyl (f.eks. karboksymetyl, 1-karboksyetyl, 2-karboksyetyl, 3-karboksypropyl eller 1-karboksy-l-metyletyl), forestret karboksy-C^^-Cg alkyl (særlig C^^-Cg alkoksykarbonyl-Ci-Cg alkyl (f.eks. metoksykarbonylmetyl, etoksykarbonylmetyl, tert.bu-toksykarbonylmetyl, 1-tert.butoksykarbonyletyl, 3-tert.bu-toksykarbonylpropyl eller 1-tert.butoksykarbonyl-l-metyletyl), Ci-Cg-alkanoyloksy-Cj^-Cg alkoksykarbonyl-C^-Cg alkyl (f.eks. acetoksymetoksykarbonylmetyl, pivaloyloksymetoksykarbonylmetyl eller heksanoyloksymetoksykarbonylmetyl), amino- og karboksy-substituert Cj^-Cg alkoksykarbonyl-Cj^-Cg alkyl (f.eks. 2-amino-2-karboksyetoksykarbonylmety1), C^- Cq alkoksykarbonylamino- og mono- eller di- eller trifenyl-C^-Cg alkoksykarbonyl-substituert Ci~ Cq alkoksykarbonyl-Cj^-Cg alkyl (f.eks. 2-tert.bu-toksykarbonylamino-2-benzhydry1oksykarbonyletoksykarbony1-metyl));
R<4>: de samme som beskrevet iR<4>som "karboksy(C^-Cg)alkyl" og
R<*>: amino, C^-Cg alkanoylamino (f.eks. formylamino) . ;Fremgangsmåtevariant 1-4 til fremstilling av forbindelsene med formel I forklares nærmere nedenfor. ;1) Fremgangsmåtevariant 1: ;Forbindelser med formel Ia eller et salt derav kan fremstilles ved å omsette forbindelse II eller et reaktivt derivat derav ved aminogruppen eller et salt derav med en forbindelse med formel III eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav. ;Egnede salter av utgangsforbindelsene II og III er de samme som er angitt som eksempler i forbindelse med forbindelsene med formel I. ;Egnede reaktive derivater ved aminogruppen i forbindelser II er vanligvis reaktive derivater, f.eks. silylderivater, som dannes ved omsetning av forbindelse II med en silylforbindelse, f.eks. bis(trimetylsi.lyl)acetamid eller trimetylsilylacetamid; isocyanat; isotiocyanat; Schiffs base eller dens tautomere enaminisomer som er dannet ved omsetning av aminogruppen med en karbonylforbindelse, f.eks.-, en aldehydforbindelse (f.eks. acetaldehyd, isopentaldehyd, benzaldehyd, salicylaldehyd, fenylacetaldehyd, p-nitrobenzaldehyd, m-klorbenzaldehyd, p-klorbenzaldehyd, hydroksynaftoaldehyd, furfural eller tiofen-karboaldehyd) eller en ketonforbindelse (f.eks. aceton, metyletylketon, metylisobutylketon, acetylaceton eller etyl-acetoacetat). ;Egnede reaktive derivater av forbindelse III er f.eks. syrehalogenider, syreanhydrider, aktiverte amider og aktiverte estere, fortrinnsvis syreklorider og syrebromider; blandede syreanhydrider med en syre såsom substituert fosforsyre (f.eks. dialkylfosforsyre, fenylfosforsyre, difenylfosforsyre, diben-zylfosforsyre eller halogenerte fosforsyrer), dialkylfosforsyr-ling, svovelsyrling, tiosvovelsyre, svovelsyre, alkylkarbonater (f.eks. metylkarbonat, etylkarbonat eller propylkarbonat), alifatiske karboksylsyrer (f.eks. pivalinsyre, pentansyre, isopentansyre, 2-etylsmørsyre eller trikloreddiksyre) eller aromatiske karboksylsyrer (f.eks. benzoesyre),; symmetriske syreanhydrider; aktiverte syreamider med heterocykliske forbindelser inneholdende en iminofunksjon såsom imidazol,4-substituert imidazol, dimetylpyrazol, triazol eller tetrazol; aktiverte estere (f.eks. p-nitrofenylester, 2,4-dinitrofenyl-ester, triklorfenylester, pentaklorfenylester, mesylfenylester, fenylazofenylester, fenyltioester, p-nitrofenyltioester, p-kresyltioester, karboksymetyltioester, pyridylester, piperi-dinylester, 8-kinolyltioester eller estere med en N-hydroksy-forbindelse såsom N,N-dimetylhydroksylamin, l-hydroksy-2-(lH)pyridon, N-hydroksysuccinimid, N-hydroksyftalimid, 1-hydroksybenzotriazol eller l-hydroksy-6-klorbenzotriazol). ;De egnede reaktive derivater utvelges fra de ovenstående i avhengighet av arten av de pågjeldende forbindelser med formlene II og III. ;Denne reaksjon kan utføres i nærvær av en organisk eller uorganisk base, f.eks. et alkalimetall (f.eks. itium, natrium eller kalium), jordalkalimetall (f.eks. kalsium), alkalimetall- hydrid (f.eks. natriumhydrid), jordalkalimetallhydrid (f.eks. kalsiumhydrid), alkalimetallhydroksyd (f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd), alkalimetallkarbonat (f.eks. natriumkarbonat eller kaliumkarbonat), alkalimetallhydrogenkarbonat (f.eks. natriumhydrogenkarbonat eller kaliumhydrogenkarbonat), alkalimetallalkoksyd (f.eks. natriummetoksyd, natriumetoksyd eller kalium-tert.butoksyd), alkalimetallalkansyre (f.eks. natriumacetat), trialkylamin (f.eks. trietylamin), en pyridin-forbindelse (f.eks. pyridin, lutidin eller pikolin) eller kinolin. ;Hvis forbindelsen med formel III anvendes i form av den frie syre eller et salt ved denne reaksjon, utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av et kondensasjonsmiddel, f.eks. en karbodiimidforbindelse (f.eks. N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, N-cykloheksyl-N'-(4-dietylaminocykloheksyl)karbodiimid, N,N'-dietylkarbodiimid, N,N,-diisopropylkarbodiimid, N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid), en keteniminforbindelse (f.eks. N,N</->karbonylbis(2-metylimidazol), pentametylenketen-N-cykloheksylimin eller difenylketen-N-cykloheksylimin); en olefinisk eller acetylenisk eterforbindelse (f.eks. etoksy-acetylen eller P-klorvinyletyleter), en sulfonsyreester av et N-hydroksybenzotriazolderivat (f.eks. 1-(4-klorbenzensulfonyl-oksy)-6-klor-lH-benzotriazol), en kombinasjon av trialkyl-fosfitt eller trifenylfosfin og karbontetraklorid, disulfid eller diazendikarboksylat (f.eks. dietyl-diazendikarboksylat), en fosfor-forbindelse (f.eks. etylpolyfosfat, isopropylpolyfos-fat, fosforylklorid eller fosfortriklorid), tionylklorid, oksalylklorid, N-etylbenzisoksazoliumsalt, N-etyl-5-fenyl-isoksazolium-3-sulfonat eller et reagens (et såkalt "Vilsmeier"-reagens) som er dannet ved omsetning av en amidfor-bindelse såsom N,N-di(lavere alkyl)formamid (f.eks. dimetyl-formamid) eller N-metylformamid med en halogenforbindelse såsom tionylklorid, fosforylklorid eller fosgen. ;Omsetningen utføres vanligvis i et vanlig oppløsningsmid-del som ikke har ugunstig innvirkning på reaksjonen, f.eks. vann, aceton, dioksan, acetonitril, kloroform, benzen, metylenklorid, etylenklorid, tetrahydrofuran, etylacetat, N,N-dimetyl- formamid, pyridin eller heksametylfosforamid eller blandinger derav. ;Av disse oppløsningsmidler kan hydrofile oppløsningsmidler ;anvendes i blanding med vann. ;Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og omsetningen ;utføres vanligvis under avkjøling eller oppvarming. ;Det ligger innefor rammen av forliggende oppfinnelse at aminogruppen R<1>i utgangsforbindelsen III noen ganger omdannes til en (N,N-di(lavere alkyl)aminometyl)aminogruppe under reaksjonen når denne utføres i nærvær av et Vilsmeier-reagens som angitt ovenfor. ;2) Fremgangsmåtevariant 2: ;Forbindelsen Ib eller et salt derav kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel IV eller et salt derav med en ;forbindelse V. ;Egnede salter av utgangsforbindelsen IV kan ofmatte de samme salter med en base som forbindelsene I. ;Denne omsetning utføres normalt i et vanlig oppløsnings-roiddel som ikke har ugunstig innvirkning på reaksjonen, f.eks. etylacetat, metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, tetrahydrofuran, dioksan eller vann eller blandinger derav. ;Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og omsetningen utføres vanligvis under avkjøling eller oppvarming. ;3) Fremgangsmåtevariant 3: ;Forbindelsen Ia eller et salt derav kan fremstilles ved å ;omsette en forbindelse VI eller et salt derav med formaldehyd. ;Egnede salter av forbindelsen VI kan omfatte de samme som ;angitt som eksempler i forbindelse med forbindelser I. ;Denne omsetning utføres normalt i et vanlig oppløsnings-middel som ikke har ugunstig innvirkning på reaksjonen, f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan eller blandinger derav. ;Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og omsetningen utføres vanligvis under avkjøling eller oppvarming til noe forhøyet temperatur. ;4) Fremgangsmåtevariant 4: ;Forbindelsen Ia eller et salt derav kan fremstillles ved å omsette forbindelsen Ir eller et salt derav med en forbindelse VIII eller et salt derav. ;Egnede salter av forbindelsen VIII kan omfatte de samme syreaddisjonssalter som angitt som eksempler i forbindelse med forbindelsene I. ;Denne omsetning kan, når forbindelsen VIII anvendes i saltform, også utføres i nærvær av en base som eksemplifisert i fremgangmsåtevariant 1. ;Denne omsetning utføres normalt i et vanlig oppløsnings-middel som ikke har ugunstig innvirkning på reaksjonen, f.eks. vann, metanol, etanol, propanol, dioksan eller tetrahydrofuran eller blandinger derav. ;Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under avkjøling eller oppvarming. ;De ved fremgangmsåtevariant 1-4 vunne forbindelser med formel I kan isoleres og renses på vanlig måte, f.eks. ved ekstraksjon, utfelling, fraksjonert krystallisasjon, orakrystal-lisasjon eller kromatografi. ;Ved de ovennevnte reaksjoner i fremgangmsåtevariant 1-4 eller ved etterbehandlignen av reaksjonsblandingene er det klart at optiske og/eller geometriske isomerer, som eventuelt forekommer i utgangs- eller sluttforbindelsene, leilighetsvis omdannes til andre optiske og/eller geometriske isomerer, og dette ligger innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse. ;De omhandlede forbindelser I og de farmasøytisk godtagbare salter derav er hittil ukjente og har kraftig antimikrobiell virkning, idet de inhiberer veksten av en lang rekke patogene mikroorganismer, innbefattet grampositive og gramnegative mikroorganismer, og kan anvendes som antimikrobielle midler, særlig ved oral administrasjon, som vist ved nedensåtende data. ;For å påvise den nyttige virkning av forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er det nedenfor angitt forsøksdata for den antimikrobielle virkning av noen representative forbindelser med formel I mot forskjellige mikroorganismer: ;1) Forsøk 1: Antimikrobiell virkning in vitro. ;1. Test- forbindelser ;Forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-karboksymetoksyiminoacet-amido]-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) beskrevet i eksempel 90 (i det følgende betegnet som Forbindelse 1): Sammenligninqsforbindelser 7-[2-(2-tienyl)acetamido]-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylsyre beskrevet i seksjon A (iii), eksempel l(b) i britisk patent 1.342.241 (i det følgende betegnet som Forbindelse i): 7-[2-(2-tienyl)-2-metoksyiminoacetamido]cefalosporansyre (syn-isomer) beskrevet i eksempel 21 i britisk patent 1.399.086 (i det følgende betegnet som Forbindelse ii): 7-(2-fenyl-2-hydroksyiminoacetamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) beskrevet i eksempel 7-(b) i britisk patent 1.389.194 (i det følgende betegnet som Forbindelse iii): 7-[2-(2-aminot ia z ol-4-y1)-2-karboksymetoksyiminoacet-amido]-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) beskrevet i eksempel 32-(3) i DE-OS 28 10 922 (i det følgende betegnet som Forbindelse iv): 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-karboksymetoksyiminoacet-amido]-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) beskrevet i eksmepel 2 i belgisk patent 875.379 (i det følgende betegnet som forbindelse v): ;2. Test- metode ;In vitro antimikrobiell aktivitet ble bestemt ved den dobbelte agarplate fortynningsmetode beskrevet nedenfor. ;En løkkefull av. en kultur som var en natt gammel, av hver prøvestamme i tryptikase-soyabuljong (ca. 1008 levende celler pr. ml) ble strøket ut på hjerte-infusjonsagar (HI-agar) inneholdende graderte konsentrasjoner av antimikrobielle midler, og den minimale hemmende konsentrasjon (MIC) ble uttrykt som ug/ml etter inkubering ved 37°C i 20 timer. ;3. Forsøksresultater ;Forsøksresultatene ved sammenligningsforsøkene er vist i følgende tabell. ; For terapeutisk, administrasjon anvendes de aktuelle forbindelser I og de farmasøytisk godtagbare salter derav i form av vanlige farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsen som aktiv bestanddel i blanding med farmasøytisk godtagbare bæremidler, f.eks. organiske eller uorganiske faste eller flytende hjelpestoffer, som kan anvendes for oral, parenteral og ekstern administrasjon. De farmasøytiske preparater kan være i fast form, f.eks. som tabletter, granuler eller kapsler, eller i flytende form, f.eks. som oppløsninger, suspensjoner, siruper, emulsjoner eller saft. ;Om nødvendig kan det i de ovenfor anførte preparater inngå hjelpestoffer, stabiliseringsmidler, fuktemidler og andre vanlig anvendte additiver, f.eks. laktose, magnesiumstearat, terra alba, sakkarose, maisstivelse, talkum, stearinsyre, gelatin, agar, pektin, jordnøttolje, olivenolje, kakaosmør eller etylenglykol. ;Doseringen av forbindelsene I kan varieres og avhenger også av pasientens alder og tilstand, sykdommens art og arten av vedkommende forbindelse med formel I. Generelt admini-streres mengder mellom 1 mg og ca. 4000 mg eller endog mer pr. dag til en pasient. En gjennomsnittlig daglig dose på ca. 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg eller 2000 mg av forbindelsene I kan anvendes til behandling av sykdommer som er fremkalt av patogene mikroorganismer. ;Oppfinnelsen illustreres nærmere ved nedenstående eksempler: ;Fremstilling av utgangsmaterialene: ;Fremstilling 1. ;Til en suspensjon av 50 g L-serin i 500 ml vann og 500 ml dioksan settes 140 ml trietylamin og 138 g 2-tert.butoksy-karbonyloksyimino-2-fenylacetonitril, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 24 timer. Etter fjernelse av dioksanet innstilles den resulterende vandige oppløsning på pH-verdi 8,0 med vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vaskes deretter fire ganger med 200 ml etylacetat. Den vandige oppløsning innstilles på pH-verdi 2,0 med konsentrert saltsyre* og ekstraheres deretter to ganger med 300 ml etylacetat. De samlede etylacetatoppløsninger vaskes med vandig natriumkloridopp- løsning, tørres over. vannfritt magnesiumsulfat og inndampes under redusert trykk. Til konsentratet dryppes en oppløsning av diazodafenylmetan i etylacetat inntil utgangsforbindelsen ifølge tyhnsjiktskromatografi er forsvunnet. Ved fjernelse av oppløsningsmidlet fåes et residuum som pulveriseres med diisopropyleter, og mjan får 109 g N-tert .butoksykarbonyl-li-ser in-benzhydrylester.
IR-spektrum (Nujol): Vmaks = 3250, 1746 og 1677 cm-<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -d6): S (ppm) = 1,37 (9H, s), 3,73 (2H, t, J=12,OHz), 4,20 (1H, m), 4,93 (1H, t, J=12Hz), 6,82 (1H, s), 7,40 (10H, bred s).
Fremstilling 2.
Til en oppløsning av 20 g bromacetylbromid i 200 ml tetrahydrofuran settes 10,84 g N-tert.butoksykarbony1-L-serinbenzhydrylester og 6,8 ml N,N-dimetylanilin, og blandingen omrøres ved 20 - 23°C i 80 min.. pH-verdien innstilles på 5,0 med 10%ig vandig natriumhydroksydoppløsning og 5%ig vandig natriumhyarogenkarbonatoppløsning, hvoretter tetrahydrofuranet fjernes ved avdampning. Residuet oppløses i en blanding av 200 ml etylacetat og 100 ml vann, vaskes med 5%ig saltsyre og vandig natriumkloridoppløsning og tørres deretter over vannfritt magnesiumsulfat. Ved fjernelse av oppløsningsmidlet fåes et residuum som pulveriseres med diisopropyleter, og dette gir 21,3 g L-2-benzhydryloksykarbonyl-2-tert.butoksykarbonylamino-etyl 2-bromacetat, smp.: 92 - 94°C.
IR-spektrum (Nujol): Vmaks = 3350, 1735, 1727, 1704 og
1160 cm-1.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -d6): S(ppm) = 1,40 (9H, s), 4,03 (2H, s), 4,67 (3H, m), 6,85 (lH.s), 7,37 (10H, s).
Fremstilling 3.
En blanding av 20 g L-2-benzhydryloksykarbonyl-2-tert.-butoksykarbonylaminoetyl 2-bromacetat, 6,7 g N-hydroksy-ftalimidji 8,5 ml trietylamin og 80 ml N,N-dimetylformamid omrøres Ved 10 - 15°C i 1/2 time. Reaksjonsblandingen helles i 1,5 1 5%ig vandig natriumkloridoppløsning, og det utfelte stoff isoleres ved filitrering og vaskes med vann, hvoretter det oppløses i 300 ml etylacetat. Oppløsningen vaskes to ganger med vandig natriumkloridoppløsning og tørres over vannfritt magnesiumsulfat, hvoretter den inndampes. Derved får man et residuum som pulveriseres med isopropyleter for dannelse av 24,5 g L-2-benzhydryloksykarbonyl-2-tert.butoksykarbony1-aminoetyl-2-ftalimidooksyacetat, smp.: 45 - 50°C.
IR-spektrum (Nujol): V maks = 3420, 1740 og 1720 (skulder) cm-<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): S (ppm) = 1,38 (9G, s),
4,55 (3H, bred s), 4,89 (2H, bred s), 6,93 (1H, s), 7,47 (10H,
bred s), 8,00 (4H, s).
Fremstilling 4.
Til en oppløsning av 20 g L-2-benzhydryloksykarbonyl-2-tert.-butoksykarbonylaminoety1 2-ftalimidooksyacetat i 100 ml metylenklorid settes en oppløsning av 3,5 g hydrazin-monohydrat i metanol under isavkjøling, og blandingen omrøres ved en temperatur på under 15°C i 1 time. Det utfelte stoff isoleres ved filtrering og vaskes med metylenklorid. Vaskevæskene og den på den ovenfor beskrevne måte erholdte metylenkloridopp-løsning sammenhelles, innstilles på pH-verdi 7,0 med 5%ig saltsyre, vaskes med vandig natriumkloridoppløsning og tørres over vannfritt magnesiumsulfat. Ved fjernelse av oppløsnings-midlet får man et residuum som kromatograferes på 200 ml silikagel og elueres med et blandet oppløsningsmiddel av benzen og etylacetat, og de fraksjoner som inneholder en ønsket forbindelse, oppsamles. Ved fjernelse av opplsøningsmidlet får man et residuum som pulveriseres med diisopropyleter, og det gir 10,5 g L-2-benzhydryloksykarbonyl-2-tert.butoksykarbony1-aminoetyl 2-aminooksyacetat, smp.: 90 - 92°C. IR-spektrum (Nujol): Vmaks = 3400, 1745 og 1720 cm-1.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -d6): S (ppm) = 1.38 (9H, s),
4,10 (2H, s), 4,45 (3H, bred s), 6,30 (2H, s), 6,84 (1H, s),
7,37 (10H, s).
Fremstilling 5.
Til en suspensjon av 3,6 g (2-formamidotiazol-4-yl)-glyoksylsyre i 3,7 ml pyridin og 33 ml vann settes en oppløs-
ning av 10,5 g L-2-benzhydryloksykarbonyl-2-tert.butoksy-
karbonylaminoetyl 2-aminooksyacetat i 30 ml tetrahydrofuran, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 5 timer. Til reaksjonsblandingen settes vann, og den innstilles så på pH-verdi 1,6 med konsentrert saltsyre. -Etter ekstraksjon med etylacetat vaskes ekstrakten med vandig natriumkloridoppløsning og tørres deretter over vannfritt magnesiumsulfat. Ved fjernelse av oppløsningsmidlet får man et residuum som pulveriseres med diisopropyleter, og det gir 11,7 g 2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-(L-2-benzhydryloksykarbonyl-2-tert.butoksykarbonylamino-etoksykarbonylmetoksyimino)eddiksyre (syn-isomerr), smp.: 110 -
113°C.
IR-spektrum (Nujol):Y maks = 3330, 3180, 1756 (skulder), 1743, 1715 og 1703 cm-<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -d6): S (ppm) = 1,38 (9H, s), 4,47 (3H, bred s), 4,70 (2H, bred s), 6,85 (1H, s), 7,40 (10H, bred s), 7,55 (1H, s), 8,55 (1H, s), 12,70 (1H, bred s).
Fremstilling 6.
Til en oppløsning av 70,08 g N-hydroksyftalimid i 300 ml acetonitril settes 48 g trietylamin og 96,0 g tert.butyl 4-bromkrotonat under omrøring, og blandingen kokes under til-bakeløpskjøling i 1,5 time. Reaksjonsblandingen helles i 600 ml vann og ekstraheres med etylacetat. Ekstrakten vaskes med mettet vandig natriumklorid, tørres over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under redusert trykk, og man får da et residuum som pulveriseres med n-heksan. Det resultrende stoff underkastes kolonnekromatografi på silikagel og elueres med et blandet oppløsningsmddel av n-heksan, etylacetat og diisopropyleter i volumforholdet 5:0,5:4,5, og de fraksjoner som inneholder en ønsket forbindelse, oppsamles. Ved fjernelse av oppløsningsmidlet får man et residuum som pulveriseres med n-heksan og isoleres ved filtrering, og det gir 41,7 g tert.butyl 4 -f tatl imidooksykrotonat.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -d6): S(ppm) = 1,45 (9H, s), 4,90 (2H, m), 6,09 (1H, m), 6,66 - 7,19 (1H, m), 7,86 (4H, s).
Fremstilling 7.
Til en oppløsning av 20,0 g tert.butyl 4-ftalimidooksy-krotonat i 140 ml metylenklorid settes en oppløsning av 5,0 g hydrazin-monohydrat i 10 ml metanol under omrøring, og om-røringen fortsettes ved romtemperatur i 15 min.. Det uoppløse-lige stoff isoleres ved filtrering og vaskes med metylenklorid. Vaskevæskene og filtratet helles sammen og ekstraheres tre ganger med 5%ig saltsyre. De samelde ekstrakter vaskes med dietyleter som er tilsatt metylenklorid, og pH-verdien innstilles deretter på 7,5 med 28%ig vandig ammoniakkoppløsning. Den fraskilte metylenkloridoppløsning vaskes med mettet vandig natriumklorid og tørres over magensiumsulfat. Ved fjernelse av oppløsningsmidlet får man 11,03 g tert.butyl 4-aminooksykrotonat i form av en olje.
IR-spektrum (film): 3340, 3250, 2980, 2940, 1720 og 1660cm_<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -d6): S (ppm) = 1,43 (9H, s), 4,18 (2H, m), 5,85 (1H, m), 6.14 (2H, bred s), 6,52 - 7,06 (1H, m) .
Fremstilling 8.
Til 10,0 g tert.butyl 4-aminooksykrotonat settes 150 ml etanol og 150 ml vann, og deretter tilsettes gradvis 11,0 g (2-forraamidotiazol-4-yl)glykoksylsyre under omrøring. Under tilsetningen innstilles blandingens pH-verdi på 5 - 5,5 med 10%ig vandig natriumhydroksyd, og omrøringen fortsettes ved romtemperatur i 2 timer. Etter fjernelse av etanolen settes etylacetat til den som residuum erholdte, vandige oppløsning, og pH-verdien innstilles deretter på 7,5 med 10%ig vandig natriumhydroksyd. Den vandige fase fraskilles og vaskes med etylacetat. Det tilsettes ytterligere etylacetat, hvoretter pH-verdien innstilles på 2,0 med 10%ig saltsyre. Den fraskilte organiske fase vaskes med mettet vandig natriumklorid og tørres deretter over magnesiumsulfat. Ved fjernelse av oppløsnings-midlet får man et residuum som pulveriseres med n-heksan og tetrahydrofuran og isoleres ved filtrering. Til dette stoff sette 50 ml etanol og 30 ml vann, og pH-verdien innstilles så på 7,5 med 10%ig vandig natriumhydroksyd. Det utfelte stoff isoleres ved filtrering, vaskes med et blandet oppløsnings- middel av vann og etanol i volumforholdet 1:1, tilsettes vann og etylacetat og innstilles på pH-verdi 2,0 med 10%ig saltsyre. Den organiske fase fraskilles, vaskes med mettet vandig natriumklorid og tørres over magnesiumsulfat. Ved fjernelse av oppløsningsmidlet fåes et residuum som pulveriseres med n-heksan og tetrahydrofuran, og man får 12,01 g 2-(trans-3-tert.butoksykarbonylallyloksyimino)-2-(2-formamidotiazol-4-yl)eddiksyre (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol) : V malcs = 3150, 1720 og 1650 cm-<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -d6): S (ppm) = 1,47 (9H, s), 4,89 (2H, m), 5,96 (1H, m), 6,69 - 7,16 (1H, m), 7,60 (1H, s), 8,57 (1H, s), 12,72 (1H, bred s).
Fremstilling 9.
Til en oppløsning av 8,0g 2-(trans-3-tert.butoksykarbonyl-allyloksyimino)-2-(2-formamidotiazol-4-yl)eddiksyre (syn-isomer) i 60 ml etylacetat og 60 ml etanol settes 4,0 g 10%ig palladium/kull som er fuktet i 3 ml vann, under en nitrogen-strøm, hvoretter oppløsningen underkastes katalytisk reduksjon under atmosfæretrykk i 4 timer. Katalysatoren fjernes ved filtrering, og filtratet inndampes. Til residuet settes vann og etylacetat, og pH-verdien innstilles så på 7,5 med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat. Den fraskilte vandige fase vaskes med etylacetat, og det tilsettes etylacetat, og deretter innstilles pH-verdien på 2,0 med 10%ig saltsyre. Den fraskilte organiske fase vaskes med mettet vandig natriumklorid og tørres over mågensiumsulfat. Ved fjernelse av opplsøningsmidlet får man e. t residuum som krystalliseres fra n-heksan og isoleres ved filtrering, og det gir1,80 g 2-(3-tert.butoksykarbonyl-propoksyimino)-2-(2-formamidotiazol-4-yl)eddiksyre (syn-isomer) .
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -d6): S (ppm) = 1,44 (9H, s), 1,93 (2H, m), 2,33 (2H, t, J=6,0Hz), 4,20 (2H, t, J-6,0Hz), 7,61 (1H, s), 8,61 (1H, s), 12,63 (1H, bred s).
Fremstilling 10.
Til en oppløsning av 118,6 g natrium 7-(5-amino-5-kar-boksypentanamido)-3-hydroksymetyl-3-cefem-4-karboksylat i 1000 ml vann og 600 ml aceton dryppes 42,1 g benzoylklorid under isavkjøling under omrøring ved 10°C mens reaksjonsblandingens pH-verdi holdes på 6,5 - 7,5 med 20%ig vandig natriumkarbonatoppløsning.- Etter omrøring ved samme temperatur i 1 time innstilles reaksjonsblandingens pH-verdi jpå 6,0 med konsentrert saltsyre, hvoretter acetonet fjernes og det vaskes med 500 ml etylacetat. Til denne vandige oppløsning settes 300 ml etylacetat, og det tilsettes en oppløsning av difenyl-diazometan i etylacetat inntil utgangsforbindelsen ifølge tynn-sjiktskromatografi er fjernet, og pH-verdien innstilles så på 3,0 med konsentrert saltsyre. Etylacetatfasen fraskilles, vaskes med vandig natriumkloridoppløsning og tørres over magnesiumsulfat, og inndampes deretter under redusert trykk. Residuet oppløses i 400 ml aceton, og oppløsningen dryppes til 4000 ml diisopropyleter. De utfelte krystaller isoleres ved filtrering og tørres, og man får 224,8 g benzhydryl 7-(5-benzamido-5-benzhydryloksykarbonylpentanamido)-3-hydroksymetyl-3-cefem-4-karboksylat, smp. 100 - 110°C. IR-spektrum (Nujol):Vmaks = 3270, 1770, 1730, 1660 og 1640 cm"1.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -d6): S (ppm) = 1,3 - 2,7 (6H, m), 3,38 (1H,S), 3,63 (2H, m), 4,27 (2H, d, J=5Hz), 4,67 (1H, m), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 5,77 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,87 (1H,S), 6,95 (1H,S), 7,43 (25H, m), 7,97 (1H, m), 8,87 (1H, m).
Fremstilling 11.
Til en oppløsning av 100 g benzhydryl 7-(5-benzamido-5-benzhydryloksykarbonylpentanamido)-3-hydroksymetyl-3-cefem-4-karboksylat i 600 ml metylenklorid settes 25,6 g fosforpentaklorid på en gang ved -30°C, og deretter tildryppes 9,8 g pyridin ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen omrøres ved -20°C i 1 time, hvoretter den helles i en blanding av 500 ml metylenklorid og 300 ml vann. Den fraskilte organiske fase vaskes med vandig natriumkloridoppløsning, tørres over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet, og man får 114,5 g benzhydryl 7-(5-benzamido-5-5-benzhydryloksykarbonylpentan-amido)-3-klormetyl-3-cefem-4-karboksylat, smp.: 90 - 110°C (spaltning).
IR-spektrum (Nujol):Y maks = 1780>1725 og 1640 cm-1.NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): S (ppm) = 1,3 - 2,5 (6H, m) , 3,67 (2H,|m), 4,43 (2H, m) , 4,67 (1H, m) , 5,22 (1H, d, J=5Hz), 5,83 (1H, m), 6,83 (1H, s), 7,00 (1H, s), 7,4 (25H, m), 7,92 (1H, m), 8,90 (1H, m).
Fremstilling 12.
Til en oppløsning av 102 g benzhydryl 7-(5-benzamido-5-benzhydryloksykarbonylpentanamido)-3-klormetyl-3-cefem-4-karboksylat i 150 ml N,N-dimetylformamid settes 48,5 trifenylfosfin og 18,4 g natriumjodid, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 1,5 time. Reaksjonsblandingen dryppes til 5 1 isopropylalkohol, og det utfelte stoff isoleres ved filtrering og vaskes med diisopropyleter, og man får 123,5 g (7-(5-benzamido-5-benzhydryloksykarbonylpentanamido)-4-benzhydryl-oksy-karbonylpentanamido)-4-benzhydryloksykarbonyl-3-cefem-3-yl)metyl-trifenylfosfoniumjodid, smp.: 165 - 175°C (spaltning). IR-spektrum (Nujol): maks = 1780, 1730, 1710 og 1650 cm-<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -d6): 5 (ppm) = 1,3 - 2,6 (6H, m), 4,33 (2H,jm), 4,67 (2H, m), 5,13 (1H, m), 5,33 (1H, d, J=5HZ), 5,75 (1H, m), 6,33 (1H, s), 6,83 (1H, s), 7,0 - 8,3 (41H, m), 8,92 (1H, m).
Fremstilling 13.
Til en oppløsning av 123,5 g 7-(5-benzamido-5-benzhydryl-oksykarbonylpentanamido)-4-benzhydryloksykarbonyl-3-ce fem-3-yl)metyl-trifenylfosfoniumjodid i 1000 ml metylenklorid settes 300 ml 36%ig vandig formaldehyd, og pH-verdien innstilles så på 9,0 med 20%ig vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Blandingen omrøres ved 25°C i 2 timer og den innstilles deretter på pH-verdi 5,0 med konsentrert saltsyre. Den utskilte organiske oppløsning inndampes, og til konsentratet settes etylacetat. De utfelte krystaller isoleres ved filtrering og tørres, og man får 63,5 g benzhydryl 7-(5-benzamido-5-benzhydryloksykarbonylpentanamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat, smp.: 180 - 184°C (spaltning).
IR-spektrum (Nujol) : Vmaks = 3300, 1770, 1730, 1710 og
1650 cm"1.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -d6): S (ppm) = 1,3 - 2,6 (6H, m), 3,72 (2H, m), 4,67 (1H, m), 5,1 - 5,6 (2H, m), 5,7 - 5,9 (2H, m), 6,83 (1H, dd, J=12Hz, 18Hz), 6,86 (1H, s), 7,0 (1H, s) T 7,42 (25H, m), 7,98 (1H, m), 8,92 (1H, m).
Fremstilling 14.
Til en suspensjon av 15,5 g fosforpentaklorid i 200 ml metylenklorid dryppes 5,9 g pyridin ved 5 - 10°C under omrø-ring, og omrøringen fortsettes ved 5°C i 20 minutter. 20 g benzhydryl 7-(5-benzamido-5-benzhydryloksykarbonylpentanamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat tilsettes på en gang ved 5°C, og blandingen omrøres ved samme temperatur i 2 timer. Til reaksjonsblåndingen settes gradvis 120 ml metanol ved -4°C, hvoretter den omrøres ved en temperatur på mellom -20 og -10°C i 1 time. Oppløsningsmidlet fjernes og man får et residuum, og til dette settes 300 ml etylacetat og 50 ml vann. Blandingen omrøres under isavkjøling en stund, og de utfelte krystaller isoleres ved filtrering og vaskes med isopropylalkohol, og man får da 8,4 g benzhydryl 7-amino-3-viny1-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid, smp.: 180 - 195°C (spaltning).
IR-spektrum (Nujol): H= 1760» 1705 og 1580 cm-<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -d6): S (ppm) = 3,88 (2H, q, J=18Hz), 5,1 - 5,4 (2H, m), 5,58 (1H, d, J=6Hz), 5,93 (1H, m), 6,97 (1H, s) , 7,0 (1H, dd, J=12Hz) , 18Hz) , 7,42 (10H, m) , 9,17 (2H, m).
Fremstilling 15.
Til en suspensjon av 48 g benzhydryl 7-amino-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid i 250 ml metanol og 70 ml anisol settes 85 g p-toluen-sulfonsyre, og blandingen omrøres ved 50°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen helles i 600 ml 10%ig vandig natriumkarbonat og 700 ml etylacetat, og pH-verdien innstilles så på 7,5 med 20%ig vandig natriumkarbonat. Den fraskilte vandige oppløsning vaskes med 500 ml etylacetat og innstilles deretter på pH-verdi 2,5 med konsentrert saltsyre og omrøres så under isavkjøling i 1 time. De utfelte krystaller isoleres ved filtrering og vaskes med aceton, og man får 15,4 g 7-amino-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylsyre, smp.: 200 - 230°C (spaltning).
IR-spektrum (Nujol):Ymaks = 1800og 1605 cm"1.
NMR-spektrum (D20+NaHC03):,S (ppm) = 3,67 (2H, s), 4,8 - 5,8 (5H, m), 6,88 (1H, dd,J=12Hz, 18Hz).
Fremstilling 16.
Et Vilsmeier-reagens fremstilles ut fra 14,8 g fosforoksyklorid og 7,07 g N,N-dimetylformamid i 50ml etylacetat på vanlig måte. 29 g 2-(tert.butoksykarbonylmetoksyimino)-2-(formamidotiazol-4-yl)eddiksyre (syn-isomer) settes til den omrørte suspensjon av Vilsmeier-reagenset i 250 ml etylacetat under isavkjøling og omrøres i 30 min. ved samme temperatur for fremstilling av en aktivert syreoppløsning. På den annen side oppløses 36,1 g benzhydryl 7-amino-3-klormetyl-3-cefem-4-karboksylat-monohydroklorid i en oppløsning av63 g trimetylsilylacetamid i 400 ml etylacetat. Til denne oppløsning settes den ovennevnte aktiverte syreoppløsning ved -12°C, og blandingen omrøres i 1 time ved en temperatur på mellom -20 og 0°C. Til reaksjonsblandingen settes vann ved 0°C. Den organiske fase fraskilles, vaskes med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og vandig natriumklorid. Oppløsningen tørres over magnesiumsulfat og inndampes under redusert trykk. Residuet pulveriseres med dietyleter, og man får da 49,7 g benzhydryl 7-(2-tert.butoksykarbonylmetoksyimino-2-(2-formamidotiazol-4-yl)acetamido)-3-klormetyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer). IR-spektrum (Nujol): /maks = 3200, 1780, 1720, 1680 og
1540cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -d6): S (ppm) = 1,42 (9H, s), 3,66 (2H, q, J=18Hz), 4,43 (2H, s), 4,64 (2H, s), 5,27 (1H, d, J=5Hz), 5,98 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,96 (1H.S), 7,00 - 7,60 (11H, m), 8,50 (1H, s), 9,64 (1H, d, J=8Hz), 12,58 (1H, bred s) ..
Fremstilling 17.
4,5 g natriumjodid settes til en oppløsning av 7,6 g benzhydryl 7-(2-tert.butoksykarbonylmetoksyimino-2-(2-for-mamidotiazol-4-yl)acetamido)-3-klormetyl-3-cefem-4-karboksylat
i70ml aceton, og blandingen omrøres i 2,5 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles i en blanding av 200 ml etylacetat og 100 ml vandig natriumklorid, og den organiske fase fraskilles, vaskes med 10%ig vandig natriumtiosulfat og vandig natriumklorid. Oppløsningen tørres over magnesiumsulfat og inndampes, og man får da et residuum. Dette residuum og 5,2 g trifenylfosfin oppløses i 100 ml etylacetat og omrøres i 1 time. Det utfelte stoff isoleres ved filtrering, vaskes med etylacetat og tørres, og man får da 6,5 g (4-benzhydryloksy-karbonyl-(7-(2-tert.butoksykarbonylmetoksyimino)-2-(2-for-mamidotiazol-4-yl)-acetamido)-3-cefem-3-ylmetyl)-trifenyl-fosf oniumj odid.
IR-spektrum (Nujol):Ymaks = 1785, 1710, 1680 og 1530 cm-<1>.
Fremstilling 18.
Til en oppløsning av 6,0 g benzhydryl 7-amino-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid og 4,6 g trimetylsilylacetamid i 80 ml etylacetat settes ved -30°C en oppløsning av den aktiverte syre, som er fremstilt ved omrøring av en blanding av 3,93 g 2-(2-formamidotiazol-4-yl)-glyoksylsyre, 3,3 g fosforoksyklorid, 1,6 g N,N-dimetylformamid og 30 ml etylacetat i 1/2 time under isavkjøling, og blandingen omrøres ved en temperatur på mellom -30 og -10°C i 1 time. 100 ml etylacetat og 50 ml vann tilsettes, hvoretter den organiske fase fraskilles , vaskes med mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vandig natriumkloridoppløsning, tørres over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet, og det gir 6,1 g benzhydryl 7-((2-formamidotiazol-4-yl)-glyoksylamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat, smp. 141-144°C (dekomp.).
IR-spektrum (Nujol): \^maks = 3150, 1780, 1720, 1695, 1670, 1620 og 1520 cm-<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -d6): 8 (ppm) = 3,78 (2H, q, J=18Hz), 5,33 (1H, d, J=5Hz), 5,33 (1H, d, J=llHz), 5,68 (1H, d, J=17Hz), 5,93 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,87 (1H, dd, J=llHz, 17Hz), 7,00 (1H, s), 7,20 - 7,67 (10H, m), 8,50 (1H, s), 8,63 (1H, s), 9,97 (1H, d, J=8HZ), 12,82 (1H, bred s).
Den i fremstilling 19 angitte forbindelse fremstilles ved omsetning av 7-amino-3-vinylcefalosporansyrederivatet med den
relevante syre på lignende måte som beskrevet i fremstil-
ling 18.
Fremstilling 19.
7-((2-aminotiazol-4-yl)glyoksylamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylsyre.
IR-spektrum (Nujol) : Vm^g = 3300, 3200 - 3100, 1780, 1660, 1610 og 1520 cm-<1>.
Fremstilling 20.
Til en suspensjon av 6,0 g benzhydryl 7-((2-formamido-tiazol-4-yl)-glyoksylamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat i60 ml metylenklorid settes 9,0g anisol og 23,7 g trifluoreddiksyre under isavkjøling og under omrøring, og omrøringen fortsettes ved romtemperatur i 75 minutter. Reakjsonsblan-dingen inndampes, til residuet settes vann og etylacetat, og pH-verdien innstilles på 7,5 med mettet vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning. Til den fraskilte vandige oppløsning settes etylacetat, og pH-verdien innstilles deretter på 2 med 10%ig saltsyre. Etylacetatfasen fraskilles, vaskes med vandig natriumkloridoppløsning, tørres over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet, og man får således et residuum som vaskes med dietyleter, og man får da 3,0 g 7-((2-formamido-tiazol-4-yl)-glyoksylamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -d6): 5 (ppm) = 3,75 (2H, q, J=17Hz), 5,27 (1H, d, J=5Hz), 5,37 (1H, d, J=llHz), 5,63 (1H, d, J=17Hz), 5,83 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7,00 (1H, dd, J=llHz,17HZ), 8,50 (1H,S), 8,665 (1H, s), 9,93 (1H, d, J=8Hz), 12,8 (1H, bred s)..
Den i fremstilling 21 fremstilte forbindelse fåes ved omsetning av benzhydrylesteren av det tilsvarende cefalosporan-syrederivat med trifluoreddiksyre i nærvær av anisol på lignende måte som beskrevet i fremstilling 20.
Fremstilling 21.
7-((2-aminotiazol-4-yl)glyoksylamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylsyre.
IR-spektrum (Nujol) :./ maks = 3300, 3200 - 3100, 1780, 1660, 1610 og 1520"<1>.
Fremstilling 22.
En blanding av 1,23 g 7-((2-formamidotiazol-4-yl)-gly-oksylamido) -3-vinyl-3-cefero-4-karboksylsyre og 1,25 ml konsentrert saltsyre i 25 ml metanol og 10 ml tetrahydrofuran omrøres ved romtemperatur i 2 timer. Etter inndampning av reaksjonsblandingen tilsettes mettet vandig natriumhdyrogenkarbonat, og deretter fjernes uoppløselig stoff ved filtrering. Filtratet innstilles på pH-verdi 3 med 10%ig saltsyre, og det utfelte faste stoff isoleres ved filtrering og vaskes med vann, og man får da 1,25 g 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-glyoksylamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylsyre.
IR-spektrum (Nujol) : Vma)cs = 3300, 3200 - 3100, 1780, 1660, 1610 og 1520 cm-<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -d6): 5 (ppm) = 3,80 (2H, q, J=17Hz), 5,28 (1H, d, J=5Hz), 5,42 (1H, d, J=llHz), 5,63 (1H, d, J=18Hz), 5,82 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7,05 (1H, dd, J=llHz, 18Hz) 7,92 (1H,S), 9,58 (1H, d, J=8Hz).
Fremstilling av forbindelser (I)
Eksempel 1
(1) Til en suspensjon av 7-(4-klor-2-metoksykarbonyl-metoksy-imino-3-oksobutyramido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) (2,o: g) i vann (20 ml) ble satt tiourinstoff (0,683 g) og natriumacetat (1,84 g) ved 40°C under omrøring. Reaksjonsblandingen' ble omrørt ved samme temperatur i 1,5 time. Den resulterende oppløsning, ble regulert til pH 2,8 med 10% saltsyre og omrørt under isavkjøling i 20 min.. Bunnfallene ble oppsamlet ved filtrering;,, vasket médi vanm og tørret over fosforpentoksyd under redusert trykk: for å gi 7-[2--(2-amino-tiazol-4-yl)-2-metoksykarbonylmetoksyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) (1,9 g).
I.R. (Nujol): 3240. 1760 (bred), 1724, 1650 (bred) cm"<1>
NMR (DMSO-d6, S): 3,50, 3,88 (2H, ABq, J=18Hz), 3,65 (3H, s), 4,67 (2H, s), 5,17 (1H, d, J=5Hz), 5,28 (1H, d, J=llHz), 5,51
(1H, d, J=18Hz), 5,75 (1H, ddk, J=5Hz, 8Hz), 6,73 (1H, s), 6,88(1H, dd, J=11HZ, 18Hz), 9,50 (1H, d, J=8Hz).
2,0g av det således oppnådde produkt og natriumbikarbonat (1„8 g) i vann (40 ml) ble-omrørt ved 40 til 45°C i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble regulert til pH 5,0 med eddiksyre. Denne oppløsning ble underkastet kolonnekromatografi på makroporøs ikke-ionisk adsorpsjonsharpiks "Diaion HP-20"
(20ml) og ble eluert med vann. Eluatet ble surgjort til pH 2,2 med 10% saltsyre under isavkjøling. Bunnfallene ble oppsamlet ved filtrering og tørret for å gi 7-[2-(2-aminotia-zol-4-yl)-2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) (0,9 g).
I.R. (Nujol): 3350, 1770, 1680, 1640 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, S): 3,70 (2H, q, J=18Hz), 4,62 (2H, s), 5,21 (1H, d, J=5Hz), 5,82 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 5-6 (2H, m), 6,82 (1H, s), 7,22 (2H, bred s), 6,5-7,5 (1H, m), 9,50 (1H, d, J=8Hz). (2) Til 2 liter etanol settes 70 g 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-karboksymetoksyiminoacetamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), og blandingen omrøres ved 40°C i 30 min.. Det uoppløselige stoff fjernes ved filtrering og vaskes med etanol. Vaskeveskene og filtratet inndampes, og ved 40°C tilsettes 4,2 liter vann, hvoretter det omrøres ved romtemperatur i 1 time. Det utfelte stoff isoleres ved filtrering, og man får da 61,6 g krystallinsk trihyhdrat av 7-(2-(2-aminotia-zol-4-yl)-2-karboksymetoksyiminoacetamido)-3-vinyl-3-cefera-4-karboksylsyre (syn-isomer).
Eksempel 2
1,7 g 2-aminooksyeddiksyre-hemihydroklorid settes til en oppløsning av 2,0 g 7-((2-aminotiazol-4-yl)glyoksylamido)<-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylsyre og 0,7 g natriumacetat-trihydrat i40 ml vann, og blandingens pH-verdi innstilles på 5,2 med10%ig vandig natriumhydroksyd. Blandingen omrøres deretter i3,5timer ved 50°C. Under omrøringen innstilles blandingens pH-verdi på 5,0 - 5,4 med samme middel. Reaksjonsblandingens pH-verdi innstilles deretter på 2,2 med I0%ig saltsyre under isavkjøling. Det utfelte stoff isoleres ved filtrering, vaskes med vann og tørres over fosforpentaoksyd i vakuum, og man får
da 1,13 g 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-karboksymetoksyiminoacet-amido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (Nujol) : Vmaks = 3350, 1770, 1680 og 1640 cm"<1>.
Eksempel 3
(1) Den aktiverte syre, som er fremstilt ut fra 13,8g2-tert.-butoksykarbonylmetoksyimino-2-(2-formamidotiazol-4-yl)eddiksyre (syn-isomer), 3,66 g N,N-dimetylformamid og 7,7 g fosforoksyklorid i 80 ml tetrahydrofuran på vanlig måte, settes til en oppløsning av 15 g benzhydryl 7-amino-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid og 32 g trimetylsilylacetamid i 150 ml etylacetat ved -20°Cunder omrøring, og omrøringen fortsettes ved samme temperatur i 1/2 time. 100 ml vann tilsettes,
hvoretter etylacetatfasen fraskilles, vaskes med vandig natriumkloridoppløsning, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløs-ning og deretter vandig natriumkloridoppløsning i den angitte rekkefølge, og tørres over vannfritt magnesiumsulfat. Ved fjernelse av oppløsningsmidlet fåes en olje som pulveriseres med diisopropyleter og vaskes med samme middel, og man får da 23,1 g benzhydryl 7-(2-tert.butoksykarbonylmetoksyimino-2-(2-formamidotiazol-4-yl)acetamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer),
smp.: 101°C (spaltning).
IR-spektrum (Nujol):Vmaks = 3250, 1780, 1720, 1680 og 1540 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -d6): 5 (ppm) = 1,45 (9H, s), 3,77 (2H, q, J=18Hz), 4,64 (2H, s), 5,32 (1H, d, J=5Hz), 5,2 - 6,0 (2H, m), 5,97 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,5 - 7,6 (1H, m),6,98(1H, s), 7,2 - 7,8 (11H, m), 8,55 (1H, s), 9,68 (1H, d, J=8Hz), 12,71 (1H, bred s).
(2) Til en oppløsning av 2 g benzhydryl 7-(2-tert.butoksykar-bony lmetoksyimino) -2-(2-formamidotiazol-4-yl)acetamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) og 8,0 ml anisol i 8 ml dioksan og 8,0 ml tert.butylalkohol settes 2,2 g p-toluensulfonsyre, og blandingen omrøres ved 60°C i 5 timer. Til reaksjonsblandingen settes etylacetat og vann, og pH-verdien innstilles på 7,5 med mettet vandig natriumhydrogen karbonat. Den vandige fase fraskilles og vaskes med etylacetat, og etylacetat og tetrahydrofuran tilsettes. pH-verdien innstilles så på 2,2 med 10%ig saltsyre. Den vandige fase mettes med natriumklorid, hvoretter den organiske fase fraskilles, vaskes med mettet vandig natriumklorid og tørres over magnesiumsulfat. Ved fjernelse av oppløsningsmidlet får man et residuum som pulveriseres med diisopropyleter og isoleres ved filtrering. Til dette stoff settes vann, og pH-verdien innstilles deretter på 5,5 med 2N vandig natriumhydroksyd. Den vandige oppløsning kromatograferes på 20 ml av en ikke-ionisk adsorpsjonsharpiks, "Diaion" HP-20, og elueres med 40 ml vann. Til eluatet settes etylacetat og tetrahydrofuran, og pH-verdien innstilles så på 2,2 med 10%ig saltsyre. Den vandige fase mettes med natriumklorid, hvoretter den organiske fase fraskilles, vaskes med mettet vandig natriumklorid og tørres over magnesiumsulfat. Ved fjernelse av oppløsningsmidlet får man et residuum som pulveriseres med diisopropyleter og isoleres ved filtrering, og det gir 0,31 g 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-karboksymetoksyiminoacetamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol) : Vmaks = 3350, 1770, 1680 og 1640 cm-1.NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -d6): S (ppm) = 3,70 (2H, q, J=18Hz), 4,62 (2H, s), 5,21 (1H, d, J=5Hz), 5,82 (1H, dd, J=5Hz, 8HZ), 5-6 (2H, m), 6,82 (1H, s), 7,22 (2H, bred s), 6,5 - 7,5 (1H, m), 9,5 (1H, d, J=8Hz).
(3) En blanding av 19,0 g benzhydryl 7-(2-tert.butoksy-karbony lmetoksyimino-2- (2-formamidotiazol-4-yl) acetamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) og 11,6 konsentrert saltsyre i 380 ml metanol omrøres ved romtemperatur i 15 minutter. Etter tilsetning av 200 ml vann nøytraliseres reakjsons-blandingen med natriumhydrogenkarbonat, og metanolen fjernes så under redusert trykk. Den erholdte vandige oppløsning ekstraheres tre ganger med etylacetat, og de samlede ekstrakter vaskes med vann og vandig natriumkloridoppløsning og tørres over vannfritt magnesiumsulfat. Ved fjernelse av oppløsnings-midlet får man en olje som pulveriseres med diisopropyleter, og det gir 15,3 g benzhydryl 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-tert.- butoksykarbonylmetoksyiminoacetamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol):Vmaks = 3440, 3260, 3100, 1780, 1720, 1660 og -1530 cm-<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -d6): S(ppm) = 1,44 (9H, s), 3,77 (2H, q, J=18Hz), 4,58 (2H, s), 5,29 (1H, d, J=5Hz), 5,1 - 5,9 (2H, m), 5,90 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,5 - 7,8 (13H, m), 6,83 (1H,S), 6,93 (1H, s), 9,56 (1H, d, J=8Hz). (4) Til en suspensjon av 15,0 g benzhydryl 7-(2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-tert.butoksykarbonylmetoksyiminoacetamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) i 15 ml anisol settes under isavkjøling og under omrøring 60 ml 2,2,2-trifluoreddiksyre, og omrøringen fortsettes ved 10 - 15°C i 80 minutter. Reaksjonsblåndingen helles i 600 ml diisopropyleter, og uoppløselig stoff isoleres så ved filtrering og tørres. Dettte stoff (11,2 g) oppløses i vandig natriumhydrogenkarbonat, slik at den resulterende oppløsning innstilles på pH-verdi 6,0, og kromatograferes deretter på 44,8 ml aluminiumoksyd under anvendelse av 5%ig vandig natriumacetat som elueringsmiddel. De fraksjoner som inneholder den ønskede forbindelse, isoleres og inndampes til tørrhet, og man får da 3,55 g 7-(2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-karboksymetoksyiminoacetamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), smp. >250°C.
IR-spektrum (Nujol): Ymajcs = 3350, 1770, 1680 og 1640 cm-<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -d6): S (ppm) = 3,70 (2H, q, J=18Hz), 4,62 (2H, s), 5,21 (1H, d, J=5Hz), 5,82 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 5-6 (2H, m), 6,82 (1H, s), 7,22 (2H, bred s), 6,5 - 7,5 (1H, m), 9,50 (1H, d, J=8Hz).
(5) Til en oppløsning av 2,5 g benzhydryl 7-(2-tert.butoksy-karbony lmetoksy imino-2-(2-formamidotiazol-4-yl) acetamido) -3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) i 2,5 ml anisol og 5,0 ml metylenklorid settes 10,0 ml trifluoreddiksyre under isavkjøling, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer. Til reaksjonsblandingen dryppes diisopropyleter, og de utfelte krystaller isoleres ved filtrering og vaskes med diisopropyleter, og man får da 1,57 g 7-(2-karboksymetoksyimino-2-(2- formamidotiazol-4-yl)acetamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol):ymaks = 3130, 1770 og 1670 cm-<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -d6): S (ppm) = 3,71 (2H, q, J=18,0HZ), 4,66 (2H,S), 5,22 (1H, d, J=4,0Hz), 5,22 - 5,85 (2H, m), 5,84 (1H, dd, J=4,0Hz, 8,0Hz), 6,93 (1H, dd, J=12,0Hz, 18,0Hz), 7,44 (1H, s), 8,50 (1H, s), 9,59 (1H, d, J=8,0Hz), 12,30 (1H, bred s). (6) 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-karboksymetoksyiminoacet-amido) -3-vinyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) ble oppnådd ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 3 (3). IR-spektrum (Nujol):Vmafcs = 3350, 1770, 1680og 1640 cm-<1>.
Eksempel 4
0,59 g (4-benzhydryloksykarbonyl-7-(2-tert.butoksy-karbony lmetoksyimino-2-(2-formaraidotiazol-4-yl)acetamido)-3-cefem-3-yl)nietyl-trifenyl-fosfoniunjodid (syn-isomer)oppløses i en blanding av 20 ml metylenklorid, 10 ml vann og 1 ml 36%ig vandig formaldehyd, hvoretter pH-verdien innstilles på 8,0 med 20%ig vandig natriumkarbonat. Etter omrøring i 3 timer ved 30 - 35°C innstilles reaksjonsblandingen ytterligere på pH-verdi 2,0 med 10%ig saltsyre og den ekstraheres deretter med metylenklorid. Ekstrakten vaskes med vandig natriumklorid, tørres over magnesiumsulfat og inndampes. Residuet (0,46 g) kromatograferes på silikagel under anvendelse av et blandet oppløs-ningsmiddel av benzen og etylacetat i volumforholdet 2:1 som elueringsmiddel, og det gir 0,14 g benzhydryl 7-(2-tert.-butoksykarbonylmetoksyimino-2-(2-formamidotiazol-4-yl)acet-amido) -3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol):Vmaks = 3250, 1780, 1720, 1680 og
1540 cm-<1>.
Denne forbindelse ble omdannet til 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) i henhold til eksempel 3 (2), eksempel 3 (3) og (4) og eksempel 3 (5) og (6) .
Eksempel 5
Benzhydryl 7-(2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-tert.butoksy-karbony lmetoksy iminoacetamido) -3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) ble oppnådd på lignende måte som i eksempel 2. IR-spektrum (Nujol): V maks = 3250, 1780, 1720, 1680 og
1540 cm"1.
Denne forbindelse ble omdannet til 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-karboksymetoksy-iminoacetamido]-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) i henhold til eksempel 3 (2), eksempel 3 (3) og (4) og eksempel 3 (5) og (6).
Eksempel 6
Benzhydryl 7-(2-(2-aminotiazol-4-y1)-2-tert.butoksy-karbony lmetoksyiminoacetamido) -3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) ble oppnådd på en lignende måte som i eksempel3
(i).
IR-spektrum (Nujol) : VmaJcs = 3440, 3260, 3100, 1780, 1720, 1660
og 1530 cm-<1>.
Denne forbindelse ble omdannet til 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cefem-4-kar-boksyl sy re (syn-isomer) i henhold til eksempel 3 (4).
Eksempel 7
(1) Benzhydryl 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-tert.butoksy-karbony lmetoksy iminoacetamido) -3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer ble oppnådd på lignende måte som i eksempel 2. IR-spektrum (Nujol):Vmaks = 3440, 3260, 3100, 1780, 1720, 1660 og 1530 cm-<1>. (2) 0,18 g konsentrert saltsyre settes til en oppløsning av
3,0g benzhydryl 7-(2-(tert.butoksykarbonylmetoksyimino)-2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) i 12 ml maursyre ved 10°C og omrøres i 2,5 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles i 100 ml diisopropyleter. Det utfelte stoff isoleres ved filtrering, vaskes med diisopropyleter og tørres, og man får da 1,6g7-(2-karbbksymetoksyimino-2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylsyre-monohydroklorid (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol):,<V>maks = 1760, 1670 og 1630 cm-<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -d6): S (ppm) = 3,74 (2H, m), 4,75 (2H, s), 5,25 (1H, d, J=5,0Hz), 5,36 (1H, d, J=12,0Hz),
' 5,6-1 (1H, d, J=18,0Hz), 5,a0 (1H, dd, J=5,0Hz, 8,0Hz), 6,70 - 7,47 (1H, m), 7,06 (1H, s), 9,78 (1H, d, J=8,0Hz).
Denne reaksjon kan også utføres ved anvendelse av følgende reagenser og oppløsningsmidler:
Eksempel 8
(1) Til en oppløsning av 3,02 g benzhydryl 7-amino-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat i30 ml metylenklorid settes en oppløsning av 5,5 g 2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-(L-2-benzhydryloksy-karbonyl-2-tert.butoksykarbonylaminoetoksykarbonyImetoksy-imino)eddiksyre (syn-isomer) og deretter 1,81 g N,N'-dicyklo-heksylkarbodiimid, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer. 100 ml dietyleter settes til reaksjonsblandingen, og
det utfelte stoff fjernes ved filtrering. Etter fjernelse av oppløsningsmidlet fra filtratet oppløses residuet i etylacetat, vaskes med 5%ig vandig natriumhydrogenkarbonat og deretter vandig natriumklorid og tørres over vannfritt magnesiumsulfat. Ved fjernelse av oppløsningsmidlet fåes 10 g av et residuum som kromatograferes på 200 ml silikagel og elueres med et blandet oppløsningsmiddel av diisopropyleter og aceton. Fraksjoner som inneholder en ønsket forbindelse, oppsamles og inndampes,, og man får da 5,9 g benzhydryl 7-(2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-karbonylmetoksyimino)acetamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smp.: 87 - 94°C. IR-spektrum (Nujol): Ymaks = 3350, 1780, 1720 og
1700 (bred) cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -d6): S (ppm) = 1,33 (9H, s), 3,57, 3,96 (2H, ABq, J=18Hz), 4,53 (3H, m), 4,73 (2H, bred s), 5,3 (1H, d, J=llHz), 5,33 (1H, d, J=5Hz), 5,53 (1H, d, J=18Hz), 6,00 (1H, dd, J=5Hz,,8Hz), 6,87 (1H, s), 7,00 (1H, s), 7,4 (20H, m), 7,50 (1H,S), 8,57 (1H, s), 9,80 (1H, d, J=8Hz), 12,7 (1H, bred s).
(2) Til en oppløsning av 6,9 g benzhydryl 7-(2-(2-formamido-tiazol-4-yl)-2-(L-2-benzhydryloksykarbonyl-2-tert.butoksy-karbonylamino-etoksykarbonylmetoksyimino)acetamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) i 140 ml metanol settes 3,1 ml konsentrert saltsyre, og blandingen omrøres ved 35°C i 90 minutter. Reaksjonsblandingen innstilles på pH-verdi 6,0
med 5%ig vandig natriumhydrogenkarbonat og fortynnes deretter med 200 ml vann. Ved fjernelse av metanolen får man en vandig oppløsning som ekstraheres med etylacetat. Ekstrakten vaskes med vandig natriumklorid og tørres deretter over vannfritt
magnesiumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet fjernes. Residuet
pulveriseres med diisopropyleter og isoleres ved filtrering, og man får da 5,5 g benzhydryl 7-(2-(2-aminotiazoI-4-ylJ-2-(L-2-benzhydryloksykarbonyl-2-tert.butoksykarbonylaminoetoksy-karbonylmetoksyimina)acetamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smp.: 124 - 128°C.
IR-spektrum (Nujol) tV^^g = 3360 og 1750 (bred) cm"<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -d6): S (ppm) = 1,40 (9H, s), 3,57, 3,98 (2H, ABq, J=18Hz), 4,50 (3H, m), 4,63 (2H, bred s), 5,30 (1H, d, J=11HZ), 5,31 (1H, d, J=5Hz), 5,67 (1H, d, J=3L8HZ) , 5,95 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz) , 6,86 (2H, s) , 6,8 - 7,20 (1H, m), 7,00 (1H, s), 7,40 (10H, s), 9,65 (1H, d, J=8Hz).
(3) En blanding av 5,4 g benzhydryl 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(L-2-benzhydryloksykarbonyl-2-tert.butoksykarbony1-aminoetoksykarbonylmetoksyimino)acetamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), 21,6 ml trifluoreddiksyre og 5,4 ml anisol omrøres ved 5 - 10°C i 70 minutter. Reaksjonsblandingen dryppes til 1000 ml diisopropyleter, hvoretter det utfelte
stoff isoleres. Etter vask med diisopropyleter oppløses dette stoff i en blanding av 50 ml etylacetat og 50 ml vann. Den fraskilte vandige oppløsning vaskes med etylacetat, og etylacetatfasen fjernes fullstendig ved avdampning. Den resulterende vandige oppløsning innstilles på pH-verdi 3,0 med5%ig
natriumhdyrogenkarbonat, og den kromatograferes deretter på 100 ml av en ikke-ionisk adsorpsjonsharpiks, "Diaion" HP-20. Etter vask med 300 ml vann foretas eluering med 20%ig vandig isopropylalkohol, og fraksjoner som inneholder en ønsket forbindelse, isoleres. Ved fjernelse av oppløsningsmidlet får man et residuum som lyofiliseres, og det gir 1,7 g 7-(2-(2-aminotia-zol-4-yl)-2-(L-2-amino-2-karboksyetoksykarbonylmetoksyimino)-acetamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), smp.: 158°C (spaltning). IR-spektrum (Nujol) : V^^g = 3200 (bred) og 1760 (bred) cm"<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -d6): &(ppm) = 3,51, 3,75 (2H, ABq, J=18Hz), 4,3 - 4,8 (5H, m), 5,13 (1H, d, J=5Hz), 5,19 (1H, d, J=llHz), 5,44 (1H, d, J=18Hz), 5,72 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,79 (1H, s), 6,93 (1H, dd, J=llHz, 18Hz), 9,66 (1H, d, J=8Hz).
Eksempel 9
Benzhydryl 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-benzhydryloksy-karbonyl-2-tert.butoksykarbonylaminoetoksykarbonylmetoksy-imino)acetamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) ble oppnådd på lignende måte som i eksempel 2.
IR-spektrum (Nujol): Vmaks = 3360 og 1750 (bred) cm-<1>.
Denne forbindelse ble omdannet til 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(L-2-amino-2-karboksyetoksykarbonylmetoksyimino)-acet-amido] -3-vinyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) i henhold til eksempel 8 (3).
Eksempel 10
Benzyhydryl 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(L-2-benzhydryl-oksykarbonyl-2.tert.butoksykarbonylamino-etoksykarbonylmetoksy-imino)acetamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) ble oppnådd på lignende måte som i eksempel 3 (1).
Smp. :124 - 128°C.
IR-spektrum (Nujol): Ymaks = 3360 og 1750 (bred) cm-<1>.
Forbindelsen ble omdannet til 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(L-2-amino-2-karboksyetoksykarbonylmetoksyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) i henhold til eksempel 8 (3).
Eksempel 11
7-(2-(2-aminotiazol-4-yl) -2-(L^-amino^-karboksyetoksy-karbon<y>lmetoks<y>imino) acetamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), ble oppnådd på lignende måte som i eksempel 8 (2), smp.: 158°C (spaltning).
IR-spektrum (Nujol) : V^-^g = 3200 (bred) og 1760 (bred) cm-<1>.
Eksempel 12
(1) 2,7 g 7-(2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-tert.butoksy-karbony lmetoksy iminoacetamido) -3-vinyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) får man ved omsetning av 2,26 g 7-amino-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylsyre med 3,29 g 2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-tert.butoksykarbonylmetoksyiminoeddiksyre (syn-isomer) på ligmende måte som beskrevet i eksmepel 8 (1).
IR-spektrum (Nujol) : Vma}cs = 3230, 1780, 1720, 1680 og
1542cm-1.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 5 (ppm) = 1,45 (9H, s), 3,73 (2H, q, J=18Hz), 4,63 (2H, s), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,30 (1H, d, J=11HZ), 5,58 (1H, d, J=18Hz), 5,85 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,98 (1H, dd, J=llHz, 18Hz), 7,46 (1H, s), 8,53 (1H, s), 9,63 (1H, d, J=8Hz), 12,73 (1H, bred s). (2) 1,7 g 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-tert.butoksykarbonyl-metoksyiminoacetamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) får man ved omsetning av 2,1 g 7-(2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-tert.butoksykarbonylmetoksyiminoacetamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) med 1,2 ml konsentrert saltsyre på lignende måte som beskrevet i eksempel 8 (2). IR-spektrum (Nujol): Vmaks = 3300, 1770, 1725, 1680, 1610 og 1530 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -d6): S (ppm) = 1,45 (9H, s), 3,72 (2H, q, J=18Hz), 4,58 (2H, s), 5,22 (1H, d, J=5Hz), 5,33 (1H, d, J=12Hz), 5,58 (1H, d, J=18Hz), 5,82 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,82 (1H, s), 6,98 (1H, dd, J=12Hz, 18Hz), 9,52 (1H, d, J=8Hz).
Eksempel 13
7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(1-karboksyl-l-metyletoksy-imino)acetamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) ble oppnådd på lignende måte som i eksempel 2.
IR-spektrum (Nujol)<:>maks<=>3300, 3200, 1770, 1670 og
1640 cm-1.
Eksempel 14
(1) 4,93 g benzhydryl 7-(2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-(1-tert.butoksykarbonyl-l-metyletoksyimino)acetamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) får man ved omsetning av 3,2 g benzhydryl 7-amino-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid med 2,9 g 2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-(1-tert.butoksykarbonyl-l-metyletoksyimino) eddiksyre (syn-isomer) på lignende måte som beskrevet i eksempel 8 (1). IR-spektrum (Nujol): maks = 3150, 1780, 1620 og 1690 cm-<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -d6): S (ppm) = 1,27 - 1,81(15H, m), 3,81 (2H, q, J=18,0Hz), 5,34 (1H, d, J=4,0Hz), 5,22 - 6,18 (3H, m), 6,79 (1H, dd, J=12,0Hz, 18,0Hz), 7,00 (1H, s), 7,13 - 7,75 (11H, m), 8,54 (1H, s), 9,58 (1H, d, J=8,0Hz). (2) 5,45 g benzhydryl 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-etoksy-karbonylmetoksyimino)acetamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) får man ved omsetning av 6,2 g benzhydryl 7-(2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-etoksykarbonylmetoksyimino)acetamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) med 3,8 ml konsentrert saltsyre på lignende måte som beskrevet i eksempel 8-2. IR-spektrum (Nujol)<:>maks~3250, 1780, 1720, 1662, 1620 og 1535 cm-1.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -d6): S (ppm) = 1,2 (3H, t, J=7Hz), 3,68 (2H, m), 4,15 (2H, q, J=7Hz), 5,28 (1H, d, J=llHz) 5,65 (1H, d, J=17Hz), 5,95 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,82 (1H, dd, J=llHz, 17Hz), 6,87 (1H, s), 7,00 (1H, s), 7,30 - 7,70 (10H, m) 9,65 (1H, d, J=8Hz).
(3) Til en blanding av 3,9 g benzhydryl 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(1-tert.butoksykarbonyl-l-metyletoksyimino)acetamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) og 3,9 ml anisol settes 15,6 ml trifluoreddiksyre under isavkjøling, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time. Til reaksjonsblandingen settes diisopropyleter, og de utfelte krystaller isoleres ved filtrering og-vaskes med diisopropyleter. Til krystallene settes etylacetat og vann, og deretter innstilles pH-verdien på 7,5 med natriumhydrogenkarbonat. Den fraskilte vandige oppløsning vaskes med etylacetat og innstilles så på pH-verdi 2,5 med 10%ig saltsyre. De utfelte krystaller isoleres ved filtrering, vaskes med vann og tørres, og man får da 1,09 g 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboksyl-l-metyl-etoksyimino)acetamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) , smp. 173 - 177°C (spaltning). Filtratet og vaskevæskene helles sammen og mettes med natriumklorid og deretter ekstraheres med tetrahydrofuran. Ekstrakten vaskes med mettet vandig natriumklorid, tørres over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet, og man får et residuum som pulveriseres med diisopropyleter og isoleres ved filtrering, og det gir
0,59 g av den samme, ønskede forbindelse. Totalutbytte:
1,68 g.
IR-spektrum (Nujol): V m3L^ s = 3300, 3200, 1770, 1670 og
1640 cm-1.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -d6): S (ppm) = 1,49 (6H, s), 3,76 (2H, q, J=18,0Hz), 5,24 (1H, d, J=4,0Hz), 5,18 - 5,98 (3H, m), 6,79 (1H,S), 6,95 (1H, dd, J=12,0Hz, 18,0Hz), 9,41 (1H, d, J=8,0Hz).
Eksempel 15
7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(l-karboksyetoksyimino)acet-amido) -3-vinyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) ble oppnådd på lignende måte som i eksempel 2.
IR-spektrum (Nujol): \) maks = 3260, 3160, 1770 og 1670 cm"1.
Eksempel 16
(1) 5,62 g benzhydryl 7-(2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-(l-tert.butoksykarbonyletoksyimino)acetamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) får man ved omsetning av 3,4 g benzhydryl 7-amino-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid med 3,0 g 2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-(l-tert.butoksykarbonyl- etoksyimino)eddiksyre (syn-isomer) på lignende måte som beskrevet i eksempel 8 (1).
IR-spektrum (Nujol): V maks = 3250, 3150, 1780, 1720 og
1680 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): S (ppm) = 1,23 - 1,72 (12H, m), 3,78 (2H, q, J=18,0Hz), 4,66 (1H, q, J=8,0Hz), 5,33 (1H, d, J=5,0Hz), 3,27 - 6,16 (1H, m), 6,79 (1H, dd, J=10.0Hz, 18,0Hz) , 6,98 (1H, S) , 7,18 - 7,82 (11H, m) , 8,56 (1H, s) , 9,59 (d, J=8,0Hz) & 9,67 (d, J=8,0Hz) (1H). (2) 4,81 g benzhydryl 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(l-tert.-butoksykarbonyletoksyimino)acetamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) får man ved omsetning av 5,5 g benzhydryl 7-(2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-(1-tert.butoksykarbonyl-etoksyimino)acetamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) med 1,6 g konsentrert saltsyre på lignende måte som beskrevet i eksempel 8 (2).
IR-spektrum (Nujol): Vjna]cs = 3250, 1780, 1720, 1680, 1640 og 1620 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -d6): S (ppm) =1,27 - 1,50 (12H, m), 3,78 (2H, m), 4,65 (1H, q, J=7,0Hz), 5,18 - 5,86 (3H, m), 5,93 (1H, dd, J=5,0Hz, 8,0Hz), 6,80 (1H, s), 6,96 (1H, s), 7,07 - 7,67 (10H, m), 9,44(d, J=8,0Hz) & 9,54 (d, J=8,0Hz)
(1H).
(3) 0,73 g 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(l-karboksyetoksy-imino)acetamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) får man ved omsetning av 4,7 g benzhydryl 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(1-tert.-butoksykarbonyletoksyimino)acetamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) med 18,8 ml trifluoreddiksyre i nærvær av 4,7 ml anisol på lignende måte som beskrevet i eksempel 14 (3).
IR-spektrum (Nujol): V^^g = 3260, 3160, 1770 og 1670 cm-1. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -d6): S (ppm) = 1,44 (3H, d, J=7,0HZ), 3,73 (2H, m), 4,66 (1H, q, J=7,0Hz), 5,23 (1H, d, J=5,0Hz), 5,33 (1H, d, J=ll,5Hz, 18,0Hz), 9,44 (d, J=8,0Hz) & 9,49 (d, J=8,0Hz) (1H).
Eksempel 17
(1) 2,3 g benzhydryl 7-amino-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid oppløses i 50 ml tørret etylacetat og 4,9 g trimetylsilylacetamid ved 40°C. På den annen side settes til et Vilsmeier-reagens, som er fremstilt ved omsetning av 0,5 g tørret N,N-dimetylformamid og 1,1 g fosforoksyklorid i 2,0 ml tørret etylacetat på vanlig måtes, 20 ml tørret tetrahydrofuran og 2,1 g 2-(3-tert.butoksy-karbony lpropoksyimino)-2-(2-formamidotiazol-4-yl)eddiksyre (syn-isomer), og blandingen omrøres ved en temperatur på mellom -3 og +3°C en stund for fremstilling av den aktiverte syreopp-løsning.
Denne oppløsning settes til den på den ovenfor beskrevne måte erholdte etylacetatoppløsning ved -10°C under omrøring, og omrøringen fortsettes ved en temperatur på mellom -10 og -5°C i 1/2 time. Til reaksjonsblandingen settes vann, og den fraskilte organiske fase vaskes med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og mettet vandig natriumklorid og tørres deretter over magnesiumsulfat. Ved fjernelse av oppløsningsmidlet får man et residuum som pulveriseres med diisopropyleter, og det gir da
3,63 g benzhydryl 7-(2-(3-tert.butoksykarbonylpropoksyimino)-2-(2-formamidotiazol-4-yl)acetamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isoimer).
IR-spektrum (Nujol):Vmafcs = 3280, 3150, 1780,1720og
1660 cm-1.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -d6): å (ppm) = 1,43 (9H, s), 1,97 (2H, m), 2,38 (2H, t, J=6,0Hz), 3,79 (2H, q, J=18,0Hz), 4,18 (2H, t, J=6,0Hz), 5,33 (1H, d, J=ll,0Hz), 5,34 (1H, d, J=5,0Hz), 5,67 (1H, d, J=17,0Hz), 5,97 (1H, dd, J=5,0Hz, 8,0Hz), 6,82 (1H, dd, J=ll,0Hz, 17,0Hz), 7,00 (1H, s), 7,19 - 7,73 (11H, m), 8,57 (1H, s), 9,77 (1H, d, J=8,0Hz). (2) En blanding av 3,5 g benzhydryl 7-(2-(3-tert.butoksy-karbony lpropoksyimino)-2-(2-formamidotiazol-4-yl)acetamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), 1,0 g konsentrert saltsyre, 30 ml metanol og 15,0 ml tetrahydrofuran omrøres ved romtemperatur i 2,5 timer. Til reaksjonsblandingen settes etylacetat, og pH-verdien innstilles deretter på 7,5 med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat. Den fraskilte organiske fase vaskes med mettet vandig natriumklorid og tørres over magnesiumsulfat. Ved fjernelse av oppløsningsmidlet får man et residuum som pulveriseres med diisopropyleter, og det gir 3,33 g benzhydryl 7-(2-(3-tert.butoksykarbonylpropoksyimino)-2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): V maks<=>3340, 3250, 1780, 1720, 1680 og 1620 cm-<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -d6): S (ppm) = 1,40 (9H, s), 1,87 (2H, m), 2,35 (2H, t, J=7,0Hz), 3,76 (2H, m), 4,11 (2H, t, J=7,0Hz), 5,30 (1H, d, J=5,0Hz), 5,32 (1H, d, J=12,0Hz), 5,66 (1H, d, J=18,0Hz), 5,91 (1H, dd, J=5,0Hz, 8,0Hz), 6,78 (1H, s), 6,79 (1H, dd, J=12,0Hz, 18,0Hz), 6,98 (1H, s), 7,39 (10H, s), 9,66 (1H, d, J=8,0Hz). (3) 1,75 g 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(3-karboksypropoksy-imino)acetamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) får man ved omsetning av 3,2 g benzhydryl 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(3-tert.butoksykarbonylpropoksyimino)acetamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) med 12,8 ml trifluoreddiksyre i nærvær av 3,2 ml anisol på lignende måte som beskrevet i eksempel 3 (5).
IR-spektrum (Nujol): Vmaks = 3300, 1760 og 1660 cm-<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -d6): S (ppm) = 1,95 (2H, m), 2,37 (2H, t, J=6,0Hz), 3,73 (2H, q, J=17,0Hz), 4,13 (2H, t, J=6,0Hz), 5,23 (1H, d, J=5,0Hz), 5,23 - 6,00 (3H, m), 6,79 (1H, s), 7,00 (1H, dd, J=ll,0Hz, 18,0Hz), 9,65 (1H, d, J=8,0Hz). (4) 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(3-karboksypropoksyiminp)-acetamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) ble oppnådd på lignende måte som i eksempel 3 (2).
IR-spektrum (Nujol): Vmaks = 3300, 1760 og 1660 cm<-1.>
(5) 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(3-karboksypropoksyimino)-acetamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) ble oppnådd på lignende måte som i eksempel 17 (2).
IR-spektrum (Nujol): Vmaks = 3300»1760 og 1660 cm"<1>.
Eksempel 18
Benzhydryl 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(3-tert.butoksy-karbonylpropoksyimino)acetamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) ble oppnådd på. lignende måte som i eksempel 17 (1).
IR-spektrum (Nujol):V maks = 3340, 3250, 1780, 1720, 1680 og 1620 cm-<1>.
Denne forbindelse ble omdannet til 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(3-karboksypropoksyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) i henhold til eksempel 3 (5).
Eksempel 19
7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(3-karboksypropoksyiminoacet-amido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) ble oppnådd på lignende måte som i eksempel2.
IR-spektrum (Nujol): \)maks~3300, 1760 og 1660 cm-<1>.
Eksempel 20
7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-etoksykarbonylmetoksyimino-acetamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) ble oppnådd på lignende måte som i eksempel 2.
IR-spektrum (Nujol):^maks = 3250, 1770, 1670 og 1530 cm-<1>.
Eksempel 21
(1) 6,4 g benzhydryl 7-(2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-etoksy-kéirbonylmetoksyiminoacetamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) får man ved omsetning av 4,29 g benzhydryl 7-amino-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid med 3,3 g 2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-etoksykarbonylmetoksyimino-eddiksyre (syn-isomer) på lignende måte som beskrevet i eksempel 8 (1). IR-spektrum (Nujol):V maks = 3250, 1780, 1710, 1690, 1660 og 1540 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -d6): S (ppm) = 1,20 (3H, t, J==7Hz) , 3,77 (2H, m) , 4,15 (2H, q, J=7Hz) , 4,75 (2H, s) , 5,28 (1H, d, J=llHz), 5,30 (1H, d, J=5Hz), 5,65 (1H, d, J=17Hz), 5,97 (1H, dd, J=5HZ, 8HZ), 6,82 (1H, dd, J=llHz, 17Hz), 6,97 (1H, s), 7,17 - 7,67 (11H, m), 8,55 (1H, s), 9,73 (1H, d, J==8Hz) , 12,67 (1H, bred s) . (2) 5,45 g benzhydryl 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-etoksy-karbonylmetoksyimino)acetamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) får man ved omsetning av 6,2 g benzhydryl 7-(2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-etoksykarbonylmetoksyimino)acetamido)-3- vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) med 3,8 ml konsentrert saltsyre på lignende måte som beskrevet i eksempel 8 (2).
IR-spektrum (Nujol): \)maks = 3250, 1780, 1720, 1662, 1620 og 1535 cm-<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -d6): S (ppm) = 1,2 (3H, t, J=7Hz), 3,68 (2H, m), 4,15 (2H, q, J=7Hz), 5,28 (1H, d,
J=llHz), 5,65 (1H, d, J=17HZ), 5,95 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,82 (1H, dd, J=llHz, 17Hz), 6,87 (1H, s), 7,00 (1H, s), 7,30 - 7,70 (10H, m), 9,65 (1H, d, J=8Hz).
(3) 3,2 g 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-etoksykarbonylmetoksy-iminoacetamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer)
får man ved omsetning av 5,2 g benzhydryl 7-(2-(2-aminotiazol-4- y1)-2-etoksykarbonylmetoksyiminoacetamido)-3-vinyl-3-cefem- 4-karboksylat (syn-isomer) med 12,8 g trifluoreddiksyre i nærvær av 3,4 g anisol på lignende måte som beskrevet i eksempel 14 (3). IR-spektrum (Nujol) : \) maks = 3250, 1770, 1670 og 1530 cm-1.NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -d6): S (ppm) = 1,22 (3H, t, J=7Hz), 3,70 (2H, bred s), 4,17 (1H, q, J=7Hz), 4,75 (2H, s), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,35 (1H, d, J=llHz), 5,58 (1H, d,
J=17Hz), 5,82 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,88 (1H, s), 6,98 (1H, dd, J=llHz, 17Hz), 9,63 (1H, d, J=8Hz).
Eksempel 22
Pivaloyloksymetyl 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(pivaloyl-oksymetoksykarbonylmetoksyimino)acetamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) ble oppnådd på lignende måte som i eksempel 1 (1), smp.: 115°C (spaltning).
IR-spektrum (Nujo<l>)<:V>maks= 3400, 3260, 3100, 1780, 1750, 1660 og 1530cm"<1>.
Eksempel 23
Pivaloyloksymetyl 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-pivaloyl-oksymetoksykarbonylmetoksyimi.no) acetamido) -3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) ble oppnådd på lignende måte som i eksempel 3 (1), smp.: 115°C (spaltning).
IR-spektrum (Nujol): V maks = 3400»3260»3100, 1780, 1750, 1660, 1530 cm-<1>.
Eksempel 24
1) 1,8 g 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-karboksymetoksyimino-acetamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) og 667 mg natriumhydrogenkarbonat oppløses i 40 ml vann, og oppløsningen lyofiliseres og tørres, hvorved man får1,9g dinatriumsalter av 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-karboksymetoksy-iminoacetamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer),
smp. >250°C.
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3300 (bred), 3180 (bred), 1750,
1660 og 1535 cm-<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -d6): S (ppm) = 3,42 (2H, bred s), 4,37 (2H, bred s), 5,10 (1H, d, J=5Hz), 4,6 - 5,9 (3H, m), 6,89 (1H, s), 6,6 - 7,3 (1H, m), 7,33 (2H, bred s).
2) Til en oppløsning av 1,8 g av det på den ovenfor beskrevne
måte erholdte produkt i 18 ml N,N-dimetylformamid settes 1,84g jodmetylpivalat i 1,8 ml N,N-dimetylformamid under isavkjøling, og deretter omrøres ved samme temperatur i 15 min.. Reaksjonsblandingen helles i en blanding av isvann og etylacetat, og den organiske fase fraskilles. Den som residuum erholdte fase
ekstraheres med etylacetat, og de samlede etylacetatopp-løsninger vaskes med vandig natriumhydrogenkarbonat og vandig natriumklorid, hvoretter de tørres over vannfritt magnesiumsulfat. Ved fjernelse av oppløsningsmidlet får man et residuum som pulveriseres med diisopropyleter og isoleres ved filtrering, og det gir da 0,9 g pivaloyloksymetyl 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(pivaloyloksymetoksykarbonylmetoksyimino)acetamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smp. 115°C (spaltning).
IR-spektrum (Nujol): Vmaks = 3400, 3260, 3100, 1780, 1750, 1660 og 1530 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -d6): S (ppm) = 1,06 (18H, s), 3,77 (2H, q, J=18Hz), 4,76 (2H, s), 5,25 (1H, d, J=5Hz), 5,4 - 6,1 (7H, m), 6,5 - 7,2 (1H, m), 6,82 (1H, s), 7,24 (2H, bred s) r 9, 59 (1H, d, J=8Hz).

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv syn-isomer av en 3-vinyl-3-cefem-forbindelse med formelen:
hvor R<4>' er karboksy(C^-Cg)alkyl, og farmasøytisk godtagbare salter eller estere derav,karakterisert vedat
(1) en forbindelse med formelen:
hvor R<2>er karboksy eller forestret karboksy, eller dens reaktive derivat på aminogruppen, eller et salt derav, omsettes med en syn-isomer av en forbindelse med formelen:
hvor R<4>er karboksy(C^-Cg)alkyl eller beskyttet karboksy-(Cj-Cg)alkyl, og R<6>er amino eller beskyttet amino, eller dens reaktive derivat på karboksygruppen, eller et salt derav;
(2) en syn-isomer av en forbindelse med formelen:
hvor R<2>ogR<4>hver er som ovenfor angitt, ogX<1>er halogen, ell-er et salt derav, omsettes med en forbindelse med formelen:
(3) en syn-isomer av en forbindelse med formelen:
hvorR<2>,R<4>og R<6>hver er som angitt ovenfor, og R7 er aryl, eller et salt derav, omsettes med formaldehyd; eller (4) en forbindelse med formelen:
hvor R<2>ogR<6>hver er som angitt ovenfor, eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med formelen:
hvor R<4>er som angitt ovenfor, eller et salt derav; hvorefter eventuelle beskyttelsesgrupper fjernes, og eventuelt omdannes en forbindelse med en fri karboksygruppe til farmasøytisk godtagbare salter eller estere, eller en forbindelse med fri aminogruppe omdannes til farmasøytisk godtagbare salter.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 7-[2-(2-aminotiazol-4-y1)-2-karboksymetoksyimino-acetamido]-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer),karakterisert vedat det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
NO803470A 1979-11-19 1980-11-18 Analogifremgangsmaate for fremstilling av en terapeutisk aktiv syn-isomer av en 3-vinyl-3-cefem-forbindelse. NO160921C (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7939985 1979-11-19
GB8004335 1980-02-08
GB8012991 1980-04-21
GB8022920 1980-07-14

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO803470L NO803470L (no) 1981-07-02
NO160921B true NO160921B (no) 1989-03-06
NO160921C NO160921C (no) 1989-06-14

Family

ID=27449150

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO803470A NO160921C (no) 1979-11-19 1980-11-18 Analogifremgangsmaate for fremstilling av en terapeutisk aktiv syn-isomer av en 3-vinyl-3-cefem-forbindelse.

Country Status (22)

Country Link
US (6) US4409214A (no)
EP (3) EP0244637B1 (no)
JP (1) JPH0710870B2 (no)
AR (1) AR248139A1 (no)
AT (3) ATE26280T1 (no)
AU (1) AU543301B2 (no)
CA (1) CA1235414A (no)
DE (3) DE3072122D1 (no)
DK (1) DK491780A (no)
ES (2) ES8204739A1 (no)
FI (1) FI74970C (no)
GR (1) GR71596B (no)
HK (1) HK11888A (no)
HU (1) HU186753B (no)
IE (1) IE53271B1 (no)
MX (2) MX158337A (no)
MY (1) MY101359A (no)
NL (1) NL930045I2 (no)
NO (1) NO160921C (no)
PT (1) PT72079B (no)
SG (1) SG61787G (no)
SU (1) SU1186087A3 (no)

Families Citing this family (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4731443A (en) * 1979-11-19 1988-03-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives
US4409214A (en) * 1979-11-19 1983-10-11 Fujisawa Pharmaceutical, Co., Ltd. 7-Acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
IE53429B1 (en) * 1981-08-03 1988-11-09 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds and processes for preparation thereof
US4443374A (en) * 1982-02-01 1984-04-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing (3S)-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-1-methylethoxy)imino]-acetyl]amino]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid, and 4-substituted derivatives
US4546101A (en) * 1982-09-10 1985-10-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New cephem compounds useful for treating infectious diseases in human being and animals and processes for preparation thereof
DK162718C (da) * 1982-09-30 1992-05-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-substitueret-3-vinyl-3-cephemforbindelser
US4618606A (en) * 1982-11-17 1986-10-21 Toyama Chemical Co., Ltd. Antibiotic 7-(thiazolyl)-3-(pyrazinylmethyl) or (pyridazinylmethyl) cephalosporins
US4609730A (en) * 1982-11-22 1986-09-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-[substituted imino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3(2,2-dihalovinyl or ethynyl)-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomers), having antimicrobial activities
US4520022A (en) * 1983-01-28 1985-05-28 Bristol-Myers Company Substituted vinyl cephalosporins
ZA84584B (en) * 1983-01-28 1984-09-26 Bristol Myers Co Substituted vinyl cephalosporins
US4486586A (en) * 1983-02-10 1984-12-04 Bristol-Myers Company Cephalosporin derivatives
CA1276929C (en) * 1984-04-09 1990-11-27 Masahisa Oka Cephalosporin antibacterial agents
GB8411954D0 (en) * 1984-05-10 1984-06-13 Glaxo Group Ltd Cephalosporin antibiotics
FR2580652B1 (fr) * 1985-04-22 1989-01-06 Bristol Myers Co Acide 7-amino-3-propenylcephalosporanique et ses esters
US4699979A (en) * 1985-04-22 1987-10-13 Bristol-Meyers Company 7-amino-3-propenylcephalosporanic acid and esters thereof
US4708955A (en) * 1985-06-24 1987-11-24 Bristol-Myers Company 3-(substituted)propenyl-7-aminothiazol-ylcephalosporanic acids and esters thereof
US4874856A (en) * 1985-06-24 1989-10-17 Bristol-Myers Company 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido) ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof
US4659812A (en) * 1985-08-20 1987-04-21 Bristol-Myers Company Cephalosporin intermediates
US4684722A (en) * 1986-01-06 1987-08-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Monosulfactams
US5194604A (en) * 1990-06-29 1993-03-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process and intermediates for beta-lactams having aminothiazole(iminooxyacetic acid)acetic acid sidechains
US5143911A (en) * 1990-08-23 1992-09-01 Bristol-Myers Squibb Company Antibiotic c-3 di-hydroxyphenyl substituted cephalosporin compounds, compositions and method of use thereof
AU644518B2 (en) * 1991-04-29 1993-12-09 Labsphere, Inc. Integrating sphere for diffuse reflectance and transmittance measurements and the like
US5523400A (en) * 1993-04-16 1996-06-04 Hoffmann-La Roche Inc. Cephalosporin antibiotics
US6468995B1 (en) 1993-09-09 2002-10-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
CH688319A5 (fr) * 1994-06-03 1997-07-31 Marcham Trading & Investment L Procédé pour la préparation du céfixime trihydraté.
AT403049B (de) 1995-08-14 1997-10-27 Biochemie Gmbh Abreicherung von 7-adca in 3-vinyl-aca
US5883247A (en) * 1996-06-10 1999-03-16 Hoffmann-La Roche Inc. Preparation of cephem and isooxacephem derivatives
AT404251B (de) * 1996-08-14 1998-10-27 Biochemie Gmbh Neues kristallines salz von cefixim
TW538045B (en) * 1997-01-16 2003-06-21 Biochemie Gmbh Process for purifying cefixime
AT404727B (de) * 1997-01-16 1999-02-25 Biochemie Gmbh Kristallines salz von cefixim und verfahren zu dessen herstellung
JP4157177B2 (ja) 1997-06-04 2008-09-24 大塚化学ホールディングス株式会社 ３−アルケニルセフェム化合物の製造法
US6407124B1 (en) 1998-06-18 2002-06-18 Bristol-Myers Squibb Company Carbon substituted aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
KR100392409B1 (ko) 2000-03-20 2003-07-22 한미정밀화학주식회사 신규한 티아졸 화합물을 이용한 세팔로스포린계항생물질의 제조 방법
BR0215709A (pt) * 2002-04-26 2005-03-29 Ranbaxy Lab Ltd Processo para a preparação de cefdinir
ITMI20020913A0 (it) * 2002-04-29 2002-04-29 Acs Dobfar Spa Nuova forma cristallina del cefdinir
US6800756B2 (en) * 2002-05-03 2004-10-05 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals, Ltd. Method for the preparation of ceftiofur sodium and its intermediates
US20040002600A1 (en) * 2002-06-20 2004-01-01 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited Process for the conversion of penam ring system to cepham ring system
EP1842852A1 (en) * 2002-08-13 2007-10-10 Sandoz AG A cefdinir intermediate
CN100357294C (zh) * 2003-03-24 2007-12-26 桑多斯股份公司 7－[2－(2－氨基噻唑－4－基)－2－羟基亚氨基乙酰胺－3－乙烯基－3－头孢烯－4－羧酸(顺式异构体)的新型晶体和其制备方法
US20050137182A1 (en) * 2003-06-02 2005-06-23 Ramesh Dandala Novel crystalline form of cefdinir
US20040242556A1 (en) * 2003-06-02 2004-12-02 Ramesh Dandala Novel crystalline form of cefdinir
WO2004111059A1 (en) * 2003-06-19 2004-12-23 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd A process for the preparation of a cephalosporin antibiotic
US20050059819A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-17 Duerst Richard W. Cefdinir pyridine salt
US20050113355A1 (en) * 2003-09-12 2005-05-26 Duerst Richard W. Cefdinir pyridine salt
US20050059818A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-17 Duerst Richard W. Polymorph of a pharmaceutical
US20050059820A1 (en) * 2003-09-17 2005-03-17 Debashish Datta Method for manufacture of ceftriaxone sodium
US20050059821A1 (en) * 2003-09-17 2005-03-17 Debashish Datta Method for manufacture of ceftriaxone sodium
US20050209211A1 (en) * 2004-03-16 2005-09-22 Devalina Law Trihemihydrate, anhydrate and novel hydrate forms of Cefdinir
US20060069079A1 (en) * 2004-09-27 2006-03-30 Sever Nancy E Stable amorphous cefdinir
US20050245738A1 (en) * 2004-05-03 2005-11-03 Lupin Ltd Stable bioavailable crystalline form or cefdinir and a process for the preparation thereof
JP2007536378A (ja) * 2004-05-10 2007-12-13 ルピン・リミテッド 生体利用性が強化されている新規セフィキシム医薬製剤
MX2007006018A (es) * 2004-11-30 2007-06-07 Astellas Pharma Inc Suspension farmaceutica oral novedosa de cristal de cefdinir.
DE602005012866D1 (de) * 2004-12-21 2009-04-02 Lupin Ltd Verfahren zur hestellung von cefixim
ES2334685T3 (es) * 2005-03-29 2010-03-15 Hetero Drugs Limited Procedimiento mejorado de preparacion de cefixima.
US20070128268A1 (en) * 2005-12-07 2007-06-07 Herwig Jennewein Pharmaceutical compositions comprising an antibiotic
US9233112B2 (en) 2006-04-13 2016-01-12 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of cefixime
WO2007119249A2 (en) 2006-04-13 2007-10-25 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of cefixime
TR200909786A1 (tr) 2009-12-25 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Sefiksim içeren efervesan tablet ve granül formülasyonu.
TR201000687A1 (tr) 2010-01-29 2011-08-22 Bi̇lgi̇ç Mahmut Aktif madde olarak sefiksim ve klavulanik asit içeren efervesan formülasyonlar
EP2568957A1 (en) 2010-05-14 2013-03-20 Mahmut Bilgic Pharmaceutical composition comprising cefixime and clavulanic acid derivative compound
JP6266978B2 (ja) 2010-08-10 2018-01-24 レンペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 環状ボロン酸エステル誘導体およびその治療的使用
US9012491B2 (en) 2011-08-31 2015-04-21 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
US20130065874A1 (en) 2011-09-09 2013-03-14 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating intrapulmonary infections
WO2013109228A1 (en) 2012-01-18 2013-07-25 Mahmut Bilgic Formulations comprising cefixime as active agent
US9156858B2 (en) 2012-05-23 2015-10-13 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
US10561675B2 (en) 2012-06-06 2020-02-18 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
US8809314B1 (en) 2012-09-07 2014-08-19 Cubist Pharmacueticals, Inc. Cephalosporin compound
US8476425B1 (en) 2012-09-27 2013-07-02 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Tazobactam arginine compositions
EA201591004A1 (ru) 2013-01-04 2016-02-29 Ремпекс Фармасьютикалз, Инк. Производные бороновой кислоты и их терапевтическое применение
CA2894891A1 (en) 2013-01-04 2014-07-10 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
US9101638B2 (en) 2013-01-04 2015-08-11 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
US9241947B2 (en) 2013-01-04 2016-01-26 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
WO2014126541A1 (en) 2013-02-14 2014-08-21 Bilgiç Mahmut Pharmaceutical compositions used in treating bacterial infections
CN104004003B (zh) * 2013-02-22 2016-05-25 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 头孢克肟衍生物及其制备方法和用途
US9872906B2 (en) 2013-03-15 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
KR102226197B1 (ko) 2013-03-15 2021-03-11 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 세프톨로잔 항균성 조성물
US20140274991A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Ceftolozane pharmaceutical compositions
AU2014233637A1 (en) 2013-09-09 2015-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function
US20150094293A1 (en) 2013-09-27 2015-04-02 Calixa Therapeutics, Inc. Solid forms of ceftolozane
RS59488B1 (sr) 2014-05-05 2019-12-31 Rempex Pharmaceuticals Inc Sinteza boronatnih soli i njihove upotrebe
EP3139930A4 (en) 2014-05-05 2018-01-17 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Salts and polymorphs of cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
MX2016015093A (es) 2014-05-19 2017-03-27 Rempex Pharmaceuticals Inc Derivados de acido boronico y sus usos terapeuticos.
CN103980293B (zh) * 2014-05-21 2016-08-17 广州白云山医药集团股份有限公司白云山化学制药厂 3-乙烯基-7-（噻唑甲氧亚氨基）头孢烷酸的制备方法
CN104045655B (zh) * 2014-06-23 2016-08-17 山东普洛得邦医药有限公司 一种抗菌素头孢母核的合成方法
EA201692301A1 (ru) 2014-07-01 2017-06-30 Ремпекс Фармасьютикалз, Инк. Производные бороновой кислоты и их терапевтическое применение
CN104193765B (zh) * 2014-08-12 2016-08-17 浙江普洛得邦制药有限公司 一种头孢克肟的合成方法
US10662205B2 (en) 2014-11-18 2020-05-26 Qpex Biopharma, Inc. Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
US10364257B2 (en) 2014-12-19 2019-07-30 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Apparatus and continuous flow process for production of boronic acid derivatives
WO2016142902A1 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Lupin Limited Cefixime with reduced surface area and high stability
WO2016149393A1 (en) 2015-03-17 2016-09-22 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
WO2017046756A1 (en) * 2015-09-18 2017-03-23 Lupin Limited Proxetil and axetil esters of cefixime
BR112018077015B1 (pt) 2016-06-30 2022-05-03 Qpex Biopharma, Inc Derivados de ácido borônico e usos terapêuticos dos mesmos
BR112020007138B1 (pt) 2017-10-11 2023-03-21 Qpex Biopharma, Inc Derivados de ácido borônico, métodos de síntese, composição farmacêutica e uso dos mesmos
EP3781576B1 (en) 2018-04-20 2024-06-12 Qpex Biopharma, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
CN110041346B (zh) * 2019-04-17 2022-06-07 广东立国制药有限公司 一种低成本的头孢克肟的制备方法
CN111592471B (zh) * 2020-06-12 2023-03-21 济南大学 一种溴化反应合成头孢活性酯中间体的方法

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1241657A (en) * 1967-08-21 1971-08-04 Glaxo Lab Ltd Improvements in or relating to cephalosporin compounds
GB1342241A (en) * 1970-01-23 1974-01-03 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
US4110534A (en) * 1970-01-23 1978-08-29 Glaxo Laboratories Limited Process for the preparation of 3-vinyl and substituted vinyl cephalosporins
US3994884A (en) * 1970-01-23 1976-11-30 Glaxo Laboratories Limited 3-Vinyl-7β-(2,2-disubstituted acetamido)-cephalosporins
US4107431A (en) * 1970-01-23 1978-08-15 Glaxo Laboratories Limited Δ3 -3-Vinyl or substituted vinyl-4-carboxy cephalosporins
GB1389194A (en) 1971-01-29 1975-04-03 Glaxo Lab Ltd Antibiotics
US4024134A (en) * 1971-01-29 1977-05-17 Glaxo Laboratories Limited Syn isomers of cephalosporins having α-hydroximino- or α-acyloxyiminoacylamido groups at position-7
GB1445979A (en) 1972-10-25 1976-08-11 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin derivatives
GB1399088A (en) * 1971-05-14 1975-06-25 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
DK154939C (da) * 1974-12-19 1989-06-12 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf
GB1575803A (en) * 1976-03-09 1980-10-01 Fujisawa Pharmaceutical Co 3,7 disubstituted 3 cephem 4 carboxylic acid compounds andprocesses for the preparation thereof
US4166115A (en) * 1976-04-12 1979-08-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Syn 7-oxoimino substituted derivatives of cephalosporanic acid
PH17188A (en) * 1977-03-14 1984-06-14 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem and cepham compounds and their pharmaceutical compositions and method of use
SE439312B (sv) * 1977-03-25 1985-06-10 Roussel Uclaf Sett att framstella nya oximderivat av 3-acetoximetyl-7-aminotiazolylacetamido cefalosporansyra
DE2714880A1 (de) * 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4255423A (en) * 1977-07-27 1981-03-10 Merck & Co., Inc. Cephalosporin compounds
IT1192287B (it) * 1977-11-14 1988-03-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Derivati di acido cefalosporanico ad azione farmaceutica e relativo procedimento di preparazione
DE2758001A1 (de) * 1977-12-24 1979-07-12 Hoechst Ag Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
FR2387235A1 (fr) * 1978-01-23 1978-11-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Procede de preparation de composes d'acide 3,7-disubstitue-3-cephem-4-carboxylique et nouveaux produits ainsi obtenus, ayant une forte activite antibacterienne
SE448379B (sv) * 1978-03-31 1987-02-16 Roussel Uclaf O-substituerade oximderivat av 7-amino-tiazolyl-acetamidocefalosporansyra
US4284631A (en) * 1978-07-31 1981-08-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Substituted cephem compounds and pharmaceutical antibacterial compositions containing them
US4305937A (en) * 1978-08-17 1981-12-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 2-Lower alkyl-7-substituted-2 or 3-cephem-4-carboxylic acid compounds and antibacterial pharmaceutical compositions containing them
US4703046A (en) * 1978-09-08 1987-10-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds and processes for preparation thereof
GB2033377B (en) * 1978-09-11 1983-05-05 Fujisawa Pharmaceuticalco Ltd Cephem compounds and processes for preparation thereof
EP0048504B1 (en) * 1978-09-12 1988-08-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Intermediate compounds for preparing cephem compounds; processes for their preparation and processes for preparing cephem compounds
US4220761A (en) * 1978-09-12 1980-09-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-[Substituted oximinoacetamido]-3-[hydroxy alkyltetrazolo]cephalosporin derivatives
US4409214A (en) * 1979-11-19 1983-10-11 Fujisawa Pharmaceutical, Co., Ltd. 7-Acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
US4266049A (en) * 1980-02-20 1981-05-05 Eli Lilly And Company Process for 3-iodomethyl cephalosporins
GB8323034D0 (en) * 1983-08-26 1983-09-28 Fujisawo Pharmaceutical Co Ltd 7-substituted-3-vinyl-3-cephem compounds
DK162718C (da) * 1982-09-30 1992-05-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-substitueret-3-vinyl-3-cephemforbindelser

Also Published As

Publication number Publication date
DE3071939D1 (en) 1987-05-07
AU543301B2 (en) 1985-04-18
NO160921C (no) 1989-06-14
FI803558L (fi) 1981-05-20
PT72079B (en) 1981-09-29
US4960889A (en) 1990-10-02
US4409214A (en) 1983-10-11
NL930045I2 (nl) 1994-01-03
NL930045I1 (nl) 1993-08-02
ATE26280T1 (de) 1987-04-15
MX158337A (es) 1989-01-26
EP0030630B1 (en) 1987-04-01
HU186753B (en) 1985-09-30
US4423213A (en) 1983-12-27
SU1186087A3 (ru) 1985-10-15
IE802347L (en) 1981-05-19
EP0244637B1 (en) 1993-03-17
CA1235414A (en) 1988-04-19
ES496948A0 (es) 1982-05-01
DE3072207D1 (de) 1993-04-22
EP0123024B1 (en) 1988-09-07
DE3072122D1 (en) 1988-10-13
DE3072207T2 (de) 1993-07-15
US5110921A (en) 1992-05-05
EP0030630A2 (en) 1981-06-24
ES8204739A1 (es) 1982-05-01
JPH0710870B2 (ja) 1995-02-08
ES507972A0 (es) 1982-10-01
HK11888A (en) 1988-02-16
EP0030630A3 (en) 1981-09-09
EP0123024A3 (en) 1985-03-13
FI74970C (fi) 1988-04-11
SG61787G (en) 1988-04-15
US4487927A (en) 1984-12-11
US4585860A (en) 1986-04-29
EP0244637A1 (en) 1987-11-11
FI74970B (fi) 1987-12-31
JPH06279452A (ja) 1994-10-04
MY101359A (en) 1991-09-05
DK491780A (da) 1981-06-19
GR71596B (no) 1983-06-17
ATE86987T1 (de) 1993-04-15
ES8300112A1 (es) 1982-10-01
IE53271B1 (en) 1988-09-28
AU6444280A (en) 1981-05-28
AR248139A1 (es) 1995-06-30
MX158338A (es) 1989-01-26
NO803470L (no) 1981-07-02
EP0123024A2 (en) 1984-10-31
ATE37028T1 (de) 1988-09-15
PT72079A (en) 1980-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO160921B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av en terapeutisk aktiv syn-isomer av en 3-vinyl-3-cefem-forbindelse.
US4409215A (en) 7-Acylamino-3-substituted cephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
EP0055465B1 (en) 7-acylaminocephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
JPS6320435B2 (no)
KR830000835B1 (ko) 세팔로스포린 항생제의 제조방법
US4703046A (en) Cephem compounds and processes for preparation thereof
US4407798A (en) Cephem compounds
CA1206956A (en) 7-substituted-3-vinyl-3-cephem compounds and processes for production of the same
US4332800A (en) Cephem compounds
US4971962A (en) Cephalosporin compounds
US5073551A (en) Cephalosporin compounds
JPS6139952B2 (no)
EP0214462A2 (en) 3,7-Disubstituted-3-cephem compounds and processes for production of the same
HU182959B (en) Process for preparing 1-dethia-1-oxa-3-cefemic derivatives
GB2034692A (en) New cephem compounds and processes for preparation thereof
US4408042A (en) Cephem compounds
KR840001827B1 (ko) 7-아실아미노-3-비닐세팔로스포란산 유도체의 제조방법
JPH051271B2 (no)
JPH027316B2 (no)
EP0347459A1 (en) Cephalosporin compounds or their salts, process for their preparation, and pharmaceutical compositions
CS217959B2 (cs) Způsob přípravy syn isomeru 7-substituovaných-3-cefem nebo cefam-4-karboxylových kyselin
JPS63192780A (ja) セフアロスポリン化合物およびその製造法
JPH09110876A (ja) 新規なセファロスポリン誘導体またはその塩