JP4157177B2 - 3−アルケニルセフェム化合物の製造法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、不安定な中間体を反応系中で発生すると同時に反応させ安定な3−アルケニルセフェム化合物を一気に製造する技術に関する。得られる3−アルケニルセフェム化合物は、例えば最新抗生剤要項第9版、酒井克治著、P.83に記載の広範囲な抗菌スペクトルを有する有用な抗菌剤であるセフキシムの中間体として有用である(特公昭63−20435号)。
【0002】
【従来の技術】
3−アルケニルセフェム化合物の製造法としてはたとえば3−ビニルセフェム化合物の例を取ると、特公昭63−20435号、特開昭61−263990号等に記載のごとく3−クロロメチルセフェム誘導体や3−ヒドロキシメチルセフェム誘導体を出発物質にし、ホルムアルデヒドによるビッティヒ反応を行う方法が一般的である。これらの方法では、ホスホニウム塩までの反応を1ポットで行いホスホニウム塩を一旦単離した後、イリド化、ホルムアルデヒドとの反応を再び行うことが一般的に広く利用されている。これら一連のビッティヒ反応では、中間体であるヨウ素体、ホスホニウム塩、イリドの各化合物が不安定な場合が多く、それに起因して満足いく収率が得られない場合がある。実際、上記特公昭63−20435号や特開昭61−263990号の反応では、一旦ホスホニウム塩を単離するため、操作が煩雑になる上、全収率が低いなどの問題を抱えている(特開昭61−263990号の反応では全収率は52%)。また、反応収率が低いため上記化合物の分解に伴う副生成物が発生するなど実用上の製造に多くの問題を含んでいた。従って、工業的に可能な短い反応ステップでしかも不安定な中間体の滞在時間の短い優れた反応の出現が望まれていた。
【0003】
【化3】
【0004】
また、3−ビニルセフェム化合物は、テトラヘドロンレターズ,1992,33,7029やJ.Org.Chem.,1994,59,4956に記載されているごとくアレニルβ−ラクタム化合物に対し、塩化銅/ビニルトリブチル錫やビニルキュープレートによる反応があるが、これらの場合はいずれの場合も大量の銅塩を使用する必要があり、環境問題の点から工業的に適用するにはかなりの問題点を抱えている。またこれらの反応で使用するアレニルβ−ラクタム化合物は不安定な化合物であり大量スケールでの反応では取り扱い上の問題も抱えている。
【0005】
【化4】
【0006】
また、3−トリフルオロメタンスルホニルオキシセフェム化合物或いは3−フルオロスルホニルオキシセフェム化合物と有機錫化合物/パラジウム触媒を用いるカップリング反応もしくはビニルキュープレートとの反応により3−ビニルセフェム化合物を製造する方法が報告されている。(テトラヘドロンレターズ,1988,29,テトラヘドロンレターズ,1990,31,3389,6043,テトラヘドロンレターズ,1991,32,4073,ジャ−ナル オブ オ−ガニック ケミストリ−,1990,55,5833)。
【0007】
【化5】
【0008】
しかしこれらの製造方法では、出発物質の合成に際し工業的に扱いにくいトリフルオロメタンスルホン酸無水物やフルオロスルホン酸無水物を用いて3−トリフルオロメタンスルホニルオキシセフェム化合物やフルオロメタンスルホニルオキシセフェム化合物を製造しなければならず工業的に実用化は難しい。またこれらの反応では高価なパラジウム触媒を用いたり当量以上の銅試薬を用いる必要があり実用化には数々の問題点を抱えている。
上記の従来技術は、3−ビニルセフェム化合物の製法のみならず、3−アルケニルセフェム化合物の製造にも適用されているが、本質的な問題はいまだ解決されていない。
【0009】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、3−クロロメチルセフェム化合物を出発物質とし、ヨウ素化試薬、アルカリ金属水酸化物または炭酸塩、アリールホスフィン及びアルデヒドを同時に作用させることにより不安定な中間体の系中での滞在時間を短縮し、一気にしかも収率よく、一工程の簡便な操作により3−アルケニルセフェム化合物を製造しうる新規な技術を提供することにある。
【0010】
【課題を解決するための手段】
本発明は一般式(1)で表される3−クロロメチルセフェム化合物に対し、ヨウ素化試薬、アルカリ金属水酸化物または炭酸塩、アリールホスフィン及び一般式(2)で表されるアルデヒドを同時に作用させることにより、一般式(3)で表される3−アルケニルセフェム化合物を一工程で製造することを特徴とする3−アルケニルセフェム化合物の製造法に係る。
【0011】
【化6】
(式中R1は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、保護されたアミノ基又はAr−CH=N−基、Arは置換基を有することのあるアリール基を示す。R2は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アシル基、低級アルキル基、水酸基又は保護された水酸基を置換基として有する低級アルキル基、水酸基、又は保護された水酸基を示す。R3は水素原子又はカルボン酸保護基を示す。)
R4−CHO (2)
(R4は水素原子または置換基を有することのある低級アルキル基を示す。)
【0012】
【化7】
(式中R1、R2、R3、R4は前記に同じ。)
【0013】
従来のビッティッヒ反応を用いる3−アルケニルセフェム化合物の製造法では、満足いく収率が得られないばかりか反応で生じる副生成物のため精製に手間を要していた。これらの原因が不安定な中間体を単離又は系中で長時間滞在させていたため起こっていることを突き止め、この様な中間体の滞在時間ができるだけ短縮される反応系を創出し高収率、高純度で3−ビニルセフェム化合物を得ることに成功した。また本反応条件では不安定な中間体は系中の反応試薬とすばやく反応して3−アルケニルセフェム化合物となるため反応系で存在を確認できるセフェム化合物としては、安定な3−クロロメチルセフェム化合物及び3−アルケニルセフェム化合物である。
【0014】
【発明の実施の形態】
本明細書において示される各基は、具体的には各々次の通りである。
ハロゲン原子とは、弗素、塩素、臭素、ヨウ素などを意味する。
低級アルキル基とは、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどの直鎖又は分枝状のC1〜C4アルキル基を意味する。又、アリール基とは、例えば、フェニル、アニシル、ナフチルなどを意味する。
R1で示される保護されたアミノ基としては、ホルムアミド、フェノキシアセトアミド、p−メチルフェノキシアセトアミド、p−メトキシフェノキシアセトアミド、p−クロロフェノキシアセトアミド、p−ブロモフェノキシアセトアミド、フェニルアセトアミド、p−メチルフェニルアセトアミド、p−メトキシフェニルアセトアミド、p−クロロフェニルアセトアミド、p−ブロモフェニルアセトアミド、フェニルモノクロロアセトアミド、フェニルジクロロアセトアミド、フェニルヒドロキシアセトアミド、フェニルアセトキシアセトアミド、α−オキソフェニルアセトアミド、チエニルアセトアミド、ベンズアミド、p−メチルベンズアミド、p−t−ブチルベンズアミド、p−メトキシベンズアミド、p−クロロベンズアミド、p−ブロモベンズアミド、或いは Theodora W.Greene著の”Protective Groups in Organic Synthesis、1981 by John Wiley & Sons. Inc.”(以下、単に「文献」という)の第7章(p218〜287)に記載されている基、或いはフェニルグリシルアミド及びアミノ基の保護されたフェニルグリシルアミド、p−ヒドロキシフェニルグリシルアミド及びアミノ基、水酸基又はその両方が保護された p−ヒドロキシフェニルグリシルアミドを例示できる。フェニルグリシルアミドおよび p−ヒドロキシフェニルグリシルアミドのアミノ基の保護基としては上記文献の第7章(p218〜287)に記載されている基を例示できる。又、p−ヒドロキシフェニルグリシルアミドの水酸基の保護基としては上記文献の第2章(p10〜72)に記載されている基を例示できる。
【0015】
また、Ar−CH=N−基のアリール基としてはフェニル基、p−メトキシフェニル基、p−ニトロフェニル基、m−ヒドロキシフェニル基等置換基を有しても良いフェニル基を例示できる。
R2で示される低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシなどの直鎖又は分枝状のC1〜C4アルコキシ基を例示できる。
R2で示される低級アシル基としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなどの直鎖又は分枝状のC1〜C4アシル基を例示できる。
【0016】
R2で示される水酸基又は保護された水酸基を置換基として有する低級アルキル基の保護された水酸基、およびR2で示される保護された水酸基の保護基としては、上記文献の第2章(p10〜72)に記載されている基を例示できる。R2で示される上記置換低級アルキル基は、水酸基又は上記で示される保護された水酸基の中から選ばれる同一又は異なる種類の置換基で、同一又は異なる炭素上に1つ以上置換されていてもよい。
R3で示されるカルボン酸保護基としてはベンジル基、p−メトキシベンジル基、p−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基、トリクロロエチル基、tert−ブチル基或いは上記文献の第5章(p152〜192)に記載されている基を例示できる。
【0017】
Arで示されるアリール基に置換していてもよい置換基の種類としては、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アリール基、低級アルキル基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、メルカプト基、基R7S−(R7は低級アルキル基又はアリール基)で表されるアルキルチオ基又はアリールチオ基、ホルミルオキシ基、基R6COO−(R6は水素原子、低級アルキル基又はアリール基)で表されるアシルオキシ基、ホルミル基、基R6CO−(R6は前記に同じ)で表されるアシル基、基R6O−(R6は前記に同じ)で表されるアルコキシ基又はアリールオキシ基、カルボキシル基、基R6OCO−(R6は前記に同じ)で表されるアルコキシカルボニル基又はアリールオキシカルボニル基などが例示できる。Arで示されるアリール基は、上記置換基から選ばれる同一又は異なる種類の置換基で、同一又は異なる炭素上に1つ以上置換されていてもよい。
R4で表される置換基を有することのある低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基等の直鎖低級アルキル基、イソプロピル基、イソブチル基等の分岐低級アルキル基、クロルメチル基、ブロムメチル基等のハロゲン化低級アルキル基、のほか上記Arで示されるアリール基に置換していてもよい置換基を有する低級アルキル基が使用できる。
【0018】
本発明において、出発原料として用いられる一般式(1)で表される3−クロロメチルセフェム化合物は、例えば文献記載の方法〔Torii et. al.,tetrahedron Lett.,23,2187〜2188(1982)〕に従って製造される。 本発明では、上記方法で合成される一般式(1)で表される3−クロロメチルセフェム化合物を、ヨウ素化試薬及びアルカリ金属水酸化物または炭酸塩存在下、トリフェニルホスフィン及びホルムアルデヒドとの反応を一気に行い、一般式(2)で表される3−ビニルセフェム化合物が得られる。
【0019】
ヨウ素化試薬としてはヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のヨウ化アルカリ金属塩、ヨウ化カルシウム等のヨウ化アルカリ土類金属塩、ヨウ化アンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウム等のヨウ化四級アンモニウム塩が例示できる。これらのヨウ素化試薬は単独もしくは2種以上の混合物として使用することが可能である。これらのヨウ素化試薬の使用量としては一般式(1)の化合物に対して通常1〜3倍モル、好ましくは1〜2倍モル量使用する。これらのヨウ素化試薬は水溶液を使用することも可能である。
アルカリ金属水酸化物または炭酸塩としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムが例示できる。これらのアルカリ金属水酸化物または炭酸塩は単独もしくは2種以上の混合物として使用することが可能である。これらのアルカリ金属水酸化物または炭酸塩の使用量としては一般式(1)の化合物に対して通常1〜10倍モル、好ましくは1〜3倍モル量使用する。これらのアルカリ金属水酸化物または炭酸塩は水溶液を使用することも可能である。
【0020】
本発明で用いられるアリールホスフィンとしては、トリフェニルホスフィン、トリ−p−メトキシフェニルホスフィン等置換基を有することのあるトリフェニルホスフィンを例示できる。フェニル基に置換できる基としては上記Arで示されるアリール基に置換していてもよい置換基が使用できる。使用するトリアリールホスフィンの使用量としては一般式(1)の化合物に対して通常1〜5倍モル、好ましくは1〜3倍モル量使用する。
本発明で用いられる一般式(2)のアルデヒドとしては、例えばホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、クロロアセトアルデヒド、イソブチルアルデヒド等の置換基を有することのある直鎖もしくは分岐状低級アルキルアルデヒド、ベンズアルデヒド、トリルアルデヒド、アニスアルデヒド等の置換基を有することのあるアリールアルデヒドなどを挙げることができる。低級アルキル基及びアリール基に置換しても良い基としては、上記Arで示されるアリール基に置換しても良い置換基がすべて使用できる。使用する一般式(2)のアルデヒドの使用量としては一般式(1)の化合物に対して通常1〜30倍モル、好ましくは1〜15倍モル量使用する。また、一般式(2)のアルデヒドは特にガス状や無水物を用いる必要はなく、水溶液も使用できる。
【0021】
溶媒としては、例えば、アセトン等のケトン類、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシドなどが単独または二種以上混合して用いられてもよく、また上記溶媒を主として、これに他の通常の溶媒、例えば、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチルなどの低級カルボン酸の低級アルキルエステル類、ジエチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルセロソルブ、ジメトキシエタンなどのエーテル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロルベンゼン、アニソールなどの置換もしくは未置換の芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの炭化水素類、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンなどのシクロアルカン類、ジクロルメタン、クロロホルム、ジクロルエタン、トリクロルエタン、ジブロムエタン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素、フレオン等のハロゲン化炭化水素類を併用した混合溶媒を用いることもできる。特に好ましい溶媒としては、ジメチルホルムアミド、1−メチル−2−ピロリジノン、ジメチルスルホキシドを主溶媒とする混合溶媒が用いられる。これらの溶媒は無水である必要はなく含水溶媒も使用できる。
これら溶媒の使用量は、一般式(1)の化合物1kg当たり0.5〜200リットル程度、好ましくは1〜50リットル程度とするのがよい。
反応は−10〜80℃、好ましくは0〜50℃の範囲で行なわれる。
一般式(2)の化合物は、反応終了後、通常の抽出操作或いは晶析操作を行なうことによりほぼ純品として得ることができるが、その他の方法によっても勿論精製することができる。
【0022】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明について説明する。
実施例1
一般式(1)の化合物(R1=フェニルアセトアミド、R2=H、R3=p−メトキシベンジル、1a)100mg、ヨウ化カリウム 42mg,トリフェニルホスフィン 82mgを秤取り、塩化メチレン2ml及びアセトン1mlを加える。これに、10%炭酸ナトリウム水溶液 0.46ml及び36%ホルムアルデヒド水溶液 0.17mlを加え22℃から25℃の温度で18時間撹拌する。この反応液を塩化メチレンで希釈し水にて3回水洗する。得られた塩化メチレン溶液は、減圧下濃縮を行った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製を行うと目的の3−ビニルセフェム化合物(R1=フェニルアセトアミド、R2=H、R3=p−メトキシベンジル、R4=H、2a)が86mg得られる(収率90%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 3.44(d,J=18Hz,1H),3.60(d,J=16Hz,1H),3.61(d,J=18Hz,1H),3.67(d,J=16Hz,1H),3.79(s,3H),4.92(d,J=4.4Hz,1H),5.16(d,J=14Hz,1H),5.21(d,J=14Hz,1H),5.31(d,J=11Hz,1H),5.43(d,J=17Hz,1H),5.81(dd,J=4.4,9Hz,1H),6.26(d,J=9Hz,1H),7.08(dd,J=44,17Hz,1H),6.85−7.40(m,9H).
【0023】
実施例2
実施例1の塩基を10%炭酸カリウム水溶液 0.52mlに変えて反応を行った結果、目的の3−ビニルセフェム化合物2a 84mg(88%)が得られた。
実施例3
実施例1のヨウ化カリウムをヨウ化ナトリウム 38mgに変えて反応を行った結果、目的の3−ビニルセフェム化合物2a 86mg(90%)が得られた。
実施例4〜8
溶媒を以下に変えた以外は実施例1と同様に反応を行った結果を表1に示す。
【0024】
【表1】
【0025】
実施例9
一般式(1)の化合物(R1=フェニルアセトアミド、R2=H、R3=ジフェニルメチル、1b)100mg、ヨウ化カリウム 38mg,トリフェニルホスフィン 75mgを秤取り、塩化メチレン 2ml及びアセトン 1mlを加える。これに、10%炭酸ナトリウム水溶液 0.42ml及び36%ホルムアルデヒド水溶液 0.16mlを加え22℃から25℃の温度で19時間撹拌する。この反応液を塩化メチレンで希釈し水にて3回水洗する。得られた塩化メチレン溶液は、減圧下濃縮を行った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製を行うと目的の3−ビニルセフェム化合物(R1=フェニルアセトアミド、R2=H、R3=ジフェニルメチル、R4=H、2b)が90mg得られる(収率94%)。
1H−NMR(300 MHz,DMSO−d6) δ 3.49(d,J=14Hz,1H),3.57(d,J=14Hz,1H),3.58(d,J=18Hz,1H),3.91(d,J=18Hz,1H),5.18(d,J=5.1Hz,1H),5.28(d,J=11Hz,1H),5.63(d,J=17Hz,1H),5.75(dd,J=5.1,8.1Hz,1H),6.70(dd,J=11,17Hz,1H),6.939(s,1H),9.17(d,J=8.1Hz,1H),7.19−7.46(m,15H).
【0026】
実施例10
一般式(1)の化合物(R1=p−CH3OC6H4CH=N−、R2=H、R3=p−メトキシベンジル、1c)100mg、ヨウ化カリウム 41mg,トリフェニルホスフィン 113mgを秤取り、塩化メチレン 2ml及びアセトン 1mlを加える。これに、10%炭酸ナトリウム水溶液 0.46ml及び36%ホルムアルデヒド水溶液 0.17mlを加え22℃から25℃の温度で20時間撹拌する。この反応液を塩化メチレンで希釈し水にて3回水洗する。得られた塩化メチレン溶液は、減圧下濃縮を行った後、メタノールにより結晶化を行うと目的の3−ビニルセフェム化合物(R1=p−CH3OC6H4CH=N−、R2=H、R3=p−メトキシベンジル、R4=H、2c)が82mg得られる(収率86%)。
1H−NMR(300 MHz,CDCl3) δ 3.48(d,J=17Hz,1H),3.67(d,J=17Hz,1H),3.80(s,3H),3.84(s,3H),5.14(d,J=5.0Hz,1H),5.20(d,J=11Hz,1H),5.27(d,J=11Hz,1H),5.29(d,J=12Hz,1H),5.36(dd,J=1.8, 5.0Hz,1H),5.45(d,J=17Hz,1H),6.88(d,J=9Hz,2H),6.93(d,J=9Hz,2H),7.05(dd,J=11,17Hz,1H),7.36(J=9Hz,2H),7.71(J=9Hz,1H), 8.54(d,J=1.8Hz,1H).
【0027】
実施例11
一般式(1)の化合物(R1=フェニルアセトアミド、R2=H、R3=p−メトキシベンジル、1d)100mg、ヨウ化カリウム 41mg,トリフェニルホスフィン 113mgを秤取り、塩化メチレン 2ml及びアセトン 1mlを加える。これに、10%炭酸ナトリウム水溶液 0.46ml及び40%クロルアセトアルデヒド水溶液 0.20mlを加え22℃から25℃の温度で22時間撹拌する。この反応液を塩化メチレンで希釈し水にて3回水洗する。得られた塩化メチレン溶液は、減圧下濃縮を行った後、カラムクロマトグラフィーにより精製を行うと目的の3−クロルプロペニルセフェム化合物(R1=フェニルアセトアミド、R2=H、R3=p−メトキシベンジル、R4=クロルメチル、2d)が90mg得られる(収率85%)。
1H−NMR(300 MHz,DMSO−d6) d 3.55(s,2H),3.76(s,3H),3.93(dd,J=8,12Hz,1H),4.16(dd,J=8,12Hz,1H),5.14(ABq,J=12Hz,2H),5.21(d,J=5.0Hz,1H),5.70(dt,J=8,11Hz,1H),5.74(dd,J=5.0,8.0Hz,1H),6.30(d,J=11Hz,1H),6.90−7.40(m,9H),9.14(d,J=8.0,Hz,1H).
【0028】
実施例12
一般式(1)の化合物(R1=ホルムアミド、R2=H、R3=p−メトキシベンジル、1e)100mg、ヨウ化カリウム 33mg,トリフェニルホスフィン 92mgを秤取り、塩化メチレン 2ml及びアセトン 1mlを加える。これに、10%炭酸ナトリウム水溶液 0.37ml及び40%クロルアセトアルデヒド水溶液 0.16mlを加え22℃から25℃の温度で18時間撹拌する。この反応液を塩化メチレンで希釈し水にて3回水洗する。得られた塩化メチレン溶液は、減圧下濃縮を行った後、カラムクロマトグラムにより精製を行うと目的の3−クロルプロペニルセフェム化合物(R1=ホルムアミド、R2=H、R3=p−メトキシベンジル、R4=クロルメチル、2e)が93mg得られる(収率87%)。
1H−NMR(300 MHz,DMSO−d6) δ 3.29(d,J=18Hz,1H),3.54(d,J=18Hz,1H),3.71(dd,J=8,12Hz,1H),3.78(s,3H),3.96(d,J=8,12Hz,1H),5.00(d,J=5.0Hz,1H),5.13(s,2H),5.71(dt,J=12,8Hz,1H),5.86(dd,J=5.0,8.0Hz,1H),6.23(d,J=12Hz,1H),6.44(d,J=8.0Hz,1H),6.83(d,J=9Hz,2H),7.27(d,J=9Hz,2H),8.22(s,1H).
【0029】
参考例1
実施例1及び実施例9で得られた3−ビニルセフェム化合物2a 及び2bは以下の手順によりセフキシムへと誘導することができる。
化合物2a及び2bを五塩化燐/ピリジン試薬と塩化メチレンを溶媒に反応を行った後、反応液を−35℃に冷却し、メタノールで処理すると7−アミノ−3−ビニルセフェム塩酸塩が生成する。このものにフェノールを加え45℃にて1時間反応を行うと7−アミノ−3−ビニルセフェム−4−カルボン酸が得られる。このものは、特公昭63−20435号に記載の方法によりセフキシムへと導くことができる。
【0030】
【化8】
【0031】
参考例2
実施例10で得られた3−ビニルセフェム化合物2cは以下の手順によりセフキシムへと誘導することができる。
化合物2cにメタクレゾール及び濃塩酸を作用させると1段階で反応が進行し7−アミノ−3−ビニルセフェム−4−カルボン酸が得られる。このものは、参考例1と同様に特開63−20435号に記載の方法によりセフキシムへと導くことができる。
【0032】
【化9】
【0033】
【発明の効果】
本発明では、広範囲な抗菌スペクトルを有する有用な坑菌剤の中間体である3−アルケニルセフェム化合物の製造方法が提供される。
本発明の方法によれば、反応試薬を同時に系内に滞在させてあるため不安定な中間体の滞在時間が短く目的の3−アルケニルセフェム化合物の収率が良いほか、中間体の分解反応に伴う副生成物が少ない。また反応試薬を同時に系内に滞在させることによって反応操作が非常に簡便になるという特徴を有する。また、高価なパラジウム化合物や銅触媒を必要とせず、また、不安定なアレン化合物や工業的に製造が困難な3−トリフルオロメタンスルホニルオキシセフェム化合物やフルオロメタンスルホニルオキシセフェム化合物を用いる必要も無いため工業的に非常に優れた製造法である。
Claims (1)
- 一般式(1)で表される3−クロロメチルセフェム化合物に対し、ヨウ素化試薬、アルカリ金属水酸化物または炭酸塩、アリールホスフィン及び一般式(2)で表されるアルデヒドを同時に作用させることにより、一般式(3)で表される3−アルケニルセフェム化合物を一工程で製造することを特徴とする3−アルケニルセフェム化合物の製造法。
R4−CHO (2)
(R4は水素原子または置換基を有することのある低級アルキル基を示す。)
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