AT377759B - Verfahren zur herstellung von neuen aminothiazolverbindungen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen aminothiazolverbindungenInfo
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- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminothiazolverbindungen, die als Ausgangsmaterialien zur Herstellung der neuen 7-substituierten 3-Cephem-4-carbonsäure und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen geeignet sind, welche ausgezeichnete antimikrobielle Aktivitäten gegen verschiedenste pathogene Mikroorganismen einschliesslich gramnegativen und grampositiven Bakterien aufweisen.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminothiazolverbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R nied. Alkyl mit 2 bis 8 C-Atomen, Cycloalkyl, nied. Alkenyl mit 2 bis 6 C-Atomen, nied.Alkinyl mit 2 bis 6 C-Atomen, Halogen (nied.) alkyl, Carboxy (nied.) alkyl oder nied. Alkoxycarbonyl- (nied.) alkyl bedeutet, R 6 Amino oder geschütztes Amino ist und R Wasserstoff oder nied. Alkyl darstellt, mit der Massgabe, dass, wenn R2 Äthyl, Isopropyl oder Allyl bedeutet, R6 Amino oder
EMI1.2
EMI1.3
Die Geometrie der Formel (S) wird als"syn"und die andere Formel (A) als "anti" bezeichnet.
Dementsprechend wird ein Isomeres der Verbindung mit der durch die obige Formel (S) dargestellten Teilstruktur als"Synisomeres"und das andere Isomere der Verbindung mit der andern
EMI1.4
EMI1.5
schütztes Imino darstellt) vor.
Die Tautomerie zwischen den Thiazolyl- un Thiazolinylgruppen kann wie folgt dargestellt werden :
EMI1.6
(worin R6 und R61 jeweils die oben angegebene Bedeutung haben).
Es ist klar, dass diese beiden Gruppen im wesentlichen die gleichen sind und dass die Tautomeren, die aus diesen Gruppen bestehen, als die gleichen Verbindungen angesehen werden, insbesondere in der Herstellungschemie. Deshalb fällt die Herstellung beider tautomerer Formen der Verbindungen mit solchen Gruppen in ihrem Molekül unter den Rahmen der Erfindung ; sie werden aus Bequemlichkeitsgründen aber nur mit dem Ausdruck "Thiazolyl" bezeichnet und durch die Formel
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
(worin R6 die oben angegebenen Bedeutungen hat) darstellt.
Der hier verwendete Ausdruck"nied."bezieht sich, wenn nichts anderes angegeben ist, auf eine Gruppe mit 1 bis 6 C-Atomen.
Nied. Alkyl mit 2 bis 8 C-Atomen umfasst einen Rest eines geraden oder verzweigten Alkans mit 2 bis 8 C-Atomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, u. dgl., vorzugsweise nied. Alkyl, insbesondere mit 2 bis 4 C-Atomen.
Nied. Alkenyl mit 2 bis 6 C-Atomen umfasst einen Rest eines geraden oder verzweigten Alkens mit 2 bis 6 C-Atomen, wie Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl, Pentenyl, Hexenyl u. dgl., insbesondere mit 2 bis 4 C-Atomen.
EMI2.2
inyl, 2-Pentinyl, 1-Pentinyl, 5-Hexinyl u. dgl., insbesondere solche mit 2 bis 4 C-Atomen.
"Cycloalkyl" umfasst einen Rest eines Cycloalkans mit bis zu 8 C-Atomen, vorzugsweise nied. Cycloalkyl, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl, insbesondere Cyclohexyl.
Bevorzugte Beispiele für"Halogen" (nied.) alkyl sind Chlormethyl, Brommethyl, Jodmethyl, Fluormethyl, Trichlormethyl, Trifluormethyl, 2-Chloräthyl, 1, 2-Dichloräthyl, 2, 2, 2-Trifluoräthyl, 3-Chlor-
EMI2.3
dgl.od. dgl., insbesondere nied. Alkoxycarbonylmethyl, wie oben beispielsweise erläutert.
Halogen ist Chlor, Brom, Jod oder Fluor, vorzugsweise Chlor oder Brom.
Nied. Alkyl kann der Rest eines geraden oder verzweigten Alkans mit 1 bis 6 C-Atomen sein, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl u. dgl.
Die Schutzgruppe im "geschützten Amino" für R6 kann eine konventionelle N-Schutzgruppe,
EMI2.4
Alkanoyl (wie Formyl, Acetyl, Chloracetyl, Trifluoracetyl u. dgl.), substituiertes oder unsubstituiertes nied. Alkoxycarbonyl (wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, 1-Cyclopropyl-
EMI2.5
Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert. Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl,substituiertes oder unsubstituiertes Ar (nied.) alkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, Benzhydryl- oxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl u.dgl.), nied.Cycloalkoxycarbonyl (wie Cyclopentyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl u. dgl.), 8-Chinolyloxycarbonyl, Succinyl, Phthaloyl od. dgl.
Die Schutzgruppe kann auch das Reaktionsprodukt einer Silan-, Bor-, Aluminium- oder Phosphorverbindung mit der Aminogruppe sein. Geeignete Beispiele für solche Verbindungen sind Trimethylsilylchlorid, Trimethoxysilylchlorid, Bortrichlorid, Butoxybordichlorid, Aluminiumtrichlorid, Diäthoxyaluminiumchlorid, Phosphordibromid, Phenylphosphordibromid od. dgl.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
worin X Halogen ist, RB nied. Alkyl bedeutet und R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Thioharnstoffverbindung der allgemeinen Formel
EMI3.2
worin R die oben angegebene Bedeutung hat, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI3.3
worin RZ, R6 und R : jeweils die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und, wenn gewünscht, i) in einer erhaltenen Verbindung der Formel (Ia), worin Ra nied. Alkyl bedeutet, die
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ii) aus einer erhaltenen Verbindung der Formel (I), worin R6 geschütztes Amino bedeutet, die Schutzgruppe in der geschützten Aminogruppe für R6 entfernt.
Die erfindungsgemässe Umsetzung wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Alkohol (z. B. Methanol, Äthanol u. dgl.), Benzol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder einem andern Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, in einem Temperaturbereich von Umgebungstemperatur bis zum Erhitzen durchgeführt.
Der erste gegebenenfalls mögliche Nachschritt des erfindungsgemässen Verfahrens ist die Über-
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Geeignete Säuren zur Verwendung bei der sauren Hydrolyse sind organische oder anorganische Säuren, wie Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure, ein Kationenaustauscherharz u. dgl. Eine bevorzugte Säure ist diejenige, die auf konventionelle Weise, beispielsweise durch Neutralisation oder durch Destillation unter vermindertem Druck, leicht
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der chemischen Eigenschaften der Ausgangsverbindung und des Produkts sowie unter Berücksichtigung der Art der zu eliminierenden Schutzgruppe. Die saure Hydrolyse kann in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden.
Geeignete Lösungsmittel sind konventionelle organische Lösungsmittel, Wasser oder Mischungen hievon, welche diese Reaktion nicht nachteilig beeinflussen. Insbesondere dann, wenn die Hydrolyse mit Trifluoressigsäure durchgeführt wird, kann die Reaktion durch Zugabe von Anisol beschleunigt werden.
Geeignete Basen sind anorganische Basen, wie ein Alkalimetallhydroxyd (z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd u. dgl.), ein Erdalkalimetallhydroxyd (wie Magnesiumhydroxyd, Calciumhydroxyd u. dgl.), ein Alkalimetallcarbonat (wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat u. dgl.), ein Erdalkalimetallcarbonat (wie Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat u. dgl.), ein Alkalimetallbicarbonat (wie Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat u. dgl.), ein Erdalkalimetallphosphat (wie Magnesiumphosphat, Calciumphosphat u. dgl.), ein Alkalimetallhydrogenphosphat (wie Dinatriumhydrogenphosphat, Dikaliumhydrogenphosphat u. dgl.) od. dgl., sowie organische Basen, wie ein Alkalimetallacetat (wie Natriumacetat, Kaliumacetat u. dgl.), ein Trialkylamin (wie Trimethylamin,
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harz od. dgl.
Die Hydrolyse unter Verwendung einer Base wird häufig in Wasser oder einem konventionellen organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung hievon durchgeführt.
Der gegebenenfalls mögliche zweite Nachschritt des erfindungsgemässen Verfahrens kann in herkömmlicher Weise, wie durch Hydrolyse, Reduktion od. dgl., durchgeführt werden. Die entsprechenden Methoden können je nach Art der zu entfernenden Schutzgruppe gewählt werden.
Die Hydrolyse kann ein Verfahren unter Verwendung einer Säure (saure Hydrolyse), einer Base (basische Hydrolyse) oder Hydrazin u. dgl. sein.
Geeignete Beispiele der Säure und Base sind oben bei Beschreibung des ersten Nachschrittes angegeben, und die Hydrolyse kann auch auf ähnliche Weise, wie dort beschrieben, durchgeführt werden.
Die Hydrolyse unter Verwendung von Hydrazin kann für die Entfernung einer Schutzgruppe, wie diebasischem Acyl, z. B. Succinyl, Phthaloyl od. dgl., angewendet werden.
Die Reduktion kann für die Entfernung einer Schutzgruppe, wie Acyl, z. B. Halogen (nied.)alkoxycarbonyl (wie Trichloräthoxycarbonyl u. dgl.), substituiertem oder unsubstituiertem Ar (nied.)alkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl u. dgl.), 2-Pyridylmethoxycarbonyl
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Schutzgruppe, wie Halogen (nied.) alkoxycarbonyl oder 8-Chinolyloxycarbonyl, durch Behandlung mit einem Schwermetall, wie Kupfer, Zink od. dgl., entfernt werden.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und sie kann beliebig unter Berücksichtigung der chemischen Eigenschaften der Ausgangsverbindung, des Reaktionsproduktes sowie der Art der N-Schutzgruppe und dem angewendeten Verfahren gewählt werden ; die Reaktion wird vorzugsweise unter milden Bedingungen, wie z. B. unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder bei schwach erhöhter Temperatur, durchgeführt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind Ausgangsmaterialien zur Herstellung beispielsweise der folgenden 7-substituierten 3-Cephem-4-carbonsäure :
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Die nachfolgend angegebenen Testdaten der genannten Verbindung sollen die Brauchbarkeit derselben zeigen.
Antibakterielle in vitro-Aktivität :
1. Testverfahren : Die antibakterielle in vitro-Aktivität wurde unter Anwendung des nachfolgend beschriebenen Zweifach-Agar-Platten-Verdünnungsverfahrens bestimmt.
Eine Ösenfüllung der 100fachen Verdünnung einer Übernachtkultur jedes Teststammes in einer Tryptikase-Sojabrühe wurde auf einen Herzinfusionsagar (HI-Agar) aufgestrichen, der abgestufte Konzentrationen der Testverbindung enthielt, und 20 h lang bei 37 C inkubiert ; die minimale Hemmkonzentration (MIC) ist ausgedrückt in p. g/ml.
2. Testergebnis : MIC (lig/ml)
Test-Stämme
Staphylococcus aureus 209P JC-1 1, 56
Escherichia coli. NIHJ JC-2 0, 1
Proteus vulgaris IAM-1025 ; ; ; 0, 025
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Klebsiella pneumoniae 20 f 0, 025
Proteus mirabilis 18 f 0, 025
Pseudomonas aeruginosa NCTC-10490 f 1, 56
Serratia marcescens 35 3, 13
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese hierauf beschränkt sein soll.
Beispiel 1 :
1. 35, 2 g Sulfurylchlorid wurden auf einmal zu der gerührten Lösung von 48, 9 g Äthyl-2- - äthoxyimino-3-oxobutyrat (Synisomeres) in 49 ml Essigsäure bei Raumtemperatur zugegeben und es wurde 1 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Zugabe der dabei erhaltenen Lösung zu 200 ml Wasser wurde die Lösung mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 53, 8 g Äthyl-2-äthoxyimino-3-oxo- - 4-chlorbutyrat (Synisomeres) in Form eines blassgelben Öls erhielt.
2. Eine Mischung von 38, 7 g Äthyl-2-äthoxyimino-3-oxo-4-chlorbutyrat (Synisomeres), 13, 2 g Thioharnstoff, 14, 3 g Natriumacetat, 95 ml Methanol und 95 ml Wasser wurde 40 min lang bei 48 C gerührt. Nachdem die dabei erhaltene Lösung mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung auf PH 6, 5 eingestellt worden war, wurden die entstandenen Niederschläge durch Filtrieren gesammelt und mit Diisopropyläther gewaschen, wobei man 14, 7 g Äthyl-2- (2-amino-4-thiazolyl)-2-äth- oxyiminoacetat (Synisomeres) erhielt, Fp.
130 bis 131 C.
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3.5 g Äthyl-2- (2-amino-4-thiazolyl)-2-äthoxyiminoacetat (Synisomeres) wurden zu einer Mischung aus 45, 9 ml 1 n Natriumhydroxyd und 30 ml Äthanol zugegeben und es wurde 5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Äthanols aus der dabei erhaltenen Lösung unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in 60 ml Wasser gelöst und mit 10%iger Salzsäure auf PH 2, 0 eingestellt. Die Lösung wurde einer Aussalzung unterworfen und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 2, 9 g 2- (2-Amino-4-thiazolyl)-2-äth- oxyiminoessigsäure (Synisomeres) erhielt.
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Beispiel 2 :
1.
Zu einer Suspension von 15 g Äthyl-2-hydroxyimino-3-oxobutyrat (Synisomeres) und 19, 8 g Kaliumcarbonat in 75 ml Aceton wurden unter Rühren 16, 2 g Propyljodid zugetropft und die Mischung wurde 1 1/2 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die unlösliche Substanz wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Aceton gewaschen. Die Waschwässer und das Filtrat wurden miteinander vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft ; zu dem dabei erhaltenen Rückstand wurde Wasser zugegeben und die wässerige Lösung wurde zweimal mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 15, 4 g Äthyl-3-oxo-2-propoxyiminobutyrat (Synisomeres) in Form eines Öls erhielt.
2. 15, 4 g Äthyl-3-oxo-2-propoxyiminobutyrat (Synisomeres) und 10, 6 g Sulfurylchlorid wurden in 15, 4 ml Essigsäure gelöst, 10 min lang unter Rühren auf 35 bis 40 C erwärmt und dann weitere 6 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 200 ml Eiswasser gegossen und die dabei erhaltene Mischung wurde zweimal mit Chloroform extrahiert.
Der Extrakt wurde mit einer wässerigen Natriumchloridlösung, zweimal mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung und einmal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 15, 4 g Äthyl-4-chlor-3-oxo-2- - propoxyiminobutyrat (Synisomeres) in Form eines Öls erhielt.
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3. 15, 4 g Äthyl-4-chlor-3-oxo-2-propoxyiminobutyrat (Synisomeres), 4, 97 g Thioharnstoff und 8, 89 g Natriumacetathydrat wurden in einer Mischung aus 40 ml Wasser und 50 ml Äthanol gelöst und 1 h lang bei 40 C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten wässerigen Kaliumcarbonatlösung unter Kühlen auf PH 6, 5 eingestellt und bei der gleichen Temperatur 1/2 h lang gerührt.
Die ausfallenden Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser und Diisopropyläther gewaschen und dann getrocknet, wobei man 10, 55 g kristallines Äthyl-2- -(2-amino-4-thiazolyl)-2-propoxyiminoacetat (Synisomeres) erhielt, Fp. 142 bis 144 C.
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NMR 6 ppm (d6-DMSO) : 0, 88 (3H, t, J=7Hz), 1, 27 (3H, t, J=6Hz), 1, 60 (2H, Sextett, J=7Hz), 4, 04 (2H, t, J=7Hz), 4, 28 (2H, q, J=6Hz), 6, 86 (lH, s), 7, 23 (2H, s).
4. Eine Lösung von 10 g Äthyl-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-propoxyiminoacetat (Synisomeres) in einer Mischung aus 39 ml Tetrahydrofuran, 39 ml Methanol und 75, 8 ml 1 n Natriunhydroxyd wurde 5 h lang bei 35 bis 40 C gerührt. Nachdem die dabei erhaltene Lösung unter vermindertem Druck eingeengt worden war, wurde der wässerige Rückstand mit 10%iger Salzsäure auf PH 2, 5 einge-
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NMR ôppm (DMSO-d6) : 0, 89 (3H, t, J=7Hz), 1, 63 (2H, Sextett, J=7Hz), 4, 05 (2H, t, J=7Hz), 6, 83 (1H, s), 6, 9 bis 8, 8 (3H, breit).
Beispiel 3 :
1. 30 g Äthyl-2-hydroxyimino-3-oxobutyrat (Synisomeres), 32, 5 g Isopropyljodid, 39, 5 g Kaliumcarbonat und 150 ml Aceton wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 (1.) behandelt, wobei man 35, 4 g Äthyl-2-isopropoxyimino-3-oxobutyrat (Synisomeres) in Form eines Öls erhielt.
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NMR 6(CC14, ppm): 1,33 (3H, t, J=7Hz), 1, 35 (6H, d, J=6Hz), 2, 32 (3H, s) 4, 1-4, 7 (3H, m).
2. 35, 4 g Äthyl-2-isopropoxyimino-3-oxobutyrat (Synisomeres), 24, 5 g Sulfurylchlorid und 35, 4 ml Essigsäure wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 (2.) behandelt, wobei man 41, 5 g Äthyl-4-chlor-3-oxo-2-isopropoxyiminobutyrat (Synisomeres) in Form eines Öls erhielt.
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R. u 7, 24 (2H, s).
4. 26, 8 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-iospropoxyiminoacetat (Synisomeres), 156 ml einer 1 n wässerigen Natriumhydroxydlösung, 156 ml Methanol und 100 ml Tetrahydrofuran wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 (4. ) behandelt, wobei man 15, 3 g 2- (2-Aminothiazol-4-yl)-2-iso-
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breites s).
Beispiel 4 :
1. 46, 9 g n-Butyljodid wurden zu einer gerührten Suspension von 40 g Äthyl-2-hydroxy- imino-3-oxobutyrat (Synisomeres), 52, 7 g Kaliumcarbonat und 200 ml Aceton unter Eiskühlung innerhalb von 5 min zugetropft und 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde filtriert und mit Aceton gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung wurden miteinander vereinigt und im Vakuum eingeengt. Nach der Zugabe von 300 ml Wasser zu dem Rück-
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stand wurde die Lösung 3mal mit Methylenchlorid extrahiert.
Die Lösung wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man 48, 8 g Äthyl-2-n-butoxyimino-3-oxobutyrat (Synisomeres) in Form eines Öls erhielt.
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2. Eine Lösung von 48, 8 g Äthyl-2-n-butoxyimino-3-oxobutyrat (Synisomeres), 31, 5 g Sulfurylchlorid und 48, 8 ml Essigsäure wurden 10 min lang bei 400C und weitere 5 1/2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von 300 ml Wasser zu der dabei erhaltenen Lösung unter Eiskühlung wurde die Lösung 3mal mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt, wobei man 52, 1 g Äthyl-2-n-butoxyimino-4-chlor-3-oxobutyrat (Synisomeres) in Form eines Öls erhielt.
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3. Eine Lösung von 52, 1 g Äthyl-2-n-butoxyimino-4-chlor-3-oxobutyrat (Synisomeres), 15, 9 g Thioharnstoff, 28, 4 g Natriumacetattrihydrat, 130 ml Wasser und 180 ml Äthanol wurde 1 1/4 h lang bei 40 C gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde mit einer wässerigen Natriumcarbonatlösung unter Eiskühlung auf PH 6, 5 eingestellt und 20 min lang unter Eiskühlung gerührt.
Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser und Diisopropyläther nacheinander gewaschen, wobei man 36, 1 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-n-butoxyiminoacetat (Synisomeres) erhielt, Fp. 126 bis 128 C.
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stand in Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit 10%iger Salzsäure auf PH 7 eingestellt und mit Aktivkohle behandelt. Die Lösung wurde mit 10%iger Salzsäure auf pH 2,0 eingestellt und 20 min lang unter Eiskühlung gerührt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser und Aceton gewaschen und getrock-
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s), 7, 21 (2H, breites s).
Beispiel 5 :
1. 40 g Äthyl-2-hydroxyimino-3-oxobutyrat (Synisomeres), 200 ml N, N-Dimethylformamid, 52, 7 g Kaliumcarbonat und 34, 94 g Isobutylbromid wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4 (1.) behandelt, wobei man 42 g Äthyl-2-isobutoxyimino-3-oxobutyrat (Synisomeres) erhielt.
I.R. v Nujol: 1740, 1670 (breit) cm-'. max
2.42 g Äthyl-2-isobutoxyimino-3-oxobutyrat (Synisomeres), 42 ml Essigsäure und 27, 1 g Sulfurylchlorid wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4 (2.) behandelt, wobei man 31, 9 g Äthyl-2-isobutoxyimino-4-chlor-3-oxobutyrat (Synisomeres) erhielt.
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3. 31, 9 g Äthyl-2-isobutoxyimino-4-chlor-3-oxobutyrat (Synisomeres), 9, 72 g Thioharnstoff, 17, 4 g Natriumacetattrihydrat, 120 ml Äthanol und 80 ml Wasser wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4 (3.) behandelt, wobei man 17, 6 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-isobutoxyimino-
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4. 19, 6 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-isobutoxyiminoacetat (Synisomeres), 72, 2 ml einer 2 n wässerigen Natriumhydroxydlösung, 72, 2 ml Methanol und 72, 2 ml Tetrahydrofuran wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4 (4. ) behandelt, wobei man 16, 1 g 2- (2-Aminothiazol-4-yl)- -2-isobutoxyiminoessigsäure (Synisomeres) erhielt, Fp. 1800C (Zers. ).
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NMR # (DMSO-d6, ppm): 0,91 (6H, d, J=7Hz), 1, 5 bis 2, 3 (1H, m), 3, 90 (2H, d, J=7Hz), 6, 87 (lH, s), 7, 26 (2H, breites s).
Beispiel 6 :
1. 30 g Äthyl-2-hydroxyimino-3-oxobutyrat (Synisomeres), 100 ml N, N-Dimethylformamid, 39, 5 g Kaliumcarbonat und 31, 1 g Cyclohexylbromid wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4 (1.) behandelt, wobei man 41, 8 g Äthyl-2-cyclohexyloxyimino-3-oxobutyrat (Synisomeres) in Form eines Öls erhielt.
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2. 41, 3 g Äthyl-2-cyclohexyloxyimino-3-oxobutyrat (Synisomeres), 41, 3 ml Essigsäure und 23, 8 g Sulfurylchlorid wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4 (2.) behandelt, wobei man 27, 8 g Äthyl-4-chlor-2-cyclohexyloxyimino-3-oxobutyrat (Synisomeres) in Form eines Öls erhielt.
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3.
27, 8 g Äthyl-4-chlor-2-cyclohexyloxyimino-3-oxobutyrat (Synisomeres), 7, 7 g Thioharnstoff, 13, 7 g Natriumacetattrihydrat, 70 ml Wasser und 140 ml Äthanol wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4 (3.) behandelt, wobei man 3, 6 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-cyclohexyloxy-
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1256, 88 (lH, s), 7, 24 (2H, breites s).
4. 3, 5 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-cyclohexyloxyiminoacetat (Synisomeres), 11, 8 ml einer 2 n wässerigen Natriumhydroxydlösung, 11, 8 ml Methanol und 11, 8 ml Tetrahydrofuran wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4 (4. ) behandelt, wobei man 2, 1 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- - cyc1ohexyloxyiminoessigsäure (Synisomeres) erhielt, Fp. 148OC (Zers. ).
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R. uNMR # (DMSO-d6, ppm): 0,8 # 2,3 (10H, m), 4, 14 (lH, m), 6, 86 (lH, s), 7, 5 (2H, breites s).
Beispiel 7 : 1. 56, 7 g Äthyl-2-hydroxyimino-3-oxobutyrat (Synisomeres), 280 ml N, N-Dimethylformamid,
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2. 71, 2 g Äthyl-2-propargyloxyimino-3-oxobutyrat (Synisomeres), 81 ml Essigsäure und 50, 2 g Sulfurylchlorid wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4 (2.) behandelt, wobei man 61, 6 g Äthyl-4-chlor-3-oxo-2-propargyloxyiminobutyrat (Synisomeres) erhielt.
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U max :4, 86 (2H, d, J=2Hz).
3.61 g Äthyl-4-chlor-3-oxo-2-propargyloxyiminobutyrat (Synisomeres), 20 g Thioharnstoff, 35, 8 g Natriumacetattrihydrat, 150 ml Wasser und 180 ml Äthanol wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4 (3. ) behandelt, wobei man 35, 6 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-propargyloxy-
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4. 2, 8 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-propargyloxyiminoacetat (Synisomeres), 23 ml Methanol, 20 ml Tetrahydrofuran und 22, 17 ml einer 1 n wässerigen Natriumhydroxydlösung wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4 (4. ) behandelt, wobei man 1, 924 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-
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Beispiel 8 :
1. 40 g Äthyl-2-hydroxyimino-3-oxobutyrat (Synisomeres), 200 ml N, N-Dimethylformamid, 52 g Kaliumcarbonat und 41, 4 g n-Hexylbromid wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4 (1.) behandelt, wobei man 60, 7 g Äthyl-2-n-hexyloxyimino-3-oxo-butyrat (Synisomeres) in Form eines Öls erhielt.
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NMR #(CCl4, ppm): 0,6 # 2,1 (14H, m), 2, 37 (3H, s), 4, 1-4, 6 (4H, m).
2. 60, 7 g Äthyl-2-n-hexyloxyimino-3-oxobutyrat (Synisomeres), 61 ml Essigsäure und 34, 7 g Sulfurylchlorid wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4 (2.) behandelt, wobei man 55, 6 g Äthyl-2-n-hexyloxyimino-4-chlor-3-oxobutyrat (Synisomeres) erhielt.
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NMR 6 (CC1, ppm) : 0, 6-2, 2 (14H, m), 4, 1-4, 6 (4H, m), 4, 47 (2H, s).
3. 55, 6 g Äthyl-2-n-hexyloxyimino-4-chlor-3-oxobutyrat (Synisomeres), 15, 2 g Thioharnstoff, 27, 2 g Natriumacetattrihydrat, 280 ml Äthanol und 140 ml Wasser wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4 (3.) behandelt, wobei man 29, 3 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-n-hexyloxyiminoacetat (Synisomeres) erhielt, Fp. 77 bis 78 C.
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R. U max :NMR # (DMSO-d6, ppm): 0,6 ¯ 2,1, (11H, m), 4, 07 (2H, t, J=6Hz), 6, 83 (1H, s), 7, 19 (2H, s).
Beispiel 9 :
1. 40 g Äthyl-2-hydroxyimino-3-oxobutyrat (Synisomeres), 200 ml N, N-Dimethylformamid, 52 g Kaliumcarbonat und 37, 9 g Pentylbromid wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4 (1.) behandelt, wobei man 57, 5 g Äthyl-2-pentyloxyimino-3-oxobutyrat (Synisomeres) in Form eines Öls erhielt.
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NMR #(CCl4, ppm): 0,7 bis 2, 2 (l2H, m), 2, 36 (3H, s), 4, 1 bis 4, 6 (4H, m).
2. 57, 5 g Äthyl-2-pentyloxyimino-3-oxobutyrat (Synisomeres), 58, 5 ml Essigsäure und 20, 9 ml Sulfurylchlorid wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4 (2.) behandelt, wobei man 51, 1 g Äthyl-2-pentyloxyimino-4-chlor-3-oxobutyrat (Synisomeres) in Form eines Öls erhielt.
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in Beispiel 4 (3. ) behandelt, wobei man 28, 7 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentyloxyiminoacetat (Synisomeres) erhielt, Fp. 86 bis 88 C.
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: 3450,NMR 6 (DMSO-d , ppm) : 0, 6 bis 2, 0 (12H, m), 4, 11 (2H, t, J=6Hz), 4, 32 (2H, q, J=7Hz), 6, 90 (lH, s), 7, 25 (2H, s).
4. 28, 6 Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentyloxyiminoacetat (Synisomeres), 100, 2 ml einer 2 n wässerigen Natriumhydroxydlösung, 100 ml Methanol und 100 ml Tetrahydrofuran wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4 (5. ) behandelt, wobei man 22, 4 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-
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Beispiel 10 :
1. 60 g Äthyl-2-hydroxyimino-3-oxobutyrat (Synisomeres), 54, 1 g 1-Brom-2-chloräthan, 78 g Kaliumcarbonat und 200 ml N, N-Dimethylformamid wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4 (1.) behandelt, wobei man 83, 6 g Äthyl-2-(2-chloräthoxyimino)-3-oxobutyrat (Synisomeres) in Form eines Öls erhielt.
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und 83, 6 ml Essigsäure wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4 (2. ) behandelt, wobei man 68 g Äthyl-2-(2-chloräthoxyimino)-3-oxo-4-chlorbutyrat (Synisomeres) in Form eines Öls erhielt.
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wie in Beispiel 4 (3. ) behandelt, wobei man 33, 7 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-chloräthoxyimino) acetat (Synisomeres erhielt. Fp. 126 bis 128 C.
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s), 7, 27 (2H, s).
4. 30, 5 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-chloräthoxyimino)acetat (Synisomeres), 220 ml einer 1 n wässerigen Natriumhydroxydlösung, 110 ml Methanol und 140 ml Tetrahydrofuran wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4 (4. ) behandelt, wobei man 23, 4 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- - (2-Chloräthoxyimino) essigsäure (Synisomeres) erhielt, Fp. 201 C (Zers. ).
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Beispiel 11 :
1. 100 g Äthyl-2-hydroxyimino-3-oxobutyrat (Synisomeres), 300 ml N, N-Dimethylformamid, 130 g Kaliumcarbonat und 121 g Bromoctan wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4 (1.) behandelt, wobei man 165, 5 g Äthyl-2-n-octyloxyimino-3-oxobutyrat (Synisomeres) in Form eines Öls erhielt.
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165 ml Essigsäure wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4 (2. ) behandelt, wobei man 169, 6 g Äthyl-2-n-octyloxyimino-4-chlor-3-oxobutyrat in Form eines Öls erhielt.
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<Desc/Clms Page number 11>
EMI11.1
NMR #(DMSO-d6, ppm) 0, 81 (3H, t, J=6Hz), 0, 6-1, 9 (15H, m), 4, 07 (2H, t, J=6Hz), 4, 28 (2H, q, J=7Hz), 6, 86 (lH, s), 7, 02 (2H, breites s).
EMI11.2
(2-aminothiazol-4-yl) -2-n-octyloxyiminoacetat7, 22 (2H, s).
Beispiel 12 : 2- (2-Formamidothiazol-4-yl)-2-tert. butoxycarbonylmethoxyiminoessigsäure (Syniso- meres) kann durch Umsetzen von Äthyl-2-tert.butoxycarbonylmethoxyimino-4-chlor-3-oxobutyrat mit Thioharnstoff und dann mit wässerigem Natriumhydroxyd auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 (2. ) und (3. ) beschrieben, erhalten werden.
EMI11.3
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Claims (1)
- R. u PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Aminothiazolverbindungen der allgemeinen Formel EMI11.4 worin R 2 nied. Alkyl mit 2 bis 8 C-Atomen, Cycloalkyl, nied. Alkenyl mit 2 bis 6 C-Atomen, nied.Alkinyl mit 2 bis 6 C-Atomen, Halogen(nied.)alkyl, Carboxy(nied.)alkyl oder nied. Alkoxycarbonyl- EMI11.5 darstellt, mit der Massgabe, dass, wenn R2 Äthyl, Isopropyl oder Allyl bedeutet, R6 Amino oder unsubstituiertes nied.Alkanamido und le Wasserstoff sind, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI11.6 worin X Halogen ist, R8a nied.Alkyl bedeutet und R2 die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Thioharnstoffverbindung der allgemeinen Formel EMI11.7 worin R 6 die oben angegebene Bedeutung hat, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 12> EMI12.1 EMI12.2 i) in einer erhaltenen Verbindung der Formel (Ia), worin R'nied.Alkyl bedeutet, die veresterte Carboxygruppe-COOR"in die freie Carboxygruppe umwandelt und/oder ii) aus einer erhaltenen Verbindung der Formel (I), worin R6 geschütztes Amino bedeutet, EMI12.3 EMI12.4 EMI12.5 die freie Carboxygruppe umwandelt, wobei eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, worin R2 und R die obige Bedeutung haben und Re die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ha), worin R2 Cycloalkyl oder nied. Alkinyl mit 2 bis 6 C-Atomen ist und Ra nied. Alkyl darstellt, mit einer Thioharnstoffverbindung der allgemeinen Formel (III), worin R*' Amino oder Acylamino ist, umsetzt und, wenn gewünscht, in einer erhaltenen Verbindung die ver- EMI12.6 gemeinen Formel (IIa), worin R2 nied. Alkyl mit 2 bis 6 C-Atomen, Cycloalkyl, nied. Alkenyl mit 2 bis 6 C-Atomen, nied. Alkinyl mit 2 bis 6 C-Atomen, Carboxy (nied.) alkyl oder nied.Alkoxy- EMI12.7 allgemeinen Formel (III), worin R Tritylamino ist, umsetzt und, wenn gewünscht, in einer erhaltenen Verbindung die. veresterte Carboxygruppe-COORg in die freie Carboxygruppe umwandelt, wobei eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, worin R2 und R die obige Bedeutung haben und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
Priority Applications (3)
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| AT0552380A AT377759B (de) | 1977-03-14 | 1980-11-10 | Verfahren zur herstellung von neuen aminothiazolverbindungen |
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| AT0179884A AT389111B (de) | 1977-03-14 | 1984-05-30 | Verfahren zur herstellung von neuen aminothiazolverbindungen |
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| GB2924577 | 1977-07-12 | ||
| GB4231577 | 1977-10-11 | ||
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| AT0181378A AT364456B (de) | 1977-03-14 | 1978-03-14 | Verfahren zur herstellung von neuen cephem- und cephamverbindungen |
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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| ATA552380A ATA552380A (de) | 1984-09-15 |
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Family
ID=27569985
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT0552380A AT377759B (de) | 1977-03-14 | 1980-11-10 | Verfahren zur herstellung von neuen aminothiazolverbindungen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT377759B (de) |
-
1980
- 1980-11-10 AT AT0552380A patent/AT377759B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA552380A (de) | 1984-09-15 |
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