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3-Cephem-4-carbonsaurePhosphordibromid, Phenylphosphordibromid oder dgl.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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Geeignete Beispiele des Verätherungsmittels sind herkömmliche Alkylierungsmittel, wie Dialkylsulfat (z. B.
Dimethylsulfat, Diäthylsulfat und dgl.), Diazoalkan (wie Diazomethan, Diazoäthan und dgl.), ein Alkylhalogenid (wie Methyljodid, Äthyljodid, Äthylbromid und dgl.), ein Alkylsulfonat (wie Methyltosylat und dgl.), das entsprechende Alkenylierungs-, Alkinylierungs- oder Cycloalkylierungsmittel, worin der aliphatische
Kohlenwasserstoffrcst substituiert sein kann durch Halogen, Carboxy oder verestenes Carboxy. wie z. B.
Alkenylhalogenid (wie Allyljodid und dgl.), Alkinylhalogenid (wie Propargylbromid und dgl.), Cycloalkylhalogenid (wie Cyclohexylbromid und dgl.), nied. Alkoxycarbonylalkylhalogenid (wie hoxycarbonylmethyljodid und dgl.) und dgl. I
Bei Verwendung von Diazoalkan als Verl1therungsmittel wird die Reaktion gewöhnlich in einem
Lösungsmittel, wie Diathytather, Dioxan oder einem anderen Lösungsmillcl, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von Kühlen bis zu Umgebungstemperatur durchgeführt.
Bei Verwendung eines anderen Verätherungsmittels wird die Reaktion gewöhnlich in einem Lösungsmittel. wie Wasser, Aceton, Äthanol, Diäthyläther, Dimethylformamid oder einem anderen Lösungsmittel, welches die
Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, innerhalb eines Temperaturbereiches von Kühlen bis zu Erhitzen, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z. B. einer anorganischen Base, wie Alkalimetallhydroxid (z. B.
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ErdalkalimctallhydroxidVerfahren umfasst konventionelle Verfahren, wie Hydrolyse und dgl. Die Hydrolyse ist ein konventionelles Verfahren unter Verwendung einer Säure, einer Base und dgl.
Geeignete Säuren zur Verwendung bei der sauren Hydrolyse sind organische oder anorganische Sauren, wie Ameisensäure. Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure, ein Kationenaustauscherharz und dgl. Eine bevorzugte Säure ist diejenige, die auf konventionelle Weise,
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Geeignete Lösungsmittel sind konventionelle organische Lösungsmittel, Wasser oder Mischungen hievon, welche diese Reaktion nicht nachteilig beeinflussen. Insbesondere dann, wenn die Hydrolyse mit Trifluoressigsäure durchgeführt wird, kann die Reaktion durch Zugabe von Anisol beschleunigt werden.
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dgL),Anionenaustauscherharz oder dgl.
Die Hydrolyse unter Verwendung einer Base wird häufig in Wasser oder einem konventionellen organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung hievon durchgeführt.
Der gegebenenfalls mögliche zweite Nachschriu des erfindungsgemässen Verfahren kann in herkömmlicher Weise, wie durch Hydrolyse, Reduktion oder dgl., durchgeführt werden. Die entsprechenden Methoden können je nach Art der zu entfernenden Schutzgruppe gewählt werden.
Die Hydrolyse kann ein Verfahren unter Verwendung einer Säure (saure Hydrolyse), einer Base (basische Hydrolyse) oder Hydrazin und dgl. sein.
Geeignete Beispiele der Säure und Base sind oben bei Beschreibung des ersten Nachschrittes angegeben, und die Hydrolyse kann auch auf ähnliche Weise, wie dort beschrieben, durchgeführt werden.
Die Hydrolyse unter Verwendung von Hydrazin kann für die Entfernung einer Schutzgruppe, wie dibasischem Acyl, z. B. Succinyl, Phthaloyl oder dgl., angewendet werden.
Die Reduktion kann für die Entfernung einer Schutzgruppe, wie Acyl, z. B. Halogen (nied.) alkoxycarbonyl (wie Trichlorathoxycarbonyl und dgl.), substituiertem oder unsubstituiertem Ar- (nied.) alkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobcnzyloxycarbonyl und dgl.), 2-Pyridylmethoxycarbonyl und dgl., Aralkyl (wie Benzyl, Benzhydryl, Trityl und dgl.) und dgl. angewendet werden. Eine geeignete Reduktion ist z. B. die Reduktion unter Verwendung eines Alkalimetallborhydrids (wie Natriumborhydrid und dgl.), eine konventionelle katalytische Hydrogenolyse und dgl.
Ausserdem kann eine Schutzgruppe, wie Halogen(nied.)alkoxycarbonyl oder 8-Chinolyloxycarbonyl, durch Behandlung mit einem Schwermetall, wie Kupfer, Zink oder dgl., entfernt werden.
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<tb>
<tb> beliebig <SEP> unter <SEP> Berücksichtigungillest-stramme
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> 209P <SEP> JC- <SEP> ! <SEP> l. <SEP> 56 <SEP>
<tb> Escherichia <SEP> coli.
<SEP> NIHJ <SEP> JC-2 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP>
<tb> Proteus <SEP> vulgaris <SEP> IAM-1025 <SEP> # <SEP> 0,025
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> 20 <SEP> # <SEP> 0,025
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> 18 <SEP> # <SEP> 0,025
<tb> Pseudomonas <SEP> aeruginosa <SEP> NCTC-10490 <SEP> # <SEP> 1,56
<tb> Serraüa <SEP> marcescens <SEP> 35 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP>
<tb>
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beschränkt sein soll(2H, breites s).
Beispiel 2 :
1.) 4, 16 g Propargylbromid wurden zu einer Suspension von 10 g Äthyl-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2hydroxyiminoacetat (Synisomer), 4, 84 g Kaliumcarbonat und 22 ml N, N-Dimethylformamid unter einer Stickstoffgasatmosphäre zugegeben und 100 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Die unlösliche Substanz wurde abfiltriert und mit etwas N, N-Dimethylformamid gewaschen. Das Filtrat und die Waschlosung wurden
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;2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-propargyloxyiminoacetat (Synisomer) erhielt.
I. R. V Nuj max : 3290, 2225, 1735 cm-l
NMR S (DMSO-d6, ppm): 1,12 (3H, t, J=7Hz), 3,47 (1H, t, J=3Hz), 3,97 (2H, q, J=7Hz), 4,67 (2H, d,
J=3Hz), 6,95 (1H, 2), 7,26 (15H, s), 8,77 (1H, s).
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50 % ige AmeisensaureBeispiel 3 : 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-tert.butoxycarbonyl-methoxy-iminoessigsäure (Synisomer) kann durch Umsetzen von 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoessigsäure mit tert.Butylbromacctat auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 1 (l) beschrieben, erhalten werden.
LR. V 'max : 3180, 3140, 1750, 1690, 1630 cm''.