AT389110B

AT389110B - Verfahren zur herstellung von neuen aminothiazolverbindungen

Info

Publication number: AT389110B
Application number: AT0179784A
Authority: AT
Inventors: Takao Takaya; Hisashi Takasugi; Kiyoshi Tsuji; Toshiyuki Chiba
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1977-03-14
Filing date: 1984-05-30
Publication date: 1989-10-25
Also published as: ATA179784A

Description


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3-Cephem-4-carbonsaurePhosphordibromid, Phenylphosphordibromid oder dgl. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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Geeignete Beispiele des   Verätherungsmittels   sind herkömmliche Alkylierungsmittel, wie Dialkylsulfat (z. B. 



   Dimethylsulfat, Diäthylsulfat und dgl.), Diazoalkan (wie Diazomethan, Diazoäthan und dgl.), ein Alkylhalogenid (wie Methyljodid,   Äthyljodid,   Äthylbromid und dgl.), ein Alkylsulfonat (wie Methyltosylat und dgl.), das entsprechende   Alkenylierungs-,   Alkinylierungs- oder Cycloalkylierungsmittel, worin der aliphatische
Kohlenwasserstoffrcst substituiert sein kann durch Halogen, Carboxy oder verestenes Carboxy. wie z. B. 



   Alkenylhalogenid (wie   Allyljodid   und   dgl.),   Alkinylhalogenid (wie Propargylbromid und dgl.),   Cycloalkylhalogenid   (wie Cyclohexylbromid und dgl.), nied. Alkoxycarbonylalkylhalogenid (wie   hoxycarbonylmethyljodid   und dgl.) und dgl.   I  
Bei Verwendung von Diazoalkan als   Verl1therungsmittel   wird die Reaktion gewöhnlich in einem
Lösungsmittel, wie Diathytather, Dioxan oder einem anderen   Lösungsmillcl, welches   die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von Kühlen bis zu Umgebungstemperatur durchgeführt. 



   Bei Verwendung eines anderen Verätherungsmittels wird die Reaktion gewöhnlich in einem Lösungsmittel. wie Wasser, Aceton, Äthanol, Diäthyläther, Dimethylformamid oder einem anderen   Lösungsmittel, welches   die
Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, innerhalb eines Temperaturbereiches von Kühlen bis zu Erhitzen, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z. B. einer anorganischen Base, wie Alkalimetallhydroxid (z. B. 

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   ErdalkalimctallhydroxidVerfahren umfasst konventionelle Verfahren, wie Hydrolyse und dgl. Die Hydrolyse ist ein konventionelles Verfahren unter Verwendung einer Säure, einer Base und dgl. 



   Geeignete Säuren zur Verwendung bei der sauren Hydrolyse sind organische oder anorganische Sauren, wie Ameisensäure. Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure, ein Kationenaustauscherharz und dgl. Eine bevorzugte Säure ist diejenige, die auf konventionelle Weise, 
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   Geeignete   Lösungsmittel   sind konventionelle organische Lösungsmittel, Wasser oder Mischungen hievon, welche diese Reaktion nicht nachteilig beeinflussen. Insbesondere dann, wenn die Hydrolyse mit Trifluoressigsäure durchgeführt wird, kann die Reaktion durch Zugabe von Anisol beschleunigt werden. 
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 dgL),Anionenaustauscherharz oder dgl. 



   Die Hydrolyse unter Verwendung einer Base wird häufig in Wasser oder einem konventionellen organischen   Lösungsmittel   oder in einer Mischung hievon durchgeführt. 



   Der gegebenenfalls mögliche zweite Nachschriu des   erfindungsgemässen   Verfahren kann in herkömmlicher Weise, wie durch Hydrolyse, Reduktion oder dgl., durchgeführt werden. Die entsprechenden Methoden können je nach Art der zu entfernenden Schutzgruppe gewählt werden. 



   Die Hydrolyse kann ein Verfahren unter Verwendung einer Säure (saure Hydrolyse), einer Base (basische Hydrolyse) oder Hydrazin und dgl. sein. 



   Geeignete Beispiele der Säure und Base sind oben bei Beschreibung des ersten Nachschrittes angegeben, und die Hydrolyse kann auch auf ähnliche Weise, wie dort beschrieben, durchgeführt werden. 



   Die Hydrolyse unter Verwendung von Hydrazin kann für die Entfernung einer Schutzgruppe, wie dibasischem Acyl, z. B. Succinyl, Phthaloyl oder dgl., angewendet werden. 



   Die Reduktion kann für die Entfernung einer Schutzgruppe, wie Acyl, z. B.   Halogen (nied.) alkoxycarbonyl   (wie   Trichlorathoxycarbonyl   und dgl.), substituiertem oder unsubstituiertem Ar- (nied.) alkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobcnzyloxycarbonyl und dgl.), 2-Pyridylmethoxycarbonyl und dgl., Aralkyl (wie Benzyl, Benzhydryl, Trityl und dgl.) und dgl. angewendet werden. Eine geeignete Reduktion ist z. B. die Reduktion unter Verwendung eines Alkalimetallborhydrids (wie Natriumborhydrid und dgl.), eine konventionelle katalytische Hydrogenolyse und dgl.

   Ausserdem kann eine Schutzgruppe, wie Halogen(nied.)alkoxycarbonyl oder   8-Chinolyloxycarbonyl,   durch Behandlung mit einem Schwermetall, wie Kupfer, Zink oder dgl., entfernt werden. 
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<tb> 
<tb> beliebig <SEP> unter <SEP> Berücksichtigungillest-stramme
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> 209P <SEP> JC- <SEP> ! <SEP> l. <SEP> 56 <SEP> 
<tb> Escherichia <SEP> coli.

   <SEP> NIHJ <SEP> JC-2 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> Proteus <SEP> vulgaris <SEP> IAM-1025 <SEP> # <SEP> 0,025
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> 20 <SEP> # <SEP> 0,025
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> 18 <SEP> # <SEP> 0,025
<tb> Pseudomonas <SEP> aeruginosa <SEP> NCTC-10490 <SEP> # <SEP> 1,56
<tb> Serraüa <SEP> marcescens <SEP> 35 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 
<tb> 
 
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 EMI6.1 
 beschränkt sein soll(2H, breites s). 



    Beispiel 2 :   
1.) 4, 16 g Propargylbromid wurden zu einer Suspension von 10 g Äthyl-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2hydroxyiminoacetat (Synisomer),   4, 84   g Kaliumcarbonat und 22 ml N, N-Dimethylformamid unter einer Stickstoffgasatmosphäre zugegeben und 100 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Die unlösliche Substanz wurde abfiltriert und mit etwas N, N-Dimethylformamid gewaschen. Das Filtrat und die   Waschlosung   wurden 
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 ;2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-propargyloxyiminoacetat (Synisomer) erhielt. 



     I. R. V Nuj max : 3290, 2225,   1735 cm-l
NMR   S   (DMSO-d6, ppm): 1,12 (3H, t, J=7Hz), 3,47 (1H, t, J=3Hz), 3,97 (2H, q, J=7Hz), 4,67 (2H, d,
J=3Hz), 6,95 (1H, 2), 7,26 (15H, s), 8,77 (1H, s). 
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   50 % ige AmeisensaureBeispiel 3 :   2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-tert.butoxycarbonyl-methoxy-iminoessigsäure (Synisomer) kann durch Umsetzen von 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoessigsäure mit tert.Butylbromacctat auf ähnliche   Weise, wie in Beispiel 1   (l)   beschrieben, erhalten werden. 



     LR. V 'max : 3180, 3140, 1750, 1690,   1630   cm''.

Claims

EMI7.1 EMI7.2 EMI7.3 EMI7.4 EMI7.5 <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 EMI8.2 Verbindung (I) erhalten wird, worin R1 und R2 die obige Bedeutung haben und R3 Wasserstoff oder nied. Alkyl ist.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung die veresterte Carboxygruppe -COOR3a in die freie Carboxygruppe umwandelt. wobei eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, worin R, R und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.