DE2323845A1 - Verfahren zur herstellung von 2-alkyl4-amino-5-formylaminomethylpyrimidin - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 2-alkyl4-amino-5-formylaminomethylpyrimidin

Info

Publication number
DE2323845A1
DE2323845A1 DE2323845A DE2323845A DE2323845A1 DE 2323845 A1 DE2323845 A1 DE 2323845A1 DE 2323845 A DE2323845 A DE 2323845A DE 2323845 A DE2323845 A DE 2323845A DE 2323845 A1 DE2323845 A1 DE 2323845A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
parts
radical
formula
formylaminopropionitrile
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE2323845A
Other languages
English (en)
Inventor
Kazuo Imaoka
Tetsuo Maruyama
Iwao Mikami
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of DE2323845A1 publication Critical patent/DE2323845A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

PATt=NTANWAlTE
DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHÖNWALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES OfPL-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLDPSCH DIPL-ING. SELTINO
KQLN 1, DEiCHMANNHAUS
Köln, den 5.4.1973 Kl/Ax
Takeda Chemical Industries, Ltd.,
27* Doshomachi 2-chome, Higashi-ku, Osaka (Japan).
formylaminomethylgyrirnidin
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl~4-amino~5>--formylaiainoniethylpyrimidin, das ein wichtiges Zwischenprodukt für die Synthese von Vitamin B^ und seinen Analogen ist.
Bisher sind viele Verfahren zur Herstellung des I>yrimidinteils des Thiamine bekannt. Nach einem dieser Verfahren wird beispielsweise 2-Methyl-4~amino->-aminomethylpyrimidin hergestellt, indem ß-lthoxypropionitril in Gegenwart von Natriumalkoholat formyliert, das erhaltene o-Natriumformyl-ß-äthoxypropionitril methyliert, das hierbei gebildete a-Methoxymethylen-ß-äthoxypropionitril mit Acetamin zu S-Methyl-^-amino-^-äthoxymethylpyrimidin oder 2~Methyl-4-amino-5-acetylaminomethylpyrimidin umgesetzt und das erstere der Bromierung und anschließend der Aminierung oder das letztere der Acetylierung unterworfen wird. Bei diesen Verfahren werden Jedoch die Produkte in niedrigen Ausbeuten erhalten.
Es ist ferner bekannt, 2-Alkyl-4-araino~5-fomnylaminomethylpyrimidin herzustellen, indem 2-Alkyl~4-araino-5-cyanpyrimidin reduziert und anschließend forayllert
309847/1157
wird, oder indem 2-Alkyl-4-amino-5-chlormethylpyrimidin aminiert und das erhaltene 2-Alkyl-4~amino-5-aminoraethyl~ pyrimidin formyliert wird. Diese beiden Verfahren erfordern zahlreiche Verfahrensschritte und führen zu unbefriedigenden Ausbeuten.
Die USA-Patentschrift 2 820 050 beschreibt die Herstellung von 2-Alkyl-4-amino-5-acetyl-(oder benzoyl-)aminomethylpyrimidin durch Formylierung von ß-Acetyl- oder Benzoylaminopropionitril, Alkylierung des erhaltenen ct-Natriumformyl-ß-acetyl-Coder -benzoyl)aminopropionitx>i3s und Umsetzung der erhaltenen Verbindung mit einem Amidin* Auch bei diesem Verfahren ist die Ausbeute niedrig, und die gewünschte Verbindung ist als solche als Ausgangsmaterial für die Synthese von Thiamin und seinen Analogen unbrauchbar. Die gemäß der USA-Patentschrift 2 820 hergestellte Verbindung muß vielmehr durch Behandlung mit einer alkalischen Lösung und anschließende Umsetzung mit Ameisensäure in 2-Alkyl-4— amino-5-formylaminomethylpyrimidin umgewandelt werden.
Es wurde nun gefunden, daß 2-Alkyl-4~amino-5-formylaminomethylpyrimidin der Formel
R2 N NH2
N^s (III)
CH2-NHCHO ,
in der R ein Alkylrest ist, in weit höherer Ausbeute in weniger Verfahrensschritten als bei den bekannten Verfahren hergestellt werden kann. Gemäß der Erfindung wird die gewünschte Verbindung hergestellt, indem man ß-Aminopropionitril mit einem Ameisensäureester oder Kohlenmonoxyd in Gegenwart von Metallalkoholat zu einem Metallsalz von α-Formyl-ß-formylaminopropionitril umsetzt, das hierbei erhaltene Produkt der Alkylierung oder Acylierung unter Bildung einer neuen Verbindung,
309847/1167
dem α-substituierten Oxymethylen-ß-formylaminopropionitril der Formel
OHO-NH-CH2-C-CN (I) CHOR1
in der R ein Alkylrest oder Acylrest ist, umsetzt und die erhaltene Verbindung (I) mit einem Amidin der Formel
R2-C«NH (II)
NH2
ο
in der R die obengenannte Bedeutung hat, umsetzt.
In den vorstehenden Formeln kann der Alkylrest R geradkettig oder verzweigt und beispielsweise ein niederer Alkylrest mit 1 bis 4- C-Atomen, z.B. ein Methylrest, Äthylrest, n-Propylrest, Isopropylrest, Butylrest, Iso-
A'
butylrest oder sek.-Butylrest sein. Der Acylrest R kann von organischen Carbonsäuren, z.B. aliphatischen, aromatischen oder aromatisch-aliphatischen Mono- oder l Polycarbonsäuren abgeleitet sein. Als Beispiele geeigneter aliphatischer Carbonsäureacylreste sind solche mit 1 bis 4- C-Atomen, z.B. Acetyl, Propionyl und Butyryl, zu nennen. Der aromatische Carbonsäureacylrest kann beispielsweise ein Benzoylrest oder Phthaloylrest sein, und der aromatisch-aliphatische Carbonsäureacylrest kann beispielsweise ein Phenylacetylrest sein. Der Acyl-
rest R kann von organischen monosubstituierten Kohlensäuren, z.B. aliphatischen monosubstituierten Kohlensäuren mit 2 bis 4 C-Atomen abgeleitet und beispielsweise ein Methoxycarbonylrest, A'thoxycarbonylrest und Propoxycarbonylrest, sein. Als Beispiel eines von einer aromatischen monosubstituierten Kohlensäure abgeleiteten Acylrestes ist der Phenylcarbonylrest und als Beispiel eines von einer aromatisch-aliphatischen monosubstituierten Kohlensäure abgeleiteten Acylrestes der Benzyloxycarbonylrest zu nennen.
309847/1167
Der Alkylrest E kann geradkettig oder verzweigt sein. Hier kommen beispielsweise die gleichen niederen Alkylreste, die vorstehend für R genannt wurden, infrage.
Beim Verfahren gemäß der Erfindung wird die Reaktion durch Formylierung von ß-Aminopropionitril begonnen. Die Formylierung wird durch Umsetzung .von ß-Aminopropionitril mit einem Ameisensäureester oder Kohlenoxyd in Gegenwart eines Metallalkoholate durchgeführt. Als Ameisensäureester können alle für die lormylierung geeigneten Reagenzien verwendet werden. Geeignet sind beispielsweise die Ameisensäurealkylester (z.B. Methylester, Äthylester, Propylester und Butylester), Arylester (z.B. rhenylester) und Aralkylester (z.B. Benzylester).
Als Metallalkoholate werden zweckmäßig Alkoholate von Alkalimetallen (z.B. Natrium oder Kalium) mit aliphatischen Alkoholen (z.B. Methanol, Äthanol, Propanol und Butanol) verwendet. Als Beispiele solcher Alkoholate von Alkalimetallen mit aliphatischen Alkoholen sind Natriummethylat, Natriumäthylat, Kaliummethylat und Kaliumäthylat zu nennen. .
Als Lösungsmittel können für diese Reaktion beispielsweise die vorstehend genannten Ameisensäureester selbst und inerte organische Lösungsmittel verwendet werden. Als Beispiele der letzteren sind Äther, z.B. Isopropyläther, Dioxan, Diglyme und Tetrahydrofuran zu nennen. Bevorzugt hiervon werden wasserfreie Lösungsmittel.
Bei Verwendung von Kohlenoxyd kann die Reaktion unter Normaldruck oder bei Überdruck durchgeführt werden. Vorteilhaft wird bei einem Druck von 10 bis I50 atü, zweckmäßig 20 bis 80 atü gearbeitet.-Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen zwischen 0° und 15O°C, vorzugsweise zwischen 50° und 1000C.
Das Metallalkoholat wird vorzugsweise in einer Menge von 309847/ 11 S7
wenigstens 1 Mol, vorzugsweise in einer Menge von 1,0 bis 2,0 Mol pro Mol ß-Aminopropionitril verwendet.
Beim Verfahren gemäß der Erfindung wird ein Metallsalz von a-Formyl-ß-formylaminopropionitril in hoher Ausbeute erhalten. Dieses Metallsalz wird in Form des Reaktionsgemisches oder nach einer Reinigung als Ausgangsmaterial für die nächste Beaktionsstufe verwendet.
In der zweiten Stufe wird das Metallsalz des a-Formyl-ßformylaminopropionitrils alkyliert oder acyliert. Die Alkylierung wird durchgeführt, indem das Metallsalz mit einem 0-Alkylierungsmittel umgesetzt wird. Als Alkylierungsmittel eignen sich beispielsweise Schwefelsäureester (z.B. Dimethylsulfat und Diäthylsulfat), Alkylhalogenide (z.B. Methyljodid und Methylbromid) und Diazomethan. Die Acylierung wird durchgeführt, indem das Metallsalz mit einem Acylierungsmittel umgesetzt wird. Als Acylierungsmittel eignen sich beispielsweise aliphatische Mono- oder Polycarbonsäuren (z.B. Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure und Buttersäure), aromatische Mono- oder Polycarbonsäuren (z.B. Benzoesäure und Phthalsäure) und aromatiseh-aliphatische Mono- und Polycarbonsäuren (z.B. Phenylessigsäure), Säurehr-logenide (z.B. Säurechloride wie Acetylchlorid und Säurebromide wie Acetylbromid), Säureanhydride (z.B. Essigsäureanhydrid), gemischte Säureanhydride (z.B. Essigsäureameisensäureanhydrid) und Alkylcarbonsäurehalogenide (z.B. MethoxycarbonylChlorid und Äthoxycarbonylchlorid).
Die Reaktion kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt werden. Als Lösungsmittel für die Alkylierung eignen sich beispielsweise Alkohole, z.B. Methanol, Äthanol und Propanol, Ester, z.B. Äthylacetat und Äthylformiat, und Äther, z.B. Tetrahydrofuran und Dioxan. Als Lösungsmittel für die Acylierung eignen sich beispielsweise Ester,.z.B. Äthylacetat und Äthylformiat,
309847/ 1 1 S7
und Äther, z.B. Tetrahydrofuran und Dioxän«
Die Alkylierungsreaktion wird bei einer Temperatur von 0° bis 15O0C, vorzugsweise 20° bis 10O0C durchgöfülir-t. Die Acylierungsreaktion wird bei einer Temperatur von -.10° bis 15O0C durchgeführt.
Die Reaktion wird bei Verwendung von Säureanhydriden als Acylierungsmittel vorzugsweise bei 20 bis 15O0C und bei Verwendung von Säurehalogeniden vorzugsweise bei -10 bis 50°C durchgeführt. Das Alkylierungsmittel wird iß einer Menge von 1 bis 10 Mol, vorzugsweise 1 bis 5 Mol pro Mol des Metallsalzes des a-Formyl-ß-formylaniinopropionitrils verwendet. Die Menge des Acylierungsmittels beträgt 1 bis 10 Mol, vorzugsweise 1 bis 3 Mol pro Mol Metallsalz von o>-Formyl-ß-formylaminopropionitriL·
Diese Reaktion führt zu einer neuen Verbindung, dem ■ α-Alkoxymethylen- oder Acyloxymethylen-ß-formylaminepropionitril der Formel (I) in hoher Ausbeute. Die in dieser Weise hergestellte Verbindung wird in Form, des Reaktionsgemisches oder nach Reinigung als Ausgangsmaterial in die nächste Reaktion eingesetzt. ' ι
Ih der dritten Stufe wird α-Alkoxymethylen- oder Acyloxymethylen-ß-formylaminopropionitril mit einem Amidin der Formel (II) umgesetzt. Als Amidine eignen sich beispielsweise Acetamidin, Propioamidin, Butyroamidin und Valeroamidin. Das Amidin wird in einer Menge von wenigstens 1 Mol, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 3 Mol pro Mol Ausgangsmaterial verwendet. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 0° bis 1500C, vorzugsweise 20 bis 1000C durchgeführt.
Die Reaktion kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt werden. Als Lösungsmittel eignen sich Alkohole, z.B. Methanol, Äthanol und Propanol, Ester, z.B. Äthylacetat und Äthylformiat, und Äther,
9847/1157
z.B. Tetrahydrofuran und Dioxan.
Zusammen mit den Metallalkoholate!!, z.B. Natriumäthylat und Kaliummethylat, oder Alkalicarbonaten, z.B. Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, können Mineralsäuresalze der Amidine verwendet werden.
Beim Verfahren gemäß der Erfindung wird das 2-Alkyl-4— amino-5-formylaminomethylpyrimidin der Formel (III) in hoher Ausbeute in weniger Arbeitsschritten erhalten.
Das in der beschriebenen Weise hergestellte 2-Alkyl-4-amino-5-formylaminomethylpyrimidin kann durch Umsetzung mit z-Aceto-y-chlorpropylalkohol und Schwefelwasserstoff leicht in das Thiamin oder seine Analogen umgewandelt werden. Es kann ferner durch Hydrolyse mit einer ; Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoff oder Schwefelsäure, oder einem Alkali, z.B. Natriumhydroxyd, leicht in 2- : Alkyl-^-amino^-aminomethylpyrimidin umgewandelt werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter ; erläutert. Hierin verstehen sich die Teile als Gewichtsteile, falls nicht anders angegeben. Gewichtsteile ■ verhalten sich zu Raumteilen wie Gramm zu Kubikzenti- \ meter. j
Beispiel 1 j
Zu 59* 5 Teilen Natriummethylat werden 300 Raumteile i Methylformiat gegeben. Das Gemisch wird auf 5°C gekühlt und dann in 70 Teilen S-Aminopropionitril gelöst. Die Lösung wird in einen Autoklaven mit einem Fassungsvermögen von 1000 Raumteilen gegeben. In die Lösung wird Kohlenoxyd bis 30 atü eingeführt, worauf die Reaktion \ bei 600C fortgesetzt wird, bis der Druck nicht mehr ! abfällt. j
Nach beendeter Reaktion werden die ausgefällten Kristalle 309847/11δ7
abfiltriert, alt einer geringen Menge Methylforaiat gewaschen und dann getrocknet, wobei 132 feile a-Natriumforayl-ß-foraylaainopropionitrll vom Schmelzpunkt 0 (Zers.) in kristalliner Fora erhalten werden.
Kernaagnetisches Resonanzepektrua (D2O, 60 IfHz): S «8,0 - 8,1(0HO), <5-8,5(HCOONa), I «3,
Das kernmagnetische Reβonanrepektrum ergibt, daß das Produkt eine Reinheit von 90 % hat. Ausbeute 80 %.
In 400 Raunteilen Äthylforaimt werden 55 feile fl-Aaino» propionitril gelöst. Der Lösung werden 100 feile einer Itethanollösung, die 32 feile Natriummethylat enthält, zugesetzt. Das Gemisch wird in einen Autoklaven jnit... ;. einea Fassungsvermögen von 1000 Raunteilen gegeben. In das Geaisch wird 3 Stunden Kohlenoxyd bei 7O0C bis zu einea Druck von 50 atü eingeführt» Nach der Reaktion wird das Geaisch auf 250C gekühlt. Das Lösungsmittel wird entfernt, und die Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Hierbei werden 77 feile a-Natriuaforayl-ßforaylaminopropionitril in Fora von rohen Kristallen erhalten. Reinheit 90 %. Ausbeute 94 %. Schmelzpunkt 19O0C.
In 300 Raumteilen Methylformiat werden 70 feile ß-Aminopropionitril gelöst. Zur Lösung werden 270 feile einer Methanollösung gegeben, die 97«2 feile Natriummethylat enthält. In das Gemisch wird Kohlenoxyd bei 700C unter Rühren bis zu einem Druck von 30 atü eingeführt. Nach einer Reaktionszeit von 2 Stunden wird der Druck auf 80 atü erhöht und 4 Stunden bei diesem Wert gehalten. Nach beendeter Reaktion wird das Gemisch auf 25°C gekühlt und zur Entfernung des Lösungsaittels destilliert. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und getrocknet, wobei 191,6 feile a-Natriuaformyl-ß-foraylaminopropionitril in Fora von rohen Kristallen, die eine
309847/11B7
Reinheit von 71 »4- % haben, erhalten werden. Ausbeute 92,5 #.
In 300 fiaumteilen Methanol werden 25,3 Teile Natriummetall gelöst, wobei eine Methanollösung von Natriummethylat gebildet wird. Diese Lösung wird unter vermindertem Druck zur !Trockene eingedampft. Dem so erhaltenen Natriummethylat werden 300 Kaumteile Methylformiat zugesetzt. Das Gemisch wird auf 5°C gekühlt.Nach der Abkühlung werden 70 Teile ß-Aminopropionitril zum Gemisch gegeben, worauf Kohlenoxyd 4- Stunden unter Rühren bei 70°C bis zu einem Druck von 30 atü eingeführt wird. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehengelassen und dann zur ikitf ernung des Methylformiats destilliert.
Dem als Rückstand erhaltenen o>-Natriumforrayl-ß-formylaminopropionitril werden 300 Raumteile Tetrahydrofuran und 138 Teile Dimethylsulfat zugesetzt. Das .Gemisch wird 5 Stunden bei 70°C gerührt. Nach beendeter Reaktion wird das Gemisch auf 25°C gekühlt. Das ausgefällte Natriummethylsulfat wird entfernt und das Filtrat eingeengt und über Nacht stehengelassen, wobei 135 Teile a-Methoxymethylen-ß-formylaminopropionitril in Form von Kristallen erhalten werden.
Diese Kristalle werden bei 185 his 190°C unter einem Druck von 2 mm Hg destilliert und dann aus Äther-Äthanol umkristallisiert. Hierbei werden Kristalle von a-Methoxymethylen-ß-formylaminopropionitril vom Schmelzpunkt 84- bis 860C erhalten. Ausbeute 98 g (70 %).
UV-Absorption: Xmax(H2O): 230 mu. E^m = 1102
In 100 Raumteilen Äthanol werden 25,6 Teile α-Methoxymethylen-ß-f ormylaminopropionitril gelöst, wobei eine äthanolische Lösung von a-Methoxymethylen-ß-formylamino propionitril erhalten wird.
309847/1157
~10~ 2323848
Zu 75 Raumteilen Äthanol werden 32,5 Teile Acetamidinhydrochlorid und 18,7 Teile Natriummethylat gegeben. Das ausgefällte Natriumchlorid wird abfiltriert, wobei eine Acetamidinlösung erhalten wird«
Die Lösung von cfr-Methoxymethylen-ß-formylaminopropionitril und die Acetamidinlösung werden zusammengegeben. Das Gemisch wird 10 Minuten der Reaktion bei 25°C überlassen. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur von nicht mehr als 400C eingedampft, wobei Kristalle erhalten werden. Diese Kristalle werden mit 50 Raumteilen Äthanol gewaschen, wobei 24,8 Teile 2-Methyl-4~ amino-5-formylaminomethylpyrimidin in Kristallform erhalten werden (Reinheit 93 %)· Das zum Waschen verwendete Äthanol wird eingeengt, wobei 16 Teile 2-Methyl-4-amino-5~formylaminomethylpyrimidin in Form von Kristallen erhalten werden (Reinheit 47,5 %)·
Die Ausbeute bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren beträgt 100 %. Die aus Äthanol umkristallisierten Kristalle haben einen Schmelzpunkt von 225°C.
UV-Absorption: Xmax (H2O) 235 mu; S^m = 480
Beispiel 2
Zu 59,5 Teilen Natriummethylat werden 300 Raumteile Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird auf -5°C gekühlt und dann tropfenweise zu 70 Teilen ß-Aminopropionitril gegeben. In das Gemisch wird Kohlenoxyd 4 Stunden bei 700G bis zu einem Druck von 50 atü eingeführt, wobei die Reaktion stattfindet. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel entfernt. Die Kristalle werden abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen, wobei 116 Teile a-Natriumformyl-ß-formylaminopropio-
309847/1157
nitril erhalten werden. Schmelzpunkt 1780O (Zers.)» Reinheit 79 %* Ausbeute 62 %.
Zu 34- !Peilen kristallinem a-Natriumformyl-ß-foraylaminopropionitril (Reinheit 91 %) werden 250 Raumteile Tetrahydrofuran und 25 Teile Essigsäureanhydrid gegeben. Bas Gemisch wird 5 Stunden bei 700C umgesetzt. Das ausgefällte Natriumacetat wird abfiltriert und mit 35,5 Baumteilen Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat wird eingeengt, wobei 35t5 Teile einer öligen Substanz erhalten werden.
HMR(D2O, 60 MHe): J-2,3(CH5), S -3,9(CH2), 5-6,5(CH),
5-8,2(CHO)
Das NMR-Spektrum ergibt, daß das Produkt mit a-Acetoxy- »ethylen-ß-formylaainopropionltril identisch ist. UV-Absorption .1Xj^x(H2O): 256 mu.
Zn 20 Raumteilen Äthanol werden 5 Teile cuAcetoxyaethy- . len-ß-formylaminopropionitril gelöst. Dem Gemisch wird j eine aus 3*5 Teilen AcetamidinhydroChlorid und 2,0 Teilen Katriummethylat hergestellte Xthanollösung von Aceto- \ amidin zugesetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 6O0C umgesetzt. Das Äthanol wird vom Reaktionsgemisch abdestilliert, wobei 3 Teile 2-Methyl-i-amino^-formyl- ; aminomethylpyrimidin in Form von Kristallen erhalten \ werden (Ausbeute 60 %)» !
Beispiel 3
300 Haumteile Methylforraiat, 59,5 Teile Natriummethylat und 70 Teile ß-Aminopropionitril werden gemischt. Das Gemisch wird in ein geschlossenes Gefäß gegeben, das ein Fassungsvermögen von 1000 Raumteilen hat, und 4 Stunden bei 70°C umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Gemisch auf 25°C gekühlt und auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitet, wobei 120 Teile
3Π9847/11&7
α-Natriumformyl-ß-formylaminopropionitril (Reinheit 80 %) erhalten werden. 41 Teile dieser Verbindung werden in 250 Raumteilen Tetrahydrofuran gelöst. Nach Zusatz von 31,5 Teilen Dimethylsulfat wird das Gemisch 5 Stunden bei 70°G am Rückflußkühler erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitet, wobei 29*5 Teile α Methoxymethylen-ß-formylaminopropionitril erhalten werden. Ausbeute 95 %.
In 50 Raumteilen Äthanol werden 14 Teile a-Methoxymethylen-ß-formylaminopropionitril gelöst. Der Lösung werden 100 Raumteile einer Äthanollösung, die 1? Teile Propioamidin enthält, zugesetzt. Nach der Reaktion wird das Äthanol abdestilliert und der Rückstand auf 25° C gekühlt, wobei 18 Teile 2-Äthyl-4-amino-5-formylaminomethylpyΓimidin in Form von Kristallen erhalten werden (Ausbeute 100 %). Durch TJmkristallisation der Kristalle aus einem Benzol-Äthanol-Gemisch werden farblose Kristalle vom ; Schmelzpunkt 185°C erhalten. · ;
309847 / 1 1 B7

Claims (4)

  1. Patentansprüche
    ι 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
    R2 N NH9
    YT2
    CH2-NH-CHO
    in der R2 ein Alkylrest ist, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) Verbindungen der Formel
    OHC-NH-CHo-P-CN •II ι HC-OR1
    in der R ein Alkylrest öder ein Acylrest ist, mit einem Amidin der Formel
    2
    \
    R2
    C=NH
    NH2
    ρ
    in der R ein Alkylrest ist, umsetzt oder
    b) Netallsalze von a-Formyl-ß-formylaminopropionitril zu einer Verbindung der Formel
    OHC-NH-CH0-C-CN
    2 ' 1 HC-OR1
    in der R ein Alkylrest oder Acylrest ist, alkyliert oder acyliert und das erhaltene Produkt mit einem Amidin der Formel
    C=NH
    NH9
    in der R die oben genannte Bedeutung hat, umsetzt oder
    c) ß-Amlnopropionitril mit einem Ameisensäureester oder Kohlenoxyd in Gegenwart eines Metallalkoholate umsetzt, das hierbei gebildete Metallsalz von a-Formyl-
    "- ß-formylaminopropionitril alkyliert oder aoyliert und die hierbei erhaltene Verbindung der Formel
    OCH-NH-CHo-C-CN
    Λ
    1O'
    2 ti
    HC-ORJ
    in der R ein Alkylrest oder Acylrest ist, mit einem Araidin der Formel
    R2
    C»NH
    NH2
    . .. in der R die oben genannte. Bedeutung hat, umsetzt.
  2. 2. Verbindungen der Formel
    OHC-NH-CH2-C-CN
    HC-OR1
    in der R ein Alkylrest oder Acy!rest ist.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruchs dadurch gekennzeichnet, daß man Metallsalze von a-Formylß-formylaminopropionitril alkyliert oder acyliert.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ß-Aminopropionitril mit einem Ameisensäureester oder Kohlenoxyd in Gegenwart eines Metallalkoholate umsetzt und das erhaltene Metallsalz von a-Formyl-ß-formylaminopropionitril alkylierx; oder acyliert.
    309847/1157
DE2323845A 1972-05-12 1973-05-11 Verfahren zur herstellung von 2-alkyl4-amino-5-formylaminomethylpyrimidin Withdrawn DE2323845A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP4741272A JPS5518702B2 (de) 1972-05-12 1972-05-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2323845A1 true DE2323845A1 (de) 1973-11-22

Family

ID=12774406

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2323845A Withdrawn DE2323845A1 (de) 1972-05-12 1973-05-11 Verfahren zur herstellung von 2-alkyl4-amino-5-formylaminomethylpyrimidin

Country Status (9)

Country Link
US (1) US3954756A (de)
JP (1) JPS5518702B2 (de)
CH (1) CH582159A5 (de)
DE (1) DE2323845A1 (de)
DK (1) DK146125C (de)
FR (1) FR2208887B1 (de)
GB (1) GB1387097A (de)
HU (1) HU166507B (de)
NL (1) NL7306568A (de)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0001442A1 (de) * 1977-10-01 1979-04-18 Bayer Ag Verfahren zum Ausschäumen von Sandwich-Elementen mit Reaktionsgemischen
DE2753322A1 (de) * 1977-11-30 1979-05-31 Dynamit Nobel Ag Verfahren zur herstellung von alpha-hydroxymethylen-nitrilen
EP0001760A3 (en) * 1977-10-27 1979-11-28 Basf Aktiengesellschaft Alpha-aminomethylene-beta-formylaminopropionitrile, process for its preparation and its use in the preparation of 2-methyl-4-amino-5-formylaminomethylpyrimidine
US4716243A (en) * 1984-08-25 1987-12-29 Basf Aktiengesellschaft α-(o-chlorophenyl)-aminomethylene-β-formylaminopropionitrile
US11554356B2 (en) 2021-04-01 2023-01-17 Fudan University Full continuous flow preparation method of 2-methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidine
US11554354B2 (en) 2020-11-08 2023-01-17 Fudan University Micro-reaction system and method for preparing 2-methyl-4-amino-5-aminomethyl pyrimidine

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0018473B1 (de) * 1979-03-29 1982-12-29 Hüls Troisdorf Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von beta-Alkoxy-acrylnitrilen, 3-Amino-acrylnitrilen und 2-Cyano-vinylestern
EP1972620A1 (de) * 2007-01-19 2008-09-24 DSMIP Assets B.V. Synthese von 4-Amino-pyrimidine
CN101955446A (zh) * 2010-08-25 2011-01-26 江苏兄弟维生素有限公司 一种制备维生素b1中间体的方法
CN107721877A (zh) * 2017-10-10 2018-02-23 江苏兄弟维生素有限公司 一种α‑钠代甲酰基‑β‑甲酰氨基丙腈合成新工艺
CN108484439B (zh) * 2018-04-02 2020-11-06 东北制药集团股份有限公司 一种α-甲酰基-β-甲酰氨基丙腈碱金属盐的制备方法
CN111253320B (zh) * 2020-03-11 2021-05-04 山东新和成精化科技有限公司 一种甲酰嘧啶的合成方法
CN112778158B (zh) * 2020-12-31 2022-12-20 江苏兄弟维生素有限公司 α-钠代甲酰基-β-甲酰氨基丙腈的制备方法及其应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2820050A (en) * 1955-07-22 1958-01-14 American Cyanamid Co Substituted propionitriles and preparation of the same

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2602794A (en) * 1952-07-08 Process for preparation of x-amino-s
FR819596A (fr) * 1936-03-31 1937-10-21 Ig Farbenindustrie Ag Dérivés pyrimidiques
US2658897A (en) * 1951-06-27 1953-11-10 Burroughs Wellcome Co 2, 4-diamino-5-benzyl pyrimidines
US3036075A (en) * 1958-05-02 1962-05-22 Olin Mathieson Formyl succinonitriles and pyrimidyl-acetonitriles as intermediates for vitamin b1
US3211778A (en) * 1961-05-18 1965-10-12 Merck & Co Inc Method for preparing acrylonitrile derivatives
US3830812A (en) * 1972-07-10 1974-08-20 Fmc Corp Herbicidal and growth-regulant compositions based on novel pyrimido(4,5-d)pyrimidinones

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2820050A (en) * 1955-07-22 1958-01-14 American Cyanamid Co Substituted propionitriles and preparation of the same

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0001442A1 (de) * 1977-10-01 1979-04-18 Bayer Ag Verfahren zum Ausschäumen von Sandwich-Elementen mit Reaktionsgemischen
EP0001760A3 (en) * 1977-10-27 1979-11-28 Basf Aktiengesellschaft Alpha-aminomethylene-beta-formylaminopropionitrile, process for its preparation and its use in the preparation of 2-methyl-4-amino-5-formylaminomethylpyrimidine
DE2753322A1 (de) * 1977-11-30 1979-05-31 Dynamit Nobel Ag Verfahren zur herstellung von alpha-hydroxymethylen-nitrilen
US4716243A (en) * 1984-08-25 1987-12-29 Basf Aktiengesellschaft α-(o-chlorophenyl)-aminomethylene-β-formylaminopropionitrile
US11554354B2 (en) 2020-11-08 2023-01-17 Fudan University Micro-reaction system and method for preparing 2-methyl-4-amino-5-aminomethyl pyrimidine
US11554356B2 (en) 2021-04-01 2023-01-17 Fudan University Full continuous flow preparation method of 2-methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidine

Also Published As

Publication number Publication date
DK146125B (da) 1983-07-04
JPS5518702B2 (de) 1980-05-21
US3954756A (en) 1976-05-04
NL7306568A (de) 1973-11-14
CH582159A5 (de) 1976-11-30
FR2208887B1 (de) 1977-04-29
JPS495980A (de) 1974-01-19
FR2208887A1 (de) 1974-06-28
GB1387097A (en) 1975-03-12
HU166507B (de) 1975-03-28
DK146125C (da) 1983-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2323845A1 (de) Verfahren zur herstellung von 2-alkyl4-amino-5-formylaminomethylpyrimidin
DE1793767C3 (de) Acetale und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3043252C2 (de) Cyclische Acetale von N-Acylglutaminsäure -&amp;gamma;- semialdehyden, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
DE1236510B (de) Verfahren zur Herstellung von Acylaminotetramsaeuren
DE2237632B2 (de) 1 -4-Hydroxy-6-methyi-2-pyrimidinyl&gt; S-methyl-pyrazolin-S-on, ein Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung von H4-Methoxy-6methyl-2-pyrimidinyl)-3-methyl-5-methoxypyrazol
DD239591A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2,4-dichlor-5-fluor-benzoesaeure
EP0816345A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 4,6-Dihydroxypyrimidin
DE1695136B2 (de) Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-5-methylisoxazol
EP0603893B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Ethoxy-4,6-dihydroxypyrimidin oder dessen Alkalisalz
EP0064953B1 (de) Stilbenverbindungen
EP0056938B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 3,6-disubstituierten 4-Amino-1,2,4-triazin-5-onen
DE10019291C2 (de) 2-Alkoxy-5-methoxypyrimidine bzw. deren tautomere Formen sowie Verfahren zu deren Herstellung
AT331237B (de) Verfahren zur herstellung von monoacetalen aromatischer 1,2-diketone
DE2065698B2 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Isopropyl-6-methyl-4(3H)-pyrimidon
EP0156770B1 (de) Stilbenderivate
AT384020B (de) Verfahren zur herstellung von 6-methyl-4-hydroxynicotinsaeure
AT287710B (de) Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Amino-sydnoniminen und deren Salzen
EP0033476B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-6-tert.-butyl-3-methylthio-1,2,4-triazin-5(4H)-on
DE2856404A1 (de) 1,2,3-thiadiazol-5-yl-thioglycolsaeure, deren derivate sowie verfahren zu deren herstellung
CH650247A5 (en) Process for preparing benzyl alcohol derivatives
AT227696B (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-oxazolen
DE19532054A1 (de) Verfahren zur Herstellung von N-Carboxymethylen-4-chlor-anthranilsäure, sowie deren Dialkylestern
DE2613838A1 (de) Verfahren zum erzeugen der eckige klammer auf o-(2,6-dichloranilino)- phenyl eckige klammer zu -essigsaeure und von salzen derselben
DE2820575A1 (de) Verfahren zur herstellung von acylcyaniden
EP0691422A1 (de) Verfahren zur Herstellung substituierter Diaminodicarbonsäurederivate

Legal Events

Date Code Title Description
OD Request for examination
8125 Change of the main classification

Ipc: C07C121/457

8130 Withdrawal