CH650247A5 - Process for preparing benzyl alcohol derivatives - Google Patents

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CH650247A5
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compound
benzyl alcohol
derivative
formula iii
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CH6482/82A
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Ikuo Iijima
Akio Nakao
Mitsunori Gaino
Tokuro Ohishi
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co
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Abstract

Benzyl alcohol derivatives of the formula: <IMAGE> in which R<1> represents hydrogen or aralkyl, are prepared by way of a thioacetamide derivative of the formula: <IMAGE> in which R<2> represents hydrogen, alkanoyl or aralkyl. Benzyl alcohol derivatives of the Formula I, or their pharmaceutically harmless acid addition salts, can be used as cardiac tonics or as antidiabetic agents.

Description

       

  
 

**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.

 worin R' und R3 die obigen Bedeutungen haben, alkyliert und die Verbindung der Formel VI der reduktiven Entschwefelung unterwirft und dann  (d) erforderlichenfalls das so erhaltene Benzylalkoholderivat der Formel I weiter in ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz davon überführt.



   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die reduktive Entschwefelung der Verbindung der Formel III unter Verwendung eines Alkalimetallborhydrids als Reduktionsmittel in Gegenwart eines Metallhalogenides, das aus Nickelchlorid, Ferrochlorid, Stannochlorid, Zinkchlorid und Kobaltchlorid gewählt ist, in einem Lösungsmittel ausführt.



   3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die reduktive Entschwefelung der Verbindung der Formel III bei einer Temperatur zwischen 20 und   50"C    ausführt.



   4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Alkylierung der Verbindung der Formel III oder der Verbindung der Formel V unter Verwendung eines Alkylierungsmittels, das aus niederen Alkylhalogeniden, niederen Alkyloxoniumfluoroboraten und Diniederalkylsulfaten gewählt ist, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors, in einem Lösungsmittel ausführt.



   5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Alkylierung der Verbindung der Formel III oder der Verbindung der Formel V bei einer Temperatur zwischen 0 und   30"C    ausführt.



   6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die reduktive Entschwefelung der Verbindung der Formel IV oder der Verbindung der Formel VI unter Verwendung eines Reduktionsmittels, das aus Alkalimetallborhydriden und Lithiumaluminiumhydrid gewählt ist, in einem Lösungsmittel ausführt.



   7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die reduktive Entschwefelung der Verbindung der Formel IV oder der Verbindung der Formel VI bei einer Temperatur zwischen 0 und   30"C    ausführt.



   Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von Benzylalkoholderivaten der Formel:
EMI2.1     
 worin   Rl    für Wasserstoff oder Aralkyl steht, oder den pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen davon.



   Es ist bekannt, dass die Benzylalkoholderivate der Formel I oder deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze als Cardiotonicum oder Antidiabeticum brauchbar sind (US-PS   Nr.4032575).   



   Aus der US-PS   4032575    ist bekannt, dass die Verbindung der Formel I hergestellt werden kann, indem man ein a-Halogen-monobenzyloxyacetophenon (A) mit 3,4-Dimethoxyphenyläthylamin (B) zu einem a-(3,4-Dimethoxyphenyl äthylamino)-monobenzyloxyacetophenon (C) kondensiert, gegebenenfalls die Verbindung (C) zu einem a-(3,4-Dimethoxyphenyläthylaminomethyl)-monobenzyloxybenzylalkohol (D) reduziert und dann die Verbindung (C) bzw. (D) der katalytischen Hydrierung unterwirft.



   Als Ergebnis weiterer Untersuchungen wurde nun aber ein neues Verfahren zur Herstellung von Benzylalkoholderivaten der Formel 1 gefunden.



   Erfindungsgemäss werden die Benzylalkoholderivate der Formel I hergestellt, indem man  (a) ein Acetophenonderivat der Formel:
EMI2.2     
 worin R2 für Wasserstoff, Alkanoyl oder Aralkyl steht, mit einem Thionylhalogenid umsetzt,  (b) das resultierende Produkt mit 3,4-Dimethoxyphenyl äthylamin zu einem Thioacetamidderivat der Formel:
EMI2.3     
 worin R2 die obige Bedeutung hat, umsetzt und (c-l) die Verbindung der Formel III der reduktiven Entschwefelung unterwirft oder (c-2) die Verbindung der Formel III zu einem Acetophenonderivat der Formel:  
EMI3.1     




  worin R3 für Alkyl steht und R2 die obigen Bedeutungen hat, alkyliert und die Verbindung der Formel IV der reduktiven Entschwefelung unterwirft oder (c-3) die Verbindung der Formel III zu einem Benzylalkoholderivat der Formel:
EMI3.2     
 worin R' die obigen Bedeutungen hat, reduziert, die Verbindung der Formel V zu einem Benzylalkoholderivat der Formel:
EMI3.3     
 worin   Rl    und R3 die obigen Bedeutungen haben, alkyliert und die Verbindung der Formel VI der reduktiven Entschwefelung unterwirft.



   Bevorzugte Bedeutungen von R2 in den Acetophenonderivaten der Formel II, die als Ausgangsmaterial im erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden, sind Wasserstoff, Niederalkanoyl, wie Acetyl oder Propionyl, und Phenylniederalkyl, wie Benzyl. Andererseits verwendet man als oben genanntes Thionylhalogenid vorzugsweise Thionylchlorid. Bevorzugte Bedeutungen von R3 sind Niederalkyl, wie Methyl oder Äthyl.



   Die Umsetzung des Acetophenonderivates der Formel II mit dem Thionylhalogenid kann ausgeführt werden, indem man die Verbindung der Formel II in dem Thionylhalogenid auflöst und die Lösung rührt. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer organischen Base ausgeführt. Geeignete Beispiele derartiger organischer Basen sind Pyridin, Triäthylamin, Dimethylanilin und dergleichen. Eine geeignete Menge des zu verwendenden Thionylhalogenides beträgt ca. 3 bis 10 Mol pro Mol des Acetophenonderivates der Formel II. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 10 und   50"C    ausgeführt.

  Das so erhaltene Reaktionsprodukt, von dem man annimmt, dass es ein Gemisch der folgenden beiden Verbindungen ist:
EMI3.4     
 worin X für Halogen steht und R2 die obigen Bedeutungen hat, wird vorzugsweise ohne Isolierung aus der Reaktionslösung und/oder Reinigung in der nächsten Stufe verwendet.



   Die Reaktion des oben erwähnten Produktes mit 3,4-Dimethoxyphenyläthylamin kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Säureakzeptors in einem geeigneten Lösungsmittel ausgeführt werden. Geeignete Beispiele von Säureakzeptoren sind organische Basen, wie Pyridin, Triäthylamin, Dimethylanilin oder N-Methylpyrrolidin, und anorganische Basen, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Natriumhydroxyd. Als Lösungsmittel eignen sich organische Lösungsmittel, z.B. Benzol, Chloroform, Methylenchlorid, Äthylacetat oder Dimethylformamid oder ein Gemisch eines dieser organischen Lösungsmittel mit Wasser. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 0 und   30"C    ausgeführt.



   Die Benzylalkoholderivate der Formel I können aus den so erhaltenen Thioacetamidderivaten der Formel III nach einem der oben erwähnten Verfahren (c-l), (c-2) und (c-3) hergestellt werden.



   Nach Verfahren (c-l) wird das Benzylalkoholderivat der Formel I hergestellt, indem man die Verbindung der Formel III der reduktiven Entschwefelung unterwirft. Die reduktive Entschwefelung der Verbindung der Formel III kann ausge  führt werden, indem man sie in Gegenwart eines Metallhalogenides in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Reduktionsmittel behandelt. Geeignete Beispiele von Metallhalogeniden sind Nickelchlorid, Ferrochlorid, Stannochlorid, Zinkchlorid, Kobaltchlorid und dergleichen. Geeignete Beispiele von Reduktionsmitteln sind Alkalimetallborhydride, wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid und dergleichen.



  Alkanole, z.B. Methanol, Äthanol oder Propanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyäthan und dergleichen eignen sich als Lösungsmittel. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 20 und   50"C    ausgeführt. Während dieses Reaktionsverfahrens finden die Entschwefelung der Verbindung der Formel III und die Reduktion der Oxogruppe in der 2-Stellung derselben gleichzeitig statt. Wenn eine Verbindung der Formel III, worin R2 für Alkanoyl steht, in dieser Reaktion verwendet wird, wird die Alkanoylgruppe gleichzeitig mit den Entschwefelungs- und Reduktionsreaktionen weiter hydrolysiert zu dem Benzylalkoholderivat der Formel I, worin R' für Wasserstoff steht.



   Nach dem Verfahren (c-2) werden die Benzylalkoholderivate der Formel I hergestellt, indem man die Verbindung der Formel III alkyliert und die resultierende Verbindung der Formel IV der reduktiven Entschwefelung unterwirft. Die Alkylierung der Verbindung der Formel III kann ausgeführt werden, indem man sie in Gegenwart oder Abwesenheit eines Säureakzeptors in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Alkylierungsmittel behandelt. Geeignete Beispiele von Alkylierungsmitteln sind Niederalkylhalogenide, wie Methyljodid oder Äthylbromid, Triniederalkyloxoniumfluoroborate, wie Trimethyloxoniumfluoroborat oder Triäthyloxoniumfluoroborat und Diniederalkylsulfate, wie Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat.

  Geeignete Beispiele von Säureakzeptoren sind anorganische Basen, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat und organische Basen, wie Pyridin, Triäthylamin oder   1 ,5-Diazabicyclo-[5,4,0]-5-undecen.    Methylenchlorid, Aceton, Chloroform, Methanol, Äthanol, Äther, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran und dergleichen eignen sich als Lösungsmittel. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 0 und   30"C    ausgeführt.



  Durch diese Reaktion wird das Acetophenonderivat der Formel IV hergestellt. Die so erhaltene Verbindung der Formel IV kann vorzugsweise ohne Isolierung aus der Reaktionslösung und/oder Reinigung in der nächsten Stufe verwendet werden.



   Die reduktive Entschwefelung der Verbindung der Formel IV kann ausgeführt werden, indem man sie in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Reduktionsmittel behandelt.



  Geeignete Beispiele von Reduktionsmitteln sind Alkalimetallborhydride, z.B. Natriumborhydrid oder Lithiumborhydrid, Lythiumaluminiumhydrid und dergleichen. Alkanole, z.B. Methanol, Äthanol oder Propanol, Tetrahydrofuran, Dioxan und Dimethoxyäthan eigenen sich als Lösungsmittel.



  Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 0 und   30"C    ausgeführt. In dieser Reaktionsstufe wird die Alkylthiogruppe der Verbindung der Formel IV gleichzeitig mit der Reduktion der Oxogruppe derselben entfernt.



  Wenn in dieser Stufe eine Verbindung der Formel IV, worin R2 für Alkanoyl steht, verwendet wird, wird die Alkanoylgruppe ebenfalls gleichzeitig mit den oben genannten Reaktionen hydrolysiert.



   Die Benzylalkoholderivate der Formel I können alternativ auch nach dem Verfahren (c-3) hergestellt werden, d.h. indem man die Verbindung der Formel III zu einem Benzylalkoholderivat der Formel V reduziert, die Verbindung der Formel V zu einem Benzylalkoholderivat der Formel VI alkyliert und die Verbindung der Formel VI der reduktiven Entschwefelung unterwirft.



   Die Reduktion der Verbindung der Formel III kann ausgeführt werden, indem man sie in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Reduktionsmittel behandelt. Geeignete Beispiele von Reduktionsmitteln sind Alkalimetallborhydride, wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid und dergleichen.



  Alkanole, z.B. Methanol, Äthanol oder Propanol, Tetrahydrofuran und Dioxan eignen sich als Lösungsmittel. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 0 und   30"C    ausgeführt. Wenn eine Verbindung der Formel III, worin R2 für Alkanoyl steht, in dieser Reaktionsstufe verwendet wird, findet die Reduktion der Oxogruppe der Verbindung der Formel III gleichzeitig mit der Hydrolyse der Alkanoylgruppe statt.



   Die anschliessende Alkylierung der Verbindung der Formel V und reduktive Entschwefelung der Verbindung der Formel VI können unter den gleichen Bedingungen ausgeführt werden, wie sie bei der Alkylierung der Verbindung der Formel III bzw. der reduktiven Entschwefelung der Verbindung der Formel IV im Verfahren (c-2) angewandt werden.



   Die   erfindungsgemäss    hergestellten Benzylalkoholderivate der Formel I können erforderlichenfalls in ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze übergeführt werden. Geeignete Beispiele solcher Salze sind anorganische Säureadditionssalze, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Perchlorate, Nitrate, Sulfate oder Phosphate und organische Säureadditionssalze, wie Acetate, Propionate, Glycolate, Lactate, Ascorbate, Maleate, Fumarate, Malonate, Succinate, Oxalate, Citrate, Methansulfonate, Benzolsulfonate, Aminobenzoate, Sulfaminate, Asparaginate, Glutamate oder Nicotinate.



   Das oben beschriebene erfindungsgemässe Verfahren ermöglicht es, die Benzylalkoholderivate der Formel I ohne unerwünschte Nebenreaktionen in einer hohen Ausbeute herzustellen, und ist vorteilhaft für die Herstellung der Benzylalkoholderivate der Formel I in industriellem Massstab. Da das Zwischenprodukt der Formel III im erfindungsgemässen Verfahren ziemlich beständig ist und sich leicht in herkömmlicher Weise isolieren und reinigen lässt, hat das erfindungsgemässe Verfahren auch den Vorteil, dass die Benzylalkoholderivate der Formel I in hoher Reinheit und ohne Verunreinigung mit unerwünschten Nebenprodukten erhalten werden.



   Die Ausdrücke  Niederalkyl  und  Niederalkanoyl  in der Beschreibung und den Ansprüchen bedeuten vorzugsweise unverzweigte oder verzweigte Alkyl- bzw. Alkanoylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.



   Die folgenden Beispiele erläutern praktische und zur Zeit bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung.



      Beispiel     (1)4,97 g 4-Benzyloxyacetophenon werden in 15 ml Thionylchlorid gelöst, worauf 0,02 ml Pyridin zugesetzt werden.



  Das Gemisch wird 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, um das überschüssige Thionylchlorid zu entfernen.

 

  Der Rückstand wird in 30 ml Benzol gelöst. Die Lösung wird zu einem Gemisch aus 4,78 g 3,4-Dimethoxyphenyläthylamin, 90 ml einer   1 0%gen    wässrigen Kaliumcarbonatlösung und 50 ml Benzol gegeben, worauf das Gemisch 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt wird. Die Benzollösung wird aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und die wässrige Schicht mit Äthylacetat extrahiert. Die Benzollösung und der Äthylacetatextrakt werden vereinigt und nacheinander mit Wasser,   1 0%Der    Salzsäure und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. 7,67 g   2-(4-Benzyloxyphenyl)-2-oxo-N-(3 ,4-dimeth-    oxyphenyläthyl)-thioacetamid werden als blassgelbe Nadeln erhalten. Ausbeute: 80,1%.

  Schmelzpunkt 132 bis   133"C.     



   (2) 500 mg   2-(4-Benzyloxyphenyl)-2-oxo-N-(3 ,4-dimeth-    oxyphenyläthyl)-thioacetamid und 610 mg Nickelchloridhexahydrat werden in 30 ml Methanol gelöst, worauf bei Raumtemperatur 700 mg Natriumborhydrid zugegeben werden. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 1,5 Stunden lang gerührt. Unlösliche Substanzen werden abfiltriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, und die Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt, und der kristalline Niederschlag wird durch Filtration isoliert. 360 mg   a-(3,4-Dimethoxyphenyläthylaminomethyl)-4-benzyloxy-    benzylalkohol-hydrochlorid werden erhalten. Ausbeute: 70%.



  Schmelzpunkt 168 bis   170"C.   



   Beispiel 2
2,0 g 2-(4-Benzyloxyphenyl)-2-oxo-N-(3,4-dimethoxyphenyläthyl)-thioacetamid werden in 40 ml Methylenchlorid gelöst, worauf 1,05 g Triäthyloxoniumfluoroborat hinzugegeben werden. Nachdem das Gemisch 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wird es unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 30 ml Äthanol gelöst, worauf 2,1 g Natriumborhydrid zugesetzt werden. Das Gemisch wird 1 Stunde lang bei   Raumtempe-    ratur gerührt. Wasser wird in das Reaktionsgemisch gegossen, worauf das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt wird. Die kristallinen Niederschläge werden durch Filtration isoliert, worauf die Kristalle mit Wasser gewaschen und dann aus Isopropanol umkristallisiert werden. 1,45 g a-(3,4-Dimethoxyphenyläthylaminomethyl)-4-benzyloxybenzylalkohol (freie Base) werden als farblose Nadeln erhalten. Ausbeute: 77,5%.

  Schmelzpunkt 114,5 bis   116"C.   



   Beispiel3
2,2 g   2-(4-Benzyloxyphenyl)-2-oxo-N-(3,4-dimethoxyphe-    nyläthyl)-thioacetamid werden in 30 ml Aceton gelöst, worauf 850 mg Kaliumcarbonat und 1,0 g Methyljodid zugesetzt werden. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die unlöslichen Substanzen werden abfiltriert, worauf das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt wird.



  Der Rückstand wird in 50 ml Methanol gelöst, worauf 300 mg Natriumborhydrid zugesetzt werden. Das Gemisch wird 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise, wie in Beispiel 2 beschrieben, behandelt. 1,65 g a-(3,4-Dimethoxyphenyläthylaminomethyl)-4-benzyloxybenzylalkohol (freie Base) werden als farblose Nadeln erhalten. Ausbeute: 80%.



   Die physikalisch-chemischen Eigenschaften dieses Produktes sind identisch mit denjenigen der in Beispiel 2 erhaltenen Probe.



   Beispiel4    (1)8,0    g   2-(4-Benzyloxyphenyl)-2-oxo-N-(3 ,4-dimethoxy-    phenyläthyl)-thioacetamid werden in 150 ml Methanol gelöst, worauf 500 mg Natriumborhydrid zugesetzt werden.



  Das Gemisch wird 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. 7,5 g 2-(4-Benzyloxyphenyl)-2   hydroxy-N-(3 ,4-dimethoxyphenyläthyl)-thioacetamid    werden als farblose Nadeln erhalten. Ausbeute: 93%.



  Schmelzpunkt 82 bis   84"C.   



   (2) 1,0 g 2-(4-Benzyloxyphenyl)-2-hydroxy-N-(3,4-dimethoxyphenyläthyl)-thioacetamid werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst, worauf 460 mg Triäthyloxoniumfluoroborat zugesetzt werden. Nachdem das Gemisch 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wird es unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 20 ml Methanol und 20 ml Chloroform gelöst, worauf 440 mg Natriumborhydrid zugesetzt werden. Das Gemisch wird 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt.



  Dann wird das Reaktionsgemisch in gleicher Weise, wie in Beispiel 2 beschrieben, behandelt. 780 mg a-(3,4-Dimethoxyphenyläthylaminomethyl)-4-benzyloxybenzylalkohol (freie Base) werden als farblose Nadeln erhalten. Ausbeute 84%.



   Die physikalisch-chemischen Eigenschaften dieses Produktes sind identisch mit denjenigen der in Beispiel 2 erhaltenen Probe.



   Beispiel 5  (1) 5,34 g 4-Acetoxyacetophenon, 20 ml Thionylchlorid, 0,03 ml Pyridin und 6,51 g 3,4-Dimethoxyphenyläthylamin werden in gleicher Weise behandelt, wie in Beispiel 1-(1) beschrieben. 8,5 g 2-(4-Acetoxyphenyl)-2-oxo-N-(3,4-dimethoxyphenyläthyl)-thioacetamid werden als blassgelbes Öl erhalten. Ausbeute: 73%.



  IR,   Vom,,    (cm-'): 1755, 1665 Massenspektrum, m/e: 387 (M+)   NMR (CDC13),      6:2,30(s, 3H,      CH3COO 3,00    (t, 2H, J=7,5   Hzi-CH2-CH2-), 3,84      (s, 6H,-OCHl    x 2)  (2) 1,94 g   2-(4-Acetoxyphenyl)-2-oxo-N-(3 ,4-dimethoxy-      phenyläthyl)-thioacetamid, 1,14    g Triäthyloxoniumfluoroborat und 1,0 g Natriumborhydrid werden in der gleichen Weise, wie in Beispiel 2 beschrieben, behandelt. 1,47 g a-(3,4 Dimethoxyphenyläthylaminomethyl)-4-hydroxybenzylalkohol werden als farblose Prismen erhalten. Ausbeute: 92%.



  Schmelzpunkt 151 bis   153"C.   



   Beispiel 6  (1) 4,08 g 4-Hydroxyacetophenon, 12 ml Thionylchlorid, 0,06 ml Pyridin und 6,51 g 3,4-Dimethoxyphenyläthylamin werden in gleicher Weise, wie in Beispiel 1-(1) beschrieben, behandelt. 3,1 g 2-(4-Hydroxyphenyl)-2-oxo-N-(3,4-dimethoxyphenyläthyl)-thioacetamid werden als blassgelbe Nadeln erhalten. Ausbeute: 30%. Schmelzpunkt 179 bis   1800C    (umkristallisiert aus Äthanol).



   (2) 1,0 g   2-(4-Hydroxyphenyl)-2-oxo-N-,4-dimethoxy-      phenyläthyl)-thioacetamid, 1,37    g Nickelchloridhexahydrat und 1,1 g Natriumborhydrid werden in gleicher Weise, wie in Beispiel 1-(2) beschrieben, behandelt. 230 ml a-(3,4-Dimeth   oxyphenyläthylaminomethyl)-Shydroxybenzylalkohol    werden als farblose Prismen erhalten. Ausbeute: 25%.

 

   Die physikalisch-chemischen Eigenschaften dieses Produktes sind identisch mit denjenigen der in Beispiel 5-(2) erhaltenen Probe.



   Beispiel 7
1,58 g   2-(4-Hydroxyphenyl)-2-oxo-N-(3 P-dimethoxyphe-    nyläthyl)-thioacetamid, 1,13 g Triäthyloxoniumfluoroborat und 870 mg Natriumborhydrid werden in gleicher Weise, wie in Beispiel 2 beschrieben, behandelt. 940 mg   a-(3,4-Dimetho-    xyphenyläthylaminomethyl)-4-hydroxybenzylalkohol werden als farblose Prismen erhalten. Ausbeute: 65%.



   Die physikalisch-chemischen Eigenschaften dieses Produktes sind identisch mit denjenigen der in Beispiel 5-(2) erhaltenen Probe.  



   Beispiel8  (1)6,78 g   2-Benzyloxyacetophenon, 21    ml Thionylchlorid, 0,05 ml Pyridin und 6,54 g 3,4-Dimethoxyphenyläthylamin werden in gleicher Weise, wie in Beispiel 1-(1) beschrieben,   behandelt. 10,3 g 2-(2-Benzyloxyphenyl)-2-oxo-N-(3,4-    dimethoxyphenyläthyl)-thioacetamid werden als blassgelbe Prismen erhalten. Ausbeute: 79%. Schmelzpuntk 112 bis   114"C.   



   (2) 500 mg 2-(2-Benzyloxyphenyl)-2-oxo-N-(3,4-dimetho   xyphenyläthyl)-thioacetamid, 900    mg Nickelchloridhexahydrat und 700 ml Natriumborhydrid werden in der gleichen Weise, wie in Beispiel 1-(2) beschrieben, behandelt. 165 mg   a-(3,4-Dimethoxyphenyläthylaminomethyl)-2-benzyloxy-    benzylalkohol-hydrochlorid werden als farblose Nadeln erhalten. Ausbeut: 32%. Schmelzpunkt 159 bis   160"C.   



   Beispiel 9
2,0 g 2-(2-Benzyloxyphenyl)-2-oxo-N-(3,4-dimethoxyphe   nyläthyl)-thioacetamid, 1,13 g    Triäthyloxoniumfluoroborat und 870 mg Natriumborhydrid werden in der gleichen Weise, wie in Beispiel 2 beschrieben, behandelt. 1,65 g a-(3,4-Di   methoxyphenyläthylaminomethyl)-2-benzyloxybenzylalkohol    (freie Base) werden als farblose Nadeln erhalten. Ausbeute: 82%. Schmelzpunkt 95 bis   97"C    (umkristallisiert aus Isopropanol).



   Beispiel 10
2,2 g 2-(2-Benzyloxyphenyl)-2-oxo-N-(3,4-dimethoxyphe   nyläthyl)-thioacetamid, 850    mg Kaliumcarbonat, 1,0 g Methyljodid und 300 mg Natriumborhydrid werden in gleicher Weise, wie in Beispiel 3 beschrieben, behandelt. 1,1 g   a-(3,4-      Dimethoxyphenyläthylaminomethyl)-2-benzyloxybenzylal-    kohol (freie Base) werden als farblose Nadeln erhalten. Ausbeute: 53%.



   Die physikalisch-chemischen Eigenschaften dieses Produktes sind identisch mit denjenigen der in Beispiel 9 erhaltenen Probe.



   Beispiel   11     (1)2,73 g 2-Hydroxyacetophenon, 8 ml Thionylchlorid,
0,03 ml Pyridin und 2,53 g 3,4-Dimethoxyphenyläthylamin werden in der gleichen Weise, wie in Beispiel 1-(1) beschrieben, behandelt. 4,0 g 2-(2-Hydroxyphenyl)-2-oxo-N  (3,4-dimethoxyphenyläthyl)-thioacetamid werden als blassrotbraune Nadeln erhalten. Ausbeute 58%. Schmelzpunkt 166 bis   168"C    (umkristallisiert aus Äthanol).



   (2) 1,58 g 2-(2-Hydroxyphenyl)-2-oxo-N-(3,4-dimethoxy   phenyläthyl)-thioacetamid, 1,13 g    Thriäthyloxoniumfluoroborat und 1,4 g Natriumborhydrid werden in der gleichen Weise, wie in Beispiel 2 beschrieben, behandelt. 850 mg   a-(3,4-Dimethoxyphenyläthylaminomethyl)-2-hydroxyben-    zylalkohol werden als farbloses Öl erhalten. Ausbeute: 58%.



  Oxalat dieses Produktes: Schmelzpunkt 175 bis   176"C.   



   Beispiel 12  (1) 1,78 g 2-Acetoxyacetophenon, 6 ml Thionylchlorid, 0,02 ml Pyridin und 1,27 g 3,4-Dimethoxyphenyläthylamin werden in der gleichen Weise, wie in Beispiel 1-(1) beschrieben, behandelt. 1,37 g 2-(2-Acetoxyphenyl)-2-oxo-N (3,4-dimethoxyphenyläthyl)-thioacetamid werden als blassgelbes Öl erhalten. Ausbeute: 35%.

 

     IR, v maHCl3 (cm- ):    1760,1670 Massenspektrum, m/e: 387 (M+) NMR   (CDCl3),      6:2,20(s, 3H,      CH3COO-), 2,94      (t,2H,    J = 7,5 Hz,   -CH2-CH2-), 3,85      (s, 6H,-OCH3    x 2)  (2)   2-(2-Acetoxyphenyl)-2-oxo-N-(3,4-dimethoxyphenyl-    äthyl)-thioacetamid, Triäthyloxoniumfluoroborat und Natriumborhydrid werden in der gleichen Weise, wie in Beispiel 2 beschrieben, behandelt. a-(3,4-Dimethoxyphenyläthylaminomethyl)-2-hydroxybenzylalkohol wird erhalten.



   Die physikalisch-chemischen Eigenschaften dieses Produktes sind identisch mit denjenigen der in Beispiel 11-(2) erhaltenen Probe. 



  
 

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 wherein R 'and R3 have the above meanings, alkylated and subjecting the compound of formula VI to reductive desulfurization and then (d) if necessary converting the benzyl alcohol derivative of formula I thus obtained further into a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.



   2. The method according to claim 1, characterized in that one carries out the reductive desulfurization of the compound of formula III using an alkali metal borohydride as reducing agent in the presence of a metal halide, which is selected from nickel chloride, ferrochloride, stannous chloride, zinc chloride and cobalt chloride, in a solvent.



   3. The method according to claim 2, characterized in that one carries out the reductive desulfurization of the compound of formula III at a temperature between 20 and 50 "C.



   4. The method according to claim 1, characterized in that the alkylation of the compound of formula III or the compound of formula V using an alkylating agent which is selected from lower alkyl halides, lower alkyloxonium fluoroborates and di-lower alkyl sulfates, optionally in the presence of an acid acceptor, in one Solvent.



   5. The method according to claim 4, characterized in that one carries out the alkylation of the compound of formula III or the compound of formula V at a temperature between 0 and 30 "C.



   6. The method according to claim 1, characterized in that one carries out the reductive desulfurization of the compound of formula IV or the compound of formula VI using a reducing agent which is selected from alkali metal borohydrides and lithium aluminum hydride in a solvent.



   7. The method according to claim 6, characterized in that one carries out the reductive desulfurization of the compound of formula IV or the compound of formula VI at a temperature between 0 and 30 "C.



   The present invention relates to a new process for the preparation of benzyl alcohol derivatives of the formula:
EMI2.1
 wherein Rl is hydrogen or aralkyl, or the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.



   It is known that the benzyl alcohol derivatives of the formula I or their pharmaceutically acceptable acid addition salts can be used as cardiotonicum or antidiabetic agent (US Pat. No. 4032575).



   From US-PS 4032575 it is known that the compound of formula I can be prepared by combining an a-halogeno-monobenzyloxyacetophenone (A) with 3,4-dimethoxyphenylethylamine (B) to give an a- (3,4-dimethoxyphenylethylamino) ) -monobenzyloxyacetophenone (C) condensed, optionally reducing the compound (C) to an a- (3,4-dimethoxyphenylethylaminomethyl) monobenzyloxybenzyl alcohol (D) and then subjecting the compound (C) or (D) to catalytic hydrogenation.



   As a result of further investigations, a new process for the production of benzyl alcohol derivatives of the formula 1 has now been found.



   According to the invention, the benzyl alcohol derivatives of the formula I are prepared by (a) an acetophenone derivative of the formula:
EMI2.2
 wherein R2 represents hydrogen, alkanoyl or aralkyl, reacted with a thionyl halide, (b) the resulting product with 3,4-dimethoxyphenyl ethylamine to give a thioacetamide derivative of the formula:
EMI2.3
 in which R2 has the meaning given above, and (c-l) subjects the compound of the formula III to reductive desulfurization or (c-2) the compound of the formula III to give an acetophenone derivative of the formula:
EMI3.1




  wherein R3 is alkyl and R2 has the above meanings, alkylates and subjects the compound of the formula IV to reductive desulfurization or (c-3) the compound of the formula III to a benzyl alcohol derivative of the formula:
EMI3.2
 wherein R 'has the above meanings, reduces the compound of formula V to a benzyl alcohol derivative of the formula:
EMI3.3
 wherein Rl and R3 have the meanings given above, alkylated and subjecting the compound of formula VI to reductive desulfurization.



   Preferred meanings of R2 in the acetophenone derivatives of the formula II which are used as starting material in the process according to the invention are hydrogen, lower alkanoyl, such as acetyl or propionyl, and phenyl-lower alkyl, such as benzyl. On the other hand, thionyl chloride is preferably used as the above-mentioned thionyl halide. Preferred meanings of R3 are lower alkyl, such as methyl or ethyl.



   The reaction of the acetophenone derivative of formula II with the thionyl halide can be carried out by dissolving the compound of formula II in the thionyl halide and stirring the solution. This reaction is preferably carried out in the presence of a catalytic amount of an organic base. Suitable examples of such organic bases are pyridine, triethylamine, dimethylaniline and the like. A suitable amount of the thionyl halide to be used is about 3 to 10 moles per mole of the acetophenone derivative of the formula II. The reaction is preferably carried out at a temperature between 10 and 50 ° C.

  The reaction product thus obtained, which is believed to be a mixture of the following two compounds:
EMI3.4
 where X is halogen and R2 has the above meanings, is preferably used in the next step without isolation from the reaction solution and / or purification.



   The reaction of the above-mentioned product with 3,4-dimethoxyphenylethylamine can be carried out in the presence or absence of an acid acceptor in a suitable solvent. Suitable examples of acid acceptors are organic bases such as pyridine, triethylamine, dimethylaniline or N-methylpyrrolidine, and inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate or sodium hydroxide. Suitable solvents are organic solvents, e.g. Benzene, chloroform, methylene chloride, ethyl acetate or dimethylformamide or a mixture of these organic solvents with water. The reaction is preferably carried out at a temperature between 0 and 30 ° C.



   The benzyl alcohol derivatives of the formula I can be prepared from the thioacetamide derivatives of the formula III thus obtained by one of the processes (c-1), (c-2) and (c-3) mentioned above.



   According to process (c-l), the benzyl alcohol derivative of the formula I is prepared by subjecting the compound of the formula III to reductive desulfurization. The reductive desulfurization of the compound of formula III can be carried out by treating it with a reducing agent in the presence of a metal halide in a suitable solvent. Suitable examples of metal halides are nickel chloride, ferrochloride, stannous chloride, zinc chloride, cobalt chloride and the like. Suitable examples of reducing agents are alkali metal borohydrides such as sodium borohydride, lithium borohydride and the like.



  Alkanols, e.g. Methanol, ethanol or propanol, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane and the like are suitable as solvents. The reaction is preferably carried out at a temperature between 20 and 50 ° C. During this reaction process, the desulfurization of the compound of the formula III and the reduction of the oxo group in the 2-position thereof take place simultaneously. If a compound of the formula III, in which R2 is Alkanoyl is used in this reaction, the alkanoyl group is simultaneously hydrolyzed simultaneously with the desulfurization and reduction reactions to give the benzyl alcohol derivative of the formula I in which R 'is hydrogen.



   Process (c-2) produces the benzyl alcohol derivatives of the formula I by alkylating the compound of the formula III and subjecting the resulting compound of the formula IV to reductive desulfurization. The alkylation of the compound of formula III can be carried out by treating it with an alkylating agent in the presence or absence of an acid acceptor in a suitable solvent. Suitable examples of alkylating agents are lower alkyl halides, such as methyl iodide or ethyl bromide, tri-lower alkyloxonium fluoroborates, such as trimethyloxonium fluoroborate or triethyloxonium fluoroborate, and di-lower alkyl sulfates, such as dimethyl sulfate or diethyl sulfate.

  Suitable examples of acid acceptors are inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate or sodium bicarbonate and organic bases such as pyridine, triethylamine or 1,5-diazabicyclo- [5,4,0] -5-undecene. Methylene chloride, acetone, chloroform, methanol, ethanol, ether, dimethylformamide, tetrahydrofuran and the like are suitable as solvents. The reaction is preferably carried out at a temperature between 0 and 30 ° C.



  The acetophenone derivative of the formula IV is prepared by this reaction. The compound of formula IV thus obtained can preferably be used in the next step without isolation from the reaction solution and / or purification.



   The reductive desulfurization of the compound of formula IV can be carried out by treating it in a suitable solvent with a reducing agent.



  Suitable examples of reducing agents are alkali metal borohydrides, e.g. Sodium borohydride or lithium borohydride, lytium aluminum hydride and the like. Alkanols, e.g. Methanol, ethanol or propanol, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane are suitable as solvents.



  The reaction is preferably carried out at a temperature between 0 and 30 ° C. In this reaction stage, the alkylthio group of the compound of the formula IV is removed simultaneously with the reduction of the oxo group thereof.



  If a compound of formula IV in which R2 is alkanoyl is used in this step, the alkanoyl group is also hydrolyzed simultaneously with the above-mentioned reactions.



   Alternatively, the benzyl alcohol derivatives of formula I can also be prepared by process (c-3), i.e. by reducing the compound of formula III to a benzyl alcohol derivative of formula V, alkylating the compound of formula V to a benzyl alcohol derivative of formula VI and subjecting the compound of formula VI to reductive desulfurization.



   The reduction of the compound of formula III can be carried out by treating it with a reducing agent in a suitable solvent. Suitable examples of reducing agents are alkali metal borohydrides such as sodium borohydride, lithium borohydride and the like.



  Alkanols, e.g. Methanol, ethanol or propanol, tetrahydrofuran and dioxane are suitable as solvents. The reaction is preferably carried out at a temperature between 0 and 30 ° C. If a compound of the formula III in which R 2 is alkanoyl is used in this reaction stage, the reduction of the oxo group of the compound of the formula III takes place simultaneously with the hydrolysis of the alkanoyl group instead of.



   The subsequent alkylation of the compound of the formula V and reductive desulfurization of the compound of the formula VI can be carried out under the same conditions as in the alkylation of the compound of the formula III or the reductive desulfurization of the compound of the formula IV in the process (c-2 ) are applied.



   The benzyl alcohol derivatives of the formula I prepared according to the invention can, if necessary, be converted into their pharmaceutically acceptable acid addition salts. Suitable examples of such salts are inorganic acid addition salts, such as hydrochlorides, hydrobromides, perchlorates, nitrates, sulfates or phosphates and organic acid addition salts, such as acetates, propionates, glycolates, lactates, ascorbates, maleates, fumarates, malonates, succinates, benzol sulfates, citrate sulfates, citrate sulfates , Aminobenzoates, sulfaminates, asparaginates, glutamates or nicotinates.



   The process according to the invention described above makes it possible to produce the benzyl alcohol derivatives of the formula I in a high yield without undesired side reactions, and is advantageous for the production of the benzyl alcohol derivatives of the formula I on an industrial scale. Since the intermediate of formula III is quite stable in the process according to the invention and can be easily isolated and cleaned in a conventional manner, the process according to the invention also has the advantage that the benzyl alcohol derivatives of formula I are obtained in high purity and without contamination with undesired by-products.



   The terms lower alkyl and lower alkanoyl in the description and the claims preferably mean unbranched or branched alkyl or alkanoyl groups having 1 to 4 carbon atoms.



   The following examples illustrate practical and currently preferred embodiments of the invention.



      Example (1) 4.97 g of 4-benzyloxyacetophenone are dissolved in 15 ml of thionyl chloride, after which 0.02 ml of pyridine is added.



  The mixture is stirred at room temperature for 5 hours. The mixture is concentrated under reduced pressure to remove the excess thionyl chloride.

 

  The residue is dissolved in 30 ml of benzene. The solution is added to a mixture of 4.78 g of 3,4-dimethoxyphenylethylamine, 90 ml of a 10% aqueous potassium carbonate solution and 50 ml of benzene, and the mixture is stirred for 4 hours at room temperature. The benzene solution is separated from the reaction mixture and the aqueous layer is extracted with ethyl acetate. The benzene solution and the ethyl acetate extract are combined and washed successively with water, 10% hydrochloric acid and water. The organic layer is dried and evaporated under reduced pressure. The residue is recrystallized from ethanol. 7.67 g of 2- (4-benzyloxyphenyl) -2-oxo-N- (3, 4-dimethoxyphenylethyl) thioacetamide are obtained as pale yellow needles. Yield: 80.1%.

  Melting point 132 to 133 "C.



   (2) 500 mg of 2- (4-benzyloxyphenyl) -2-oxo-N- (3,4-dimethoxyphenylethyl) thioacetamide and 610 mg of nickel chloride hexahydrate are dissolved in 30 ml of methanol, after which 700 mg of sodium borohydride are added at room temperature. The mixture is stirred at the same temperature for 1.5 hours. Insoluble substances are filtered off and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue is dissolved in chloroform and the solution is washed with water, dried and then evaporated under reduced pressure. The residue is treated with ethanolic hydrogen chloride and the crystalline precipitate is isolated by filtration. 360 mg of a- (3,4-dimethoxyphenylethylaminomethyl) -4-benzyloxy-benzyl alcohol hydrochloride are obtained. Yield: 70%.



  Melting point 168 to 170 "C.



   Example 2
2.0 g of 2- (4-benzyloxyphenyl) -2-oxo-N- (3,4-dimethoxyphenylethyl) thioacetamide are dissolved in 40 ml of methylene chloride, after which 1.05 g of triethyloxonium fluoroborate is added. After the mixture has been stirred at room temperature for 1.5 hours, it is concentrated under reduced pressure. The residue is dissolved in 30 ml of ethanol, after which 2.1 g of sodium borohydride are added. The mixture is stirred at room temperature for 1 hour. Water is poured into the reaction mixture, whereupon the mixture is concentrated under reduced pressure. The crystalline precipitates are isolated by filtration, whereupon the crystals are washed with water and then recrystallized from isopropanol. 1.45 g of a- (3,4-dimethoxyphenylethylaminomethyl) -4-benzyloxybenzyl alcohol (free base) are obtained as colorless needles. Yield: 77.5%.

  Melting point 114.5 to 116 "C.



   Example3
2.2 g of 2- (4-benzyloxyphenyl) -2-oxo-N- (3,4-dimethoxyphenylethyl) thioacetamide are dissolved in 30 ml of acetone, after which 850 mg of potassium carbonate and 1.0 g of methyl iodide are added. The mixture is stirred at room temperature overnight. The insoluble substances are filtered off and the filtrate is concentrated under reduced pressure.



  The residue is dissolved in 50 ml of methanol, after which 300 mg of sodium borohydride are added. The mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. Then the reaction mixture is treated in the same manner as described in Example 2. 1.65 g of a- (3,4-dimethoxyphenylethylaminomethyl) -4-benzyloxybenzyl alcohol (free base) are obtained as colorless needles. Yield: 80%.



   The physicochemical properties of this product are identical to those of the sample obtained in Example 2.



   Example 4 (1) 8.0 g of 2- (4-benzyloxyphenyl) -2-oxo-N- (3,4-dimethoxyphenylethyl) thioacetamide are dissolved in 150 ml of methanol, after which 500 mg of sodium borohydride are added.



  The mixture is stirred at room temperature for 1 hour. The mixture is concentrated under reduced pressure. The residue is dissolved in chloroform and the solution washed with water, dried and evaporated under reduced pressure. The residue is recrystallized from isopropanol. 7.5 g of 2- (4-benzyloxyphenyl) -2 hydroxy-N- (3, 4-dimethoxyphenylethyl) thioacetamide are obtained as colorless needles. Yield: 93%.



  Melting point 82 to 84 "C.



   (2) 1.0 g of 2- (4-benzyloxyphenyl) -2-hydroxy-N- (3,4-dimethoxyphenylethyl) thioacetamide is dissolved in 20 ml of methylene chloride, after which 460 mg of triethyloxonium fluoroborate are added. After the mixture has been stirred at room temperature for 30 minutes, it is concentrated under reduced pressure. The residue is dissolved in a mixture of 20 ml of methanol and 20 ml of chloroform, after which 440 mg of sodium borohydride are added. The mixture is stirred at room temperature for 1 hour.



  Then the reaction mixture is treated in the same manner as described in Example 2. 780 mg of a- (3,4-dimethoxyphenylethylaminomethyl) -4-benzyloxybenzyl alcohol (free base) are obtained as colorless needles. Yield 84%.



   The physicochemical properties of this product are identical to those of the sample obtained in Example 2.



   Example 5 (1) 5.34 g of 4-acetoxyacetophenone, 20 ml of thionyl chloride, 0.03 ml of pyridine and 6.51 g of 3,4-dimethoxyphenylethylamine are treated in the same manner as described in Example 1- (1). 8.5 g of 2- (4-acetoxyphenyl) -2-oxo-N- (3,4-dimethoxyphenylethyl) thioacetamide are obtained as a pale yellow oil. Yield: 73%.



  IR, vom ,, (cm- '): 1755, 1665 mass spectrum, m / e: 387 (M +) NMR (CDC13), 6: 2.30 (s, 3H, CH3COO 3.00 (t, 2H, J = 7.5 Hzi-CH2-CH2-), 3.84 (s, 6H, -OCHl x 2) (2) 1.94 g of 2- (4-acetoxyphenyl) -2-oxo-N- (3, 4- Dimethoxy-phenylethyl) thioacetamide, 1.14 g of triethyloxonium fluoroborate and 1.0 g of sodium borohydride are treated in the same manner as described in Example 2. 1.47 g of a- (3,4-dimethoxyphenylethylaminomethyl) -4-hydroxybenzyl alcohol are used as Colorless prisms obtained, yield: 92%.



  Melting point 151 to 153 "C.



   Example 6 (1) 4.08 g of 4-hydroxyacetophenone, 12 ml of thionyl chloride, 0.06 ml of pyridine and 6.51 g of 3,4-dimethoxyphenylethylamine are treated in the same manner as described in Example 1- (1). 3.1 g of 2- (4-hydroxyphenyl) -2-oxo-N- (3,4-dimethoxyphenylethyl) thioacetamide are obtained as pale yellow needles. Yield: 30%. Melting point 179 to 1800C (recrystallized from ethanol).



   (2) 1.0 g of 2- (4-hydroxyphenyl) -2-oxo-N-, 4-dimethoxyphenylethyl) thioacetamide, 1.37 g of nickel chloride hexahydrate and 1.1 g of sodium borohydride are used in the same manner as in Example 1- (2) described. 230 ml of a- (3,4-dimethoxyphenylethylaminomethyl) -hydroxybenzyl alcohol are obtained as colorless prisms. Yield: 25%.

 

   The physicochemical properties of this product are identical to those of the sample obtained in Example 5- (2).



   Example 7
1.58 g of 2- (4-hydroxyphenyl) -2-oxo-N- (3 P-dimethoxyphenylethyl) thioacetamide, 1.13 g of triethyloxonium fluoroborate and 870 mg of sodium borohydride are treated in the same manner as described in Example 2 . 940 mg of a- (3,4-dimethoxyphenylethylaminomethyl) -4-hydroxybenzyl alcohol are obtained as colorless prisms. Yield: 65%.



   The physicochemical properties of this product are identical to those of the sample obtained in Example 5- (2).



   Example 8 (1) 6.78 g of 2-benzyloxyacetophenone, 21 ml of thionyl chloride, 0.05 ml of pyridine and 6.54 g of 3,4-dimethoxyphenylethylamine are treated in the same manner as described in Example 1- (1). 10.3 g of 2- (2-benzyloxyphenyl) -2-oxo-N- (3,4-dimethoxyphenylethyl) thioacetamide are obtained as pale yellow prisms. Yield: 79%. Melting point 112 to 114 "C.



   (2) 500 mg of 2- (2-benzyloxyphenyl) -2-oxo-N- (3,4-dimethoxyphenylethyl) thioacetamide, 900 mg of nickel chloride hexahydrate and 700 ml of sodium borohydride are prepared in the same manner as in Example 1- (2 ) described, treated. 165 mg of a- (3,4-dimethoxyphenylethylaminomethyl) -2-benzyloxy-benzyl alcohol hydrochloride are obtained as colorless needles. Yield: 32%. Melting point 159 to 160 "C.



   Example 9
2.0 g of 2- (2-benzyloxyphenyl) -2-oxo-N- (3,4-dimethoxyphenylethyl) thioacetamide, 1.13 g of triethyloxonium fluoroborate and 870 mg of sodium borohydride are prepared in the same manner as described in Example 2. treated. 1.65 g of a- (3,4-dimethoxyphenylethylaminomethyl) -2-benzyloxybenzyl alcohol (free base) are obtained as colorless needles. Yield: 82%. Melting point 95 to 97 "C (recrystallized from isopropanol).



   Example 10
2.2 g of 2- (2-benzyloxyphenyl) -2-oxo-N- (3,4-dimethoxyphenyl ethyl) thioacetamide, 850 mg of potassium carbonate, 1.0 g of methyl iodide and 300 mg of sodium borohydride are used in the same manner as in Example 3 described, treated. 1.1 g of a- (3,4-dimethoxyphenylethylaminomethyl) -2-benzyloxybenzyl alcohol (free base) are obtained as colorless needles. Yield: 53%.



   The physicochemical properties of this product are identical to those of the sample obtained in Example 9.



   Example 11 (1) 2.73 g 2-hydroxyacetophenone, 8 ml thionyl chloride,
0.03 ml of pyridine and 2.53 g of 3,4-dimethoxyphenylethylamine are treated in the same manner as described in Example 1- (1). 4.0 g of 2- (2-hydroxyphenyl) -2-oxo-N (3,4-dimethoxyphenylethyl) thioacetamide are obtained as pale red-brown needles. Yield 58%. Melting point 166 to 168 "C (recrystallized from ethanol).



   (2) 1.58 g of 2- (2-hydroxyphenyl) -2-oxo-N- (3,4-dimethoxyphenylethyl) thioacetamide, 1.13 g of triethyloxonium fluoroborate and 1.4 g of sodium borohydride are in the same manner as described in Example 2. 850 mg of a- (3,4-dimethoxyphenylethylaminomethyl) -2-hydroxybenzyl alcohol are obtained as a colorless oil. Yield: 58%.



  Oxalate of this product: melting point 175 to 176 "C.



   Example 12 (1) 1.78 g of 2-acetoxyacetophenone, 6 ml of thionyl chloride, 0.02 ml of pyridine and 1.27 g of 3,4-dimethoxyphenylethylamine are treated in the same manner as described in Example 1- (1). 1.37 g of 2- (2-acetoxyphenyl) -2-oxo-N (3,4-dimethoxyphenylethyl) thioacetamide are obtained as a pale yellow oil. Yield: 35%.

 

     IR, v maHCl3 (cm-): 1760.1670 mass spectrum, m / e: 387 (M +) NMR (CDCl3), 6: 2.20 (s, 3H, CH3COO-), 2.94 (t, 2H, J = 7.5 Hz, -CH2-CH2-), 3.85 (s, 6H, -OCH3 x 2) (2) 2- (2-acetoxyphenyl) -2-oxo-N- (3,4-dimethoxyphenyl- Ethyl) thioacetamide, triethyloxonium fluoroborate and sodium borohydride are treated in the same manner as described in Example 2. a- (3,4-Dimethoxyphenylethylaminomethyl) -2-hydroxybenzyl alcohol is obtained.



   The physicochemical properties of this product are identical to those of the sample obtained in Example 11- (2).

Claims (7)

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Benzylalkoholderivaten der Formel: EMI1.1 worin R1 für Wasserstoff oder Aralkyl steht, oder pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man (a) ein Acetophenonderivat der Formel: EMI1.2 worin R2 für Wasserstoff, Alkanoyl oder Aralkyl steht, mit einem Thionylhalogenid umsetzt, (b) das resultierende Produkt mit 3,4-Dimethoxy-phenyläthylamin zu einem Thioacetamidderivat der Formel: EMI1.3 worin R2 die obige Bedeutung hat, umsetzt und (c)-i) die Verbindung der Formel III der reduktiven Entschwefelung unterwirft oder (c)-ii) die Verbindung der Formel III zu einem Acetophenonderivat der Formel:  PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of benzyl alcohol derivatives of the formula: EMI1.1  wherein R1 represents hydrogen or aralkyl, or pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, characterized in that (a) an acetophenone derivative of the formula: EMI1.2  wherein R2 is hydrogen, alkanoyl or aralkyl, reacted with a thionyl halide, (b) the resulting product with 3,4-dimethoxy-phenylethylamine to give a thioacetamide derivative of the formula: EMI1.3  in which R2 has the meaning given above, and (c) -i) subjects the compound of the formula III to reductive desulfurization or (c) -ii) the compound of the formula III to give an acetophenone derivative of the formula: : EMI1.4 worin R3 für Alkyl steht und R2 die obigen Bedeutungen hat, alkyliert und die Verbindung der Formel IV der reduktiven Entschwefelung unterwirft oder (c)-iii) die Verbindung der Formel III zu einem Benzylalkoholderivat der Formel: EMI1.5 worin R1 die obigen Bedeutungen hat, reduziert, die Verbindung der Formel V zu einem Benzylalkoholderivat der Formel: EMI1.6 worin R' und R3 die obigen Bedeutungen haben, alkyliert und die Verbindung der Formel VI der reduktiven Entschwefelung unterwirft und dann (d) erforderlichenfalls das so erhaltene Benzylalkoholderivat der Formel I weiter in ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz davon überführt. : EMI1.4  wherein R3 is alkyl and R2 has the meanings given above, alkylates and subjects the compound of the formula IV to reductive desulfurization or (c) -iii) the compound of the formula III to a benzyl alcohol derivative of the formula: EMI1.5  wherein R1 has the above meanings, reduces the compound of formula V to a benzyl alcohol derivative of the formula: EMI1.6   wherein R 'and R3 have the above meanings, alkylated and subjecting the compound of formula VI to reductive desulfurization and then (d) if necessary converting the benzyl alcohol derivative of formula I thus obtained further into a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die reduktive Entschwefelung der Verbindung der Formel III unter Verwendung eines Alkalimetallborhydrids als Reduktionsmittel in Gegenwart eines Metallhalogenides, das aus Nickelchlorid, Ferrochlorid, Stannochlorid, Zinkchlorid und Kobaltchlorid gewählt ist, in einem Lösungsmittel ausführt.  2. The method according to claim 1, characterized in that one carries out the reductive desulfurization of the compound of formula III using an alkali metal borohydride as reducing agent in the presence of a metal halide, which is selected from nickel chloride, ferrochloride, stannous chloride, zinc chloride and cobalt chloride, in a solvent. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die reduktive Entschwefelung der Verbindung der Formel III bei einer Temperatur zwischen 20 und 50"C ausführt.  3. The method according to claim 2, characterized in that one carries out the reductive desulfurization of the compound of formula III at a temperature between 20 and 50 "C. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Alkylierung der Verbindung der Formel III oder der Verbindung der Formel V unter Verwendung eines Alkylierungsmittels, das aus niederen Alkylhalogeniden, niederen Alkyloxoniumfluoroboraten und Diniederalkylsulfaten gewählt ist, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors, in einem Lösungsmittel ausführt.  4. The method according to claim 1, characterized in that the alkylation of the compound of formula III or the compound of formula V using an alkylating agent which is selected from lower alkyl halides, lower alkyloxonium fluoroborates and di-lower alkyl sulfates, optionally in the presence of an acid acceptor, in one Solvent. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Alkylierung der Verbindung der Formel III oder der Verbindung der Formel V bei einer Temperatur zwischen 0 und 30"C ausführt.  5. The method according to claim 4, characterized in that one carries out the alkylation of the compound of formula III or the compound of formula V at a temperature between 0 and 30 "C. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die reduktive Entschwefelung der Verbindung der Formel IV oder der Verbindung der Formel VI unter Verwendung eines Reduktionsmittels, das aus Alkalimetallborhydriden und Lithiumaluminiumhydrid gewählt ist, in einem Lösungsmittel ausführt.  6. The method according to claim 1, characterized in that one carries out the reductive desulfurization of the compound of formula IV or the compound of formula VI using a reducing agent which is selected from alkali metal borohydrides and lithium aluminum hydride in a solvent. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die reduktive Entschwefelung der Verbindung der Formel IV oder der Verbindung der Formel VI bei einer Temperatur zwischen 0 und 30"C ausführt.  7. The method according to claim 6, characterized in that one carries out the reductive desulfurization of the compound of formula IV or the compound of formula VI at a temperature between 0 and 30 "C. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von Benzylalkoholderivaten der Formel: EMI2.1 worin Rl für Wasserstoff oder Aralkyl steht, oder den pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen davon.  The present invention relates to a new process for the preparation of benzyl alcohol derivatives of the formula: EMI2.1  wherein Rl is hydrogen or aralkyl, or the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof. Es ist bekannt, dass die Benzylalkoholderivate der Formel I oder deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze als Cardiotonicum oder Antidiabeticum brauchbar sind (US-PS Nr.4032575).  It is known that the benzyl alcohol derivatives of the formula I or their pharmaceutically acceptable acid addition salts can be used as cardiotonicum or antidiabetic agent (US Pat. No. 4032575). Aus der US-PS 4032575 ist bekannt, dass die Verbindung der Formel I hergestellt werden kann, indem man ein a-Halogen-monobenzyloxyacetophenon (A) mit 3,4-Dimethoxyphenyläthylamin (B) zu einem a-(3,4-Dimethoxyphenyl äthylamino)-monobenzyloxyacetophenon (C) kondensiert, gegebenenfalls die Verbindung (C) zu einem a-(3,4-Dimethoxyphenyläthylaminomethyl)-monobenzyloxybenzylalkohol (D) reduziert und dann die Verbindung (C) bzw. (D) der katalytischen Hydrierung unterwirft.  From US-PS 4032575 it is known that the compound of formula I can be prepared by using an a-halo-monobenzyloxyacetophenone (A) with 3,4-dimethoxyphenylethylamine (B) to give an a- (3,4-dimethoxyphenylethylamino) ) -monobenzyloxyacetophenone (C) condensed, optionally reducing the compound (C) to an a- (3,4-dimethoxyphenylethylaminomethyl) monobenzyloxybenzyl alcohol (D) and then subjecting the compound (C) or (D) to catalytic hydrogenation.   Als Ergebnis weiterer Untersuchungen wurde nun aber ein neues Verfahren zur Herstellung von Benzylalkoholderivaten der Formel 1 gefunden.  As a result of further investigations, a new process for the production of benzyl alcohol derivatives of the formula 1 has now been found. Erfindungsgemäss werden die Benzylalkoholderivate der Formel I hergestellt, indem man (a) ein Acetophenonderivat der Formel: EMI2.2 worin R2 für Wasserstoff, Alkanoyl oder Aralkyl steht, mit einem Thionylhalogenid umsetzt, (b) das resultierende Produkt mit 3,4-Dimethoxyphenyl äthylamin zu einem Thioacetamidderivat der Formel: EMI2.3 worin R2 die obige Bedeutung hat, umsetzt und (c-l) die Verbindung der Formel III der reduktiven Entschwefelung unterwirft oder (c-2) die Verbindung der Formel III zu einem Acetophenonderivat der Formel: **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.  According to the invention, the benzyl alcohol derivatives of the formula I are prepared by (a) an acetophenone derivative of the formula: EMI2.2  wherein R2 represents hydrogen, alkanoyl or aralkyl, reacted with a thionyl halide, (b) the resulting product with 3,4-dimethoxyphenyl ethylamine to give a thioacetamide derivative of the formula: EMI2.3  in which R2 has the meaning given above, and (c-l) subjects the compound of the formula III to reductive desulfurization or (c-2) the compound of the formula III to give an acetophenone derivative of the formula: ** WARNING ** End of CLMS field could overlap beginning of DESC **.
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