DE2167319C2

DE2167319C2 - Verfahren zur Herstellung von 2-Mercapto-1,3,4-thiadiazolen

Info

Publication number: DE2167319C2
Application number: DE19712167319
Authority: DE
Inventors: Takahiro Fukuoka Furuhashi; Hirokichi Nishinomiya Harada; Kazuo Kyoto Kariyone; Masaru Takatsuki Kurita; Hitoshi Toyonaka Nakamura; Yutaka Toyonaka Ueda; Hirotoshi Ikeda Watanabe
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1970-12-30
Filing date: 1971-12-15
Publication date: 1984-07-05
Also published as: GB1382998A; FR2121103A5; DE2162324A1; DE2162324C2; US3798229A; CH563380A5; CH569725A5; DE2167320C2

Description

(D

in der Ri ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Salz der Dithiocarbazinsäure der allgemeinen Formel (II)

H₂N-NH-C

SH

mit einem Iminoäther der allgemeinen Formel (III)
OR₃

R₁-C=NH Ο

durch Umsetzung von Thiosemicarbazid mit Essigsäureanhydrid,
ίο (2) Erhitzen des erhaltenen Aeetylthiosemicarbazids,

(3) Hydrolyse des erhaltenen 2-Acetamido-5-methylthiadiazols in Gegenwart von Schwefelsäure

(4) Umsetzung des erhaltenen 2-Amino-5-methylthiadiazols mit Natriumnitrit in Gegenwart von Bromwasserstoff unter Bildung des 2-Brom-5-methylthiadiazols über das intermediär entstandene Diazoniumsalz,

(Π) (5) Umsetzung der erhaltenen Verbindung mit Thioharnstoff und

(6) Hydrolyse des erhaltenen 2-Amidinothio-5-methylthiadiazols hergestellt. In ähnlicher Weise kann das 2-Mercapto-l,3,4-thiadiazol hergestellt werden.

Dieses bekannte Verfahren hat folgende Nachteile:

25

in der Ri ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R3 einen niederen Alkylrest bedeuten, oder dessen Salz kondensiert.

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-Mercapto-1,3,4-thiadiazolen der allgemeinen Formel (I)

N-N

R₁

(I)

40

in der Ri ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Salz der Dithiocarbazinsäure der allgemeinen Formel (II)

H₂N-NH-C

(Π)

SH

mit einem Iminoäther der allgemeinen Formel (III)
OR₃

R₁-C=NH

55

(ID)

in der Ri ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und Ri einen niederen Alkylrest bedeuten, oder dessen Salz kondensiert.

Der Ausdruck niederer Alkylrest bedeutet einen urivcrzweigtcn oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6, vorzugsweise I bis 4 Kohlenstoffatomen. Spezielle Beispiele für diese Alkylrcstc sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-. Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl, Peiityl- und llexyl-

(a) Thiosemicarbazid ist eine teure Ausgangsverbindung;

(b) das Verfahren erfordert sechs Stufen zur Herstellung von 2-Mercapto-5-methylthiadiazol aus Thiosemicarbazid;

(c) das Verfahren ist umständlich und

(d) die Ausbeute an 2-Mercapto-5-methylthiadiazol ist sehr schlecht, weil das beim Diazotieren von 2-Amino-5-methyl-thiadiazol entstehende Diazoniumsalz und das daraus gebildete 2-Brom-5-methylthiaJiazol sehr instabil sind.

Das Verfahren ist daher für die technische Anwendung ungeeignet.

Bei der in »J. Chem. Soc«, 1962,5149—5152 beschriebenen Synthese von substituierten Triazolen werden Salze oder Methylester der Dithiocarbazinsäure mit aromatischen Verbindungen, wie Methylbenzimidoat, kondensiert. Neben dem gewünschten 1,2,4-Triazol entsteht auch ein 1,3,4-Thiadiazol. Werden jedoch Ammonium- oder Kaliumsalze der Dilhiocarbazinsäure mit einer aliphatisch-aromatischen Verbindung, wie Phenylacetimidoat. kondensiert, so erfolgt keine Ringbildung mehr; man erhält statt dessen Phenylacetamid. Es war daher um so überraschender, daß eine solche Cyclisierungsreaktion mit rein aliphatischen Verbindungen, wie die Verbindungen der Formel III, durchgeführt werden kann.

Das erfindungsgemäße Verfahren hat den Vorteil, daß die 2-Mercapto-1,3,4-thiadiazole der allgemeinen Formel (I) in einem einstufigen Verfahren und in guten Ausbeuten hergestellt werden können.

Als Salze der Dithiocarbazinsäure der allgemeinen Formel (II) können die Alkalimetallsalze, wie die Natrium- und Kaliumsalze, die Salze mit Ammoniak, Hydrazin oder primären, sekundären oder tertiären aliphatischen Aminen, wie Methylamin, Dimcthylamin oderTrimcthylamin. Äthylamin. Diäthylamin oder Triethylamin. Propylamin, Dipropylamin oder Tripropylamin, Methyläthylamin, Diäthylpropylamin oder Dimethylisopropylamin, oder mit heterocyclischen Aminen, wie Pyridin. λ-, ß- oder /-Picolin, Pyrrolidin. N-Mcthylpyrrolidin. Iniiduzolidin, Piperidin, N-Methylpipcridin oder Pipera-

zin verwendet werden.

Die Umsetzung des Salzes der Dithiocarbazinsäure der allgemeinen Formel (I!) mit dem Iminoäther der aligemeinen Formel (III) oder dessen Salz kann in Gegenwart einer Base, z. B. eines Alkalimetalls, wie Natrium oder Kalium, eines Alkalimetallhydroxids oder -alkoxids, oder einer organischen Base, wie Pyridin, λ-, β- oder /-Picolin, durchgeführt werden. Sofern die Base eine Flüssigkeit ist, kann sie auch als Lösungsmittel dienen. Die Umsetzung kann in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt werden. Beispielsweise für verwendbare Lösungsmittel sind Diäthyläther. Acetonitril, Chloroform, Methylendichlorid, Trichloräthylen und andere inerte Lösungsmittel. Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders kritisch. Die Um-Setzung kann bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden. Wird z. B. Acetoiminoäthyläther-hydrochlorid als Ausgangsverbindung eingesetzt, so kann diese Verbindung durch Umsetzung von Acetonitril mit Äthanol in Gegenwart von Chlorwasserstoff hergestellt werden. Andere Iminoäther können in ähnlicher Weise hergestellt werden.

Das Beispiel erläutert die Erfindung.

Ausführungsbeispiel

(a) Herstellung von
2-Mercapto-5-methyl-l,3,4-thiadiazol

25

30

Ein Gemisch aus 5 g Hydrazin-monohydrat, 100 g γ-Picolin und 5 ml Isopropanol wird unter Eiskühlung und Rühren tropfenweise mit 7,6 g Schwefelkohlenstoff versetzt. Die Farbe der gebildeten weißen Aufschlämmung schlägt allmählich in ein gelbstichiges Weiß um und wird zwei Stunden unter Eiskühlung gerührt. Nach beendeter Umsetzung werden die ausgefällten Kristalle abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck im Exsiccator getrocknet. Es werden 17,1 gdes v-Picolinsalzes der Dithiocarbazinsäure erhalten.

8,5 g des erhaltenen Picolinsalzes und 6,2 g Acetoimidoäthylätherhydrochlorid werden in 80 ml γ-Picolin suspendiert. Die Suspension wird drei Stunden bei 8O⁰C unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 50 ml 5prozentiger Natronlauge gelöst. Die Lösung wird 16 bis 18 Stunden stehengelassen. Danach werden unlösliche Stoffe abfiltriert. Das Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,0 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 3,6 g 2-Mercapto-5-methyl-1,3,4-thiadiazol von F. 178 bis 180° C.

55

(b) Herstellung von
2-Mercapto-5-methyl-l,3,4-thiadiazol

Durch Umsetzung von 5,0 g Hydrazin-monohydrat mit 7,6 g Schwefelkohlenstoff und 100 ml /-Picolin gemaß (a) wird das /-Picolinsalz der Dithiocarbazinsäure erhalten. Die erhaltene Suspension des v-Picolinsalzes wird unmittelbar mit 15 g Acetoimidoäthyläther-hydrochlorid versetzt und drei Stunden bei 8O⁰C gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck tv-, abdestilliert und der Rückstand in 100 ml 5prozcntiger Natronlauge gelöst. Die Lösung wird 16 bis 18 Stunden stehengelassen und danach filtriert. Das Filtrat wird mit konzentrierter Schwefelsaure versetzt, und die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 8,4 g 2-Mercapto-5-rneihyl-l,3,4-thiadiazol von F. 181⁰C.

(c) Herstellung von
2-Mercapto-5-methyl-1,3,4-thiadiazol

Eine Suspension des Natriumsalzes der Dithiocarbazinsäure wird durch Rühren eines Gemisches aus 5,0 g Hydrazin-monohydrat, 7,6 g Schwefelkohlenstoff und 4,0 g pulverisiertem Natriumhydroxid in 100 ml r-Picolin unter Eiskühlung und Behandlung des Gemisches gemäß (a) hergestellt. Die erhaltene Suspension wird mit 15 g Acetoimidoäthyläther-hydrochlorid versetzt, drei Stunden auf 8O⁰C erhitzt und gemäß (b) aufgearbeitet. Es werden 8,5 g S-Mercapto-S-methyl-I.S^-thiadiazol von F. 178° C erhalten.

(d) Herstellung von
2-Mercapto-5-methyl-1,3,4-thiadiazol

3,7 g Chlorwasserstoffgas werden in 4,6 g mit einem Molekularsieb getrocknetem Äthanol absorbiert. Danach wird die Äthanollösung von Chlorwasserstoff mit 4,5 g Acetonitril unter Eiskühlung versetzt. Das Gemisch wird 7wei Stunden bei O⁰C und anschließend 16 bis 18 Stunden im Kühlschrank stehengelassen. Man erhält das Acetoimidoäthyläther-hydrochlorid. Andererseits wird das /-Picolinsalz der Dithiocarbazinsäure durch Umsetzen eines Gemisches von 5,0 g Hydrazinmonohydrat und 7,6 g Schwefelkohlenstoff in 100 ml ;■-Picolin gemäß (a) hergestellt.

Das erhaltene /-Picolinsalz und das Acetoimidoäthyläther-hydrochlorid werden gemäß (b) umgesetzt. Man erhält 6,2 g 2-Mercapto-5-methyl-1,3,4-thiadiazol von F. 560° C.

(e) Herstellung von

2- Mercapto-5-methyl-1,3,4-thiadiazol

Eine Lösung von 20 g Hydrazin-monohydrat in 64 g Methanol wird bei 0 bis 10°C unter Rühren tropfenweise mit 15 g Schwefelkohlenstoff versetzt. Das Gemisch wird eine weitere Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt. Danach werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert. Man erhält das Hydraziniumsalz der Dithiocarbazinsäure.

Eine Lösung von Acetoimidomethyläther-hydrochlorid, hergestellt durch Umsetzung von 16 g Acetonitril mit 12 g Methanol in 100 ml Trichloräthylen, wird mit dem Hydraziniumsalz versetzt. Das Gemisch wird eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Trichloräthylen abdestilliert, der Rückstand in lOprozentiger Natronlauge gelöst und die wäßrige Lösung mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 4,0 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und das Methanol umkristallisiert. Ausbeute 13 g 2-Mercapto-5-methyl-1,3.4-thiadiazol von F. 183 bis 184°C.

Entsprechend wurden folgende Verbindungen hergestellt:

2-Mercapto-1,3,4-thiadia/ol,

F. 143° C.
2-Mercapto-5-äthyl-1.3,4-thiadiazol,

F. TbÜKlVQ.
2-Mercapto-5-n-propyl-1,3,4-thiadiazol.

F. 49 bis 5 T'C.

captoö-isopropyl-^^-thiadiazol.

ibis 45° C.

capto-5-isobutyI-1,3.4-thiadiazo!,

bis 64° C.

capto-S-terL-butyl-l^^-thiadiazol,

20bisl21°C.

20

40

50

b0

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 2-Mercapto-1,3,4-thiadiazolen der allgemeinen Formel (I)

N-N

R₁-

-SH

grupper·. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) sind bekannt. Sie können nach dem in Chemische Berichte, Bd. 89 (1S56), S. 1534 bis 1543, beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise wird nach diesem Verfahren das 2-Mercapto-5-methyl-l,3,4-thiadiazol