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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Amino-2-azetidinonderivaten mit antimikrobieller Wirksamkeit.
Vor kurzem ist es erstmals gelungen, die chemische Struktur der Substanz FR-1923 zu identifizieren. Bei der Substanz FR-1923 handelt es sich um ein bekanntes Antibiotikum, das aus der Fermentationsbrühe eines Stammes des Genus Nocardia (hinterlegt bei der American Type Culture Collection unter der ATCC Nr. 21806) isoliert werden kann, wobei nähere Einzelheiten beispielsweise in der DE-PS Nr. 2242699 beschrieben sind. In dieser Patentschrift ist die Substanz FR-1923 durch ihre verschiedenen physikalisch-chemischen Eigenschaften definiert, ohne dass darin Angaben über ihre chemische Struktur enthalten sind.
Nach umfangreichen Untersuchungen ist es nun gelungen, die chemische Struktur der Substanz FR-1923 zu identifizieren und ihr die folgende chemische Struktur zuzuordnen :
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Struktur auf, die vom Fachmann auf diesem Gebiet nicht zu erwarten war.
Die erfindungsgemäss erhaltenen neuen 3-Amino-2-azetidinonderivate besitzen die allgemeine Formel
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worin
A Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten normalen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der durch mindestens einen Substituenten aus der Gruppe Carboxy oder einem Derivat, bei- spielsweise einem Ester, Säureamid oder Salz, davon, welches Derivat allenfalls Schutz- funktion erfüllen kann, ferner Cyano, Hydroxy und Amino substituiert ist, einen gesättigten verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der durch mindestens einen Substituenten aus der Gruppe Carboxy oder einem Derivat, beispielsweise einem
Ester, Säureamid oder Salz, davon, welches Derivat allenfalls Schutzfunktion erfüllen kann, ferner Cyano, Hydroxy und Amino substituiert ist, einen ungesättigten verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest,
der durch mindestens einen Substituenten aus der Gruppe Carboxy oder einem Derivat, beispielsweise einem
Ester, Säureamid oder Salz, davon, welches Derivat allenfalls Schutzfunktion erfüllen kann, ferner Cyano, Hydroxy und Amino substituiert ist, oder einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der durch Carboxy oder ein Derivat, beispiels- weise einen Ester, ein Säureamid oder ein Salz, hievon, welches Derivat allenfalls Schutz- funktion erfüllen kann, ferner Phenyl substituiert ist, dessen Ring durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, Amino, Benzyloxycarbonylamino, Nitro,
Alkyl, Alkoxy, Aralkoxy, Alkylthio, Halogen und Sulfo substituiert sein kann, bedeutet.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man aus einem 3-Acylamino- - Z-azetidinonderivat der allgemeinen Formel
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worin
RI Acylamino ist und
A die obige Bedeutung hat, den Acylteil von R1 unter Kühlen bis Erhitzen in Anwesenheit von Wasser, eines organischen Lösungsmittels oder einer Mischung hievon, beispielsweise durch Solvolyse oder Hydrazinolyse, entfernt und gegebenenfalls aus der erhaltenen Verbindung die Carboxyschutzgruppe in bekannter Weise entfernt.
Ein Acylrest in der Acylaminogruppe für R t kann ein aliphatisches Acyl, ein aromatisches Acyl, ein heterocyclisches Acyl und ein aliphatisches Acyl sein, dessen aliphatischer Rest durch eine aromatische oder heterocyclische Gruppe substituiert ist. Beispiele für solche Acylreste sind später angegeben.
Ein aliphatischer Rest im aliphatischen Acylrest kann einen gesättigten oder ungesättigten acyclischen oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest, in dem der acyclische Kohlenwasserstoffrest verzweigt und teilweise cyclisiert sein kann, umfassen. Geeignete Beispiele für solche acyclischen oder alicyclischen Kohlenwasserstoffreste (nachfolgend als aliphatischer Kohlenwasserstoffrest bezeichnet) sind insbesondere die folgenden :
Alkyl (z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Neopentyl, Octyl, Undecyl, Tride-
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dgl.) ;Pentenyl, Octadecenyl, 3-Cyclohexenylmethyl u. dgl.) ;
Alkinyl (z. B. Äthinyl, 2-Propinyl u. dgl.) ;
Cycloalkyl (z. B. Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Indanyl, Bornyl, Adamantyl u. dgl.) ; und
Cycloalkenyl (z.
B. 1-Cyclopenten-1-yl, 2-Cyclopenten-1-yl, 3-Cyclohexen-1-yl, Bornenyl u. dgl.).
Eine geeignete aromatische Gruppe im aromatischen Acyl kann beispielsweise Aryl, wie Phenyl, Tolyl, Naphthyl u. dgl., sein.
Eine heterocyclische Gruppe im heterocyclischen Acyl kann eine monocyclisch-oder polycyclisch-heterocyclische Gruppe, die mindestens ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff u. dgl. enthält, sein. Geeignete Beispiele für solche heterocyclische Gruppen sind insbesondere die folgenden : eine 3-bis 8gliedrige monocyclisch-heterocyclische Gruppe, die mindestens ein Schwefelatom enthält (z. B. Thienyl, Dihydrothiopyranyl u. dgl.) ; eine 3-bis 8gliedrige monocyclisch-heterocyclische Gruppe, die mindestens ein Sauerstoffatom enthält (z. B. Oxiranyl, Furyl, Dihydrofuryl, Pyranyl, Dihydropyranyl, Tetrahydropyranyl, Dioxanyl u. dgl.) ; eine 3-bis 8gliedrige monocyclisch-heterocyclische Gruppe, die mindestens ein Stickstoffatom enthält (z.
B. Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolyl, 2- oder 3H-Pyrrolyl, 2- oder 3-Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Imidazolidinyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Piperidinyl, Pyridazinyl, Tetrazolyl u. dgl.) ; eine 3-bis 8gliedrige monocyclisch-heterocyclische Gruppe, die mindestens ein Sauerstoffatom und mindestens ein Stickstoffatom enthält (z. B. Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Sydnonyl u. dgl.) ; eine 3-bis 8gliedrige monocyclisch-heterocyclische Gruppe, die mindestens ein Schwefelatom und mindestens ein Stickstoffatom enthält (z. B. Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl u. dgl.) ; eine polycyclisch-heterocyclische Gruppe, die mindestens ein Schwefelatom enthält (z.
B. eine an Benzol ankondensierte heterocyclische Gruppe, wie Benzothienyl, Benzothiopyranyl u. dgl.) ;
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eine polycyclisch-heterocyclische Gruppe, die mindestens ein Stickstoffatom enthält (z. B.
Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Dihydroisochinolyl, Chinazolyl, 1- oder 2H-Indazolyl, 1- oder 2H-Benzotriazolyl, Purinyl, Carbazolyl u. dgl.) ; eine polycyclisch-heterocyclische Gruppe, die mindestens ein Sauerstoffatom und mindestens ein Stickstoffatom enthält (z. B. Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl u. dgl.) ; und eine polycyclisch-heterocyclische Gruppe, die mindestens ein Schwefelatom und mindestens ein Stickstoffatom enthält (z. B. Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl u. dgl.).
Ein aliphatischer Rest im aliphatischen Acyl, dessen aliphatischer Rest durch eine aromatische oder heterocyclische Gruppe substituiert sein kann, hat die gleichen Bedeutungen, wie sie oben bei der Erläuterung des aliphatischen Restes im aliphatischen Acyl angegeben sind, und umfasst die gleichen geeigneten Beispiele davon, wie sie oben im einzelnen angegeben sind. Auf die gleiche Weise haben auch die aromatische Gruppe und eine heterocyclische Gruppe die gleichen Bedeutungen, wie sie oben bei der Erläuterung der aromatischen Gruppe im aromatischen Acyl und der heterocyclischen Gruppe im heterocyclischen Acyl angegeben sind, und sie umfassen auch die gleichen geeigneten Beispiele davon, wie sie oben jeweils im einzelnen angegeben sind.
Die gegebenenfalls vorhandene Kohlenstoffkette des oben definierten aliphatischen Acyls kann ersetzt und/oder unterbrochen sein durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe eines bivalenten aromatischen Restes, eines bivalenten heterocyclischen Restes, -0-, -N=, -8-, -SO-, -SO. - und - NH-, dessen Wasserstoffatom durch Alkyl oder Aryl substituiert sein kann.
Im aliphatischen Acylamino, aromatischen Acylamino, heterocyclischen Acylamino und im aliphatischen Acylamino, dessen aliphatischer Rest durch eine aromatische oder heterocyclische Gruppe substituiert ist, die wie oben definiert sind, können jeweils der aliphatische Rest, die aromatische Gruppe und die heterocyclische Gruppe gewünschtenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, Nitro, Amino, Carboxy, verestertes Carboxy, Hydroxy, - Na,-CN,-NHNH2, =0, =NH, =S, Sulfo und =NOH, dessen Wasserstoffatom durch Alkyl oder Aralkyl ersetzt sein kann, substituiert sein, und die heterocyclische Gruppe in der oben angegebenen Acylaminogruppe kann gewünschtenfalls durch Alkyl und/oder eine aromatische Gruppe substituiert sein.
Besonders geeignete Beispiele für das Acylamino R1 sind folgende : Alkanoylamino ;
Alkenoylamino ; Aroyiamino ; heterocyclisohes Carbonylamino ;
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;Alkanoyl- oder Alkenoylamino, dessen gegebenenfalls vorhandene (n) Kohlenstoffkette (n) durch einen bivalenten aromatischen Rest und/oder einen bivalenten heterocyclischen Rest unterbrochen ist (sind) ;
Alkanoyl- oder Alkenoylamino, das durch Aryl und/oder eine heterocyclische Gruppe substituiert ist, worin die gegebenenfalls vorhandene (n) Kohlenstoffkette (n) des acyclischen Kohlenwasserstoffrestes durch einen bivalenten aromatischen Rest und/oder einen bivalenten heterocyclischen Rest unterbrochen ist (sind) ;
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oder Alkenoylamino,- SO a-und-NH-, dessen Wasserstoffatom durch Alkyl oder Aryl ersetzt sein kann, unterbrochen ist (sind) ;
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dessen Wasserstoffatom durch Alkyl oder Aryl ersetzt sein kann, unterbrochen ist ; durch Cycloalkyl, Aryl und/oder eine heterocyclische Gruppe substituiertes Alkanoyl- oder
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serstoffatom durch Alkyl oder Aryl ersetzt sein kann, unterbrochen ist ;
durch Cycloalkyl, Aryl und/oder eine heterocyclische Gruppe substituiertes Alkanoyl- oder Alkenoylamino, worin jeweils die Bindung zwischen dem Ring und dem acyclischen Kohlenwasserstoffrest und eine gegebenenfalls vorhandene Kohlenstoffkette des acyclischen Kohlenwasserstoffrestes
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stoffatom durch Alkyl oder Aryl ersetzt sein kann, unterbrochen ist ;
Aroylamino oder heterocyclisches Carbonylamino, worin die Bindung zwischen dem Ring und dem Carbonyl durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe der bivalenten aromatischen Reste und/oder der bivalenten heterocyclischen Reste unterbrochen ist ;
durch Aryl und/oder eine heterocyclische Gruppe substituiertes Alkanoyl- oder Alkenoylamino, worin die Bindung zwischen dem Ring und dem acyclischen Kohlenwasserstoffrest durch einen biva-
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:-und-NH-,Phenylalkanoylamino, worin ein beliebiges Kohlenstoffatom durch einen Substituenten aus der Gruppe Amino, Carboxy, verestertes Carboxy, Hydroxy, Halogen, Nitro, Sulfo, Oxo, Hydroxyimino und Benzyloxyimino substituiert sein kann ;
Naphthylalkanoylamino ;
Dihydropyranylalkanoylamino, worin ein beliebiges Kohlenstoffatom durch Hydroxy substituiert ist ;
Morpholinoalkanoylamino ;
Thienylalkanoylamino, worin ein beliebiges (eventuelles) Kohlenstoffatom durch einen Substituenten aus der Gruppe Amino, Hydroxy, Oxo und Hydroxylimino substituiert sein kann ;
Furylalkanoylamino ; Tetrazolylalkanoyiamino ;
Indolylalkanoylamino, worin ein beliebiges Kohlenstoffatom durch Amino substituiert ist ;
Diphenylalkanoylamino ;
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;Phenylalkenoylamino ;
Phenylalkanoylamino, worin eine beliebige (gegebenenfalls vorhandene) Kohlenstoffkette des Alkanrestes durch Phenylen unterbrochen ist ;
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durch 1 bis 4 Substituenten aus der Gruppe Amino, Carboxy, verestertes Carboxy, Halogen, Oxo und =NH substituiert sein kann ;
Thienylalkanoylamino, worin eine beliebige (gegebenenfalls vorhandene) Kohlenstoffkette (n) des Alkanrestes durch einen oder zwei bivalente Reste aus der Gruppe -0-, -S- und -NH- unterbro- chen ist und ausserdem ein beliebiges C-Atom (e) der so definierten Gruppe durch 1 bis 4 Substituenten aus der Gruppe Amino, Carboxy, Halogen und Oxo substituiert ist ;
Dihydropyranylalkanoylamino, worin eine gegebenenfalls vorhandene (beliebige) Kohlenstoffkette des Alkanrestes durch-NH-unterbrochen ist und ein beliebiges C-Atom der so definierten Gruppe durch Halogen substituiert ist ;
Diphenylalkanoylamino, worin eine gegebenenfalls vorhandene (beliebige) Kohlenstoffkette (n) des Alkanrestes durch 1 bis 3 bivalente Reste aus der Gruppe -0-, -N= und -NH- unterbrochen ist und ausserdem ein beliebiges C-Atom (e) der so definierten Gruppe durch 1 oder 2 Substituenten aus der Gruppe Carboxy, Hydroxy und Oxo substituiert sein kann ; durch Phenyl und Thienyl substituiertes Alkanoylamino, worin eine gegebenenfalls vorhandene (beliebige) Kohlenstoffkette (n) des Alkanrestes durch einen oder zwei bivalente Reste aus der Grup- pe -0-, -N= und -NH- unterbrochen ist und ausserdem ein beliebiges C-Atom (e) der so definierten Gruppe durch 1 bis 5 Substituenten aus der Gruppe Amino, Halogen, Oxo und Thioxo substituiert sein kann ;
durch Phenyl und Indolyl substituiertes Alkanoylamino, worin eine gegebenenfalls vorhandene (beliebige) Kohlenstoffkette (n) des Alkanrestes durch -0- und -NH- unterbrochen ist und ausserdem ein beliebiges C-Atom der so definierten Gruppe durch Oxo substituiert ist ; durch Phenyl und Benzo [d] isoxazolyl substituiertes Alkanoylamino, worin eine gegebenenfalls vorhandene (beliebige) Kohlenstoffkette (n) des Alkanrestes durch -0- und -NH- unterbrochen ist und ausserdem ein beliebiges C-Atom der so definierten Gruppe durch Oxo substituiert ist ;
Phenylalkanoylamino, worin eine gegebenenfalls vorhandene (beliebige) Kohlenstoffkette (n)
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3-diyl, 1, 3, 4-Thiadiazol-1, 5-diylC-Atom (e) der so definierten Gruppe durch 1 bis 6 Substituenten aus der Gruppe Amino, Halogen, Hydroxy, verestertes Carboxy, Oxo, Hydroxyimino, Benzyloxyimino und Hydrazino substituiert sein kann ;
Thienylalkanoylamino, worin eine gegebenenfalls vorhandene (beliebige) Kohlenstoffkette (n) des Alkanrestes durch Phenylen und zwei bivalente Reste aus der Gruppe -0- und -NH- unterbro- chen ist und ausserdem ein beliebiges C-Atom (e) der so definierten Gruppe durch Carboxy, Oxo und Hydroxyimino substituiert ist ;
Benzo [c] pyrrolidinylalkanoylamino, worin eine gegebenenfalls vorhandene (beliebige) Kohlenstoffkette des Alkanrestes durch Phenylen und -0- unterbrochen ist und ausserdem beliebige C-Atome der so definierten Gruppe durch vier Substituenten aus der Gruppe Amino, Carboxy, Hydroxy, verestertes Carboxy, Oxo, Hydroxyimino und Methoxyimino substituiert sind ; Diphenylalkanoylamino, worin gegebenenfalls vorhandene (beliebige) Kohlenstoffketten des Alkanrestes durch Phenylen und -0- und -NH- unterbrochen ist und ausserdem ein eventuelles CAtom (e) der so definierten Gruppe durch zwei bis vier Substituenten aus der Gruppe Amino, Halogen, Nitro, Oxo und Hydroxyimino substituiert ist ;
durch Phenyl und Furyl substituiertes Alkanoylamino, worin die gegebenenfalls vorhandenen (beliebigen) Kohlenstoffketten des Alkanrestes durch Phenylen und -NH- und -0- unterbrochen sind und ausserdem ein beliebiges C-Atom (e) der so definierten Gruppe durch drei Substituenten aus der Gruppe Halogen und Oxo substituiert ist ;
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aus der Gruppe Amino, Azido, Carboxy, Hydroxy, Oxo, Thioxo und =NH substituiert sein kann ;
Alkenoylamino, dessen gegebenenfalls vorhandene (beliebige) Kohlenstoffkette durch-S-unterbrochen ist ;
Alkanoylamino, in dem eine gegebenenfalls vorhandene (beliebige) Kohlenstoffkette (n) durch
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-0-, -N=, -S-, -NH- und1 bis 7 Substituenten aus der Gruppe Amino, Carboxy, Hydroxy, Halogen, Azido, Sulfo, verestertes Carboxy, Oxo, Thioxo, Hydroxyimino und Methoxyimino substituiert sein kann (können) ;
Alkanoylamino, in dem eine beliebige (gegebenenfalls vorhandene) Kohlenstoffkette durch 1, 3, 4-Thiadiazol-2, 5-diyl und einen oder zwei bivalente Reste aus der Gruppe-S-und-NH-unterbrochen ist und ausserdem ein beliebiges C-Atom (e) der so definierten Gruppe durch 1 bis 6 Substituenten aus der Gruppe Amino, Hydroxy und Oxo substituiert ist (sind) ;
Alkenoylamino, worin eine beliebige (gegebenenfalls vorhandene) Kohlenstoffkette durch Phenylen und einen oder zwei bivalente Reste aus der Gruppe -0- und -NH- unterbrochen ist und ausserdem ein beliebiges C-Atom (e) der so definierten Gruppe durch 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe Carboxy, verestertes Carboxy, Nitro, Oxo und Hydroxyimino substituiert ist ;
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pe durch Oxo substituiert ist ;
Bicyclo [ 2, 2, 1] heptylalkanoylamino, worin die Bindung zwischen dem Bicyclo [2, 2, 1] heptyl und dem Alkanrest durch -0- unterbrochen ist und ausserdem ein beliebiges C-Atom (e) des Bicyclo- [2, 2, 1]heptanringes durch drei Alkylgruppen substituiert ist ;
Phenylalkanoylamino, worin die Bindung zwischen dem Phenyl und dem Alkanrest durch einen oder zwei bivalente Reste aus der Gruppe -0-, -S-, -NH- und -SO. - unterbrochen ist und ausserdem ein beliebiges C-Atom der so definierten Gruppe durch einen Substituenten aus der Gruppe Halogen und Nitro substituiert sein kann ;
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Naphthylalkanoylamino, worin die Bindung zwischen dem Naphthyl- und dem Alkanrest durch einen bivalenten Rest aus der Gruppe -0- und -NH- unterbrochen ist ;
Pyridylalkanoylamino, worin die Bindung zwischen dem Pyridyl-und dem Alkanrest durch - 0- unterbrochen ist ; 1, 3, 4-Thiadiazolylalkanoylamino. worin die Bindung zwischen dem 1, 3, 4-Thiadiazolyl- und dem Alkanrest durch-S-unterbrochen ist ;
1H-1, 2, 3-Benzotriazolylalkanoylamino, worin die Bindung zwischen dem 1H-1, 2, 3-Benzotriazolyl- und dem Alkanrest durch -0- unterbrochen ist ;
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rest durch-S-unterbrochen ist ;
Diphenylalkanoylamino, worin die Bindung zwischen dem einen oder beiden Phenyl und dem Alkanrest durch einen oder zwei bivalente Reste aus der Gruppe-O-,-S-,-NH-und-SO-unter- brochen ist und ausserdem ein beliebiges C-Atom (e) der so definierten Gruppe durch einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe Nitro, Carboxy, Halogen, Hydroxy und Oxo substituiert ist ; durch Phenyl und Naphthyl substituiertes Alkanoylamino, worin die Bindung zwischen dem Naphthyl- und dem Alkanrest durch -0- unterbrochen ist ; durch Phenyl und Pyrimidyl substituiertes Alkanoylamino, worin die Bindung zwischen dem Pyrimidinyl- und dem Alkanrest durch-S-unterbrochen ist und ausserdem ein beliebiges C-Atom (e) der so definierten Gruppe durch Amino und Hydroxy substituiert ist ;
durch Bicyclo [2, 2, l] heptyl und Phenyl substituiertes Alkanoylamino, worin die Bindung zwi-
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ausserdem ein beliebiges C-Atom des Alkanrestes durch Oxo substituiert ist und beliebige C-Atome des Bicyclo [2, 2, 1] heptanringes dreifach durch Alkyl substituiert sind ;
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beliebiges C-Atom (e) der so definierten Gruppe durch einen bis drei Substituenten aus der Gruppe Carboxy, verestertes Carboxy, Halogen, Nitro und Oxo substituiert ist (sind) ; durch 9H-Purinyl und Phenyl substituiertes Alkanoylamino, worin die Bindung zwischen dem 9H-Purinyl und dem Alkanrest durch-S-unterbrochen ist und eine gegebenenfalls vorhandene (beliebige) Kohlenstoffkette des Alkanrestes durch-NH-unterbrochen ist und ausserdem ein beliebiges C-Atom der so definierten Gruppe durch Oxo substituiert ist ;
durch Phenyl und Thienyl substituiertes Alkanoylamino, worin die Bindung zwischen Phenyl
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ges C-Atom (e) der so definierten Gruppe durch drei Substituenten aus der Gruppe verestertes Carboxy, Halogen, Nitro und Oxo substituiert ist (sind) ; durch Phenyl und Pyridyl-l-oxyd substituiertes Alkanoylamino, worin die Bindung zwischen dem Pyridyl-1-oxyd und dem Alkanrest durch-S-unterbrochen ist und eine gegebenenfalls vorhandene (beliebige) Kohlenstoffkette des Alkanrestes durch-NH-unterbrochen ist und ausserdem ein beliebiges C-Atom der so definierten Gruppe durch Oxo substituiert ist ;
durch Naphthyl und Phenyl substituiertes Alkanoylamino, worin die Bindung zwischen dem
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durch Phenyl und Pyrimidinyl substituiertes Alkanoylamino, worin die Bindung zwischen dem Pyrimidinyl- und dem Alkanrest durch -S- unterbrochen ist und eine gegebenenfalls vorhandene (beliebige) Kohlenstoffkette des Alkanrestes durch-NH-unterbrochen ist und ausserdem beliebige C-Atome der so definierten Gruppe durch eine Amino-, Hydroxy- und eine Oxogruppe substituiert sind ;
Triphenylalkanoylamino, worin die Bindung zwischen dem einen oder beiden Phenylen und
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unterbrochen ist und ausserdem ein beliebiges C-Atom (e) der so definierten Gruppe durch einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe Halogen und Oxo substituiert ist ;
durch Naphthyl und Diphenyl substituiertes Alkanoylamino, worin die Bindung zwischen dem Naphthyl- und dem Alkanrest durch -0- und eine gegebenenfalls vorhandene Kohlenstoffkette des Alkanrestes durch-NH-unterbrochen ist und worin ausserdem ein beliebiges C-Atom der so definierten Gruppe durch Oxo substituiert ist ;
durch Dinaphthyl und Phenyl substituiertes Alkanoylamino, worin die Bindung zwischen den beiden Naphthyl- und dem Alkanrest durch -0- und eine gegebenenfalls vorhandene Kohlenstoffkette des Alkanrestes durch-NH-unterbrochen ist und worin ausserdem ein beliebiges C-Atom der so definierten Gruppe durch Oxo substituiert ist ;
Phenylalkanoylamino, worin die Bindung zwischen dem Phenyl- und dem Alkanrest durch einen bivalenten Rest aus der Gruppe -0-" -NH und -S- und die gegebenenfalls vorhandenen Kohlenstoffketten des Alkanrestes durch Phenylen und einen bis drei bivalente Reste aus der Gruppe - 0- und -NH- unterbrochen sind und ausserdem ein beliebiges C-Atom (e) der so definierten Gruppe durch einen bis fünf Substituenten aus der Gruppe Carboxy, verestertes Carboxy, Halogen, Nitro, Oxo, Thioxo und Hydroxyimino substituiert ist (sind) ;
Naphthylalkanoylamino, worin die Bindung zwischen dem Naphthyl- und dem Alkanrest durch-NH-und die gegebenenfalls vorhandenen Kohlenstoffketten des Alkanrestes durch Phenylen und drei bivalente Reste aus der Gruppe -0- und -NH- unterbrochen sind und worin ausserdem beliebige C-Atome der so definierten Gruppe durch ein Carboxy, Oxo und Thioxo substituiert sind ; durch Pyridyl und Phenyl substituiertes Alkanoylamino, worin die Bindung zwischen dem Pyridyl- und dem Alkanrest durch-S-und die gegebenenfalls vorhandenen Kohlenstoffketten des Alkanrestes durch zwei Phenylene und drei bivalente Reste aus der Gruppe -0- und -NH- unterbro- chen sind und ausserdem beliebige C-Atome der so definierten Gruppe durch vier Substituenten aus der Gruppe Halogen und Oxo substituiert sind ;
durch Phenyl und Benzo [c] pyrrolidinyl substituiertes Alkanoylamino, worin die Bindung zwi-
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kette (n) des Alkanrestes durch Phenylen und -0- unterbrochen ist und worin ausserdem beliebige C-Atome der so definierten Gruppe durch fünf Substituenten aus der Gruppe Carboxy, verestertes Carboxy, Nitro und Oxo substituiert sind ;
Diphenylalkanoylamino, worin die Bindung zwischen dem einen oder beiden Phenylresten und dem Alkanrest durch ein oder zwei-NH-und eine gegebenenfalls vorhandene Kohlenstoffkette (n) des Alkanrestes durch Phenylen und einen bis drei bivalente Reste aus der Gruppe -0- und -NH- unterbrochen ist und worin ausserdem ein beliebiges C-Atom (e) der so definierten Gruppe durch einen bis fünf Substituenten aus der Gruppe Carboxy, Nitro, verestertes Carboxy, Oxo und Thioxo substituiert ist ;
Dinaphthylalkanoylamino, worin die Bindungen zwischen den beiden Naphthylresten und dem
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Carboxy und Thioxo substituiert sind ; durch Phenyl und Thienyl substituiertes Alkanoylamino, worin die Bindung zwischen dem Thienyl- und dem Alkanrest durch Tetrazol-1, 5-diyl und eine gegebenenfalls vorhandene Kohlenstoffkette des Alkanrestes durch-NH-unterbrochen ist, und worin ausserdem ein beliebiges C-Atom der so definierten Gruppe durch Oxo substituiert ist ;
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Phenylalkanoylamino, worin die Bindung zwischen dem Phenyl- und dem Alkanrest durch - und eine gegebenenfalls vorhandene Kohlenstoffkette des Alkanrestes durch-NH-unterbrochen
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ten Gruppe durch Oxo substituiert ist ;
Diphenylalkanoylamino, worin die Bindung zwischen dem Phenyl- und dem Alkanrest durch
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biges C-Atom der so definierten Gruppe durch Oxo substituiert ist ;
Benzamido, worin die Bindung zwischen dem Phenyl und dem Carbonyl durch Isoxazol-3, 4- - diyl unterbrochen ist, das durch Alkyl substituiert ist, und worin ausserdem ein beliebiges CAtom der so definierten Gruppe durch Halogen substituiert ist ;
Phenylalkanoylamino, worin die Bindung zwischen dem Phenyl- und dem Alkanrest durch
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C-Atom der so definierten Gruppe durch Carboxy und Hydroxy substituiert sein kann ;
Phenylalkanoylamino, worin die Bindung zwischen dem Phenyl- und dem Alkanrest durch 4, 5-Dihydro-1, 2, 4- - oxadiazol-3, 4-diyl unterbrochen ist und ein beliebiges C-Atom der so definierten Gruppe durch Oxo substituiert ist ;
Thienylalkanoylamino, worin die Bindung zwischen dem Thienyl- und dem Alkanrest durch 1H-Tetrazol-1, 5-diyl unterbrochen ist.
Geeignete Beispiele für den gesättigten oder ungesättigten normalen (oder verzweigten) aliphatischen Kohlenwasserstoffrest A sind z. B. Alkyl, das verzweigt sein kann (z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Isopropyl, 1-Methylpropyl, Isobutyl, tert. Butyl, Methylpentyl, Äthylpropyl, Methylbutyl, Äthylbutyl, Neopentyl, Dimethylbutyl u. dgl.), und Alkenyl, das verzweigt sein kann (z. B. 1-Propenyl, Allyl, 1-Butenyl, 1-Pentenyl, Isopropenyl, Methylpropenyl, Methylbutenyl, Methylpentenyl, Äthylpropenyl, Äthylbutenyl. Dimethylpropenyl, Dimethylbutenyl u. dgl.).
Der unter "A" angegebene aliphatische Rest, der einen oder mehrere der genannten Substituenten aufweisen kann, kann durch mindestens einen Substituenten aus der Gruppe Carboxy oder ein Derivat davon, CN, OH oder NH : substituiert sein.
Geeignete Beispiele für das Derivat an Carboxy in dem gesättigten oder ungesättigten normalen (oder verzweigten) aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, durch mindestens einen Substituenten aus der Gruppe Carboxy oder einem Derivat davon, Cyano, Hydroxy und Amino substituiert, sind z. B. ein Ester, ein Säureamid und ein Salz, wie z. B. die folgenden : a) Ester :
Bei den Estern handelt es sich um konventionelle Ester einschliesslich der Silylester, der aliphatischen Ester und der Ester, die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthalten. Beispiele für geeignete Silylester sind Tri- (nied.)-alkylsilylester (z. B. Trimethylsilyl, Triäthylsilylester u. dgl.) u. dgl.
Beispiele für geeignete aliphatische Ester sind gesättigte oder ungesättigte acyclische oder cyclische aliphatische Ester, die verzweigt sein können oder einen cyclische Ring enthalten können, wie z. B. aliphatische Ester, wie
Alkylester (z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, 1-Cyclopropyläther-, Butyl-, tert. Butyl- ; Octyl-, Nonyl-, Undecylester u. dgl.) ;
Alkenylester (z. B. Vinyl-, 1-Propenyl-, Allyl-, 3-Butenylester u. dgl.) ;
Alkinylester (wie z. B. 3-Butinyl-, 4-Pentinylester u. dgl.) ;
Cycloalkylester (z. B. Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptylester u. dgl.) u. dgl., sowie aliphatische Ester, die mindestens ein Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff enthalten, wie z.
B. nied. Alkoxyalkylester (z. B. Methoxymethyl-, Äthoxyäthyl-, Methoxyäthylester u. dgl.) ; nied. Alkanoyloxyalkylester (z. B. Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Pivaloyloxymethylester u. dgl.) ;
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Alkylthioalkylester (z. B. Methylthiomethyl-, Ätylthioäthyl-, Methylthiopropylester u. dgl.) ;
Dialkylaminoester (z. B. Dimethylamino-, Diäthylamino-, Dipropylaminoester u. dgl.) ;
Alkylidenaminoester (z. B. Äthylidenamino-, Propylidenamino-, Isopropylidenaminoester u. dgl.) ; nied. Alkylsulfinyl- (nied.)-alkylester (z. B. Methylsulfinylmethyl-, Äthylsulfinylmethylester u. dgl.) u. dgl.
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B.Aryloylaminoester (z. B. Phthalimidoester u. dgl.) u. dgl.
Zu geeigneten Estern, die einen heterocyclischen Ring enthalten, gehören z. B. heterocyclische Ester, heterocyclische Alkylester u. dgl., in denen der geeignete heterocyclische Ester beispielsweise eine gesättigte oder ungesättigte, kondensierte oder nichtkondensierte 3- bis Bgliedrige heterocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Heteroatomen, wie z. B. Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatomen, enthal-
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Die Silylester, die aliphatischen Ester und die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthaltenden Ester, wie oben erwähnt, können 1 bis 10 geeignete Substituenten enthalten, wie z. B. nied. Alkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert. Butyl u. dgl.), nied. Cycloalkyl (wie Cyclopropyl, Cyclohexyl u. dgl.), nied. Alkoxy (wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert. Butoxy u. dgl.), nied. Alkylthio (wie Methylthio, Äthylthio, Propylthio u. dgl.), nied. Alkylsulfinyl (wie Methylsulfinyl, Äthylsulfinyl, Propylsulfinyl u. dgl.), nied. Alkansulfonyl (wie Methansulfonyl, Äthansulfonyl u. dgl.),
Phenylazo, Halogen (z.
B. Chlor, Brom, Fluor u. dgl.),
Cyano, Nitro u. dgl., und geeignete Beispiele sind
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b) Säureamid :
Beispiele für geeignete Säureamide sind ein N-unsubstituiertes Säureamid, ein N-nied. Alkylsäureamid (wie N-Methylsäureamid, N-Äthylsäureamid u. dgl.), ein N, N-Di- (nied.)-alkylsäureamid (wie N, N-Dimethylsäureamid, N, N-Diäthylsäureamid, N-Methyl-N-äthylsäureamid u. dgl.), ein N-Phenylsäureamid oder ein Säureamid mit Pyrazol, Imidazol, 4-nied. Alkylimidazol (wie 4-Methylimidazol, 4-Äthylimidazol u. dgl.) u. dgl. c) Salz :
Zu geeigneten Salzen gehören ein Salz mit einer anorganischen Base (z.
B. ein Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Ammoniumsalz u. dgl.) und ein Salz mit einer organischen Base (z. B. ein Dicyclohexylamin-, Pyridin-, Äthanolaminsalz u. dgl.).
Die nach dem erfindunggemässen Verfahren eingesetzten Verbindungen können insbesondere durch die allgemeine Formel
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dargestellt werden, worin A die obige Bedeutung hat :
1. Ra Wasserstoff und Rb Kohlenwasserstoffsulfonyl (z. B. Arensulfonyl, usw. ) bedeuten,
2. Ra und Rb zusammen eine bivalente Acylgruppe bilden, die von einer Dicarbonsäure abgeleitet sind (z. B. Phthalsäure, usw.),
3. Ra Wasserstoff bedeutet und Rb eine Acylgruppe der Art ist. wie sie als Acylgruppe für das Symbol R1 erläutert ist, insbesondere eine der folgenden Acylgruppen :
EMI12.2
worin bedeuten : n eine ganze Zahl von 0 bis 4,
EMI12.3
Acylamino (z.
B. heterocyclisches Alkanoylamino, usw.), Aroylamino, usw. ; substituiertes Ureido, wie N'-Arylureido, usw. ; substituiertes Thioureido, wie N'-Arylthioureido, usw. ; oder Arylthio ; Rb Wasserstoff ; Hydroxy ; Amino ; Arylamino ; Acylamino, wie aliphatisches
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substituiertes Ureido, wie N'-Arylureido, usw. ; oder substituiertes Thioureido, wie N'-Arylthioureido, usw. ;
EMI12.5
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tuiert sein kann durch mindestens einen geeigneten Substituenten der Gruppe Carboxy oder Derivate davon (z. B. Salze, Ester, usw.), Halogen, Sulfo und wobei die Aryl- und heterocyclischen Ringe substituiert sein können durch mindestens einen geeigneten Substituenten der Gruppe Nitro, Halogen, Carboxy oder Derivate davon (z.
B. Salze, Ester, usw.).
EMI13.1
worin die Symbole die folgenden Bedeutungen haben :
EMI13.2
Radikal-Oxyimino (z. B. Alkoxyimino, usw.), Aryl-aliphatisches Radikal-
Oxyimino (z. B. Aralkoxyimino, usw.) ; Cyano ; aliphatisches Radikal, wie Alkyl, usw. ; Aryl ; heterocyclisches
Radikal ; aliphatisches Radikal-Amino, wie Alkylamino, usw. ; Aryl-aliphati- sches Radikal-Amino, wie Aralkylamino, usw. : oder aliphatisches Radikal- - Oxy, wie Alkoxy, usw. ; worin der aliphatische Teil substituiert sein kann durch mindestens einen geeigneten Substituenten wie Hydroxy, Carboxy oder Derivate davon (z.
B. Salze, Ester usw.), und der Aryl- und hetero- cyclische Ring substituiert sein kann durch mindestens einen geeigneten
Substituenten, wie Hydroxy, aliphatisches Radikal-Oxy (z. B. Alkoxy, Alke-
EMI13.3
worin das Symbol die folgende Bedeutung hat : Rb Aryl ; Aryloxy ; Aryl-aliphatisches Radikal-Oxy, wie Aralkyloxy, usw. ;
Arylamino ; heterocyclisches Radikal ; Guanidino ; oder substituiertes Guani- dino, wie Acylguanidino (z. B. 3-Aralkanoylguanidino, usw.), usw. ; worin das Aryl oder das heterocyclische Radikal substituiert sein kann durch mindestens einen geeigneten Substituenten, wie Nitro, Halogen, aliphati- sches Radikal (z. B. Alkyl, usw.), aliphatisches Radikal-Oxy (z.
B. Alk- oxy), usw. ;
EMI13.4
worin die Symbole die folgenden Bedeutungen haben : n2 und na sipd jeweils ganze Zahlen von 0 bis 4,
EMI13.5
wie Aryloxy, usw. ; heterocyclisches Radikal ; oder N-substituiertes Carbamoyl, wie N-Arylcarbamoyl, usw., worin das Aryl- und heterocyclische Radikal substituiert sein kann durch mindestens einen geeigneten Substituenten (z. B. Hydroxy usw.) ;
EMI13.6
; Amino ; Azido ; Halogen ; Hydroxy ;(z. B. Salz, Ester, usw.) ; Sulfo ; substituiertes Sulfo, wie Arylsulfo, usw. ; aliphatisches Radikal, wie Alkyl, Alkenyl, usw., die substituiert sein können durch mindestens einen geeigneten Substituenten aus der Gruppe Amino, geschütztes Amino, Azido, Halogen, Hydroxy, Carboxy oder Derivate davon (z.
B. Salze, Ester, usw.), Sulfo, Acyl (z. B. Aroyl), N, N-disubstituiertes Amino (z. B. N-Alkyl-N-arylaminoalkyl, usw.), Aryl, substituiertes
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Aryl, heterocyclisches Radikal, substituiertes heterocyclisches Radikal, usw. ; Aryl, das substituiert sein kann durch mindestens einen geeigneten Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, Nitro, Carboxy oder Derivate davon, Halogen, substituiertes Sulfonamido, z. B. aromatisches Ring-Sulfonamido (z. B. Benzolsulfonamid, usw.), das mindestens einen Substituenten tragen kann (z. B.
Carboxy, Hydroxy usw.), usw. ; heterocyclisches Radikal, das substituiert sein kann durch mindestens einen geeigneten Substituenten aus der Gruppe aliphatisches Radikal, Aryl, heterocyclisches Radikal, Acylamino usw. [z. B. heterocyclisches Radikal, Alkyl-heterocyclisches Radikal, Aryl-heterocyclisches Radikal, Heterocyclus-heterocyclisches Radikal, Heterocyclus-aliphatisches Acyl (z. B. Heterocyclus-Alkanoyl, usw.), Aminoheterocyclisches Radikal, Aryl-aliphatisches Acyl (z. B. Aralkanoyl, usw.), Amino-heterocyclisches Radikal, wobei Aryl und der heterocyclische Ring mindestens einen geeigneten Substituenten tragen können (z.
B. Oxo, Halo- gen, usw.), usw. ; Acyl, wie Aroyl, usw. ; aliphatisches Radikal-Oxy, wie Alkoxy, Cycloalkyloxy, usw., das substituiert sein kann durch mindestens einen geeigneten Substituenten ; Aryloxy, dessen Arylring substituiert sein kann durch mindestens einen Substituenten der folgenden Gruppe : Nitro, Halogen, Acyl (z. B. Formyl, Alkanoyl, usw. ), Acylamino (z. B. Alkanoylamino, usw. ), Aryl, Aryl-aliphatisches Radikal (z. B. Aralkylamino,
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Carboxy oder Derivate davon (Salze, Ester, usw.), Amino, Hydroxy, Nitro, Hydroxyimino, substituiertes Hydroxyimino, wie aliphatisches Radikal-Oxyimino (z. B. Alkoxyimino, usw.), das substituiert sein kann durch Carboxy,
EMI14.2
aliphatisches Radikal-Thio-aliphatisches Acylamino (z. B. Alkylthioalkanoylamino, usw.), wobei der aliphatische Thio-Teil substituiert sein kann durch mindestens einen geeigneten Substituenten (z. B. Amino, Carboxy, usw. ), usw.] ; heterocyclisches Oxy ; aliphatisches Radikal-Thio, das substituiert sein kann durch mindestens einen geeigneten Substituenten aus der Gruppe Amino, Carboxy, Acyl, Acylamino, usw. [z. B. Alkylthio, Alkenylthio, Acylamino-aliphatisches Radikal-Thio (z. B.
Aroylalkanoylamino-Alkylthio, usw.), Acyl-aliphatisches Radikal-Thio (z. B. Aroyl-Alkylthio, N-Arylcarbamoylalkylthio, usw.), die mindestens einen geeigneten Substituenten tragen können (z. B. Halogen, Nitro, usw.)] ; aliphatisches Radikal-Sulfinyl, das substituiert sein kann durch mindestens einen geeigneten Substituenten aus der Gruppe substituiertes Carbamoyl usw. (z.
B. Alkylsulfinyl, N-Aryl-carbamoylalkylsulfinyl, usw.) ; Arylthio, das substituiert sein kann durch mindestens einen geeigneten Substituenten aus der Gruppe Carboxy usw. ; heterocyclisches Thio, das substituiert sein kann durch mindestens einen geeigneten Substituenten der Gruppe Amino, Hydroxy, Amino-aliphatisches Radikal, Acylamino-aliphatisches Radikal usw. (z. B. heterocyclischesThio, Aminoalkyl-heterocyclisches-Thio, Alkanoylaminoalkyl-heterocyclischesThio, usw.), das mindestens einen geeigneten Substituenten tragen kann (z.
B. Hydroxy, usw.) ; Arylamino, das substituiert sein kann durch mindestens einen geeigneten Subtituenten ; heterocyclisches Amino, das substituiert sein kann durch mindestens einen geeigneten Substituenten aus der Gruppe Oxo, Aryl, usw. (z. B. Oxo-substituiertes heterocyclisches Amino, Aryl-heterocyclisches Amino, usw.) ; mono-oder disubstituiertes Amino, wie
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N-substituiertes-N-Arylamino, z. B. N-aliphatisches Radikal-N-Arylamino (z. B. N-Alkyl-N-arylamino, usw. ), N-Acyl-N-arylamino (z. B. N-Alkanoyl- - N-arylamino, uw. ), N-aliphatisches Radikal-N-Arylamino (z. B. N-Alkyl- - N-arylamino, usw. ), worin der aliphatische Kohlenwassertoffteil mindestens einen geeigneten Substituenten tragen kann (z.
B. Azido, Carboxy, usw.), N-substituiertes Sulfonyl-N-arylamino (z. B. N-Alkansulfonyl-N-arylamino, usw.) ; Acylamino aus der Gruppe : aliphatisches Acylamino (z. B. Alkanoylamino, usw. ), das substituiert sein kann durch mindestens einen geeigneten Substituenten (z. B. Halogen, Amino, usw.) ; aliphatisches Radikal-Oxy- -aliphatisches Acylamino (z. B. Cycloalkyloxyalkanoyl, usw. ), das substituiert sein kann durch mindestens einen geeigneten Substituenten ; aliphatisches Radikal-Thio-aliphatisches Acylamino (Alkylthioalkanoylamino, usw. ), wobei der aliphatische Kohlenwasserstoffteil substituiert sein kann durch
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kann durch mindestens einen geeigneten Substituenten aus der Gruppe aliphatisches Radikal-Oxy, Aryloxy, usw. (z. B.
Alkoxyaralkanoylamino, Aryloxyaralkanoylamino, usw. ), wobei der aliphatische Kohlenwasserstoffteil und der Arylring mindestens einen geeigneten Substituenten tragen können, z. B. Halogen, Aryl-aliphatisches Radikal-Oxyimino (z. B. Aralkoxyimino, usw.), Arylamino, Amino, Hydroxy, usw. ; Arylamino-aliphatisches Acylamino (z. B. Arylaminoalkanoylamino, usw. ), worin der Arylring und der aliphatische Kohlenwasserstoffteil substituiert sein können durch mindestens einen geeigneten Substituenten (z. B. Halogen, Carboxy, Amino) ; Aryloxyaliphatisches Acylamino, dessen Arylring substituiert sein kann durch mindestens einen Substituenten der Gruppe aliphatisches Radikal (z. B. Alkyl, usw. ), Aryl, arylaliphatisches Radikal (z.
B. Aralkyl, usw. ), hetero-
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B.alkanoylamino, das substituiert sein kann durch mindestens einen geeigneten Substituenten (z. B. Nitro, Amino, Halogen, usw.) ; Alkylthioalkanoyl-
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B.kann durch mindestens einen geeigneten Substituenten (z. B. Amino, Halogen, usw.) ; (N-Halo-N, N, N-trialkylammonio)-alkanoylaminoaroylaryloxyalka- noylamino, das substituiert sein kann durch mindestens einen geeigneten Substituenten (z. B. Halogen, usw.) ; heterocyclisches Carbonylaryloxyalkanoylamino, das substituiert sein kann durch mindestens einen geeigneten Substituenten (z. B. Halogen, usw.) ; Aralkylaminoalkylaryloxyalkanoylami- no, das substituiert sein kann durch mindestens einen geeigneten Substituenten (z.
B. Alkoxy, Carboxy-Alkoxy, Carboxy, usw.) ; heterocyclischAryloxyalkanoylamino, wobei der heterocyclische Ring substituiert sein kann durch mindestens einen geeigneten Substituenten [z. B. Alkyl, Aryl, substituiertes (z. B. durch Halogen) Aryl, usw.], und der Alkanteil substi-
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tuiert sein kann durch mindestens einen geeigneten Substituenten (z. B. Halogen, Amino. usw.) ; Diaryloxy-aliphatisches Acylamino (z. B. Diaryloxy-
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tuiert sein kann durch mindestens einen geeigneten Substituenten (z. B. Halogen, Amino, usw.) ; Arylthio-aliphatisches Acylamino (z.
B. Arylthioalkanoylamino, usw.), das substituiert sein kann durch mindestens einen geeigneten Substituenten (z. B. Carboxy, usw.) ; heterocyclisch-aliphatisches Acylamino, wobei das heterocyclische Radikal mindestens einen geeigneten Substituenten tragen kann. z. B. ein aliphatisches Radikal (z. B. Alkyl, usw. ), Aryl, das einen Substituenten tragen kann (z. B. Halogen, usw.), usw., und wobei der aliphatische Kohlenwasserstoffteil mindestens einen geeigneten Substituenten tragen kann (z. B. Halogen, Amino, usw.) ; hetero-
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gen kann (z. B. Amino, usw.) ; Acylamino-aliphatisches Acylamino, z. B. arylaliphatisches Acylamino-aliphatisches Acylamino (z. B.
Aralkanoylamino- -alkanoylamino, usw.), wobei der aliphatische Kohlenwasserstoffteil und/ oder Arylring substituiert sein können durch mindestens einen geeigneten Substituenten (z. B. Amino, Halogen, Carboxy, usw.) ; substituiertes Sulfinyl-aliphatisches Acylamino (z. B. Arylsulfinylalkanoylamino, usw.), das substituiert sein kann durch mindestens einen geeigneten Substituenten (z. B. Carboxy, usw.) ; substituiertes Sulfo-aliphatisches Acylamino, z. B.
Arylsulfoalkanoylamino, usw. ; N. N-disubstituiertes Amino-aliphatisches Acylamino, z. B. (N-Aryl-N-arylsulfonylamino)-alkanoylamino, usw.) ; substituiertes Glyoxyloylamino (z. B. Arylglyoxyloylamino, usw.) ; substituiertes Oxalylamino (z. B. Alkoxalylamino, Aralkylaminooxalylamino, usw.) ; N-substituiertes Carbamoyl (z. B. N-Aryloarbamoyl, usw.) ; Guanidinooarbonylami- no ; substituiertes Sulfonamido, z. B. aromatisches Ringsulfonamido (z. B.
Benzolsulfonamido, usw.), aliphatisches Kohlenwasserstoffsulfonamido (z. B.
Alkansulfonamido, usw.), das mindestens einen geeigneten Substituenten tragen kann (z. B. Hydroxy. Carboxy, Halogen, usw.) ; substituiertes Ureido, z. B. Acylureido (z. B. N'-Aroylureido, usw.) ; substituiertes Amin-
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aminoxy, das substituiert sein kann durch Aryl, heterocyclisches Radikal (z. B. Alkylidenaminoxy, heterocyclisches Alkylidenaminoxy, Aralkylidenaminoxy, usw.), das mindestens einen geeigneten Substituenten haben kann (z. B. Carbpxy oder ein Derivat davon, Alkoxy, usw. ), worin der Arylund heterocyclische Ring zusätzlich substituiert sein können duch mindestens einen geeigneten Substituenten aus der Gruppe Carboxy oder Derivate davon (z.
B. Salze, Ester, usw.), Amino oder geschütztes Amino, Hydroxy oder geschütztes Hydroxy, Halogen, Nitro, Oxo, Carbazyl, Acyl [z. B. Alkanoyl (z. B. Formyl, Alkanoyl, usw.), usw., aliphatisches Radikal (z. B.
Alkyl, usw.), aliphatisches Radikal-Oxy (z. B. Alkoxy, usw.), Aryl, Arylaliphatisches Radikal (z. B. Aralkyl, usw.), Acylamino (z. B. Alkanoylamino, usw.)], usw. ; und wobei der aliphatische Teil oder das Radikal 1 bis 8 C-Atome, vorzugsweise 1 bis 4 C-Atome, enthalten können und zusätzlich substituiert sein können durch mindestens einen geeigneten Substituenten aus der Gruppe Carboxy oder Derivate davon (Salze, Ester, usw.), Amino oder geschütztes Amino, Azido, Nitro, Halogen, Hydroxy, Sulfo, usw.
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In der obigen Definition bezeichnet der Ausdruck "heterocyclisches Radikal" bevorzugt monoaliphatische oder-aromatische heterocyclische Radikale, die 5-bis 7gliedrige Heterocyclen sein können und mindestens ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthalten, und polyaliphatische oder-aromatische heterocyclische Radikale, beispielsweise mit Heterocyclus verschmolzenes Aryl, mit Heterocyclus verschmolzener Heterocyclus usw., wobei der Heterocyclus ein 5-bis 7gliedriger Heterocyclus sein kann und mindestens ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthält.
Weiterhin kann A insbesondere durch folgende Formel dargestellt werden :
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worin
A'Wasserstoff bedeutet. a
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B.u. dgl.), oder Phenyl, das durch mindestens einen geeigneten Substituenten aus der Gruppe Hydroxy oder geschütztes Hydroxy, Amino oder geschütztes
Amino, Nitro, Halogen, eine aliphatische Gruppe, eine aliphatische Oxygruppe (z. B. Alkoxy u. dgl.), eine aliphatische Thiogruppe (z. B. Alkylthio, u. dgl.) u. dgl. subtituiert sein kann, ist, oder AI und A2 miteinander eine aliphatische Methylengruppe (z. B. Alkyliden u. dgl.) oder
Cycloalkadienyliden bilden, und
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Cyano, gegebenenfalls geschütztes Amino oder gegebenenfalls geschütztes Hy- droxy darstellt.
Insbesondere bedeutet in den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (I) A Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel
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worin
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ist, oder AI und A2 miteinander Alkyliden darstellen, und
EMI17.6
Das erfindungsgemässe Verfahren wird im nachstehenden näher erläutert.
Einige Ausgangsverbindungen des erfindungsgemässen Verfahrens können beispielsweise nach Verfahren hergestellt werden, wie sie in den folgenden Reaktionsschemen dargestellt sind ; andere können auf ähnliche Weise erhalten werden.
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worin
X einen Säurerest bedeutet und
A'die gleiche Bedeutung wie A mit Ausnahme von Wasserstoff hat.
Eine geeignete Methode zur erfindungsgemässen Eliminierung des Acylteils in der Acylaminogruppe ist z. B. die Solvolyse, beispielsweise die Hydrolyse unter Verwendung einer Säure oder einer Base, die Hydrazinolyse und die Reduktion, beispielsweise die chemische oder katalytische Reduktion und ein kombiniertes Verfahren, das die Iminohalogenierung, Iminoverätherung und Solvolyse umfasst. Beispiele für Reagentien, die verwendet werden können, sind folgende :
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Für die Solvolyse :
Die Solvolyse wird in Gegenwart einer Säure oder Base durchgeführt. Beispiele für geeignete Säuren sind eine anorganische Säure (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure u. dgl.), eine organische Säure (z.
B. Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure u. dgl.), ein saueres Ionenaustauscherharz u. dgl. Beispiele für geeignete Basen sind eine anorganische Base, z. B. ein Hydroxyd, Carbonat oder Bicarbonat eines Alkalimetalls (wie Natrium, Kalium u. dgl.), eines Erdalkalimetalls (wie Magnesium, Kalzium u. dgl.) u. dgl., eine organische Base, z. B. ein Alkylat des oben angegebenen Metalls, ein tertiäres Amin, z. B. ein Trialkylamin (wie Trimethylamin, Triäthylamin u. dgl.), ein disubstituiertes Arylamin (z. B. N, N-Dimethylamin u. dgl.) oder ein heterocyclisches Amin (z.
B. N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, N, N-Dimethyl- piperazin, Pyridin u. dgl.), ein basisches Ionenaustauscherharz u. dgl.
Für die Reduktion :
Die Reduktion wird mit einem üblichen chemischen Reduktionsmittel oder durch konventionelle katalytische Reduktion durchgeführt. Beispiele für geeignete Reduktionsmittel sind ein Metall (z. B.
Zinn, Zink, Eisen u. dgl.) oder eine Kombination aus einer Metallverbindung (z. B. Chromchlorid, Chromacetat u. dgl.) und einer organischen oder anorganischen Säure (z. B. Essigsäure, Propion-
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satoren (wie eine Platinplatte, Platinschwamm, Platinmohr, kolloidales Platin, Platinoxyd oder Platindraht), Palladiumkatalysatoren (z. B. Palladiumschwamm, Palladiummohr, Palladiumoxyd, Palladium auf Kohle, kolloidales Palladium, Palladium auf Bariumsulfat oder Palladium auf Bariumcarbonat), Nickelkatalysatoren (z. B. reduziertes Nickel, Nickeloxyd oder Raney-Nickel), Kobaltkatalysatoren (z. B. reduziertes Kobalt oder Raney-Kobalt), Eisenkatalysatoren (z. B. reduziertes Eisen oder Raney-Eisen), Kupferkatalysatoren (z.
B. reduziertes Kupfer, Raney-Kupfer oder Ullman-Kupfer) oder andere konventionelle Katalysatoren.
Für das kombinierte Verfahren :
Die Iminohalogenierung, Iminoverätherung und Solvolyse werden mit einem konventionellen Iminohalogenierungsmittel und einem konventionellen Iminoverätherungsmittel und dann durch konventionelle Solvolyse durchgeführt. Beispiele für geeignete Iminohalogenierungsmittel sind eine Phosphorverbindung, z. B. Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentabromid, Phosphoroxychlorid, und ihre Reaktionsäquivalente, wie Thionylchlorid, Phosgen u. dgl.
Beispiele für geeignete Iminoverätherungsmittel, die bei der Umsetzung mit dem bei der obigen Iminohalogenierung der 3-Acylamino-2-azetidinonderivate (II) erhaltenen Produkt verwendet werden können, sind ein Alkohol, z. B. ein Alkanol (wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, tert. Butanol u. dgl.) oder das entsprechende Alkanol mit Alkoxy (z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy u. dgl.) als Substituent (en) an dem Alkylrest davon und ein Alkylat eines Metalls, wie es oben angegeben ist (z. B. Natriumalkylat, Kaliumalkylat, Kalziumalkylat, Bariumalkylat u. dgl.), wobei jedes davon von einem Alkohol abgeleitet ist. Das dabei erhaltene Reaktionsprodukt wird erforderlichenfalls auf übliche Weise solvolysiert.
Bei den Eliminierungsreaktionen, d. h. der Solvolyse, der Hydrazinolyse, der Reduktion und bei dem kombinierten Verfahren, umfassend die Iminohalogenierung, die Iminoverätherung und die Solvolyse, handelt es sich um konventionelle Verfahren, wie sie für die Eliminierung der Acylgruppe in einem Acylaminorest von Penicillin- und Cephalosporinverbindungen angewendet wird, und diese Reaktionen können unter ähnlichen Bedingungen wie die Eliminierungsreaktion bei Penicillin und Cephalosporin durchgeführt werden. So werden beispielsweise die Iminohalogenierungs- und die Iminoverätherungsreaktionen vorzugsweise bei Umgebungstemperatur oder unter Kühlen durchgeführt, und die Solvolyse läuft ab, wenn man einfach die Reaktionsmischung auf Wasser oder eine Mischung aus einem hydrophilen Lösungsmittel, z.
B. einem Alkohol (wie Methanol, Äthanol u. dgl.) und Wasser giesst und erforderlichenfalls eine Säure oder Base, wie sie oben an Hand von Beispielen angegeben worden ist, zugibt.
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in 3-Amino-2-azetidinonderivate (I) kann ein neues 3-Acylamino-2-azetidinon mit einem andern antimikrobiellen Aktivitätsspektrum als die Verbindung (I) hergestellt werden.
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(a-carboxy-4-hydroxybenzyl)-2-azetidinonod. dgl.
Die minimale Hemmungskonzentration (M. I. C.) derartiger Antibiotika ist in der folgenden Tabelle gezeigt :
EMI20.2
<tb>
<tb> Antibiotika <SEP> Mikroorganismus <SEP> M. <SEP> I. <SEP> C.-Werte <SEP>
<tb> (pg/ml)
<tb> 3-f2- <SEP> [2- <SEP> (2-Chlorphenoxy)- <SEP> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP>
<tb> - <SEP> 2-phenylacetamido]-2-phenyl- <SEP>
<tb> acetamido}-l- <SEP> (a-carboxy-Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP>
<tb> -4-hydroxybenzyl)-2-azetidinon
<tb> 3- <SEP> (2-Bromacetamido) <SEP> -1- <SEP> (a <SEP> -carb- <SEP>
<tb> oxy-4-hydroxybenzyl)-2-azeti-Pseudomonas <SEP> aeruginosa <SEP> 3
<tb> dinon
<tb>
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
Beispiel 1 :
1 g 1-(1-Methoxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl)-3-phenoxyacetamido-2-azetidinon wurde in 40 ml Methylenchlorid gelöst. Zur Lösung wurden 0, 55 g N, N-Dimethylanilin gegeben, und die Lösung wurde auf-35 bis-30 C abgekühlt. Unter Rühren wurden auf einmal 0, 94 g Phosphorpentachlorid zu der Lösung gegeben, und dann wurde das Reaktionsgemisch 1 1/2 h bei der gleichen Temperatur gerührt. 0, 9 g Methanol wurden zum Reaktionsgemisch gegeben, und die Lösung wurde dann 1 h bei der gleichen Temperatur gerührt. Unter Erwärmen der Reaktionstemperatur auf 0 bis 5 C wurden 0, 6 ml Wasser zu der Lösung gegeben, und die Lösung wurde 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dreimal (Gesamtvolumen 10 ml) mit Wasser extrahiert, und diese wässerigen Extrakte wurden vereinigt und mit Natriumbicarbonat auf etwa PH 7 eingestellt.
Die wässerige Lösung wurde mit 10 ml Äthylacetat und danach mit 5 ml Äthylacetat gewaschen.
Die wässerige Schicht wurde mit Natriumchlorid ausgesalzen und dann mit 8 ml Chloroform siebenmal extrahiert. Diese Chloroformextrakte wurden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel von der Lösung abdestilliert, wobei 0, 34 g Kristalle von 3-Amino-1-(1-methoxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl)-2-azetidinon erhalten wurden. Ein Teil dieses Produktes wurde mit p-Toluolsulfonsäure in üblicher Weise behandelt, wobei das p-Toluolsulfonsäuresalz der gewünschten Verbindung erhalten wurde, Fp. 169 bis 171 oC (Zers.).
Beispiel 2 : 1. 52 g 1-(1-Carboxy-2-methylpropyl)-3-phenylacetamido-2-azetidinon und 2, 15 g N, N-Dimethyl-
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abgekühlt. Zu dieser Lösung wurden 1, 1 g Phosphorpentachlorid gegeben, und die Lösung wurde 2 h gerührt (die Reaktionstemperatur wurde während des Rührens auf etwa-30 C erhöht). Die Lösung wurde auf-50 C abgekühlt, und 1, 85 g n-Butylalkohol wurden zu der Lösung gegeben. Dann wurde die Lösung 2 h gerührt (während dieser Zeit wurde die Reaktionstemperatur auf etwa-30 C erhöht). Die Lösung wurde dann wieder auf -500 C abgekühlt. und die Lösung, hergestellt durch Auflösen von 1, 3 g Natriumbicarbonat in 15 ml Wasser, wurde zu dieser Lösung gegeben.
Hiebei wurde die Reaktionstemperatur auf etwa-25 C ansteigen gelassen. Die Lösung zeigte einen PH-Wert von etwa 3. Die Lösung wurde mit Natriumbicarbonat auf PH 4 eingestellt, und die
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wässerige Schicht wurde abgetrennt und mit Äther gewaschen. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, wobei die Temperatur der Lösung unter 250C gehalten wurde. Zum erhaltenen Rückstand wurden 15 ml Isopropylalkohol gegeben, und das Gemisch wurde filtriert, wobei ein unlöslicher Stoff und ein Filtrat erhalten wurden. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Diese Operation wurde zweimal wiederholt, wobei 0, 3 g farbloses pulverförmiges 3-Amino-l- (l-carboxy-2-methylpropyl)-2-azetidinon erhalten wurden.
Diese gemäss dem obigen Verfahren in Isopropylalkohol unlöslichen Stoffe wurden vereinigt und in einer geringen Menge Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit IN Salzsäure auf PH 2, 5 eingestellt. Die wässerige Lösung wurde unter vermindertem Druck bei 250C zur Trockne eingeengt, und der erhaltene Rückstand wurde mit Isopropylalkohol in ähnlicher Weise, wie oben beschrieben, behandelt, wobei 0, 13 g der gewünschten Verbindung gewonnen wurden. Die Gesamtausbeute betrug 0, 43 g. Dieses Produkt wurde in üblcher Weise behandelt, um das Salz der D-Kampfer-10-sulfonsäure herzustellen. Dieses Salz wurde aus einem Gemisch von Aceton und Äther umkristallisiert, wobei das D-Kampfer- - 10-sulfonsäuresalz der gewünschten Verbindung erhalten wurde, Fp. 178 bis 183 C.
Beispiel 3 : 7, 2 g 3- {2- [4- (3-Benzamido-3-carboxypropoxy)-phenyl]-2- (3-phenylthioureido)-acetamido}-lacta- cillansäure wurden in 20 ml Essigsäure gelöst, und zur Lösung wurden tropfenweise 2 ml konz.
Salzsäure unter Kühlung und Rühren gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 1/2 h lang gerührt und in ein Gemisch von 50 ml Eiswasser und 50 ml Äthylacetat gegossen.
Das Gemisch trennte sich in eine Äthylacetatschicht und in eine wässerige Schicht. Die Äthylacetatschicht wurde zweimal mit 20 ml Eiswasser extrahiert. Diese wässerige Schicht und die wie oben beschrieben erhaltene wässerige Schicht wurden vereinigt und mit 20 ml Äthylacetat gewaschen. Zur wässerigen Schicht wurden 60 ml schwach-basisches Anionenaustauscherharz (OH-Typ) gegeben, und das Gemisch wurde unter Eiskühlung gerührt und dann filtriert. Das Harz wurde mit 10 ml Eiswasser gewaschen. Dann wurde die Waschlauge mit dem Filtrat vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wurde. Zum Rückstand wurde Methanol gegeben, und der Rückstand wurde durch Filtration gesammelt.
Der Rückstand wurde mit Aceton gewaschen, wobei 0, 59 g 3-Aminolactacillansäure, Fp. 203 bis 2060C (Zers.), erhalten wurden.
IR-Absorptionsspektrum v cm-' (Nujol) : 1763,1742.
NMR-Absorptionsspektrum 6 TpM (DsO + NaOD) : 2, 89 (lH, d, d, J = 3 Hz, 6 Hz), 3, 79 (lH, t, J = 6 Hz),
4, 22 (1H, d, d, J = 3 Hz, 6 Hz),
5, 26 (1H, s), 6, 91 (2H, d, J = 9 Hz), 7, 23 (2H, d, J = 9 Hz).
Beispiel 4 : 3- (2-Phenylacetamido) -lactacillansäure wurde im wesentlichen in gleicher Weise, wie im Beispiel 2 beschrieben, behandelt, wobei 3-Aminolactacillansäure erhalten wurde, die durch Vergleich des IR-Absorptionsspektrums, des NMR-Absorptionsspektrums und des Fp. mit denjenigen einer authentischen Probe identifiziert wurde.
Beispiel 5 : 1, 44 g 3- [2- {4- [3- (3-Phenylthioureido)-3-carboxypropoxy]-phenyl}-2- (3-phenylthioureido)- - acetamido j-lactaoillansäure wurden in 10 ml Wasser suspendiert, und zur Suspension wurden 0, 56 g wasserfreies Kaliumcarbonat gegeben. Die Lösung (PH 9) wurde 27 h bei 30 C gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde durch Zugabe von 50 ml Äthanol verdünnt, und die Lösung wurde unter Eiskühlung stehen gelassen, wobei sich ein Niederschlag bildete. Der Niederschlag wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wurde. Dieser Rückstand wurde mit 5% iger Salzsäure auf PH 2 eingestellt und dann mit Äthylacetat gewaschen.
Die Lösung wurde mit Natriumcarbonat auf PH 7, 5 eingestellt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, wobei 0, 75 g Pulver erhalten wurden. Zum Pulver wurden 7 ml Wasser gegeben, und das in Wasser unlösliche Material wurde abfiltriert und mit Wassr gewaschen, wobei 40 mg 3-Aminolactacillansäure erhalten wurden. Das Filtrat und die Waschlaugen
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wurden vereinigt, und die vereinigte Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt, wobei 123 mg rohe Kristalle von 3-Aminolactacillansäure erhalten wurden. Die gewünschten Verbindungen wurden vereinigt und in einer 30% igen wässerigen Methanollösung suspendiert. Die Suspension wurde 1 h gerührt und dann filtriert, wobei 133 mg gereinigte Kristalle von 3-Aminolactacillansäure erhalten wurden.
Diese wurden identifiziert durch Vergleich von IR-Absorptionsspektrum, NMR-Absorptionsspektrum und Fp. mit denjenigen Werten einer authentischen Probe.
Beispiel 6 : 0, 36 g 3- [2- {4- [3- (3-Fhenylthioureido)-3-carboxypropoxy]-phenyl}-2- (3-phenylthioureido)-acet- amido ]-lactacillansäure wurden in 3 ml Methanol gelöst. Zu der Lösung wurde 0, 1 ml konz. Salzsäure unter Eiskühlung gegeben. Dann wurde das Reaktionsgemisch 30 min gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurden 0, 08 g Natriumbicarbonat gegeben, und die Lösung wurde 10 min gerührt. Zur Lösung wurden 10 ml Eiswasser gegossen, und die Lösung wurde filtriert, um ausgefallene Kristalle zu entfernen. Das Filtrat wurde mit 10 ml Äthylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Zum Rückstand wurde Methanol gegeben, wobei sich Kristalle abschieden.
Diese wurden durch Filtration gesammelt, wobei 10 mg 3-Aminolactacillansäure erhalten wurden.
Die Mutterlauge wurde eingeengt, wobei 80 mg der gewünschten Verbindung isoliert wurden. Diese wurde identifiziert durch Vergleich des IR-Absorptionsspektrums, des NMR-Absorptionsspektrums und des Fp. mit denjenigen Werten einer authentischen Probe.
Beispiel 7 : 0, 50 g 3- [2- {4- [3- (3-Phenylthioureido)-3-carboxypropoxy]-phenyl}-2- (3-phenylthioureido)-acet- amido]-lactacillansäure wurden in 4 ml 2, 2, 2-Trifluoressigsäure gelöst, und die Lösung wurde 1 h unter Eiskühlung gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in etwa 10 ml Eiswasser gegossen, und die Lösung wurde mit 10 ml Äthylacetat zweimal gewaschen. Die wässerige Lösung wurde mit 9, 5 ml schwach-basischem Anionenaustauscherharz (OH-Typ) auf PH 4 eingestellt, und das Harz wurde vom Gemisch abfiltriert. Dann wurde das Filtrat eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wurde. Zum Rückstand wurde Methanol gegeben, wobei sich Kristalle abschieden. Diese wurden durch Filtration gesammelt, wobei 30 mg 3-Aminolactacillansäure erhalten wurden.
Dieses Produkt wurde durch Vergleich von IR-Absorptionsspektrum, NMR-Absorptionsspektrum und des Fp. mit denjenigen Werten einer authentischen Probe identifiziert.
Beispiel 8 :
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67- lactacillansäure wurden in 6, 7 ml Essigsäure gelöst, und zu dieser Lösung wurden auf einmal 0, 15 ml konz. Salzsäure unter Wasserkühlung und Rühren gegeben. Dann wurde das Reaktionsgemisch 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im wesentlichen in gleicher Weise, wie im Beispiel 7 beschrieben, behandelt,. wobei 90 mg 3-Aminolactacillansäure erhalten wurden. Diese wurde identifiziert durch Vergleich von IR-Absorptionsspektrum und NMR-Absorptionsspektrum mit denjenigen Werten einer authentischen Probe.
Beispiel 9 :
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beschrieben, behandelt, wobei 3-Aminolactacillansäure erhalten wurde.
Beispiel 10 : 2, 28 g 3- [2- {4- [3- (3-Phenylthioureido)-3-carboxypropoxy]-phenyl)-2- (3-phenylthioureido)-acet- amido]-lactacillansäure wurden in 6 ml Essigsäure gelöst, und zu der Lösung wurde tropfenweise ein Gemisch von 0, 45 ml konz. Salzsäure und 6 ml Essigsäure während 15 min unter Wasserkühlung und Rühren gegeben. Dann wurde das Reaktionsgemisch 15 min gerührt, und 25 ml Äthylacetat und 25 ml Wasser wurden zum Reaktionsgemisch gegeben. Danach wurde das Reaktionsgemisch wieder gerührt. Die abgeschiedene Äthylacetatschicht wurde mit 10 ml Wasser extrahiert.
Dieser Extrakt und die wie oben beschrieben erhaltene wässerige Schicht wurden vereinigt, und die vereinigte wässerige Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen und mit 15 ml schwach-basischem Anionenaustauscherharz vom OH-Typ auf PH 3, 4 eingestellt. Das Harz wurde vom Gemisch abfiltriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wurde. Zugabe von Methanol zum Rückstand lieferte Kristalle, die filtriert wurden,. wobei man 0, 25 g 3-Amino-
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lactacillansäure erhielt. Diese wurde identifiziert durch Vergleich des IR-Absorptionsspektrums, des NMR-Absorptionsspektrums und des Fp. mit denjenigen Werten einer authentischen Probe.
Beispiel 11 :
1, 54 g 3- {2- [4- ( -Benzamido-3-carboxypropoxy) -phenyl] -2- (2-nitro-4-methoxycarbonylanilino) - - acetamido}-lactacillansäure wurden in einem Gemisch aus 10 ml Wasser und 20 ml Methanol gelöst. Zur Lösung wurden 500 mg 10%ige Palladiumkohle als Katalysator gegeben. Die Lösung wurde 2 h in einer Wasserstoffatmosphäre unter erhöhtem Druck gerührt, wobei ein Mitteldruck-Reduktions- apparat bei Raumtemperatur eingesetzt wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert und das Methanol aus dem Filtrat unter vermindertem Druck abdestilliert. Die verbleibende Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen und gekühlt. Zur Lösung wurde Aceton gegeben, wobei sich Kristalle abschieden.
Diese wurden abfiltriert, wobei 83 mg 3-Aminolactacillansäure erhalten wurden. Ausserdem wurde die Mutterlauge unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, und der erhaltene Rückstand wurde mit Methanol unter Bildung von Kristallen gewaschen. Die Kristalle wurden filtriert, wobei 50 mg der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
Gesamtausbeute 123 mg.
Dieses Produkt wurde identifiziert durch Vergleich des IR-Absorptionsspektrums und des NMRAbsorptionsspektrums mit denjenigen Werten einer authentischen Probe.
Beispiel 12 :
3- [2- {4- [3- (2-Nitro-4-methoxycarbonylanilino)-3-carboxypropoxy]-phenyl}-2- (2-nitro-4-methoxy- carbonylanilino)-acetamido]-lactacillansäure wurde im wesentlichen in gleicher Weise, wie im Beispiel 11 beschrieben, behandelt, wobei 3-Aminolactacillansäure erhalten wurde.
Beispiel 13 : 2, 5 g 3- {2-[ 4- (3-Acetamido-3-carboxypropoxy) -phenyl] -2- [3- (1-naphthyl) -thioureido] -acetami - dol-lactacillansäure wurden in 10 ml Essigsäure gelöst, und zu der Lösung wurden 0, 56 ml konz.
Salzsäure unter Rühren und Wasserkühlung gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 min gerührt und dann in ein Gemisch aus 10 ml Eiswasser und 20 ml Äthylacetat gegossen. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt. Die verbleibende Äthylacetatschicht wurde mit 10 ml Eiswasser extrahiert. Die wässerigen Schichten wurden vereinigt und mit 10 ml Äthylacetat gewaschen. Zu der Lösung wurden 15 ml schwach-basisches Anionenaustauscherharz vom OH-Typ gegeben, und das Gemisch (PH 3, 4) wurde 5 min gerührt. Das Harz wurde abfiltriert und mit 5 ml Eiswasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschlaugen wurden vereinigt und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Methanol gewaschen, wobei Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 149 mg 3-Aminolactacillansäure erhalten wurden.
Ausserdem wurden die Mutterlaugen konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde mit Methanol gewaschen, wobei 80 mg der gewünschten Verbindung gewonnen wurden.
Gesamtausbeute 229 mg.
Dieses Produkt wurde identifiziert durch Vergleich des IR-Absorptionsspektrums und des NMRAbsorptionsspektrums mit denjenigen Werten einer authentischen Probe.
Beispiel 14 :
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de identifiziert durch Vergleich von IR-Absorptionsspektrum und Fp. mit den entsprechenden Werten einer authentischen Probe.
Beispiel 15 :
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36- propandiamin wurden zu einem Gemisch aus 5 ml Methanol und 5 ml Chloroform gegeben, worauf das Gemisch 18 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, worauf 20 ml Äthylacetat und Wasser in den Rückstand gegossen wurden. Die Äthylacetatschicht wurde von dem Gemisch abgetrennt und die zurückbleibende wässerige Schicht mit weiteren 10 ml Äthylacetat extrahiert.
Die vereinigten Äthylacetatlösungen wurden mit 3 ml IN Salzsäure bzw. 10 ml Wasser extrahiert. Die vereinigten wässerigen Extrakte wurden mit wässerigem Natriumbicarbonat auf PH 8, 6
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gebracht. Die wässerige Lösung wurde mit zwei Portionen von je 10 ml Äthylacetat extrahiert.
Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck aus der Lösung entfernt, wobei 0, 13 g öliges 3-Amino-l- (a-methoxycarbonylbenzyl)-2- - azetidinon erhalten wurden.
EMI24.1
EMI24.2
EMI24.3
cm-1 (Flüssigkeitsfilm) :10% igem Palladium-auf-Kohle und 70 ml Äthanol wurde in einem Strom von Wasserstoffgas bei normaler Temperatur und normalem Atmosphärendruck der katalytischen Reduktion unterworfen. Nachdem das berechnete Volumen Wasserstoffgas in dem Reaktionsgemisch absorbiert worden war, wurde der Katalysator aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert und mit Äthanol gewaschen.
Die Waschflüssigkeiten und das Filtrat wurden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei 490 mg eines Rückstandes erhalten wurden, der mit Äther gewaschen wurde. 380 mg des resultierenden Rückstandes wurden unter Erwärmen in 60 ml Äthylacetat gelöst, worauf die Lösung auf ein Volumen von zirka 3 ml eingeengt wurde. Die ausfallenden Kristalle wurden durch Filtration isoliert und ergaben 286 mg des Acetats von 3-Amino-2-azetidinon, Fp. 130 bis 131,5 C (Zers. ).
Beispiel 21 : 1, 90 g 3-Phthalimido-1- (2-methoxycarbonyl-1-phenyläthyl) -2-azetidinon und 1, 14 g N, N-Dime- thyl-1, 3-propandiamin wurden zu einem Gemisch aus 20 ml Methanol und 5 ml Chloroform gegeben, worauf das Gemisch 17 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der in 20 ml Äthylacetat gelöst wurde. Die Lösung wurde mit 3 Portionen einer wässerigen Lösung extrahiert, die aus 5, 3 ml IN Salzsäure und 11, 3 ml Wasser bestand, worauf die vereinigten Extrakte mit Äthylacetat gewaschen wurden. Die wässerige Lösung wurde mit Natriumbicarbonat unter Eisküh-
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lung auf PH 8 eingestellt und dann mit drei Portionen von je 10 ml Chloroform extrahiert.
Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus der Lösung unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 1, 030 g öliges 3-Amino- - l- (3-methoxycarbonyl-l-phenyläthyl)-2-azetidinon erhalten wurden.
IR-Absorptionsspektrum \) cm-' (Flüssigkeitsfilm) : 3400, 1755,1740, 1715.
Beispiel 22 : 3-Aminolactacillansäure wurde dadurch erhalten, dass 3- [2- (2-Thienyl) -acetamido] -lactacHlan- säure mit Trimethylsilylchlorid und Phosphorpentachlorid auf praktisch die gleiche Weise, wie im Beispiel 2 beschrieben, umgesetzt wurde.
Dieses Produkt wurde mit einer authentischen Probe, die gemäss Beispiel 3 erhalten worden war, durch direkten Vergleich des IR-Absorptionsspektrums identifiziert.
Beispiel 23 :
740 mg 3-Benzyloxycarbonylamino-1- (a-methoxycarbonylbenzyl)-2-azetidinon wurden in 15 ml Methanol gelöst und zu der Lösung wurden 200 mg 10% Palladium-auf-Kohle zugesetzt. Die Mischung wurde in einem Wasserstoffgasstrom bei gewöhnlicher Temperatur unter Atmosphärendruck katalytisch reduziert. Im Laufe von 3 h wurde ein berechnetes Volumen Wasserstoffgas in die Mischung absorbiert. Der Katalysator wurde von der Reaktionsmischung abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei ein öliger Rückstand erhalten wurde, der auf 5 g Silikagel Säulenchromatographie unterworfen wurde. Das Eluieren erfolgte mit Chloroform und die eine gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt.
Das Lösungsmittel wurde vom Eluat unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 190 mg 3-Amino-1- (a -methoxycarbonyl- benzy1) -2-azetidinon erhalten wurden. Dieses Produkt wurde mit einer authentischen Probe, die gemäss Beispiel 15 erhalten worden war, durch direkten Vergleich des IR-Absorptionsspektrums iden- tifiziert.
Beispiel 24 :
Zu einer Lösung von 0, 364 g 1-Benzyloxy-carbonylmethyl-3-phthalimido-2-azetidinon in 5 ml einer Mischung aus Chloroform und Äthanol (1 : 1 Vol.) wurde 1 ml IN äthanolisches Hydrazin (Monohydrat) bei Umgebungstemperatur unter Rühren zugesetzt und die Mischung 72 h lang gerührt.
Unlösliche Materialien wurden abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der in Äthanol gelöst wurde. Zu dieser äthanolischen Lösung wurde eine Lösung von 190 mg p-Toluolsulfonylchlorid (Monohydrat) in 1 ml Äthanol zugesetzt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wurde. Dieser wurde aus 1 ml Äthanol und 2 ml Äthylacetat kristallisiert, wobei 200 mg des p-Toluolsulfonsäuresalzes von 3-Amino-l-benzyloxycarbonylmethyl-2-azetidinon erhalten wurden.
Fp. 147, 5 bis 149 C.
Beispiel 25 : 3-Amino-l- (1-methoxycarbonyl-2-methyl-l-propenyl)-2-azetidinon wurde durch Umsetzen von 1- (1-Methoxycarbonyl-2-methyl-l-propenyl)-3-phthalimido-2-azetidinon mit Hydrazin (Monohydrat) auf praktisch die gleiche Weise, wie im Beispiel 24 beschrieben, hergestellt. Diese Verbindung wurde auf übliche Weise in das p-Toluolsulfonat übergeführt.
Fp. 169 bis 171 C (Zers.).
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