DE3028321C2

DE3028321C2 - Verfahren zur Herstellung von Phenylmalonsäuremonoestern

Info

Publication number: DE3028321C2
Application number: DE3028321A
Authority: DE
Inventors: Shigeo Oyabe Kitamura; Hiroshi Toyama Misuta; Yoshiharu Takaoka Seriyama; Kazuo Yoshioka
Original assignee: Nippon Soda Co Ltd; Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Nippon Soda Co Ltd; Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1979-07-27
Filing date: 1980-07-25
Publication date: 1983-04-21
Also published as: ES493730A0; GB2056444B; FR2462418A1; GB2056444A; IT8049348A0; US4336196A; FR2462418B1; IT1143026B; ES8106271A1; DE3028321A1

Description

R¹ Hydroxy,

Ci-bis C₃-Alkoxy,

C₂- bis CVAcyloxy,

Phenylalkoxy,

Diphenyl-methoxycarbonylmethoxy,

durch Nitro- oder Ci - bis C₃-Alkoxy

substituiertes Benzyloxy,

Monooxacycloalkyloxy,
R2 C-bisCVAlkyl,

Phenylalkyl,

Diphenylmethyl,

durch Nitro- oder Ci- bis C₃-Alkoxy

substituiertes Benzyl,

Indanyl,
η 0,1,2,

wobei wenn η 2 ist, die beiden Reste R¹ gleich oder verschieden sein können.

durch Umsetzung von Phenylessigsäureestern der allgemeinen Formel

CH₂-COOR²

in der R¹, R² und η die angegebenen Bedeutungen haben, mit Kohlendioxid in Gegenwart einer natriumorganischen Verbindung und Neutralisieren oder schwach Ansäuern des Gemisches mit einer Säure, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart einer Natriumverbindung von Acetylen, Cumol, Methyl-methylthio-methylsulfoxid oder Dimethylsulfoxid in Form einer Dispersion oder Suspension in einem inerten organischen Lösungsmittel bei -20 bis -40° C durchführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Verfahren ausgehend von

4-(2-Tetrahydropyranyloxy)phenyl-essigsäure-4'-methoxybenzylester durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Verfahren ausgehend von

4-(4"-Methoxybenzoyloxy)-phenylessigsäure-4'-methoxybenzyl-ester durchführt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei ungefähr — 30° C arbeitet.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Phenylmalonsäuremonoestern durch Carboxylierung von Phenylessigsäureestern mit Kohlendioxid.

Phenyimalonsäuremonoester sind wertvolle Ausgangssubstanzen zur Herstellung von Arzneimitteln, wie synthetischen Penizillinen und Cephalosporin. Von diesen Malonsäuremonoestern ist 2-[4-(2-Tetrahydropyranyloxy)phenyl]_:malonsäure-4'-methoxybenzyimoncvester ein wichtiges Ausgangsmaterial zur Herstellung von Penicillinen und Cephalosporinen mit 4-Hydroxyphenylmalonsäuremonoamidoresten in 3-Stellung des /J-Lactomringes.

In der JP-OS 54-106 447 ist ein Verfahren zur Herstellung von Phenylmalonsäuremonoestern angegeben. Dabei wird ein Wasserstoffatom in «-Stellung von Phenylessigsäureestern durch ein Alkaliatom ersetzt

ι ο durch Umsetzung mit einem Alkalisalz von Hexaalkyldisilazan. Dann werden die durch Alkali substituierten Phenylessigsäureester mit Kohlendioxid in einem inerten Lösungsmittel unter Feuchtigkeitsausfchluß bei niederer Temperatur umgesetzt, wobei Alkalisalze von Phenylmalonsäuremonoestern entstehen.

Bei diesem Verfahren muß das sehr teure Hexaalkyldisilazan angewandt werden und die Reaktionstemperatur muß im Falle der Herstellung von 2-(4-(2-Tetrahydropyrany!oxy)phenyl)malonsäure-4'-methoxybenzyl- mono-ester auf —60° C oder darunter gehalten werden.

In Journal Amer. Chem. Soc, Bd. 66 (1944), S.

1037 — 1038 ist angegeben, daß Malonsäure- und Dimethylmalonsäureester durch Carboxylierung der entsprechenden Essigsäure- bzw. Isobuttersäureester in Gegenwart von Triphenylmethannatrium erhalten werden können.

Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein wirtschaftlicheres Verfahren zur Herstellung von Phenylmalonsäuremonoestern zu entwickeln.

Diese Aufgabe wird durch das im Hauptanspruch gekennzeichnete Verfahren gelöst.

2-[4-(2-Tetrahydropyranyloxy)phenyl]-malonsäure-4'-methoxybenzyi-mono-ester kann bei wirtschaftlicheren Reaktionstemperaturen, d.h. bei —20 bis —40°C hergestellt werden, im Vergleich mit einer Temperatur von —60° C oder darunter nach dem bekannten Verfahren.

Die erfindungsgemäß verwendeten, mit Natrium substituierten Verbindungen, die als Aktivatoren für die Carboxylierungsreaktion angewandt werden, sind leicht zugänglich. Natriumacetylen kann leicht hergestellt werden durch Einleiten von Acetylen in eine Dispersion von metallischem Natrium in einem organischen Lösungsmittel wie Kerosin, Toluol und Xylol bei Raumtemperatur. Alle anderen Aktivatoren werden hergestellt durch Zutropfen einer Mischung von Monochlorbenzol und einer der genannten Verbindungen außer Acetylen in ungefähr äquimolarem Verhältnis in eine Natriumdispersion, enthaltend zwei bis drei vorzugsweise 2,3 bis 2,7 mol-Äquivalent Natrium, bezogen auf Monochlorbenzol, in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur und anschließendes Erwärmen. Natriumsulfoxide können auch leicht hergestellt werden durch Umsetzung von Sulfoxiden mit Natriumamid oder Natriumhydrid bei 50 bis 70° C.

Die Phenylessigsäureester werden bei dem erfindungsgemäßen Verfahren mit einer Dispersion oder Suspension des Aktivators in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Kerosin, Toluol und Xylol vermischt und das Gemisch wird auf eine Temperatur von —20 bis -40°C vorzugsweise ungefähr -30°C gekühlt. Die Natriumsalze der Phenyimalonsäuremonoester werden durch Einleiten von Kohlendioxid in Form von Kohlendioxidgas oder.Zugabe von Trockeneis zu dem

b5 Gemisch bei einer Temperatur wie oben angegeben gebildet. Alle die oben genannten Verfahrensstufen müssen unter Ausschluß von Feuchtigkeit durchgeführt werden.

Zu dem so erhaltenen Reaktionsgemisch werden entsprechende Mengen einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung und eines organischen Lösungsmittels wie Toluol, η-Hexan oder einer Mischung davon bei einer Temperatur von etwa —10 bis +10⁰C zugegeben. Dabei fallen die Natriumsalze der Phenylmalonsäuremonoester in Form von Kristallen aus dem Gemisch aus. Diese Kristalle werden abfiltriert und dann einer Mischung aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel wie Alkylacetat zugesetzt und durch eine anorganische Säure neutralisiert oder schwach angesäuert. Nach der Neutralisation wird die organische Schicht von dem Gemisch abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die gewünschten Phenylmalonsäuremonoester werden erhalten durch Abdampfen des , Lösungsmittels von der organischen Schicht

Das erfindungsgemäße Verfahren stellt ein industriell günstiges und wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung von Phenylmalonsäuremonoestern dar, da die Ausbeuten der gewünschten Produkte gut sind und die Preise der Ausgangsmaterialien für die Aktivatoren niedrig sind und diese Substanzen auf dem Markt leicht erhalten werden können und weil die Reaktionstemperatur nicht so niedrig sein muß, was zur Energieeinsparung führt.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. _Beispie, ,

26 g (216mmol) Cumol wurden zu einer 40%igen Dispersion von Natrium in Kerosin, enthaltend 4,7 g (205 mmol) metallisches Natrium, gegeben und das Gemisch gleichmäßig gerührt Dann wurden 9 g (80 mmol) Monochlorbenzol zu dem Gemisch zugetropft, wobei die Temperatur auf 10 bis 20°C gehalten wurde und das Gemisch wurde anschließend auf 110⁰C erhitzt und ungefähr 2 h auf dieser Temperatur gehalten.

In dieses Gemisch wurden 30 ml Toluol-Lösung, enthaltend 7,12 g (20 mmol) 4-(2-Te*.rahydropyranyloxy)phenyl-essigsäure-4'-methoxybenzylester bei

Raumtemperatur gegeben und das Gemisch 30 min gerührt anschließend 30 ml Toluol zugegeben und auf -30⁰C gekühlt. 20 g Trockeneis wurden langsam zu dem gekühlten Gemisch gegeben, das auf der gleichen Temperatur gehalten wurde. Nach vollständiger Umsetzung wurde das Gemisch auf 0⁰C erwärmt und dann 100 ml gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung und 90 ml η-Hexan zugeben. Das Natriumsalz von 2-[4-(2-Tetrahydropyranyloxy)phenyl]malonsäure-4'-methoxy- benzyl-mono-ester fiel in Form von Kristallen in der wäßrigen Schicht aus. Die Kristalle wurden abfiltriert und dann mit einer Mischung von Toluol und n-Hexan (1 :1) gewaschen.

Die Kristalle wurden in 200 ml Wasser dispergiert und 150 ml Äthylacetat zugegeben und das Gemisch durch Zugabe von 10%iger wäßriger Phosphorsäure-Lösung auf einen pH-Wert von 3 bis 4 gebracht.

Die organische Schicht wurde von der wäßrigen Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.

60 Man erhielt 6,7 g 2-[4-(2-Tetrahydropyranyloxy)phenyl]malonsäure-4'-methoxybenzyl-mono-ester durch Verdampfen des organischen Lösungsmittels. Fp. 115 bis 117⁰C, Ausbeute 83%.

Beispiel 2

In eine 30%ige Dispersion von Natrium in Kerosin, enthaltend 4,7 g (205 mmol) metallisches Natrium, wurde bei Raumtemperatur Acetylen geleitet Zu dieser Dispersion wurden 60 ml Toluol-Lösung, enthaltend 14,24 g (40 mmol) 4-(2-Tetrahydropyranyloxy)phenylessigäsure-4'-methoxybenzylester, gegeben. Anschließend wurde das Gemisch entsprechend Beispiel 1 behandelt mit der Ausnahme, daß die doppelten Mengen Trockeneis, gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung. η-Hexan, Wasser, Äthylacetat Lösungsmitteln usw. verwendet wurden.

Man erhielt 13,5 g 2-[4-(2-Tetrahydropyranyloxy)phenyl]-malonsäure-4'-methoxybenzyl-mono-ester, Fp. 114° C bis 117° C, Ausbeute 84%.

Beispiel 3

30 ml Toluol-Lösung, enthaltend 9 g (80 mmol) Monochlorbenzol, wurden zu einer 40%igen Dispersion von Natrium in Kerosin, enthaltend 4,7 g (205 mmol) metallisches Natrium, gegeben und zu dieser Dispersion wurden 30 ml Toluol-Lösung enthaltend 80 mmol Methyl-methylthiomethylsulfoxid zugegeben.

Zu dem oben angegebenen Gemisch wurden 30 ml

Toluol-Lösung, enthaltend 7,12 g (20 mmol) 4-(2-Tetrahydropyranyloxy)phenylessigsäure-4'-methoxybenzyl- ester gegeben und das Gemisch anschließend wie in Beispiel 1 angegeben behandelt.

Man erhielt die gewünschte Verbindung in einer Ausbeute von 82% (Fp. 115 bis 117° C).

Beispiel 4

Es wurde wie in Beispiel 3 gearbeitet mit der Ausnahme, daß Dimethylsulfoxid anstelle von Methylmethylthiomethylsulfoxid wurde.

Man erhielt die gewünschte Verbindung in einer Ausbeute von 81,5% (Fp. 115 bis 117°C).

Beispiel 5

Eine Dispersion von 7,2 g (65 mmol) durch Natrium substituertes Dimethylsulfoxid wurde hergestellt durch Umsetzung von 3,1 g (80 mmol) Natriumamid mit 9 g (115 mmol) Dimethylsulfoxid in Toluol bei 70⁰C unter Argonatmosphäre. 7,12 g (20 mmol) 4-(2-Tetrahydropy-

ranyloxy)phenyl-essigsäure-4'-methoxybenzylester wurden in 30 ml der Dispersion von Natriumdimethylsulfoxid gegeben und anschließend 30 ml Toluol zugesetzt. Daraufhin wurde das Gemisch wie in Beispiel 1 angegeben behandelt.

Man erhielt 6,5 g 2-[4-(2-Tetrahydropyranyloxy)phenyl]-malonsäure-4'-methoxybenzyl-mono-ester, Fp. 115° C bis 117° C, Ausbeute 81%.

Beispiel 6
Nach der folgenden Reaktionsgleichung

COOH

CH₂-COOR²

COOR'

in der R¹ und R² die angegebenen Bedeutungen haben, wurden entsprechend Beispiel S die folgenden Produkte

Beispiel

Fp. (⁰C)

IR: vNujol
max, cm"¹

NMR: a^CDCh
ppm

Elementaranalyse

Ausbeute

HO-

MeO-

-CHPh₂

-PNB

-CHPh₂

— t—Bu

-CHPh₃

~ 120,5 4,77 (S, 1 H), 6,93 (S, 1 H),

7,3 (15 H), 10,53 (S, 1 H)

135-136 3000-3300 4,87 (S, 1 H), 5,30 (S, 2 H),

br, 1750 7,38 (brs, 5 H), 7,50,

1722, 1667 8,16 A₂B₂ (9 Hz) 4 H (CD₃CD)

82-83 1760,1725 2,13 q (8 Hz) 2 H,

2,90 t (8 Hz) 4 H, 4,93 SIH,
6,77 ~ 7,70 m 8 H,
9,87 sIH

~ 154 4,83 (S, 1 H), 6,82 t

7,32 ABq (8 Hz) 4 H,
6,88(S, IH); 7,32 (10 H),
9,42 (brs, 1 H)
(d₆-Aceton)

109- 110	3570, 3500	1,43 (S, 9 H), 4,47 (S, IH),
	- 3000 br,	6,77 - 7,37 m 6 H
	1728
	(CHCl₃)	2,00 (m, 2 H), 2,801,
110- 115	3425, 1750,	(6 Hz) 4 H, 4,82 (S, 1 H),
		6,63 ~ 7,43 (m, 7 H)
	1700(KBr)

(CD₃OD)

3,78 (S, 3 H), 4,75 (S, 1 H),
6,82-7,42 (m, 15H), 8,23
(S, 1 H)

(C₁₈H₁₆O₄) berechnet (%): C, 72,96; H, 5,44 gefunden (%): C, 73,00; H, 5,61

80

82

78

76

75

81

Tubelle (Fortsetzung)

Beispiel

Fp. (⁰C)

IR: ν Nujol max, cm"'

NMR: a^CDCl} ppm

Elementaranalyse

Ausbeute

AcO-

PhCH₂O-

PhCH₂
Ph₂CHO-

PMBO

PMBO-

-CHPH₂

-CHPh₂

-t-Bu

-CHPh₂ -CHPh₂

-PMB

106 ~ 107

99 ~ 106

126- 130

102 ~ 104

3000 (br), 1735, 1690

3500 3000 br, 1728 br, (CHCl₃)

1760, 1735, 1720(CHCl₃)

3260, 1740, 1612, 1585 1511, 1250 1168(KBr)

1742 br

2,25 (S, 3 H), 4,78 (S, 1 H), 6,95 7,6(15H)
(S, 1 H)

4,50 (S, 1 H), 4,92 (S, 2 H), 5,06 (S, 2 H), 6,84, 7,27 A₂B₂ (9 Hz) 4 H, 7,80 (brs, 1 H)

1,42(S, 9H), 4,53(S, IH), 5,10 (S, 2 H),

6,90 ~ 7,37 (m, 4 H), 7,43 (S, 5 H), 10, 22 (brs, 1 H)

4,70 (brs, 3 H)

3,80 (S, 3 H), 4,72 (S, 1 H), 4,98 (S, 2 H),
6,83 ~ 7,43 (m, 19 H), 8,90 (S, 1 H)

3,78 (S, 6 H), 4,75 (S, 1 H), 5,05 (S, 2 H), 5,15 (S, 2 H) (d₆-Aceton)

3,75 (S, 6 H), 4,92 (S, 2 H) 5,07 (S, 3 H),
6,70 ~ 7,47 (m, 12 H), 10,03 (brs, 1 H)

80

81

85

90

75

Tabelle (Fortsetzung)

Beispiel

Fp. (⁰C)

IR: ν Nujol max, cm~' NMR: <7^CDC'³
PPm

Elementaranalyse

Ausbeute

OPMB

PMBO

-CHPh₂

1740(CHCl₃)

H₃CO

PMBO

-PMB

126 ~ 127,5

Ph = Phenyl PNB = p-Nitro-benzyl PMB = p-Methoxy-benzyl 3,78 (S, 3 H), 3,82 (S, 3 H), 4,67 (S, 1 H), 4,93 (S, 2 H), 5,15 (S, 2 H),
6,70 ~ 7,50 (m, 12 H), 9,35 (brs, 1 H)

3,75 (S, 9 H), 3,80 (S, 9 H), 4,60 (S, 1 H), 4,90 (S, 2 H), 5,13 (S, 4 H),
6,83 ~ 7,50 (m, 15 H)

3,72 (S, 6 H), 3,73 (S, 6 H), 6,77 (S, 4 H), 4,83 (S, 4 H), 5,20 (S, 1 H),
6,7 ~ 7,4 (m, 12 H), 9,5 (br, I H)

3,78 (S, 9 H), 3,82 (S, 9 H), 4,77 (S, 1 H), 5,05 (S, 2 H), 5,17 (S, 2 H),
6,83-7,60 (m, HH) (d₆-Aceton)

(C₃₃H₃₂O₉) berechnet (%): C, 69,22; H, 5,63 gefunden (%): C, 69,20; H, 5,68

berechnet (%): C, 66,94; H, 5,62 gefunden (%): C, 66,85; H, 5,68

84

83

75

85

■pi ■·■

/^.-7K-Mr SS^

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Phenylmalonsäuremonoestern der allgemeinen Formel

COOH
<^~~S^CH

^(R)»~ COOR²
mit den Bedeutungen: