DE3028321A1

DE3028321A1 - Verfahren zur herstellung von phenylmalonsaeuremonoestern

Info

Publication number: DE3028321A1
Application number: DE19803028321
Authority: DE
Inventors: Spaeter Genannt Werden Wird
Original assignee: Nippon Soda Co Ltd; Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Nippon Soda Co Ltd; Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1979-07-27
Filing date: 1980-07-25
Publication date: 1981-02-26
Also published as: DE3028321C2; IT8049348A0; ES8106271A1; FR2462418A1; US4336196A; GB2056444A; IT1143026B; ES493730A0; GB2056444B; FR2462418B1

Description

Nippon Soda Co., Ltd. -O- Su Zo 32 \

Shionogi Company, Ltd.

Beschreibung Verfahren zur Herstellung von Phenylmalonsäuremonoestern

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Phenylmalonsäuremonoestern durch Carboxylierung von Phenylessigsäureestern mit Kohlendioxid.

Phenylmalonsäuremonoester sind wertvolle Ausgangssubstanzen zur Herstellung von Arzneimitteln, wie synthetischen Penizilinen und Cephalosporinen. Von diesen Malonsäuremonoestern ist 2-(4-(2-Tetrahydropyranyloxy)phenyl)-malonsäure-4»-methoxybenzyl-mono-ester ein wichtiges Ausgangsmaterial zur Herstellung von Penicilinen und Cephalosporinen mit 4-Hydroxyphenylmalonsäuremonoamidoresten in 3-Stellung des ß-Lactamringes.

In der JP-OS 54-106447 ist ein Verfahren zur Herstellung von Phenylmalonsäuremonoestern angegeben. Dabei wird ein Wasserstoffatom in ^-stellung von Phenylessigsäureestern durch ein Alkaliatom ersetzt durch Umsetzung mit einem Alkalisalz von Hexaalkyldisilazan. Dann werden die durch Alkali substituierten Phenylessigsäureester mit Kohlendioxid in einem inerten Lösungsmittel unter Feuchtigkeitsauschluß bei niederer Temperatur umgesetzt, wobei Alkalisalze von Phenylmalonsäuremonoestern entstehen.

Bei diesem Verfahren muß das sehr teuere Hexaalkyldisilazan angewandt werden und die Reaktionstemperatur muß auf -60°C oder darunter gehalten werden im Falle der Herstellung von 2-(4-(2-Tetrahydropyranyloxy)phenyl)malonsäure-4'-methoxybenzyl-mono-ester.

130009/0737 /₂

Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein wirtschaftlicheres Verfahren zur Herstellung von Phenylmalonsäuremonoestern zu entwickeln.

Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, daß man ein durch Natriumsubstituierte Acetylen, Cumol, Triphenylmethan, Dimethylsulfoxid oder Methyl-methylthiomethylsulfoxid, wie sie im Handel zu niedrigen Preisen erhältlich sind, verwendet.

2-(4-(2-Tetrahydropyranyloxy)phenyl)-malonsäure-4'-methoxybenzyl-mono-ester kann bei wirtschaftlicheren Reaktionstemperaturen, d.h. bei -20 bis -40⁰C hergestellt werden, im Vergleich mit einer Temperatur von -60⁰C oder darunter nach dem bekannten Verfahren.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Phenylmäbnsäuremonoestern der allgemeinen Formel

" ^λχ -CHCOOH

R^r COOR²

in der R ein Wasserstoffatonijeine Hydroxylgruppe, Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Acyloxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralkoxygruppe mit einer Phenylgruppe, eine Diphenylmethoxycarbonylmethoxygruppe, eine Benzyloxygruppe die substituiert ist durch eine Nitrogruppe oder eine Alkoxygruppe mit

1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine gesättigte Heterocyclooxy-

2 gruppe mit einem Sauerstoffatom als Heteroatom im Ring und R

eine Alkjägruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit einer Phenylgruppe als Arylrest, eine Diphenylmethylgruppe, eine Benzylgruppe substituiert durch eine Nitro- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Indanylgruppe bedeuten, daß dadurch gekennzeichnet ist, daß man Phenylessigsäureester der allgemeinen Formel

* Verbindung von

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1 2
in der R und R die oben angegebene Bedeutung habe^ mit

Kohlendioxid in Gegenwart einer durch Natrium substituierten organischen Verbindung ausgewählt aus Acetylen , Cumol, Triphenylmethan, Methyl-methylthiomethylsulfoxid und Dimethylsulfoxid bei einer Temperatur im Bereich non -20 bis -4O⁰C umsetzt und das Reaktionsgemisch mit Säure neutralisiert oder schwach ansäuert.

Die erfindungsgemäß verwendeten oben angegebenen mit Natrium substituierten Verbindungen werden angewandt als Aktivatoren für die Carboxylierungsaktion. Natriumacetylen kann leicht hergestellt werden durch Einleiten von Acetylen in eine Dispersion aus metallischem Natrium in einem organischen Lösungsmittel wie Kerosin, Toluol und Xylol bei Raumtemperatur. Alle anderen Aktivatoren werden hergestellt durch Zutropfen eines Gemisches von Monochlorbenzol und einer der genannten Verbindungen außer Acetylen in ungefähr äquimolarem Verhältnis in eine Natriumdispersion,enthaltend zwei bis drei vorzugsweise 2,3 bis 2,7 mol-Äquivalent Natriun^bezogen auf Monochlorbenzol, in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur und aschließendes Erwärmen. Natriumsulfoxide können auch leicht hergestellt werden durch Umsetzung von Sulfoxiden mit Natriumamid oder Natriumhydrid bei 50 bis 70⁰C.

Die Phenylessigsäureester werden bei dem erfindungsgemäßen Verfahren mit einer Dispersion oder Suspension des Aktivators in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Kerosin, Tuluol und Xylol vermischt und das Gemisch wird auf eine Temperatur von -20 bis -40°C vorzugsweise ungefähr -30⁰C gekühlt. Die Natriumsalze der Phenylmalonsäuremonoester werden gebildet durch Einleiten von Kohlendioxid in Form von Kohlendioxidgas oder Zugabe von Trockeneis zu dem Gemisch bei einer Temperatur wie oben angegeben. Alle die oben genannten Verfahrensstufen

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müssen unter Ausschluß von Feuchtigkeit durchgeführt werden.

Zu dem so erhaltenen Reaktionsgemisch werden entsprechende Mengen einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung und eines organischen Lösungsmittels wie Toluol, η-Hexan oder einem Gemisch davon bei einer Temperatur von etwa -10 bis +10⁰C zugegeben. Dabei fallen die Natriumsalze der Phenylmalonsäuremonoester in Form von Kristallen aus dem Gemisch aus. Diese Kristalle werden abfiltriert und dann zu einem Gemisch aus Wasser und organischem Lösungsmittel wie Alkylacetat zugesetzt und durch eine anorganische Saure neutralisiert oder schwach angesäuert. Nach der Neutralisation wird die organische Shicht von dem Gemisch abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die gewünschten Phenylmalonsäuremonoester werden erhalten durch Abdampfen des Lösungsmittels von der organischen Schicht.

Das erfindungsgemäße Verfahren stellt ein industriell günstiges und wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung von Phenylmalonsäuremonoestern dar, da die Ausbeuten der gewünschten Produkte gut sind unidie Preise der Ausgangsmaterialien für die Aktivatoren ".niedrig sind und diese Substanzen auf dem Markt leicht erhalten werden können und weil die Reaktionstemperatur nicht so niedrig sein muß, was zur Energieeinsparung führt.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele naher erläutert.

Beispiel 1

26 g (216 m mol) Cumol wurden zu einer 40-%igen Dispersion von Natrium in Kerosin enthaltend 4,7 g (2 05 m mol) metallisches Natriumj gegeben und das Gemisch gleichmäßig gerührt. Dann wurden 9 g (80 m mol) Monochlorbenzol zu dem Gemisch zugetropft, wobei die Temperatur auf 10 bis 20⁰C gehalten wurde und das Gemisch wurde anschließend auf 110⁰C erhitzt und ungefähr 2 h auf dieser Temperatur gehalten. ·

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In dieses Gemisch wurden 30 ml Toluol-Lösung enthaltend 7,12 g (20 m mol) 4-(2-Tetrahydropyranyloxy)phenyl-essigsäure-4^fmethoxybenzylester bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch 30 min gerührt anschließend 30 ml Tuluol zugegeben und auf -30⁰C gekühlt. 20 g Trockeneis wurden langsam zu dem gekühlten Gemisch gegeben, das auf der gleichen Temperatur gehalten wurde. Nach vollständiger Umsetzung wurde das Gemisch auf 0⁰C erwärmt und dann 100 ml gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung und 90 ml η-Hexan zugegeben. Das Natriumsalz von 2-(4-(2-Tetrahydropyranyloxy)phenyl)malonsäure-4'-methoxybenzyl-mono-ester fiel in Form von Kristallen in der wäßrigen Schicht aus. Die Kristalle wurden abfiltriert und dann mit einem Gemisch von Toluol und n-Hexan (1:1) gewaschen.

/Wasser Die Kristalle wurden in 200 ml' dispergiert und 150 ml Äthylacetat zugegeben und das Gemisch durch Zugabe von 10-%iger wäßriger Phosphorsäure-Lösuiqg auf einen pH-Wert von 3 bis gebracht.

Die organische Schicht wurde von der wäßrigen Schicht abgetrennt mit Wasser j
sulfat getrocknet.

trennt mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natrium-

Man erhielt 6,7 g 2-(4-(2-Tetrahydropyranyloxy)phenyl)malonsäure-4'-methoxybenzyl-mono-ester durch Verdampfen des organischen Lösungsmittels. Fp. 115 bis 117°C, Ausbeute 83 %.

Beispiel- 2

In eine 30-%ige Dispersion von Natrium in Kerosin,enthaltend 4,7 g (2 05 πι mol) metallisches Natrium wurde bei Raumtemperatur Acetylen geleitet. Zu dieser Dispersion wurden 60 ml Toluol-Lösungyenthaltend 14,24 g (40 mmol) 4-(2-Tetrahydropyranyloxy)phenyl-essigsäure-4'-methoxybenzylester_/ gegeben. Anschließend wurde das Gemisch entsprechend Beispiel 1 behandelt mit der Ausnahme, daß die doppelten Mengen Trockeneis, gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung, η-Hexan, Wasser,

130009/0737 ^/6

- sr-

Äthylacetat, Lösungsmitteln usw. verwendet wurden.

Man erhielt 13,5 g 2-(4-(2-Tetrahydropyranyloxy)phenyl)-malonsäure-4i-methoxybenzyl-mono-ester, Fp 114⁰C bis 117°C, Ausbeute 84 %.

Beispiel 3

30 ml Toluol-Lösung enthaltend 9 g (80 m mol) Monochlorbenzol, wurden zu einer 40-^igen Dispersion von Natrium in Kerosin, enthaltend 4,7 g (2 05 m mol) metallisches Natrium, gegeben und zu dieser Dispersion wurden 30 ml Toluol-Lösung enthaltend 19,5 g (80 m mol) Triphenylmethan zugegeben.

Zu dem oben angegebenen Gemisch wurden 30 ml Tuluol-Lösung, enthaltend 7,12 g (20 m mol) 4-(2-Te tr ahydropyranyloxy phenylessigsäure-^'-methoxybenzylester gegeben und das Gemisch anschließend wie in Beispiel 1 angegeben behandelt. Man erhielt 6,5 g der gewünschten Verbindung, Fp 115 bis 117⁰C, Ausbeute 81 %.

Beispiel 4

Es wurde wie in Beispiel 3 gearbeitet, wobei jedoch Methylmethylthiomethylsulfoxid anstelle von Triphenylmethan verwendet wurde.

Man erhielt die gewünschte Verbindung in einer Ausbeute von 82 % (Fp 115 bis 117⁰C).

Beispiel 5

Es wurde wie in Beispiel 3 gearbeitet mit der Ausnahme, daß Dimethylsulfoxid anstelle von Triphenylmethan verwendet wurde,

Man erhielt die gewünschte Verbindung- in einer Ausbeute von 81,5 % (Fp 115 bis 117⁰C).

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Beispiel

Eine Dispersion von 7,2 g (65 m mol) durch Natrium substituiertes Dimethylsulfoxid wurde hergestellt durch Umsetzung von 3,1 g (80 m mol) Natriumamid mit 9 g (115 m mol) Dimethylsulfoxid in Toluol bei 70°C unter Argonatmosphäre. 7,12 g (20 m mol) 4-(2-Tetrahydropyranyloxy)phenyl-essigsäure-4·- methoxybenzylester wurden in 30 ml der Dispersion von Natriumdimethylsulfoxid gegeben und anschließend 30 ml Toluol zugesetzt. Daraufhin wurde das Gemisch wie in Beispiel 1 angegeben behandelt.

Man erhielt 6,5 g 2-(4-(2-Tetrahydropyranyloxy)phenyl)-malonsäure-4'-methoxybenzyl-mono-ester, Fp 115⁰C bis 117⁰C, Ausbeute 81 %.

Beispiel 7

Nach der folgenden Reaktionsgleichung

H₂COOR'

1 2
in der R und R die oben angegebene Bedeutung haben,wurden entsprechend Beispiel 6 die folgenden Produkte erhalten:

130009/0737

Tabelle

co O O O CD •'s, O

Beispiel

7-1

7-2

7-3

7-4

7-5

HO-Z(J

R₂

-CHPh₂

Fp.

120 ^
120_;5

-PK3

-CHPh₂

-t-Bu

135

136

82

IR:

MNu j ο Jl "max,cm"¹

3000 % 3300 br, 1750 1722, 1667

1760, 1725

3570, 3500 ^ 3000br, 1728
(CHCJl₃)

NMR: σ

CDCJl₃
ppm

kj 11(S,IH),e_r 93(S,IH),
7. 3 (15H), 10_;. 53 (S, IH)

4_;87(S,1H),5.3O(S,2H),
7,38(brs,5H),7₇50,
8_;16A₂B₂(9Hz)4H(CD₃CD)

2_?13q(8Hz)2H,

2,90t(8Hz)4H,4,93SIE,

9,87SlH

4,83(S,lH),6_r82t

7,32ABq(8Hz)4H,

6,88(S,IH);1_t 32(10H),

9,42(brs IH)

Zi; )

1,43(S,9H),4,47(S,IH),
7_;37m6H

Elementaranalyse

( C

berechnet (%): C,72,96;H,5,44

jefunden (%)_: C,73_;00;H,5_r61

Aushi (%)

80

82

78

76

CO Cs)

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1 30009/0737

COPY

Tabelle (Forts.)

ω ο ο ο

Bei spiel	M-	R₂	Fp. (⁰C)	IR: N)NuJoJi max,cm"	NMR: 0^COCZ* ppm	Elementar analyse	Ausl: (%)
7-11	Ph₂CHO- COCH₂O-ZqN-	-CHPh₂		1760,' 1735, 1720(CHCJl₃)	4_r70(brs,3H)
7-12	PMBO-ZqV	-CHPh₂	99 ^ 106		3,80(S,3H),4,72(S,IH), 4_/98(S,2H),6_/83^7_?43(m, 19H),8,90(S,IH)		85
• 7-13	I!	-PMB	128 ^ 130	3260, 1740, 1612, 1585, 1511, 1250, 1168(KBr)	3,78(S,6H),4_r75(S,lH), 5_?05(S,2H),5_;15(S,2H) (de-wceton )		90
7-14	OPMB	Il	102 ^ 104	1742br	3_r 75 (S, 6H), 4,92 (S ,'2H) 5 _? 07 (S, 3H), 6^ 70^.7_r 47 (m, 12H),10_;03(brs,lH)	-	75
7-15	OPMB	Il	96 ^ 98	1734br	3_;78(S,3H),3_;82(S,3H), 4_f67(S,lH),4,93(S,2H), 5.15(5,2^,6,70^7,50 (m,12H),9,.35(brs,lH)		84

-43-

CQ

cd •μ φ

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Ph P( P( Il Il Il

6226

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Claims

DR. PHIL. FREDA TUESTHOFF (19V¹Si

WUESTHOFF-v. PECHMANN-BEHRENS-GOETZ _dipl._inc._GEkhard fuls (i,₅2-,,₇,)

DIPL.-CHEM. DR. E. FREIHERR VON PECHMANN PKOFESSIONAL REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE DR.-ING. DIETER BEHRENS

MANDATAIRES AGRiES PRES L'oFFICE EUROPEAN DES BREVBTS DIPL.-INC; DIPL.-VIRTSCH.-ING. RUPERT GOETZ

1A-53 821 D-8000 MÜNCHEN 90

Nippon Soda Co., Ltd. schweigerstrasse2

Shionogi Co., Ltd. telefon:(089)6620ji

Telegramm: protectpatent telex: j24070

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung von Phenylmalonsäuremonoestern der allgemeinen Formel

COOR

in der R eine Hy diacyl gruppe, Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Acyloxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralkoxygruppe umfassend eine Phenylgruppe, Diphenylmethoxycarbonylmethoxygruppe durch Nitro- oder Alkoxygruppen mit 1*bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Benzyloxygruppe oder gesättigte Heterocyclooxygruppe mit einem Sauerstoffatom als Heteroatom im

2
Ring bedeutet, R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralkylgruppe mit einer Phenylgruppe als Arylrest, Diphenylmethylgruppe_ydurch Nitro- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Benzylgruppe oder eine Indanylgruppe bedeutet, η O, 1 oder 2 ist . und wenn η 2 bedeutet die beüen

1
Reste R gleich oder verschieden s»in können, durch Umsetzung

von Phenylessigsäureestern der allgemeinen Formel

H₂COOR²

1 2

in der R , R und η die oben angegebene Bedeutung haben,mit Kohlendioxid in Gegenwart einer organischen natriumhaltigen Verbindung, dadurch gekennzeichnet, daß man als Natrium-

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haltige organische Verbindung eine durch Natrium subi Verbindung aus der Gruppe Acetylen, Cumol, Triphenylmethan, Methyl-methylthiomethylsulfoxid und Dimethylsulfoxid verwendet und bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis -40⁰C arbeitet und das entstandene Reaktionsgemisch mit einer Säure neutralisiert oder schwach ansäuert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß von 4-(2-Tetrahydropyranyloxy)phenyl-essigsäure-4·-methoxybenzylester ausgeht.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei ungefähr -30⁰C arbeitet.

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