FR2462418A1 - Procede de production de monoesters de l'acide phenylmalonique - Google Patents
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Abstract
LA PRESENTE INVENTION CONCERNE UN PROCEDE DE PRODUCTION DE MONOESTERS DE L'ACIDE PHENYLMALONIQUE AYANT LA FORMULE GENERALE QUI SUIT: (CF DESSIN DANS BOPI) (OU R EST UN ATOME D'HYDROGENE, UN RADICAL HYDROXY, UN GROUPE ALCOXY AYANT 1 A 3ATOMES DE CARBONE, UN GROUPE ACYLOXY AYANT DE 2 A 4ATOMES DE CARBONE, UN GROUPE ARALCOXY AYANT UN GROUPE PHENYLE, UN GROUPE DIPHENYLMETHOXYCARBONYLMETHOXY, UN GROUPE BENZYLOXY SUBSTITUE PAR UN RADICAL NITRO OU UN GROUPE ALCOXY AYANT DE 1 A 3ATOMES DE CARBONE, OU UN GROUPE HETEROCYCLICOXY SATURE AYANT DE L'OXYGENE COMME HETEROATOME DANS LE NOYAU, ET R EST UN GROUPE ALCOYLE AYANT DE 1 A 4ATOMES DE CARBONE, UN GROUPE ARALCOYLE AYANT UN PHENYLE COMME ARYLE, UN GROUPE DIPHENYLMETHYLE, UN GROUPE BENZYLE SUBSTITUE PAR UN RADICAL NITRO OU UN GROUPE ALCOXY AYANT DE 1 A 3ATOMES DE CARBONE OU UN GROUPE INDANYLE). SELON L'INVENTION, ON FAIT REAGIR DES ESTERS DE L'ACIDE PHENYLACETIQUE AYANT LA FORMULE GENERALE: CARBONIQUE EN PRESENCE D'UN COMPOSE SUBSTITUE EN SODIUM D'UN COMPOSE ORGANIQUE CHOISI DANS LE GROUPE CONSISTANT EN ACETYLENE, CUMENE, TRIPHENYLMETHANE, METHYL-METHYLTHIOMETHYL-SULFOXYDE ET DIMETHYL-SULFOXYDE A UNE TEMPERATURE COMPRISE ENTRE -20 ET -40C, ET ON NEUTRALISE OU ON ACIDIFIE FAIBLEMENT LE MELANGE REACTIONNEL AVEC UN ACIDE. L'INVENTION S'APPLIQUE NOTAMMENT A LA PREPARATION DES PENICILLINES ET CEPHALOSPORINES.
Description
La présente invention se rapporte à un procédé de production de monoesters
de l'acide phénylmalonique par carboxylation dbsters de l'acide phénylacétique avec
du gaz carbonique.
Les monoesters de l'acide phénylmalonique sont utiles comme matières premières pour la préparation de médicaments tels que des pénicillines synthétiques et des céphalosporines. Dans ces monoesters de l'acide phénylmalonique, le 4'-méthoxybenzyl monoester de l'acide 2-E 4-(2tétrahydropyranyloxy) phényl] malonique est une matière première importante pour les pénicillines et
céphalosporines ayant un radical mono amido 4-hydroxy-
phényl malonique à la position 3 du noyau,-lactame.
Le procédé de production de monoesters de l'acide phénylmalonique est connu de la publication du brevet
japonais avant examen No. 54-106447.
Dans le procédé, un atome d'hydrogène à la positioncÈ des esters de l'acide phénylacétique est substitué par un métal alcalin par sa réaction avec un sel d'un métal alcalin d'hexaalkyl-disilazane, ensuite on fsat réagir les esters de l'acide phénylacétique substitués par un métal alcalin avec du gaz carbonique dans un solvant inerte, sans humidité,à une basse température pour produire des sels de métaux alcalins de monoesters de l'acide
phénylmalonique.
Dans ce procédé, il faut utiliser le matériau très coûteux d'hexaalkyldisilazane et la température de la réaction doit être maintenue à -60 C ou moins dans le cas de la préçaration du 4r-méthoxybenzyl monoester de
l'acide 2- [4-(2-tétrahydropyranyloxy)phénylj malonique.
En conséquence, la présente invention a pour objet un procédé économique de production de monoesters de l'acide phénylmalonique en utilisant un activateur, qui est un composé d'acétylène, cumène, triphénylméthane, diméthyl-sulfoxyde ou méthyl-méthylthiométhyl-sulfoxyde substitué en sodium commercialisé sur le marché à un bas prix. La présente invention a pour autre objet un procédé économipe de production de 4'-méthoxybenzyl monoester de l'acide 2- [4-(2-tétrahydropyraûyloxy) phénylj malonique en utilisant une température de réaction plus économique, c'est-à-dire de 20 à -40 C, en comparaison avec la
température de -60 C ou moins selon l'art antérieur.
La présente invention concerne un procédé de production de monoesters de l'acide phénylmalonique ayant la formule générale qui suit:
CHCOOH
1 COOR2
(o R1 est un atome d'hydrogène, un radical hydroxy, un groupe alcoxy ayant de I à 3 atomes de carbone, un groupe acyloxy ayant de 2 à 4 atomes de carbone, un groupe aralcoxy ayant un groupe phényle, un groupe diphénylméthoxycarbonylméthoxy, un groupe benzyloxy substitué par un radical nitro ou un groupe alcoxy
ayant de 1 à 3 atomes de carbone, ou un groupe hétéro-
cyclicoxy saturé ayant de l'oxygène comme hétéroatome dans le noyau, et R2 est un groupe alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe aralcoyle ayant un phényle comme aryle, un groupe diphénylméthyle, un groupe benzyle substitué par un radical nitro ou un groupe alcoxy ayant de I à 3 atomes de carbone, ou un groupe indanyle),qui consiste à faire réagir des esters de l'acide phénylacétique ayant la formule générale qui suit:
- CH2C00R2
R1 (o R1 et R2 sont les mêmes que dans les définitions ci-dessus mentionnées) avec du gaz carbonique en présence d'un composé substitué ensodium d'un composé organique choisi dans un groupe consistant en acétylène, cumène, triphénylméthane, mé-thyl-méthylthiométhyl-sulfoxyde, et diméthyl-sulfoxyde, à une température comprise entre -20 et -40 C, et à neutraliser ou à faiblement acidifier
le mélange réactionnel avec un acide.
Dans la présente invention, les composés substitués en sodium comme on l'a indiqué ci-dessus sont utilisés
pour l'activateur de la réaction de carboxylation.
De l'acétylène-sodium est facilement produit en introduisant du gaz acétylène dans du sodium métallique dispersé dans un solvant organique inerte tel que du kérosène, du toluène et du xylène à la température ambiante, et tous les autres activateurs sont préparés en faisant tomber goutte à goutte un mélange de mono-chlorobenzène et de l'un de ces composés à l'exception de l'acétylène, à des rapports molaires à peu près égaux, dans une dispersion de sodium contenant 2 à 3, et mieux 2,3 à 2,7 équivaent en moles de sodium par rapport au mono-chlorobenzène dans un
solvant inerte,à la température ambiantepuis en chauffant.
Les sodium-sulfoxydes sont également facilement produits par réaction de sulfoxydes avec de l'amide ou de l'hydrure
de sodium à 50-70 C.
Dans la présente invention, on mélange les esters de l'acide phénylacétique avec une dispersion ou une suspension de l'activateur dans un solvant organique inerte comme du kérosène, du toluène et du xylène, et ensuite le mélange est refroidi jusqu'à -20 à -40 C et mieux environ 30 C. Les sels de sodium des monoesters de l'acide phénylmalonique sont formés par introduction de gaz carbonique, sous forme de gaz carbonique ou de neige carbonique, dans le mélange à la température indiquée ci- dessus. Toutes les opérations ci-dessus doivent ttre
entreprises à une condition sans humidité.
Dans le mélange réactionnel ainsi obtenu, on ajoute, à une température de -10 à +10 C, les quantités appropriées d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et d'un solvant organique comme du toluène, du nhexane et un solvant mélangé, ensuite les sels de sodium des monoesters de l'acide phénylmalonique précipiait hors du mélange sous forme de cristaux. Ces cristaux sont séparés par filtration et ensuite ajoutés à un mélange d'eau et d'un solvant organique comme de l'acétate d'alcoyle pour les neutraliser ou les acidifier faiblement par un acide organique. Aprèsreutralisation, la couche
organique est séparée du mélange et est lavée avec de l'eau.
Les composés voulus des monoesters de l'acide phényl-
malonique sont obtenus en retirant le solvant, par évapora-
tion, de la couche organique séparée.
La présente invention offre un procédé industrielle-
ment préférable et économique pour la production de
monoesters de l'acide phénylmalonique parce que les rende-
ments des produits voulus sont bons et que les prix
des matières premières pour l'activateur sont raisonnable-
ment faibles et ils sont faciles à obtenir surie marché, de plus la température de la réaction n'est pas si faible que dans l'art antérieur, ce quicontribue à des économies d'énergie. La présente invention sera mieux comprise en se référant aux exemples qui suivent qui ne doivent en
cas en limiter le cadre.
Exemple 1.
On ajouta 26g (216 mmoles) de cumène dans une dispersion à 40% de sodium dans du kérosène contenant 4,7 g (205 mmoles) de sodium métallique, et on agita le mélange uniformément. On ajouta goutte à goutte 9 g (80 mmoles) de mono-chlorobenzène dans le mélange ci-dessus en le maintenant à une température de 10 à 200C, et ensuite le mélange fut chauffé à 1100C, température à
laquelle il fut maintenu pendant environ 2 heures.
Dans le mélange, on ajouta7à la température ambiantes ml d'une solution dans le toluène contenant 7,12 g (20 mmoles) de 4'-méthoxybenzyl ester de l'acide 4-(2-tétrahydropyranyloxy) phénylacétique et on agita le mélange pendant 30 minutes, ensuite on ajouta 30 ml de toluène et on refroidit à 30 C. On ajouta lentement g de neige carbonique dans le mélange refroidi maintenu à la même température. Après la fin de la réaction, on chauffa le mélange à 0 C et ensuite on y ajouta 100 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure
de sodium et 90 ml de n-hexane. Le sel de sodium du 4'-
méthoxybenzyl monoester de l'acide 2 L4-(2-tétrahydropyranyl-
oxy)phényl] malonique précipita sous forme de cristaux, dans la couche d'eau. Les cristaux furet séparés par filtration et ensuite lavés par un solvant mélangé de
toluène et n-hexane (toluène: n-hexane = I:1 en volume).
Les cristaux furent dispersés dans 200 ml d'eau et on ajouta, dans le mélange de dispersion, 15 ml d'acétate d'éthyle et ensuite le mélange fut ajusté à une acidité correspondant àunpH de 3 à 4 en ajoutant
une solution aqueuse à 10% d'acide phosphorique.
La couche de solvant organique fut séparée de la couche d'eau et la couche organique fut lavée avec de
l'eau, et séchée par addition de sulfate de sodium anhydride.
On obtint, de la couche organique, par son évaporation,
6,7 g de 4'-méthoxybenzyl monoester de l'acide 2- 4-(2-
tétrahydropyranyloxy) phényl] malonique. Le point de fusion
était de 115-117 C, avec un rendement de 83%.
Exemple 2.
Du gaz acétylène fut lentement introduit dans une dispersion de kérosènesodium à 30% contenant 4,7 g (205 mmoles) de sodium métallique à la température
ambiante. On ajouta, dans le mélange de dispersion ci-
dessus, 60 ml d'une solution dans le toluène contenant 14,24 g (40mmoles) de 4'-méthoxybenzyl ester de l'acide 4-(2-tétrahydropyranyloxy) phénylacétique. Ensuite, on traita le mélange selon le même processus qu'à l'exemplel, mais en utilisant des quantités doubles de celles indiquées dans cet exemple comme la neige carbonique, la solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, le n-hexane, l'eau,
24624 1 8
l'acétate d'éthyle, lessolvants et ainsi de suite.
On obtint 13,5 g de 4'-méthoxybenzyl monoester
de l'acide 2- U4-(2-tétrahydropyranyloxy)phényl] malonique.
Le point de fusion était de 114-117 C, le rendement de
84%.
Exemple 3.
On ajouta 30 ml d'une solution dans le toluène contenant 9 g (80 mmoles) de mono-chlorobenzène dans une dispersion de kérosène-sodium à 40% contenant 4,7 g (205 mmoles) de sodium métallique, et on ajouta, dans le mélange de dispersion ci-dessus, 30 ml d'une solution dans
le toluène contenant 19,5 g (80 mmoles)de triphénylméthane.
On ajouta, dans le mélange ci-dessus.,30 ml d'une solution dans le toluène contenant 7,12 g (20 mmoles)
de 4'-méthoxybenzyl ester de l'acide 4-(2-tétrahydro-
pyranyloxy)phénylacétique et ensuite, on traita le
mélange selon le même processus qu'à l'exemple 1.
On obtint 6,5 g du matériau voulu.
Point de fusion: 115 - 117 C, rendement: 81%.
Exemple 4.
On utilisa du méthyl-méthylthiométhyl-sulfoxyde
au lieu du triphénylméthane de l'exemple 3.
On obtint le composé voulu selon le même processus qu'indiqué à l'exemple 3, à l'exceptionde l]amodification
ci-dessus.
Point de fusion: 115 - 117 C, rendement: 82%.
Exemple 5.
On utilisa du diméthylsulfoxyde au lieu du triphényl-
méthane de l'exemple 3.
On obtint le matériau voulu selon le même processus qu'indiqué à l'exemple 3 à l'exception de la modification ci-dessus. Point de fusion: 115 117 C, rendement: 81,5%
Exemple 6.
On prépara une dispersion de 7,2 g (65 mmoles) de composé substitué en sodium de diméthylsulfoxyde par réaction de 3,1 g (80 mmoles) d'amide de sodium avec 9 g (115 mmoles) de diméthylsulfoxyde dans le toluène à 70 C sous une atmosphère d'argon. On ajouta 7,12g(20 mmoles)
de 4'-méthoxybenzyl ester de l'acide 4-(2-tétrahydro-
pyranyloxy)phénylacétique dans 30 ml de la dispersion de sodiumdiméthylsulfoxyde et ensuite on ajouta 30 ml de toluène au mélange. Ensuite, on traita le mélange selon le même processus qu'indiqué à l'exemple 1. On obtint
6,5 g de 4'-méthoxybenzyl monoester de l'acide 2-L4-(2-
tétrahydropyranyloxy)phényl malonique.
Point de fusion: 115 - 117 C, rendement: 81%.
Exemple 7.
Selon l'équation de réaction qui suit:
CH2C00R2 CI-ICO0H
R1 R1 COOR2
R1 on obtint divers produits par réaction d'esters de l'acide phénylacétique ayant les valeurs de R1 et R2 définies ici, en employant les processus de réaction et autres
traitements ts qie ceux indiqués à l'exemple 6.
Les résultats sont indiqués sur le tableau qui suit:
CDC1 anal ys eren-
Exemple Rpoint IR NM: DC13 élémentaire de-
R2 poit NuoNMR: nls No. >R)- 2 de ppm ment o. fusion maxcm ()
R. (ma, cm-
4,77(S,1H),6,93
7-1 -CHPh2 120 r (S,1H), 73(15H), 80 ,5 10,53(S,lH) 4,87(SlH), 5,30 7-2 PNB 135 -u 3000u 33X (S,2H),7,38(brs,5H), 136 br, 1750 7,50, 8,16A2B2 80 1722, 1667 (9Hz)4H(CD3CD) 2,1 3q(8Hz) 2H, (sous formed 7-3782rv60, 125 2, 90t(8Hz)4H, C18H1604) 7-3.W83 < 4,93S IH, 6,77r calcul (%): 7,70m8H, C,72, 96; H,5"482 9,87s1H analyse (%):
C,73 00;H,
..... _ 5,61 -..DTD: ] 4,83(S, 1H),6 82t 7-4 -CHPh2 153v) 7,32ABq(8Hz 4H,
4740 -H12 5 6,88(S,1H);7,32 78
(d6-acétone1H) 9,42(brsH) (6-ac'tone) OD ru ru (Hl';Jq) 0'L'rnH (ZH6)?f VLZL'79'9,6-L Z,6'(HIS) 069O (J)o oú O.-. E6'7'(HL'S)O 'i 000L S-L
(HL)9'L'96'9'(HK
_.S)gL'i79(HLs)5z'z 18'(HH'S)2Z'9 (Hg 1]M Z? 7L rvZS9'9 (I dHD-t<a (aoçcao) 42. (HL'M) 7'LC N 9'9(E)00L c0LL 9-L 'HL'S)19'i7H'H(ZH9) (asx) OOLl5b01 X q'08'?'(HZ')OO'? '409L/'Z7 9_ H9mú'L( LL'99LH 0) I 9L|'t'(HL'S)ú)''q000 ç 60L né(-%-t"-L L,7'7'(H6'9) i7'l, 00g['0Z ó, o cm %O CuI G' ) i7'L'rvLo9 n. 1Ae ? (6,')7' (H9'S) gL'o' ( _ (HL's)o6'9 901, .
.-..DTD: (Hç'Jq) oLH%) Z t-
(l a) ú L'7 7 _, ú0cHD 9 'zH7LlEn 0, g alogu7,/ (-nosoo (I-) 891 06 _ 9p) (Hg:lS)51' O Z' 1 0ú1 0(Hi7'm)L 'LP06' 9
_(I_'_)_0' '_( H,'S)?1'_1-
A'd7'd(E S)H9'HS)OOO '01 09Zú- (Hl'S)06'8 58 ' (H61 ')?',:8' 99o1 (-l ') 8 '7.( HI ' S) 08'm66 qctHO-< -OE]Mc 1-L
( I3HÈ) O 0ZHO00
(I-ú ' iq) 07.' +/ OZIqctH0-O HZ I1-2.
' (Hl Slm) Z '0 ' (H ' S) ó'. (óZOHO) 18 '( HZ' S)O01' 5' ( Hé' S) oooú oo5ú ne-q.-,,o1-z _ f5ó'i' (H6'S)Z7'1,._ Co tu tu o
OPMB 3,78(S, 35),3,82
9 1734br (S,3SH),4,67(S,lH),
7-15, 968 4,93(S,2H) 5,15
t98 (S,2H) 6,70v7,50 (m,12H3, 9,35(brs __ _,__ _ _ _ _1H, i,._,l__, OPMBi 3,75(S,9H),3,80(sous forme de OPMB (S,,9H),4,60(s,i1H),CSH209) i7-16,, 122,U 4 90(S,2H),5,13 3aloul(%) 2 7 PMB0 S,4H),6,83raV7,50calcul(%)- 83
123 C,69,22;H,5,63
71m,15H) analyse (%):
C,69,20;H, 5,68
OPMB 3,72(S,6H),3,73
7-17 -CHPh 1740 (s,6H),6,77 (S,4H), 77C 2 (CCl) 4,83(S,4H),5,20(SIH) 75 36,7,v7,4 (m, 12H)! 5 (br,
1 T-T)
3,78(S,9H),3,82 (sous forme de
CH 0 1S,9H),4,77(S,1H), C2 H 68
3 126ni2626 71-H75,o6(,,832Hv),s,î,blO7(S, coaloul(%):C,66,gÉh, -MBO 1 27& 2H), 6,83-v7,60 H,56 7-18 C 3 b_-PMB 112267,5 (E)s(7(m,11H) (dC H,5 85 (mIH)(6- analyse(%):C, acétone) 66,85;H, 5,68 Note: Ph = phényle PNB = P-nitro benzyle PMB = P-méthoxy benzyle N -4> ms rG co Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation décrits qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques-des moyens décrits, ainsi que leurs combinaisons, si celles-ci sont exécutées suivant son esprit et mises en oeuvre dans
le cadre de la protection comme revendiquée.
Claims (3)
1. Procédé de production de monoesters de l'acide phénylmalonique ayant la formule générale:
CHCOOH
R1 COOR2
(o R1 est un atome d'hydrogène, un radical hydroxy, un groupe alcoxy ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe acyloxy ayant de 2 à 4 atomes de carbone, un groupe
aralcoxy ayant un groupe phényle, un groupe diphénylméthoxy-
carbonylméthoxy, un groupe benzyloxy substitué par un radical nitro ou un groupe alcoxy ayant de 1 à 3 atomes de carbone, ou un groupe hétérocyclicoxy saturé ayant de l'oxygène comme hétéroatome dans le noyau, et R2 est un groupe alcoyle ayant de I à 4 atomes de carbone, un groupe aralcoyle ayant du phényle comme aryle, un groupe diphénylméthyle, un groupe benzyle substitué par un radical nitro ou un groupe alcoxy ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupe indanyle) caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir les esters de l'acide phénylacétique ayant la formule générale qui suit: F k CH2COOR2 (o R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus) avec du gaz carbonique en présence d'un composé substitué en sodium d'un composé organique choisi dans un groupe
consistant en acétylène, cumène, triphénylméthane, méthyl-
méthylthiométhyl-sulfoxyde et diméthyl-sulfoxyde à une température comprise entre -20 et -400C, et à neutraliser ou à faiblement acidifier le mélange réactionnel avec un acide.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le monoester de l'acide phénylmaloniqueest du
4'-méthoxybenzyl monoester de l'acide 2- L4-(2-tétrahydro-
pyranyloxy)phénylj malonique et en ce que l'ester de l'acide phénylacétique est un 4'-méthoxybenzyl ester
de l'acide 4-(2-tétrahydropyranyloxy)phénylacétique.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la température de la réaction est de l'ordre
de -30 C.
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Patent Citations (1)
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