JP4121153B2 - ３―フルオロオキシインドール誘導体の製造 - Google Patents

Description

技術分野
本発明は、３−フルオロオキシインドール誘導体の新規な中間体及びその製法を提供し、その誘導体は、大伝導性カルシウム活性化カリウム（Ｍａｘｉ−Ｋ）チャンネルの調節物質であり、それゆえニューロン細胞の保護、特に虚血性発作の治療又は保護に有用である。本発明は、また、３−フルオロオキシインドール並びにそのキラル中間体を製造する簡単且つ好都合なキラル法を提供する。
背景技術
多数の３−アリール置換オキシインドール化合物は、それぞれ１９９６年１０月１５日及び１９９７年２月１１日の米国特許第５５６５４８３及び５６０２１６９号においてＰ．Ｈｅｗａｗａｓａｍらにより記述されており、それらは、大伝導性カルシウム活性化（Ｍａｘｉ−Ｋ）チャンネルのモジュレーションに応答する障害の治療に有用であり、そして一般式

（式中、Ｒは水素、ヒドロキシ又はフッ素と定義される）
を有する。Ｐ．Ｈｅｗａｗａｓａｍらにより記述された化合物は、一般に、中間体としてイサチンの使用を用いる周知のやり方により製造される。Ｒが水素である化合物の製造のためのアニリノ−エステル中間体の環化による別の経路も記述されている。
一般的な方法は化合物のラセミ混合物を生成するために、（３Ｒ）又は（３Ｓ）構造をとる化合物を得るために、適切なキラル酸化剤による選択的な酸化によって３−ヒドロキシ部分の立体特異性挿入の方法も記述されている。しかし、Ｒがフッ素でありそしてフッ素化がジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）により実施される場合には、３−フルオロ３−アリール置換オキシドールのラセミ混合物が記述され、そして化合物の鏡像異性体の形の分離は、高速液体クロマトグラフィーを使用するラセミ混合物の分離により達成される。キラルカラムクロマトグラフィーによる鏡像異性体の分離は、特に単一の鏡像異性体の分離のための工業的なスケールにおいて、能率的な工程ではない。
発明の開示
本発明者は、３−フルオロ置換３−アリールオキシインドール及びその或るキラル中間体の実質的に純粋な鏡像異性体を製造する簡単、好都合且つ経済的なキラル法を見いだした。
本発明は、或る新規なラセミ及びキラルフッ素置換中間体を使用する式

（式中、波状の結合（〜〜）はラセミ化合物、（Ｒ）鏡像異性体又は（Ｓ）鏡像異性体を表す）
のオキシインドール化合物の新規な製造方法並びに該中間体の製造方法を提供する。
本発明は、本明細書に記述されている大伝導性カルシウム活性化（Ｍａｘｉ−Ｋ）チャンネルの或る調節物質の製造に有用であり、そして式

（式中、波形の結合（〜〜）はラセミ化合物、（Ｒ）鏡像異性体又は（Ｓ）鏡像異性体を表し、そしてＲは水素、カルボキシ保護基又は付加塩のカチオンである）を有する新規なラセミ及びキラル中間体又はその溶媒和物を提供する。
本発明は、また、式ＩＶの化合物の製造方法、並びに式

（式中、波形の結合（〜〜）はラセミ化合物、（Ｒ）鏡像異性体又は（Ｓ）鏡像異性体を表す）
の３−フルオロオキシインドール誘導体の製造方法を提供する。
用語「Ｃ_1-6アルキル」及び「Ｃ_1-4アルキル」は、本明細書及び請求の範囲で使用されるとき、（情況が他のことを指示しない限り）、直鎖又は枝分かれ鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、アミル、ヘキシルなどを意味する。最も好ましくは、これらの基は１又は２個の炭素原子を含む。
用語「付加塩のカチオン」は、本明細書及び請求の範囲で使用されるとき、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム、アンモニウム塩、無毒のアミン、例えばトリアルキルアミン、ピリジン、ピコリン、ジベンジルアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、アルギニンとの塩、本明細書に記述される光学活性塩形成剤との塩、並びにカルボン酸の塩を形成するのに使用されてきた他のアミンを含むことを目的とする。
本発明で使用される好適な還元剤は、他の官能基に影響することなくニトロ基をアミノ基に有効に還元する還元剤である。還元剤、例えばナトリウムジチオナイト及び酢酸中の鉄などが好ましい。
フッ素原子に結合している用語「波形の結合（〜〜）」は、本明細書の化学構造及び請求の範囲で使用されるとき、ラセミ混合物並びに本明細書で（Ｒ）鏡像異性体又は（Ｓ）鏡像異性体と命名された２種の個々の立体異性体を含むことを目的とする。この定義が、環状３−フルオロオキシインドール化合物並びに脂環状α−フルオロベンゼン酢酸化合物に等しく適用されることは、当業者により理解されるべきである。フッ素原子に結合している用語「直鎖結合（−）」は、本明細書の化学構造及び請求の範囲で使用されるとき、（情況又は化学構造が他に指示されていない限り）、ラセミ混合物を意味する。
本発明の化合物が、オキシインドール環の３−位置の非対称炭素原子を有するとき、本発明は、本明細書及び請求の範囲に記述された式Ｉの化合物の個々の鏡像異性体の形並びにラセミ化合物の製造方法を含む。単一の名称例えば（Ｒ）又は（Ｓ）の使用は、殆ど一つの立体異性体を含むことを目的とする。異性体の混合物は、それ自体周知の方法、例えば分別結晶化、吸着クロマトグラフィー又は他の好適な工程に従って個々の異性体に分離できる。得られたラセミ化合物は、好適な塩形成基の導入後通常のやり方、例えば光学活性塩形成剤とのジアステレオ異性体塩の混合物を形成し、混合物をジアステレオ異性体塩に分離し、そして分離された塩を遊離の化合物に転換することにより、鏡像異性体に分離できる。鏡像異性体の形は、キラル高速液体クロマトグラフィーカラムによる分別化により分離できるが、式Ｉの化合物の光学活性鏡像異性体は、好ましくは、本明細書に記述される立体選択性合成法により製造される。本明細書に記述される式Ｖの適切な中間体と組合せた光学活性試薬の使用は、式Ｉの化合物の所望の鏡像異性体を生成する好ましい方法である。
本発明の中間体の或るものは、溶媒和していない形、並びに１水和物、２水和物、半水和物、３水和物、４水和物などのような水和の形を含む溶媒和の形で存在できる。生成物は、真の水和物であるが、他の場合では、生成物は、二次的な溶媒をたんに保持しても、又は溶媒和物プラスいくらかの二次的な溶媒であってもよい。溶媒和の形が、溶媒和していない形に等しく、そして本発明の範囲内に包含されることを目的とすることは、当業者により理解すべきである。
カルボン酸官能基をブロック又は保護するために本発明で使用されるカルボキシル保護基は、当業者に周知であり、そして好ましくは、該基は、もし所望ならば、分子の残りの部分をかなり破壊することのない方法、例えば化学的又は酵素的な加水分解、緩和な条件下の化学的還元剤による処理、紫外線による照射又は接触的水素化により、除くことができる。これらの容易に除去できるカルボキシル保護基の例は、Ｃ_1-6アルキル、２、２、２−トリクロロエチル、シリル例えばトリメチルシリル及びｔ−ブチルジメチルシリル、フェニル、環置換フェニル例えば４−クロロフェニル、トリル及びｔ−ブチルフェニル、フェニル（Ｃ_1-4）アルキル、環置換フェニル（Ｃ_1-4）アルキル例えばベンジル、４−メトキシベンジル、４−ニトロベンジル、ベンジヒドリル及びトリチル、メトキシメチル、２、２、２−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシメチル（Ｃ_1-4）アルカノイルオキシ（Ｃ_1-4）アルキル例えばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、（Ｃ_2-4）アルケニル例えばビニル及びアリル、未置換又は置換フェニル（Ｃ_1-4）アルコキシカルボニル例えばベンジルオキシカルボニル及び４−ニトロベンジルオキシカルボニル、並びに（Ｃ_2-4）アルケニルオキシカルボニル例えばアリルオキシカルボニルのような基を含む。特に有用なカルボキシ保護基は、Ｃ_1-6アルキル、ベンジル、４−ニトロベンジル、２−ニトロベンジル、２、４−ジメトキシベンジル、４−メトキシベンジルなどであり、好ましくはメチル又はエチルである。他の好適な保護基は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９８１）カルボキシに関する５章に開示されており、それは、参考として本明細書に引用される。
本発明で使用できるフッ素化剤は、例えば、Ｎ−フルオロ−ビス（フェニルスルホニル）アミン（ＮＦＳｉ）、１−フルオロ−４−ヒドロキシ−１、４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（ＮＦＴｈ）、１−クロロメチル−４−フルオロ−１、４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）、２−フルオロ−３、３−ジメチル−２、３−ジヒドロ−１、２−ベンズイソチアゾール１、１−ジオキシド、１−フルオロ−２、４、６−トリメチルピリジニウムトリフラート、３、５−ジクロロ−１−フルオロピリジニウムトリフラート、１−フルオロピリジニウムトリフラート、１−フルオロピリジニウムテトラルオロボレート、１−フルオロピリジニウムピリジンヘプタフルオロジボレート、Ｎ−フルオロ−Ｎ−メチル−ｐ−トルエンスルホンアミド、及びキラルフッ素化剤；（−）−Ｎ−フルオロ−２、１０−（３、３−ジクロロカンファースルタム）［Ｆ．Ａ．Ｄａｖｉｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、３９７１−３９７４ページ（１９９３）］である。ＮＦＳｉ及びＮＦＴｈの両者が好ましく、Ａｌｌｉｅｄ Ｓｉｇｎａｌ、Ｂｕｆｆａｌｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂ．２０ Ｐｅａｂｏｄｙ Ｓｔｒｅｅｔ，Ｂｕｆｆａｌｏ，ＮＹから入手できる。
従来の分割方法例えば分別結晶法によりラセミ混合物を個々の鏡像異性体に分割するために本発明で使用できる光学活性塩形成剤は、分割剤例えば（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン、（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン、（Ｒ）及び（Ｓ）２−フェニルグリシノール、（Ｒ）フェニルエフリン、Ｄ−フェニルアラニノール［（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール］、Ｌ−フェニルアラニノール［（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール］、（１Ｒ、２Ｓ）ノルエフェドリン、（１Ｓ、２Ｒ）ノルエフェドリン、（１Ｒ、２Ｓ）エフェドリン、（１Ｓ、２Ｒ）エフェドリン、（１Ｒ、２Ｓ）Ｎ−メチルエフェドリン、（１Ｓ、２Ｒ）Ｎ−メチルエフェドリン、（Ｒ）−シクロヘキシルエチルアミン、（Ｓ）−シクロヘキシルエチルアミン、（１Ｒ、２Ｒ）−１、２−ジアミノシクロヘキサン、（１Ｓ、２Ｓ）−１、２−ジアミノシクロヘキサンなどを含む。
式Ｉの大伝導性カリウムチャンネル調節物質化合物は、種々のやり方により製造でき、そして好ましくは、式

（式中、Ｒは前記同様である）
の中間体を使用することにより製造できる。従って、本発明は、式ＩＶの中間体の製造方法を提供し、そしてまた式Ｉの化合物を製造する改良した方法を提供する。
反応スキーム １

反応スキーム１に示されたように、式ＩＶの化合物は、有機溶媒例えばテトラヒドロフラン及び酢酸中の塩素化剤例えば塩化スルフリルによる市販の２−メトキシフェニル酢酸の塩素化により製造でき、次に式ＩＩのカルボキシル保護化合物に転換される。カルボン酸部分をブロック又は保護するために使用できるＲ¹により定義されるカルボキシル保護基のあるものは、本明細書で記述され、そして他のものは当業者に周知である。例えば、式ＩＩのメチルエステルは、有機溶媒例えばアセトニトリル中の硫酸ジメチル及び無水炭酸カリウムを使用して酸から製造できたか、又は触媒量の硫酸とともにメタノールを使用して製造できた。約−１０℃から−３０℃でＴＨＦ中の１当量の追加のリチウムヘキサメチルジシラザンの存在下４−フルオロ−３−ニトロベンゾトリフルオリドと式ＩＩのエステルのリチウムエノレートとの反応は、式ＩＩＩのリチウムエノレートの溶液を生じ、そして反応物の酸による処理は、式ＩＩＩの所望のエステルをもたらす。有利に、式Ｉｖａのラセミフルオロエステル化合物は、式ＩＩＩのリチウムエノレートを含む溶液をその場で求電子フッ素化剤例えば本明細書で記述したものそして好ましくはＮ−フルオロ−ビス（フェニルスルホニル）アミンにより処理することにより製造して、酸による処理後式Ｉｖａの所望のフルオロエステル化合物を生成する。
反応スキーム１に示されたように式１ａのラセミ化合物を製造することが望ましいとき、式ＩＶａのフルオロエステルは、当業者に周知の還元剤により処理できる。好ましくは、還元は、ナトリウムジチオナイト、又はフルオロ置換基に影響することなくニトロ基を還元するであろう他の還元剤により実施される。得られたアニリノエステルは、次に自然発生的に環化して式１ａの所望のラセミ３−フルオロオキシインドールをもたらす。
反応スキーム ２

式Ｉｂ及びＩｃの３−フルオロオキシインドールの実質的に純粋な鏡像異性体の形は、反応スキーム２に示されるように、それぞれ式ＶＩａ及びＶＩｂの分割した酸から有利に製造される。式ＩＶａのフルオロェステルは、まず塩基性条件下に加水分解されて式Ｖのラセミ酸を生ずる。式Ｉｂの（Ｓ）−鏡像異性体及び式Ｉｃの（Ｒ）−鏡像異性体は、好適な塩形成基の導入後、従来の分割方法例えば分別結晶化により式Ｖの対応するラセミ酸から製造できる。本明細書で記述したように光学活性塩形成剤により形成されたジアステレオ異性体塩の得られた混合物が分離され、そして分離された分割した塩は、式Ｉｂ又はＩｃの化合物に転換される。好ましくは、塩形成剤は、（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン及び（Ｒ）−α−メチルベンジルアミンであり、分離の方法は、分別結晶化である。分割は、不活性有機溶媒中、そして好ましくは分割された塩が溶液から結晶化できる２−プロパノールのようなアルコール溶媒中で実施できる。
式Ｉｂの実質的に純粋な（Ｓ）−鏡像異性体を製造することが望ましいとき、式Ｖのラセミ酸は、まず（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンを使用して分割され、そして得られたジアステレオ異性体塩は、式Ｖｉａの光学活性酸に転換され、それは次に容易に還元かつ環化されて、式Ｉｂのキラル化合物を生ずる。式Ｖのラセミ酸又は好ましくは式Ｖｉａの酸の分割から由来する豊富な母液について上記と同じ手順に従いそして酸を（Ｒ）−α−メチルベンジルアミンにより処理することにより、式Ｉｃの実質的に純粋な（Ｒ）−鏡像異性体が、対応する分離されたジアステレオ異性体塩から生成される。
本発明の好ましい態様では、式ＩＶの化合物は、式

（式中、波形の結合（〜〜）はラセミ化合物、（Ｒ）−鏡像異性体又は（Ｓ）−鏡像異性体を表し、そしてＲは水素、カルボキシル保護基又は付加塩のカチオンである）
有するか又はその溶媒和物であり、還元剤により式

の化合物を生成し、そして（ｂ）中性又は酸性の条件下で工程（ａ）からの還元された化合物を環化して式Ｉのオキシインドール化合物を生成する。
他の態様では、本発明は、
（ａ）式

（式中、波形の結合（〜〜）はラセミ化合物、（Ｒ）−鏡像異性体又は（Ｓ）−鏡像異性体を表し、そしてＲは水素、カルボキシル保護基又は付加塩のカチオンである）
の化合物又はその溶媒和物を還元剤により式

の化合物を生成する工程、そして（ｂ）中性又は酸性の条件下で工程（ａ）からの還元された化合物を環化して式Ｉのオキシインドール化合物を生成する工程からなる、式

（式中、波形の結合（〜〜）はラセミ化合物、（Ｒ）−鏡像異性体又は（Ｓ）−鏡像異性体を表す）
の３−フルオロオキシインドール化合物を製造する方法を提供する。
好ましい態様では、本発明は、式Ｉｂの（Ｓ）−鏡像異性体及び式Ｉｃの（Ｒ）−鏡像異性体の製造方法を提供する。

なお他の態様では、本発明は、
式

（式中、Ｒは水素、カルボキシル保護基又は付加塩のカチオンである）
のラセミ化合物又はその溶媒和物を製造する方法であって、
（ａ）式

（式中、Ｒ′はカルボキシル保護基である）
の化合物をフッ素化剤によりフッ素化する工程、及び
（ｂ）所望により、カルボキシル保護基を加水分解してＲが水素又は付加塩のカチオンである）該ラセミ化合物又はその溶媒和物を生成する工程
からなる。
さらなる態様では、本発明は、式ＩＶａの化合物をキラル分割剤により分割して式ＶＩａの対応する（Ｓ）−鏡像異性体及び式ＶＩｂの（Ｒ）−鏡像異性体を生成する方法を提供する。

式Ｉの化合物は、大伝導性カルシウム活性化カリウムチャンネルの調節物質であり、その有用性は、１９９６年１０月１５日の米国特許第５５６５４８３号においてＰ．Ｈｅｗａｗａｓａｍらによりさらに詳しく述べられている。
発明を実施するための最良の形態
以下の実施例では、すべての温度は、摂氏で表示される。融点は、Ｇａｌｌｅｎｋａｍｐ細管融点装置で記録され、そして沸点は、比圧力（ｍｍＨｇ）で測定され、両方の温度は未補正である。プロトン磁気共鳴（¹Ｈ ＮＭＲ）及び炭素磁気共鳴（¹³Ｃ ＮＭＲ）のスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＣ３００で記録された。すべてのスペクトルは、指示された溶媒中で測定され、そして化学シフトは内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）からのｄ単位ダウンフィールドで報告され、そしてプロトン間カップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）で報告される。分裂パターンは、以下のように命名される。ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｍ、マルチブレット；ｂｒ、ブロードピーク；ｄｄ、ダブレットのダブレット；ｂｄ、ブロードダブレット；ｄｔ、トリプレットのダブレット；ｂｓ、ブロードシングレット；ｄｑ、カルテットのダブレット。臭化カリウム（ＫＢｒ）を使用する赤外線（ＩＲ）スペクトルは、４０００−４００ｃｍ^-1のＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ７８１分光計で測定され、ポリスチレンフィルムの１６０１ｃｍ^-1に較正され、そして逆ｃｍ（ｃｍ^-1）で報告される。旋光度［α］_D ²⁵は、指示された溶媒中でＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ２４１旋光計で測定された。低分割質量スペクトル（ＭＳ）及び見かけの分子（ＭＨ⁺）は、ＦｉｎｎｉｇｅｎＴＳＱ７０００で測定された。元素分析は、重量％として報告される。細管電気泳動は、３０℃で電圧１５ｋＶ（８０−９０μＡ）でＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ２７０Ａ−ＨＴ ＣＥ Ｓｙｓｔｅｍ（７２ｃｍ×５０μｍ内径、溶融シリカ）で測定され、実験緩衝液は０．１Ｍ二塩基性燐酸ナトリウム中の０．１Ｍタウオデオキシコリン酸であり、検出器は２２０ｎｍに設定された。
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、メタノールに溶解したサンプルについて行われ、そして２２０ｍｍの波長に設定された検出器により、溶媒として（Ａ）水ｗ／０．１％トリフルオロ酢酸及び（Ｂ）アセトニトリルｗ／０．１％トリフルオロ酢酸を使用して、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ０ＤＳ−Ａ、１５０×６ｍｍ、Ｓ−５ｍｍ、１２０Ａカラムに注入した。流速は、毎分１．０ｍＬに設定され、カラムは、２０分で５０％（Ｂ）−９０％（Ｂ）の勾配で溶離し、５分間９０％（Ｂ）に保持され、５０％（Ｂ）にステップバックし、そして５分間保持された。キラルＨＰＬＣは、Ｃｈｉｒａｃｅｌ−ＯＤカラムで測定された。
本明細書で開示された原料及び方法の両者の適切な置換が以下の実施例そして本発明の範囲に包含されるものを生成するであろうことは、当業者に明らかであろう。
実施例 １
５−クロロ−２−メトキシフェニル酢酸メチルエステル
工程Ａ．５−クロロ−２−メトキシフェニル酢酸
隔膜、撹拌バー、アルゴン入口、熱電対及び隔膜でキャップされた添加漏斗を備えた炎で乾燥された３口の３Ｌ容の丸底フラスコを、真空にし、アルゴンでパージした。フラスコに、市販の２−メトキシフェニル酢酸（３００ｇ、１．８１モル）及び無水ＴＨＦ（２Ｌ）を装入した。混合物を約−１５℃に冷却し、溶液が均一になるまで撹拌した。未処理の塩化スルフリル（２０５ｍＬ、２．５５モル）を、１時間撹拌しつつ、添加漏斗から滴下した。内温を−５℃以下（−１５℃から−５℃の範囲）に維持した。塩化スルフリルの完全な添加直後、ＨＰＬＣの分析は反応が完了したことを示した。反応混合物を、激しく撹拌しつつ冷水（１６Ｌ）に注いだ。得られるスラリーを３時間撹拌し、白色の沈澱を濾過により集め、水洗（２Ｌ）し、約２４時間風乾し、そして真空乾燥して黄白色の固体として表題化合物３４５．３ｇ（９５％収率、ＨＰＬＣにより９７％）が得られ、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程Ｂ．５−クロロ−２−メトキシフェニル酢酸メチルエステル
栓、機械的撹拌器、アルゴン入口、熱電対及び還流凝縮器を備えた炎で乾燥した３口の３Ｌ容丸底フラスコを真空にし、アルゴンでパージした。フラスコに、工程Ａで得られた生成物（３４５．０ｇ，１．７２モル）、無水炭酸カリウム（２８５ｇ、２．０６モル）及び無水アセトニトリル（１．７Ｌ）を装入した。得られる懸濁物に、撹拌しつつ５分かけて硫酸ジメチル（２００ｍＬ、２．１１モル）を加え、次にエステル化を完了するために１．５時間約８２℃で還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、過剰の硫酸ジメチルをトリエチルアミン（７０ｍＬ）により除去した。得られる沈澱を濾過し、酢酸エチル（２Ｌ）により洗い、合わせた濾液を回転蒸発器で濃縮して残留物を得た。この残留物を酢酸エチル（２Ｌ）と０．２５Ｎ ＨＣｌ（１Ｌ）との間に分配した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム（２×２Ｌ）、５０％飽和塩化ナトリウム溶液（２Ｌ）により洗い、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濾過し、溶媒を回転蒸発器で除いて濃い褐色の油として粗エステルを得た。この残留油を真空（１７０℃、約２５ｍｍＨｇ）で蒸留して、粘度の高い淡黄色の油として表題化合物３１０ｇ（約８５％収率、ＨＰＬＣにより９７％）を得た。
実施例 ２
５−クロロ−α−フルオロ−２−メトキシ−α−［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］ベンゼン酢酸、メチルエステル
隔膜、機械的撹拌器、アルゴン入口、熱電対及び隔膜によりキャップされた２Ｌ容の添加漏斗を備えた４口の１２Ｌ容の丸底フラスコをアルゴンでパージした。実施例１からの５−クロロ−２−メトキシフェニル酢酸、メチルエステル（３０９．１５ｇ、１．４４モル）及び４−フルオロ−３−ニトロ−ベンゾトリフルオリド（２０７．５ｍＬ、３１０．０ｇ、１．４８モル）をカニューラを通してフラスコ中に移し、そして無水ＴＨＦ（７５０ｍＬ）に溶解した。透明な淡黄色の溶液を、約−２０℃にアセトン／ドライアイス浴で冷却した。ＴＨＦ中のリチウムヘキサメチルジシラザン（１．０Ｎ、３．１６Ｌ、３．１６モル；濃いオレンジ−黄色）の溶液を添加漏斗に移し、次に合計１、５時間かけて反応混合物に添加した。反応混合物の内温を−２６℃から−１６℃に維持した。１０分後のＨＰＬＣ分析反応が完了したことを示した。リチウムヘキサメチルジシラザンの完全な添加から合計４０分後、無水ＴＨＦ（１．２５Ｌ）中のＮ−フルオロ−ビス（フェニルスルホニル）アミン（ＮＳＦｉ）（Ａｃｃｕｆｌｕｏｒ（商標））（４６７．１ｇ、１．４８モル、ピンク色、Ａｌｌｉｅｄ Ｓｉｇｎａｌ、Ｂｕｆｆａｌｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂ．２０ Ｐｅａｂｏｄｙ Ｓｔｒｅｅｔ，Ｂｕｆｆａｌｏ，ＮＹ）の溶液を、２０分かけて反応混合物中にカニューラを通して注入した。反応混合物の温度を、Ｎ−フルオロ−ビス（フェニルスルホニル）アミン（ＮＳＦｉ）（Ａｃｃｕｆｌｕｏｒ（商標））溶液の発熱添加中、約−１０℃に維持した。冷却浴を取り除き、そして反応混合物を約１時間かけて約０℃に加温し、ＨＰＬＣ分析は反応が完了したことを示した。反応混合物に酢酸（２００ｍＬ）を加えて反応を停止し、４０℃に発熱し、Ｎ−フルオロベンゼンスルホニド（Ａｃｃｕｆｌｕｏｒ（商標））副生成物が沈澱し、そして濃い赤がかった褐色からオレンジ色に変色した。混合物を水（４Ｌ）により希釈し、そして酢酸エチル（２×４Ｌ）により抽出した。合わせた有機層を１０％炭酸ナトリウム（４×４Ｌ）、５０％飽和塩化ナトリウム溶液（１×４Ｌ）、０．５Ｎ ＨＣｌ（１×４Ｌ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１×４Ｌ）により洗った。初めの二つの塩基洗液、５０％飽和塩化ナトリウム溶液洗液及びＨＣｌ洗液を酢酸エチル（２Ｌ）により逆抽出し、この有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（１Ｌ）により洗った。合わせた有機層を次に回転蒸発器で約３５℃で真空下濃縮して、半固体の黒色の残留物（ＨＰＬＣで８７％）を得た。残存する油をエタノール（２×５００ｍＬ）により共沸的に乾燥して、結晶化前に水及び酢酸エチルを除いた。機械的撹拌器を備えた５Ｌ容フラスコに、この残留物を装入し、撹拌かつ沸騰水浴中で加熱しつつ、エタノール（１．５Ｌ）に溶解した。ヘプタン（２．６Ｌ）を徐々に添加し、そして熱湯浴を取り除いた。溶液を室温に徐々の冷却し（２時間）、生成物を結晶化した。１６時間撹拌後、懸濁物を０℃に冷却し、そして２．５時間撹拌した。冷やした懸濁物を濾過し、冷１：１エタノール／ヘプタン（１Ｌ）により洗った。固体を約２時間風乾し、次に真空乾燥して、黄白色−桃色の固体として表題化合物４７８．２ｇ（７８．８％収率、ＨＰＬＣにより９９．３％）を得た。
融点＝１２５−１２７℃（分解）。
分析：Ｃ₁₇Ｈ₁₂Ｏ₅ＮＣｌＦ₄として計算値；Ｃ、４８．４２；Ｈ、２．８７；Ｎ、３．３２；Ｃｌ、８．４１；Ｆ、１８．０２。
実測値；Ｃ、４８．３５；Ｈ、２．６９；Ｎ、３．２３；Ｃｌ、８．３４；Ｆ、１８．４９；Ｈ₂Ｏ、０．６０。
実施例 ３
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−フルオロ−１、３−ジヒドロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン
撹拌棒及び熱電対を備えた２５０ｍＬ容の３口の丸底フラスコに、５−クロロ−α−フルオロ−２−メトキシ−α−［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］ベンゼン酢酸、メチルエステル（１２．５ｇ、２９．６４ｍモル）を装入し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した。テトラブチルアンモニウムクロリド（０．８４ｇ、３．０１ｍモル）を水（５０ｍＬ）に溶解し、そしてＴＨＦ溶液に添加した。反応混合物を約６０℃に加熱し、そしてナトリムジチオナイト（２８４．０ｇ、１１８ｍモル）を、激しく撹拌しつつ７５分かけて固体として一部ずつ添加した。５分後、ＨＰＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、層を分離した。水性相を酢酸エチル（５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を１Ｎメタノール性ＨＣｌ（１５ｍＬ）により処理し、数分間５５℃に加熱した。ＨＰＬＣ分析は、環化が完了したことを示した。ＴＨＦ及びメタノールを、回転蒸発器で濃縮することにより除き、そして得られた残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）及びヘキサン（１００ｍＬ）に溶解した。有機層を１ＮＮａＯＨ（２×５０ｍＬ）、１ＮＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）により洗い、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶液を次にヘキサン（１００ｍＬ）により希釈し、活性化木炭（５．０ｇ）により処理し、５分間約６０℃に加熱し、室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅにより濾過し、そして回転蒸発器で濃縮して、泡として粗生成物１０．５４ｇ（９９％）を得た。この物質をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、還流加熱し、水を徐々に添加した（１０ｍＬ）。好ましくは、表題化合物のシード結晶を添加して、約７５℃で生成物を結晶化した。物質を室温で１６時間撹拌し次に濾過し、１：１エタノール／水（４０ｍＬ）により洗い、風乾及び真空乾燥して、白色の結晶性固体として表題化合物７．７７ｇ（７３％収率、ＨＰＬＣにより９７．５％）を得た。
融点＝１６５−１７０℃（分解）。
分析：Ｃ₁₆Ｈ₁₀Ｏ₂ＮＣｌＦ₄として計算値；Ｃ、５３．４３；Ｈ、２．８０；Ｎ、３．８９；Ｃｌ、９．８６：Ｆ、２１．１３。
実測値；Ｃ、５３．３６；Ｈ、２．７５；Ｎ、３．７７；Ｃｌ、１０．００；Ｆ、２１．０３；Ｈ₂Ｏ、０．１０。
実施例 ４
５−クロロ−α−フルオロ−２−メトキシ−α−［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］ベンゼン酢酸
機械的撹拌器及び熱電対を備えた３口の５Ｌ容の丸底フラスコ中に、またメタノール（２．０Ｌ）中の５−クロロ−α−フルオロ−２−メトキシ−α−［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］ベンゼン酢酸、メチルエステル（４５０ｇ、１．０６７モル）及び１．０Ｎ水性水酸化ナトリウム（１．１０Ｌ、１．１０モル）を懸濁した。反応混合物を約５０℃で４．５時間撹拌して、加水分解を完了した（ＨＰＬＣ分析により決定）。反応混合物を室温に冷却し、回転蒸発器で濃縮して殆どのメタノールを除いた。残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ヘキサン（１．２Ｌ／０．５Ｌ）と水（１．４Ｌ）との間に分配し、抽出した。有機層を水（５００ｍＬ）により逆抽出した。合わせた水性層を氷浴で冷却し、激しく撹拌しつつ、約ｐＨ１に濃塩酸（約１１０ｍＬ）により酸性にした。好ましくは、表題化合物のシード結晶を添加して、生成物の結晶化／沈澱が生じた。物質を０℃で３時間撹拌後濾過し、夜の間風乾及び真空乾燥して表題化合物４１８．１ｇ（溶媒について補正したとき９６％収率、ＨＰＬＣにより９９．６％）を得た。サンプルをトルエン／ヘキサン（約５ｍＬ／ｇで１：１．２５）で再結晶して純粋の表題化合物を得た。
実施例 ５
（Ｓ）−（−）−５−クロロ−２−メトキシ−α−フルオロ−α−［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼン酢酸、塩
機械的撹拌器及び熱電対を備えた５Ｌ容の３口の丸底フラスコに、実施例４のラセミ酸（３９２．８７ｇ、０．９６４モル）を装入し、イソプロパノール（２．０Ｌ）に溶解して淡黄色の溶液を得た。激しく撹拌しつつ、反応混合物を５０℃に加熱し、次に（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンを５分かけて添加し、反応物をやや緑色に変えた。加熱を中止し、シード結晶を好ましくは添加した。結晶化が１５分以内に観察された。撹拌しつつ、反応混合物を２時間かけて室温に冷却し、次に結晶を濾過により集め、イソプロパノール（５００ｍＬ）により洗った。真空下乾燥後、（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンとの１：１塩として２０８ｇの表題化合物（¹Ｈ ＮＭＲにより測定されるとき約９％の２−プロパノールについて補正して４１％収率；ＨＰＬＣにより約９９．９％）が、綿毛状の白色の固体として得られた。生成物は、細管電気泳動により測定して、９９．３％鏡像異性体的に純粋であることが分かった。
［α］_D ²⁵＝−２０３°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
分析：Ｃ₁₆Ｈ₁₀Ｏ₅ＮＣｌＦ₄・Ｃ₈Ｈ₁₁Ｎ・Ｃ₃Ｈ₈Ｏとして計算値；Ｃ、５５．０６；Ｈ、４．９６：Ｎ、４．７６；Ｃｌ、６．０２；Ｆ、１２．９０。
実測値；Ｃ、５４．９４；Ｈ、４．８８；Ｎ、４．６９；Ｃｌ、６．１５；Ｆ、１２．９１；Ｈ₂Ｏ、０．ｌｌ。
実施例 ６
（３Ｓ）−（＋）−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−フルオロ−１、３−ジヒドロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン
工程Ａ．（Ｓ）−（−）−５−クロロ−２−メトキシ−α−フルオロ−α−［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼン酢酸
実施例５の塩（８．８３ｇ、１６．７０ｍモル）をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１２５ｍＬ）に溶解し、そして１Ｎ ＨＣｌ（２×１２０ｍＬ）、水（１２０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１２０ｍＬ）により洗った。回転蒸発器で有機層を濃縮して、黄白色の固体として定量的な収率で表題化合物の遊離酸を得た。
工程Ｂ．（３Ｓ）−（＋）−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−フルオロ−１、３−ジヒドロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン
工程Ａで得られた遊離酸をＴＨＦ（４２ｍＬ）に溶解し、次に水（４２ｍＬ）を添加した。重炭酸ナトリウム（５．６３ｇ、６６．８３ｍモル）を徐々に添加して（気体の発生が認めれられる）、均一な溶液を得た。ナトリウムジチオナイト（１０．３２ｇ、５０．４１ｍモル）を、激しく撹拌しつつ、６０分にわたって固体として一部ずつ添加した（気体の発生が観察される）。１５分後のＨＰＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和塩化ナトリウム溶液（４２ｍＬ）及び酢酸エチル（４２ｍＬ）により希釈し、層を分離した。有機層を１Ｎメタノール性ＨＣｌ（１７ｍＬ）により処理し、５分間６０℃に加熱しそして室温に徐々に冷却した。反応混合物を回転蒸発器で濃縮し、得られる残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間に分配した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×１００ｍＬ）により洗い、回転蒸発器で濃縮して、黄色の半固体として粗生成物５．５３ｇ（９２％）を得た。この物質をエタノール（２４ｍＬ）を溶解し、還流温度に加熱しそして水を徐々に添加した（２４ｍＬ）。好ましくは、表題化合物のシード結晶を添加し、なお熱い間生成物が結晶化した。物質を室温で２時間撹拌し、濾過し、１：３エタノール／水（５０ｍＬ）により洗い、風乾及び真空乾燥して、淡黄色の結晶状固体として表題化合物４．９５ｇ（８３％収率、ＨＰＬＣにより９９％）が得られ、それは中性の木炭により容易に脱色できる。
融点＝２０２℃（分解）。
［α］²⁵ _D＝＋１５６°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
鏡像異性体は、¹Ｈ及び¹³Ｃ ＮＭＲ、質量分析、ＩＲ及び元素分析に関して実施例３のラセミ化合物と同じであり、キラルＨＰＬＣにより９９．９％鏡像異性体的に純粋であることが分かった。
実施例 ７
（Ｒ）−（＋）−５−クロロ−２−メトキシ−α−フルオロ−α−［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］ベンゼン酢酸、塩
（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンによる実施例５の分割から得られる母液を回転蒸発器で濃縮して乾固し、得られる残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（約１．２Ｌ）に溶解した。溶液を１Ｎ ＨＣｌ（２×５００ｍＬ）により洗った。有機層をヘキサン（約５００ｍＬ）により希釈し、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２×５００ｍＬ）により抽出した。有機層を捨てた。水性層を約０℃に冷却し、そして激しく撹拌しつつ、濃ＨＣｌによりｐＨ１１．４から１．０に徐々に酸性にした（ｐＨの調節中、生成物のシード結晶を好ましくは添加した）。０℃で約１時間撹拌後、固体を濾過しそして水により洗い、淡黄色の固体として酸を得た（１９５ｇ、溶媒について補正したとき約４９．５％収率）。
機械的撹拌器及び熱電対を備えた２Ｌ容の３口の丸底フラスコに、上記の得られた固体（１９５ｇ、０．４８モル）を装入し、イソプロパノール（６００ｍＬ）に溶解して淡黄色の溶液を得た。激しく撹拌しつつ、反応混合物を５０℃に加熱し、次に（Ｒ）−α−メチルベンジルアミンを５分かけて添加した。加熱を中止し、結晶が直ぐに形成を始めた。反応混合物を撹拌しつつ２時間かけて室温に冷却し、次に結晶を濾過により集め、イソプロパノール（３００ｍＬ）により洗った。真空下乾燥後、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミンとの１：１塩としての表題化合物２０３ｇ（¹Ｈ ＮＭＲにより測定して約１２．７％の２−プロパノールについて補正して４０％収率；ＨＰＬＣにより約９９．９％）が綿毛状の白色の固体として得られた。生成物は、細管電気泳動により測定して９９．７％鏡像異性体的に純粋であることが分かった。
［α］²⁵ _D＝＋２０４°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
実施例 ８
（３Ｒ）−（−）−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−フルオロ−１、３−ジヒドロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン
工程Ａ．（Ｒ）−（＋）−５−クロロ−２−メトキシ−α−フルオロ−α−［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼン酢酸
実施例７で得られた塩（１２．２４ｇ、２３．６ｍモル）をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１２５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（２×１２０ｍＬ）、水（１２０ｍＬ）そして飽和塩化ナトリウム溶液（１２０ｍＬ）により洗った。回転蒸発器で有機層を濃縮すると、黄白色の固体として定量的収率で表題化合物の遊離酸を得た。
工程Ｂ．（３Ｒ）−（−）−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−フルオロ−１、３−ジヒドロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン
工程Ａで得られた遊離酸をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し、次に水を添加した（６０ｍＬ）。重炭酸ナトリウム（８．１ｇ、９６．２ｍモル）を徐々に添加し（気体の発生が観察される）、均一な溶液を得た。ナトリウムジチオナイト（１５．０４ｇ、７３．４７ｍモル）を、激しく撹拌しつつ６０分かけて固体として一部ずつ添加した（気体の発生が観察される）。１５分後のＨＰＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和塩化ナトリウム溶液（６０ｍＬ）及び酢酸エチル（６０ｍＬ）により希釈し、層を分離した。有機層を１Ｎメタノール性ＨＣｌ（３０ｍＬ）により処理し、５分間６０℃に加熱し、室温に徐々に冷却した。反応混合物を回転蒸発器で濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間に分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×１００ｍＬ）により洗い、回転蒸発器で濃縮して、黄色の半固体として粗生成物７．４５ｇ（８６％）を得た。この物質をエタノール（３２ｍＬ）に溶解し、還流温度に加熱し、水を徐々に添加した（２０ｍＬ）。表題化合物のシード結晶を好ましくは添加し、なお熱い間に生成物の結晶化が生じた。物質を室温で２時間撹拌し、濾過し、２：１エタノール／水（２０ｍＬ）により洗い、風乾及び真空乾燥して淡黄色の結晶状固体として表題化合物５．２６ｇ（６１％収率、ＨＰＬＣにより９９．６％）が得られ、それは中性の木炭により容易に脱色できる。
融点＝２０３℃（分解）。
［α］²⁵ _D＝−１５８°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
鏡像異性体は、¹Ｈ及び¹³Ｃ ＮＭＲ、質量分析、ＩＲ及び元素分析に関して実施例３のラセミ化合物と同じであり、キラルＨＰＬＣにより９９．９％鏡像異性体的に純粋であることが分かった。

Claims (14)

1. （ａ）式
   

   

   （式中、波形の結合（〜〜）はラセミ化合物、（Ｒ）−鏡像異性体又は（Ｓ）−鏡像異性体を表し、そしてＲは水素、カルボキシル保護基又は付加塩のカチオンである）
   の化合物又はその溶媒和物を還元剤により式
   

   

   の化合物を生成する工程、そして
   （ｂ）工程（ａ）からの還元された化合物を環化して式Ｉのオキシインドール化合物を生成する工程からなる、式
   

   

   （式中、波形の結合（〜〜）はラセミ化合物、（Ｒ）−鏡像異性体又は（Ｓ）−鏡像異性体を表す）
   のオキシインドール化合物を製造する方法。
2. オキシインドール化合物がラセミ化合物である請求項１の方法。
3. オキシインドール化合物が（Ｒ）−鏡像異性体である請求項１の方法。
4. オキシインドール化合物が（Ｓ）−鏡像異性体である請求項１の方法。
5. キラル分割剤により式
   

   

   の化合物を分割して対応する（Ｒ）−鏡像異性体化合物又は（Ｓ）−鏡像異性体化合物を生成する工程をさらに含む請求項１の方法。
6. 式
   

   

   （式中、Ｒは水素、カルボキシル−保護基又は付加塩のカチオンである）
   のラセミ化合物又はその溶媒和物を製造する方法であって、
   （ａ）式
   

   

   （式中、Ｒ¹はカルボキシル−保護基である）
   の化合物をフッ素化剤によりフッ素化する工程、そして
   （ｂ）所望により、カルボキシル−保護基を加水分解してＲが水素又は付加塩のカチオンである該ラセミ化合物又はその溶媒和物を生成する工程
   からなる方法。
7. フッ素化剤がＮ−フルオロ−ビス（フェニルスルホニル）アミンである請求項６の方法。
8. 式
   

   

   （式中、波形の結合（〜〜）はラセミ化合物、（Ｒ）−鏡像異性体又は（Ｓ）−鏡像異性体を表し；そしてＲは水素、カルボキシル−保護基又は付加塩のカチオンである）
   の化合物又はその溶媒和物。
9. 化合物がラセミ化合物であり、Ｒが水素又は付加塩のカチオンであり、又はその溶媒和物である請求項８の化合物。
10. 化合物が（Ｓ）−鏡像異性体であり、そしてＲが水素又は付加塩のカチオンであり、又はその溶媒和物である請求項８の化合物。
11. 化合物が（Ｒ）−鏡像異性体であり、そしてＲが水素又は付加塩のカチオンであり、又はその溶媒和物である請求項８の化合物。
12. Ｒが水素である請求項９の化合物。
13. Ｒが水素である請求項１０の化合物。
14. Ｒが水素である請求項１１の化合物。