LU82320A1 - Inhibiteurs de b-lactamase et procede pour les preparer - Google Patents

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LU82320A1
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P Lombardi
F Arcamone
G Franceschi
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Erba Farmitalia
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Description

D. 51.o9o
-IV T-^-F I GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG
......dm.....Μ........g·......V
du ..]i.e.r.....avIr.i..l......l.9.ßo ··· ((¾¾¾¾ Monsieur le Ministre de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes
Titre délivré : ........................................ iïS·
Service de la Propriété Industrielle yJW LUXEMBOURG
Demande de Brevet d’invention I. Requête
....La-SOGiété-ditei.....·ΡΑΐ^ΙΤΑ^ΙΑ<1ΜΙΕ>0··ΕΕΒΑ'·&·»ρ»·Α»··/.....Via-Garlo—................(D
-Imbonatl·,......24,......à MILAN/.....Italie,représentéeparMonsieurJaeques •deMuyser, agissantenqualité-demandataire..........................................................................(2) déP°se— ce preiaiar avril lSloo-guatre’-vingt-------------------------------------------------------------------(3) à.......15...........- heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : ••••"Inhib±%eu!cs--de.....^—laetamaseetproeédépourlespréparer"* (*) déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont) : ..„Voir ail -VerSO----------------------------------------------------------------------------- (5) 2. la délégation de pouvoir, datée de -MILAN_______________________________________________ le 27·· HtaFS·· 1-9·8θ__________________ 3. la description en langue fîTançai&e_____________________________________________ de l’invention en deux exemplaires ; 4 44— ... planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, !e.....1er.....avril.....198o------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (6)......................brevet·------------------------------------------déposée® en (7) Grande-Bretagne----------------------------------------------------------------- le -6.....avril 1&7-9—(Ne......7912168)----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------(8) au nom de ..„la-déposante----------------------------------------------- 0) élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg ........................................
f --35-,-.....bld. Royal...................................................................—-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- (ίο) sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes ^susm^^wec ce^e délivrance à .........................mois.
Π. Procès-verbal de Dépôt
La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Nationale i et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du : 1er avril IQftn ..··.........Pr. le Ministre à.......-Ig................heures --—\ de l’Économie Nationale eLJaes Classes Moyennes, Cô+f) /y“·. '>i /¥ , (i ΦΐΙ. A‘ ni t ?. a 68007 I g * Ht) 1. - Paolo LOMBARDI, Via Bonardi, 4, à ISEO - BRESCIA, Italie 2. - Giovanni FRANCESCHI, Via Giovanni da Procida, 37, à MILAN, Italie 3. - Federico ARCAMONE, Via 4 Novembre, 26, à NERVIANO - MILAN, Italie ♦ / ^ D. 51.ο9ο
REVENDICATION DE LA PRIORITE DU DEPOT DE LA DEMANDE DE BREVET
EN GRANDE-BRETAGNE DU 6 AVRIL 1979_ Mémoire Descriptif déposé à l'appui d’une demande de
BREVET D’INVENTION
au
Luxembourg formée par: FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A.
pour: "Inhibiteurs de ^-lactamase et procédé pour les préparer".
♦ - ΣΙ*'invention a pour objet un procédé de synthèse des w composés ayant la formule générale 1 suivante Ψ l !—rs y^h <v
0 COOR
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe trichloréthyle, benzyle, p-nitrobenzyle, acétoxyméthyle, pivaloyloxyméthyle, phthalidyle, ou un groupe de formule -CH(CH3)OCOOC2H5 et R1 représente un groupe hydroxyméthyle, formyle, mercaptométhyle, aminométhyle ou un groupe de formule -CH2(COR2, -CH2OR3, -COOR2, -CH2SR4, -CH2NHC0R2 dans lesquelles R2 représente un groupe alkyle inférieur, aryle ou un groupe hétéro-cycle, Rj représente un groupe alkyle inférieur, benzyle1, trityle, R4 représente un anneau hétérocycle à cinq ou six membres contenant un ou plusieurs hétéroatomes, et n est 0 ou 1.
Les composés de formule 1 ont été revendiqués, en tant que molécules chirales, dans les demandes de brevet britannique Nos 45966/78 et 79-06634 de la déposante, ce sont des inhibiteurs puissants irréversibles de différentes ß-lactamases comme ceci peut être illustré par la réduction frappante de la valeur MIC de l’ampicilline contre la bactérie qui produit la ß-lactamase· Ces composés ont aussi une activité antibactérienne.
Selon le procédé de l’invention, on part de 4-acétoxy-azétidine-2-one (2) /K.Clause, D. Grimm, and G. Prossei, Justus Liebigs, Ann. Chem. 539, (197427 qui est connu pour donner facilement des déplacements nucléopbiles en position 4 au moyen de bases faibles ou d’acides comme les thiols, thioénols ou carbinols /K.
4 «h
Clause, D. Grimm and G. Prossei, ididem ; W.A. Szako, Aldrichimica - 3 -
Acta 10,23 (1977) ; P.H. Bentley, P.D. Berry, G. Brooks, M.L.
Gilpin, E. Hunt, and I.X. Zomaya, J.C.S. Chem. Comm. 1977, 748 j A. Suarato, P. Lombard!, C. Galliani, and G. Franceschi, Tetrahe-dron Lett. 1978, 40597 que l'on traite avec un β-thiocétoester du type R'jCHg-CtSH) * CHCOOEt, dans laquelle R'^ est un groupe de formule CHg NHCORg* C^QCORg, CHgOR^, CQGR^f CHgSR^ dans lesquelles R2, Rj et R^ sont tels que défini ci-dessus, en présence d’une base comme le bicarbonate de sodium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, 1'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le triéthylamine, dans un solvant approprié tel que de l'eau, du tétra-hydrofuranne, de la diméthylformamide, de l’acétone, de 1 ' hexaméthyl-ènephosphoramide ou un mélange de deux ou plusieurs de ces corps.
On condense le composé (3) que l'on obtient de cette façon à l'aide d'un dérivé approprié de l'acide glioxylique du type CHOCOQR’, où R' représente un groupe alkyle inférieur, trichloréthyle, benzyle, p-nitrobenzyle, benzhydryle, acétoxyméthyle, phtalidyle, pivaloyl-oxyméthyle, triméthylsilyle, diméthyl-t-butyl-silyle, ou un groupe de formule CHiCH^OCOOCgH,., soit à une température comprise entre 40®C et 100*C soit à la température ambiante en présence d'une base comme la triéthylamine ou la pyridine.
Une chloration subséquente des carbinols (4) diastéréoiso-mériques obtenus, de préférence à l’aide de chlorure de thionyle et d'une base comme la pyridine à une température comprise entre -78° et 0°C, fournit des chlorures (5) que l'on transforme en ylides phosphoreux (6) au moyen de triphényl-phosphine et d'une base comme la pyridine ou la 2,6-lutidine à une température allant approximativement de 25eC à 50eC.
Une ozonolyse soigneuse du composé (6) en présence d'un acide comme l'acide trifluoroacétique en guise de protection ylide, fournit le phosphorane (7) après restauration de le moitié ylide à ί - 4 - ν l'aide d'une base aqueuse faible·
En variante une ozonolyse des chlorures (5) donne le chlorothioester (8) que l'on transforme en ylide (7) au moyen de triphénylphosphine et d'une base.
Finalement 1'ylide (7) est cyclisé simplement par chauffage à une température allant de 30eC à 140eC dans un solvant inerte comme le benzène, le toluène ou le xylène·
Les composés (1) dans lesquels R est un atome d'hydrogène et R^ est l'hydroxyméthyle, formyle, mercaptométhyle ou l'amino- * méthyle et n est 1, sont obtenus simplement par élimination des divers groupes protecteurs R2, R3 et R4, par réduction du groupe -C00R2, par hydrolyse du groupe COOR , par oxydation de l'atome S.
Par exemple une réduction sélective soigneuse du groupe α,β-ester insature de (la, Η^«=00002Η^) conduit au groupe hydroxy-méthyle (la, R-j^ * CH20H) comme dans la structure de l'acide clavula nique (P»H. Bentley, P.D. Berry, G. Brooks, M.L« Gilpin, E. Hunt, and I.I. Zomaya, J.C.S. Chem. Comm. 1977, 748).
Une irradiation additionnelle de (la, R^aCHgOH) dans le benzène sec permet l'interconversion E/Z.
La position exocyclique (la) ou endocyclique (lb) de la double liaison dépend de l'équilibre des capacités d'enlèvement d'électrons des groupes COOR et R^, associés aux facteurs de relâchement de la contrainte du système sur les noyaux» Le procédé que l'on vient de décrire peut être illustré par le schéma réactionnel suivant.
i - 5 - SH Rx
_A^/cooEt s-kJ
JZl * l —* I
1 OOOEt <2> <3) R1 _^γ·1
J_i I (4) X = -OH
^ V^OOC2H5 (5) X , .Cl
COOR
^ 8lX\ l· rW rf] σ ^^Y^Wcooc^ cr Vc^
C00R / COOR
(6j) (8) Ψ Rx * j=cy 0^ γρρ„3
COOR
(7) R R1 r~c*x" - rfr1
J N—^——V
O ' COOR ^ COOR
9 — 6 - L'invention couvre aussi les produits obtenus par la mise en oeuvre du procédé que l'on vient de décrire.
Pour bien faire comprendre ce procédé on donnera maintenan sans intention limitative, une description de plusieurs exemples de mise en oeuvre. Dans les formules qui apparaissent dans ces exemple Me représente un groupe méthyle, Et représente un groupe éthyle,
Ph représente un groupe phényle et Bz représente un groupe benzyle. EXEMPLE 1.
Diéthyl-3-mercapto-2-pentène-l,5-dioate
0 SH
Jl^^COOEt J^^^COOEt COOEt -* C*°Bt A de l'éthanol absolu (170 ml), complètement saturé à l'aide d'acide chlorhydrique anhydre à 0*C (2 à 2 1/2 h) on a ajout 15 ml de diethyl-ß-cetoglutarate. On a refroidi la solution à -30°C et on l'a saturé de sulfure d'hydrogène. On a fermé hermétiquement le ballon en réaction et on l'a tenu à la température ambiante pendant 48 h. Le mélange en réaction a été versé dans une solution de chlorure de sodium et soumis à extraction totale à l'aide d'un mélange 1:1 d'éther diéthylique et d'hexane. On a lavé la couche organique avec une solution de chlorure de sodium jusqu’à la neutralité, on a fait sécher sur du sulfate de sodium anhydre ei on a soumis à évaporation sous vide jusqu'à l'obtention d'un résidi que l'on a purifié par une courte chromatographie sur colonne, sur gel de silice, en éluant avec le mélange acétate d'éthyle 5% : i - 7 - 4,17 (4 H, q, J » 7 Hz) ; 5,94 (1 H, s) ; 6,44 (1 H, s).
EXEMPLE 2.
(4 R,S)-4-(1'-éthoxycarbonylméthyl-2'-éthoxycarbonyl-vinylthio)-azétidin-2-one.
rOAc ç Λ _^ ^ SY'^SCOOEt Λ-NH J-NH ï 0 " v" ^COOEt A un mélange de 4-acétoxy-azétidin-2-one (936 mg, 7,25 mmole) et de diéthyl-3-mercapto-2-pentène-l,5-dioate (1,58 g, 7,25 mmole) dans de l’acétone (60 ml) et de l'eau (30 ml) on a ajouté du bicarbonate de sodium (670 mg, 8 mmole) en agitant à la température ambiante.
Après une agitation supplémentaire pendant 1 heure, on a saturé la solution avec du chlorure'de sodium, on l'a acidifiée avec de l'acj chlorhydrique dilué et on l'a soumise à extraction trois fois avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé les extraits combinés avec une solution de chlorure de sodium jusqu'à neutralité, on les a fait sécher sur du sulfate de sodium anhydre et on les a soumis à évaporation sous vide jusqu'à obtention d'un résidu huileux. Une chromatographie sur colonne, sur gel de silice, a fourni., le produit sous forme d'une huile incolore (1, 94 g, 6,75 mmole, 93%)· R.M.P. $CDC13, 6) : 1,27 (6H, t, J * 7 Hz) ; 3,00 (1H, dq, Jx * 16 Hz, J2 » 2,5 Hz, - 8 - 3,83 (2 H, s) ; 4.17 (2 H, q, J s 7 Hz) ; 4.18 (2H, q, J s 7 Hz) ; 5,13 <1 H, dd, J2 = 2,5 Hz, J3 * 5 Hz) j 5,78 (1 H, s) j 7,42 (1 H, br).
I.R. (CHC13, cm“1) . 3420, 1785, 1730, 1710, 1605, 1160.
EXEMPLE 3.
Méthyl-2-/Γ4 *R, s ) -4 * -( 1 " -é t hoxy c ar bon y lmé thy 1 -2 ” -é th oxy c sir bon y 1 -• vinylthio ) «2' ~oxo-azétidin*-l' -yl7-2-.hydroxy-acétates ·
S yv S
--^ ^Y^^COOEt -f ^V^^COOEt
i-HH J-^ I
0 ^ COOEt 0^ p OH XOOEt COOMe A 926 mg (3,2 mmole) de (4 R,S)-4-(l'-éthoxycarbonyl— méthyl-2'-éthoxycarbonyl-vinylthio)-azétidin-2-one et 0,450 ml (3,2 mmole) de triéthylamine en solution dans du tétrahydrofuranne anhydre on a ajouté goutte à goutte un excès molaire de glyoxylate de méthyle. On a agité le mélange en réaction en présence de tamis moléculaires, à la température ambiante, pendant 3 h. On a dilué ensuite le mélange en réaction à l'aide d'acétate d'éthyle, on l'a lavé avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et avec une solution de chlorure de.sodium, on l'a fait sécher sur du sulfate de sodium anhydre et on l'a soumis à évaporation sous vide.
Le traitement du résidu huileux à l'aide d'éther diéthyli-que a fourni l’un des deux diastéréoisomères sous forme de cristauî - 9 - 3,53 (1 H, dd, * 15 Hz, J3 * 5 Hz) ; 3,91 (3 H, s) ; 4,17 (2 H, q, J » 7 Hz) ·, 4,21 (2 H, q, J * 7 Hz) ; 5,29 (2 H, d + dd, J2 « 3 Hz, J3 * 5 Hz ; 5,97(1 H, s).
La liqueur mère après concentration et purification par une brève chromatographie sur colonne sur gel de silice, a fourni l'autre diastéréoisomère cristallin (490 mg).
R.M.P. (CDC13, δ) : 1,27 (6 H, t, J » 7 Hz) j 3,14 (1 H, dd, Jx * 15 Hz, J2 « 3 Hz) ; 3,59 (1 H, dd, J = 15 Hz, J3 - 5 Hz) ; 3,82 (3 H, s) ; 4.12 (2 H, q, J » 7 Hz) j 4.13 (2 H, q, J = 7 Hz) ;
4.48 (1 H, d, J - 6 Hz) J
5,27 (1 H, dd, J2 = 3 Hz, J3 * 5 Hz) ; 5.49 (1 H, d, J = 6 Hz) ; 5,88 (1 H, s).
Le rendement total des deux carbinols a été de 88%.
EXEMPLE 4.
Méthyl-2-/Γ4'R,S)-4 *-(I^-éthoxycarbonylméthyl-2”-éthoxycarbonyl~ vinylthio) -2 » -oxo-azétidin-1 ' -*$l7~2«-chloro-acétates t-j^SNV^Sst:ooEt p- S Nr^^cooEt
I J || r IJ
0^ ^pOH^COOEt N>^ClN:OOEt COOMe rODMa - 10 - A un mélange diastëréoisomérique de méthyl-2-/r4'R,S)-4'-( l"-éthoxyc arbony lméthyl-2,,-éthoxycarbonyl-vinylthio) -2 ' -oxo-azétidin-1'-yl7-2-hydroxy-acétates (500 mg, 1,33 iranole) et de pyridine (0,28 ml, 3,5 mmole), en solution dans du tétrahydrofu-ranne anhydre on a ajouté du chlorure de thionyl (2,7 mmole) goutte à goutte à -30°C sous une atmosphère d'azote. Après 30 minutes d'agitation supplémentaire à une température de -30° à 0°C, on a filtré pour éliminer le précipité, on a soumis le filtrat à évaporation sous vide à la température ambiante et on a repris le résidu avec le mélange 50% acétate d* éthyle;benzène puis on a élue rapidement à travers une courte colonne sur du gel de silice# On a recueilli 491 mg (1,25 mmole, 94%) d'une huile jaune# R.M.P. (CDC13, Ô) : 1,28 (6 H, t, J . 7 Hz) ; 3,20 (1 H, dd) ; 3,67 (1 H, dd) ; 3.87 (3 H, s) ; 4,18 (4 H, q, J » 7 Hz) ·, 5,37 et 5,62 U H, dd) ; 5.88 (1 H, s) ; 6,12 et 6,20 (1 H, s)· EXEMPLE 5#
Acétate de méthyl 2-/T4'R,S)-4,-(i,,~éthoxycarbonylméthyl«-2H-éthoxy-carbonyl-vinylthio)-2 »-oxo-azétidin-1»-yl7-2-triphényl-phospho-ranylidène -^ ^j^COOEt _^ ^ '’Y^'NlOOEt OOEt 0 COOEt COOMe COOMe - 11 -
Un mélange de méthyl-2~/r4’R,S)-4*-(l'»-éthoxycarbonyl-méthyl-2”-éthoxycarbonyl-vinylthio) -2 · -oxo-azétidin-1 * -yl7-2-chloro-acétates (200 mg, 0,51 mmole), de triphénylphosphine (262 mg, 1 mmole) et de pyridine (0,041 ml) en solution dans du tetra-furanne anhydre (6 ml) a été agité sous atmosphère d’azote à 30-50e< 1 pendant 48 h« On a filtré pour éliminer le précipité et on a con centré le filtrat sous vide puis on l’a purifié par une chromatographie préparatoire sur couche mince. On a obtenu l’ylide (246 mg, 0,35 mmole, 70%) sous forme d’une mousse blanche.
EXEMPLE 6.
Méthy1-2-/Γ4'R,S)-4’-éthoxycarbonylacéthylthio-2«-oxo-azétidin-1’-yl7-2-chloro-acétates -^ SVX~NfcOOEt -^ 'sv^X\c00Et ck * Nci^cooEt 0<k wN~Ci C X>Me COOMe
Une solution de méthyl 2-/t4’R,S-4'-(l”-éthoxycarbonyl-méthyl-2"-éthoxycarbonyl-vinylthio)-2'-oxo-azétidin-1’-yl7-chloro-acétates (491 mg, 1,25 mmole) dans du dichlorométhane (80 ml) a été refroidie jusqu’à - 78°C puis soumise à ozonisation. La solution bleue résultante a été agitée avec du métabisulfite de sodium (pendant 2 h à la température ambiante) puis lavée avec de l’eau . et séchée sur du sulfate de sodium anhydre. On a fait évaporer sous vide le solvant et on a purifié le résidu résultant par une chromatographie préparatoire sur couche mince. On a isolé une huile clair comme de l’eau (165 mg, 0,51 mmole, 41%).
- 12 - 3,83 et 3,90 (3 H, s) ? 4,22 (2 H, q, J = 7 Hz) ; 5,75 (1 H, m) ; 6,08 (1 H, s).
EXEMPLE 7.
Acétate de méthyl 2~/(5,R,S)-4‘-éthoxycarbonylacétyXthio-2,-oxo-azétidin-l’-yl7-2-triphénylphosphoranÿlidène f "V^eooEt _^ |-^ 'V'^cooEt "Y^OOEt / "γΡΗ3 c°OMe COOMe
On a fait dissoudre dans du dichlorométhane (15 ml) de 1*acétate de méthyl 2-./T4,R,S)-4,-(l,,·*.éthoxycarbonylméthyl-2,,-éthoxy-carbonyl-vinylthio)-2 ·-oxo-azétidin-1»-yl7-2-triphényl-phosphoranylidène (246 mg, 0,35 mmole) et on a mélangé à cette solution une solution d’acide trifluoroacétique à 10% v/v dans du dichlorométhane (18 ml), on a refroidi à -20eC et on a soumis à ozonisation pendant 2 minutes 1/2. On a ajouté à cette solution du métabisulfite de sodium, en agitant, tout en laissant la température revenir à la température ambiante. Après une heure d’agitation supplémentaire on a filtré la suspension, on a lavé le filtrat avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, avec de l’eau et on a fait sécher sur du sulfate de sodium anhydre. On a fait évaporer le solvant pour recueillir quantitativement le composé indiqué en titre.
- 13 - --^ ^Y^VCOOEt p- ’^J^SVC00E t
>*w—-N 0 " ^ x -* -N V
0 x* \pCl 0^^ ^PPh3
COOMe I
COOMe
En variante, on a obtenu le composé indiqué en titre en partant de méthyl 2~/r4’R,S)-4'-éthoxy-carbonyl acétylthio-2,»oxo-azétidin-l‘-yl7-2-chloro-acétates, en suivant ua processus similair à celui donné à l'Exanpie 6.
EXEMPLE 8.
Méthyl-(+)-3-éthoxycarbonylméthylène-7-oxo-4-thia-l-aza-bicyclo-/3,2,o7-heptane-2 carboxylate.
COOEt i rsY^°- i—rs
Ss|=PPh3 -N-^~ COOMe ° COOMe
Qn a fait dissoudre dans 3 ml de toluène 90 mg d'acétate de méthyle 2-/J4’R,S)-4’-éthoxycarbonyl-acétylthio-2·-oxo-azétidin-l»-.yl7-2-triphénylphosphoranylidène et on l'a tenu sous reflux pendant 30 minutes· Le mélange réactif refroidi a été concentré sous vide et le résidu purifié par une chromatographie préparatoire sur couche mince.
I.R. (CHC13, cm”1) ï 1795, 1755, 1700, 1600· EXEMPLE 9.
Benzyl 2-/Γ4 *R,s}-4» -(1"-éthoxycarbonylméthy1-2"-éthoxy-carbony1-vinylthio)-2oxo-azétidin-1’-yl7-2—hydroxy-acétatss -14-.
--j^'Y'XoOEt MH ^COOEt QJ· ν_0ΗΝ;00ΕΕ COOBz ; On a obtenu les composés indiqués en titre sous forme d’un mélange diastéréoisomérique en suivant un processus similaire à celui donné à l’Exemple 3*
Une élution faite avec le mélange 5%-l0% acétate d’éthyle : benzène sur une colonne à gel de silice a donné les produits huileux avec un rendement de 84%.
R#M.P. (CDC13, δ) ï 1,27 (6 H, t, J = 7 Hz) ; 2,87, 3,14 et 4,00 (2 H, m) 3,77 et3,80 (2 H, s) ; 4,15 (4 H, q, J ss 7 Hz) ; 4,53 (1 H, d, J = 8 Hz) ; 5,24 (4 H, m) ; 5,83 (1 H, s) ; 7,35 (5 H, s).
I.R. (CHC13, cm·"1) : 3530, 1780, 1750, 1710, 1600.
EXEMPLE 10.
Benzyl-2-/T4 *R,S)-4 ’-(l”-éthoxycarbonylméthyl-2»-éthoxy-carbonyl-vinylthio)-2’-oxo-azétidin-l’-yl7-2-chloro-acétates ni’ T?8“' — γ/ΊΓ*”' 0x COOEt 0^ ^vClXcOOEt COOBz COOBz - 15 - rendement de 72% après une brève chromatographie sur colonne, sur gel de silice.
R.M.P. (CDC13, 6) : 1,28 (6 H, s, J * 7 Hz) ; 3.12 (1 H, dd) ; 3,65 (1' H, dd) ; • 3,80 (2 H, s) ; 4,18 (4 H, q, J = 7 Hz) ; 5,24 et 5,28 (2 H, s) ; 5,53 (1 H, m) ; 5,82 (1 H, s) ; 6.12 et 6,18 (1 H, s) ; 7,33 (5 H, s).
I.R. (CHC13, cm*"1) : 1790, 1750, 1710, 1600.
EXEMPLE 11.
Acétate de benzyl 2-/T4,R,S)-4*-(l"~éthoxycarbonylméthyl-2n-éthoxy- carbonyl-vinylthic^-2*-oxo-azétidin-l,-yl7-2~triphényl-phosphorany- lidène.
!-(^’V^001* j-}^s'Y^N:ooBt
L » J—L [I
O pCl TSOOEt NPPhJv COOEt COOBz j COOBz
Le composé indiqué en titre a été obtenu avec un rendement de 77% après une chromatographie sur colonne de gel de silice (élution avec mélange 30% acétate d’éthyle: benzène) suivant un processus similaire à celui décrit à l’Exemple 5.
EXEMPLE X2.
- 16 - -j^SsVxN:ooEt oi^^Npi\:ooEt C°0Bz COOBz
Les composés indiqués en titre ont été obtenus suivant un processus similaire à celui donné à l’Exemple 6.
R.M.P. (CDC13, 6) î 1,27 (3 H, t, J = 7 Hz) ; 3,08 (1 H, dm) ; 3,54 et 3,58 (2 H, s) ;
3,60 (1 H, dm) J
4,20 (2 H, q, J s= 7 Hz) ; 5,23 et 5,30 (2 H, s) ; 5,72 (1 H, m) ·, 6,12 (l H, s) ; 7,40 (5 H, s).
EXEMPLE 13.
Acétate de benzyl 2-/^4 'R, S)-4'-éthoxycarbonylacéthylthio--2 '-oxo-azétidin-1·-yl7-2-triphénylphosphoranylidène ;-f' 'Y^’COOEt J-^S'N|/V>.OOEt ο r ^Ph^COOEt 0^” !<\pph3 COOBz COOBz
Le compose indiqué en titre a été obtenu en suivant un processus similaire à celui donné à l'Exemple 7· X.R. (CHC13, cm"1) ï 1750, 1690, 1620, - 17 - COOEt *-Nf^^OOEt - o^~i>p!3 -> 0>~N— J 0 COOBz COOBz
De l'acétate de benzyl 2-/T4'R,S)-4»~éthoxycarbonylacéthy] thio-2 *-oxo-azétidin-11-yl7-2-triphénylphosphoranyîidène C195 -mg, 0. 31 mmole) en solution dans du toluène (5 ml) a été tenu sous reflux pendant 2 h 1/2 sous une atmosphère d'azote· La solution * refroidie, concentrée sous vide, a été purifiée par une chromatogr« phie préparatoire sur couche mince et a fourni le produit indiqué en titre sous forme d'une huile (88 mg, 0,254 mmole, rendement Ô2%] R.MoP. (CDC13, ô) : 1,28 (3 H, s, J = 7 Hz) ; 3.20 (1 H, dd, = 16 Hz, J2 * 2 Hz) ; 3,?0 (1 H, dd, « 16 Hz, = 4 Hz) j 4,22 (2 H, q, J =s 7 Hz) ; 5.20 (2 H, s) ; 5.36 (1 H, dd, J3 = 4 Hz, J2 = 2 Hz) ; 5,53 (1 H, d, J = 1,2 Hz) ; 6,14 (1 H, d, J ss 1,2 Hz) ; 7.37 (5 H, s) .
1. R. (CHC13, cm'1) ; 1795, 1755, 1700, 1600.
EXEMPLE 15.
Ethyl 3-mercapto-5-hydroxy-2~pentanoate.
SH SH
A^C00Et f/V^00Bt
COOEt CH „0H
- 18 - anhydre (70 ml) refroidie à -30eC on a ajouté de l'hydrure de lithium-aluminium (920 mg, 25,5 mmole) par petites quantités sous atmosphère d’azote. Après une heure d'agitation supplémentaire, la bouillie verdâtre obtenue a été décomposée avec de l'acide chlorhydrique IN et soumise trois fois à extraction à l'aide d'éther diéthylique. Les extraits combinés ont été lavés trois fois avec ur solution de chlorure de sodium, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et soumis à évaporation sous vide, ce qui a' donné un résidu qui a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (élution avec le mélange 20-25% acétate d'éthyle-hexane).
RoM.P.» (CDC13, ô) ï 1,30 (3 Ή, t, J - 7 Hz) ; 2,60 (2 H + 1 H, br t, J = 6 Hz) ; 3,80 (2 H, t, J = 6 Hz) ; 4,15 (2 H, q, J = 7 Hz) ; 5,87 (1 H, s) ; 6,47 (1 H, s).
EXEMPLE 16.
(R R,S)-4-(1'-hydroxyéthyl-2'-éthoxycarbonyl-vinylthio)-azétidime- 2-one » ^OAc ^ J,.,.,—N yk-NH S.
0^ 0^ COOEt A un mélange de 4-acétoxy-azétidin-2~one (1,100 g, 8,5 mmole) et de éthyl-3-mercapto~5-hydroxy-2-penténoate (1,525 g, 8,66 mmole) dans de l'acétone (80 ml) et de l'eau (40 ml) on a - 19 - épaisse apres une chromatographie sur colonne, sur gel de silice (élution avec le mélange 40-50% acétate d’éthyle ; benzène).
R.H.P. (CDC13, ô) : 1,32 (3 H, t, J - 7 Hz) ; 2,97 (2 H + 1 H, br t, J = 6 Hz·) ; 3.07 (1 H, m, J = 16 Hz) ·, 3,50 (1 H, dd, J = 16 Hz, J3 * 5 Hz) ; 3,85 (2 H, t, J = 6 Hz) ; 4.17 (2 H, q, J = 7 Hz) ? 5.07 (1 H, dd, = 5 Hz, J2 - 2,5 Hz) j > 5,63 (1 H, s) ; 7.17 (1 H, br).
EXEMPLE 17.
(4 R,S)-4-(1 *-acétoxyéthyl-2’-éthoxycarbonyl-vinylthio)-azétidin- 2-one· πΎ^ i-rr^ </-“ Nom y—m ^
Un mélange de (4 R,S)-4-(l’-hydroxyéthyl-2’-éthoxycarbony] vinylthio)-azétidin-2-one (1,01 g, 4,13 mmole) d’anhydride acétique (1 ml, 10,6 mmole) et de triéthylamine (0,7 ml, 5 mmole) en solution dans du dichlorométhane (60 ml) a été laissé au repos pendant * une nuit à la température ambiante. Le mélange en réaction a été lavé ensuite trois fois avec une solution de chlorure de sodium puis séché sur du sulfate de sodium anhydre. L’évaporation du solvant a laissé un résidu qui, après chromatographie sur colonne, sui / ~ 20 - 2,05 (3 H, s) ; 3,02 (1 H, dd, J1 - 16 Hz) ; 3,12 (2 H, t, J = 6 Hz) ; 3,52 (1 H, dd, J = 16 Hz, 3^ = 5 Hz) ; 4,17 (2 H, t, J = 6 Hz) ; 4,27 (2 H, q, J = 7 Hz) ; 5,07 (1 H, dd, J3 - 5 Hz, J2 * 2,5 Hz) ; 5,60 (1 H, s) ; 7,38 (1 H, br).
EXEMPLE 18.
Méthyl-2-/T4 » R, S ) -4 » -( l"-acétoxyéthyl-2’’-éthoxycarbonyl-vinylthio) -2’-oxo-azétidin-l’-yl7-2-hydroxy-acétates.
,_^Y^°AC __ 0^ NH ^OOBt J> V-onNoOEt COOMe
Le composé indiqué en titre a été obtenu, sous forme d’un mélange diastéréoisomérique, avec un rendement de 87% après chromatographie sur colonne, sur gel de silice (élution avec le mélange 25% acétate d’éthyle : benzène) suivant un processus similaire à celui donné à l’Exemple 3·
RoMoPo (CDC13, ô) î 1,27 (3 H, t) ; 2.01 (3 H, s) ; 3.01 et 3,44 (4 H, m) ·, 3,83 et 3,87 (3 H, s) ; - 21 - EXEMPLE 19.
Méthyl-2-/r4 * R, S )-4 l,,-acétoxyéthyl-2,,-éthoxycarbonyl-vinylthio) -2' —oxo-azétidin-11-yl7-2-chloro-acétates.
jzfT^AC —rsY^AC
0'S ^v'jA^OHvCOOEt qx ^ ^pci^GOOEt
COOMe COOME
Le composé indiqué en titre a été obtenu sous forme d’un mélange diastéréoisomérique, avec un rendement de 52%, après chromatographie préparatoire sur couche mince suivant un processus similaire à celui de l’Exemple 4.
R.M.P. (CDC13, à) : 1,28 (3 H, t) ; 2,05 (3 H, s) ; 3.16 et 3,60 (4 H, m) ; 3,82 et 3,87 (3 H, s) ; 4.17 (2 H, t) ; 4,28 (2 H, t) ; 5,32 et 5,55 (1 H, dd) ; 5,68 (1 H, s) ; 6,08 et 6,13 (1 H, s)o EXEMPLE 20.
Acétate de méthyl-2/^4»,R,S)-4’-(l”-acétoxyéthyl-2”-éthoxycarbonyl-vinylthio)-2·-oxo-azétidin-1’-yl7-2-triphényl-phosphoranylidène· 0^ 'Vcl^GOOEt >PPh\cOOEt - 22 - suivant un processus similaire à celui de l’Exemple 5.
EXEMPLE 21»
Acétate de méthyl-2-/j4’R,S)-4 »-acétoxyméthylacéthylthio~2'-oxo-azétidin-1 ’ -yl7-2-triphénylphosphoranylidène.
—rsT^c _ 0^ YPh^SOOBt * C00Me COQMe
On a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement quantitatif suivant un processus similaire à celui de l’Exemple 7. EXEMPLE 22.
Méthyl-( + )-2*-acétoxyéthyl-2-pénem-3~carboxylate.
J—N Ö -> J-N-IL
07 γ PPh3 ^COOMe COOMe
On a fait dissoudre 100 mg d’acétate de méthyl-2-/r4·,R,S , 4 *-acétoxymëthylacétylthio-2'-oxo-azétidin-1’-yl7-2-triphénylphos- phoranylidène dans du toluène (5 ml) et on a maintenu sous reflux pendant 2 heures <> Une chromatographie préparatoire sur couche minc< subséquente a procuré le composé indiqué en titre avec un rendement de 61%· R.M.P. (CDC13, δ) : 2,04 (3 H, s) ; <v / - 23 - 3,83 (3 H, s) ; 4,09 (2 H, t, J * 6 Hz) ; 5,64 (1 H, dd, J2 = 2 Hz, J3 = 4 Hz).
I.R. (CHC13, cm“1) : 1795, 1740, 1710, 1520.
U.V. (EtOH, nm) : 263, 317.
EXEMPLE 23.
Àcétoxyméthyl-2~X4 »R, S )-4 ,-(ln-éthoxycarbonylméthyl-2,,*-éthoxycarbo-nyl-vinylthio)-2 *-oxo-azétidin-1*-yl7-2-hydroxyacétates.
_ rfT- ^COOEt 0-^ "γΟΗ 'XcOOEt C00CH20Ac
Un mélange de (4 R,S)-4-(l'-éthoxycarbonylméthyl-^-éthoxy carbonyl-vinylthio)-azétidin-2-one (2,392 g, 8,35 mmole) et de glyoxylate d'acétoxyméthyl (4 g, fraîchement préparé par ozonolyse du fumarate correspondant) dans du benzène (8û ml) a été tenu sous reflux pendant 4 heures dans un siphon séparateur Dean-Stark. Le mélange en réaction refroidi a été versé dans une colonne .à gel de silice. L'élution faite avec le mélange 10% acétate d'éthyle-benzèn a fourni le produit indiqué en titre sous forme d'un mélange diasté réoisomérique (3,10 g, 7,15 mmole, 88,2%).
EXEMPLE 24.
1 Acétoxyméthyl-2-/'C4 'R, S)-4 »-( l”-éthoxycarbonylméthyl-2"-éthoxycar- bonyl-vinylthio)-2 »-oxoazétidin-1'-yl7-2—chloroacétates.
Γ COOEt __^ [ I
% - 24 - A un mélange diastéréoisomérique de acétoxyméthyl-2-/r4’R,S)-4'-(l”-éthoxycarbonylméthyl-2”-éthoxycarbonyl-vinylthio)-2*-oxo-azétidin-l'-yl7-2-hydroxyacétates (611 mg, 1,4 mmole) et de pyridine (0,30 ml) en solution dans du tétrahydrofuranne anhydre or a jouté du chlorure de thionyle (2,8 mmole en solution dans 10 ml de tétrahydrofuranne), goutte à goutte, à -30°C sous une atmosphère d'azote. Après une agitation de 20 minutes, on a versé le mélange en réaction dans de l’eau et on l’a soumis trois fois à extraction avec de l’acétate d'éthyle. Les extraits combinés ont été lavés quatre fois avec une solution de chlorure de sodium et séchés sur du sulfate de sodium anhydre. L’évaporation sous vide du solvant a fourni les chlorures diastéréoisomériques sous forme d’une huile jaunâtre (563 mg, 1,24 mmole, rendement 89%).
R.M.P. (CDC13, 6) : 1,30 (6 H, t, J - 7 Hz) ·, 2,03 et 2,05 (3 H, s) ; 3,03, 3,31 et 3,60 (2 H, m) ; 3,85 et 3,87 (2 H, s) ; 4,17 et 4,19 (4 H, q, J = 7 Hz) ; 5,35 et 5,56 (1 H, q) 5,85, 5,89 et 5,91 (2 H + 1 H, s) 6,08 et 6,15 (1 H, s).
EXEMPLE 25.
Acétate d’acétoxyméthyl-2-/T4’R,S)-4’-(l”-éthoxycarbonylméthyl-» 2”-éthoxycarbonyl-vinylthio)-2’-oxo-azétidin-1*-yl7-2-triphényl-phosporanylidène.
_s s t Ρ—f' s"Ni'/'N:ooEt LJ I * J_JL l.....
! - 25 - «
On a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 71% après chromatographie sur colonne, sur couche de silice, (élution avec le mélange 25% acétate d»éthyle-benzène) suivant un processus similaire à celui de l’Exemple 5» EXEMPLE 26,
Acétate d’acétoxyméthyl--2-/r4’R,s)-4*-éthoxycarbonylacétylthio-2 *-oxo-azétidin-1'-yl7-2-triphénylphosphoranylidène.
-j^'S'VXN;ooEt
NsPh^vCOOEt ^ t,Npth3 COOCHgOAc COOCH2OAc
On a obtenu le composé indiqué en titre en suivant un processus similaire à celui de l’Exemple 7.
EXEMPLE 27.
Acétoxyméthyl (+)-3-éthoxycarbonylméthylène-7-oxo-4-thia-l-aza-bicyc1o-/3,2,07-he pt ane-2-c arboxy1ate.
COOEt
-fS Γ-rSY^ H
J--—V S J-N- 0^^ Npph- 3 υ C00CH20Ac C00CH20Ac «
De l’acétate d’acétoxyméthyl-2-/?4*R,S)-4’-éthoxycarbonyl-acétylthio-2’-oxo-azetidin-1’-yl7-2-triphénylphosphoranylidène (665 mg, 1,10 mmole), en solution dans 20 ml de toluène, a été * - 26 - produit huileux (250 mg, 0,78 mrnole, 71%)· (CDC13, δ) ï 1,32 (3 H, s, J * 7 Hz) î 2,30 (E H, s) ; 3,23 (1 H, dd, Jx = 16 Hz, J2 = 2 Hz) ; 3.82 (1 H, dd, « 16 Hz, J3 « 4 Hz) ; 4,26 (2 H, <3, J « 7 Hz) ; 5,42 (1 H, dd, J3 53 4 Hz» J2 = 2 Hz) î 5,55 (1 H, d, J » 1,2 Hz) ; 5.82 (2 H, s) ; . 6,18 (1 H, d, J » 1,2 Hz).
EXEMPLE 28.
S-oxyde d'acétoxyméthyl(+)-2-éthoxycarbonylméthyl-2-pénem-3-carboxylate.
0
COOEt II
rfT* —» αΓΥ?””
Sooch2ococh3 0^ \cooch2ococh;
On a fait réagir 320,5 mg (1 mmole) d’acétoxyméthyl(+)-3-éthoxycarbonylméthylène-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo~/3,2^o7-heptane- 2-carboxylate avec de l’acide m-chloroperbenzoïque (1 éq,) à la température ambiante. On a fait cristalliser le résidu huileux à partir d’éther diéthylique. Le rendement a été quantitatif.
R.M.P. (CDC13 , δ ) : 1,28 et 1,30 (3 H, t, J - 7 Hz) 2,14 (3 H, s) 3,30 - 4,00 (2 H, m) 3,75 et 4,43 (2 H, d, J = 19. Hz)

Claims (2)

1. Procédé pour la préparation de composés répondant à la formule (1) suivante (°)n R, ΗΠ X I-Γ NA A 0A-ù-Aoor u> dans laquelle R représente un atome d’hydrogène, un groupe alkyle inférieur, trichloréthyle, benzyle, p-nitrobenzyle, acétoxyméthyle, pivaloyloxyméthyle, phtalidyle, ou un groupe de formule -CHCCH^JOOX^Hj., r représente un groupe hydroxyméthyle, formyle, mercaptométhyle, aminométhyle, ou un groupe de formule -CHgOCORg, -Ct^OR^, -COOR^, -Ci^SR^, -CH2NHCOR2 dans lesquels R2 représente un groupe alkyle inférieure, aryle, ou hétérocycle, R^ représente un groupe alkyle inférieur, benzyle ou trityle, R^ représente un „ anneau hétérocycle à 5 ou 6 membres contenant un ou plusieurs hétéroatomes, n est O ou 1, ce procédé étant caractérisé en ce * qu'on condense 4-acétoxy-azétidin-2-one avec β-thiocétoester de formule générale R’^C^-CiSHJsCHCCXX^H,., en présence d*une base, pour obtenir un composé de formule générale (3) “Λ % - 28 - dans laquelle R'^ est un groupe de formule Cî^OCC^, CH^OR^, COOR2, CH^SR^ dans lesquelles R2, R^ e*- ^4 ont ia signification donnée ci-dessus, on condense ce composé de formule générale 3 avec un composé de formule générale CHO.COOR’, dans laquelle R'. te représente un groupe alkyle inférieur, trichloréthyle, benzyle, p-nitrobenzyle, benzhydryle, acétoxyméthyle, pivaloyloxyméthyle, phtalidyle, triméthylsilyle, diméthyl-t-butyl-silyle, ou un groupe * \ de formule -CH(CH^)OCOOCpour obtenir un composé de formule générale (4) R,1 r-r'V . A-*-N -'OH V XC00C2H5 COOR· dans laquelle R1 et R * ^ sont tels que défini ci-dessus, que l’on convertit en chloro-dérivé correspondant de formule générale (5) ? _y^y 1 (5) J-ciX
0 I ^CQOCpH,. CÖOR ’ - qui est ensuite a) transformé à l'aide de triphénylphosphine en ylide phosphoreux (é R'l * - 29 - ψ dans laquelle Ph représente un groupe phényle et R’ et sont tels que défini plus haut, que.l’on convertit* par ozonolyse en présence d'un acide, en phosphorane de formule générale (7) R'l ; rrY J-γ 4 ί7) COOR» dans laquelle R’ et R', et Ph sont tels que défini plus haut, que tf ^ l'on soumet à cyclisation par chauffage pour obtenir un composé de formule générale (1») j—' (1,> J—N-\ <y ncoor · dans laquelle R' et R'^ sont tels que défini plus haut ; b) soumis à ozonisation pour donner un composé de formule générale' I1 rf*V COOR' dans laquelle R* et R'^ sont tels que défini plus haut, que l'on I _ % « · « < «I I · 1 / 1 1_ . ___ Ί _ .r______^ . r— - 30 - ♦ » ci-dessus, et, quand c’est nécessaire, on élimine les différents groupes protecteurs R2, R3 et R4, ou on réduit le groupe COOR2, ou on hydrolyse le groupe COOR *, ou on oxyde 1'atome S pour obtenir un composé de formule générale (1) définie ci-dessus, la position exocyclique ou endocyclique de la double liaison dépendant de i. l'équilibre de la capacité de soustraction d'électrons des groupes • · COOR et R .
2. Composés ayant la formule générale (1) selon la revendication 1 caractérisés en ce qu’ils sont obtenus par le procédé de cette revendication 1. w* t
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