DE3012975A1 - Verfahren zur herstellung von beta -lactamaseinhibitoren - Google Patents

Verfahren zur herstellung von beta -lactamaseinhibitoren

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DE3012975A1
DE3012975A1 DE19803012975 DE3012975A DE3012975A1 DE 3012975 A1 DE3012975 A1 DE 3012975A1 DE 19803012975 DE19803012975 DE 19803012975 DE 3012975 A DE3012975 A DE 3012975A DE 3012975 A1 DE3012975 A1 DE 3012975A1
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coor
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Federico Arcamone
Giovanni Franceschi
Paolo Lombardi
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Farmitalia Carlo Erba SRL
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Description

33 202
Farmitalia Carlo Erba S.p.A., Mailand/Italien Verfahren zur Herstellung von ß-Lactamaseinhibitoren
030043/076A
Die vorliegende Erfindung besieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
, (D
COOR
worin R Wasserstoff, nied.Alkyl, Trichloräthyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl oder Phthalidyl oder eine Gruppe der Formel -CH(CH3)OCOOC2H5 bedeutet und R1 Hydroxymethyl, Formyl, Mercaptomethyl, Aminomethyl oder eine Gruppe der Formel -CH2OCOR2 # -CH2OR3, -COOR2, -CH3SR4 oder -CH2NHCOR2 darstellt, wobei R„ nied.Alkyl, Aryl oder eine heterocyclische Gruppe, R_ nied.Alkyl, Benzyl oder Trityl und R. einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring mit einem oder mehreren Heteroatomen bedeuten, und η Null oder 1 ist.
Verbindungen
der Formel(I) sind starke irreversible Inhibitoren von verschiedenen ß-Lactamasen, was durch eine erhebliche Verminderung des MIC-Wertes von Ampicillin gegen ß-lactamaseproduzierende Bakterien gezeigt wurde. Sie besitzen auch antibakterielle Wirksamkeit.
Gemäß der vorliegandcn Erfindung wird 4-Acetoxya*etidin-2-on (II; diese und die folgenden Formeln sind im später folgenden Formelschema gezeigt) [K. Clauss, D. Grimm und G. Prossel, Justus Liebigs Arm.Chem. 539 (1974)], von dem bekannt ist, daß es i'i Stellung 4 mittels schwacher Basen oder Säuren, wie Thiolen, Thioenolen oder Carbinolen, leicht nucleophile Substitutionen ergibt [K. Clauss, D. Grimm und G. Prossel, ibidem; W.A. Szako, Aldrichimica Acta JJD, 23 (1977); P.H. Bentley, P.D. Berry, ^. Brooks, M.L. Gilpin, E. Hunt und I.I. Zomaya, J.C.S.Chem.Comm. 1977, 748;
030043/0764
A. Suarato, P. LombardJ- C. Galliani und G.Franceschi, Tetrahedron Lett. 1978/ 4059] mit einem ß-Thioketoester der Formel R 'CHn-C(CH)=CHCOOA't, wobei R ' eine Gruppe der Formel^CH2OCOR2, CH2OR3, CCOR3 oder HH0SR4 darstellL und R?, R_ und R4 die oL^n angegebene Bedeutung haben, in Anwesenheit einer Base,- wie Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxyd, Ka< inmhydroxyd oder i'riäthylamiii, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Aceton, Hexamethylenphosphoramid oder einer Mischung hievon, behandelt. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung der Formel (III) wird mit einem geeigneten Derivat von Glyoxylsäure der Formel CHOCOOR1, worin R1 nied.Alkyl, Trichloräthyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, Benzhydryl, Acetoxymethyl, Phthalidyl, Pivaloyloxymethyl, Trimethylsilyl oder Dimethyl-tert.butylsilyl oder eine Gruppe der Formel CH(CH3)OCOOC2H5 bedeutet, entweder bei einer Temperatur von 40 bis 100 C oder bei Umgebungstemperatur in Anwesenheit einer Base, wie Triäthylamin oder Pyridin, kondensiert.
Die darauffolgende Chlorierung der erhaltenen diastereoisomeren Carbinole der Formel (IV), vorzugsweise unter Verwendung von Thionylchlorid und einer Base, wie Pyridin, bei einer Temperatur von -78 bis 00C, ergibt die Chloride der Formel (V), die mittels Triphenylphosphin und einer Base, wie Pyridin oder 2,6-Lutidin, bei einer Temperatur von etwa 25 bis 500C in die Phosphorylide der Formel (VI) übergeführt werden.
Die vorsichtige Ozonolyse einer Verbindung der Formel (VI) in Anwesenheit einer Säure, wie Trifluoressigsäure, als Schutz der Ylidgruppe ergibt nach Wiederherstellung des Ylid-Teiles mit einer schwachen wässerigen Base das Phospho- . ran der Formel (VII). ...
Andererseits ergibt die Ozonolyse der Chloride der Formel (V) den Chlorthioestor der Formel (VIII), der mittels Triphenylphosphin und einer Base in das Ylid der Formel (VII) Übergeführt wird.
Schließlich wird das Ylid (VII) einfach durch Erhitzen
030043/0764
•t-
auf eine Temperatur von 30 bis 140 C in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, cyclisiert.
Verbindungen der Formel (I), worin iv Wasserstoff, R, Hydroxymethyi, Formyl, Mercaptomethyi oder Aminomethyl und η 1 bedeuten, werden einfach durch Entfernen der verschiedenen Schutzrjruppen R„, R^ und R., durch Reduktion der Gruppe -COOR2, durch Hydrolyse der Gruppe COOR' und durch Oxydation des S-Ato/ns erhalten.
Beispielsweise führt die vorsichtige selektive Reduktion der α,β-ungesättigten Estergruppe von Verbindungen (Ia, R.J = COOC2H5) zu der Hydroxymethylgruppe (Ia, R. - CII9OH) wie im Clavulansäur (P.H. Bentley, P.D. Berry, G. Brooks, M.L. Gilpin, E. Hunt und I.I. Zomaya, J.C.S.Chem. Comm. 1977, 748).
Eine zusätzliche Bestrahlung von (Ia, R. = CH3OH) in trockenem Benzol ermöglicht den E/Z-Austausch.
Die exocyclische (Ia) oder endocyclische (Ib) Stellung der Doppelbindung hängt von der Elektronenanziehungsfähigkeit der Gruppen COOR und R1 ab, die mit den entsprechenden Kräften des Ringsystems zusammenwirkt.
?H
R.
OAc
OOÄt
(IV) X = -OH
(V) X = -Cl
030043/0764
U.
COOR (VIII)
(Ia)
oder
COOR (Ib)
COOR
030043/0764
3012S75
Die folgenden Beispiele sollen dio vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne daß diese hierauf beschränkt sein soll. In den in den Beispielen aufscheinenden Formeln bedeutet Me Methyl, Ät Äthyl, Ph Phenyl und Bz Benzyl.
Beispiel 1: Diäthyl-3-mercapto-2-pentcin-1,5-dioat
SH
COOÄt
COOKt
COOÄt
COOÄt
Zu 170 ml abs.Äthanol, das mit wasserfreiem Chlorwasserstoff bei 0°C (2 bis 2 1/2 h) gründlich gesättigt worden war, wurden 15 ml Diäthyl-ß-ketoglutarat zugesetzt. Die Lösung wurde auf -30 C gekühlt und mit Schwefelwasserstoff gesättigt. Der Reaktionsbehälter wurde dicht verschlossen und 48 h bei Raumtemperatur gehalten. Die Reaktionsmischung wurde in eine Natriumchloridlösung gegossen und gründlich mit einer 1:1 Mischung von Diäthyläther und Hexan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer Natriumchloridlösung bis zur Neutralität gewaschen, auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der durch kurze Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt wurde, wobei mit 5 % Äthylacetat:Hexan eluiert wurde.
NMR (CDCl3, δ): 1,30 (6H, t, J= 7 Hz); 3,33 (2H, s); 4,17
(4H, q, J = 7 Hz); 5,94 (1H, s); 6,44 (1H, s).
Beispiel 2: (4R,S)-4- (1 ' -Äthoxycarbonylmethyl-2 · -
athoxycarbonylvinylthio)-azetidin-2-on
OAc
-NH
j Jl tOOÄ
-NH IL
COOÄt
030043/0764
Zu einer Mischung von 936 mg (7,23 mMol) 4-Acetcxyazetidin-2-on und 1,58 g (7,25 mMol) Diäthyl-3-mercapto-2-penten-1,5-dioat in 60 ml Aceton und 30 ml Wasser wurden 670 im, (8 mMol) Natriumbicarbonat untex Pühren bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach 1 h weiteren Rührens wurde die Lösung mit Natriumchlorid gesättigt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und dreimal mit Äthylacetat »extrahiert. Pie voreinigten Extrakte wurden mit Natriurachloridiösung bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ein öliger Rückstand erhalten wurde. SäulencLrematographia über Silikagel ergab 1f94 g (6,75 mMol, 93 %) Produkt als farbloses öl. NMR (CDCl3, 6): 1,27 (611, t, J= 7 Hz); 3,00 (1H, dq, J1 =
16 Hz, J2 = 2,5 Hz, J4 = 1,0 Hz); 3,53
(1H, dq,
= 16 Hz, J3 = 5 Hz,
J4 = 1,5 Hz);
IR (CHCl-,
"1
3,83 (2H, s); 4,17 (2H, q, J = 7 Hz); 4,18 (2H, q, J = 7 Hz); 5,13 (1H, dd, J3 = 2,5 Hz, J3 = 5 Hz); 5,78 (1H, s); 7,42 (1H7 br).
cm"1): 3420, 1785, 1730, 1710, 1605, 1160.
Beispiel 3: Methy1-2-[(41R,S)-4'-(1"-äthoxycarbony lmethyl-2"-äthoxycarbonylvinylthio)-2'-oxo-azetidin-1'-yl]-2-hydroxyacetate
OOÄt
COOÄt
Zu 926 mg (3,2 mMol) (4R,S)-4-(1'-Äthoxycarbonylmethyl· 2'-äthoxycarbonylvinylthio)-a2etidin-2-on und 0,450 ml (3,2 mMol) Triäthylamin, gelöst in wasserfreiem Tetrahydrofuran, wurde ein molekularer Überschuß an Methylglyoxylat
030Ö43/076A
tropfenweise zugesetzt.· Die Reakcioncmischung wurde in Anwesenheit eines Molekularsiebe bei Raumtemperatur 3 h lang gerührt. Dann wurde die Rciakvionsmir^hung mit A'thylacetat verdünnt, rvi t gesättigter Natriumbicarbonatlösung und ui>.t Natriumchloridlösnng gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Die Behandlung dec öliqen Rückstandes mit Diäthylather ergab eines der beiden Diastereoisomeren in Form weißer Kristalle (560 mg)'.
NMR (CDCl3, 6): 1,26 (6H, t, J = 7 Hz); 3,07 (1H, dd, J1 =
15 Hz, J2 =-- 3 Hz); 3,53 (1H, dd, J1 = 15 Hz, J3 = 5 Hz); 3,91 (3H, s); 4,17 (2H, q, J = 7 Hz); 4,21 (2H, q, J = 7 Hz); 5,29 (2H, d+ dd, J2 = 3 Hz, J3 = F Hz); 5,97 (1H, s) . Die Mutterlauge ergab nach Konzentrieren und Reinigen durch kurze Säulenchromatographie über Silikagel 4 90 mg des anderen kristallinen Diastereoisomeren. NMR (CDCl3, δ): 1,27 (6H, t, J = 7 Hz); 3,14 (1H, dd, J1 =
15 Hz, J2 = 3 Hz); 3,59 (1H, dd, J1 = 15 Hz, J3 = 5 Hz); 3,82 (3H, s); 4,12 (2H, q, J = 7 Hz); 4,13 (2H, q, J = 7 Hz); 4,48 (1H, d, J = 6 Hz); 5,27 (1H, dd, J9 = 3 Hz, J, = 5 Hz); 5,49 (1H, d, J -- 6 Hz] ; 5,88 (1H, s) Die Gesamtausbeute an den beiden Carbinolen betrug 88 %.
Beispiel 4: Methyl-2-[(4'R,S)-4'-(1"-äthoxycarbonylmethyl-2"-äthoxycarbonylvinylthio)-2'-oxoazetidin-1'-yl]-2-chloraceitate.
OOÄt
'00Me
Zu der Diastereoisomerenmischung von 500 mg (1,33 mMol)
030043/0764
43·
Methyl-?-! (4 1R,S) -4 ' - {t"-äthoxycarbOi1ylmethyl-2"-äthoxycarbonylvinylthi^)-2'-oxoazetidin-1'-yl]-2-hvdroxyacetaten und 0,28 ml (3,5 mMol) Pyridin, gelost in w^cserfreicm Tetrahydrofuran, winden 2,7 ;rJ-lol Thionylchlorid txopfenweise bei -300C unter Stickstoff ^ugp.ceben. Nach 30 "iin weiteren Rührens bei -30 bis 0°C wurde der Niederschlag abf ilti. iert, das Fiirrat im Vakuum bei Raumtemperatur eingedampft und der Rückstand mit 50 % Äthylacpta t: Benzol aufgenommen und raser. Jurch eine kurze SJ lihagelsäui e eluiert. tis wurden 4')] ir.y (1,25 mMol, 94 1) eines gelben Öls gesammelt.
NMR ίCDCl3, δ): 1,28 (6H, t, J = 7 Hz); 3,20 (1H7 dd); 3,67
(111, dd); 3,87 (3H, s)· 4,18 (4H, q, J 7 Hz); 5,37 und 5,62 (111, dd) ; 5,88 (1H, s) ; 6,12 und 6,20 (1H, s).
Beispiel 5: Methyl-2-[(41R,S) - 1'-(1"-äthoxycarbo-
nylmethyl-2"-äthoxycarbonylvinylthio-2'-oxo-azetidin-1'-yl]-2-triphenylphosphoranylidenacetat
COOXt
0^ ^pci \COOÄt
COOMe
Eine Mischung von 200 mg (0,51 mMol·) Methyl-2-[(4'R,S) 4 ' - (1 "-athoXyriarbonylmethyl^^athoXycarbonylVinyl thio) -2 ' oxoazetidin-1 ' -yl] -2-chloracetaten, 262 mg (1 nMol) Tripiienylphosphin und ü,04 1 ml Pyridin, gelöst in 6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, wurda unter Stickstoff -18 h bei 30 bis 50°C gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert unc das Filtrat .'.ία Vakuum eingeengt und durch präparativv. Diinn.johichtchromatoaraphie gereinigt. Es wurden 2 16 mg (0,35 mMol, 70 I) Ylid in Form eines weißen Schaumes erhalten.
Ü3004 3/U76A
BAD ORIGINAL
-A-
A-
Beispiel 6: Methyl-2-[(4'RrC)-4'-äthoxycarbo^ylacctylthio-?'-oxoazntidin-1'-yl]-2-chloraceLate
COAt
COOMe
COOMe
Eine Lösung von 491 mg (1,25 mMol) Methyl-2-[ (4'R,S}-4 '-(1"-äthoxycarbonylmethyl-2"-äthoxycarbonylvinylthio)-2'-oxoazetidin-1'-yl]-chloracetaten in 80 ml Dichlormethan wurde auf -78 C abgekühlt und ozonisiert. Die erhaltene blaue Lösung wurde mit Natriummetabisulfit (2 h bei Raumtemperatur) gerührt, dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der erhaltene Rückstand durch präparative Dünnschichtchromacographie gereinigt. Es wurden 165 ml (0,51 mMol) wasserklares Oi isoliert. NMR (CDCl3, δ): 1,30 (311, s, J = 7 Hz); 3,00, 3,23 und 3,45
(211, m) ; 3,63 (211, s) ; 3,83 und 3,90 (3H, s) ; 4,22 (2H, q, J = 7 Hz); 5,75 (1H, m); 6,08 (1H, s).
Beispiel 7: Methyi-2-[(4'R,S)-4'-äthoxycarbonylacetylthio-2'-oxoazetidin-1'-yl]-2-triphenylphosphoranylidenacetat
OOÄfc
COOMe
Ph,
ι ■ COOMe
2-16 mq (G, 35 inHol) iIethyl-2- [ (4 ' R,S) - i '- (1 "-ä»-hoxycarboi\y line Lhy 1-2" -äthoxycarbonyl-
030043/0764
-V-
vinylthio) -2 ' -oxoazetidin-1 ' -yl] -2-triph&nylphoc:phoranylidonacet?t, gelöst in 15 ml Dichlormethan, und 18 mi einer 10 %-igen V/V Trifluoressigsäurelösung in Dichlornicthan wurden miteinander vermischt, auf -20 C abgekühlt und 2 1/2 min lanq ozonisiert. Zu dieser Lösung wurde Natriumniutabisulrit unter Rühxen zugesetzt, wobei die Temperatur Raumtemperatur erreichen gelassen wurde. Nach 1 h weiteren Rühreis wurde die Suspension abfiltriert und das Filtrat mit gesättigter Natriumbicarbonatiösung und mit Wasser gewaschen und auf v/assrrfreiem Natriumsulfat getrcck.net. Das !lösungsmittel wurde abgedampft, wobei in quantitativer Ausbeate die im Ti^l genannte Verbindung erhalten wurde.
COOMe
COOMe
COOÄt
Andererseits wurde die im Titel genannte Verbindung aus Methyl-2-[(41R,S)-4'-äthoxycarbonylacetylthio-2'-oxoazetidin-1 '-yj]-2-chloracetaten gemäß einem ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 6 beschrieben, erhalten.
Beispiel 8: Methyl-(+^)-S-äthoxycarbonylmethylen-?- oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carboxylat
COOÄt
COOMe COOMe
90 mg Methyl-2-Γ(41R,S)-4'-äthoxycarbonylacetylthio-2'-oxoazetidin-1'-ylJ-2-triphenylphosphoranylidenacetat, gelöst in 3 ml Toluol, wurdm30 min am Rückfluß gehalten.
030043/0764
BAD ORIGINAL
Dio gekühlte Rcaktions'"! schung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch pruparative Dünn^chichtchromatogr^phie
gereinigt.
IR (CIiCl3, cm"1): 1735, 1755, 1700, 1G00.
Beispiel 9: Benzyl-2-[(41R,S)-4'-(1"-äthoxvcarnonylmei-hyl-2"-äthoxycarbony] vinylthio) -2 ' -uxoazetidin- i ' -yl] -2-hyd.O
COOiYt
"NH
H COOÄt
COOÄt
COOBz Die im Titel genannten Verbindungen wurden als Diastereo-
isomerenmischung nach einem ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 3 beschrieben, erhalten. Bei Eluieren mit 5-10 % Äthylacetat : Benzol aus einer Silikagelsäule wuxden die öligen Produkte in 84 %iger Ausbeute erhalten.
NMR (CDCl3, δ): 1,27 (6H, t, J = 7 Hz); 2,87, 3,14 und 4,00
(2H, m); 3,77 und 3,80 (2H, s); 4,15 (4H, q, J = 7 Hz); 4,53 (1H, d, J = 8 Hz); 5,24 (4H, m); 5,83 (1H, s); 7,35 (5H, s). IR (CHCl3, cm"1): 3530, 1780, 1750, 1710, 1600.
Beispiel 10: Benzyl-2-[(4'R,S)-4'-(1"-äthoxycarbony1-methyl-2"-äthoxycarbonylvinylthio)-2'-oxoazetidin-1'-yl]-2-chioracetate
cc-
COü/it
II
COOÄt
COOAt
COOBz COOBz
Die im Titel genannten Verbindungen wurden nach einem
0 3 G CL 2 / 0 7 6 A
^BAD ORiCWAL
ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 4 beschrieben, nach kurzer Sciulenchromatographie über SLlikagel in 72 %iger Ausbeute erhalLen.
NMR (CDCl3, δ): 1,28 (6H, s, J = 7 Im); 3,12 (1H, dd) ; 3,65
(1Π, dd» ,- 3,80 (2H, s); 4,18 (4H, q, J -^
7 Hz); 5,24 und 5,28 (211, ii) ; 5,53 (1H, m) ;
5,82 (1H, s) ; 6,12 und 6,18 (111, s) , 7,33
(5H, si.
IR (CIICl3, cm"1): 1790, 1750, 1710, 1600.
Beispiel 11: Benzyl-2[(4'R7S)-4'-(1"-äthoxycarbony^· methyl-2"-äthoxycarbonylvinylthio-2'-oxoazetidin-1'-yl]-2-triphenylphosphoranylidenacetat
"COOÄt
COOÄt
COOBz
Die im Titel genannte Verbindung wurde nach Säulenchromatographie über Silikagel (Eluieren mit 30 % Äthylacetat: Benzol) nach einem ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 5 beschrieben, in 77 %iger Ausbeute erhalten.
Beispiel 12: Benzyl-2-[(41R,S))-4'-äthoxycarbonylacetylthio-2'-oxoazetidin-1'-yl]-2-chloracetate
COOÄt
cocÄt
kCOOÄt
COOBz [O0Rz
Die im Titel genannte Verbindung wurde auf ähnliche Viej.se, wie in Beispiel 6 beschrieben, erhalten. NMR (CDCl3, δ): 1,27 (3H, t, J = 7 Hz); 3,08 (1H, dm); 3,54
und 3,53 (211, s) ; 3,60 (1H, dm); 4,20 (211, q, J = 7 Hz); 5,23 und 5,30 (2H, s); 5,72
0300 4 3/0764
BAD ORIGINAL
•ß'
(1H, πι)·; 6, \λ (ΊιΙ, ε); 7,40 (511, s) .
Beispiel 13: Bonzyl-2-[(4'R,S)-4'-äthoxycarbonyiacptylhhic 2 ' -oxoazeHdin-1 ' -yl] -2-tripheuylphosphoranyliden-
■COOÄt
COOÄt
OÜBz
COOÄt
Die im Titel genannte. Verbindung wurde auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 7 beschrieben, erhalten. IR (CHCl0, cm"1): 1750, 1690, 1620.
Beispiel 14: Benzyl-(+_)-3-äthoxycarbonylmethylen-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,OJheptan-2-carboxylat
lOOÄt
-N-
:ooBz
COOBz
195 mg (0,31 rnMol) Benzyl-2- [ (4 1R,S) -4 ' -äthoxycarbonylacetylthio-2'-oxoazetidin-1'-yl]-2-triphenylphosphoranylidenacetat, gelöst in 5 ml Toluol, wurden 2 1/2 h unter Stickstoff am Kückiluß gehalten. Die gekühlte, im Vakuum eingeengte Lösung wurde durch präparative Dünnschichtchromatoyraphie gereinigt und ergab 88 mg (0,254 mMol, 82 % Ausbeute) der im Titel genannten Verbindung in Form eines Öls. NMR (CDCl3, δ): 1,28 (IH.. s, J = 7 Hz); 3,20 (1H, dd, J1 =
16 Hz, J2 = 2 Hz); 3,70 (1H, di, J1 = 16 Hz, J3 = 4 Hz); 4,22 (2H, q, J = 7 Hz); o,20 (211, s) ; 5,36 (111, dd, J3 = 4 Hz, J3 = 2 Hz) ;
ΰ^3/0764
5,53 (1H, d, J = 1,2 Hz); 6,14 MH, d, J = 1,2 Hz); 7,37 (5H, s). ) : 1795, 1755, 1700, 1600.
Beispiel 15: Äthyl-3-murcapto-5-hydiOxy-2-ponion'
SH COOA't
IR vCHCl3,
-1
COOÄt
Zu einer gerührten Lösung von 4,425 g (20,3 mMol) Diäthyl-3-mercapto-2-penten-1,5-dioat in 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, auf -30 C gekühlt, wurden 920 mg (25,5 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in kleinen Portionen unter Stickstoff zugesetzt. Die erhaltene grünliche Aufschlämmung wurde nach 1 h weiteren Rührens mit 1n Salzsäure zersetzt und dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden dreimal mit Natriumchloridlösung gewaschen, auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der durch Säulenchromatographie über Silikagel (Eluieren mit 20 - 25 % Äthylacetat-Hexan) gereinigt wurde.
NMR (CDCl3, 6): 1,30 (3H, t, J = 7 Hz); 2,60 (2H + 111, br.t,
J = 6 Hz); 3,80 (2H, t, J = 6 Hz); 4,14 (2H, q, J = 7 Hz); 5,87 (1H, s); 6,47 (1H, s).
Beispiel 16: (4R,S)-4-(1'-Hydroxyäthyl-2'-äthoxv-' carbcnylvinylthioazetidin- 2-on
OAc
COOA't
Zu einer Mischung vor. 1,100 g (8,5 mMol) 4-Acetoxy-
030043/0764
BAD
azetidir.-2-on up.^ 1,525 g (8,66 mMol) hyajLOxy-2-pentcnoat in 80 ml Aceton und 4 0 ml Wasser wurden 766 nig (9,15 mMol) Natriurabicarbonat unter Rühren hei Raumtemperatur zugesetzt, "ach deir, gleichen Verfahren, wie in Beispiel 2 beschrieben, wurden bei Säulenchromatographip üv>er Siljkacjel (Elution mit <i0 bis 50 % Sthylacotat:Benzol) 1,8 g (7,3 mMol, 86 %) eines dicken Öls erhalten.
NMR (CDCl-, ö) : 1,32 (311, t, J = 7 Hz); 2,97 (2H + IK, br.t,
J = 6 Kz) ; 3,07 (IH, m, J - 16 Hz); ?,50 (1H, dd, J. = 16 Hz- J3 = 5 Hz); 3,85 (2H, t, J = 6 Hz); 4,17 (2H, q, J = 7 Hz); 5,07 (IH, dd, J, = 5 Hz, J2 = 2,5 Hz); 5,63 (1H, s); 7,17 (1H, br.).
Beispiel 17: (4R,S)-4-(1'-Acetoxyäthyl-2'-äthoxycarbonylvinylthio)-azetidin-2-on
OAc
COOSt
Eine Mischung von 1.-01 g (4,13 mMol) (4R,S)-4-(1 ' Hydroxyäthyl-2'-äthoxycarbonylvinylthio)-azetidin-2-on, 1 ml (10,6 mMol) Acetanhydrid und 0,7 ml (5 mMol) Triäthylamin, gelöst in 60 ml Dichlormethan, wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde dann dreimal mit einer Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Bei Abdampfen des Lösungsmittels verblieb ein Rückstand, der nach Säuienchromatc graphie über Silikagel (Elution mit 10 % fithylacetat:Benzol) 9bO mg (3,3 i niMol, 81 %) eines öligen Produktes ergab.
NMR (CDCl-,, 6)
1,30 (3H, t, J - 7 Hz); 2,05 (3H, s); 3,02 (1H, dd, J1 = 16 Hz); 3,12 (2H, t, J = 6 Hz); 3,52 (1H, dd, J1 = 16 Hz, J3 --- 5 Hz) ; 4,17 (2H, t, J = 6 Hz); 4,27 (2H, q, J = 7 Hz); 5,07 (111, dd, J3 - 5 Hz,. J =
030043/0764 SAD ORJGlJMAL
2,5 Hz)·; 5,6u
7,38 (1H, br.).
Beispiel 1ö: Mctliyl-2- [ (4 ' R, S) -4 ' -· (1 "-acctoxyäbhyl-2"-äLhoxyczrbonylvinylthio) -2 ' -oxoa^.etidin- i ' -vlj -2-hydroxyaretate
-OAc
:00Me
Die im Titel genannte Verbindung vvarde als Diastereoisomerenmischung in 87 %iger Ausbeute nach Säulenchromatographie über Silikagel (Elution mit 25 % Äthylacetat:Benzol) gemäß einem ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 3 beschrieben, erhalten.
NMR (CDCl3, 5): 1,27 (3H, t); 2,01 (3H, s); 3,01 und 3,44
(4H, m); 3,83 und 3,87 (3H, s); 4,15 (4H, m) ; 5,21 (211, m) ; 5,71 und 5,73 pH, s) .
Beispiel 19: Methyl-2-[(4'R,S)-4'-(1"-acetoxyäthyl-2"-athoxycarbonylvinylthio)-2'-oxoazetidin-1'-yl]-2-chloracetate
-OAc
OAc
Die im Titel genannte Verbindung wurde als Diastereoisomorenmischung in 52 %iger Ausbeute nach präparativer Dünnschichtchromatographie gemäß einem ähnlichen Vorfahren, wie in Beispiel 4 beschrieben, erhalten.
NMR (CDCl3, 6): 1,28 (3H, t) ; 2,05 (3IJ, s) ; 3.16 und 3,60
(411, m) ; 3,82 und 3,87 (311, s); 4,17 (2H, t) ; 4,28 (2U1 t) ; 5,32 und 5,55 (111, dd) ; 5,68 (111, s); 6,08 und 6,13 (III, s) .
030043/0784 BAD ORIGINAL
Beispiel 20: Methyl -2-[(4'R7S)-4'-(1"-uoatoxyäthyi-2"-£tnoxycarbonylvinylthio) -2 ' --oxoazetidiü-1 ' -yl] -2-triphenyi phosphoranyiidenacetat
.0Ac
PPh COOSt
COOMe COOMe
Die im Titel genannte Verbindung wurde in 68 %iger Ausbeute nach präparativer Dünnschichtchromatographie gemäß
einem ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 5 beschrieben, erhalten.
Beispiel 21: Methyl-2-[(4'R,S)-4'-acetoxymethylacetylthio-2'-oxoazetidin-1'-yl]-2-triphenylphosphoranylidenacetat
.OAc
OAc
COOMe
Die im Titel genannte Verbindung wurde gemäß einem
ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 7 beschrieben, in
quantitativer Ausbeute erhalten.
Beispiel 22: Methyl- (_f) -2-acetoxyäthyl-2-ijenem-3-
carboxylat
OAc
«■PPh-,
COOMe
030043/0764
Ac
'COOMe
100 rag Methyl-2- Γ (4 1R, S) -4 '-acotoxynicthylaoetylthio-2 ' oxoazPtidin-1 ' -yl ]-2-triphenylphosphoranylidcnacci-at, gelöst in 5 ml Toluol, wurden ? h am Rückfluß gehalten. Daraui folgende prüparative DünriDchichtchi ^autographic: ergr.b die im Titel genannte Verbindung in 61 %iger Ausb NMR (CDCl3, δ): 2,04 (3H1 s); 3,21 (2H: t, J = C Hz); 3,46
(1H, ad, J1 = 16 Hz., J2 = 2 Hz); 3,77 (1H, dd, J1 - 16 Hz, J3 = 4 Hz); 3,ö3 (3H, s); 4,09 (2H, t, .7 = 6 liz); b,(*4 (1H, dd, J2 = 2 Hz, J3 = 4 Hz).
IR (CHCl3, cir.~1): 1793, 1740.. 1710, 1520.
UV (AtOH, nm): 263, 317.
Beispiel 23: Acetoxymethyl-2-[(4'R,S)-4'-(1"-äthoxycarbonylmethyl-2"-äthoxycarbonylvinylthio)-2'-oxoazetidin-1'-yl]-2-hydrcxyacetate
'.0OAt
-COOAt
1COCXt sf7~
COOCH2OAc
Eine Mischung von 2,392 g (8,35 mMol) (4R,S)-4-(1 ' Mthoxycarbonylmethyl-2'-äthoxycarbonylvinylthio)-azetidin-2-on und 4 g Acetoxymethylglyoxylat (frisch hergestellt durch Ozonolyse des entsprechenden Fumarats) in 80 ml Benzol wurde 4 h durch eine Dean-Stark-Vorrichtung am Rückfluß gehalten. Die gekühlte ReaKticnsi.ischung wurde auf eine Silikagelsäule gegossen. Das Eluieren mit 10 % Äthylacetat-Benzol ergab 3,10 g (7,15 mMol, 88,2 %) der im Titel genannten Verbindung als Diastereoisomorenmischung.
Beispiel 24: Acetoxymethy]-2-[(41R,S)-4'-(1"-äthoxycarbonylmethyl-2"-äthoxycarbonylvinylthio)-2'-oxoazetidin-1 '-yl]-2-chloracetate
030043/0764
BAD ORIGINAL
-34·
COOÄc
COOCH-OAc
Zu 611 mg (1,4 mHol) der DiasLcrcoisomeren.iiischuug von Acetoxymethyl -2-[(4'R,S)-4'-(1"-äthoxycarbonylmethyl-2"-äthoxycarbonyj vinylthio) -2 ' -oxccizetidin- 1 ' -yl] -2-h^· Jroxyacetaten und 0,30 ml Pyridin, gelöst in wasserfreiem Tetrahydrofuran, warden 2,& ipMoJ Thionylchlorid, gelöst in 10 ml Tetrahydrofuran, tropfenweise bei -30 C unter Stickstoff zugesetzt. Nach 20 min Rühren wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden viermal mit einer Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Bei Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurden die diastereoisomeren Chloride als gelbliches Öl erhalten (563 mg, 1,24 mMol, 89 % Ausbeute). NMR (CDCl3, δ): 1,30 (6H, t, J = 7 Hz); 2,03 und 2,05 (3H, s);
3,03, 3,32 und 3,60 (2H, m); 3,85 und 3,87 (2H, s); 4,17 und 4,19 (4H, q, J = 7 Hz); 5,35 und 5,56 (1H, q); 5,85, 5,89 und 5,91 (2H + 1H, s) ; 6,08 und 6,15 (111, s) .
Beispiel 25: Acetoxymethyl-2-[4(41R,S)-4'-(1"-äthoxycarbonylmethyl-2"-äthoxycarbonylvinylthio)-2'-oxoe.zetidin-1 ' -yl ] -2-triphenylphosphorany? idenacetat
COOÄt
:OOÄt
COOCH2OAc
COOCH2OAc
Die im Titel genannte Verbindung wurde in 71 %iger Ausbeute nach Säulenchromatographie über Silikagel lEluieren mit 25 % Äthylacetat-Benzol) gemäß einem ähnlichen Verfahren,
030043/0764
BAD-.OR/G/jsiAL .;
wie in Beispiel 5 beschrieben, ernalten.
Beispiel 26: Acetoxymethyl-2-[(41R,G)-4'-äthoxycarbonylacetylthio-2'-oxoazetiuin-1"-yl]-2-triphenyljhosphoranylidenacetat
"^ COOA't
cOOA't
COOCH2OAc
COOA't
00CH2OAc
Die im Titel genannte Verbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 7 beschrieben, erhalten.
Beispiel 27: Acetoxymethyl- (_+) -3-äthoxycarbonylmethylen-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carboxylat
COOÄt
.0OCH2OAc
COOCH2OAc
665 mg {1,10 mMol) Acetoxymethyl-2-[(41R,S)-4'-äthoxycarbonylacetylthio-2'-oxoazetidin-1'-yl]-2-triphenylphosphoranylidenacetat, gelöst in 20 ml Toluol, wurden 4 h unter Stickstoff am Rückfluß gehalten. Die gekühlte Lösung wurde auf eine Silikagelsäule gegostieu. Bei Eluieren mit 5 % Äthylacetat:Benzol wurden 250 mg (0,78 mMol, 71 %) eines öligen Produktes erhalten.
NMR (CDCl3, δ): 1,32 {3H, s, J = 7 Hz); 2,30 (1H, s); 3,23
(111, dd, J1 = 16 Hz, J2 = 2 Hz); 3,82 (1H, dd, J1 = 16 Hz, J3 = 4 Hz); 4,26 (2H, q, J = 7 Hz); 5,42 (IH, dd, J3 = 4 Hz, J3 = 2 Hz); 5,55 (111, d, J = 1,2 Hz); 5,82 (2H, s); 6,18 (1H, d, J= 1,2 Hz).
030043/0764
BAD ORIGINAL
Beispiel 28: Acetoxymethyl-{+)-2-äthoxycarbonylmethy]-2-penem-3-carboxylat-S-oxyd
COCXt
COOÄt
d roocHoococH
2 -^0.
320,5 mg Ί mMol) Acetoxymethyl-(+)-3-äthoxycarbonylmethylen-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-narboxylat wurden mit 1 Äquivalent m-Chlorperbenzoesäure bei Raumtemperatur umgesetzt. Der ölige Rückstand wurde aus Diäthyläther kristallisiert. Die Ausbeute war quantitativ. <
NMR (CDCl3, δ): 1,28 und 1,30 (3H, t, J = 7 Hz); 2,14 (3H, s);
3,30 - 4,00 (2H, m); 3,75 und 4,43 (2H, d, J = 19 Hz); 4,17 (2H, q, J = 7 Hz); 4,89 und 4,98 (1H, dd); 5,90 (2H1 s). IR (cm"1): 1810, 1760, 1730.
UV (nm): 294.
y>
030043/0764

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    ( \j Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der r.llgemeinen Formel
    , (D
    COOR
    worin R Wasserstoff, nied.Alkyl, Trichloräthyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Phthalidyl oder eine Gruppe der Formel -CH(CH3)OCOOC2H5 bedeutet, R1 Hydroxymethyl, Formyl, Mercaptomethyl, Aminomethyl oder eine Gruppe der Formel -CH2OCOR2, -CH2OR3, -COOR2, -CH2SR4 oder -CH2NHCOr2 darstellt, wobei R2 nied.Alkyl, Aryl oder eine heterocyclische Gruppe, R3 nied.Alkyl, Benzyl oder Trityl und R. einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring mit einem oder mehreren Heteroatomen bedeuten, und η Null oder 1 ist, dadurch gekennzeichnet, daß man das 4-Acetoxyazetidin-2-on der Formel
    OAc
    (ID
    0-
    mit einem ß-Thioketoe^ter der allgemeinen Formel
    R1 1CH2-C(SH)=CHCOOC2H5 ,
    worin R1' eine Gruppe der Formel CH2QCOR2, CH3OR3, COOR3 oder CH^SR. ist, wobei R3, R3 und R. die obige Bedeutung haben, in Anwesenheit einer Base zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
    030043/0764
    , (III)
    COOC2H5
    worin R1' die obige Bedeutung hat, kondensiert, welche dann mit einer Verbindung der allgemeinen Formal
    CHO.COOR1 ,
    worin R1 nied.Alkyl, Trichloräthyl, Ber.zyi, p-Nitrobenzyl, Benzhydryl, Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Phthalidyl, Trimethylsilyl oder Dimethyl-tert.butylsilyl oder eine Gruppe der Formel -CH(CH-)OCOOC H bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
    , (TV)
    OOC2H5
    COOR' worin R' und R1' die obige Bedeutung haben, kondensiert wird, worauf diese Verbindung in das entsprechende Chlorderivat der allgemeinen Formel
    (V)
    COOR1 übergeführt wird, das dann
    030043/0764
    a) mittels Triphenylphosphin in das Fhocphorylid der allgemeinen Formel
    , (VI)
    COOK'
    worin Ph Phenyl bedeutet und R1 und R ' die obige BedeuLung haben, umgewandelt wird, welches durch Ozonolyse in Anwesenheit einer Säure in das Phosphoran der allgemeinen Formel
    / (VIl)
    worin R1, R1 1 und Ph die obige Bedeutung haben, übergeführt wird, das dann durch Erhitzen zur Verbindung der allgemeinen Formel
    COOR'
    , (I1)
    worin R1 und R^1 die obige Bedeutung haben, cyclisiert wird,
    b) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
    030043/0764
    , (VIII)
    COCR1
    worin R1 und R ' die obige Bedeutung haben ozonisiert welche dann mittels' Triphenylphosphin in das Ylid d-3r Formel (VII) umgewandelt wird, das durch Erhitzen zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I1) cyclisiert w^rd, worauf gegebenenfalls die verschiedenen Schutzgruppen R-f Rn und R. entfernt werden oder die Gruppe COOR„ reduziert wird oder die Gruppe COOR1 hydrolysiert wird oder das S-Atorn oxydiert wird, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu erhalten, in der die exocyclische oder endocyclische Stellung der Doppelbindung von der Elektronenanziehungsfähigkeit der Gruppen COOR und R. abhängt.
    030043/0764
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