CS219273B2 - Method of making the inhibitor of the beta-lactamase - Google Patents

Method of making the inhibitor of the beta-lactamase Download PDF

Info

Publication number
CS219273B2
CS219273B2 CS802289A CS228980A CS219273B2 CS 219273 B2 CS219273 B2 CS 219273B2 CS 802289 A CS802289 A CS 802289A CS 228980 A CS228980 A CS 228980A CS 219273 B2 CS219273 B2 CS 219273B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
compound
formula
defined above
mmol
coor
Prior art date
Application number
CS802289A
Other languages
English (en)
Inventor
Paolo Lambardi
Giovanni Franceschi
Federico Arcamone
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of CS219273B2 publication Critical patent/CS219273B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/568—Four-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

(54) Způsob výroby inhibitorů ,1-laktamázy
Předmětem · vynálezu je , způsob výroby Inhibitorů ,3-laktamázy · obecného vzorce · I,
kde· znamená jeden ze symbolů
.....jednoduchou a druhý dvojnou vazbu,
R atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyl nebo •aceťoxymethyl,
Ri hydroxymethyl nebo skupinu obecného· vzorce
CH2OCOR2 nebo COOR2 kde
Ela znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, vyznačující se tím, že se kondenzuje 4-acetoxyazetidin-2-on vzorce II
(II) za přítomnosti báze s d-thioketoesterem obecného vzorce
RlOHs—C (SH) = СПСООС2Н5 kde
Ri’ má svrchu uvedený význam skupiny CH2OCOR2 nebo COOR21, kde R2 má svrchu uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III,
kde
Ri’ má svrchu uvedený význam, která se kondenzuje se sloučeninou obecného· vzorce
CHO COOR’ kde
R’ má význam uvedený svrchu pro· R s výjimkou atomu vodíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV, .t
R<
COOCZHS COOR' (fy) kde
R’ a Ri’ mají svrchu uvedený význam, tato sloučenina se uvede v reakci s thionylchloridem za přítomnosti pyridinu za vzniku sloučeniny obecného· vzorce V,
I—rSx[íR’ o^-^f^cooc^s C°°K (V) kde
R’ a Ri’ mají svrchu uvedený význam, a tato sloučenina se převede na sloučeninu obecného vzorce VII,
PPha COOR'<YII) kde
Ph znamená fenylovou skupinu a R’ a Ri’ mají svrchu uvedený význam, dvoustupňovou reakcí s trifenylfosfinem za přítomnosti báze a ozónolýzou, přičemž tyto dva stupně mohou být provedeny v jakémkoli pořadí za předpokladu, že ozónolýza se provádí v kyselém prostředí v . případě, že se provádí .. po reakci s trifenylfosfinem, načež se sloučenina obecného vzorce VII vaří po-d zpětným chladičem s toluenem za vzniku sloučeniny obecného vzorce Γ,
kde
R’, Ri’ a symool.-.·...:.:...·..·. mají svrchu uvedený význam a popřípadě se tato sloučenina, kde Ri’ znamená skupinu COORž, převede redukcí této skupiny na sloučeninu obecného vzorce I, kde Ri znamená· hydroxymethylovou skupinu a /nebo se popřípadě hydrolýzou nebo hydrogenolýzou skupiny COOR’ převede tato sloučenina na sloučeninu obecného vzorce I, kde R znamená vodík, přičemž exocyklická nebo endocyklická poloha dvoj’né vazby závisí na rovnováze mezi afinitou -skupiny COOR a Ri k elektronům.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou silné ireverzibilní inhibitory různých ,3-laktamáz, což je možno prokázat podstatným snížením minimálních · inhibičních koncentrací ampicilinu v případě bakterií, které produkují •/J-laktamázu. Tyto látky mají také antibakterlální účinnost.
4-Acetoxyazetidin-2-on obecného vzorce II je popsán v publikaci K- Clauss, D- Grimm a G- Prossel, Justus Liebigs Ann. Chem. 539 (1974) a je na něm možno· dosáhnout ' v poloze 4 nukleofilní substituce působením slabých zásad nebo kyselin, jako jsou například thioly, thioenoly nebo karbinoly, jak bylo popsáno· ve svrchu uvedené publikaci a kromě toho v publikacích W. A. Szako, Aldrichimica Acta 10, 23 (1977), P. H. Bentley, P. D. Berry, G. Brooks, M. L. Gilpin, E. Hunt a I. I. Zottnaya, J. C. S. Chem. Comm. 1977, 748, A. Suarato, P. Lombardi, C. Galliani a G. Franceschi, Tetrahedron Lett. 1978, 4059.
Vynález bude osvětlen následujícími příkladu. Ve vzorcích, které jsou v příkladech obsaženy, znamená Me — methylovou skupinu, Et — ethylovou skupinu, Ph — fenylový zbytek a Bz — benzylový zbytek.
Příklad 1
Diethyl-3-merkapto-2-péntyl-l,5-dioát
SH
O ň^COOEc l^cOOEt
--->
COOEt, COOEt nosti. Pak se reakční směs vlije do· roztoku chloridu sodného a důkladně se extrahuje směsí diethyletheru a hexanu v poměru 1: 1. Organická vrstva se promývá roztokem chloridu sodného· až do neutrální reakce, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu, čímž se získá odparek, který se dále čistí chromatografií na krátkém sloupci silikagelu, sloupec se vymývá 5% ethylacetátem v hexanu.
NMR-spektrum (CDC13, ó):
Ke 170 ml absolutního ethanolu, který byl předem sycen při teplotě 0 °C po dobu 2 až 2,5 hodiny bezvodým chlorovodíkem, se přidá 15 ml diethyl-i/3-ketoglutarátu. Získaný roztok se pak zchladí na teplotu —30 stupňů Celsia a sytí se sirovodíkem. Pak se reakční nádoba těsně uzavře a reakce se nechá probíhat 48 hodin při teplotě míst-
1,30 (6H, t, J = = 7 Hz),
3,33 (2H, s),
4,17 (4H, q, J = = 7 Hz),
5,94 (1H, s),
6,44 (1H, s).
Příklad 2 (4R,S )-4-( r-ethoxykarbonylmethyl-2’-ethoxykarbonylvinylthio)azetidin-2-on
Ke směsi 936 mg (7,25 mmol) 4-acetoxyazetidin-2-onu a 1,58 g (7,25 mmol) diethyl-3-merkapto-2-penten-l,5-dioátu v 60 ml acetonu a 30 ml vody se přidá 670 mg (8 mmol) hydrogenuhličitanu sodného za stálého míchání při teplotě místnosti. Směs se ještě 1 hodinu míchá a pak se sytí chloridem sodným, okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Extrakty se slijí, promývají se roztokem chloridu sodného do neutrální reakce, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří ve vakuu, čímž se získá olejiovitý odparek. Tento odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, čímž se získá 1,94 g (6,75 mmol, 93 %) výsledného produktu jako bezbarvého oleje.
NMR-spektrum (CDCI3, <5):
1,27 (6H, t, J = 7 Hz),
3,00 (1H, dq, Ji = 16 Hz, J2 = 2,5 Hz, J4 — 1,5 Hz),
3.53 (1H, dq, Ji = 16 Hz, J5 = 5 Hz, J4 = = 1,5 Hz),
3,83 (2H, s),
4.17 (2H, q, J — 7 Hz),
4.18 (2H, q, J = 7 Hz),
5,13 (1H, dd, Ja = 2,5 Hz).
P ř í к 1 a d 3
Methyl-2- [ (4’R,S) -4’- (l”-ethoxykarbonylmethyl-2”-ethioxykarbonylvinylthio)-2’-oxoazetidin-l’-yl]-2-hydroxyacetát
СООМъ
COOEt
К 926 mg (2,3 mmol) (4R,S)-4-(Γ-ethoxykarbonylmethyl-2’-ethoxykarbonylvinylthio)azetidin-2-onu a 0,450 ml (3,2 mmol) triethylaminu v roztoku v bezvodém tetrahydrofuranu se přidá po kapkách v molekulárním přebytku methylglyoxylát. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny za přítomnosti molekulárního síta. Pak se reakční směs zředí ethylacetátem, pro myje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a chloridem sodným, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří ve vakuu.
Olejovitý zbytek se smísí s diethyletherem, čímž se získá 560 mg krystalického produktu, který obsahuje jeden z obou diastereoisomerů.
NMR-spektrum (CDCI3, δ):
1,26 (6H, t, J = 7 Hz),
3,07 (1H„ dd, Ji = 15 Hz, J2 = 3 Hz),
3,53 (1H, dd, Ji = 15 Hz, . J3 = 5 Hz),
3,91 (3H, s,)
4,17 (2H, q,J = 7Hz),
4,21 q, J = 5 JH],
5,29 (2H, d + dd, J2 = 3 Hz, J3 — 5 Hz),
5,97 (1H, s).
Matečný louh se zahustí a pak se čistí chromatografií na krátkém sloupci silikagelu, čímž se získá 490 mg druhého krystalického diastereoisomeru.
NMR-spektrum (CDCI5, δ):
3,14 (1H, dd, J = 15 Hz, J2 = 3 Hz],
3,59 (1H, dd, Ji = 15 Hz, Js = 5 Hz],
3,82 (3H, s)„
4.12 (2H, q, J = 7 Hz],
4.13 (2H, q, J = 7 Hz],
4.48 (1H, d, J = 6 Hz],
5,27 (1H, dd, J2 = 3 Hz, J3 = 5 Hz),
5.49 (1H, d, J = 6 Hz),
5,88 (1H, s).
Celkový výtěžek obou karbinolů je 88 %
Příklad 4
Methyl-2- [ (4’R,S )-4'- (l”-ethoxykarbonylmethyls2”sethioxykarbonylvinylthiio)s2’soxoazes tidin-l’-yl ] -2-chloracetát
1,27 (6H, t, J = 7 Hz),
COOMe
K diastereomerní směsi 500 mg (1,33 mmol) methyl-2-[ (4’R,S)-4’-(l”-ethoxykarbonylmethyl-2”-ethoxykarbonylvinylthiojs2’-oxoazetidin-Γyl]-2shydroxyacetátu a 0,28 mililitrů (3,5 mmol) pyridinu v roztoku v bezvodém tetrahydrofuranu se po kapkách přidá při teplotě —30 °C v dusíkové atmosféře 2,7 mmol thionylchloridu. Po 30 minutách dalšího míchání při teplotě —30 až 0 °C se vzniklá sraženina odfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu při teplotě místnosti a odparek se smísí s 50·% ethylacetátem v benzenu a nechá se rychle projít krátkým sloupcem silikagelu, Tímto způsobem se ve výtěžku 94 % získá 491 mg (1,25 mmol) žlutého· oleje.
COOEt
COOM
NMI^-^I^«^l^^^rum (CDC13, δ):
1,28 (6H, t, J = 7 Hz),
3.20 (1H, dd],
3,67 (1H, dd],
3.87 (3H, s),
4,18 (4H, q, J = 7Jb),
5,37 a 5,66 ( 3^^, <Jd])
5.88 (1H, s)„
6,12 a 5,20 (1H, 5).
Příklad 5
Methyl-2- [ (4’R,S) -4’- (l”-ethoxykarbonylmethyl-2”ethoxykarbonylvinylthlo-2’so®l-azetis din-l’-yl ] -2-trif enylf osfor anylidenacetát
COOMa.
^CpfíOOEt COOM&.
Směs 200 mg (0,51 mmol) methyl-2-[ (4’R,S )-4’- (l”-ethoxykarbonylmethyl-2”-ethoxykarbonylvinylthio^^oxoazetidin-ryl]^-chloracetátu, 262 mg (1 mmol) trif enylf osfinu a 0,041 ml pyridinu v roztoku v 6 ml bezvbdého itirahydrofuranu se míchá v dusíkové atmosféře 48 hodin při teplotě 30 až 50 °C. Vzniklá sraženina se odfiltruje a filtrát se (odpaří ve vakuu a čistí se preparativ ní chromatografií na tenké vrstvě. Tímto způsobem se získá 246 mg (0,35 mmol, 70 procent] ylidu ve formě bílé pěny.
P říklad6
Methyl-2- [ (4’R,S) -4’-ethoxykarbonylacetylihio-2’sOxoazetidin-Γsyl]-2-chloracttát
I------>~Ny^C^Í>C00Et
COOM&
Roztok 491 mg (1,25 mmol) methyl-2-[ (4JR,S)-4’-( l”-ethoxykarbonylmethyl )-2”-ethoxykarbonylvinylt^h^i^io]-2’-o^(^í^i^ř^ti<^ii^-^l’-y] )chloracetátu v 80 ml dichlormethanu se zchladí na —78 °C a ozonizuje. Získaný modrý roztok se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti s metabisulfitem sodným, pak se promyje vodou a vysuší bezvodým síranem sodným. Roztok se ' odpaří ve vakuu a získaný odparek se čistí preparativní chromatografií na tenké ' vrstvě. Tímto způsobem se získá 165 ml (0,51 mmol) čirého oleje.
NMR-spektrum (CDC13, 5):
->
CQOMa,
1,30 (3H, s, J = 7 Hz),
3,00, 3,23 a 3,45 (2H, m),
3,63 (2H, s),
3.83 a 3,90 (3H, s),
4,22 (2H, q, J = 7 Hz),
5,75 (1H, m),
6,08 (1H, s).
Příklad 7
Methyl-2- [ (4’R,S) -4’-ethoxykarbonylacetylthio-2’-oxoazettdin-ryl ]-2-trif enylf osf oranylidenacetát
CQOMa.
COOM&
246 mg (0,35 mmol) methyl-2-[ (4’R.S)-4’- (l”-ethoxykarbonylmethyl-2”-ethoxykarbonylvinylthio) -2’-ϋχοαζβΗάίη-l’-yl ] -2-trif enylfosforanylidenacetátu v roztoku v 15 ml dichlormethanu a 18 ml 10% roztoku kyseliny ,trifluoroctové v dichlormethanu [v objemovém poměru) se smísí, směs se zchladí na —20 °C a ozonizuje se 2,5 minuty. K získanému roztoku se pak přidá za stálé ho míchání metabisulfit sodný, přičemž se teplota nechá stoupnout na teplotu místnosti. Směs se ještě hodinu míchá, načež se zfiltruje a filtrát se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenutoičitanu sodného a vodou a vysuší se bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se v kvantitativním výtěžku získá výsledná látka.
I--Г V^COOFt
COOM&
Jinak je možno získat výslednou sloučeninu také z methyl-2-[ [4’R,S)-4’-ethoxykarbonylthio-2’-oxoazeticdn-Γyl]-2-chloracttátu způsobem, který je obdobný způsobu popsanému v příkladu 6.
COOMaP říklad8
Methyl- (+) -3-ethoxykarbonylmethylen-7-oxo-4--hía-l-azabicyklo [3.2.0 ] heptan-2-karboxylát
COOE-
COQMe.
COOM&
mg methyl-2-[ ^'R.Sj^-ethoxykarbonylacetylthio^-oxoazetidin-r-yll^-trifenylfosforanylidenacetátu v roztoku ve 3 ml toluenu se vaří 30 minut pod zpětným chladičem. Zchlazená reakční směs se odpaří ve vakuu a odparek se čistí preparativní chroimatografií na tenké vrstvě.
Spektrum v infračerveném světle (CDCls, cm-1]:
1795, 1755, 170Q, 1600.
Příklad 9
Benzyl-2- [ (4’R,S) -4’- (l”-ethoxykarbonylme thyl-2”-ethoxykarbonylfinylthio)-2’-oxoazetidin-l’-yl ] -2-hydroxyacetát
J
COOEt
COOB*
Výsledné sloučeniny se získají ve formě diastereoisomerů způsobem obdobným způsobu z příkladu 3. Sloupec silikagelu se vymývá 5 až 10% ethylacetátem v benzenu, čímž se ve výtěžku 84 % získá olejovitý produkt.
NMR-spektrum (CDCI3, δ):
1,27 (6H, t, J = 7 Hz),
2,87, 3,14 a 4,00 (2H., m),
3,77 a 3,80 (2H, s),
4,15 (4H, q, I = 7 Hz),
4,53 (1H, d, J 8 Hz),
5,24 (4H, m),
5,83 (1H, s),
7,35 (5H, s).
Spektrum v infračerveném světle (CDCls, cm-1):
3530, 1780, 1750, 1710, 1600.
Příklad 10
Benzyl-2- [ (4’R,S)-4’- (l”-ethoxykarbonylmethyl-2”-ethoxykarbonylvinylthio)-2’-oxoazetidin-l’yl]-2-chloracetát [—fSxTf^COOEt
COOBz
Výsledná sloučenina se získá způsobem obdobným způsobu z příkladu 4 po krátké chromatografii na sloupci silikagelu ve výtěžku 72 %.
NMR-spektrum (CDCI3, δ):
1,28 (6H, s, I = 7 Hz),
3,12 (1H, dd),
3,65 (1H, dd),
3„80 (2H, s),
4,18 (4H, q, J — 7 Hz),
5,24 a 5,28 (2H, s),
5,53 (1H, m),
5,82 (1H, s),
6,12 a 6,18 (1H, s),
7,33 (5H, s).
Spektrum v infračerveném světle (CDCI3, cm-1):
1790, 1750, 1710, 1600.
Příklad 11
Benzyl-2-[ (4’R,S)-4’-(l”-ethoxykarbonylmethyl-2”-ethoxykarbonylvinylthio-2’-oxoazetidin-l’-yl ] -2-tr if eny lf osforanylidenacetát
Výsledná· sloučenina se získá po· čištění na sloupci silikagelu, který se vymývá 30% ethylacetátem v benzenu obdobným způsobem jako v příkladu 5, ve výtěžku 77 %.
Příklad 12
Benzyl-2- [ (4'-R,S ) -4’-ethoxykarbonylacetyl · thio-2’-oxo.azetidm-l’yl]-2-chloracetát
COOBz
COOBz
Výsledná látka se získá obdobným způsobem jako· v příkladu 6.
NMR-spektrum (CDCh, 5):
1,27 (3H, t, J = 7 Hz),
3,08 (1H, dm),
3,54 a 3,58 (2H, s),
3,60 (1H, dm),
4,20 (2H, q, J = 7 Hz),
5,23 a 5,30 ( 2H, s),
5,72 (1H, m),
6,12 (1H, s),
7,40 (5H, s).
Příklad 13
Benzyl-2-[ (4’R,S )s4’-tthoxykarbonylacetylthiO’-2’soxoazetidin-Γsyl ] -2-trif enylf osf oranyiidenacetát
Výsledná sloučenina se získá obdobným způsobem jako v příkladu 7.
Spektrum v infračerveném světle (CDCH, cm“1):
COOEt
COOBz
Příklad 14
Benzyl- (+) s0-ethOiχykarbonylmethylen-7s sOxo-4-Shia-l-azabicyklo [ 3.2.0 ] heptan-2-karboxylát
1750, 1690, 1620.
O
COOEt -->
COOBz
COOEt.
COOBz
195 mg (0,31 mmol) benzyl^-f^R.S)^’-ethoxykaгbonylacetylthio-2’-oxoazetidin-Γs -yl]-2-triftnylfю'Sforanylidtnacetáiu v roztoku v 5 ml toluenu se vaří 2,5 hodiny v dusíkové atmosféře pod zpětným chladičem. Roztok se zchladí a odpaří ve vakuu a pak se čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě, čímž se ve výtěžku 82 % získá 88 mg (0,254 mmol) výsledné látky ve formě oleje.
NMR--pektrum (CDCh, <]:
1,28 (3H, s, J = 7 Hz),
3.,20 (1H, dd, Ji = 16 Hz, J2 = 2 Hz),
3,70 (1H, dd, Ji = 16 Hz, J5 = 4 Hz),
4,22 (2H, q, J — 7 Hz),
5,20 (2H, s),
5.36 (1H, dd, J,3 = 4 Hz, J2 = 2 Hz),
5,53 (1H, d, J = 1,2 Hz),
6.14 (1H, d, J = 1,(2
7.37 (5H, s).
Spektrum v infračerveném světle (CDCI3, cm“1):
1795, 1755, 1700, 1600.
Příklad 15
Ethyls0-merkapto-5shydroxys2-pentenoát
SH
COOEt
CH^OH
K roztoku 4,425 g (20,3 mmol) diethyl-3-merkapto-2-penten-l,5-dioátu v 70 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě —30 stupňů Celsia za stálého míchání po malých částech v dusíkové atmosféře přidá 920 mg (25,5 mmol) lithiumaluminiumhydridu. Získaná zelenavá pěna se pO 1 hodině dalšího míchání smísí s 1 N kyselinou chlorovodíkovou a pak se třikrát extrahuje diethyletherem. Extrakty se slijí, třikrát se pnomyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří ve vakuu, získaný odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, který se vymývá 20 až 25% ethylacetátem v hexanu.
NMR-spektrum (CDC13, 5):
1,30 (3H, t, J = 7 Hz),
2,60 (2H + 1H, br. t, J = 6 Hz),
3,80 (2H, t, J = 6 Hz),
4,14 (2H, q, J = 7 Hz),
5,87 (1H, s),
6,47 (1H, s).
Příklad 16 (4R,S) -4- {l’-hydroxyethyl-2’-ethoxyk.arbonylvinylthioazetidin-2-on
OAo
OH
COOEt
Ke směsi 1,100 g (8,5 mmol) 4-acet<^xyazetidin-2-onu a 1,525 g (8,66 mmol) ethyl-3-merkapto-5-hydroxy-2-penten'Oátu v 80 ml acetonu a 40 ml vody se za stálého míchání při teplotě místnosti přidá 766 mg (9,15 mmol) hydrogenuhličitanu sodného. Pak se postupuje stejným způsobem jako v příkladu 2, čímž se po chromatografií na sloupci silikagelu při promývání sloupce 40 až 50% ethylacetátem v benzenu ve výtěžku 86 % získá 1,8 g (7,3 mmol) hustého oleje.
NMR--pektrum (CDCI3, δ):
2,97 (2H +: 1H, br. t, J = 6 Hz),
3,07 (1H, m, J = 16 Hz).,
3,50 (1H, dd, Ji = 16 Hz, J3 = 5 Hz.'),
3,85 (2H, t, J = 6 Hz),
4.17 (2H, q, J = 7 Hz),
5,07 (1H, dd, Js = 5 Hz, Jz = 2,5 Hz),
5,63 (1H, s),
7.17 (1H, br.).
Příklad 17 (4R,S) -4- (l’-acetoxyethyl-2’-ethoxykarbonylvinylthio )azetidin-2-on
1,32 (3H, t, J = 7 Hz),
OH
Směs 1,01 g (4,13 mmol) (4R.,S)·---!’-hydr oxyethyl-2’-ethoxykarbonylvinylthio) azetidin-2-ionu, 1 ml (10,6 mmol) acetanhydridu a 0,7 ml (5 mmol) triethylaminu v roztoku v 60 ml dichlormethanu se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se pak třikrát promyje roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným. Odpařením rozpouštědla se získá odparek, který se chromatografuje na sloup ci silikagelu, vymývaného 10% ethylacetátem v benzenu, čímž se ve výtěžku 81 % získá 950 mg (3,31 mmol) olejovitého produktu.
NMR--pektrum (CDCI3, δ):
1,30 (3H„ t, J = 7 Hz),
2,05 (3H, s),
3,02 (1H, dd, Ji = 16 Hz),
3,12 (2H, t., J = 6 Hz),
3,52 (1H, dd, Ji = 16 Hz, J3 = 5 Hz),
4,17 (2H, t, J= 6 Hz),
4,27 (2H, q, J = 7 Hz),
5,07 (1H, dd, Jg = 5 Hz, J2 = 2,5 Hz),
5,60 (1H, sj,
7,38 (1H, br.J.
Příklad 18
Methyl-2- [ (4’R,S) -4'- (l”-acetoxyethyl-2”-ethoxykarbonylvinylthio) -2’-oxoazetidin-l’-yl]-2-hydroxyacetát
Ο^^— γοΗ'^ΟΟΆ COOMeVýsledná sloučenina se · získá ve formě směsi diastereoisiomerů ve výtěžku 87 % po chromatografii na sloupci sitikagetu, který se vymývá 25% tihylactiáiem v benzenu, způsobem obdobným způsobu z příkladu 3.
NMR--pektrum (CDC13, ó):
1,27 (3H, t),
2,01 (3H, s),
3,01 a 3,44 (4H, m),
3,83 a 3,87 (3H, s),
4,15 (4H, m),
5,21 (2H, m),
5,71 a 5,73 [1H, s).
Příklad 19
Methyl-2- [ (4’R,S) -4’- [ l”-acetoxyethyl-2”-eihoxykarbonylvinylthio)-2’-oxoazetidin-Γ · -yl^-chloracetát o ^''poiř' COOEt- o
COOMe,
Výsledná látka se získá ve formě směsi diastereoisomerů ve výtěžku 52 ·% po preparativní chromaiografii na tenké vrstvě způsobem obdobným způsobu z příkladu 4.
NMR-spektrum (CDCI3, ó):
1,28 (3H, t),
2,05 (3H, s),
3,16 a 3,60 (4H, m),
3,82 a 3,87 (3H, s),
COOMe
4,17 (2H, t),
4,28 (2H, t),
5,32 a 5,55 (1H, dd),
5,68 [1H, s),
6,08 a 6,13 (1H, s).
Příklad 20
Methyl-2-[ (4’R,S)-4’- (l”-tthoxyethyt-2”-ethoxykiarbony^^i^i^^^l^hio) -2’-oxoazetidin-l’-yl ] ·-2-trifenylfosforanylidenacttát
COOM&
COOMa,
Výsledná látka se získá ve výtěžku 68 % po preparativní chromatografii na tenké vrstvě způsobem, který Je obdobný způsobu z příkladu 5.
Příklad 21
Methyl-2- [ (4’R,S )-4’-acttoxynlethylacetytthio-2’-oxoazetidin-Γ-yt ] -2-trif enylfosf oraný· lidenacetát
СООМф
СООМф
Výsledná sloučenina se získá v kvantitativním výtěžku způsobem, který je obdobný způsobu z příkladu 7.
P ř í к 1 a d 22
Methyl- (+) -2-acetoxyethyl-2-pen em-3-kar boxylát
OAo
COOM&
COOMa.
100 mg methyl-2-[ (4’R,S)-4’-acetoxymethylacetylthio-2’-oxoazetidin-l’-yl ] -2-trif enylfosforanylidenacetátu v roztoku v 5 ml toluenu se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem. Ze získané reakční směsi se preparativní chromatografii na tenké vrstvě získá výsledná látka ve výtěžku 61 %.
Spektrum v infračerveném světle (CDCls, cm1):
1795, 1740, 1710, 1520.
Spektrum v ultrafialovém světle (EtOH, nm):
NMR-spektrum (CDC13, á):
263, 317.
2,04 (3H, s),
3,21 (2H, t, J = 6 Hz),
3,46 (1H, dd, Ji = 16 Hz, Ja = 2 Hz),
3,77 (1H, dd, Ji = 16 Hz, Js = 4 Hz),
3,83 (3H, s),
4,09 (2H, t, J = 6 Hz),
5,64 (1H, dd, J2 = 2 Hz, [3 = 4 Hz).
Příklad 23
Acetoxymethyl-2- [ (4’R,S )-4’- (l”-ethoxykarbonylmethyl-2”-ethoxykarbonylvinylthio)-2’ -oxoazetidin-l’-yl ]-2-hydroxyacetát
COOEt
COOEt
^COOEt COOEt
COOCHzOAc,
Směs 2,392 g (8,35 mmol) (4R,S )-4-( Г-ethoxykarbonylmethyl-2’-ethoxykarbonylvinylthiO').azetidin-2-onu a 4 g acetoxymethylglyoxylátu, čerstvě připraveného ozónolýzou odpovídajícího fumarátu v 80 ml benzenu se vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem v Dean-Starkově přístroji. Pak se reakční směs zchladí a vloží na vrchol sloupce silikagelu. Sloupec se vymývá 10% ethyl acetátem v benzenu, čímž se ve výtěžku 88,2 % získá 3,10 g (7,15 mmol) výsledné látky ve formě směsi diastereoisomerů.
Příklad 24
Acetoxymethyl-2- [ (4’R,S) -4’- (l”-ethoxykarbonylmethyl-2”-ethoxykarbonylvinylthio) -2’-oxoazetidin-l’-yl]-2-chloracetát
COOEt COOEt COOCHgOAc,
COOEt
COOCHlOAc,
Κ 611 mg (1,4 mmol) diastereoisomerní směsi acetoxymethyl-2-[ (4’R,S)-4’-(l”-ethoxyltarbonylmethyl-2”-ethoxykkrbonylvinyIthio) -2’-oxookztidin-Γ-yl ] -2-hydroxyacetátu a 0,30 ml pyridinu v roztoku v bezvodém tetrahydrofuranu se přidá po kapkách při teplotě —30 °C v dusíkové atmosféře 2,8 milimolů thionylchloridu v roztoku v 10 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá 20 minut a pak se vlije do vody a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se slijí, čtyřikrát se promyjí roztokem · chloridu sodného a pak se vysuší bezvnodým síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá diastereoisomerní chlorid ve formě žlutavého oleje (563 mg, 1,24 mmol, 89 %).
NMR-spektrum (CDCI3, <]:
1,30 (6H, t, J = 7 Hz),
2,03 a 2,05 (3H, s),
3,03 3,32 a 3,60 (2H, mj,
3,85 a 2,^8 (2H, s),
4,17 a 4,19 (4H, q, J== 7 Hz),
5,35 a 5,56 (1H, q),
5,85, 5,89 a 5,91 (2H + 1H, s),
6,08 a 6,15 (1H, s).
Příklad 25
Ethoxymethy 1-2- [ 4- (4’ R,S) -4’- (l”-ethoxykarbonylmethyls2”-ethoxykarbonylvmylthiΌ')-2’s -oxoazettdin-r-yl ] -2-trif enylf osforanylidenacetát
COOEt
COOCHζΟΑό
СООСН^ОАо
Výsledná látka se získá ve výtěžku 71 % po chromatografií na sloupci silikagelu, který se vymývá 25% ethylacetátem · v benzenu, způsobem, který · je obdobný · · způsobu podle příkladu 5.
P ř í k 1 a d 26
Acetoxymethyl-2- [ (4’R,S) -4’-ethoxykkrbonyl kcttylthíOs2’soxoazettdin-Γsyl ] -2-trif enylf osforknylidtnkcttát ·.·.
COOCHzOAo
COOEt
COOCh£OAg
Výslednou sloučeninu je možno získat způsobem, který je obdobný způsobu popsanému v příkladu 7.
Příklad 27
Acetoxymethyl- ( + ) -3-ethoxykarbonylmethy lens7-oxo-4-Shia-l-azkbicyklo[ 3.2.0 Jheptan-Z-karboxylát
COOCHiOAc.
COOEt
COOCH^OAc
665 mg (1,10 mmol) acetoxymethyl-2-[ (4’R, S) -4,sethoxykarbonylkcetylthio-2’-oxokzetidin-l’-yl]-2-trif enylfosforanylidtnkcetátu v roztoku ve 20 ml toluenu se vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře. Pak se roztok zchladí a vloží na vrchol sloupce silikagelu. Sloupec se vymývá 5% ethylacetátem v benzenu, čímž se ve výtěžku 71 % získá 250 mg (0,78 mmol) olejovatého· produktu.
NMR--pektrum (CDCls, 5):
1,32 (3H, · s, J ·= 7 Hz),
2,30 (1H, s),
3,23 (1H, dd, Ji = 16 Hz, Ja = 2 Hz),
3.82 [1H, dd, Ji = 16 Hz, Js = 4 Hz),
4,26 (2H, q, J = 7 Hz),
5,42 (1H, dd, J3 = 4 Hz, J2 = 2 Hz),
5,55 (1H, d, J = 1,2 Hz),
5.82 (2H, s),
6,18 (1H, d, J = 1,2 Hz).
Příklad 28
Acetoxymethyl- (+ )-2-ethoxykarbonylme thyl-2-penem-3-karboxylát-S-oxid
COOEt
COOEt
COOCHZOCOCH3
320,5 mg (1 mmol) acetoxymethyl- ( + )-3-ethoxykarbonylmethylen-7-oxo-4-thia-l-azabicyklio[3.2.0]heptan-2-karboxylátu se uvede v reakci s 1 ekvivalentem kyseliny m-chlorperbenzioové při teplotě místnosti. Olejovitý zbytek se nechá krystalizovat z diethyletheru. Výsledný produkt se získá v kvantitativním výtěžku.
NMR-spektrum (CDC13, d):
1,28 a 1.30 (3H, t, J == 7 Hz),
2,14 (3H, s),
3,30 až 4,00 {2H, ta),
3,75 a 4,43 (2H, d, J = . 19 Hz),
4,17 (2H, q, I == 7 Hz),
4,89 a 4,98 (1H, dd),
H
C00CH20C0CH3
5,90 (2H, s).
Spektrum v infračerveném světle (CDC13, cm1):
1810, 1760, 1730.
Spektrum v ultrafialovém světle (nm):
294.
P ř í k 1 a d 29
Kyselina 3- (./J-hhddoxxethyllden) t7-oxot4t tthia-l-azabicyklo-[ 3.2.0 pheptan-2-karboxylová
a) Diisobutelaluminiumhydrid (2 ekvivalenty z 1,2 M roztoku v toluenu) se po · kapkách přidá k roztoku benzylt3-ethoxykaobonelmetУelent7-oxo-4-thia-TazabicyklΌ [ 3.2.0 ] -Уeptant2-kaoboxylátu [400 mg), přpraveného způsobem podle příkladu 14 ve 25 ml bezvodého tetoahedoofuoanu při teplotě —75 stupňů Celsia v dusíkové atmosféře. Směs se hodinu míchá, pak se nechá zteplat na teplotu místnosti a přidá se 10% vodný roz tok kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Výsledný produkt se čistí chromatografií na sloupci silikagelu při použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 80 : 20. Získá se 50 mg produktu. Spektrum v infračerveném světle má absorpční maxima při 1795 a 1745 cm-1.
b) 50 mg benzelt3t(ι(-hhedoxχythyllden)t t7-O)xэ-4-thia-l-azabicyklOt [3.2.0]-heptan-2219 2 7 3
-karboxylátu se rozpustí v 10 ml ethylacetátu, přidá se 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 100 mg 5% paládia na aktivním uhlí, směs se míchá ve vodíkové atmosféře 30 minut, vodná fáze se dvakrát promyje ethylacetátem, ' okyselí se 10% vodným roztokem ' kyseliny citrónové a dvakrát se extrahuje methylenchloridem. Získá se 18 mg výsledného produktu. Spektrum v · infračerveném světle . má absorpční maxima při ' 1795 a 1695 cm_1.

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT VYNALEZU
    Způsob výroby inhibitorů /3-aktamázy obecného vzorce I, kde
    Ri má výše uvedený význam, která se kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce CHO COOR’, kde
    R’ má význam uvedený svrchu pro R s výjimkou atomu vodíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV, kde jeden ze symbolů...............znamená jednotím chou a druhý dvojnou vazbu,
    R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyl nebo acetoxymethyl,
    Ri znamená hydroxymethyl nebo skupinu obecného vzorce /
    Ri \
    СООС^ COOR' (fy)
    CH3OCOR2 nebo COOR2, kde
    R2 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, vyznačující se tím, že se kondenzuje 4-acetoxyazetidin-2-on vzorce II ___ o-coch3 za přítomnosti báze s (-thioketoesterem obecného vzorce kde
    R’ a Ri’ mají svrchu uvedený význam, tato sloučenina se uvede v reakci s thionylchlorldem za přítomnosti pyridinu za vzniku sloučeniny obecného· vzorce V, o^—^fCt^cooc^g· COOR M kde
    R1’CH2—C (SH) ·=CHCOOC2H5 kde
    R’ a Ri mají svrchu uvedený význam, a tato sloučenina se převede · na sloučeninu obecného vzorce VII,
    R1‘ má svrchu uvedený význam skupiny CH2OCOR2 nebo COOR2, kde R2 má svrchu uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III,
    R C00R'(VII) coocj kde
    Ph znamená fenylovou skupinu a (III)
    R’ a Rf mají svrchu uvedený význam, dvoustupňovou reakcí s trifenylfosfinem za přítomnosti báze a ozónolýzou, přičemž tyto dva stupně mohou být provedeny v jakémkoliv pořadí za předpokladu, že se ozónolýza provádí v kyselém prostředí v případě, že se provádí až po reakci s trifenylfosfinem, načež se sloučenina obecného vzorce VII vaří pod zpětným chladičem s toluenem za vzniku sloučeniny obecného vzorce Г, kde
    R’ a Rť a symbol.. , mají svrchu uvedený význam a popřípadě se tato sloučenina, kde Ri’ znamená skupinu COOR2, převede redukcí této skupiny na sloučeninu obecného vzorce I, kde Ri znamená hydroxymethylovou skupinu, a/nebo se popřípadě hydrolýzou nebo hydrogenolýzou skupiny COOR* převede tato sloučenina na sloučeninu obecného vzorce I, kde R znamená vodík, přičemž exocyklická nebo endocyklická poloha dvojné vazby závisí na rovnováze mezi afinitou skupiny COOR a Ri к elektronům.
CS802289A 1979-04-06 1980-04-02 Method of making the inhibitor of the beta-lactamase CS219273B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7912168 1979-04-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS219273B2 true CS219273B2 (en) 1983-03-25

Family

ID=10504396

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS802289A CS219273B2 (en) 1979-04-06 1980-04-02 Method of making the inhibitor of the beta-lactamase

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4269771A (cs)
JP (1) JPS55139385A (cs)
AT (1) AT369371B (cs)
AU (1) AU536673B2 (cs)
BE (1) BE882621A (cs)
CA (1) CA1148143A (cs)
CH (1) CH645645A5 (cs)
CS (1) CS219273B2 (cs)
DE (1) DE3012975A1 (cs)
DK (1) DK144180A (cs)
FI (1) FI801080A (cs)
FR (1) FR2453162A1 (cs)
GB (1) GB2048857B (cs)
GR (1) GR66673B (cs)
HU (1) HU182118B (cs)
IE (1) IE49656B1 (cs)
IL (1) IL59760A (cs)
IT (1) IT1196407B (cs)
LU (1) LU82320A1 (cs)
NL (1) NL8001919A (cs)
SE (1) SE8002600L (cs)
SU (1) SU1152524A3 (cs)
YU (1) YU93880A (cs)
ZA (1) ZA802000B (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4500457A (en) * 1977-05-09 1985-02-19 Ciba-Geigy Corporation Process for preparing thia-aza compounds with a beta-lactam ring
AT365594B (de) * 1978-11-24 1982-01-25 Erba Farmitalia Verfahren zur herstellung von neuen 7-oxo-4-thia1-aza-bicyclo-(3,2,0)heptanderivaten
JPS5625110A (en) * 1978-12-18 1981-03-10 Bristol Myers Co Antibacterial
US4347183A (en) * 1981-02-02 1982-08-31 Schering Corporation Process for the synthesis of penems and carbapenems
NL8204720A (nl) * 1981-12-11 1983-07-01 Erba Farmitalia Werkwijze voor het bereiden van optisch actieve penemverbindingen.
NO831160L (no) * 1982-04-08 1983-10-10 Erba Farmitalia Fremstilling av substituerte penem-derivater
GB8321677D0 (en) * 1983-08-11 1983-09-14 Erba Farmitalia Preparation of penems
US6720445B2 (en) 2000-12-21 2004-04-13 Beacon Laboratories, Inc. Acetyloxymethyl esters and methods for using the same

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3905965A (en) * 1969-10-17 1975-09-16 Roussel Uclaf Process of total synthesis of cephalosporin derivatives and intermediates
US4053468A (en) * 1976-02-25 1977-10-11 Smithkline Corporation Process for preparing 7-oxo cephalosporins and 6-oxo penicillins
LU77306A1 (cs) * 1977-05-09 1979-01-18
AU3796278A (en) * 1977-07-13 1980-01-17 Glaxo Group Ltd Penams and azetidinones
US4168314A (en) * 1977-11-17 1979-09-18 Merck & Co., Inc. 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid
US4155912A (en) * 1977-12-14 1979-05-22 Bristol-Myers Company 2-Methylpenem-3-carboxylic acid antibiotics
JPS54117459A (en) * 1978-01-20 1979-09-12 Glaxo Group Ltd Novel lactam compound
GB2014574A (en) * 1978-02-16 1979-08-30 Glaxo Group Ltd Lactam Compounds
EP0010358A1 (en) * 1978-09-20 1980-04-30 Glaxo Group Limited Beta-lactam compounds, processes for their preparation, compositions containing them, intermediates of use in their preparation and methods for the production thereof

Also Published As

Publication number Publication date
ATA177480A (de) 1982-05-15
US4269771A (en) 1981-05-26
FR2453162A1 (fr) 1980-10-31
IE49656B1 (en) 1985-11-13
IE800668L (en) 1980-10-06
GB2048857A (en) 1980-12-17
SE8002600L (sv) 1980-10-07
AT369371B (de) 1982-12-27
CA1148143A (en) 1983-06-14
ZA802000B (en) 1981-04-29
IL59760A0 (en) 1980-06-30
CH645645A5 (de) 1984-10-15
SU1152524A3 (en) 1985-04-23
JPS55139385A (en) 1980-10-31
AU536673B2 (en) 1984-05-17
NL8001919A (nl) 1980-10-08
GR66673B (cs) 1981-04-08
IL59760A (en) 1983-07-31
IT8021099A0 (it) 1980-04-01
FI801080A (fi) 1980-10-07
DK144180A (da) 1980-10-07
AU5701580A (en) 1980-10-09
GB2048857B (en) 1983-05-25
HU182118B (en) 1983-12-28
DE3012975A1 (de) 1980-10-23
IT1196407B (it) 1988-11-16
BE882621A (fr) 1980-10-03
YU93880A (en) 1983-02-28
LU82320A1 (fr) 1980-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Burgess et al. Optically active building blocks from the SPAC reaction: a completely asymmetric synthesis of (4S-cis)-5-(cyclohexylmethyl)-4-hydroxy-2-pyrrolidinone, a statine analog
Šmit et al. Three-step synthetic pathway to fused bicyclic hydantoins involving a selenocyclization step
Franco et al. Novel syntheses of 5-aroyl-1, 2-dihydro-3H-pyrrolo [1, 2-a] pyrrole-1-carboxylic acids
Andreoli et al. . beta.-Lactams from ester enolates and silylimines: enantioselective synthesis of the trans-carbapenem antibiotics (+)-PS-5 and (+)-PS-6
CS219273B2 (en) Method of making the inhibitor of the beta-lactamase
FI82697C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla tautomera tioner.
Musser et al. Cytochalasin support studies. The C14-C19 subunit of cytochalasin C. Intramolecular 2+ 2 photochemical cycloaddition of vinyl sulfones
White et al. Stereoselective, biogenetically patterned synthesis of (.+-.)-aplysistatin
Yuste et al. 4-Hydroxy-2-butenolide. A versatile reagent for the synthesis of heterocyclic compounds
Joshi et al. An efficient synthesis of enantiomerically pure 3-hydroxy-β-lactams via zinc induced removal of a chiral auxiliary
Brambilla et al. Asymmetric syntheses of the 1-hydroxymethyl-2-hydroxy substituted pyrrolizidines (−)-macronecine,(−)-petasinecine,(−)-1-epi-macronecine,(+)-1-epi-petasinecine and (+)-2-epi-rosmarinecine
Kume et al. Efficient and practical synthesis of 1⊝ methylcarbapenems
Skarżewski et al. Cyclization of 1, 3-diaryl-3-phenylsulfanyl-1-propanols to thiochromans with the participation of [1, 3]-PhS shift
FI94252B (fi) Menetelmä peneemien valmistamiseksi
PT87927B (pt) Processo para a preparacao de acidos 3,5-dihidroxi-hepta-6-enoicos substituidos por 7-(1h-pirrol-3-ilo), das suas correspondentes delta-lactonas e sais, e de composicoes farmaceuticas que os contem
US4559406A (en) Process for the preparation of aminolactone carboxylic acid
Schweizer et al. Synthetic studies towards the total synthesis of providencin
RU2675238C1 (ru) Способ получения хиральных S-монотерпенилцистеинов
Hernandez et al. Syntheses of Substituted Succinimides by Radical. beta.-Fragmentation of Bicyclic Carbinol Amides. A New Expeditious Synthesis of 2-[2-(Methoxycarbonyl) ethyl]-3-[(methoxycarbonyl) methyl]-3-methylsuccinimide, the Ring-B Imide of Vitamin B12
JPS6310758A (ja) 光学活性ピロリジン誘導体、その製造方法及びその使用
JPS6019763A (ja) アゼチジノンチオエステル類の製造法
US4855437A (en) Prostanoids and synthesis thereof
Ha et al. Ester-imine condensations: preparation of racemic intermediates for the synthesis of the carbapenem antibiotics PS-5 and PS-6
Arnone et al. Asymmetric synthesis of gem-chlorofluorocyclopentane derivatives by intramolecular trapping of dihaloalkyl radicals
Bruché et al. Base-promoted cyclisation of hydrazonoyl chlorides bearing an alkynylsulphonyl group