FI94252B - Menetelmä peneemien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä peneemien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI94252B FI94252B FI894959A FI894959A FI94252B FI 94252 B FI94252 B FI 94252B FI 894959 A FI894959 A FI 894959A FI 894959 A FI894959 A FI 894959A FI 94252 B FI94252 B FI 94252B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- solution
- ethyl
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/86—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with only atoms other than nitrogen atoms directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pens And Brushes (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Electric Double-Layer Capacitors Or The Like (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Electrical Discharge Machining, Electrochemical Machining, And Combined Machining (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
94252
Menetelmä peneemien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee tehokkaita monivaiheisia menetelmiä kaavan (6) ja (6') mukaisten yhdisteiden valmista-5 miseksi kuten kaaviossa 3 alla on esitetty; ja tiettyjä välituotteita, jotka on määritelty alla olevin kaavoin (8) ja (9), joilla on erityistä arvoa näissä monivaiheisissa menetelmissä. Kaavojen (6) ja (6*) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia erilaisten peneemi-antibioottien esiyhdis-10 teinä, jotka on määritelty kaavoin (7) ja (7T) esitettyinä myöskin kaaviossa 3 alla.
Aikaisemmin on selostettu muutamia menetelmiä peneemi-antibioottien valmistamiseksi, joiden 2-asemassa on 2 substituenttina alkyyliryhmä tai tioeetteri-ryhmä, -SR , 15 kuten on havaittavissa kaavoissa (6), (6'), (7) ja (7') alla. Tioeetteri-yhdisteiden (6) ja (7) valmistamiseksi kahta tavallisempaa näistä menetelmistä on kuvattu kaavioissa 1 ja 2. Kaaviossa 1 vaihtoehtoien välituote mer-kaptaanin hopeasuolan saamiseksi on itse merkaptaani, jota 20 kuulemma on saatu suorittamalla trityloidun tiolin Zn/H+-pelkistys (Girijavallabhan ym., J. Antibiotics 39, 1182 (1986); US-patentti 4 584 133). Menard ym., US-patentti 4 272 437, ovat myöskin selostaneet menetelmiä, jotka ovat lähellä kaavion 2 menetelmiä, joita käytettiin yleisemmin .. 25 myöskin yhdisteiden (6') ja (7') syntesoimiseen. Esimer kiksi tyyppiä (K) olevien välituotteiden annetaan reagoida asylointiaineen kuten yhdisteen R5R6CH-C0C1 kanssa, jolloin muodostuu yhdisteitä, jotka ovat raken-30 teellisesti lähellä yhdistettä (L), jota puolestaan lämmitä tetään renkaan sulkemiseksi ja näin muodostuu mainittuja yhdisteitä (6') ja (7'). Katso myös julkistettua EP-pa-tenttihakemusta 199 446, jossa samalla tavalla valmistetaan alla olevan tyypin (6') ja (7') mukaisia yhdisteitä, 5 6 35 joissa R ja R on yhdistetty.
« 2 94252
Kaavio 1
Rdi_gSC03 "dJ--^SC®3 "h ICH2C02R ^ "h "H o* " 'cOjK* (A) «B>
10 H
RdJ_^SAg s ^ - f
AgN03 H C1C0R ^ —-► I-N-V e C02R®
15 (O
S
H " d!_^ SX^'ORf £. -jr/? 20 vahva _N___ emä s 0 ^ C02Re (D)
25 H
d T ^ a^-> s " Aa H _5-5-—► /-N-k e θ' C02R® 30 (E)
H
<jj l_/SySRg R 1 0^ N C02R® 35 2 (F) 94252 3
Viittauksia:
Girij avallabhan ym., J. Antibiotics 39, 1182
(1986); US-patentti 4 584 133, jossa OH
5 JL
d CHf^ e f R = J - , R on -CH2CH=CH2, R1 - β-naftyyli, R^ = C2H5' ' Jne# “ poistuva ryhmä.
10 DiNinno ym., US-patentti 4 610 823 (1986); Leanza ym., Tetradehdron 39, 2505 (1983), jossa
-f-SiO pd 1“X
CH3 E , R = -CH2CH=CH2 tai -CH20NO2, R* = CgHg, 15 H
R9 = alkyyli, aralkyyli, jne., Xa = poistuva ryhmä.
Katso myös Girijavallabhan ym., US-patenttien 4 443 373 ja 4 530 793 vaihtoehtoista yhdisteiden (E) syn- d p teesiä, joissa R on CHgCHOH- ja R on CH2CH=CH2 tai 20 CH2CH2OSi(CH3)3, yhdisteestä (A).
4 94252
Kaavio 2
H H
5 RaT_ ,SC03 r« _!- SC®3 11 CH0C02RD ^ n I-N” -N-.
O 'C02Rb (G) (H) 10
H
«Jf_ S02C12 li Cl 03P w 15 O*^ C02Rb (I)
H H
Ra I-£SC*3 Ra T_/SA, 20 \ .M. Α*Ν03 , \ .M, J-N-\" 3 . * /J-N-^ b O C02Rb 0"^ XC02Rb (J) (K) • 25 f,
H II
Ra Jf_^ S^^SEt C1CS2Et . pH CH3C6H5 /J-N-C h lämmitysw
O'' CO,RD
30 z CL) 5 94252
H HO
Ra J [_/ Sy SEt Ra J [_^ Sv^SEt
Γη 1 C10CO3H ^ \ I
5 ^- -k u, * J-N-IL , 0 C02Rb 0"^ C02Rb (M) (N)
H
Pa f - SRC
10 R \_/ s\/
RCSH R I I
J-N-L .
O ^ C02Rb (O) 15 Viittaus:
DiNinno ym., Tetrahedron Letters 23, 3535 (1982), jossa: +Si 0 I f
20 Ra = , Rb = -CH2CH=CH2, RC - -CH(CH3)2, -CH2CH2OH
jne. H
*Nämä vaiheet oletettuja U.K. 2 042 514:n alaviitteen 16 viittauksen perusteella.
Ghosez ym., Tetrahedron Letters 39, 2493 (1983) 25 ovat selostaneet 2-oksopenaamien synteesiä penisilliinistä G ja sen konversiota penisilliini G:n 2-alkoksipeneemi-johdannaisiksi. Japanese Kokai 84-115 788 (Chem. Abst. 96:34979y, Derwent Abst. 78700D) selostaa samoin hydroksi-ja karboksi-suojattujen 6-(1-hydroksietyyli)-2-oksopenaa- 30 mien konversiota vastaaviksi alkoksi-analogeiksi.
Lisäksi vaihtoehtoisia menetelmiä peneemien synte-soimiseksi ovat menetelmät, joita ovat selostaneet Dextraze ym., US-patentti 4 769 451? Pirie ym., US-patent-ti 4 751 297; Volkmann ym., US-patentti 4 739 047; 35 Brighty, US-patentti 4 695 626; Brighty ym., US-patentti 4 782 145; Perrone ym., J. Org. Chem., 51, 3413 (1986); 6 94252
Batastini ym., US-patetnti 4 631 150; UK-patenttlhakemus 2 187 448; Alpeglani ym., US-patentti 4 577 016; ja
Franceschl ym., J. Antibiotics 36, 938 (1983).
Kirjallisuudessa on ollut lukuisia selostuksia, 5 jotka käsittelevät 2-oksokarbapenaamien ja 3-oksokefaamien konversiota 2-(alkyylitio)-2-karbapeneemeiksi ja 3-alkyy-litio-3-kefeemeiksi enoliesterien kautta: 10 ° q'-°r1 C00Rh C00Rh (P) (Q)
R^SH
15 „ SR^ o'"
COOR
20 (R)
Jossa R^ on tavallinen karboksi-suojaryhmä, R^ on, esimerkiksi, difenyyli- tai dietyylifosforyyli, tosyyli, mesyy-li, tai trifluorimetaanisulfonyyli. Katso esimerkiksi 25 Sletzinger ym., Tetrahedron Letters 21, 4221 (1980);
Andrus ym., J. Am. Chem. Soc. 106, 1808 (1984); Evans ym., Tetrahedron Letters 26, 3787 (1985), ja 27, 3119 (1986)
Ja US-patentti 4 673 737; Ratcliffe ym., 21, 31 (1980); ibid. 1979, 4947; Salzmann ym., ibid. 21, 1193 (1980); 30 Melillo ym., ibid. 21, 2783 (1980); Iimori ym., ja J. Am. Chem. Soc. 105, 1659 (1983). Kuitenkin näiden karbapenee-mi-ketoni-ryhmien yhteydessä havaittu kemia on yleensä ollut käyttökelvoton 2-oksopeneemien tiolaktononi-karbo-nyyliryhmän osalta. Esimerkiksi mesyylikloridin tai mesyy- 7 94252 lianhydridin reaktiossa alla olevan tyypin (4) mukaisen yhdisteen kanssa muodostuu yhdistettä, joka on tyyppiä or1 n Ή-ίίΎ0 H |H Lso2ch3 ; (S) 10 kun taas joko tosyylikloridi tai triflyylikloridi ja tyypin (4) mukainen yhdiste muodostavat yhdistettä, joka on tyyppiä:
Τ' H
.✓tKf- s ° is r ^ H / Cl
*—N—K
cr C02R
(T) 20 Aivan äskettäin julkaistussa EP-patenttihakemukses- sa 257 419 on nimenomaan ilmoitettu, että alla olevaa tyyppiä (4) olevan yhdisteen annettiin reagoida difenyyli-fosforyylikloridin kanssa, jolloin muodostui difenyylifos-foryyliesteriä in situ, jonka vuorostaan annettiin reagoi-. , 25 da fenolin kanssa, jolloin muodostui yhdistettä, joka on tyyppiä CHjCHIOR1) _ 30 O-" ^ 2
0 ^ COOR
CU) hyvin alhaisin saannoin. Tämä patenttihakemus ei tarjoa 35 mitään erityistä tukea muiden potentiaalisten enolieste- 8 94252 reitä muodostavien reagenssien kuten triflyylikloridin vakuuttavalle laajemmalle käytölle, joka on todellisuudessa tunnettu kloorausaine, ei triflaatti-esteriä muodostava reagenssi (katso yllä; ja Hakimelahi ym., Tetrahedron 5 Letters, 1979, s. 3643 - 3644).
Olemme nyt keksineet tehokkaan monivaiheisen menetelmän peneemiantibioottien syntesoimiseksi, koottuna yhteenvetona kaavioksi 3. Erityisesti tämä keksintö koskee yhdistelmää seuraavien kemiallisten vaiheiden menetel-10 mistä: (1) -^(2) -►O) -►<«>» (1) -► (2) -► (3) -M4) M5) -►(«)» ja 15 (6‘) (4) -M5) -M6).
(6·) 20
Kaaviossa 3 erilaiset vaihtelevat symbolit määritellään seuraavasti: R on -CH2CX=CH2, -C^C^SifCH^)^, p-nitrobentsyyli, tai tavallinen radikaali, joka muodostaa esterin, joka . 25 hydrolysoituu fysiologisissa olosuhteissa; X on H tai Cl; R^· on tavallinen silyyli-suojaryhmä; 2 R on farmaseuttisesti hyväksyttävä radikaali; R^ ja R6, erillisinä, R5 on vety tai (C. Q)alkyyli; 6 7 y ^ 30 R on vety, metyyli, (C, „)alkoksi tai OR ; R on taval- ~ ö 8 linen hydroksi-suojaryhmä; ja R on vety, (C^_g)alkoksi tai OH; tai 5 6 R ja R yhdessä merkitsevät ryhmää -<CH2)aO(CH2)p- 9 94252 jossa m ja p ovat kumpiki nolla tai kokonaisluku 1-5, edellyttäen, että m:n ja p:n summa on ainakin 3; ja ja R® vastaavat Reittä ja R^:tta, paitsi että 8 5 7 R :n ollessa erillään R :stä, ryhmä OR on korvattu 5 OH:11a.
Kaavio 3 OR1 OR1 H u ίο Ai_,isce3 Ai._e*** a r« AgN03 t " ra nco2r xco2r (1) 15 or1 _s8* o V |\ cia-o^HQ, f
20 o* "-V
(2) or1 o 25 /iKv—T S^°^^‘N02 H 1 u U νβ.Πνβ. . ^ A-N-y emäs
θ' C02R
(3) 30 OR1 " 1, <F3CS02>20 t 35 }-N-1
0^ COjR
(4) 10 94252
Kaavio 3 (jatk.)
OR1 I H
5 0S02CP3 ί I 11 _2 I H HSR ^
-N-L
O' ^ C02R
(5) 10 OR1 A^L_fW SR2 H ^ | H ' -> ► 15 1-N-^
ox C02R
(6)
OH
20 1 ® 2 SR* (tai vastaava esteri, joka H % I hydrolysoituu fysiologisis-
H
„ sa olosuhteissa) y -"-\
C00H
. 25 <7> 11 94252
Kaavio 3 (j atk.) (5) (R5R6CH) -Cu (CN) „ H.,, 4 Π 5 or*
AJ s v cbrV
H % I
I_hJL-L - -—►
nO CO-R
10 2 (6Ί
OH
✓ Λγ chr5r8 15 iT ^ \ (tai vastaava esteri, joka
H
_M I hydrolysoituu fysiologisis- COOH sa olosuhteissa) (7’) 20 Tavanomaiset radikaalit, jotka muodostavat fysiolo gisissa olosuhteissa hydrolysoituvia estereitä, ovat tulleet yleisiksi β-laktaamialalla farmaseuttisesti hyväksyttävinä suoloina. Kuten kyseen ollessa lukuisista muista β-laktaami-antibiooteista, sellaisia "esi-lääke" -esterei- 25 tä käytetään yleensä suun kautta annettuina lisäämään ab-sorptiota maha-suoli-seudussa. Absorboiduttuaan ne hydrolysoituvat in vivo muodostaen vastaavaa peneemi-happoa.
3 4
Ensisijaisia esteri-radikaaleja ovat -CHR 0C0R tai 3 4 3 4 -CHR OCO2R , joissa R on vety tai metyyli ja R on 30 (C^_g)-alkyyli, eritylslmmin pivaloyylioksimetyyli ja 1-(etoksikarbonyylioksi)etyyli.
Tavanomaisia silyyli-suojaryhmiä ovat trimetyyli-. silyyli ja dimetyyli-t-butyylisilyyli. Jälkimmäinen on ensisijaisin johtuen helppoudesta liittää ja poistaa se, 35 sen omatessa samanaikaisesti erinomaisen stabilisuuden 12 94252 suoj aryhmänä tämän keksinnön erilaisten muiden menetelmä-vaiheiden aikana.
2
Farmaseuttisesti hyväksyttäviä R -radikaaleja on aikaisemmin määritelty alalla laajalti, kuten ilmenee seu-5 raavista alan aikaisemmista viittauksista: a) Hamanaka, US-patentti 4 614 737; b) Girijavallabhan ym., US-patentti 4 614 738; c) Hamanaka, US-patentti 4 619 924; d) Girijavallabhan ym., US-patentti 4 443 463; 10 e) Girijavallabhan ym., US-patentti 4 530 793; f) Girijavallabhan ym., Us-patentti 4 584 133; g) Ganguly ym., US-patentti 4 690 922; h) McCombie, julkaistu EP-patenttihakemus 61 205; i) Hamanaka, julkaistu EP-patenttihakemus 132 101; 15 j) Hamanaka, julkaistu EP-patenttihakemus 138 539; k) Perrone ym., julkaistu EP-patenttihakemus 199 490; l) Takemura ym., julkaistu EP-patenttihakemus 210 883; 20 m) Kirkup ym., julkaistu EP-patenttihakemus 238 285; n) Sunegawa ym., julkaistu EP-patenttihakemus 243 686; o) McCombie ym., julkaistu EP-patenttihakemus 25 257 602; ja p) DiNinno ym., Tetrahedron Letters 3535 (1982).
2
Ensisijaisia R :n merkityksiä, joita on alalla aikaisemmin keksitty (todettavissa juuri edellä olevien viittausten luetteloa alhaisemmista kirjauksista) ovat 30 seuraavat: (C14)alkyyli (b, e, h, p), (1,3-dioksasyklopent- 4-yyli)metyyli (a), (l,3-dioksasyklopenta-2-yyli)metyyli (a), (2-okso-l,3-dioksasyklopent-4-yyli)metyyli (a), (l-metyyli-2-imidatsolyyli)metyyli (i), piperidiinometyyli 35 (k), 2-hydroksietyyli (b, e, h), 2-(p-nitrobentsyylioksi- 13 94252 karbonyyllamino)etyyli (e, H), 2-(piperidiino)etyyli (b), 2-(pyrrolidlino)etyyll (b), 2-(morfoliino)etyyli (b), 2-(4-(allyylioksikarboyyli)piperatsiino)etyyli (b), 1- okso-3-tiolanyyli (cls ja/tai trans) (c), 1,l-diokso-3-5 tiolanyyli (c), l-okso-3-tianyyli (cls ja/tai trans) (c), 1,l-diokso-3-tianyyli (c), l-okso-4-tianyyli (cls ja/tai trans) (c), 1,l-diokso-4-tianyyli (c), 4-hydroksl-3- tlolanyyll (m), 4-hydroksi-l-okso-3-t±olanyyll (cls ja/tai trans) (m), 4-hydroksi-l,l-diokso-3-tiolanyyli (in), 4-hyd-10 roksi-3-furyyli (m), 1,3-dioksasykloheks-5-yyli (a), 2- okso-l,3-dioksasykloheks-5-yyli (a), l-(p-nitrobentsyy- lioksikarbonyyli)-3-pyrrolidinyyli (e, f), 2-okso-3-pyr- rolidinyyli (j, o), l-metyyli-5-(dimetyyliaminokarbonyy-li)-3-pyrrolidinyyli (n), l-metyyli-5-(2-dimetyyliamino- 15 karbonyyli)etyyli-3-pyrrolidinyyli (n), ja trans-4-hydrok- si-l-(bentsyylioksikarbonyyli)-3-pyrrolidinyyli (m).
2
Erittäin ensisijaisimpia R :n merkityksiä tässä keksinnössä ovat -C2H5, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2OH, O- · 7o>°' O»*' . ja -CH,CH,NHCOCH,-{^ VnO .
:· 25 2 2 a 2 w
Ensisijaisia -CHR5R®:n merkityksiä, niin ikään alalla aikaisemmin keksittyjä, ovat metyyli, hydroksime-tyyli, 2-tetrahydrofuryyli, 2-tetrahydropyranyyli tai me-30 toksimetyyli. Usein hydroksimetyyli-ryhmän annetaan reagoida edelleen, jolloin muodostuu, esimerkiksi, karbamaat-tia.
Edellä mainittujen menetelmien lisäksi, tämä keksintö koskee myös erityisesti uusia kaavojen (3) ja (5) 35 mukaisia väliyhdisteitä, jotka on esitetty yhdistetyssä muodossa kaavana 14 94252 OR1 ^hC,, - 1—N f— xz
\C02R
jossa R ja ovat edellä määriteltyjä; ja Z, X1 ja yhdessä merkitsevät ryhmää 10 tai Z, X1 ja X^ erikseen, X1 ja X^ ovat kumpikin vety, ja Z on p-nitrofenyylioksikarbonyyli; ja tiettyjä uusia väliyhdisteitä, joiden kaava on 15 0R1 . H 9
/ CH20R
H V, .
H 1 — (»
O'' N C0,R
20 * 9 jossa R ja R ovat edellä määriteltyjä; ja R on metoksi- metyyli, bentsyylioksimetyyli tai 2-tetrahydropyranyyli.
Nämä yhdisteet sisältyvät myöskin edellä olevan avaramman 25 kaavan (6') piiriin.
Tämä keksintö, joka on helposti suoritettavissa, antaa tehokkaan menetelmän peneemi-antibioottien valmistamiseksi, joiden kaava on (7) tai (7')· Tämän menetelmän ensimmäisessä vaiheessa kaavan (1) 30 mukaisen trifenyylimetyylitio-yhdisteen annetaan reagoida, heikosti emäksisen amiinin kuten pyridiinin kahden tai useamman mooliekvivalentin läsnäollessa ja pimeässä, ho-peanitraatin (ainakin yhden mooliekvivalentin, tavallisesti ylimääräisen, esim. 1,5-2 mooliekvivalentin) kanssa, 35 jolloin muodostuu vastaavan merkaptaanin hopeasuolaa. Tämä 15 94252 reaktio suoritetaan tavallisesti reaktion suhteen inertis-sä liuottimessa, kuten metanolissa. Lämpötilassai ei ole ratkaisevaa merkitystä, mutta alemmat lämpötilat esim. -25 - 25 °C, ovat yleensä ensisijaisia, 0-5 eC:n olles- 5 sa erityisen tarkoituksenmukainen ja tyydyttävä. Hopeasuo-la-väliyhdiste muutetaan yleensä eristämättä suoraan rik-kivety-kaasuylimäärän kanssa merkaptaaniksi. Hopea otetaan talteen sulfidina suodattamalla ja merkaptaani (2) otetaan talteen emäliuoksesta tavanomaisin menetelmin kuten uut-10 tamalla ja haihduttamalla liuotin pois.
Tässä käytettynä, ilmaisu "reaktion suhteen inertti liuotin" tarkoittaa liuotinta, joka ei ole vuorovaikutuksessa lähtöaineiden, reagenssien, väliyhdisteiden tai tuotteiden kanssa siten, että sillä olisi haitallisia vai-15 kutuksia halutun tuotteen saantoon.
Toisessa vaiheessa merkaptaanin (2) annetaan reagoida pääasiallisesti yhden mooliekvivalentin kanssa 4-nitrofenyyli-klooriformiaattia, jolloin muodostuu kaavan (3) mukaista välituote-yhdistettä. Tämä vaihe suoritetaan 20 siten, että läsnä on pääasiallisesti yksi mooliekvivalent-ti tertiääristä amiinia, ensisijaisesti di-isopropyyli-etyyliamiinia ja/tai dimetyyliaminopyridiiniä, tavallisesti reaktion suhteen inertissä liuottimessa kuten tetrahyd-rofuraanissa, ja suoritetaan ensisijaisesti alemmissa läm-25 pötiloissa, esim. -25 - 25 eC:ssa, tarkoituksenmukaisesti I · * 0-5 eC:ssa. Haluttaessa välituote (3) eristetään ja luonnehditaan tavallisin menetelmin. Kuitenkin ensisijaista on käyttää yksinkertaisesti aluksi saadun kaavan (3) mukaisen yhdisteen liuosta suoraan seuraavassa vai-30 heessa.
Kolmannessa vaiheessa välituote (3) syklisoidaan vahvan emäksen läsnäollessa, jolloin muodostuu haluttua kaavan (4) mukaista 2-oksopeneemiä, tunnettua yhdistettä, esimerkiksi kun R on allyyli. Ensisijaisesti tämä vaihe 35 suoritetaan kaavan (3) mukaisen yhdisteen liuoksessa reak- 16 94252 tlon suhteen inertissä lluottlmessa kuten tetrahydrofuraa-nlssa. Ensisijainen vahva emäs on litiumheksametyylidisi-lyyliamidi samassa reaktion suhteen inertissä liuottimes-sa, jota käytetään yleensä suurin mooliylimäärin (esim.
5 3-5 mooliekvivalenttia). Tämä emäs, hankittu tavallises ti 1-molaarisena liuoksena tetrahydrofuraanissa, laimennetaan yleensä (esim. noin 0,1 - 0,2-molaariseksi) tetrahydrof uraanilla ja jäähdytetään alhaiseen lämpötilaan) esim. -50 - 100 °C:seen, tarkoituksenmukaisesti 10 -78 °C:seen, asetoni-kuivajää-hauteen lämpötilaan. Lisä tään annoksittain kaavan (3) mukaisen yhdisteen liuosta samassa liuottimessa säilyttämällä sama alhainen lämpötila. Reaktio, joka on pääasiallisesti tapahtunut loppuun lisäyksen päätyttyä, on tarkoituksenmukaista sammuttaa 15 ylimääräisellä etikkahapolla ja 2-oksopeneemi (4) eristetään tavanomaisin konsentrointi- ja uuttamismenetelmin.
Seuraavassa vaiheessa 2-oksopeneemin (4) annetaan reagoida vastatislatun triflic-anhydridin, tavallisesti lievän mooliylimäärän kanssa, alemmassa lämpötilassa 20 (0 - -90 °C:ssa, tarkoituksenmukaisesti -78 °C:ssa), reak tion suhteen inertissä liuottimessa kuten metyleeniklori-dissa siten, että läsnä on mooliylimäärin (yleensä 4-6 mooliekvivalenttia) tertiääristä amiinia, ensisijaisesti di-isopropyylietyyliamiinia. Haluttaessa, muodostunut kaa-]: 25 van (5) mukainen enolinen triflaatti-esteri eristetään kromatografioimalla reaktioseos silikageelillä ja suorittamalla luonnehdinta. Kuitenkin tämä on tarpeetonta, reak-tioliuoksen soveltuessa hyvin suoraan reaktioon sopivan reagenssin kanssa seuraavassa vaiheessa.
30 Tämän sarjan viidennessä vaiheessa, eräässä sen . ensisijaisista suoritusmuodoista, sopivan merkaptaanin, • 2 R SH, liuos, tarkoituksenmukaisesti liuotettuna samaan reaktioon suhteen inerttiin liuottimeen kuten metyleeni-kloridiin, lisätään annoksittain kylmään triflaatti-este-35 rin (5) liuokseen, yleensä antamalla lämpötilan ko- » 17 94252 hota enintään noin 10 - 40 ®C alkuperäisestä arvostaan noin 0 - -90 ®C:sta. Reaktion tapahduttua loppuun haluttu kaavan (6) mukainen peneemi-välituote eristetään tavanomaisin menetelmin, joista esimerkkejä alla.
5 Mainitussa viidennessä vaiheessa, toisessa sen en sisijaisista suoritusmuodoista, sopivan kuprosuolan (RSR6CH)2Cu(CN)n Lin+1 jossa Rö ja Rö ovat edellä määriteltyjä ja n on nolla tai 1, liuoksen samassa tai toisessa reaktion suhteen inertis-10 sä liuottimessa, annetaan reagoida triflaatin (5) kanssa samalla tavalla, kaavan (6') mukaisten peneemi-välituotteiden valmistamiseksi. Kuitenkin, kun R^ on hydroksisuo-jaryhmä, yleensä on ensisijaista käyttää kuprosuolaa, jossa n on nolla.
15 Kun R on tavallinen radikaali, joka muodostaa es terin, joka hydrolysoituu fysiologisissa olosuhteissa, ja 2 radikaalissa R olevan aminon suojaryhmän puuttuessa, tai 5 6 hydroksi-suojaryhmän radikaalissa R R CH, peneemi-anti-bioottia saadaan poistamalla tavalliseen tapaan silyyli-20 suojaryhmä, esim. menetelmin, joita on erityisesti esitetty esimerkkeinä alla. Kun R on -CHjCX-CI^, -C^CI^SiiCHg tai p-nitrobentsyyli, tarvitaan lisäksi tavallinen kemiallinen vaihe kaavan (7) tai (7') mukaisen happamen peneemi-antibiootin, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan 25 muodostamiseksi.
• · «
Kun R on -CI^CX^C^, ryhmä poistetaan parhaiten antamalla vähintään yhden mooliekvivalentin hapon, kuten 2-etyyliheksaanihapon, alkalimetallisuolaa vaikuttaa siihen reaktion suhteen inertissä liuottimessa kuten etyyli-30 asetaatissa siten, että läsnä on katalyyttisin määrin tri-fenyylifosfiinia ja tetrakis(trifenyylifosfiinipalladiumia, jolloin muodostuu suoraan peneemi-antibiootin al- 2 kalimetallisuolaa. Kun R :ssa on allyylioksikarbonyyli-ryhmän suojaama typpi, mainittu ryhmä poistetaan samalla 35 menetelmällä.
18 94252
Kun R on -Cl^CI^Si(CH^)^, ryhmä poistetaan parhaiten dimetyyli-t-butyylisilyyli-suojaryhmällä, käyttämällä ensisijaisesti mooli-ylimäärä tetrabutyyliammoniumfluori-dia reaktion suhteen inertissä liuottimessa kuten tetra-5 hydrofuraanissa.
Kun R on p-nitrobentsyyli, ryhmä poistetaan yleensä tavallisen hydrogenolyysin avulla jalometalli-katalyylil- lä, ensisijaisesti palladiumilla, esimerkiksi hiilellä 2 olevan palladiumilla. Kun R :ssa on typpi-suojaryhmä kuten 10 bentsyylioksikarbonyyli, mainittu ryhmä poistetaan samalla menetelmällä.
Kun sivuketjussa on tavallinen hydroksi-suojaryhmä 7 R , sekin poistetaan tavanomaisin menetelmin. Ensisijaisia tämän luokan ryhmiä ovat metoksimetyyli, bentsyylioksime-15 tyyli ja tetrahydropyranyyli, jotka hydrolysoidaan vesipitoisella hapolla ja/tai hydraamalla.
Tässä reaktiosarjassa tarvittavat merkaptaanit ovat yleensä tunnettuja tai saatavissa tavallisin menetelmin. Ensisijaisia menetelmiä 3S-merkaptotiolaani-lR-oksidin 20 syntesoimiseksi on selostettu erityisesti alla.
Kaavan (7) mukaisia peneemi-antibiootteja, samoin kuin niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ja es-tereitä, käyhtetään lääketieteessä menetelmien mukaisesti, joita on selostettu edellä mainituissa viittauksissa.
25 Erityisesti kiinnitetään huomiota siihen, että kaa- 2 *·· van (6) mukaisia yhdisteitä, joissa R on
<fcis) I
30 käytetään vastaavan Hamanaka’n tuotten, US 4 619 924, val- • mistamiseen, s.o. edellä olevan kaavan (7) mukaisen yhdis- 2 teen, tai esterin, jossa R :11a on sama merkitys. Nämä tuotteet ovat diastereoisomeerien seosta, joista toisessa 2 2 35 R on lR-okso-3S-tiolanyyli ja toisessa R on lS-okso-3R- « 19 94252 tiolanyyli. Häistä ovat ensisijaisia 1R,3S-isomeeri, jonka kaava on H0 » H '>n\ V—S ---(10) I-n—-4
>—OH
ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja esterit. 10 Tämä ei johdu ainoastaan siitä, että nämä yhdisteet, ja niiden useat välittömät esiyhdisteet, ovat yksityisiä homogeenisia yhdisteitäs, sellaisia, että lopullisten tuotteiden laatu on paljon paremmin kontrolloitavissa suhteessa aikaisemmin selostettuun diastereomeeri-seokseen (tär-15 keä tekijä kliinisessä käytössä), vaan koska niillä osoittautuu olevan kliinisiä etuja Hamanaka’n diastereomeeri-seokseen verrattuna.
Puhdasta diastereomeerista, kaavan (10) mukaista bakteerien vastaista yhdistettä, sen suoloja ja sen este-20 reitä on testattu, seostettu ja käytetty menetelmien mukaisesti, joita on selostettu yksityiskohtaisesti edellä siteeratussa viittauksessa Hamanaka, US-patentti 4 619 924, liitettynä täten viitteeksi. Siinä selostetun ihmisen annosrajojen puitteissa ensisijaisempi näiden yh-25 distelden annosalue on noin 10 - 80 mg/kg/päivä, sekä suun ·' kautta että parenteraalisesti. Nämä luvut ovat vain kuvaa via, koska eräissä olosuhteissa hoitava lääkäri toteaa edullisemmaksi käyttää näiden rajojen ulkopuolisia annostuksia. In vivo hydrolysoituvat esterit, erityisesti piva-30 loyylioksimetyyli-ja l-(etoksikarbonyylioksi)etyylieste- rit, ovat ensisijaisia suun kautta käytettäessä, kun taas * natrium- ja kaliumsuolat ovat erityisen ensisijaisia pa- renteraalista käyttöä varten.
Seuraavat esimerkit on esitetty kuvaamistarkoituk-35 sessa eikä niitä ole suunniteltu rajoittamaan tätä keksin- « « 20 94252 töä, jonka monet variaatiot ovat mahdollisia keksinnön piirin ja hengen puitteissa.
Esimerkki 1
Allyyli-2- [ 4R-merkapto-3S- (1R- (dime tyyli-t-butyyli-5 silyylioksi)etyyli)-2-atsetidinon-l-yyli]asetaatti
Liuos, jossa oli 20 g (33,2 mmoolia) allyyli-2-[4R-(trif enyylimetyylitio) -3S- (1R- (dimetyyli-t-butyylisilyyli-oksi)etyyli)-2-atsetidinon-l-yyli]asetaattia (Jeff ym., Tetrahedron, voi. 39, 2505 - 2513, 1983; US-patentti 10 4 610 823) 600 ml:ssa metanolia jäähdytettiin 0 °C:seen, ja käsiteltiin 5,94 ml:n (73 mmoolia) kanssa pyridiiniä. Seuraava osa reaktiosarjasta suoritettiin reaktiopullossa, joka oli suojattu valolta. Liuokseen lisättiin kiinteätä hopeanitraattia (10,2 g, 60 mmoolia) ja reaktioseosta se-15 koitettiin 1,5 tuntia pitämällä lämpötila 0 °C:ssa. Tämän reaktion päätyttyä astiaan johdettiin hitaasti rikkivety-kaasua jatkuvasti sekoittaen. Tumma seos suodatettiin sitten Celite'n läpi ottamalla talteen hopeasulfidi ja suodos haihdutettiin kuiviin. Orgaaninen jäännös jaettiin etyyli-20 asetaattiin ja suolaliuokseen liukeneviin osiin. Kerrokset erotettiin ja vesifaasi uutettiin uudelleen tuoreella etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin sitten kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotetta, jota käytettiin suoraan : 25 seuraavassa vaiheessa.
Esimerkki 2
Allyyli-2 - [4R- (4-nitrofenyylioksikarbonyylitio) -3S-(1R-(dimetyyli-t-butyylisilyylioksi)etyyli-2-atsetidinon-1-yyli]asetaatti 30 Valmistettiin liuos, jossa oli 4,06 g (33,2 mmoolia) dimetyyliaminopyridiiniä ja 6,69 g (33,2 mmoolia) 4-nitrofenyyliklooriformiaattia 700 ml:ssa THF:a. Liuos jäähdytettiin 0 °C:seen ja käsiteltiin samanaikaisesti liuoksen kanssa, jossa oli koko edellisen esimerkin otsi-35 kon tuote-erä 60 ml:ssa THF:a, ja erillisen liuoksen kans- 21 94252 sa, jossa oil 5,78 ml (33,2 mmoolla) di-isopropyylietyyli-amiinia 60 ml:ssa THF:a. Lisäys vaati 0,5 tuntia ja muodostui valkeata sakkaa. Sen jälkeen kun seosta oli sekoitettu 5 minuuttia, reaktioseos suodatettiin ilmakehän kos-5 teudelta suojattuna ja tämän otsikon tuotteen suodatettu liuos pantiin vakio-lisäyssuppiloon ja käytettiin heti seuraavassa vaiheessa.
Osa tästä liuoksesta, pienen silikageeli-erän läpi suodattamisen jälkeen C0Cl^:a eluenttina käyttäen, luon-10 nehdittiin 1H-NMR:n avulla (300 MHz), jonka delta-arvot olivat: 8,22 (2H, d, J=8 Hz), 7,29 (2 H, d,J-8 Hz), 5,74-5,89 ((1H, ddd, J=18 Hz, 12 Hz, J=6 Hz), 5,46 (1H, d, J=2 Hz), 5,25 (1H, d, 3=18 Hz), 5,17 (1H, d, J-12 Hz), 4,57 (2H, d, 3=6 Hz), 4,25 (1H, dq, J»6 Hz, J=5Hz), 4,10 (1H, 15 d, J=19 Hz), 3,90 (1H, d, J=19 Hz), 3,27 (1H, dd, J=5 Hz, 3=2 Hz), 1,26 (3H, d, 3=6 Hz), 0,84 (9H, s), 0,06 (3H, s), 0,04 (3H, s).
Esimerkki 3
Allyyli-5R,6S-2-okso-6-[1R-(dimetyyli-t-butyylisi-20 lyylioksi)etyyli]penaami-3-karboksylaatti
Edellisen esimerkin tuotteen koko liuos lisättiin 133 ml:aan (133 mmoolia) 1,05-molaarista litium-heksame-tyylidisilyyliamidia (THF:ssa), joka oli aikaisemmin laimennettu 1000 ml:lla THF:ä ja jäähdytetty -78 °C:seen. 25 Lisäys kesti 0,5 tuntia ja liuos muuttui kirkkaan keltaiseksi. Lisättiin etikkahappoa (38 ml, 664 mmoolia) ja reaktioseosta sekoitettiin 10 minuuttia. Konsentroimalla poistettiin noin puolet liuottimesta ja jäljellä oleva osa laimennettiin dietyylieetterillä 2,7 litran tilavuiseksi. 30 Eetteriliuos pestiin kyllästetyllä vetykarbonaatti-liuok-sella, kyllästetyllä suolaliuoksella ja sitten kuivattiin natriumsulfaatilla. Orgaaninen faasi konsentroitiin ja jäännös suodatettiin silikageeli-patjan läpi eluoimalla seoksella, jossa oli 15 % etyyliasetaattia heksaanissa. 35 Saatiin 6,98 g (56 %) tämän otsikon tuotetta vahamaisena » 22 94252 kiinteänä aineena; sp. 45 - 48 °C; *H-NMR (CDCl^, 300 MHz) delta; 5,78 - 5,94 (1H, ddd, J=18 Hz, J«=ll Hz, J=7 Hz), 5,51 (1H, d, J-2 Hz), 5,32 (1H, d, J=18 Hz), 5,25 (1H, d, J-ll Hz), 5,00 (1H, s), 4,65 (2H, d, J=7 Hz), 4,32 (1H, 5 dt, J=7 Hz, J-4 Hz), 3,54 (1H, dd, J=4 Hz, J-2 Hz), 1,28 (3H, d, J-7 Hz), 0,86 (9H, s), 0,07 (3H, s), 0,05 (3H, s); C13-NMR(CDC13, 75,43 MHz) delta: 199,0, 169,0, 163,4, 130,4, 119,6, 71,7, 67,1, 66,1, 64,6, 62,4, 25,6, 22,5, 17,9, -4,2, -5,1; 10 m/e laskettu yhdisteelle C^^H^gNO^SSitP-tBu]: 328,0675, saatu: 328,0615.
Esimerkki 4
Allyyli-5R,6S-[1R-(dimetyyli-t-butyylisilyyliok-si)etyyli]-2-(trifluorimetaanisulfonyylioksi)peneemi-3-15 karboksylaatti
Liuosta, jossa oli 100 mg (0,260 mmoolia) edellisen esimerkin otsikon tuotetta 5 mlrssa metyleenikloridia, käsiteltiin 0,180 ml:n (1,03 mmoolia) kanssa di-isopropyy-lietyyliamiinia. Tämä kirkas liuos jäähdytettiin sitten 20 -78 °C:seen kuivajää-asetoni-hauteessa. Lisättiin vasta- tislattua triflic-anhydridiä (0,045 ml, 0,270 mmoolia) ja kirkasta liuosta sekoitettiin tunnin ajan -78 °C:ssa, jolloin muodostui tämän otsikon tuotteen kylmää liuosta, jota käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa.
25 Pieni erä tästä liuoksesta puhdistettiin kromato- grafioimalla silikageelillä, minkä jälkeen seurasi kiteyttäminen alhaisessa lämpötilassa (-78 °C) pentaanista; sp. 40 eC; 1H-NMR(CDCl^, 300 MHz)delta: 5,84 - 5,98 (1H, ddd, J=18 Hz, J-12 Hz, J«6 Hz), 5,73 (1H, d, J=2 Hz), 5,37 30 (1H, dd, J=18 Hz, J=1 Hz), 5,25 (1H, dd, J=12 Hz, J=1 Hz), 4,73 (2H, dd, J=6 Hz, J-lHz), 4,25 (1H, dq, J=6 Hz, J=4
Hz),, 3,86 (1H, dd, J=4 Hz, J=2 Hz), 1,24 (3H, d, J-6 Hz), 0,87 (9H, s), 0,08 (6H, s); m/e laskettu yhdisteelle c1^H1^N0^S2SiF3[P-tBu]: 460,0168, 35 saatu: 460,0246.
Il III i *ι|li I I i ttl 23 94252
Esimerkki 5
Allyyli-5R,6S-6-[lR-(dimetyyli-t-butyylisilyyliok-si) etyyli] —2— [ (lR-okso-3S-tiolanyyli)tio]peneemi-3-karbok-sylaatti 5 Liuosta, jossa oli 69 mg (0,388 nunoolia) 3S-(ase- tyyli tio)tiolaani-lR-oksidia 5 ml:ssa metyleenikloridia, käsiteltiin 5 ml:n kanssa vettä ja jäähdytettiin 0 °C:seen. Sekoitettuun seokseen lisättiin 0,78 ml (1,56 mmoolia) 2,0-mol. natriumhydroksidia ja annettiin olla 10 palkoillaan 0,5 tuntia. Reaktioseos sammutettiin 0,089 ml:11a (1,56 mmoolia) etikkahappoa ja uutettiin 5 x 10 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaninen faasi kuivattiin nat-riumsulfaatilla, suodatettiin ja käsiteltiin sitten 0,135 ml:n (0,780 mmoolia) kanssa di-isopropyylietyyliamiinia. 15 Tämän liuoksen annettiin olla paikoillaan suoritettaessa loppuun edellisen esimerkin käsittely. Sitten se lisättiin edellisen esimerkin koko kylmään liuosmäärään 0,5 tunnin aikana pitämällä lämpötila -65 eC:n alapuolella koko lisäyksen ajan. 18 tunnin kuluttua -78 °C:ssa oltuaan 20 reaktioseosta käsiteltiin 10 ml:n kanssa vettä ja annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Tuote uutettiin mety-leenikloridilla ja orgaaninen faasi pestiin suolaliuoksella ja sitten kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Silika-geelin läpi suodattamisen jälkeen saatiin 129 mg (98 %) 25 tämän otsikon tuotetta; sp. 131 - 134 °C; H-NMR(CDC13, 300 MHz)delta: 5,80 - 5,96 (1H, ddd, J=18 Hz, J=12 Hz, J=6 Hz), 5,62 (1H, d, J=2 Hz), 5,35 (1H, dq, J=18 Hz, 3=2 Hz), 5,19 (1H, dq, J=12 Hz, J=2 Hz), 4,66 (2H, m), 4,21 (1H, dq, 3=7 Hz, J=3 Hz), 3,93 (1H, dd, J=14 30 Hz, J=7 Hz), 3,67 (1H, dd, J=3, J=2 Hz), 3,56 - 3,72 (1H, m), 3,09 (1H, m), 2,54 - 2,84 (4H, m), 1,23 (3H, d, 3=7 Hz), 0,85 (9H, s), 0,05 (6H,s); C13-NMR(CDC13, 75,43 MHz)delta: 171,9, 159,4, 150,8, 131,7, 118,7, 118,5, 71,8, 65,7, 65,2, 64,1, 61,7, 52,7, 46,7, 33,2, 25,7, 22,5, 35 17,9; 24 94252 m/e laskettu yhdisteelle C^^Hj^NOgSgSitP-tBu]: 446 0587, saatu: 446 0597.
Esimerkki 6
Allyyli-5R, 6S-6-( lR-hydroksietyyli)-2-[(lR-okso-3S-5 tiolanyyli)tio]peneemi-3-karboksylaatti
Liuosta, jossa oli 100 mg (0,198 mmoolia) edellisen esimerkin otsikon tuotetta 2 ml:ssa kuivaa THF:a ja 0,114 ml etikkahappoa, käsiteltiin 0,594 ml:n (0,594 mmoolia) kanssa 1-mol. tetrabutyyliammoniumfluoridia ja liuosta 10 sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Reaktioseos kaadettiin seokseen, jossa oli 50 ml etyyliasetaattia ja 10 ml vettä. Liuoksen pH säädettiin arvoon 6,4 lisäämällä 20 %:sta kaliumasetaatin vesiliuosta. Orgaaninen faasi poistettiin ja vesikerros pestiin vielä kaksi kertaa 20 15 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin sitten kuiviin. Jäännös kromatografioitiin silikageelillä (32 - 63 mikronia) seoksella, jossa oli 15 % metanolia etyyliasetaatissa. Saatiin 70,6 g (92 %) tämän otsikon tuotetta 20 kiinteänä aineena; sp. 151 - 155 eC; 1H-NMR(DMS0-d-6, 300 MHz)delta: 5,96 (1H, m), 5,82 (1H, d, J=3 Hz), 5,45 (1H, dd, J=18 Hz, J=3 Hz), 5,31 (1H, s,), 5,29 (1H, dd, J=12 Hz, J=3 Hz), 5,78 (1H, dd, J«18 Hz, J=6 Hz), 5,65 (1H, dd, J=18 Hz, J«6 Hz), 3,77 - 4,12 (4H, m), 3,08 (1H, m), ·. 25 2,67 - 2,98 (3H, m), 2,49 (1H, m), 1,23 (3H, d, J=7 Hz); C13-NMR (DMSO-d-6, 75,43 MHz) delta: 173,5, 158,9, 153,6, 132,4, 117,6, 116,2, 71,3, 71,2, 64,6, 63,8, 60,4, 52,2, 46,3, 33,4, 21,4.
Esimerkki 7 30 Natrium-5R, 6S-6- (lR-hydroksietyyli) -2- [ (lR-okso-3S- tiolanyyli)tio]peneemi-3-karboksylaatti
Liuosta, jossa oli edellisen esimerkin otsikon tuotetta (30 mg, 0,077 mmoolia) 1 ml:ssa metyleenikloridia, käsiteltiin 0,058 ml:n (0,081 mmoolia) kanssa natriumetyy-35 liheksanoaatin etyyliasetaatti-liuosta (1,39 mmoolia/ml).
25 94252
Reaktioseosta käsiteltiin 6 mg:n (0,0223 mmoolia) kanssa trifenyylifosfiinia ja 6 mg:n (0,005 mmoolia) kanssa tet-rakis(trifenyylifosfiini)palladiumia 0,5 ml:ssa metyleeni-kloridia. Seosta sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpö-5 tilassa. Lisättiin etyyliasetaattia (30 ml) ja seos suodatettiin, jolloin saatiin raakaa tuotetta. Jälkimmäinen liuotettiin tislattuun veteen ja käsiteltiin pienen määrän kanssa aktivoitua hiiltä, suodatettiin ja suodos lyofili-soitiin, jolloin saatiin tämän otsikon tuotetta, 10,5 mg; 10 1H-NMR(DMSO-d-6, 300 MHz)delta: 5,52 (1H, d, J=3 Hz), 5,24 (1H, brs), 3,74 - 3,96 (2H, m), 3,50 - 3,66 (2H, m), 2,88 - 2,98 (1H, m), 2,70 - 2,86 (1H, m), 2,44 - 2,60 (2H, sekoittunut, 2,2 - 2,36 (1H, m), 1,14 (3H, d, J=7 Hz).
Esimerkki 8 15 Allyyli-5R,6S-6-[1R-(dimetyyli-t-butyylisilyyliok- si)etyyli]-2-[(1,l-diokso-3R- ja 3S-tiolanyyli)tio]penee-mi-3-karboksylaatti
Liuosta, jossa oli 50 mg (0,129 mmoolia) esimerkin 3 otsikon tuotetta 0 °C:ssa 4 ml:ssa metyleenikloridia, 20 käsiteltiin 0,089 ml:n (0,51 mmoolia) kanssa di-isoproyy-lietyyliamiinia. Tämä kirkas liuos jäähdytettiin sitten -78 °C:seen kuivajää-asetoni-hauteessa. Lisättiin vasta-tislattua trifluorimetaanisulfonihappoanhydridiä (0,024 ml, 0,142 mmoolia) ja muodostunutta kirkasta liuosta se-·. 25 koitettiin tunnin ajan -78 °C:ssa. Saatua esimerkin 4 otsikon tuotteen kylmää liuosta käsiteltiin liuoksen kanssa, jossa oli 19,6 mg (0,129 mmoolia) raseemista 3-mer-kaptotiolaani-1,1-dioksidia (Bezmenova ym., Khim. Geterotsikl. Soedin. 1975, 188, 2; Chem. Abstr. 1975, 30 170558) ja 0,022 ml (0,129 mmoolia) di-isopropyylietyyli- amiinia 1 ml:ssa metyleenikloridia. Lisäys kesti 0,5 minuuttia ja liuoksen lämpötila pidettiin koko ajan -70 °C:n alapuolella. 2 tunnin jälkeen -78 eC:ss oltuaan reaktio-seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitet-35 tiin yön ajan. Sitten liuosta käsiteltiin 10 ml:n kanssa « 26 94252 vettä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin suolaliuoksella ja sitten kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Silikageelin läpi suodattamisen jälkeen (heksaani/etyyliasetaatti 3:2), saatiin 66,7 g (100 %) 5 tämän otsikon tuotetta diastereomeerien seoksena. Nämä diastereomeerit erotettiin kromatografioimalla silikagee-lillä eluoimalla liuoksella heksaani/etyyliasetaatti/bent-seeni 6:3:1. Polaarisemman diastereomeerin ominaisuudet olivat seuraavat: sp. 180 - 181 eC, [a]D = +57,14° (c = 10 0,49 g/100 ml); HRMS laskettu yhdisteelle C^I^^NOgS^Si: 462 0536 (P-tBu), saatu: 462 0473. POlaarittomamman diastereomeerin ominaisuudet olivat seuraavat: sp. 169- 170 °C [a]D = +111,78° (c = 0,73 g/100 ml); HRMS laskettu yhdisteelle C^H24N0gSgSi: 462 0536 (P-tBu), saatu: 15 462 0506.
Suojaavat ryhmät on poistettu näistä yhdisteistä esimerkkien 6 ja 7 mukaisesti, jolloin saatiin tunnettuja Hamanaka'n tuotteita, US-patentti 4 619 924.
Esimerkki 9 20 Allyyli-5R,6S-6-[lR-(dimetyyli-t-butyylisilyyliok- si)etyyli]-2-(etyylitio)peneemi-3-karboksylaatti
Esimerkin 3 otsikon tuote (100 mg, 0,262 mmoolia) muutettiin esimerkin 4 mukaisella menetelmällä esimerkin 4 otsikon tuotteen kylmäksi liuokseksi. Tätä liuosta, 25 -78 °C:ssa, käsiteltiin liuoksen kanssa, jossa oli 0,096 ml (1,3 mmoolia) etaanitiolia ja 0,226 ml (1,3 mmoolia) di-isopropyylietyyliamiinia 1 ml:ssa asetonitriiliä. Lisäys kesti 0,5 minuuttia ja liuoksen lämpötila pidettiin tämän ajan -70 °C:n alapuolella. 5 minuutin kuluttua 30 -78 °C:ssa reaktioseoksen annettiin lämmetä 0 °C:seen ja sekoitettiin 2 tuntia. Liuosta käsiteltiin sitten 10 ml:n kanssa vettä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin suolaliuoksella ja sitten kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Silikageelin läpi suodattamisen 35 (heksaani:etyyliasetaatti = 4:1) jälkeen saatiin 110 mg 27 94252 tämän otsikon tuotetta; sp. 83 - 84 “C; HRMS laskettu yhdisteelle cigH3iN04S2Si: 429 1464, saatu 429 1026; yhdistettä, jota ovat aikaisemmin selostaneet raseemisessa muodossa Leanza ym., Tetrahedron, voi. 39, 2505 - 2513 5 (1983).
Tästä otsikon yhdiste lohkaistaan esimerkkkien 6 ja 7 mukaisesti, jolloin muodostuu vastaavaa tunnettua peneemi-antibioottia, jota ovat selostaneet aikaisemmin Gangalyym., J. Antimicrobiol. Chemotherapy, voi. 9, sivut 10 C1-C5 (1982).
Esimerkki 10
Allyyli-5R,6S-6-[lR-(dimetyyli-t-butyylisilyyliok-si)etyyli]-2-isopropyylitio)peneemi-3-karboksylaatti
Edellisen esimerkin menetelmin esimerkin 3 otsikon 15 tuote (105,3 mg, 0,274 mmoolia) ja isopropyylimerkaptaani (0,239 ml, 1,37 mmoolia) muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, puhdistettu kromatografioimalla silikageelillä käyttämällä eluenttina heksaani/etyyliasetaatti-seosta 19:1, 60 mg, sp. 104 - 106 °C; tunnettu aikaisemmin rasee-20 misessa muodossa, Leanza ym., loc.cit.; lohkaista esimerkkien 6 ja 7 menetelmin, jolloin saatiin vastaavaa tunnettua peneemi-antibioottia, Ganguly ym., loc.cit.
Esimerkki 11
Allyyli-5R,6S-6-[1R-(dimetyyli-t-butyylisilyyliok-,·. 25 si)etyyli]-2-[(hydroksietyyli)tio]peneemi-3-karboksylaatti
Esimerkin 8 menetelmin esimerkin 3 otsikon tuote (61 mg, 0,158 mmoolia) ja 2-merkaptoetanoli (0,012 ml, 0,174 mmoolia) muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, puhdistettu kromatografioimalla silikageelillä käyttämällä 30 eluenttina heksaani/etyyliasetaatti-seosta 3:2; 60 mg; sp. 80 °C; [α]β - +160,4“ (c = 2,22 g/100 ml); HRMS laskettu yhdisteelle 445 1412, saatu 445 1420.
28 94252
Esimerkki 12
Allyyli-5R, 6S- [ 1R- (dimetyyli-t-butyylisilyylioksi )-etyyli]-2-[2-(4-nitrobentsyylioksikarbonyyliamino)etyyli-tio]peneemi-3-karboksylaatti 5 Edellisen esimerkin menetelmin esimerkin 3 otsikon tuote (49,5 mg, 0,129 mmoolia) ja 2-[(4-nitrobentsyyliok-sikarbonyyli)amino]etyyli-merkaptaani (33 mg, 0,129 mmoolia; Shinkai ym.. Synthesis 1980, 924) muutettiin täksi, kromatografioiduksi otsikon tuotteeksi, 71 mg; 10 sp. 103 - 105 °C; [a]D = +88,34° (c = 3,26 g/100 ml); HRMS laskettu yhdisteelle C23H28N308S2Si: 566 1088 (P-tBu), saatu 566 1119.
Esimerkki 13
Allyyli-5R,6S-6-[1R-(dimetyyli-t-butyylisilyyliok-15 si )etyyli] -2- [ 1- (4-nitrobentsyylioksikarbonyyli )-3S-pyr- rolidinyylitio]peneemi-3-karboksylaatti
Esimerkin 8 menetelmin esimerkin 3 otsikon tuote (101,7 mg, 0,264 mmoolia) ja 3S-merkapto-l-(p-nitrobent-syylioksikarbonyyli)pyrrolidiini (0,050 ml, 0,289 mmoolia; 20 Sigimura ym., Heterocycles 24, 1331, 1986) muutettiin tämän otsikon tuotteeksi, joka etyyliasetaattiin uuttamisen jälkeen, puhdistettiin kromatografroimalla silikageelillä käyttämällä eluenttina heksaani/etyyliasetaatti-seosta 2:1, 147 mg, sp. 105 - 106 °C; [a]D = +260° (c = 0,84, . 25 CHC13).
Esimerkki 14 2- (trimetyylisilyyli )etyyli-5R, 6S-2-okso-6-[ 1R- (dimetyyli-t-butyylisilyylioksi )etyyli]peneemi-3-karboksy-laatti 30 Edellä olevien esimerkkien 1-3 menetelmin 2-(tri- metyylisilyylietyyli-2-[4R-(trifenyylimetyylitio)-3S-(1S-(dimetyyli-t-butyylisilyylioksi )etyyli)-2-atsetidinon-l-yyli]asetaatti muutettiin tämän otsikon tuotteeksi; 1H-NMR (CDC13, 300 MHz)delta: 5,52 (1H, d, J=3 Hz, 4,96 35 (1H, s), 4,35 (1H, q, J=8 Hz, J=5 Hz), 4,26 (2H, dt, J=12 29 94252
Hz), 3,56 (1H, dd, J=5 Hz, J«3 Hz), 1,30 (3H, d, J=8 Hz), 1,06 (2H, dt, J-12 Hz), 0,89 (9H, s), 0,1 (3H, s), 0,08 (3H, s), 0,05 (9H, s); C13-NMR (CDClg, 62,89 MHz)delta: 199,3, 169,2, 163,9, 71,8, 66,4, 65,5, 64,7, 62,5, 25,7, 5 22,5, 17,9, 17,4, -1,5, -4,2, -5,1; m/e laskettu yhdis teelle C15H26N05SSi2 [P-t-Bu]: 388 1179, saatu 388 1125.
Esimerkkien 4-6 peräkkäiosten vaiheiden ja menetelmien mukaisesti tuote muutetaan edelleen, avain-välituotteen 2-( trimetyylisilyyli)etyyli-5R, 6S-6-[lR-(dimetyy-10 li-t-butyylisilyylioksi)etyyli]-2-(trifluorimetään!sulfo- nyylioksi)peneemi-3-karboksylaatin kautta, 2-(trimetyyli-silyyli)-etyyli-5R, 6S-6- [ 1R-(dimetyyli-t-butyylisilyyli-oksi)etyyli]-2-[(lR-okso-3S-tiolanyyli)tio]peneemi-3-kar-boksylaatiksi. Dimetyyli-t-butyylisilyyli- ja trimetyyli-15 silyylietyyli-suojaryhmät poistetaan tetrabutyyliammonium-fluoridin vaikututtaessa THF:ssa huoneen lämpötilassa menetelmän mukaisesti, jota on selostettu edellä esimerkissä 8 ja Girijavallabhan'in ym:n mukaisesti, US-patentti 4 443 373.
20 Esimerkki 15
Pivaloyylioksimetyyli-5R,6S-6-(lR-hydroksietyyli)-2-[(lR-okso-3S-tiolanyyli)tio]peneemi-3-karboksylaatti
Esimerkkien 1-6 peräkkäisten vaiheiden ja menetelmien mukaisesti pivaloyylioksimetyyli-2-[4R-(trifenyy- ·. 25 limetyylitio)-3S-(lS-(dimetyyli-t-butyylisilyylioksi)etyy- « li )-2-atsetidinon-l-yyli]asetaatti muutetaan tämän otsikon tuotteeksi. Vastaavaa l-(etoksikarbonyylioksi)etyylieste-riä valmistetaan samalla tavalla.
Esimerkki 16 30 Allyyli-5R,6S-2-[metoksimetoksi)metyyli)-6-[lR-di- metyyli-t-butyylisilyylioksi)etyyli]peneemi-3-karboksy-laatti
Esimerkin 3 otsikon tuote (49,8 mg, 0,129 mmoolia) muutettiin esimerkin 4 otsikon triflaatti-tuotteen kylmäk-35 si liuokseksi esimerkin 4 menetelmän mukaisesti. Tämä 30 94252 liuos laskettiin lyhyen silikageeli-patjan läpi ja sen jälkeen käytettiin vastaava tilavuusmäärä seosta 20 % etyyliasetaattia heksaanissa tuotteen eluoimiseksi silika-geelistä. Saatu liuos haihdutettiin kuiviin vakuvumissa 5 ja liuotettiin sitten kuivaan tetrahydrofuraaniin. Erillisessä pullossa 103 mg (0,284 nunoolia) raetoksimetoksitri-n-butyylistannaania [Johnson ym., J. Org. Chem., 53, 4131 (1986)] liuotettiin 3 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania, saatu liuos jäähdytettiin -78 °C:seen, ja minuutin aikana 10 lisättiin tiputtamalla 0,185 ml (0,297 mmoolia) 1,6-mol. n-butyylilitiumin heksaaniliuosta. Muodostunutta liuosta sekoitettiin 10 minuuttia. Kolmannessa pullossa valmistettiin kirkas, väritön liuos, jossa oli 29 mg (0,142 mmoolia) kupari (I)-bromidi-dimetyylisulfidi-kompleksia 15 2 ml:ssa tetrahydrof uraani/di-isopropyylisulfidiseosta 1:1 [Hutchinson ym., J. Am. Chem. Soc., 109, 4930 (1987)]. -78 °C:seen jäähdytettyyn kupari (I)-kompleksin liuokseen lisättiin kylmän teräskanyylin kautta litium-reagenssin liuos muutaman sekunnin kuluessa. Muodostuneeseen ruskeaan 20 liuokseen, -78 eC:ssa olevaan, lisättiin edellä mainittu triflaatti-liuos injektiopumpun avulla 0,5 tunnin kuluessa. Edelleen tunnin sekoittamisen jälkeen reaktioseos sammutettiin 1 ml:11a NH^CL/NH^OH-puskuria pH 7, sitten laimennettiin etyyliasetaatilla ja lämpötilan annettiin koho-·' 25 ta huoneen lämpötilaan. Orgaaninen faasi pestiin suola- i liuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös kromatografioitiin silikagee-lillä (15 % etyyliasetaattia heksaanissa), jolloin saatiin tämän otsikon tuotetta.
30 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) delta 5,9 (1H, ddd, J=17 Hz, J=12 Hz, J=6 Hz), 5,58 (1H, d, J=2 Hz), 5,4 (1H, dd,J=17 Hz, J=1 Hz), 5,25 (1H, dd, J=12 Hz, J=1 Hz), 4,88 (1H, d, J=17 Hz), 4,7 (1 H, d, J=17 Hz), 4,7 (2H, s), 4,6 - 4,8 (2H, m), 4,23 (1H, dq, J=6,8 Hz, J=4,3 Hz), 3,7 (1H, dd, J=4,3, 35 J=2 Hz), 3,4 (3H, s), 1,25 (3H, d, J=6,8 Hz), 0,9 (9H, s), 31 94252 0,1 (6H, s); IR (CHClg) 1790, 1710 cm-1. UV (dioksaani), lamda 321 nm, 250 nm.
HRMS laskettu yhdisteelle C^gl^^NOgSSi 386 1087 (p-tBu), saatu 386 1058.
5 Esimerkki 17
Natrium-5R, 6S-2-hydroksimetyyli-6-( lR-l-hydroksi-etyyli)peneemi-3-karboksylaatti
Esimerkkien 6 ja 7 yhdistettyjen hydrolyyttisten menetelmien avulla edellisen esimerkin otsikon tuote muu-10 tetaan tämän otsikon tuotteeksi.
Esimerkki 18 AI lyy 1 i-5R,6S-2 -metyyli - 6 - [ 1R- (dimetyy 1 i - t-butyy li -silyylioksi)etyyli]peneemi-3-karboksylaatti
Esimerkin 16 menetelmällä esimerkin 3 otsikon tuote 15 (51,4 mg, 0,134 mmoolia) muutettiin esimerkin 4 otsikon triflaatti-tuotteen liuokseksi tetrahydrofuraanissa. Erilliseen pulloon pantiin 16 mg (0,179 mmoolia) kuprosyanidia ja yksi millilitra kuivaa tetrahydrofuraania. Suspensio jäähdytettiin 0 °C:seen ja 10 minuutin aikana lisättiin 20 tiputtamalla 0,336 ml (0,471 mmoolia) 1,4-molaarista me-tyylilitiumin tetrahydrofuraaniliuosta. Muodostunutta kirkasta liuosta sekoitettiin 0,5 tuntia, sitten jäähdytettiin -78 °C:seen ja edellä valmistettu triflaatti-liuos lisättiin 0,5 tunnin aikana injektiopumpulla. Edelleen • 25 tunnin sekoittamisen jälkeen kylmä reaktioseos sammutet tiin yhdellä millilitralla NH4Cl/NH4OH-puskuria pH 7, sitten laimennettiin etyyliasetaatilla ja lämpötilan annettiin kohota huoneen lämpötilaan. Orgaaninen faasi pestiin suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdu-30 tettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös kromatografioitiin silikageelillä (10 % etyyliasetaattia heksaanissa), jolloin saatiin tämän otsikon tuotetta; 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) delta 5,91 - 5,79 (1H, ddd, J=17 Hz, J=ll Hz, J=5,5 Hz), 5,47 (1H, d, J-1,5 Hz), 5,33 (1H, 35 dd, J=17 Hz, J=2 Hz), 5,16 (1H, dd, J=ll Hz, J=2 Hz), t 32 94252 4,71 - 4,53 (2H, m), 4,16 (1H, dq, J=6 Hz, J=5 Hz), 3,57 (1H, dd, J=5 Hz, J=l,5 Hz), 2,28 (3H, s), 1,17 (3H, d, J=6
Hz), 0,81 (9H, s), 0,01 (6H, s); IR (CHC11,) 1785, 1710 -1 J cm ; UV (dioksaani) lamda 314 nm, 262 nm.
5 [a]p° = + 65,63° (c = 1,34); HRMS laskettu yhdisteelle C^g^gNO^SS: 383 1586, saatu: 383 1610.
Valmistus 1 (R)-3-tiolanyyli-p-tolueenisulfonaattl 10 (R)-4-(metyylitio)-l,2-butaanidioli (1,0 g, 7,35 mmoolia) ja p-tolueenisulfonyylikloridi (3,0 g, 15,8 mmoolla) yhdistettiin 10 ml:ssa pyridiiniä 0-5 °C:ssa, sitten sekoitettiin huoneen lämpötilassa, jonka aikana tie:n heksaani/etyyliasetaatti-seos 3:1 mukaan siinä ei 15 ollut diolia (Rf 0,1), siinä oli tuntuva määrä dioli-dito-sylaattia (Rf 0,53), jonkin verran välituote-tiolaanium-suolaa (Rf 0,03) ja jälkiä otsikon tuotteessa (Rf 0,72). Reaktioseosta lämmitettiin sitten 60 °C:ssa 8 tuntia, jonka ajan kuluttua tie (heisaani:etyyliasetaatti « 5:1) 20 osoitti siinä olevan tuntuvan määrän haluttua otsikon tuotetta (Rf 0,45), vain jälkiä ditosylaatista (Rf 0,22), jonkin verran todennäköisesti tiolaaniumsuolaa (Rf 0,0), ja muita, yleensä polaarittomampia epäpuhtauksia. Jäähdytetty reaktioseos laimennettiin samalla tilavuusmäärällä ·, 25 vettä ja kahdella tilavuusmäärällä etyyliasetaattia. Or gaaninen kerros erotettiin, pestiin kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivattiin (MgSO^), haihdutettiin kuiviin ja jäännös kromatografioitiin silikageeliillä käyttämällä eluenttina heksaania/etyyliasetaatti-seosta 10:1, jolloin 30 saatiin 0,1 g polaarittomampia epäpuhtauksia (lemua!) ja 0,25 g puhdistettua tämän otsikon tuotetta; tie Rf 0,55 (heksaani/etyyliasetaatti 4:1); [a]D = +15,87 (e = 0,6, CHgOH).
Il IM f III II I I i III . I
33 94252
Valmistus 2 3R-(p-tolueenisulfonyylioksi)tiolaani-lR-oksidi Liuos, jossa oli 46,30 g (0,179 moolia) edellisen valmistuksen otsikn tuotetta 600 ml:ssa asetonia, jäähdy-5 tettiin typen suojaamana 0 °C:seen. Erillisessä pullossa 61,73 grammaa (0,100 moolia) kaliumperoksimonosulfaattia sekoitettiin 500 ml:ssa tislattua vettä kunnes liuos oli kirkas. Tämä lisättiin asetoniliuokseen 0 °C:ssa ja seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. 25 minuutin 10 kuluttua lisättiin 75 ml 10-prosenttista (paino/tilavuus) natriumsulfiitin vesiliuosta, asetoni haihdutettiin pois, lisättiin 300 ml etyyliasetaattia ja vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml:11a). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saa-15 tiin 48,57 g raakaa tuotetta. Jälkimmäinen puhdistettiin kromatografioimalla silikageelillä käyttämällä eluenttina seosta etyyliasetaatti/CH2Cl2/CH30H=10:10:l, jolloin saatiin puhdistettua otsikon tuotetta, 34,67 g (71 %); [a]Q = +4,26° (c * 3,0, CHClg).
20 Valmistus 3 3S-(asetyylitio)tiolaani-lR-oksidi Liekillä kuivatussa pullossa typen suojaamana 31,67 g (0,1156 moolia) edellisen valmistuksen otsikon tuotetta liuotettiin 300 ml:aan asetonia ja lisättiin 25 19,81 g (0,1734 moolia) kaliumtioasetaattia. Seosta lämmi tettiin kiehuttaen 3,5 tuntia ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön ajan. Seos suodatettiin, huuhdeltiin ja pestiin 500 ml:11a asetonia ja suodos ja pesunesteet haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 23,96 g halut-• 30 tua tuotetta öljynä, öljy puhdistettiin flash-kromatogra-fioimalla 120 mm x 25 cm:n silikageelikolonnissa eluoimal-la etyyliasetaatti/metanoli-seoksella 19:1, keräämällä 125 ml:n fraktioita. Fraktiot 42 - 64 yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin puhdistettua otsikon tuo-35 tetta öljynä, joka kiteytyi paikoillaan ollessaan, φ 34 94252 16,46 g? (80 %); sp. 51 - 52 eC; [α]β = -83,41° (c = 0,86, CHClg).
Analyysi laskettu yhdisteelle C6HioS2°2: C 40'4; H 5,6 % Saatu: C 40,15; H 5,53 % 5 Tämän otsikon tuotetta valmistetaan vaihtoehtoises ti samalla tavalla alla esitetyn valmistuksen 7 otsikon tuotteesta.
Valmistus 4 (R)-4-klooributaani-l,3-dioli 10 Liekillä kuivatussa typen suojaamassa lasiastiassa metyyli-(R)-4-kloori-3-hydroksibutyraattia (1,00 g, 6,55 mmoolia) liuotettiin 6,5 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania. Liuos jäähdytettiin 0 °C:seen ja injektioruiskulla lisättiin 30 minuutin aikana liuos, jossa oli litiumboorihydri-15 diä (178 mg, 8,19 mmoolia) 4,1 ml:ssa kuivaa tetrahydrofu-raania, käyttämällä huuhteluun 2 ml tetrahydrofuraania. Jäähaude poistettiin ja liuosta sekoitettiin 23 °C:ssa 6 tuntia, sitten jäähdytettiin 0 °C:seen, sammutettiin 40 ml:11a metanolia ja tehtiin happameksi 8 ml:11a kyllästet-20 tyä HCl:n metanoliliuosta. Liuotin haihdutettiin seoksesta vakuumissa ja jäännöstä käsiteltiin metanolin kanssa ja reaktioseosta käsiteltiin aseotrooppisesti (3 x 50 ml) metyyliboraatin poistamiseksi ja haihdutettiin öljyksi (1,55 g). Jälkimmäinen flash-kromatografioitiin 8,5 cm:n . 25 läpimittaisella x 5 cm:n syvyisellä silikageeli-täytteellä gradientti-eluoimalla Cl^C^illa, CHjC^/etyyliasetaatti-seoksella 1:1 ja etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 0,67 g (82 %) otsikon tuotetta öljynä; [a]D - +24,5° (c = 1,01 ch3oh).
30 Valmistus 5 (R) -4-kloori-3- (metaani sul f onyylioksi Jbutyylimetaa-nisulfonaatti 500 ml:n 3-kaulaisessa pullossa typen suojaamana edellisen valmistuksen otsikon tuotetta (5,0 g, 35 0,040 moolia) liuotettiin 150 ml:aan CHjC^Ja. Liuos jääh- 35 94252 dytetiin -20 eC:seen. Lisättiin trietyyliamiinia (8,12 g, 11,2 ml, 0,080 moolia) ja dimetyyliaminopyridiiniä (0,489 g, 0,004 moolia) ja sen jälkeen mesyylikloridia (9,19 g, 6,21 ml, 0,080 moolia). Liuosta sekoitettiin 5 -20 - -15 eC:ssa tunnin ajan ja kaadettiin sitten litraan murskattuja jäitä ja sekoitettiin kymmenen minuuttia. Erotettu vesikerros uutettiin metyleenikloridilla (1 x 300 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin 1-norm. HCl:lla (1 x 500 ml), kyllästetyllä NaHCOgilla (1 x 500 10 ml) ja suolaliuoksella (1 x 500 ml), kuivattiin MgS0^:lla, ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 9,96 g, (88 %) tämän otsikon stuotetta; [α]β +32,74° (c = 1,06, CHClg).
Valmistus 6 15 (R)-3-tiolanyyli-metaanisulfonaatti
Edellisen valmistuksen otsikon tuotetta (3,5 g, 0,0125 moolia) liuotettiin N2:n suojaamana 60 ml:aan I^O/CHgCN-seosta 1:6. Lisättiin natriumsulfidi-nonahyd-raattia (3,90 g, 0,050 moolia). 76 tuntia 50 °C:ssa läm-20 mittämisen jälkeen reaktioseos laimennettiin 250 ml:11a CH2Cl2:a, pestiin H20:lla (1 x 100 ml) ja sitten suolaliuoksella (1 x 100 ml), kuivattiin MgS04:lla, ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin tämän otsikon tuotetta, joka kromatografioitiin silikageelillä käyttä-25 mällä eluenttina CH2Cl2:a, sen jälkeen CH2Cl2/etyyliase-taattiseosta 9:1, jolloin saatiin 1,30 g (57 %) tämän otsikon tuotetta; [a]D = +16,8° (c = 3,0, CHClg).
Valmistus 7 3R-(metaanisulfonyylioksi)tiolaani-lR-oksidi 30 Julkaistun kansainvälisen patenttihakemuksen W0 88/08845 esimerkin 3 menetelmällä edellä olevan esimerkin otsikon tuote (1,17 g, 6,42 mmoolia) ja kalium-peroksimo-nosulfaattia (Oxone; 2,21 g, 3,6 mmoolia) muutettiin 15 ml:ssa asetonia 0,96 grammaksi (75 %) tämän otsikon tuo-35 tetta valkeana kiinteänä aineena; [a]D = +2,04° (c= 2,94, CHClg).
Λ
Claims (8)
1. Menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on 5 1 H H ^ m H <4) 0^ 7/// co2R 10 jossa R on -CH2CX«CH2, -CH2CH2Si(CH3)3, p-nitrobentsyyli, tai tavallinen radikaali, joka muodostaa esterin, joka hydrolysoituu fysiologisissa olosuhteissa; X on H tai Cl; ja
15 R1 on tavallinen silyyli-suojaryhmä; tunnettu siitä, että a) yhdisteen, jonka kaava on OR1
20 AJi ^sc<W3 h Λ-N-V cT n co2R , 25 annetaan reagoida mooli-ylimäärän kanssa AgN03:a pyridii- ni-mooliylimäärän läsnäollessa reaktion suhteen inertissä liuottimessa lämpötilan ollessa rajoissa noin -25 eC -+25 °C, minkä jälkeen seuraa käsittely H2S:n kanssa, jolloin muodostuu yhdistettä, jonka kaava on 30 OR1 _/sh Γ Γη X-N-v
35. CQ^R 37 94252 b) asyloidaan mainittu kaavan (2) mukainen yhdiste pääasiallisesti yhden mooliekvivalentin kanssa p-nitrofe-nyyli-klooriformiaattia pääasiallisesti yhden 4-(dimetyy-liamino)pyridiinimooliekviValentin läsnäollessa reaktion 5 suhteen inertissä liuottimessa lämpötilan ollessa rajoissa noin -25 - +25 eC, jolloin muodostuu yhdisteen liuos, jonka kaava on OR1 ° « AJ, S^0<>02 1 Γη , .3. X-N-\ o ^ C02R ja 15 c) mainitun kaavan (3) mukaisen yhdisteen liuoksen annetaan reagoida mooli-ylimäärän kanssa litiumheksametyy-lidisilyyliamidia lämpötilan ollessa rajoissa noin -50 --100 °C, jolloin muodostuu mainittua kaavan (4) mukaista yhdistettä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että R1 on dimetyyli-t-butyylisilyyli, ja kun R on fysiologisissa olosuhteissa hydrolysoituva esteri, se on pivaloyylioksimetyyli tai l-(etoksikarbonyy-lioksi)etyyli. : 25
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, t u n- « « n e t t u siitä, että R on -CH2CH=CH2.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että siihen sisältyy edelleen mainitun kaavan (4) mukaisen yhdisteen muuttaminen yhdisteeksi, 30 jonka kaava on OR1 » pH I , (6) 35 1-N- o co2r 38 94252 jossa R ja R1 ovat edellä määriteltyjä ja R2 on (C^Jal-kyyli, (1,3-dioksasyklopent-4-yyli)metyyli, (1,3-dioksa-syklopent-2-yyli)metyyli, (2-okso-l,3-dioksasyklopent-4-yyli)metyyli, (l-metyyli-2-imidatsolyyli)metyyli, piperi-5 diinometyyli, 2-hydroksietyyli, 2-(p-nitrobentsyylioksi- karbonyyliamino)etyyli, 2-(piperidiino)etyyli, 2-(pyrro-lidiino)etyyli, 2-(morfoliino)etyyli, 2-(4-(allyylioksi-karbonyyli)piperatsiino)etyyli, l-okso-3-tiolanyyli (cis ja/tai trans), 1,l-diokso-3-tiolanyyli, l-okso-3-tianyyli 10 (cis ja/tai trans), 1,l-diokso-3-tianyyli, l-okso-4-tia- nyyli (cis ja/tai trans), 1,l-diokso-4-tianyyli, 4-hydrok-si-3-tiolanyyli, 4-hydroksi-l-okso-3-tiolanyyli (cis ja/-tai trans), 4-hydroksi-l,l-diokso-3-tiolanyyli, 4-hydrok-si-3-furyyli,1,3-dioksasykloheks-5-yyli, 2-okso-l,3-diok-15 sasykloheks-5-yyli, l-(p-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-3- pyrrolidinyyli, 2-okso-3-pyrrolidinyyli, 1-metyyli-5-(di-metyyliaminokarbonyyli)-3-pyrrolidinyyli, l-metyyli-5-(2-(dimetyyliaminokarbonyyli)etyyli-3-pyrrolidinyyli, tai trans-4-hydroksi-l-(bentsyylioksikarbonyyli)-3-pyrrolidi-20 nyyli; lisävaiheiden ollessa: d) mainitun kaavan (4) mukaisen yhdisteen reaktio pääasiallisesti yhden mooliekvivalentin kanssa trifliini-anhydridiä pääasiallisesti di-isopropyylietyyliamiini-moo-liylimäärän läsnäollessa reaktion suhteen inertissä liuot-: 25 timessa lämpötilan ollessa rajoissa noin -40 - -90 °C, jolloin muodostuu yhdisteen liuosta, jonka kaava on OR1 H /S^OSOCFj 30 “ “f.1 - «« J-N-k. 0^ C°2R ja 35 e) mainitun kaavan (5) mukaisen yhdisteen liuoksen reaktio ainakin yhden mooliekvivalentin kanssa yhdistettä 39 94252 HS-R2 lämpötilan ollessa rajoissa noin 0 - -90 °C, jolloin muodostuu mainittua kaavan (6) mukaista yhdistettä.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1 on dimetyyli-t-butyylisilyyli, 5 ja kun R on fysiologisissa olosuhteissa hydrolysoituva esteri, se on pivaloyylioksimetyyli tai l-(etoksikarbonyy-lioksi)etyyli.
6. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on -CH2CH=CH2 ja R2 on 10 K> '
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-15 n e t t u siitä, että siihen edelleen sisältyy mainitun kaavan (4) mukaisen yhdisteen muuttaminen yhdisteeksi, jonka kaava on OR1 I H e g 20 \ ^ CHR R h= h. i «··» X-N-k cr co2r : 25 jossa R ja R1 ovat edellä määriteltyjä; ja R5 ja R6 erillisinä, R5 on vety tai (C^J-alkyyli, R6 on vety, metyyli, (C^gjalkoksi tai 0R7 ja R8 on tavallinen hydroksi-suojaryhmä; tai R5 ja R6 yhdessä ovat 30 -(CH2)B0(CH2)p-, jossa m ja p ovat kumpikin nolla tai kokonaisluku 1-5, edellyttäen, että m:n ja p:n summa on ainakin 3; lisävaiheiden ollessa d) mainitun kaavan (4) mukaisen yhdisteen reaktio 35 pääasiallisesti yhden mooliekvivalentin kanssa trifliini-anhydridiä pääasiallisesti di-isopropyylietyyliamiini-moo- 40 94252 liylimäärän läsnäollessa reaktion suhteen inertissä liuot-timessa lämpötilan ollessa rajoissa noin -40 - -90 °C, jolloin muodostuu yhdisteen liuosta, jonka kaava on 5 0r1 H -^Sν' 0S02CF3 H ^ I H I J (5) X n--L or C02R 10 ja e) mainitun kaavan (5) mukaisen yhdisteen liuoksen reaktio ainakin yhden mooliekvivalentin kanssa yhdistettä 15 (R5R6CH) 2Cu (CN) nLin+1 jossa R5 ja R6 ovat edellä määriteltyjä ja n on nolla tai 1, lämpötilan ollessa rajoissa yli -60 - -100 °C, jolloin muodostuu mainittua kaavan (6’) mukaista yhdistettä.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että R1 on dimetyyli-t-butyylisilyyli, R on -CH2CH=CH2, ja R5 ja R6 erillisinä ovat kumpikin vety, tai R5 on vety, R6 on OR7, ja R7 on metoksimetyyli. 41 94252
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US26014188 | 1988-10-19 | ||
| US07/260,141 US4895940A (en) | 1988-10-19 | 1988-10-19 | Process for the preparation of penems |
| US37874389 | 1989-07-11 | ||
| US07/378,743 US4992543A (en) | 1988-10-19 | 1989-07-11 | Penem derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI894959A0 FI894959A0 (fi) | 1989-10-18 |
| FI94252B true FI94252B (fi) | 1995-04-28 |
| FI94252C FI94252C (fi) | 1995-08-10 |
Family
ID=26947752
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI894959A FI94252C (fi) | 1988-10-19 | 1989-10-18 | Menetelmä peneemien valmistamiseksi |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4992543A (fi) |
| EP (1) | EP0365223B1 (fi) |
| JP (1) | JPH06104672B2 (fi) |
| KR (1) | KR920001780B1 (fi) |
| CN (1) | CN1023015C (fi) |
| AT (1) | ATE142212T1 (fi) |
| AU (1) | AU606820B2 (fi) |
| CA (1) | CA1339845C (fi) |
| DE (1) | DE68927085T2 (fi) |
| DK (1) | DK174484B1 (fi) |
| ES (1) | ES2091199T3 (fi) |
| FI (1) | FI94252C (fi) |
| GR (1) | GR3021351T3 (fi) |
| HU (1) | HU206216B (fi) |
| IE (1) | IE75358B1 (fi) |
| IL (1) | IL91961A (fi) |
| MY (1) | MY104239A (fi) |
| NO (1) | NO174054C (fi) |
| NZ (1) | NZ231055A (fi) |
| PH (1) | PH26051A (fi) |
| PL (1) | PL163376B1 (fi) |
| PT (1) | PT92022B (fi) |
| YU (1) | YU47073B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5191075A (en) * | 1988-10-19 | 1993-03-02 | Pfizer Inc | Process for the preparation of penems |
| EP0382418A3 (en) * | 1989-02-09 | 1991-10-23 | Pfizer Inc. | Process for optically active 3-thiolanyl sulfonate esters |
| DE69225821T2 (de) * | 1991-03-13 | 1998-11-05 | Otsuka Kagaku Kk | Penamderivate und Verfahren zu deren Herstellung |
| US20040198066A1 (en) * | 2003-03-21 | 2004-10-07 | Applied Materials, Inc. | Using supercritical fluids and/or dense fluids in semiconductor applications |
| CN109796434B (zh) * | 2019-01-25 | 2020-10-30 | 凯莱英生命科学技术(天津)有限公司 | 硫培南侧链的合成方法 |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4272437A (en) * | 1978-12-18 | 1981-06-09 | Bristol-Myers Company | Antibacterial agents, and 4-thio azetidinone intermediates |
| US4314942A (en) * | 1979-01-10 | 1982-02-09 | Schering Corporation | Deprotection of allylic esters, carbonates and carbamates catalyzed by palladium compounds |
| US4443463A (en) * | 1979-11-05 | 1984-04-17 | Schering Corporation | (5R,6S,8R)-6-(1-Hydroxyethyl)-2-(hydroxyalkylthio)-penem-3-carboxylates |
| US4482565A (en) * | 1980-02-22 | 1984-11-13 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors |
| US4443373A (en) * | 1982-03-30 | 1984-04-17 | Schering Corporation | Process for the production of antibiotic penems |
| NO831160L (no) * | 1982-04-08 | 1983-10-10 | Erba Farmitalia | Fremstilling av substituerte penem-derivater |
| EP0345827A1 (en) * | 1982-11-29 | 1989-12-13 | Schering Corporation | Process for the production of penem compounds |
| US4530793A (en) * | 1982-11-29 | 1985-07-23 | Schering Corporation | Processes for the production of penems |
| US4675317A (en) * | 1983-01-25 | 1987-06-23 | Merck & Co., Inc. | 2-unsaturated alkylthio-pen-2-em-3-carboxylic acids |
| EP0115308A3 (en) * | 1983-01-25 | 1984-10-10 | Merck & Co. Inc. | 2-unsaturated alkylthio-pen-2-em-3-carboxylic acids and process for preparing substituted 2-thioxopenams and 2-substituted thiopenems |
| US4610823A (en) * | 1983-01-25 | 1986-09-09 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing substituted 2-thioxopenams and 2-substituted thiopenems |
| EP0320497A1 (en) * | 1983-01-25 | 1989-06-14 | Merck & Co. Inc. | Substituted 2-thioxopenams, intermediates therefrom and process for preparing substituted 2-thioxopenams and 2-substituted thiopenems |
| ZA841781B (en) * | 1983-03-14 | 1985-07-31 | Schering Corp | Penim compounds,methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4614738A (en) * | 1983-03-25 | 1986-09-30 | Schering Corporation | 2-(N-heterocycloaliphaticthio)penems |
| US4619924A (en) * | 1984-05-18 | 1986-10-28 | Pfizer Inc. | 2-alkylthiopenem derivatives |
| GB8321677D0 (en) * | 1983-08-11 | 1983-09-14 | Erba Farmitalia | Preparation of penems |
| US4614737A (en) * | 1983-10-14 | 1986-09-30 | Pfizer Inc. | 2-dioxacycloalkylthiopenem derivatives |
| US4584133A (en) * | 1983-11-07 | 1986-04-22 | Schering Corporation | Process for the production of penems |
| JPH075463B2 (ja) * | 1985-03-09 | 1995-01-25 | サントリー株式会社 | 抗菌剤 |
| US4673737A (en) * | 1985-08-02 | 1987-06-16 | Harvard University | 7-acylamino-(or 7-amino)-3-trifluoromethylsulfonyloxy-1-carba(1-dethia)-3-cephem-4-carboxylic acids and esters thereof |
| US4769451A (en) * | 1985-08-15 | 1988-09-06 | Bristol-Myers Company | Synthesis of carbapenems using n-substituted azetidinones |
| US4739047A (en) * | 1985-10-17 | 1988-04-19 | Pfizer Inc. | Intermediates for 2-(1-oxo-3-thiolanyl)-2-penem antibiotics |
| GB2187448B (en) * | 1986-03-06 | 1990-10-24 | Erba Farmitalia | Penem derivatives |
| US4782145A (en) * | 1986-06-02 | 1988-11-01 | Pfizer Inc. | Process for penem derivatives |
| GB2195627A (en) * | 1986-08-12 | 1988-04-13 | Hoechst Uk Ltd | Penem derivatives |
| US4751297A (en) * | 1987-03-20 | 1988-06-14 | Pfizer Inc. | Method for preparation of azetidinone-1-oxoacetate by oxidation of the corresponding 2-hydroxyacetate |
-
1989
- 1989-07-11 US US07/378,743 patent/US4992543A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-21 CA CA000612260A patent/CA1339845C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-04 PH PH39330A patent/PH26051A/en unknown
- 1989-10-12 IL IL9196189A patent/IL91961A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-10-12 DE DE68927085T patent/DE68927085T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-12 ES ES89310500T patent/ES2091199T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-12 EP EP89310500A patent/EP0365223B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-12 AT AT89310500T patent/ATE142212T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-10-16 MY MYPI89001416A patent/MY104239A/en unknown
- 1989-10-17 YU YU201889A patent/YU47073B/sh unknown
- 1989-10-18 FI FI894959A patent/FI94252C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-10-18 JP JP1271440A patent/JPH06104672B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-18 KR KR1019890014993A patent/KR920001780B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-10-18 IE IE334589A patent/IE75358B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-10-18 NZ NZ231055A patent/NZ231055A/en unknown
- 1989-10-18 PT PT92022A patent/PT92022B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-10-18 CN CN89107990A patent/CN1023015C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-18 AU AU43551/89A patent/AU606820B2/en not_active Ceased
- 1989-10-18 NO NO894155A patent/NO174054C/no unknown
- 1989-10-18 HU HU895352A patent/HU206216B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-10-18 DK DK198905167A patent/DK174484B1/da active
- 1989-10-19 PL PL89281899A patent/PL163376B1/pl unknown
-
1990
- 1990-10-09 US US07/594,885 patent/US5286857A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-10-16 GR GR960402724T patent/GR3021351T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI74966C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en 2-penem-foerening eller dess salt. | |
| FR2550533A1 (fr) | Procede pour la fabrication de derives de type penem | |
| CA1234099A (en) | Process for the production of penems | |
| FI94252B (fi) | Menetelmä peneemien valmistamiseksi | |
| KR890004581B1 (ko) | 페넴의 합성방법 | |
| FI87649C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av penemderivat | |
| US4895940A (en) | Process for the preparation of penems | |
| EP0091576B1 (en) | 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo(3,2,0)heptane derivatives | |
| US5191075A (en) | Process for the preparation of penems | |
| CA1340579C (en) | Intermediates useful for the preparation of penems | |
| US5075439A (en) | Processes for (3S,4R)-3-[1(R)-t-butyl-dimethylsilyloxy)-ethyl]-4-[1-oxo-3-thiolanylthio(thiocarbonyl)thio]azetidin-2-ones and intermediates therefor | |
| FI81584C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 6-alfa-hydroxietyl-2-substituerad-2-penem-3-karboxylsyror. | |
| DK174361B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af penemforbindelser | |
| FI83654C (fi) | Framstaellningsfoerfarande foer 2-(1-oxo-3-tiolanyl)-2-penem-antibiotika. | |
| IE910495A1 (en) | IMPROVED PROCESSES FOR¹(3S'4R)-3-[1(R)-(t-BUTYLDIMETHYLSILYLOXY)ETHYL]-4-[1-OXO-3-¹THIOLANYLTHIO(THIOCARBONYL)THIO]-AZETIDIN-2-ONES AND¹INTERMEDIATES THEREFOR | |
| GB2252769A (en) | Improved process for azetidin-2-ones and intermediates therefor | |
| JPH0565291A (ja) | （３Ｓ、４Ｒ）−３−［１（Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル−４−［１−オキソ−３−チオールアニルチオ（チオカルボニル）チオアゼチジン−２−オンおよびこれらのための中間体の改良された製造方法 | |
| JPH045037B2 (fi) | ||
| JPH06135929A (ja) | ４位置換アゼチジノン誘導体を製造する方法 | |
| HU204055B (en) | Process for producing diastereomer 5r,6s-6-(1r-hydroxyethyl)-2-(cis-1-oxo-3-thiolanylthio)-2-penem-3-carboxylic acid derivatives | |
| JPH06135928A (ja) | アゼチジノン誘導体の製造法 | |
| JPH072764A (ja) | β−ラクタム化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: PFIZER INC. |
|
| MA | Patent expired |