FI87649C - Foerfarande foer framstaellning av penemderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av penemderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI87649C FI87649C FI872195A FI872195A FI87649C FI 87649 C FI87649 C FI 87649C FI 872195 A FI872195 A FI 872195A FI 872195 A FI872195 A FI 872195A FI 87649 C FI87649 C FI 87649C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- mmol
- product
- hexane
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 43
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 13
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 4
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims 1
- -1 allyl 2-thioxopenam3-carboxylates Chemical class 0.000 abstract description 20
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- OEYMQQDJCUHKQS-UHFFFAOYSA-N (4-oxoazetidin-2-yl) acetate Chemical class CC(=O)OC1CC(=O)N1 OEYMQQDJCUHKQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical compound S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 abstract description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000000047 product Substances 0.000 description 59
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 14
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- IPTRYMUFUDMIPE-UHFFFAOYSA-M sodium;tert-butylsulfanylmethanedithioate Chemical compound [Na+].CC(C)(C)SC([S-])=S IPTRYMUFUDMIPE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 3
- LXZRIAWYBGTJFH-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylsulfanylcarbothioylsulfanylazetidin-2-one Chemical compound CC(C)(C)SC(=S)SC1CC(=O)N1 LXZRIAWYBGTJFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N heptan-2-one Chemical compound CCCCCC(C)=O CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- VYNGFCUGSYEOOZ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine sulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=S)C1=CC=CC=C1 VYNGFCUGSYEOOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDVDKTLZRGWFID-GLDDHUGJSA-N (5r,6s)-3-ethylsulfanyl-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(SCC)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]12 LDVDKTLZRGWFID-GLDDHUGJSA-N 0.000 description 1
- JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxyethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCOC(C)=O JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCQFATPBKSVBKL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-7-oxoheptanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CCCCC=O VCQFATPBKSVBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEORQCVHHFQCJH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-8-oxooctanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CCCCCC=O BEORQCVHHFQCJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000687905 Homo sapiens Transcription factor SOX-2 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024270 Transcription factor SOX-2 Human genes 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VPPSHXIFIAJKMX-UHFFFAOYSA-N bis(prop-2-enyl) 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound C=CCOC(=O)C(O)C(O)C(=O)OCC=C VPPSHXIFIAJKMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- JJWKPURADFRFRB-UHFFFAOYSA-N carbonyl sulfide Chemical compound O=C=S JJWKPURADFRFRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical group C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 239000002341 toxic gas Substances 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Electroluminescent Light Sources (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
1 87649
Menetelmä penemjohdannaisten valmistamiseksi
Kyseinen keksintö koskee parannettua menetelmää ja tiettyjä välituotteita, jotka ovat käyttökelpoisia synte-5 tisoitaessa yhdisteitä, joilla on kaava: J ” ^ 10 jossa R on vety tai OR1 ch3^Ks
15 H
ja R"*· on konventionaalinen hydroksisuojaryhmä, erityisesti t-butyylidimetyylisilyyli. Näitä yhdisteitä käytetään tunnetusti välituotteina syntetisoitaessa tunnettuja 20 arvokkaita penem-antibiootteja ja beta-laktamaasi-inhi-biittoreita, kuten Sch 29 482: oh CHj/kl-^S^,SC2H5
: : 25 J-X—L
^C02H
Katso Ganguly et ai., J. Antimicrob. Chemotherapy. 9, Supplement C, s. 1 - 6 (1982).
30 Kyseinen välituoteyhdiste, jossa R on l-(t-butyy- lidimetyylisilyylioksi)etyyli, on tunnettu yhdiste /Leanza et ai., Tetrahedron 39, s. 2505 - 2513 (1983).7. Kyseiset välituotteet muutetaan tunnetuiksi arvokkaiksi penemeiksi (esim. Ganguly et ai. edellä mainitussa viit-35 teessä, Hamanaka, EP-patenttihakemus 130 025; Daniels et ai., J. Chem. soc., Chem. Coraraun. 1982, sivut 1119 - 11120; 2 87 649
Tanaka et ai. sama, sivut 713 - 714) tunnettujen alky-lointimeneteImien mukaisesti (esim. Leanza et ai., edellä esitetyssä viitteessä), poistamalla allyylisuojaryhmät fe sim. Ganguly et ai., edellä esitetyssä viitteessä; Girija-5 vallabhan et ai., Tetrahedron Lett. 22, s. 3485 - 3488 (1981) , Jeffrey et ai., J. Org. Chem. 47, sivut 587 - 590 (1982) 7 ja poistamalla silyylisuojaryhmät /esim. Hayashi et ai., Chem. Pharm. Bull. 29, s. 3158 - 3172 (1981)./.
Kiinnostavia edellisten kaavan I mukaisten yhdis-10 teiden esimuotoja ovat ne 4-asetoksi-2-atsitidinonit, joilla on kaava
H
R f ^OCOCH., s h-NH ---(A) 15 o' jossa R on kuten edellä määritellään. Itse asiassa rasee-minen yhdiste, jossa R on H, on nyt saatavissa kaupallisesti /ks. Mickel, Aldrichimica Acta. 18, s. 95-99 20 (1985)7 ja kiraalinen yhdiste, jossa R on 1-(t-butyylidi- metyylisilyylioksi)etyyli on helposti saatavissa 6-amino-: penisillaanihaposta menetelmällä, jonka ovat esittäneet
Leanza et ai., edellä esitetyssä viitteessä.
:Kyseisen keksinnön mukaisesti annetaan kaavan (A) '· \ 25 yhdisteiden ensin reagoida natrium-t-butyylitritiokarbo- naatin kanssa ja sitten allyyliglykoksylaatin kanssa, jolloin muodostuu yhdiste, jolla on 30 L_A H S —(B) 0 ; ; 35 ja sitten SOX2:n kanssa (jossa X = Cl tai Br), jolloin muodostuu yhdiste, jolla on seuraava kaava •5 Q Ί f a n 3 υ / u ·+ 7
H
/S\^S-- T'B » Λ-N S ---(III) 5 C02x^^
Esillä olevassa patenttihakemuksessa esitetyllä menetelmällä on ainakin kaksi merkittävää etua EP-patenttijulkaisusta 110 280 tunnettuun menetelmään nähden, jotka edut ilmenevät seuraavista kaavoista 10
S
y 11
x SC-S-Y
_A_y /
” A
0 RO r 20 EP-patenttijulkaisussa 110 280 ryhmä X on merkaptaanin raskasmetallisuola, kun taas esillä olevassa patentttihake-muksessa X on esteriryhmä, mistä on se etu, että vältetään ’.· · kalliiden suolojen, kuten hopeasuolojen tai myrkyllisten metallisuolojen käyttö.
: 25 EP-patentti julkaisun 110 280 mukaan edullinen reagens- si on 1,1-tiokarbonyylidi-imidatsoli, joka voi tuottaa erit-täin myrkyllistä kaasua, ts. karbonyylisulfidia, jos se joutuu kosketuksiin veden kanssa. Sitävastoin esillä olevan • : patenttihakemuksen mukaisessa menetelmässä käytetään mahdol- 30 lisesti myrkyllisen reagensiin sijasta natrium-t-butyylitri-tiokarbonaattia.
Kyseinen keksintö kohdistuu erityisesti epäkonventio-naaliseen menetelmävaiheeseen, jossa muutetaan kaavan III yhdiste seuraavan kaavan yhdisteeksi: 4 87649 %£_^Vs
I Ή I
/7-N\^S (II) 5 \ co2^X^ ja johon kuuluu joko 10 a) kyseisen kaavan (III) yhdisteen yhdistäminen nat- riumjodidin kanssa reaktioinertissä liuottimessa 0 -35°C:ssa; tai b) kyseisen kaavan (III) yhdisteen lämmittäminen reaktioinertissä liuottimessa 25 - 80°C:ssa, kun X on bromi tai 15 60 - 100°C:ssa, kun X on kloori. Edullinen liuotin sisältää asetonitriiliä yhdessä tai ilman muuta reaktioinerttiä liuotinta tai liuottimia.
Tässä käytettynä tarkoitetaan ilmaisulla "reaktio-inertti liuotin" liuotinta, joka ei vaikuta reagoiviin ai-20 neisiin, välituotteisiin tai tuotteisiin tavalla, joka pienentäisi saantoa. Tulisi huomata, että edellisen kappaleen reaktiossa karboniumionin trappingliuottimet, kuten aseto-nitriili käsitettäisiin reaktioinertiksi liuottimeksi tämän määritelmän mukaisesti, koska se voi parantaa saantoa sivu-25 reaktiota pienentämällä.
Kyseinen keksintö kohdistuu edelleen epätavalliseen prosessivaiheeseen, jossa muutetaan kaavan (II) 11 5 87049 yhdiste kaavan (I) yhdisteeksi siten, että yhdistetään kyseinen kaavan (II) yhdiste pääosin yhden ekvivalentin kanssa vahvaa, vedetöntä emästä, jolla on matala nukleo-fiilisyys reaktioinertissä liuottimessa; ja kaavan (II) 5 välituoteyhdisteisiin sinänsä.
Kaikissa tapauksissa R on kuten määritellään edellä kaavan (I) yhdisteelle. Edullisia muotoja R:lle ovat vety /yhdisteisssä (A), (B), (III), (II) ja (I) raseemisessa muodossa7 ja 1-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli 10 (vastaavissa optisesti aktiivisessa muodossa olevissa yhdisteissä) .
"Vahva emäs, jolla on matala nukleofiilisyys" viittaa sellaisiin emäksiin, kuten alkalimetallihydridi, t-butoksidi tai heksametyylisilatsidi, jotka ovat riittä-15 vän voimakkaita johtamaan toivottuun reaktioon, siten että tapahtuu vain vähän tai ei lainkaan vuorovaikutusta beta-laktaami- tai allyyliesteriryhmien kanssa. Reaktio suoritetaan valinnaisesti trifenyylifosfiinin läsnä ollessa.
20 Kyseinen keksintö on helppo toteuttaa. Kaavan (II) lähtöaineet valmistetaan konventionaalisilla menetelmillä, joita on esitetty myöhemmin esitettävissä valmiste-esittelyissä.
— Kun X on kloori tai bromi, suoritetaan kaavan (III) 25 yhdisteen muuttaminen kaavan (II) yhdisteeksi liuottamal-' la kaavan (III) yhdiste reaktioinerttiin liuottimeen, edullisesti asetonitriiliin 0 - 35°C:ssa, edullisesti huoneen lämpötilassa noin 18 - 25°C:ssa, yhdistämällä liuos jodidisuolan kanssa, edullisesti natriumjodidin 30 kanssa ja antamalla reaktion edetä pääosin loppuun (noin 0,3 - 1 tunti huoneen lämpötilassa, kun käytetään stö-kiometrinen määrä jodidisuolaa). Vaihtoehtoisesti yhdiste (III) yksinkertaisesti lämmitetään reaktioinertissä liuottimessa, edullisesti asetonitriilissä siten, että 35 läsnä joko on tai ei ole muuta reaktioinerttiä liuotinta. 25 - 80°C:ssa, kun X on bromi ja 60 - 100°C:ssa, kun 6 -37649 X on kloori. Molemmissa tapauksissa tuote eristetään ja puhdistetaan konventionaalisilla menetelmillä esimerkiksi laimentamalla veteen sekoittumattomalla orgaanisella liuottimena, poistamalla suolat ja muut epäpuhtaudet uuttamal-5 la vedellä ja haihduttamalla ja valinnaisesti pylväskroma-tografialla käyttäen piihappogeeliä.
Kaavan (II) yhdiste muutetaan kaavan (I) yhdisteeksi reaktioinertissä liuottimessa siten, että läsnä on pääosin yksi ekvivalentti vahvaa, vedetöntä emästä, jolla on 10 matala nukleofiilisyys. Lämpötila ei ole kovin kriittinen, mutta se on edullisesti alueella -50 - +10°C, jotta sivureaktiot ovat mahdollisimman pieniä; edullisimpia ovat lämpötilat alueen keskeltä ylöspäin esimerkiksi lähellä 0°C:sta. Liuotin ei ole kriittinen, vaikka polaariset 15 eetterit, kuten tetrahydrofuraani ovat edullisia. Reaktio suoritetaan edullisesti siten, että läsnä on pääasiassa yksi ekvivalentti trifenyvlifosfiinia, jolloin reaktiossa vapautunut rikki päätyy trifenyylifosfiinisulfidiksi. Edullisia vahvoja emäksiä, joilla on matala nukleofiili-20 syys kuten edellä määritellään, ovat natriumhydridi, ka-lium-t-butoksidi, litium-t-butoksidi ja litiumheksame-: - : tyylidisilatsidi.
. : Kuten edellä on mainittu, muutetaan kyseiset yh- disteet (I) tunnetuiksi ja arvokkaiksi penemeiksi konven-25 tionaalisilla menetelmillä, jotka ovat hyvin tunnettuja beta-1aktaarnialalla.
Kyseistä keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä. Kuitenkin tulisi ymmärtää, että näiden esimerkkien spesifiset yksityiskohdat eivät ole keksintöä rajoi-30 tavia.
Esimerkki 1
Allyyli-4-tiokso-l-atsa-3,5-ditiabisyklo/4.2.0[7- oktan-8-oni-2-karboksylaatti
Menetelmä A
35 Liuokseen, jossa oli valmiste 4:n tuotetta (0,04 g, 0,11 mmol) 2 mlrssa CH^CN, lisättiin Nai 7 87649 (17,9 mg). Sekoitettiin 30 minuuttia, jonka jälkeen reak-tioseos tislattiin öljyksi, joka jaettiin käyttäen 2 ml vettä ja 2 ml Cl^C^sta. Cl^C^-kerros erotettiin ja kro-matografoitiin käyttäen silikageeliä ja käyttäen 1:2 etyy-5 liasetaattia:heksaania eluenttina, jolloin saatiin otsikon tuotetta öljynä, 9,7 mg; tie Rf 0,3 (1:2 etyyliase-taati:heksaani); 1H-NMR (CDC13) delta (ppm) 5,98 - 5,82 (m, 1H), 5,86 (s, 1H), 5,49 (dd, J = 4,5, 1,7, 1H), 5,41 - 5,31 (m, 2H), 4,70 (d, J = 5,9, 2H), 3,83 (dd, J = 15,6, 10 4,5, 1H), 3,25 (dd, J = 15,5, 1,8, 1H) .
Menetelmä B
Liuosta, jossa oli valmiste 4:n tuotetta (515 mg, 1.4 mmol) 14 ml:ssa CH^CN refluksoitiin öljyhauteessa 90°C:ssa 16 tuntia, tislattiin sen jälkeen ja jäännös 15 kromatografoitiin käyttäen silikageeliä ja käyttäen eluenttina 5:2 heksaani:etyleeniasetaattia, jolloin saatiin otsikon tuotetta 253 mg; tie Rf kuten menetelmässä A edellä.
Menetelmä C
20 Valmiste 5:n tuotetta (9,3 mg, 0,023 mmol) kuumen nettiin 1 ml:ssa CH^CN 60 - 62°C:ssa 40 minuuttia, sit-‘: ten tislattiin ja otettiin talteen etyyliasetaatilla ja lopuksi Cl^C^tlla, jolloin saatiin oleellisesti kvantitatiivinen määrä otsikon tuotetta, joka oli identtistä 25 kohdan A tuotteen kanssa.
Esimerkki 2
Allyyli- (r-5H)-3-tiokso-l-atsa-4-tiabisyklo/*3.2.0J-heptan-2-oni-c-2-karboksylaatti tai allyyli-2-tioksopenam-3-karboksylaatti 30 Menetelmä A
Natriumhydridiä (60 % mineraaliöljy, 60,3 mg, 1.5 mmol) suspendoitiin 1 mitään tetrahydrof uraania. Edellisen esimerkin otsikon tuotetta (16,7 mg, 0,06 mmol) liuotettuna 1 mitään tetrahydrofuraania lisättiin suspen- 35 sioon 1-2 minuutin aikana. Ohimenevää punaista väriä ·: seurasi keltainen väri ja kaasun vapautumista oli havait- 8 :i 7 6 4 9 tavissa. 10 minuutin kuluttua lisättiin trifenyylifos-fiinia (18,1 mg, 0,069 mmol). Jälleen 10 minuutin kuluttua reaktioseos kaadettiin 3 ml:aan kyllästettyä NH^Cl ja uutettiin 2x5 ml :11a CH2Cl2:ta. Orgaaniset kerrokset yh-5 distettiin, kuivattiin Na2S04:llä ja tislattiin, jolloin saatiin seos otsikon tuotteesta, trifenyylifosfiinista, trifenyylifosfiinisulfidistä ja mineraaliöljystä, 42,7 mg, erotettiin kromatografisesti käyttäen silikageeliä ja 1:2 etyyliasetaatti:heksaania eluointiaineena, jolloin saa-10 tiin otsikon tuotetta öljynä, 1,3 mg, ^H-NMR (CDCl^) delta (ppm) 5,90 (dd, J = 1,6, 4,2, 1H 5-asemassa), 5,95 - 5,84 (m, 1H), 5,36 (s, 1H, 2-asemassa), 5,40 - 5,26 (m, 2H), 4,69 (dd, J = 1,4, 5,7, 2H), 3,90 (dd, J = 4,2, 16,4, 1H), 3,48 (dd, J = 1,7, 16,4, 1H); tie Rf 0,2 (1:2 etyyliase-15 taatti:heksaani).
Menetelmä B
Edellisen esimerkin otsikon tuotetta (35,67 mg, 0,13 mmol) 0,5 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin nat-riumhydridin (5,1 mg, 0,13 mmol) ja 3,4 mg mineraaliöljyn 20 lietteeseen 0,5 ml:ssa tetrahydrofuraania sekoittaen -30°C:ssa. 30 minuutin kuluttua seos sammutettiin ja otsi-; kon yhdiste eristettiin edellä esitetyn menetelmän A mu kaisesti.
Menetelmä C
25 Trifenyylifosfiinia (52,7 mg, 0,20 mmol) pantiin typpi-ilmakehään. Edellisen esimerkin otsikon tuotetta (54,76 mg, 0,20 mmol) liuotettuna 1 ml:aan tetrahydrofuraania, lisättiin trifenyylifosfiiniin injektioruiskulla ja seos jäähdytettiin 0 - 5°C:seen. Tämän jälkeen lisät-30 tiin hitaasti kalium-t-butoksidia (1 ml 0,20 M tetrahyd-rofuraanissa, juuri valmistettuna kuivatilassa). 10 minuutin kuluttua seos sammutettiin 5 ml:aan kyllästettyä NH^Cl, uutettiin 2x5 ml: 11a CH2C12 ja erotettiin CH2C12 kerros, kuivattiin Na2SC>4:llä ja tislattiin, jolloin saa-35 tiin 94 mg raakatuotetta, joka kromatografoitiin käyttäen silikageeliä ja 1:2 etyyliasetaatti:heksaania eluointi- i 9 67649 aineena. Saatava osittain puhdistettu tuote otettiin talteen 1 ml:11a isopropyylieetteriä, kiinteä sivutuote (18 mg) otettiin emäliuoksesta uudestaan kromatografoimal-la käyttäen silikageeliä.
5 Esimerkki 3
Allyyli-6R,7S-4-tiokso-7-/lR-l-(t-butyylidimetyyli-silyylioksi) etyyli_7-l-atsa-3,5-ditiabisyklo/4.2.07-oktan-8-oni-2-karboksylaatti Menetelmä A
10 Valmiste 8:n otsikon tuotteen 1:1 diastereomeeris- tä tuotetta (30,3 mg, 0,057 mmol) refluksoitiin 7 ml:ssa CH^CN 17 tuntia, jäähdytettiin, tislattiin ja kromatogra-foitiin silikageelillä käyttäen 1:6 etyyliasetaatti:heksaa-nia eluointiaineena, jolloin saatiin otsikon tuotetta öl-15 jynä, 19,5 mg; tie Rf 0,4 (1:5 etyyliasetaatti:heksaani); 1H-NMR (CDC13) delta (ppm) 5,95 - 5,82 (m, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,48 (d, J = 1,6, 1H), 5,40 - 5,30 (m, 2H), 4,71 - 4,67 (m, 2H), 4,36 - 4,28 (m, 1H), 3,43 (dd, J = 4,6, 1,7, 1H) , 1,29 (d, J = 6,2, 3H) , 0,86 (s, 9H) , 0,09 (s, 3H) , 20 0,07 (s, 3H).
Menetelmä B
Valmiste 8:n otsikon tuotteen 1:1 diastereomeerinen tuote (1,0 g, 1,90 mmol) kuivattiin kauttaaltaan ottamalla kahdesti talteen kuivaan bentseeniin ja tislaamalla ja 25 lopuksi kuivattiin voimakkaassa alipaineessa yksi tunti. HPLC laatua olevaa CH^CN (0,01 % t^O-pitoisuus, 95 ml ja . - 2,5 cm^ molekyyliseuloja lisättiin ja seosta refluksoi- tiin 16 tuntia, jäähdytettiin, suodatettiin, tislattiin ja kromatografoitiin käyttäen 1:6 etyyliasetaatti:heksaa-30 nia eluoinnissa, jolloin saatiin 0,457 g otsikon tuotetta, tie Rf 0,5 (1:6 etyyliasetaatti:heksaani); ^H-NMR kuten välittömästi edellä menetelmässä A.
.···. Menetelmä C
Valmiste 9:n tuote otettiin 5 ml:aan CH^CN ja läm-35 mitettiin 47°C:seen kahdeksi tunniksi ja sitten 62°C:seen yhdeksi tunniksi. Reaktioseos tislattiin ja jäännös ίο 8 7 6 49 kromatografoitiin käyttäen silikageeliä, eluoiden ensin 1:4 etyyliasetaatti:heksaanilla ja sitten 1:2 etyyliasetaatti : heksaanilla . Toivottu tuote oli fraktioissa, jotka eluoitiin 1:4 eluentilla, 56 mg, tie Rf 0,75 (1:2 etyyli-5 asetaatti:heksaani). Myöhemmät fraktiot antoivat desilyoi-dun tuotteen, 49 mg, tie Rf 0,3 (1:2 etyyliasetaatti:heksaani) , joka indikoi sitä, että suurempia saantoja voidaan saada säilyttämällä paremmin vedettömät olosuhteet. Esimerkki 4 10 Allyyli-2S,5R,6S-3-tiokso-6-AR-(t-butyylidimetyy- lisilyylioksi)etyyli7-l-atsa-4-tiabisyklo^3.2.07-heptan-7-oni-2-karboksylaatti tai allyyli-3S,5R,6S-
6-/”lR- (t-butyylidimetyylisilyylioksi) etyyli7-2-tiok-sopenam-3-karboksylaatti 15 Menetelmä A
Edellisen esimerkin tuote (12,5 mg, 0,029 mmol) liuotettiin 1 ml:aan tetrahydrofuraania N2:ssa ja jäähdytettiin 0°C:seen. Kalium-t-butoksidia (0,078 ml 0,385 M tetrahydrofuraanissa) lisättiin tipoittain. Kolmen minuu-20 tin kuluttua seos sammutettiin vastaavalla määrällä kyllästettyä NH^Cl, laimennettiin sitten 4 ml :11a CH2C12 ja 4 ml:lla H20. Vesikerros erotettiin ja uutettiin 4 ml:11a tuoretta CH2C12. Orgaaniset faasit yhdistettiin, kuivattiin Na9S0.:lla ja tislattiin, jolloin saatiin otsikon 25 tuotetta öljynä, 8,2 mg; H-NMR (CDCl^) delta (ppm) 5,96 - 5,80 (m, 1H), 5,86 (d, J = 1,2, 1H), 5,32 (s, 1H), 5,37 - 5,25 (m, 2H), 4,67 - 4,64 (m, 2H), 4,40 - 4,31 (m, 1H), 3,63 (dd, J = 4,0, 1,7, 1H), 1,28 (d, J = 6,2, 3H), 0,87
(s, 9H), 0,08 (s, 3H), 0,07 (s, 3H); identtinen tunnetun 30 aineen kanssa, joka on identifioitu alhaalla sulavaksi kiinteäksi aineeksi, Leanza et ai., viitattu edellä. Menetelmä B
t-butanoli (1 ml, juuri tislattua CaH:sta) yhdistettiin 35,4 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania ja jäähdy-35 tettiin -78°C:seen. n-butyylilitium (6,63 ml, 1,6 M hek-saanissa) lisättiin ja seos lämmitettiin 0°C:seen, jolloin li 3 7 649 saatiin 0,3 M liuos litium-t-butoksidia. Edellisen esimerkin tuote (59 mg, 0,136 mmol) liuotettiin 4,5 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania ja jäähdytettiin 0°C:seen. Litium-t-butoksidia (0,454 ml edellistä 0,3 M liuosta, 5 0,136 mmol) lisättiin injektioruiskun kautta kahden minuu
tin aikana. Sekoitettiin vielä kaksi minuuttia, reaktio sammutettiin vastaavalla määrällä kyllästettyä NH4C1 ja eristettiin edelleen juuri edellä olevan menetelmän A mukaisesti. Saatu tuote kromatografoitiin silikageelillä 10 käyttäen 1:49 etyyliasetaattia:heksaania eluointiainee-na, jolloin saatiin puhdistettua otsikon tuotetta, 33 mg; identtinen edellä olevan menetelmän A tuotteen kanssa. Menetelmä C
Edellisen esimerkin tuotetta (34 mg, 0,079 mmol) 15 liuotettiin 2,6 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania, sekoitettiin ja jäähdytettiin 0°C:seen ^issa. Litiumheksame-tyylidisilatsidia (0,085 ml IM liuoksena tetrahydrofuraa-nissa, 0,085 mmol) lisättiin injektioruiskulla. Sekoitettiin 20 minuuttia, saatu seos siirrettiin 3 ml:aan kyl-20 lästettyä NH^Cl ja uutettiin 6 ml :11a CI^C^. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin ja tislattiin öljyksi (36 mg). Tämä kromatografoitiin silikageelillä, jolloin saatiin puhdistettua otsikon tuotetta, 19 mg, joka oli • ' identtistä edellä menetelmillä A ja B saatujen tuottei- 25 den kanssa.
Esimerkki 5 6S-AR-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli7-2-etyylitio-2-penem-3-karboksylaatti Edellisen esimerkin tuotetta (8,2 mg, 0,020 mmol), 30 di-isopropyylietyyliamiinia (Hunig'in emäs; 0,020 ml, 0,115 mmol) ja etyylijodidia (0,032 ml, 0,40 mmol) yhdis-"· tettiin N^^sa 0°C:ssa 1 ml:aan tetrahydrofuraania, an nettiin lämmetä ympäristön lämpötilaan, sekoitettiin 14 tuntia, tislattiin ja jäännös kromatografoitiin silika-35 geelillä käyttäen eluenttina 1:6 etyyliasetaatti:heksaania, jolloin saatiin otsikon tuotetta valkoisena kiin- 12 o 7 649 teänä aineena, 2,9 mg; tie Rf 0,4 (1:5 etyyliasetaatti: heksaani). 1H-NMR (CDC13) delta (ppm) 5,90 (m, 1H), 5,58 (s, 1H), 5,38 (bd, J = 17,2, 1H), 5,20 (db, J = 10,5, 1H), 4,70 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 3,65 (dd, J = 5,0, 1,6, 1H), 5 2,96 (m, 2H) , 1,35 (t, J = 7,4, 3H), 1,23 (d, J = 6,2, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,06 (s, 6H).
Otsikon yhdiste on desilyloitu käsittelemällä tet-rabutyyliammoniumfluoridilla tetrahydrofuraanissa etikka-hapon läsnä ollessa menetelmän mukaisesti, jonka ovat 10 esittäneet Hayashi et ai. Chem. Pharm. Bull. 29, s. 3158 -3172 (1981), jolloin saadaan tunnettua allyyli-6S-(1R-1-hydroksietyyli)-2-etyylitio-2-penem-3-karboksylaattia, jota aikaisemmin on käytetty välituotteena syntetisoitaessa 6S-(1R-1-hydroksietyyli)-2-etyylitio-2-penem-3-karbok-15 syylihappoa (Sch 29482), Ganguly et ai., J. Antimicrob. Chemotherapy 9, Supplement C, s. 1 - 6 (1982).
Valmiste 1 4-/t-butyylitio (tiokarbonyyli) tio_7-2-atsetidinoni
Menetelmä A
20 Yhdistettiin 4-asetoksi-2-atsetidinonia (0,44 g, 3.4 mmol) ja natrium-t-butyylitritiokarbonaattia (0,64 g, 3.4 mmol) 15 ml:aan etanolia ja sekoitettiin ^sssa 20 minuuttia. Reaktioseos tislattiin ja jäännös ositettiin käyttäen 5 ml I^Oita ja 5 ml Cl^C^ita. Orgaaniset ker- 25 rokset erotettiin, pestiin 1x5 ml: 11a F^O^a ja 1 x 5 ml kyllästettyä suolaliuosta, kuivattiin Na2SO^:llä, tislattiin puolikiinteäksi öljyksi (0,59 g) ja yhdistettiin 0,38 g:aan vastaavaa tuotetta, joka oli valmistettu samalla tavalla 15 ml:ssa asetonia 0,31 g:sta (2,4 30 mmol) atsetidinonia. Yhdistetyt raakatuotteet kromatogra-foitiin silikageelillä käyttäen eluenttina 1:1 heksaani: CE^Cl^ ja joka alunperin sisälsi 1 % metanolia ja lopuk-· si 2 % metanolia, jolloin saatiin kiinteää otsikon tuotet ta, 0,95 g; tie Rf 0,6 (1:19 motanoli:CH2C12); 1H-NMR 35 (CDC1^) delta (ppm) 6,62 (bs, 1H), 5,45 (J = 5,3, 2,6, 1H), 3,43 (ddd, J = 15,3, 5,3, 2,0, 1H), 2,99 (ddd, J = 15,3, 2,6, 1,3, 1H), 1,61 (s, 9H).
il 13 87(549
Menetelmä B
4-asetoksi-2-atsetidinonia (0,21 g, 1,63 mmol) ja natrium-t-butyylitritiokarbonaattia (0,286 g, 1,5 mmol) liuotettiin 16 ml:aan t^O. Tuotteen saostuminen alkoi lä-5 hes välittömästi. 20 minuutin kuluttua otsikon tuote otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin suurtyhjössä, 243 mg; sp. 113 - 116°C.
Valmiste 2
Allyyliglykoksylaatti 10 Diallyylitartraattia (17,9 g, 0,078 mol) liuotet tiin 389 ml:aan eetteriä ja jäähdytettiin 0°C:seen. Sekoittaen lisättiin kiinteää perjodihappoa (35,46 g, 2 mo-laarista ekvivalenttia) ja seosta sekoitettiin neljä tuntia, pestiin sitten 3 x 150 ml:lla kyllästettyä ^282*0^ 15 kuivattiin Na2S04:lla ja tislattiin, jolloin saatiin otsikon tuotetta öljynä, 8,27 g, tie Rf 0,4 (3:2 etyyliasetaatti : heksaani) .
Valmiste 3
Allyyli-2-hydroksi-2-/~4- (t-butyylitio (tiokarbonyy-20 li) tio) -2-atsetidinon-l-yyli_7asetaatti
Allyyliglykoksylaatti (0,96 g, 8,4 mmol) ja 4-/t-butyylitio(tiokarbonyyli)tio7-2-atsetidinonia (0,95 g, . 4,0 mmol) yhdistettiin 40 ml:aan bentseeniä ^^sa ja : refluksoitiin 20 tuntia käyttäen Dean-Stark trappia, jos- ..... 25 sa oli 4A tyyppistä molekyyliseulaa. Tämän jälkeen lisät- •· tiin allyyliglykoksylaattia (0,87 g, 7,7 mmol) ja refluk- : . soimista jatkettiin 24 tuntia. Sitten reaktioseos tis lattiin öljyksi, joka kromatografoitiin käyttäen sili-kageeliä ja eluenttina 2:1 heksaani:etyyliasetaattia, jol-- . 30 loin saatiin puhdistettua otsikon tuotetta, 1,00 g; tie 0,5 (1:1 heksaani:etyyliasetaatti); ^H-NMR (CDCl^) delta (ppm) 5,95 ja 5,84 (2dd, J = 5,4, 2,7 ja J = 5,3, 2,6 1H), 6,01 - 5,82 (m, 1H), 5,48 ja 5,27 (2d, J = 8,4 ja 7,8, 1H) , 5,41 - 5,28 (m, 2H) , 4,75 ja 4,72 - 4,66 (d, 35 J = 6,0 ja m, 2H), 4,01 ja 3,87 (2d, J = 8,4 ja 7,9, 1H), : ” 3,58 ja 3,57 (2dd, J = 15,7, 5,4 ja 15,6, 5,5, 1H) , 3,14 14 s7 049 ja 3,10 (2dd, J = 15,6, 2,7 ja 15,7, 2,6, 1H), 1,61 (s, 9H), viitaten kahteen raseemiseen pariin.
Tämä valmistus toistettiin käyttäen 6,83 g (0,029 mol) atsetidinonia ja 6,63 g (2,0 molaarista ekvivalent-5 tia) glykoksylaattia, refluksoitiin 48 tuntia ilman gly-koksylaatin lisäystä ja kromatografoitiin käyttäen eluent-tina 1:2 etyyliasetaatti:heksaania, jolloin saatiin 10,2 g otsikon tuotetta, jolla oli samat fysikaaliset ominaisuudet kuin edellä.
10 Valmiste 4
Allyyli-2-kloori-2-/4-(t-butyylitio(tiokarbonyyli)-tio)-2-atsetidinon-l-yyli7asetaatti Menetelmä A
Edellisen esimerkin tuote (0,10 g, 0,29 mol) ja 15 trietyyliamiini (0,2 ml, 1,4 mmol) liuotettiin 2 ml:aan (3Η2<312 ja jäähdytettiin 0°C:seen. Mesyylikloridia (0,033 ml, 0,43 mmol) lisättiin ja seosta sekoitettiin 0°C:ssa 20 minuuttia, pestiin sitten 2 ml:11a l^O, 2 ml:lla kyllästettyä NaHCO^ ja 2 ml :11a kyllästettyä NaCl, kuivat-20 tiin Na2S0^:lla ja tislattiin öljyksi, 0,10 g, joka kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttian 1:4 etyyliasetaatti:heksaania, jolloin saatiin otsikon dia-: stereomeerisiä raseemisia tuotteita hieman suuremmassa : suhteessa kuin 1 : 1, 0,080 g; tie Rf 0,7 (1:19 CH..0H:
25 CH2CI2) , 0,6 (2:5 etyyliasetaatti rheksaani) ; H-NMR
(CDClg) delta (ppm) , viitaten kahteen raseemiseen pariin, .. 6,09 ja 6,02 (2s, 1H) , 6,04 ja 5,98 (2dd, J = 5,3, 2,6 ja J = 5,5, 2,7, 1H), 6,00 - 5,84 (m, 1H), 5,41 - 5,28 (m, 2H), 4,75 - 4,67 (m, 2H), 3,68 (dd, J = 16,1, 5,6, 30 1H), 3,18 ja 3,14 (2dd, J = 16,1, 2,9 ja J = 16,0, 2,6,
1H) , 1,61 (s, 9H), ir 1805, 1760 cm Menetelmä B
Edellisen valmisteen tuote (1,0 g, 2,86 mmol) liuotettiin 15 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania, sekoi-35 tettiin N2:ssa ja jäähdytettiin 0°C:seen. Trietyyliamiini (0,479 ml, 1,2 molaarista ekvivalenttia) ja sitten 15 :J 7 υ 4 9 S0C12 (0,251 ml, 1,2 molaarista ekvivalenttia) lisättiin viimeksi mainittu noin viiden minuutin aiakna. Sekoitettiin vielä 35 minuuttia 0°C:ssa, reaktioseos kaadettiin 20 ml:aan kyllästettyä NaHCO^. Suurin osa tetrahydrofu-5 raanista poistettiin vakuumissa ja vesipitoinen jäännös uutettiin 30 ml :11a CI^C^. CH2C12 uutokset pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin Na^O^lla, tislattiin ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina 1:3 etyyliasetaatti:heksaania, 0,756 g; ident-10 tinen edellä olevan menetelmän A tuotteen kanssa.
Valmiste 5
Allyyli-2-bromi-2-/'4-(t-butyylitio(tiokarbonyyli)-tio) -2-atsetidinon-l-yyli_7asetaatti Valmisteen 3 tuote (0,135 g, 0,386 mmol) liuotet-15 tiin 4 ml:aan tetrahydrofuraania ja trietyyliamiinia (0,22 ml, 0,156 g, 1,54 mmol) lisättiin. Seos jäähdytettiin 0°C:seen ja sitten lisättiin SOBr2 (0,060 ml, 0,16 g, 0,77 mmol). Sekoitettiin 1,5 tuntia 0°C:ssa ja sitten reaktioseos laimennettiin 8 ml:11a etyyliasetaattia, 20 pestiin 2x6 ml:11a kyllästettyä NaHC03 1x6 ml:11a H20:ta ja 1 x 6 ml:11a kyllästettyä suolaliuosta, kuivattiin Na2SO^:lla ja tislattiin öljyksi (0,168 g), joka sisältää otsikon tuotetta. Tätä käytettiin ilman lisäpuh-distusta seuraavissa vaiheissa. ^H-NMR (CDCl^) delta (ppm) 25 6,23 - 5,80 (m, 3H), 5,40 - 5,20 (m, 2H), 4,80 - 4,58 (m, 2H) , 3,72 - 3,5 (m, 1H) , 3,20 - 3,00 (m, 1H) , 1,60 (s, 9H) . : ·.. Valmiste 6 3S , 4R-4-/"t-butyylitio (tiokarbonyyli) tio_7-3-/~lR-l-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli7-2-atseti-.·. ; 30 dinoni 3R, 4R-4-asetoksi-3-/1R-1- (t-butyylidimetyylisilyy-lioksi) etyyli.7-2-atsetidinoni (5 g, 0,0174 mol) liuotettiin 150 ml:aan absoluuttista etanolia ja jäähdytettiin 0°C:seen. Lisättiin hiilidisulfidia (0,523 ml, 0,0087 mol) 35 ja sitten natrium-t-butyylitritiokarbonaattia (3,28 g, 0,0174 mol) 50 ml:ssa etanolia. Sekoitettiin 45 minuuttia ie o 7 6 49 ja sitten reaktioseos tislattiin, jäännös otettiin talteen 100 ml:aan etyyliasetaattia, pestiin 1 x 100 ml:lla H20:ta ja 1 x 100 ml:lla suolaliuosta, kuivattiin (Na2SO^) ja tislattiin tahnamaiseksi kiinteäksi aineeksi. Tämä kuivat-5 tiin suurtyhjössä, lietettiin pienimpään mahdolliseen määrään heksaania 0°C:ssa ja suodatettiin, jolloin saatiin ensimmäinen osa otsikon tuotteesta, 3,60 g. Emäliuos tislattiin ja lietettiin pienimpään mahdolliseen määrään heksaania, jolloin saatiin toinen annos yhtä puhdasta ot-10 sikon tuotetta, 0,49 g; tie Rf 0,6 (1:2 etyyliasetaatti: heksaani); 1H-NMR (CDCl^) delta (ppm) 6,57 (bs, 1H), 5,58 (d, J = 2,6, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 1,63 (s, 9H), 1,20 (d, J = 6,3, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,07 (s, 6H). Valmiste 7 15 Allyyli-2R- ja 2S-2-hydroksi-2-/_3S , 4R- (t-butyyli- tio(tiokarbonyyli)tio)-3-(1R-1-(t-butyylidimetyy-lisilyylioksi)etyyli)-2-atsetidinon-l-yyli7ase-taatti Käyttämällä valmiste 3:n menetelmää ja käyttäen 20 eluenttina 1:5 etyyliasetaatti:heksaania kromatografiässä, muutettiin edellisen valmisteen tuote (86,4 mg, 0,20 mmol) kyseisen otsikon tuotteeksi. Näin saatiin 21,9 mg vähemmän polaarista diastereomeeriä; tie Rf 0,5 (1:2 etyyliasetaatti :heksaani); ^H-NMR (CDCl^) delta (ppm) 6,14 (d, 25 J = 3,0, 1H) , 5,89 (m, 1H) , 5,49 (bs, 1H) , 5,30 (m, 2H) , 4,63 (m, 2H), 4,26 (m, 1H), 3,34 (dd, J = 4,3, 3,0, 1H), 1,62 (s, 9H), 1,19 (d, J = 6,0, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,05 . (s, 3H), 0,04 (s, 3H); 17,6 mg sekoitettuja fraktioita; ja 57,1 mg polaarisempaa diastereomeeriä; tie Rf 0,45 - 30 (1:2 etyyliasetaatti: heksaani) ; ^H-NMR (CDCl^) delta (ppm) 6,06 (d, J = 2,7, 1H), 5,92 (m, 1H), 5,30 (m, 2H), 5,18 (s, 1H) , 4,73 (m, 2H) , 4,23 (m, 1H) , 3,29 (m, 1H) , 1,61 (s, 9H), 1,21 (d, J = 6,1, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,05 (s, 3H), 0,03 (s, 3H).
n o 7 6 4 9
Valmiste 8 1:1 allyyli-2R- ja 2S-2-kloori-2-/3S,4R-4-(t-bu-tyylitio(tiokarbonyyli)tio)-3-(1R-1-(t-butyylidi-metyylisilyylioksi)etyyli)-2-atsetidinon-l-yyIxJ-5 asetaatti
Kumpikin edellä olevan valmisteen diastereoisomee-rinen tuote antoi samanlaisen seoksen kyseisiä otsikon tuotteita. Voimakkaammin polaarista edellä olevan valmisteen tuotetta (57,1 mg, 0,11 mmol) ja trietyyliamiinia 10 (0,062 ml, 0,45 mmol) liuotettiin tetrahydrofuraaniin (3 ml) 0°C:ssa. Sitten lisättiin S0C12 (0,016 ml, 0,22 mmol) injektioruiskun kautta. 45 minuutin kuluttua reak-tioseos sammutettiin yhtä suurella määrällä kyllästettyä NaHCO^ (huom. kaasun vapautuminen). Sammutettu seos uu-15 tettiin 3x5 ml:11a CH2C12 ja sitten yhdistettiin orgaaniset faasit, kuivattiin Na2SO^:lla ja tislattiin, jolloin saatiin raakaa otsikon tuotetta öljynä, 56,8 mg; H-NMR indikoi erään diastereomeerin lievää dominointia. Samalla menetelmällä vähemmän polaarinen isomeeri (21,9 mg, 20 0,043 mmol) muutettiin samanlaiseksi raakatuoteseokseksi, 24,3 mg; ^H-NMR indikoi toisen diastereomeerin lievää dominointia. Molemmat raakatuotteet yhdistettiin ja kroma-tografoitiin silikageelillä, jolloin saatiin puhdistettua, otsikon 1:1 tuotetta öljynä, 56,2 mg; tie Rf 0,4 : 25 (1:6 etyyliasetaatti:heksaani); ^H-NMR (CDCl^) delta (ppm) viitaten 1:1 diastereomeeriseen tuoteseokseen, 6,40 ja 6,30 (2d, J = 3,1 ja d, J = 2,8, 1H), 6,11 ja 5,89 (2s, 1H), 6,00 - 5,85 (m, 1H), 5,42 - 5,27 (m, 2H), 4,72 ja 4,65 (d, J = 5,9 ja bd, J = 6, 2H), 4,32 - 4,23 (m, 1H), 30 3,42 - 3,36 (m, 1H), 1,64 (s, 9H), 1,24 ja 1,22 (d, J = 6,2 ja d, J = 6,2, 3H), 0,88 ja 0,86 (2s, 9H), 0,08 ja 0,07 (2s, 3H), 0,06 ja 0,05 (2s, 3H).
ie «7649
Valmiste 9 1:1 allyyli-2R- ja 2S-2-bromi-2-/"3S, 4R-4- (t-butyy-litio(tiokarbonyyli)tio)-3-(1R-1-(t-butyylidime-tyylisiloksi)etyyli)-2-atsetidinon-l-yyli7asetaatti 5 Valmisteen 7 tuote (0,261 g, 0,512 mmol) liuotet tiin 5 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania, jäähdytettiin -10°C:seen ja lisättiin trietyyliamiinia (0,10 ml, 0,717 mmol) ja sitten SOBr2 (0,048 ml, 0,614 mmol). 15 minuutin kuluttua -10°C:ssa kaadettiin seos 5 mlraan CH2C12 ja 10 5 mlraan H20. Orgaaniset kerrokset erotettiin, pestiin ve dellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin Na2SO^:lla ja tislattiin, jolloin saatiin otsikon tuotetta öljynä; tie Rf 0,28 ja 0,32 (1:4 etyyliasetaatti:hek-saani); ^H-NMR (CDCl^) delta (ppm), viitaten diastereo-15 isomeerien seokseen, 6,32 (m, 1H), 6,20 ja 6,07 (2s, 1H), 5,92 - 5,79 (m, 1H), 5,38 - 5,21 (m, 2H), 4,66 - 4,58 (m, 2H) , 4,28 - 4,18 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 1,60 (s, 9H) , 1,20 - 1,16 (m, 3H), 0,82 (s, 9H), 0,04 (s, 6H).
li
Claims (10)
1. Menetelmä, jolla valmistetaan yhdiste, jolla on kaava: 5 RJ[_ H #-n-1 ---(I)
0 CO 10 jossa R on vety tai OR1 CH3/K
15 H ja R1 on konventionaalinen hydroksisuojaryhmä, tunnettu siitä, että käsitellään yhdistettä, jolla on kaava
20 H ‘f-KY N\^s ---(II) ... ; 25 C02 pääosin yhdellä ekvivalentilla vahvaa, vedetöntä emästä, jolla on matala nukleofiilisyys, kuten natriumhydridillä, kalium-t-butoksidilla, litium-t-butoksidilla tai litium-: ·: 30 heksametyylidisilatsidilla, reaktioinertissä liuottimessa : siten, että läsnä joko on tai ei ole trifenyylifosfiinia.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, .-··. tunnettu siitä, että R on vety. ‘Γ
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että R on 20 37649 OR1 H 5 ja R1 on t-butyylidimetyylisilyyli.
4. Menetelmä, jolla valmistetaan yhdiste, jolla on kaava 10 Γ" H I Λ-N. S , ---(II) 0 jj co2^^ 15 jossa R on vety tai OR* CH3/^r\ 20 ή ; ja R1 on konventionaalinen hydroksisuojaryhmä, lähtien yh disteestä, jolla on kaava • ·25 H I '-·· —<sv"s Γ :· · n //R s ---(HI) =:* X co2^^ :V: 30 jossa R on kuten edellä on määritelty ja X on bromi tai kloori, tunnettu siitä, että · a) yhdistetään kyseinen kaavan (III) mukainen yh- diste natriumjodidin kanssa reaktioinertissä liuottimessa ·’.*·: 35 0 - 35 °C:ssa; tai 2i 87649 b) lämmitetään kyseinen kaavan (III) yhdiste reak-tioinertissä liuottimessa 25 - 80 °C:ssa, kun X on bromi tai 60 - 100 eC:ssa, kun X on kloori.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että liuotin sisältää asetonitrii-liä ja X on kloori.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on vety.
7. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että R on 0R1 H 15 ja R1 on t-butyylidimetyylisilyyli.
8. Yhdiste, jolla on kaava H R f / S vX-S 20 ^—i<,t }—n\/s —,i:) :.·· σ \ : : :25 jossa R on vety tai 0R1 H Λ: 30 ja R1 on konventionaalinen hydroksisuojaryhmä. :';‘r
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen yhdiste, tun nettu siitä, että R on vety.
10. Patenttivaatimuksen 8 mukainen yhdiste, t u n-• 35 n e t t u siitä, että R on 22 ο 7 6 49 OR1 H 5 ja R1 on t-butyylidimetyylisilyyli. II 23 -:7 6 49
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US86976086 | 1986-06-02 | ||
| US06/869,760 US4782145A (en) | 1986-06-02 | 1986-06-02 | Process for penem derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI872195A0 FI872195A0 (fi) | 1987-05-19 |
| FI872195A7 FI872195A7 (fi) | 1987-12-03 |
| FI87649B FI87649B (fi) | 1992-10-30 |
| FI87649C true FI87649C (fi) | 1993-02-10 |
Family
ID=25354215
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI872195A FI87649C (fi) | 1986-06-02 | 1987-05-19 | Foerfarande foer framstaellning av penemderivat |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4782145A (fi) |
| EP (1) | EP0249358B1 (fi) |
| JP (1) | JPS62294685A (fi) |
| KR (1) | KR890004560B1 (fi) |
| AT (1) | ATE56452T1 (fi) |
| AU (1) | AU574610B2 (fi) |
| CA (1) | CA1279312C (fi) |
| DE (1) | DE3764875D1 (fi) |
| DK (1) | DK174280B1 (fi) |
| ES (1) | ES2018022B3 (fi) |
| FI (1) | FI87649C (fi) |
| GR (1) | GR3000862T3 (fi) |
| HU (1) | HU196601B (fi) |
| IE (1) | IE59871B1 (fi) |
| IL (1) | IL82695A0 (fi) |
| NZ (1) | NZ220498A (fi) |
| PT (1) | PT84983B (fi) |
| YU (1) | YU46208B (fi) |
| ZA (1) | ZA873876B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5191075A (en) * | 1988-10-19 | 1993-03-02 | Pfizer Inc | Process for the preparation of penems |
| US4895940A (en) * | 1988-10-19 | 1990-01-23 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of penems |
| US4992543A (en) * | 1988-10-19 | 1991-02-12 | Pfizer Inc. | Penem derivatives |
| JP2569455B2 (ja) * | 1992-03-06 | 1997-01-08 | 田辺製薬株式会社 | β−ラクタム誘導体の製法 |
| US5399679A (en) * | 1992-06-16 | 1995-03-21 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L. | (1'R,3S,4R)4-acylthio azetidinones |
| US5698547A (en) * | 1994-04-01 | 1997-12-16 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | Cephalosporin antibiotics |
| US5593986A (en) * | 1994-04-01 | 1997-01-14 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | Cephalosporin antibiotics |
| US5688786A (en) * | 1994-04-01 | 1997-11-18 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | β-lactam antibiotics |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0176064A1 (en) * | 1980-11-06 | 1986-04-02 | Hoechst Uk Limited | Intermediates for the production of 7-oxo-4-thia-1-aza[3,2,0]heptane and 7-oxo-4-thia-1-aza[3,2,0]hept-2-ene derivatives |
| EP0091576B1 (en) * | 1982-03-26 | 1987-07-29 | Hoechst Uk Limited | 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo(3,2,0)heptane derivatives |
| ATE112778T1 (de) * | 1982-11-29 | 1994-10-15 | Schering Corp | Verfahren zur herstellung von penem-verbindungen. |
| US4530793A (en) * | 1982-11-29 | 1985-07-23 | Schering Corporation | Processes for the production of penems |
| CA1221358A (en) * | 1982-12-08 | 1987-05-05 | Erba Farmitalia | 2-thiacephems and (5r) penems derivatives |
| US4695626A (en) * | 1986-07-29 | 1987-09-22 | Pfizer Inc. | 1-aza-4,5-dithiabicyclo [4.2.0] oct-2-en-8-one-2 carboxylate esters |
-
1986
- 1986-06-02 US US06/869,760 patent/US4782145A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-05-19 FI FI872195A patent/FI87649C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-05-27 EP EP87304669A patent/EP0249358B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-27 AT AT87304669T patent/ATE56452T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-05-27 DE DE8787304669T patent/DE3764875D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-27 ES ES87304669T patent/ES2018022B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-29 ZA ZA873876A patent/ZA873876B/xx unknown
- 1987-05-29 IE IE143087A patent/IE59871B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-05-29 CA CA000538429A patent/CA1279312C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-29 NZ NZ220498A patent/NZ220498A/xx unknown
- 1987-05-29 IL IL82695A patent/IL82695A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-06-01 YU YU100087A patent/YU46208B/sh unknown
- 1987-06-01 DK DK198702798A patent/DK174280B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-06-01 PT PT84983A patent/PT84983B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-06-01 JP JP62135002A patent/JPS62294685A/ja active Granted
- 1987-06-01 HU HU872511A patent/HU196601B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-06-01 AU AU73695/87A patent/AU574610B2/en not_active Ceased
- 1987-06-01 KR KR1019870005506A patent/KR890004560B1/ko not_active Expired
-
1990
- 1990-09-24 GR GR90400693T patent/GR3000862T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU196601B (en) | 1988-12-28 |
| YU46208B (sh) | 1993-05-28 |
| FI872195A0 (fi) | 1987-05-19 |
| EP0249358A1 (en) | 1987-12-16 |
| NZ220498A (en) | 1989-08-29 |
| KR890004560B1 (ko) | 1989-11-15 |
| FI87649B (fi) | 1992-10-30 |
| JPH0544950B2 (fi) | 1993-07-07 |
| US4782145A (en) | 1988-11-01 |
| AU574610B2 (en) | 1988-07-07 |
| PT84983B (pt) | 1990-02-08 |
| KR880000442A (ko) | 1988-03-25 |
| ATE56452T1 (de) | 1990-09-15 |
| DE3764875D1 (de) | 1990-10-18 |
| YU100087A (en) | 1988-12-31 |
| IL82695A0 (en) | 1987-11-30 |
| DK174280B1 (da) | 2002-11-04 |
| DK279887D0 (da) | 1987-06-01 |
| ZA873876B (en) | 1987-11-30 |
| AU7369587A (en) | 1987-12-10 |
| IE871430L (en) | 1987-12-02 |
| GR3000862T3 (en) | 1991-11-15 |
| IE59871B1 (en) | 1994-04-20 |
| DK279887A (da) | 1987-12-03 |
| FI872195A7 (fi) | 1987-12-03 |
| PT84983A (en) | 1987-07-01 |
| HUT45066A (en) | 1988-05-30 |
| JPS62294685A (ja) | 1987-12-22 |
| ES2018022B3 (es) | 1991-03-16 |
| EP0249358B1 (en) | 1990-09-12 |
| CA1279312C (en) | 1991-01-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO158540B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-penem-forbindelser. | |
| DK165686B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af (3s)-3,4-trans-disubstituerede azetidinoner | |
| US4778883A (en) | 3-(CHFCH3)-azetidinone intermediates | |
| FI87649C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av penemderivat | |
| JPH02131487A (ja) | ２―チアセフエム誘導体の製造方法 | |
| US4772683A (en) | High percentage beta-yield synthesis of carbapenem intermediates | |
| FI94252B (fi) | Menetelmä peneemien valmistamiseksi | |
| US4769451A (en) | Synthesis of carbapenems using n-substituted azetidinones | |
| IE49656B1 (en) | Method for the production of 2-substituted penems and penams | |
| US4751297A (en) | Method for preparation of azetidinone-1-oxoacetate by oxidation of the corresponding 2-hydroxyacetate | |
| PL172378B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych 4-podstawionych azetydynonów PL PL PL PL PL PL | |
| US4564473A (en) | 6-Unsubstituted-7-oxo-4-oxa-diazabicyclo(3.2.0)hept-2-ene derivatives | |
| US5075439A (en) | Processes for (3S,4R)-3-[1(R)-t-butyl-dimethylsilyloxy)-ethyl]-4-[1-oxo-3-thiolanylthio(thiocarbonyl)thio]azetidin-2-ones and intermediates therefor | |
| US4895939A (en) | High percentage β-yield synthesis of carbapenem intermediates | |
| US4709064A (en) | β-N-substituted aminothiol ester and process for preparing the same | |
| RU2024528C1 (ru) | Способ получения стереоспецифического соединения | |
| US4973687A (en) | Synthesis of carbapenems using N-substituted azetidinones | |
| US6049009A (en) | Production method of optically active trans-vinylsulfide alcohol | |
| KR100283608B1 (ko) | 1-베타메틸-2-포르밀카바페넴유도체의제조방법 | |
| CA1340579C (en) | Intermediates useful for the preparation of penems | |
| US5191075A (en) | Process for the preparation of penems | |
| KR900000738B1 (ko) | [3s(z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]아세트산 화합물 및 약물학적으로 허용되는 그의 염류, 및 그의 제조 방법 | |
| IE910495A1 (en) | IMPROVED PROCESSES FOR¹(3S'4R)-3-[1(R)-(t-BUTYLDIMETHYLSILYLOXY)ETHYL]-4-[1-OXO-3-¹THIOLANYLTHIO(THIOCARBONYL)THIO]-AZETIDIN-2-ONES AND¹INTERMEDIATES THEREFOR | |
| HU180608B (en) | Process for producing new azetidione derivatives containing protected c-acetyl-group | |
| GB2252769A (en) | Improved process for azetidin-2-ones and intermediates therefor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: PFIZER INC. |
|
| MA | Patent expired |