DK174280B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af allyl-2-thioxopenam-3-carboxylat-forbindelser og mellemprodukter ved fremgangsmåden - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af allyl-2-thioxopenam-3-carboxylat-forbindelser og mellemprodukter ved fremgangsmåden Download PDFInfo
- Publication number
- DK174280B1 DK174280B1 DK198702798A DK279887A DK174280B1 DK 174280 B1 DK174280 B1 DK 174280B1 DK 198702798 A DK198702798 A DK 198702798A DK 279887 A DK279887 A DK 279887A DK 174280 B1 DK174280 B1 DK 174280B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- product
- mmol
- preparation
- compound
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Electroluminescent Light Sources (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
w i DK 174280 B1
Fremgangsmåde til fremstilling af allyl^-thioxopenam-S-carboxylat-forbindelser og mellemprodukter ved fremgangsmåden
Denne opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af allyl-2-5 thioxopenam-3-carboxylat-forbindelser med den i krav 1's indledning angivne almene formel I samt visse forbindelser, der er nyttige som udgangsmaterialer ved fremgangsmåden, og deres fremstilling.
Forbindelserne med formlen I har kendt anvendelighed som mellemprodukter ved syntesen af kendte værdifulde penem-antibiotika og/eller β-lactamase-10 inhibitorer, såsom Sch 29482:
OH
CH3 AJL·
i=£-X
o' co2h
Se Ganguly et al., J. Antimicrob. Chemotherapy 9, Supplement C, side 1-6 15 (1982).
Forbindelsen med formlen I, hvori R er 1 -(t-butyldimethylsilyloxy)ethyl. er en kendt forbindelse [Leanza et al., Tetrahedron 39, side 2505-2513 (1983)].
Forbindelserne med formlen I omdannes til kendte værdifulde penemer f. eks. Ganguly et al., loc. cit., Hamanaka, EP offentliggørelsesskrift nr. 130 025; Dani-20 els et al., J. Chem. Commun. 1982, side 1119-1120; Tanaka et al., ibid., side 713-714) ifølge kendte alkyleringsmetoder (f. eks. Leanza et al., loc. cit.), fjernelse af beskyttende allylgrupper (f. eks. Ganguly et al., loc. cit.; Girijavallabhan et al., Tetrahedron Lett. 22, side 3485-3488 (1981); Jeffrey et al., J. Org. Chem.
47, side 587-590 (1982) og fjernelse af beskyttende silylgrupper (f. eks. Hayashi 25 et al., Chem. Pharm. Bull. 29, side 3158-3172 (1981).
Den foreliggende opfindelse er rettet på en ukonventionel fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvilken fremgangsmåde er særegen ved at en forbindelse med formlen II
' DK 174280 B1 2 8f-T<r 5 bringes i kontakt med i det væsentlige ét ækvivalent af en stærk vandfri base med lav nucleophilicitet i et reaktionsinert opløsningsmiddel; og desuden er opfindelsen rettet på udgangsforbindelserne med formlen II som sådanne.
Tiltrækkende forstadier til de ovennævnte forbindelser med formlen I er 4-acetoxy-2-azetidinonerne med formlen A
10 H
f ^OCOCH-, T-1 'B (A) #-“ hvori R er som defineret i krav 1. Faktisk er den racemiske forbindelse, hvori R er H, nu tilgængelig kommercielt (se Mickel, Aldrichimica Acta 18, side 95-99 15 (1985), og den chirale forbindelse, hvori R er 1-(t-butyldimethylsilyloxy)ethyl, er let tilgængelig ud fra 6-aminopenicillansyre ved fremgangsmåden beskrevet af Leanza et al., loc. cit.
Til opnåelse af udgangsmaterialer for fremgangsmåden lifølge den foreliggende opfindelse omsættes en forbindelse med formlen A først med natrium-t-butyl-20 trithiocarbonat og derpå med allylglyoxylat til dannelse af en forbindelse med formlen B
r>JEL__/sx/'s-- tr«r ^ °**\ C02^\^ (B) 25 3 DK 174280 B1
og denne forbindelse omsættes med SOX2 (hvor X er Cl eller Br) til dannelse af en forbindelse med formlen III
+
0 X
5 X/\ (III) co2/^^
Den foreliggende opfindelse er specielt også rettet på at udgangsforbindelserne med formlen II er fremstillet ud fra forbindelser med formlen III ved et ukonventionelt fremgangsmådetrin til omdannelse af en forbindelse med formlen III til en 10 forbindelse med formlen II
H
R f yS
*— 0 \ (II) ho2^^ 15 hvilket trin er særegent ved enten (a) at forbindelsen med formlen III er bragt i kontakt med natriumiodid i et reaktionsinert opløsningsmiddel ved 0-35 °C, eller (b) at forbindelsen med formlen Ilt er opvarmet i et reaktionsinert opløsningsmiddel til 25-80 °C, når X er Br, eller til 60-100 °C, når X er Cl.
20 Det foretrukne opløsningsmiddel omfatter acetonitril med eller uden yderligere reaktionsinerte opløsningsmidler.
I denne beskrivelse skal udtrykket "reaktionsinert opløsningsmiddel" henføre til et opløsningsmiddel, som ikke samvirker med reaktanter, mellemprodukter eller produkter på en måde, som skader udbyttet. Det bør bemærkes, at ved reaktio-25 nen ifølge det forudgående afsnit vil carboniumion-opfangende opløsningsmid- ler, såsom acetonitril, der kan have en gunstig virkning på udbyttet ved at redu cere bireaktioner, stadig blive betragtet som reaktionsinerte ifølge denne defini tion.
4 DK 174280 B1 I alle tilfælde er R som defineret i krav 1 i forbindelse med formlen I. Foretrukne 5 værdier af R er hydrogen [med forbindelserne A, B, III, II og I i racemisk form] og 1-(t-butyldimethylsilyloxy)ethyl [med de tilsvarende forbindelser i optisk aktiv form].
En "stærk base med lav nucleophilicitet" henfører til sådanne baser, som alka-limetalhydrider, alkalimetal-t-butoxider eller alkalimetal-hexamethyldisilazider af 10 tilstrækkelig styrke til at føre til den ønskede reaktion med ringe eller ingen uønsket indvirkning på β-lactam- eller allylester-grupperne. Reaktionen udføres eventuelt i nærvær af triphenylphosphin.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er let at udføre. Udgangsmaterialerne med formlen III fremstilles ved konventionelle metoder, som eksemplificeret i de ef-15 terfølgende detaljerede præparationer.
Når X er chlor eller brom, udføres omdannelsen af forbindelsen III til forbindelsen II ved opløsning af forbindelsen III i et reaktionsinert opløsningsmiddel, fortrinsvis acetonitril ved 0-35 °C, hensigtsmæssigt ved stuetemperatur på omkring 18-25 °C, hvorefter opløsningen bringes i kontakt med et iodidsalt, hensigts-20 mæssigt natriumiodid, og reaktionen får lov til at skride frem i det væsentlige til fuldførelse (fra omkring 0,3 tii omkring 1 time ved stuetemperatur, når der anvendes en støkiometrisk mængde iodidsalt). Alternativt opvarmes forbindelsen (III) simpelthen i et reaktionsinert opløsningsmiddel, fortrinsvis acetonitril, med eller uden tilstedeværelse af et yderligere reaktionsinert opløsningsmiddel, til 25 25-80 °C, når X er brom, og til 60-100 °C, når X er chlor. I hvert tilfælde isoleres produktet og renses ved konventionelle metoder, f. eks. fortynding med et med vand ublandbart organisk opløsningsmiddel, fjernelse af salte og andre urenheder ved ekstraktion med vand og inddampning, eventuelt med yderligere søjlekromatografi på silicagel.
30 Forbindelsen II omdannes til forbindelsen I i et reaktionsinert opløsningsmiddel i nærvær af i det væsentlige et ækvivalent af en stærk vandfri base med lav nucleophilicitet. Temperaturen er ikke særlig kritisk, men er fortrinsvis i området 5 DK 174280 B1 fra -50 til 10 X for at minimere bireaktioner; mest foretrukket er temperaturer i den midterste til øverste del af området, f. eks. nær ved 0 X. Opløsningsmidlet er ikke kritisk, selv om polære ethere, såsom tetrahydrofuran, foretrækkes. Reaktionen udføres fortrinsvis i nærvær af i det væsentlige et ækvivalent triphenyl-5 phosphin, i hvilket tilfælde det ved reaktionen afgivne svovl ender som triphenyl-phosphinsulfid. Foretrukne stærke baser med lav nucleophilicitet, som defineret ovenfor, er natriumhydrid, kalium-t-butoxid, lithium-t-butoxid og lithiumhexame-thyldisilazid.
Som bemærket ovenfor kan forbindelserne med formlen I omdannes til kendte 10 og værdifulde penemer ved konventionelle fremgangsmåder, som er velkendte inden for β-lactam-kemien.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de følgende eksempler.
Eksempel 1 15 Allvl-4-thioxo-1-aza-3.5-dithiabicvclo-i4.2.01octan-8-on-2-carboxvlat (forbindelse med formlen 111
Metode A
Til en opløsning af produktet fra præparation 4 (0,04 g, 0,11 mmol) i 2 ml CH3CN blev tilsat Nal (17,9 mg), Efter omrøring i 30 minutter blev reaktions-20 blandingen inddampet til en olie, som blev fordelt mellem 2 ml vand og 2 ml CH2CI2. CH2Cl2-laget blev skilt fra og kromatograferet på silicagel under anvendelse af ethylacetat/hexan i volumenforholdet 1:2 som elueringsmiddel, hvilket gav det i overskriften angivne produkt som en olie, 9,7 mg; tic Rf 0,3 (1:2 ethylacetat/hexan); Ή-NMR (CDCI3) δ (ppm) 5,98-5,82 (m, 1H), 5,86 (s, 1H), 5,49 25 (dd, J = 4,5, 1,7, 1H), 5,41-5,31 (m, 2H), 4,70 (d, J= 5,9, 2H), 3,83 (dd. J = 15,6, 4,5, 1H), 3,25 (dd, J = 15,5, 1,8, 1H).
Metode B
En opløsning af produktet fra præparation 4 (515 mg, 1,4 mmol) i 14 ml CH3CN blev opvarmet under tilbagesvaling fra et oliebad ved 90 °C i 16 timer, derpå 30 inddampet og remanensen kromatograferet på silicagel med hexan/ethylacetat i 6 DK 174280 B1 volumenforholdet 5:2 som elueringsmiddel, hvilket gav det i overskriften angivne produkt, 253 mg; tic Rf som ved metode A ovenfor.
Metode C
Produktet fra præparation 5 (9,3 mg, 0,023 mmol) blev i 1 ml CH3CN opvarmet 5 til 60-62 °C i 40 minutter, derpå inddampet og inddampet igen med ethylacetat og endelig CH2CI2, hvilket gav en i hovedsagen kvantitativ vægtmængde af det i overskriften angivne produkt, som var identisk med produktet fra metode A ovenfor.
Eksempel 2 10 Allvl-(r-5H)-3-thioxo-1-aza-4-thiabicvclof3.2.0lheptan-7-on-c-2-carboxvlat eller allvl-2-thioxo-penam-3-carboxvlat (forbindelse med formlen I)
Metode A
Natriumhydrid (60% i mineralolie, 60,3 mg, 1,5 mmol) blev suspenderet i 1 ml tetrahydrofuran. Produktet fra det forudgående eksempel (16,7 mg, 0,06 mmol) 15 opløst i 1 ml tetrahydrofuran blev tilsat til suspensionen i løbet af 1-2 minutter.
Der blev bemærket en forbigående purpurfarve efterfulgt af en gul farve og gasudvikling. Efter 10 minutter tilsattes triphenylphosphin (18,1 mg, 0,069 mmol).
Efter yderligere 10 minutter blev reaktionsblandingen hældt ud i 3 ml mættet NH4CI-opløsning og ekstraheret med 2 x 5 ml CH2CI2. De organiske lag blev 20 kombineret, tørret over Na2S04 og inddampet, hvilket gav en blanding af det i overskriften angivne produkt, triphenylphosphin, triphenylphosphinsulfid og mineralolie, 42,7 mg, som blev adskilt ved kromatografi på silicagel med ethylace-tat/hexan i volumenforholdet 1:2 som elueringsmiddel, hvilket gav det i overskriften angivne produkt som en olie, 1,3 g, Ή-NMR (CDCIa) δ (ppm) 5,90 (dd, J 25 = 1,6, 4,2, 1H i 5-positionen), 5,95-5,84 (m, 1H), 5,36 (s, 1H i 2-positionen), 5,40-5.26 (m, 2H), 4,69 (dd, J = 1,4, 5,7, 2H), 3,90 (dd, J = 4,2, 16,4, 1H), 3,48 (dd, J = 1,7, 16,4, 1H), tic Rf 0,2 (1:2 ethylacetat/hexan).
Metode B
Produktet fra det forudgående eksempel (35,67 mg, 0,13 mmol) i 0,5 ml tetra-30 hydrofuran blev tilsat til en opslæmning af natriumhydrid (5,1 mg, 0,13 mmol) og 7 DK 174280 B1 3,4 mg mineralolie i 0,5 ml tetrahydrofuran under omrøring ved -30 °C. Efter 30 minutter blev reaktionen udslukt og det i overskriften angivne produkt isoleret ifølge metode A ovenfor.
Metode C
5 Triphenylphosphin (52,7 mg, 0,20 mmol) blev anbragt under nitrogen. Produktet fra det forudgående eksempel (54,76 mg, 0,20 mmol) blev opløst i 1 ml tetrahydrofuran og tilsat til triphenylphosphinet ved hjælp af en sprøjte, og blandingen blev afkølet til 0-5 °C. Derpå tilsattes langsomt kalium-t-butoxid (1 ml 0,20 M i tetrahydrofuran, frisk fremstillet i en tør kasse) ved hjælp af en sprøjte. Efter 10 10 minutter blev blandingen udslukt i 5 ml mættet NhUCI-opløsning, ekstraheret med 2 x 5 ml CH2CI2, og CHbCh-laget blev skilt fra, tørret over Na2SC>4 og inddampet, hvilket gav 94 mg råt produkt, som blev lynkromatograferet på silicagel med ethylacetat/hexan i volumenforholdet 1:2 som elueringsmiddel. Det resulterende delvis rensede produkt blev optaget i 1 ml isopropylether, fast biprodukt 15 (18 mg) udvundet ved filtrering, og det i overskriften angivne produkt (28 mg) udvundet fra modervæsken ved gentagen kromatografi på silicagel.
Eksempel 3
Allvl-6R.7S-4-thioxo-7-f1R-1-(t-butvldimethvlsilvloxv)ethvl1-1-aza-3.5-dithiabicvclof4.2.01octan-8-on-2-carboxvlat (forbindelse med formlen Ih
20 Metode A
Det 1:1 diastereomere produkt fra præparation 8 (30,3 mg, 0,057 mmol) blev opvarmet under tilbagesvaling i 7 ml CH3CN i 17 timer, afkølet, inddampet og kromatograferet på silicagel med ethylacetat/hexan i volumenforholdet 1:6 som elueringsmiddel, hvilket gav det i overskriften angivne produkt som en olie, 19,5 25 mg, tic Rf 0,4 (1:5 ethylacetat/hexan); Ή-NMR (CDCI3) δ (ppm) 5,95-5,82 (m, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,48 (d, J = 1,6, 1H), 5,40-5,30 (m, 2H), 4,71-4,67 (m, 2H), 4,36-4,28 (m, 1H), 3.43 (dd, J = 4,6, 1,7, 1H), 1,29 (d, J = 6,2, 3H), 0.86 (s, 9H), 0,09 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), DK 174280 B1 g
Metode B
Det 1:1 diastereomere produkt fra præparation 8 (1,0 g, 1,90 mmol) blev grundigt tørret ved optagelse to gange i tørt benzen og inddampning og endeligt tørret under højvakuum i 1 time. Der tilsattes HPLC-rent CH3CN (0,01 % H20-5 indhold, 95 ml) og 2,5 cm3 molekylsier, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 16 timer, afkølet, filtreret, inddampet og kromatograferet med ethylacetat/hexan i volumenforholdet 1:6 som elueringsmiddel, hvilket gav 0,457 g af det i overskriften angivne produkt; tic Rf 0,5 (1:6 ethylacetat/hexan); 1H-NMR som for metode A umiddelbart ovenfor.
IO Metode C
Hele produktet fra præparation 9 blev optaget i 5 ml CH3CN og opvarmet til 47 °C i 2 timer og derpå 62 eC i 1 time. Reaktionsblandingen blev inddampet, og remanensen kromatograferet på silicagel, idet der blev elueret med ethylacetat/hexan først i volumenforholdet 1:4 og derpå i volumenforholdet 1:2. Det øn-15 skede produkt var i de fraktioner, som blev elueret med volumenforholdet 1:4, 56 mg, tic Rf 0,75 (1:2 ethylacetat/hexan). Senere fraktioner gav det desilylere-de produkt, 49 mg, tic Rf 0,3 (1:2 ethylacetat/hexan), hvilket viser, at der kan opnås større udbytter ved en bedre opretholdelse af vandfrie betingelser.
Eksempel 4 20 Allv!-2S.5R.6S-3-thioxo-6-f1R-ft-butvldimethvlsilvloxv)ethvn-1-aza-4-thiabicvclof3.2.01heptan-7-on-2-carboxvlat eller allvl-3S.5R.6S-6-f1 R-ft-butvldimethvlsilvloxvlethvn-2-thio xopenam-3-carboxvlat (forbindelse med formlen n
Metode A
25 Produktet fra det forudgående eksempel (12,5 mg, 0,029 mmol) blev opløst i 1 ml tetrahydrofuran under N2 og afkølet til 0 °C. Der tilsattes dråbevis kalium-t-butoxid (0,078 ml af en 0,385 M opløsning i tetrahydrofuran). Efter 3 minutter blev blandingen udslukt med et lige så stort volumen mættet NH4CI-opløsning og derpå fortyndet med 4 ml CH2CI2 og 4 ml vand. Det vandige lag blev skilt fra 30 og ekstraheret med 4 ml frisk CH2CI2. De organiske lag blev kombineret, tørret 9 DK 174280 B1 over Na2S04 og inddampet, hvilket gav det i overskriften angivne produkt som en olie, 8,2 mg; ’H-NMR (CDCI3) δ (ppm) 5,96-5,80 (m, 1H), 5,86 (d, J = 1.2, 1H), 5,32 (s, 1H), 5,37-5,25 (m, 2H), 4,67-4,64 (m, 2H), 4,40-4.31 (m, 1H), 3,63 (dd, J = 4,0, 1.7. 1H), 1,28 (d, J = 6,2, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,08 (s, 3H), 0,07 (s, 5 3H); identisk med det kendte materiale, der tidligere er identificeret som et lavtsmeltende fast stof af Leanza et al., loc. cit.
Metode B
t-butanol (1 ml, frisk destilleret fra CaH) blev kombineret med 35,4 ml tørt tetra-hydrofuran og afkølet til -78 °C. Der tilsattes n-butyllithium (6,63 ml af en 1,6 M 10 opløsning i hexan), og blandingen blev opvarmet til 0 "C, hvilket gav en 0,3 M opløsning af lithium-t-butoxid. Produktet fra det forudgående eksempel (59 mg, 0,136 mmol) blev opløst i 4,5 ml tørt tetrahydrofuran og afkølet til 0 °C. Lithium-t-butoxid (0,454 ml af den ovenfor fremstillede 0,3 M opløsning, 0,136 mmol) tilsattes via en sprøjte i løbet af 2 minutter. Efter omrøring i 2 minutter til blev 15 reaktionen udslukt med et lige så stort volumen mættet NH4CI-opløsning, og produktet blev yderligere isoleret ifølge metode A umiddelbart ovenfor. Det resulterende produkt blev kromatograferet på silicagel under anvendelse af ethy-lacetat/hexan i volumenforholdet 1:49 som elueringsmiddel, hvilket gav renset i overskriften angivet produkt, 33 mg; identisk med produktet fra metode A umid-20 del bart ovenfor.
Metode C
Produktet fra det forudgående eksempel (34 mg, 0,079 mmol) blev opløst i 2,6 ml tørt tetrahydrofuran. og opløsningen blev omrørt og afkølet til 0 °C under N2.
Der tilsattes lithiumhexamethyldisilazid (0,085 ml af en 1M opløsning i tetra-25 hydrofuran, 0,085 mmol) via en sprøjte. Efter 20 minutters omrøring blev reaktionsblandingen overført til 3 ml mættet NH4CI-opløsning og ekstraheret med 6 ml CH2CI2. Det organiske lag blev skilt fra, tørret og inddampet til en olie (36 mg). Denne blev kromatograferet på silicagel, hvilket gav renset i overskriften angivet produkt, 19 mg, identisk med produktet fra metoderne A og B umiddel-30 bart ovenfor.
ΙΟ DK 174280 B1
Eksempel 5 6S-MR-(t-butvldimethvlsilvloxv)ethyl)-2-ethvlthio-2-penem-3-carboxvlat.
Produktet fra det forudgående eksempel (8,2 mg, 0,020 mmol), diisopropylethyl-amin (Hunig's base; 0,020 ml, 0,115 mmol) og ethyliodid (0,032 ml, 0,40 mmol) 5 blev kombineret under N2 ved 0 °C i 1 ml tetrahydrofuran, og blandingen fik lov at opvarmes til stuetemperatur, blev omrørt i 14 timer, inddampet, og remanensen kromatograferet på silicagel med ethylacetat/hexan i volumenforholdet 1:6 som elueringsmiddel, hvilket gav det i overskriften angivne produkt som et hvidt fast stof, 2,9 mg, tic Rf 0,4 (1:5 ethylacetat/hexan). 1H-NMR (CDCb) δ (ppm) 10 5,90 (m, 1H), 5,58 (s, 1H), 5,38 (bd, J = 17,2, 1H), 5,20 (bd, J = 10,5, 1H), 4,70 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 3,65 (dd, J = 5,0, 1,6, 1H), 2,96 (m, 2H), 1,35 (t, J = 7,4, 3H), 1,23 (d, J = 6,2, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,06 (s, 6H).
Det i overskriften angivne produkt desilyleres ved behandling med tetrabutyl-ammoniumfluorid i tetrahydrofuran i nærvær af eddikesyre ifølge fremgangsmå-15 den beskrevet af Hayashi et al., Chem. Pharm. Bull. 29, side 3158-3172 (1981) til dannelse af det kendte allyl-6S-(1R-1-hydroxyethyl)-2-ethylthio-2-penem-3-carboxyl at, der tidligere er anvendt som mellemprodukt ved syntesen af 6S-(1R-1-hydroxyethyl)-2-ethylthio-2-penem-3-carboxylsyre (Sch 29482) af Ganguly et al., J. Antimicrob. Chemotherapy 9, Supplement C, side 1-6, (1982).
20 Præparation 1 4-(t-butvlthio(thiocarbonvl)thio)-2-azetidinon.
Metode A
4-acetoxy-2-azetidinon (0,44 g, 3,4 mmol) og natrium-t-butyltrithiocarbonat (0,64 g, 3,4 mmol) blev kombineret i 15 ml ethanol og omrørt under N2 i 20 mi-25 nutter. Reaktionsblandingen blev inddampet, og remanensen opdelt mellem 5 ml vand og 5 ml CH2CI2. Det organiske lag blev skilt fra, vasket én gang med 5 ml vand og én gang med 5 ml mættet saltopløsning, tørret over is^SO^ inddampet til en halvfast olie (0,59 g) og kombineret med 0,38 g lignende produkt fremstillet på lignende måde i 15 ml acetone ud fra 0,31 g (2,4 mmol) af azetidi-30 nonen. De kombinerede rå produkter blev kromatograferet på silicagel, idet der DK 174280 B1 li som elueringsmiddel anvendtes hexan/CH2CI2 i volumenforholdet 1:1 først indeholdende 1% methanol og tilsidst 2% methanol, hvilket gav det i overskriften angivne produkt som et fast stof, 0,95 g; tic Rf 0,6 (1:19 methanol/CH2Cl2); 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm) 6,62 (bs, 1H), 5,45 (dd, J = 5,3, 2.6,1H). 3,43 (ddd, J = 5 15,3.5.3,2,0, 1H), 2,99 (ddd. J = 15,3, 2,6, 1,3, 1H), 1,61 (s, 9H).
Metode B
4-acetoxy-2-azetidinon (0,21 g, 1,63 mmol) og natrium-t-butyltrithiocarbonat (0,286 g, 1,5 mmol) blev opløst i 16 ml vand. Udfældning af produkt begyndte næsten øjeblikkeligt. Efter 20 minutter blev det i overskriften angivne produkt 10 udvundet ved filtrering og tørret i højvakuum, 243 mg; smp. 113-116 °C.
Præparation 2
Allvlalvoxvlat.
Diallyltartrat (17,9 g, 0,078 mol) blev opløst i 389 ml ether og afkølet til 0 °C.
Under omrøring tilsattes fast periodsyre (35,46 g, 2 molære ækvivalenter), og 15 blandingen blev omrørt i 4 timer og derpå vasket med 3 x 150 ml mættet
Na2S203-opløsning, tørret over Na2S04 og inddampet, hvilket gav det i overskriften angivne produkt som en olie, 8,27 g, tic Rf 0,4 (3:2 ethylacetat/hexan).
Præparation 3
Allvl-2-hvdroxv-2-f4-(t-butvlthio(thiocarbonv0thio)-2-azetidinon-1-vnacetat 20 Allylglyoxylat (0,96 g, 8,4 mmol) og 4-[t-butylthio(thiocarbonyl)thio]-2-azetidinon (0,95 g, 4,0 mmol) blev kombineret i 40 ml benzen under N2 og opvarmet under tilbagesvaling i 20 timer under anvendelse af en Dean-Stark-fælde fyldt med type 4A molekylsier. Derpå tilsattes yderligere allylglyoxylat (0,87 g, 7,7 mmol). og opvarmningen under tilbagesvaling fortsattes i 24 timer. Reaktionsblandin-25 gen blev derefter inddampet til en olie, som blev kromatograferet på silicagel med hexan/ethylacetat i volumenforholdet 2:1 som elueringsmiddel, hvilket gav renset i overskriften angivet produkt, 1,00 g; tic Rf 0,5 (1:1 hexan/ethylacetat); 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm) 5,95 og 5,84 (2dd, J = 5,4, 2,7 og J = 5,3, 2,6, 1H), 6,01-5,82 (m, 1H), 5,48 og 5,27 (2d, J = 8,4 og 7,8, 1H), 5,41-5,28 (m, 2H), 4,75 30 og 4,72-4,66 (d, J = 6,0 og m, 2H), 4,01 og 3,87 (2d, J = 8,4 og 7,9, 1H), 3,58 12 DK 174280 B1 og 3,57 (2dd. J = 15,7, 5,4 og 15,6, 5,5, 1H), 3,14 og 3,10 (2dd, J = 15,6, 2,7 og 15,7, 2,6, 1H), 1,61 (s, 9H), hvilket afspejler to racemiske par.
Denne præparation blev gentaget på 6,83 g (0,029 mol) af azetidinonen og 6,63 g' (2,0 molære ækvivalenter) af glyoxylatet, idet der blev opvarmet under tilba-5 gesvaling i 48 timer uden yderligere tilsætning af glyoxylat og kromatograferet med ethylacetat/hexan i volumenforholdet 1:2 som elueringsmiddel, hvilket gav 10,2 g af det i overskriften angivne produkt med de samme fysiske egenskaber som er anført umiddelbart ovenfor.
Præparation 4 10 Allvl-2-chlor-2-f4-(t-butvlthio(thiocarbonvl)thio)-2-azetidinon-1-vl1acetat·
Metode A
Produktet fra den forudgående præparation (0,10 g, 0,29 mmol) og triethylamin (0,2 ml, 1,4 mmol) blev opløst i 2 ml CH2CI2 og afkølet til 0 °C. Der tilsattes me-sylchlorid (0,033 ml, 0,43 mmol), og blandingen blev omrørt ved 0 eC i 30 minut-15 ter og derpå vasket med 2 ml vand, 2 ml mættet NaHC03-opløsning og 2 ml mættet NaCI-opløsning, tørret over Na2S04 og inddampet til en olie, 0,10 g, som blev kromatograferet på silicagel med ethylacetat/hexan i volumenforholdet 1:4 som elueringsmiddel, hvilket gav de i overskriften angivne diastereomere racemiske produkter i et forhold på lidt mere end 1:1, 0,08 g; tic Rf 0,7 (1.19 20 CH3OH/CH2CI2), 0,6 (2:5 ethylacetat/hexan); 1H-NMR (CDCb) δ (ppm), som afspejler de to racemiske par, 6,09 og 6,02 (2s, 1H), 6,04 og 5,98 (2dd, J = 5,3, 2,6 og J = 5,5, 2,7, 1H), 6,00-5,84 (m, 1H), 5,41-5,28 (m, 2H), 4,75-4,67 (m, 2H), 3,68 (dd, J = 16,1.5,6, 1H), 3,18 og 3,14 (2dd, J = 16,1,2,9 og J = 16,0, 2,6, 1H), 1,61 (s, 9H); IR 1805, 1760 cm'1.
25 Metode B
Produktet fra den forudgående præparation (1,0 g, 2,86 mmol) blev opløst i 15 ml tørt tetrahydrofuran, omrørt under N2 og afkølet til 0 °C. Der tilsattes triethyl-amin (0,479 ml, 1,2 molære ækvivalenter) og derpå SOCI2 (0,251 ml, 1,2 molære ækvivalenter), de sidstnævnte i løbet af 5 minutter. Efter omrøring i yderlige-30 re 35 minutter ved 0 °C blev reaktionsblandingen hældt ud i 20 ml mættet DK 174280 B1 13
NaHC03-opløsning. Det meste af tetrahydrofuranet blev fjernet i vakuum, og den vandige remanens blev ekstraheret med 2 x 30 ml CH2CI2. CH2CI2-ekstrak-terne blev vasket med mættet saltopløsning, tørret over Na2SC>4. inddampet, og remanensen kromatograferet på silicagel under anvendelse af ethylacetat/-5 hexan i volumenforholdet 1:3 som elueringsmiddel, 0,756 g, identisk med produktet fra metode A ovenfor.
Præparation 5
Allvl^-brom^-f^t-butvIthiofthiocarbonvOthio^-azetidinon-l-yllacetat
Produktet fra præparation 3 (0,135 g, 0,386 mmol) blev opløst i 4 ml tetrahydro-10 furan, og der tilsattes triethylamin (0,22 ml, 0,156 g, 1,54 mmol). Blandingen blev afkølet til 0 °C, og derpå tilsattes SOBr2 (0,060 ml, 0,16 g, 0,77 mmol). Efter omrøring i 1,5 time ved 0 °C blev blandingen fortyndet med 8 ml ethylacetat, vasket med 2 x 6 ml mættet NaHCCVopløsning, 1 x 6 ml vand og 1 x 6 ml mættet saltopløsning, tørret over Na2S04 og inddampet til en olie (0,168 g) indehol-15 dende det i overskriften angivne produkt. Denne olie blev anvendt til videre forarbejdning uden yderligere rensning. ’H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) 6,23-5,80 (m.
3H), 5,40-5,20 (m, 2H), 4,80-4,58 (m. 2H), 3,72-3,5 (m, 1H), 3,20-3,00 (m, 1H), 1,60 (s, 9H).
Præparation 6 20 3S-4R-4-it-butvlthio(thiocarbonvl)thiol-3-f 1R-1 -ft-butvldimethvlsilvloxv)ethvH-2- azetidinon 3R,4R-4-acetoxy-3-[1R-1-(t-butyldimethylsilyloxy]-2-azetidi non (5 g, 0,0174 mol) blev opløst i 150 ml absolut ethanol og afkølet til 0 °C. Der tilsattes car-bondisulfid (0,523 ml, 0,0087 mol) og derpå natrium-t-butyltrithiocarbonat (3,28 25 g, 0,0174 mol) i 50 ml ethanol. Efter omrøring i 45 minutter blev reaktionsblandingen inddampet, og remanensen blev optaget i 100 ml ethylacetat, vasket én gang med 100 ml vand og én gang med 100 ml saltopløsning, tørret (Na2S04) og inddampet til et pastaagtigt fast stof. Dette blev tørret i højvakuum, opslæm-met i minimalt hexan ved 0 °C og filtreret, hvilket gav en første mængde af det i 30 overskriften angivne produkt, 3,60 g. Modervæsken blev inddampet og opstemmet i minimalt hexan, hvilket gav en anden mængde af lige så rent i overskriften 14 DK 174280 B1 angivet produkt, 0,49 g; tic Rf 0,6 (1:2 ethylacetat/hexan); 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm) 6,57 (bs, 1H), 5,58 (d, J = 2,6, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,20 (m. 1H), 1,63 (s, 9H), 1,20 (d, J = 6,3, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,07 (s, 6H).
Præparation 7 5 AIM-2R- og 2S-2-hvdroxv-2-f3S.4R-4-ft-butvlthioahiocarbonvl)thio)-3-( 1R-1-(t-butyldimethvlsilvloxv)-2-azetidinon-1-yllacetat.
Under anvendelse af fremgangsmåden fra præparation 3 med ethylacetat/-hexan i volumenforholdet 1:5 som elueringsmiddel ved kromatografien blev produktet fra den forudgående præparation (86,4 mg, 0,20 mmol) omdannet til 10 det i overskriften angivne produkt. Der blev opnået 21,9 mg af den mindst polære diastereomer; tic Rf 0,5 (1:2 ethylacetat/hexan); 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm) 6,14 (d, J = 3,0, 1H), 5,89 (m, 1H), 5,49 (bs, 1H), 5,30 (m, 2H), 4,63 (m, 2H), 4,26 (m, 1H), 3,34 (dd, J = 4,3, 3,0, 1H), 1,62 (s, 9H), 1,19 (d, J = 6,0, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,05 (s, 3H), 0,04 (s, 3H); 17,6 mg blandede fraktioner; og 57,1 mg af 15 den mest polære diastereomer; tic Rf 0,45 (1:2 ethylacetat/hexan); ’H-NMR (CDCI3) 6 (ppm) 6,06 (d, J = 2,7, 1H), 5,92 (m, 1H), 5,30 (m, 2H), 5,18 (s, 1H), 4,73 (m, 2H), 4,23 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 1,61 (s, 9H), 1,21 (d, J = 6,1, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,05 (s, 3H), 0,03 (s, 3H).
Præparation 8 20 1:1 allvl-2R- og 2S-2-chlor-2-f3S.4R-4-rt-butvlthio(,thiocarbonvnthio)-3-( 1R -1 -ft- butvldimethvlsilvloxv1ethvl)-2-azetidinon-1-vnacetat
Hvert diastereomere produkt fra den forudgående præparation gav en lignende blanding af de i overskriften angivne produkter. Det mest polære produkt fra den forudgående præparation (57,1 mg, 0,11 mmol) og triethylamin (0,062 ml, 25 0,45 mmol) blev opløst i tetrahydrofuran (3 ml) ved 0 °C. Der tilsattes SOCI2 (0,016 ml, 0,22 mmol) via en sprøjte. Efter 45 minutter blev reaktionen udslukt med et lige så stort volumen mættet NaHC03-opløsning (bemærk, gasudvikling). Den udslukte blanding blev ekstraheret med 3 x 5 ml CH2CI2, og de organiske lag blev kombineret, tørret over Na2SC>4 og inddampet, hvilket gav det 30 rå i overskriften angivne produkt som en olie, 56,8 mg; 1H-NMR viste nogen overvægt af den ene diastereomere. Ved den samme metode blev den mindst 15 DK 174280 B1 polære isomere {21,9 mg, 0,043 mmol) omdannet til en lignende rå produktblanding, 24,3 mg; 1H-NMR viste nogen overvægt af den anden diastereomere.
De to rå produkter blev kombineret og kromatograferet på silicagel, hvilket gav det rene i overskriften angivne 1:1 produkt som en olie, 56,2 mg; tic Rf 0,4 (1:6 5 ethylacetat/hexan); 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm), som afspejler den 1:1 diastereomere produktblanding, 6,40 og 6,30 (2d, J = 3,1 og d, J = 2,8, 1H), 6,11 og 5,89 (2s, 1H), 6,00-5,85 (m, 1H), 5,42-5,27 (m, 2H), 4,72 og 4,65 (d, J = 5,9 og bd, J = 6. 2H), 4,32-4,23 (m, 1H), 3,42-3,36 (m, 1H), 1,64 (s, 9H), 1,24 og 1,22 (d, J = 6,2 og d, J = 6,2, 3H), 0,88 og 0,86 (2s, 9H), 0,08 og 0,07 (2s, 3H), 0,06 og 0,05 10 (2s, 3H).
Præparation 9 1:1 allvl-2R- oo 2S-2-brom-2-f3S.4R-4-(t-butvlthio(thiocarbonvnthiot-3-(' 1R-1 -ft-butvldimethvlsiloxv)ethvl)-2-azetidinon-1-vl1acetat
Produktet fra præparation 7 (0,261 g. 0,512 mmol) blev opløst i 5 ml tørt tetra-15 hydrofuran, opløsningen blev afkølet til-10 °C, og der tilsattes triethylamin (0,10 ml, 0,717 mmol) og derpå SOBr2 (0,048 ml, 0,614 mmol). Efter 15 minutter ved -10 °C blev blandingen hældt ud i 5 ml CH2CI2 og 5 ml vand. Det organiske lag blev skilt fra, vasket med vand og mættet saltopløsning, tørret over Na2S04 og inddampet, hvilket gav det i overskriften angivne produkt som en olie; tic Rf 0,28 20 og 0,32 (1:4 ethylacetat/hexan); Ή-NMR (CDCI3) δ (ppm), som afspejler blandingen af diastereomere, 6,32 (m, 1H), 6,20 og 6,07 (2s, 1H), 5,38-5,21 (m, 2H), 4,66-4,58 (m, 2H), 4,28-4,18 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 1,60 (s, 9H), 1,20-1,16 (m, 3H), 0,82 (s, 9H), 0,04 (s, 6H).
Claims (11)
16 DK 174280 B1
1. Fremgangsmåde til fremstilling af allyl-2-thioxopenam-3-carboxylat-forbindelser med den almene formel I tø _ - Cf C02^\^ hvori R betyder hydrogen eller OR1 CH3/f\ H 10 hvor R1 betyder en Konventionel hydroxybeskyttende gruppe, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen II */—l<Y #-N S
0 Y -(H) 15 1 2 3 hvori R har den ovenstående betydning, behandles med i det væsentlige ét ækvivalent af en stærk vandfri base med lav nucleophilicitet i et reaktionsinert opløsningsmiddel. Fremgangsmåde ifølge krav 1. kendetegnet ved, at basen er et alkalimetal-20 hydrid, alkalimetal-t-butoxid eller alkalimetal-hexamethyldisilazid med eller uden tilstedeværelse af triphenylphosphin. 2 Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at R er hydrogen. 3 Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved. at R er 17 DK 174280 B1 OR1 ch3/=X H J hvor R1 er t-butyldimethylsilyl.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelserne med 5 formlen II er fremstillet ved at en forbindelse med formlen III 'pf’-r'+ jT\ -OH) 10 hvori R er som defineret i krav 1, og X betyder brom eller chlor, enten (a) er bragt i kontakt med natriumiodid i et reaktionsinert opløsningsmiddel ved 0-35 *C eller (b) er opvarmet i et reaktionsinert opløsningsmiddel til 25-80 °C, når X er brom, eller til 60-100 °C, når X er chlor.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at opløsningsmidlet omfat ter acetonitril, og X er chlor.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at R er hydrogen.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at R er OR1
20 I hvor R1 er t-butyldimethylsilyl. 18 DK 174280 B1
9. Forbindelser med den almene formel II Ef-r<ts i- * I “(II) CO 5 ^ hvori R betyder hydrogen eller OR1 CH3/4x H hvor R1 er en konventionel hydroxybeskyttende gruppe.
10. Forbindelse ifølge krav 9, kendetegnet ved, at R er hydrogen.
11. Forbindelse ifølge krav 9, kendetegnet ved, at R er OR1 cn3/K H hvor R1 er t-butyldimethylsilvl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US86976086 | 1986-06-02 | ||
| US06/869,760 US4782145A (en) | 1986-06-02 | 1986-06-02 | Process for penem derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK279887D0 DK279887D0 (da) | 1987-06-01 |
| DK279887A DK279887A (da) | 1987-12-03 |
| DK174280B1 true DK174280B1 (da) | 2002-11-04 |
Family
ID=25354215
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK198702798A DK174280B1 (da) | 1986-06-02 | 1987-06-01 | Fremgangsmåde til fremstilling af allyl-2-thioxopenam-3-carboxylat-forbindelser og mellemprodukter ved fremgangsmåden |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4782145A (da) |
| EP (1) | EP0249358B1 (da) |
| JP (1) | JPS62294685A (da) |
| KR (1) | KR890004560B1 (da) |
| AT (1) | ATE56452T1 (da) |
| AU (1) | AU574610B2 (da) |
| CA (1) | CA1279312C (da) |
| DE (1) | DE3764875D1 (da) |
| DK (1) | DK174280B1 (da) |
| ES (1) | ES2018022B3 (da) |
| FI (1) | FI87649C (da) |
| GR (1) | GR3000862T3 (da) |
| HU (1) | HU196601B (da) |
| IE (1) | IE59871B1 (da) |
| IL (1) | IL82695A0 (da) |
| NZ (1) | NZ220498A (da) |
| PT (1) | PT84983B (da) |
| YU (1) | YU46208B (da) |
| ZA (1) | ZA873876B (da) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4895940A (en) * | 1988-10-19 | 1990-01-23 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of penems |
| US4992543A (en) * | 1988-10-19 | 1991-02-12 | Pfizer Inc. | Penem derivatives |
| US5191075A (en) * | 1988-10-19 | 1993-03-02 | Pfizer Inc | Process for the preparation of penems |
| JP2569455B2 (ja) * | 1992-03-06 | 1997-01-08 | 田辺製薬株式会社 | β−ラクタム誘導体の製法 |
| US5399679A (en) * | 1992-06-16 | 1995-03-21 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L. | (1'R,3S,4R)4-acylthio azetidinones |
| US5698547A (en) * | 1994-04-01 | 1997-12-16 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | Cephalosporin antibiotics |
| US5688786A (en) * | 1994-04-01 | 1997-11-18 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | β-lactam antibiotics |
| WO1995026966A1 (en) * | 1994-04-01 | 1995-10-12 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | Cephalosporin antibiotics |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE21105T1 (de) * | 1980-11-06 | 1986-08-15 | Hoechst Uk Ltd | 7-oxo-4-thia-1-aza(3.2.0)heptan- und 7-oxo-4-thia-1-aza-(3.2.0)hept-2-en-derivate. |
| ATE28648T1 (de) * | 1982-03-26 | 1987-08-15 | Hoechst Uk Ltd | 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo(3,2,0)heptan-derivate |
| EP0345827A1 (en) * | 1982-11-29 | 1989-12-13 | Schering Corporation | Process for the production of penem compounds |
| US4530793A (en) * | 1982-11-29 | 1985-07-23 | Schering Corporation | Processes for the production of penems |
| FI77459C (fi) * | 1982-12-08 | 1989-03-10 | Erba Farmitalia | Foerfarande foer framstaellning av (5r)-penemderivat. |
| US4695626A (en) * | 1986-07-29 | 1987-09-22 | Pfizer Inc. | 1-aza-4,5-dithiabicyclo [4.2.0] oct-2-en-8-one-2 carboxylate esters |
-
1986
- 1986-06-02 US US06/869,760 patent/US4782145A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-05-19 FI FI872195A patent/FI87649C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-05-27 ES ES87304669T patent/ES2018022B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-27 AT AT87304669T patent/ATE56452T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-05-27 DE DE8787304669T patent/DE3764875D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-27 EP EP87304669A patent/EP0249358B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-29 ZA ZA873876A patent/ZA873876B/xx unknown
- 1987-05-29 NZ NZ220498A patent/NZ220498A/xx unknown
- 1987-05-29 IE IE143087A patent/IE59871B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-05-29 CA CA000538429A patent/CA1279312C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-29 IL IL82695A patent/IL82695A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-06-01 HU HU872511A patent/HU196601B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-06-01 AU AU73695/87A patent/AU574610B2/en not_active Ceased
- 1987-06-01 YU YU100087A patent/YU46208B/sh unknown
- 1987-06-01 KR KR1019870005506A patent/KR890004560B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-06-01 DK DK198702798A patent/DK174280B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-06-01 PT PT84983A patent/PT84983B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-06-01 JP JP62135002A patent/JPS62294685A/ja active Granted
-
1990
- 1990-09-24 GR GR90400693T patent/GR3000862T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR880000442A (ko) | 1988-03-25 |
| FI872195A (fi) | 1987-12-03 |
| CA1279312C (en) | 1991-01-22 |
| IE871430L (en) | 1987-12-02 |
| IL82695A0 (en) | 1987-11-30 |
| EP0249358A1 (en) | 1987-12-16 |
| IE59871B1 (en) | 1994-04-20 |
| ATE56452T1 (de) | 1990-09-15 |
| FI87649C (fi) | 1993-02-10 |
| NZ220498A (en) | 1989-08-29 |
| ES2018022B3 (es) | 1991-03-16 |
| PT84983A (en) | 1987-07-01 |
| JPH0544950B2 (da) | 1993-07-07 |
| DK279887D0 (da) | 1987-06-01 |
| PT84983B (pt) | 1990-02-08 |
| JPS62294685A (ja) | 1987-12-22 |
| EP0249358B1 (en) | 1990-09-12 |
| YU100087A (en) | 1988-12-31 |
| AU574610B2 (en) | 1988-07-07 |
| FI872195A0 (fi) | 1987-05-19 |
| US4782145A (en) | 1988-11-01 |
| DE3764875D1 (de) | 1990-10-18 |
| YU46208B (sh) | 1993-05-28 |
| DK279887A (da) | 1987-12-03 |
| HU196601B (en) | 1988-12-28 |
| KR890004560B1 (ko) | 1989-11-15 |
| GR3000862T3 (en) | 1991-11-15 |
| FI87649B (fi) | 1992-10-30 |
| HUT45066A (en) | 1988-05-30 |
| ZA873876B (en) | 1987-11-30 |
| AU7369587A (en) | 1987-12-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4876365A (en) | Intermediate compounds for preparing penems and carbapenems | |
| JPH0329789B2 (da) | ||
| NO158540B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-penem-forbindelser. | |
| DK174280B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af allyl-2-thioxopenam-3-carboxylat-forbindelser og mellemprodukter ved fremgangsmåden | |
| DK166152B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af penemforbindelser | |
| NO166132B (no) | Kjemisk forbindelse og fremgangsmaate til fremstilling derav. | |
| US4782146A (en) | Process for the synthesis of penems | |
| FR2518098A1 (fr) | Procede pour la preparation de derives penem optiquement actifs | |
| US4772683A (en) | High percentage beta-yield synthesis of carbapenem intermediates | |
| US4769451A (en) | Synthesis of carbapenems using n-substituted azetidinones | |
| IE49656B1 (en) | Method for the production of 2-substituted penems and penams | |
| US5189158A (en) | 4-substituted azetidinones as precursors to 2-substituted-3-carboxy carbapenem antibiotics and a method of producing them | |
| US4751297A (en) | Method for preparation of azetidinone-1-oxoacetate by oxidation of the corresponding 2-hydroxyacetate | |
| US4895939A (en) | High percentage β-yield synthesis of carbapenem intermediates | |
| PT92022B (pt) | Processo para a preparacao antibioticos penems | |
| US4564473A (en) | 6-Unsubstituted-7-oxo-4-oxa-diazabicyclo(3.2.0)hept-2-ene derivatives | |
| US4973687A (en) | Synthesis of carbapenems using N-substituted azetidinones | |
| US5075439A (en) | Processes for (3S,4R)-3-[1(R)-t-butyl-dimethylsilyloxy)-ethyl]-4-[1-oxo-3-thiolanylthio(thiocarbonyl)thio]azetidin-2-ones and intermediates therefor | |
| EP0122002B1 (en) | Process for preparing azetidinone derivatives | |
| US4895940A (en) | Process for the preparation of penems | |
| KR0128513B1 (ko) | 신규한 항균성 페넴 유도체와 그의 제조방법 | |
| KR910003612B1 (ko) | 4-아세톡시-3-히드록시에틸아제티딘-2-온 유도체의 제조방법 | |
| US4391975A (en) | Process for 1-oxacephem derivatives | |
| EP0574784B1 (en) | Process for preparing (1'R,3S,4R)4-acylthio azetidinones | |
| JPS62153289A (ja) | ２，６−エポキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ナフタレノ〔１，２−ｂ〕オキソシン−９，１２−ジオン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |