FI87649B

FI87649B - Foerfarande foer framstaellning av penemderivat

Info

Publication number: FI87649B
Application number: FI872195A
Authority: FI
Inventors: Katherine Elizabeth Brighty; David Louis Lindner
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1986-06-02
Filing date: 1987-05-19
Publication date: 1992-10-30
Also published as: KR880000442A; FI872195A; CA1279312C; IE871430L; IL82695A0; EP0249358A1; IE59871B1; ATE56452T1; FI87649C; NZ220498A; ES2018022B3; PT84983A; JPH0544950B2; DK279887D0; PT84983B; JPS62294685A; EP0249358B1; YU100087A; AU574610B2; FI872195A0

Description

1 Ö 7 ό 4 9

Menetelmä penemjohdannaisten valmistamiseksi

Kyseinen keksintö koskee parannettua menetelmää ja tiettyjä välituotteita, jotka ovat käyttökelpoisia synte-5 tisoitaessa yhdisteitä, joilla on kaava: J " “ 10 jossa R on vety tai OR1 ch3^Ks

15 H

ja R"*· on konventionaalinen hydroksisuojaryhmä, erityisesti t-butyylidimetyylisilyyli. Näitä yhdisteitä käytetään tunnetusti välituotteina syntetisoitaessa tunnettuja 20 arvokkaita penem-antibiootteja ja beta-laktamaasi-inhi-biittoreita, kuten Sch 29 482: oh CH3/^J-/SySC2B5

• : 25 Λ-N—L

^C02H

Katso Ganguly et ai., J. Antimicrob. Chemotherapy. 9, Supplement C, s. 1 - 6 (1982).

30 Kyseinen välituoteyhdiste, jossa R on l-(t-butyy- lidimetyylisilyylioksi)etyyli, on tunnettu yhdiste /Leanza et ai., Tetrahedron 39, s. 2505 - 2513 (1983).7. Kyseiset välituotteet muutetaan tunnetuiksi arvokkaiksi penemeiksi (esim. Ganguly et ai. edellä mainitussa viit-35 teessä, Hamanaka, EP-patenttihakemus 130 025; Daniels et ai., J. Chem. soc., Chem. Coraraun. 1982, sivut 1119 - 11120; 2 87 649

Tanaka et ai. sama, sivut 713 - 714) tunnettujen alky-lointimeneteImien mukaisesti (esim. Leanza et ai., edellä esitetyssä viitteessä), poistamalla allyylisuojaryhmät fe sim. Ganguly et ai., edellä esitetyssä viitteessä; Girija-5 vallabhan et ai., Tetrahedron Lett. 22, s. 3485 - 3488 (1981) , Jeffrey et ai., J. Org. Chem. 47, sivut 587 - 590 (1982) 7 ja poistamalla silyylisuojaryhmät /esim. Hayashi et ai., Chem. Pharm. Bull. 29, s. 3158 - 3172 (1981)./.

Kiinnostavia edellisten kaavan I mukaisten yhdis-10 teiden esimuotoja ovat ne 4-asetoksi-2-atsitidinonit, joilla on kaava

H

R f ^OCOCH., s h-NH ---(A) 15 o' jossa R on kuten edellä määritellään. Itse asiassa rasee-minen yhdiste, jossa R on H, on nyt saatavissa kaupallisesti /ks. Mickel, Aldrichimica Acta. 18, s. 95-99 20 (1985)7 ja kiraalinen yhdiste, jossa R on 1-(t-butyylidi- metyylisilyylioksi)etyyli on helposti saatavissa 6-amino-: penisillaanihaposta menetelmällä, jonka ovat esittäneet

Leanza et ai., edellä esitetyssä viitteessä.

:Kyseisen keksinnön mukaisesti annetaan kaavan (A) '· \ 25 yhdisteiden ensin reagoida natrium-t-butyylitritiokarbo- naatin kanssa ja sitten allyyliglykoksylaatin kanssa, jolloin muodostuu yhdiste, jolla on ·. ' 30 i_A H ' —(B) ° «Λ, ; ; 35 ja sitten SOX2:n kanssa (jossa X = Cl tai Br), jolloin muodostuu yhdiste, jolla on seuraava kaava •5 Q Ί f a n 3 υ / u ·+ 7

H

/S\^S--

N I

Λ-N S ---(III) 5 C02x^^

Esillä olevassa patenttihakemuksessa esitetyllä menetelmällä on ainakin kaksi merkittävää etua EP-patenttijulkaisusta 110 280 tunnettuun menetelmään nähden, jotka edut ilmenevät seuraavista kaavoista 10

S

y 11

x SC-S-Y

-J_/ /

„/K~ A

0 RO R

20 EP-pa tcMitti julkaisussa 110 280 ryhmä X on merkaptaanin raskasmetallisuola, kun taas esillä olevassa patentttihake-muksessa X on esteriryhmä, mistä on se etu, että vältetään ’.· · kalliiden suolojen, kuten hopeasuolojen tai myrkyllisten metallisuolojen käyttö.

: 25 EP-patentti julkaisun 110 280 mukaan edullinen reagens- si on 1,1-tiokarbonyylidi-imidatsoli, joka voi tuottaa erit-täin myrkyllistä kaasua, ts. karbonyylisulfidia, jos se joutuu kosketuksiin veden kanssa. Sitävastoin esillä olevan • : patenttihakemuksen mukaisessa menetelmässä käytetään mahdol- 30 lisesti myrkyllisen reagensiin sijasta natrium-t-butyylitri-tiokarbonaattia.

Kyseinen keksintö kohdistuu erityisesti epäkonventio-naaliseen menetelmävaiheeseen, jossa muutetaan kaavan III yhdiste seuraavan kaavan yhdisteeksi: ί 87649 R-i_^vs

I Ή I

/7-N\^s (II) 5 \ co2^n^ ja johon kuuluu joko 10 a) kyseisen kaavan (III) yhdisteen yhdistäminen nat- riumjodidin kanssa reaktioinertissä liuottimessa 0 -35°C:ssa; tai b) kyseisen kaavan (III) yhdisteen lämmittäminen reaktioinertissä liuottimessa 25 - 80°C:ssa, kun X on bromi tai 15 60 - 100°C:ssa, kun X on kloori. Edullinen liuotin sisältää asetonitriiliä yhdessä tai ilman muuta reaktioinerttiä liuotinta tai liuottimia.

Tässä käytettynä tarkoitetaan ilmaisulla "reaktio-inertti liuotin" liuotinta, joka ei vaikuta reagoiviin ai-20 neisiin, välituotteisiin tai tuotteisiin tavalla, joka pienentäisi saantoa. Tulisi huomata, että edellisen kappaleen reaktiossa karboniumionin trappingliuottimet, kuten aseto-nitriili käsitettäisiin reaktioinertiksi liuottimeksi tämän määritelmän mukaisesti, koska se voi parantaa saantoa sivu-25 reaktiota pienentämällä.

Kyseinen keksintö kohdistuu edelleen epätavalliseen prosessivaiheeseen, jossa muutetaan kaavan (II) 11 5 87649 yhdiste kaavan (I) yhdisteeksi siten, että yhdistetään kyseinen kaavan (II) yhdiste pääosin yhden ekvivalentin kanssa vahvaa, vedetöntä emästä, jolla on matala nukleo-fiilisyys reaktioinertissä liuottimessa; ja kaavan (II) 5 välituoteyhdisteisiin sinänsä.

Kaikissa tapauksissa R on kuten määritellään edellä kaavan (I) yhdisteelle. Edullisia muotoja R:lle ovat vety /yhdisteisssä (A), (B), (III), (II) ja (I) raseemisessa muodossa7 ja 1-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli 10 (vastaavissa optisesti aktiivisessa muodossa olevissa yhdisteissä) .

"Vahva emäs, jolla on matala nukleofiilisyys" viittaa sellaisiin emäksiin, kuten alkalimetallihydridi, t-butoksidi tai heksametyylisilatsidi, jotka ovat riittä-15 vän voimakkaita johtamaan toivottuun reaktioon, siten että tapahtuu vain vähän tai ei lainkaan vuorovaikutusta beta-laktaami- tai allyyliesteriryhmien kanssa. Reaktio suoritetaan valinnaisesti trifenyylifosfiinin läsnä ollessa.

20 Kyseinen keksintö on helppo toteuttaa. Kaavan (II) lähtöaineet valmistetaan konventionaalisilla menetelmillä, joita on esitetty myöhemmin esitettävissä valmiste-esittelyissä.

— Kun X on kloori tai bromi, suoritetaan kaavan (III) 25 yhdisteen muuttaminen kaavan (II) yhdisteeksi liuottamal-' la kaavan (III) yhdiste reaktioinerttiin liuottimeen, edullisesti asetonitriiliin 0 - 35°C:ssa, edullisesti huoneen lämpötilassa noin 18 - 25°C:ssa, yhdistämällä liuos jodidisuolan kanssa, edullisesti natriumjodidin 30 kanssa ja antamalla reaktion edetä pääosin loppuun (noin 0,3 - 1 tunti huoneen lämpötilassa, kun käytetään stö-kiometrinen määrä jodidisuolaa). Vaihtoehtoisesti yhdiste (III) yksinkertaisesti lämmitetään reaktioinertissä liuottimessa, edullisesti asetonitriilissä siten, että 35 läsnä joko on tai ei ole muuta reaktioinerttiä liuotinta. 25 - 80°C:ssa, kun X on bromi ja 60 - 100°C:ssa, kun 6 y 7 ό 4 9 X on kloori. Molemmissa tapauksissa tuote eristetään ja puhdistetaan konventionaalisilla menetelmillä esimerkiksi laimentamalla veteen sekoittumattomalla orgaanisella liuottimena, poistamalla suolat ja muut epäpuhtaudet uuttamal-5 la vedellä ja haihduttamalla ja valinnaisesti pylväskroma-tografialla käyttäen piihappogeeliä.

Kaavan (II) yhdiste muutetaan kaavan (I) yhdisteeksi reaktioinertissä liuottimessa siten, että läsnä on pääosin yksi ekvivalentti vahvaa, vedetöntä emästä, jolla on 10 matala nukleofiilisyys. Lämpötila ei ole kovin kriittinen, mutta se on edullisesti alueella -50 - +10°C, jotta sivureaktiot ovat mahdollisimman pieniä; edullisimpia ovat lämpötilat alueen keskeltä ylöspäin esimerkiksi lähellä 0°C:sta. Liuotin ei ole kriittinen, vaikka polaariset 15 eetterit, kuten tetrahydrofuraani ovat edullisia. Reaktio suoritetaan edullisesti siten, että läsnä on pääasiassa yksi ekvivalentti trifenyvlifosfiinia, jolloin reaktiossa vapautunut rikki päätyy trifenyylifosfiinisulfidiksi. Edullisia vahvoja emäksiä, joilla on matala nukleofiili-20 syys kuten edellä määritellään, ovat natriumhydridi, ka-lium-t-butoksidi, litium-t-butoksidi ja litiumheksame-: - : tyylidisilatsidi.

. : Kuten edellä on mainittu, muutetaan kyseiset yh- disteet (I) tunnetuiksi ja arvokkaiksi penemeiksi konven-25 tionaalisilla menetelmillä, jotka ovat hyvin tunnettuja beta-1aktaarnialalla.

Kyseistä keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä. Kuitenkin tulisi ymmärtää, että näiden esimerkkien spesifiset yksityiskohdat eivät ole keksintöä rajoi-30 tavia.

Esimerkki 1

Allyyli-4-tiokso-l-atsa-3,5-ditiabisyklo/4.2.0[7- oktan-8-oni-2-karboksylaatti

Menetelmä A

35 Liuokseen, jossa oli valmiste 4:n tuotetta (0,04 g, 0,11 mmol) 2 mlrssa CH^CN, lisättiin Nai 7 87649 (17,9 mg). Sekoitettiin 30 minuuttia, jonka jälkeen reak-tioseos tislattiin öljyksi, joka jaettiin käyttäen 2 ml vettä ja 2 ml Cl^C^sta. Cl^C^-kerros erotettiin ja kro-matografoitiin käyttäen silikageeliä ja käyttäen 1:2 etyy-5 liasetaattia:heksaania eluenttina, jolloin saatiin otsikon tuotetta öljynä, 9,7 mg; tie Rf 0,3 (1:2 etyyliase-taati:heksaani); 1H-NMR (CDC13) delta (ppm) 5,98 - 5,82 (m, 1H), 5,86 (s, 1H), 5,49 (dd, J = 4,5, 1,7, 1H), 5,41 - 5,31 (m, 2H), 4,70 (d, J = 5,9, 2H), 3,83 (dd, J = 15,6, 10 4,5, 1H), 3,25 (dd, J = 15,5, 1,8, 1H) .

Menetelmä B

Liuosta, jossa oli valmiste 4:n tuotetta (515 mg, 1.4 mmol) 14 ml:ssa CH^CN refluksoitiin öljyhauteessa 90°C:ssa 16 tuntia, tislattiin sen jälkeen ja jäännös 15 kromatografoitiin käyttäen silikageeliä ja käyttäen eluenttina 5:2 heksaani:etyleeniasetaattia, jolloin saatiin otsikon tuotetta 253 mg; tie Rf kuten menetelmässä A edellä.

Menetelmä C

20 Valmiste 5:n tuotetta (9,3 mg, 0,023 mmol) kuumen nettiin 1 ml:ssa CH^CN 60 - 62°C:ssa 40 minuuttia, sit-‘: ten tislattiin ja otettiin talteen etyyliasetaatilla ja lopuksi Cl^C^tlla, jolloin saatiin oleellisesti kvantitatiivinen määrä otsikon tuotetta, joka oli identtistä 25 kohdan A tuotteen kanssa.

Esimerkki 2

Allyyli- (r-5H)-3-tiokso-l-atsa-4-tiabisyklo/*3.2.0J-heptan-2-oni-c-2-karboksylaatti tai allyyli-2-tioksopenam-3-karboksylaatti 30 Menetelmä A

Natriumhydridiä (60 % mineraaliöljy, 60,3 mg, 1.5 mmol) suspendoitiin 1 mitään tetrahydrof uraania. Edellisen esimerkin otsikon tuotetta (16,7 mg, 0,06 mmol) liuotettuna 1 mitään tetrahydrofuraania lisättiin suspen- 35 sioon 1-2 minuutin aikana. Ohimenevää punaista väriä ·: seurasi keltainen väri ja kaasun vapautumista oli havait- 8 :i 7 6 4 9 tavissa. 10 minuutin kuluttua lisättiin trifenyylifos-fiinia (18,1 mg, 0,069 mmol). Jälleen 10 minuutin kuluttua reaktioseos kaadettiin 3 ml:aan kyllästettyä NH^Cl ja uutettiin 2x5 ml :11a CH2Cl2:ta. Orgaaniset kerrokset yh-5 distettiin, kuivattiin Na2S04:llä ja tislattiin, jolloin saatiin seos otsikon tuotteesta, trifenyylifosfiinista, trifenyylifosfiinisulfidistä ja mineraaliöljystä, 42,7 mg, erotettiin kromatografisesti käyttäen silikageeliä ja 1:2 etyyliasetaatti:heksaania eluointiaineena, jolloin saa-10 tiin otsikon tuotetta öljynä, 1,3 mg, ^H-NMR (CDCl^) delta (ppm) 5,90 (dd, J = 1,6, 4,2, 1H 5-asemassa), 5,95 - 5,84 (m, 1H), 5,36 (s, 1H, 2-asemassa), 5,40 - 5,26 (m, 2H), 4,69 (dd, J = 1,4, 5,7, 2H), 3,90 (dd, J = 4,2, 16,4, 1H), 3,48 (dd, J = 1,7, 16,4, 1H); tie Rf 0,2 (1:2 etyyliase-15 taatti:heksaani).

Menetelmä B

Edellisen esimerkin otsikon tuotetta (35,67 mg, 0,13 mmol) 0,5 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin nat-riumhydridin (5,1 mg, 0,13 mmol) ja 3,4 mg mineraaliöljyn 20 lietteeseen 0,5 ml:ssa tetrahydrofuraania sekoittaen -30°C:ssa. 30 minuutin kuluttua seos sammutettiin ja otsi-; kon yhdiste eristettiin edellä esitetyn menetelmän A mu kaisesti.

Menetelmä C

25 Trifenyylifosfiinia (52,7 mg, 0,20 mmol) pantiin typpi-ilmakehään. Edellisen esimerkin otsikon tuotetta (54,76 mg, 0,20 mmol) liuotettuna 1 ml:aan tetrahydrofuraania, lisättiin trifenyylifosfiiniin injektioruiskulla ja seos jäähdytettiin 0 - 5°C:seen. Tämän jälkeen lisät-30 tiin hitaasti kalium-t-butoksidia (1 ml 0,20 M tetrahyd-rofuraanissa, juuri valmistettuna kuivatilassa). 10 minuutin kuluttua seos sammutettiin 5 ml:aan kyllästettyä NH^Cl, uutettiin 2x5 ml: 11a CH2C12 ja erotettiin CH2C12 kerros, kuivattiin Na2SC>4:llä ja tislattiin, jolloin saa-35 tiin 94 mg raakatuotetta, joka kromatografoitiin käyttäen silikageeliä ja 1:2 etyyliasetaatti:heksaania eluointi- i 9 87649 aineena. Saatava osittain puhdistettu tuote otettiin talteen 1 ml:11a isopropyylieetteriä, kiinteä sivutuote (18 mg) otettiin emäliuoksesta uudestaan kromatografoimal-la käyttäen silikageeliä.

5 Esimerkki 3

Allyyli-6R,7S-4-tiokso-7-/lR-l-(t-butyylidimetyyli-silyylioksi) etyyli_7-l-atsa-3,5-ditiabisyklo/4.2.07-oktan-8-oni-2-karboksylaatti Menetelmä A

10 Valmiste 8:n otsikon tuotteen 1:1 diastereomeeris- tä tuotetta (30,3 mg, 0,057 mmol) refluksoitiin 7 ml:ssa CH^CN 17 tuntia, jäähdytettiin, tislattiin ja kromatogra-foitiin silikageelillä käyttäen 1:6 etyyliasetaatti:heksaa-nia eluointiaineena, jolloin saatiin otsikon tuotetta öl-15 jynä, 19,5 mg; tie Rf 0,4 (1:5 etyyliasetaatti:heksaani); 1H-NMR (CDC13) delta (ppm) 5,95 - 5,82 (m, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,48 (d, J = 1,6, 1H), 5,40 - 5,30 (m, 2H), 4,71 - 4,67 (m, 2H), 4,36 - 4,28 (m, 1H), 3,43 (dd, J = 4,6, 1,7, 1H) , 1,29 (d, J = 6,2, 3H) , 0,86 (s, 9H) , 0,09 (s, 3H) , 20 0,07 (s, 3H).

Menetelmä B

Valmiste 8:n otsikon tuotteen 1:1 diastereomeerinen tuote (1,0 g, 1,90 mmol) kuivattiin kauttaaltaan ottamalla kahdesti talteen kuivaan bentseeniin ja tislaamalla ja 25 lopuksi kuivattiin voimakkaassa alipaineessa yksi tunti. HPLC laatua olevaa CH^CN (0,01 % t^O-pitoisuus, 95 ml ja . - 2,5 cm^ molekyyliseuloja lisättiin ja seosta refluksoi- tiin 16 tuntia, jäähdytettiin, suodatettiin, tislattiin ja kromatografoitiin käyttäen 1:6 etyyliasetaatti:heksaa-30 nia eluoinnissa, jolloin saatiin 0,457 g otsikon tuotetta, tie Rf 0,5 (1:6 etyyliasetaatti:heksaani); ^H-NMR kuten välittömästi edellä menetelmässä A.

.···. Menetelmä C

Valmiste 9:n tuote otettiin 5 ml:aan CH^CN ja läm-35 mitettiin 47°C:seen kahdeksi tunniksi ja sitten 62°C:seen yhdeksi tunniksi. Reaktioseos tislattiin ja jäännös ίο 8 7 6 49 kromatografoitiin käyttäen silikageeliä, eluoiden ensin 1:4 etyyliasetaatti:heksaanilla ja sitten 1:2 etyyliasetaatti : heksaanilla . Toivottu tuote oli fraktioissa, jotka eluoitiin 1:4 eluentilla, 56 mg, tie Rf 0,75 (1:2 etyyli-5 asetaatti:heksaani). Myöhemmät fraktiot antoivat desilyoi-dun tuotteen, 49 mg, tie Rf 0,3 (1:2 etyyliasetaatti:heksaani) , joka indikoi sitä, että suurempia saantoja voidaan saada säilyttämällä paremmin vedettömät olosuhteet. Esimerkki 4 10 Allyyli-2S,5R,6S-3-tiokso-6-AR-(t-butyylidimetyy- lisilyylioksi)etyyli7-l-atsa-4-tiabisyklo^3.2.07-heptan-7-oni-2-karboksylaatti tai allyyli-3S,5R,6S-

6-/”lR- (t-butyylidimetyylisilyylioksi) etyyli7-2-tiok-sopenam-3-karboksylaatti 15 Menetelmä A

Edellisen esimerkin tuote (12,5 mg, 0,029 mmol) liuotettiin 1 ml:aan tetrahydrofuraania N2:ssa ja jäähdytettiin 0°C:seen. Kalium-t-butoksidia (0,078 ml 0,385 M tetrahydrofuraanissa) lisättiin tipoittain. Kolmen minuu-20 tin kuluttua seos sammutettiin vastaavalla määrällä kyllästettyä NH^Cl, laimennettiin sitten 4 ml :11a CH2C12 ja 4 ml:lla H20. Vesikerros erotettiin ja uutettiin 4 ml:11a tuoretta CH2C12. Orgaaniset faasit yhdistettiin, kuivattiin Na9S0.:lla ja tislattiin, jolloin saatiin otsikon 25 tuotetta öljynä, 8,2 mg; H-NMR (CDCl^) delta (ppm) 5,96 - 5,80 (m, 1H), 5,86 (d, J = 1,2, 1H), 5,32 (s, 1H), 5,37 - 5,25 (m, 2H), 4,67 - 4,64 (m, 2H), 4,40 - 4,31 (m, 1H), 3,63 (dd, J = 4,0, 1,7, 1H), 1,28 (d, J = 6,2, 3H), 0,87

(s, 9H), 0,08 (s, 3H), 0,07 (s, 3H); identtinen tunnetun 30 aineen kanssa, joka on identifioitu alhaalla sulavaksi kiinteäksi aineeksi, Leanza et ai., viitattu edellä. Menetelmä B

t-butanoli (1 ml, juuri tislattua CaH:sta) yhdistettiin 35,4 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania ja jäähdy-35 tettiin -78°C:seen. n-butyylilitium (6,63 ml, 1,6 M hek-saanissa) lisättiin ja seos lämmitettiin 0°C:seen, jolloin li 3 7 649 saatiin 0,3 M liuos litium-t-butoksidia. Edellisen esimerkin tuote (59 mg, 0,136 mmol) liuotettiin 4,5 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania ja jäähdytettiin 0°C:seen. Litium-t-butoksidia (0,454 ml edellistä 0,3 M liuosta, 5 0,136 mmol) lisättiin injektioruiskun kautta kahden minuu

tin aikana. Sekoitettiin vielä kaksi minuuttia, reaktio sammutettiin vastaavalla määrällä kyllästettyä NH4C1 ja eristettiin edelleen juuri edellä olevan menetelmän A mukaisesti. Saatu tuote kromatografoitiin silikageelillä 10 käyttäen 1:49 etyyliasetaattia:heksaania eluointiainee-na, jolloin saatiin puhdistettua otsikon tuotetta, 33 mg; identtinen edellä olevan menetelmän A tuotteen kanssa. Menetelmä C

Edellisen esimerkin tuotetta (34 mg, 0,079 mmol) 15 liuotettiin 2,6 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania, sekoitettiin ja jäähdytettiin 0°C:seen ^issa. Litiumheksame-tyylidisilatsidia (0,085 ml IM liuoksena tetrahydrofuraa-nissa, 0,085 mmol) lisättiin injektioruiskulla. Sekoitettiin 20 minuuttia, saatu seos siirrettiin 3 ml:aan kyl-20 lästettyä NH^Cl ja uutettiin 6 ml :11a CI^C^. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin ja tislattiin öljyksi (36 mg). Tämä kromatografoitiin silikageelillä, jolloin saatiin puhdistettua otsikon tuotetta, 19 mg, joka oli • ' identtistä edellä menetelmillä A ja B saatujen tuottei- 25 den kanssa.

Esimerkki 5 6S-AR-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli7-2-etyylitio-2-penem-3-karboksylaatti Edellisen esimerkin tuotetta (8,2 mg, 0,020 mmol), 30 di-isopropyylietyyliamiinia (Hunig'in emäs; 0,020 ml, 0,115 mmol) ja etyylijodidia (0,032 ml, 0,40 mmol) yhdis-"· tettiin N^^sa 0°C:ssa 1 ml:aan tetrahydrofuraania, an nettiin lämmetä ympäristön lämpötilaan, sekoitettiin 14 tuntia, tislattiin ja jäännös kromatografoitiin silika-35 geelillä käyttäen eluenttina 1:6 etyyliasetaatti:heksaania, jolloin saatiin otsikon tuotetta valkoisena kiin- 12 o 7 649 teänä aineena, 2,9 mg; tie Rf 0,4 (1:5 etyyliasetaatti: heksaani). 1H-NMR (CDC13) delta (ppm) 5,90 (m, 1H), 5,58 (s, 1H), 5,38 (bd, J = 17,2, 1H), 5,20 (db, J = 10,5, 1H), 4,70 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 3,65 (dd, J = 5,0, 1,6, 1H), 5 2,96 (m, 2H) , 1,35 (t, J = 7,4, 3H), 1,23 (d, J = 6,2, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,06 (s, 6H).

Otsikon yhdiste on desilyloitu käsittelemällä tet-rabutyyliammoniumfluoridilla tetrahydrofuraanissa etikka-hapon läsnä ollessa menetelmän mukaisesti, jonka ovat 10 esittäneet Hayashi et ai. Chem. Pharm. Bull. 29, s. 3158 -3172 (1981), jolloin saadaan tunnettua allyyli-6S-(1R-1-hydroksietyyli)-2-etyylitio-2-penem-3-karboksylaattia, jota aikaisemmin on käytetty välituotteena syntetisoitaessa 6S-(1R-1-hydroksietyyli)-2-etyylitio-2-penem-3-karbok-15 syylihappoa (Sch 29482), Ganguly et ai., J. Antimicrob. Chemotherapy 9, Supplement C, s. 1 - 6 (1982).

Valmiste 1 4-/t-butyylitio (tiokarbonyyli) tio_7-2-atsetidinoni

Menetelmä A

20 Yhdistettiin 4-asetoksi-2-atsetidinonia (0,44 g, 3.4 mmol) ja natrium-t-butyylitritiokarbonaattia (0,64 g, 3.4 mmol) 15 ml:aan etanolia ja sekoitettiin ^sssa 20 minuuttia. Reaktioseos tislattiin ja jäännös ositettiin käyttäen 5 ml I^Oita ja 5 ml Cl^C^ita. Orgaaniset ker- 25 rokset erotettiin, pestiin 1x5 ml: 11a F^O^a ja 1 x 5 ml kyllästettyä suolaliuosta, kuivattiin Na2SO^:llä, tislattiin puolikiinteäksi öljyksi (0,59 g) ja yhdistettiin 0,38 g:aan vastaavaa tuotetta, joka oli valmistettu samalla tavalla 15 ml:ssa asetonia 0,31 g:sta (2,4 30 mmol) atsetidinonia. Yhdistetyt raakatuotteet kromatogra-foitiin silikageelillä käyttäen eluenttina 1:1 heksaani: CE^Cl^ ja joka alunperin sisälsi 1 % metanolia ja lopuk-· si 2 % metanolia, jolloin saatiin kiinteää otsikon tuotet ta, 0,95 g; tie Rf 0,6 (1:19 motanoli:CH2C12); 1H-NMR 35 (CDC1^) delta (ppm) 6,62 (bs, 1H), 5,45 (J = 5,3, 2,6, 1H), 3,43 (ddd, J = 15,3, 5,3, 2,0, 1H), 2,99 (ddd, J = 15,3, 2,6, 1,3, 1H), 1,61 (s, 9H).

il i3 87(549

Menetelmä B

4-asetoksi-2-atsetidinonia (0,21 g, 1,63 mmol) ja natrium-t-butyylitritiokarbonaattia (0,286 g, 1,5 mmol) liuotettiin 16 ml:aan t^O. Tuotteen saostuminen alkoi lä-5 hes välittömästi. 20 minuutin kuluttua otsikon tuote otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin suurtyhjössä, 243 mg; sp. 113 - 116°C.

Valmiste 2

Allyyliglykoksylaatti 10 Diallyylitartraattia (17,9 g, 0,078 mol) liuotet tiin 389 ml:aan eetteriä ja jäähdytettiin 0°C:seen. Sekoittaen lisättiin kiinteää perjodihappoa (35,46 g, 2 mo-laarista ekvivalenttia) ja seosta sekoitettiin neljä tuntia, pestiin sitten 3 x 150 ml:lla kyllästettyä ^282*0^ 15 kuivattiin Na2S04:lla ja tislattiin, jolloin saatiin otsikon tuotetta öljynä, 8,27 g, tie Rf 0,4 (3:2 etyyliasetaatti : heksaani) .

Valmiste 3

Allyyli-2-hydroksi-2-/~4- (t-butyylitio (tiokarbonyy-20 li) tio) -2-atsetidinon-l-yyli_7asetaatti

Allyyliglykoksylaatti (0,96 g, 8,4 mmol) ja 4-/t-butyylitio(tiokarbonyyli)tio7-2-atsetidinonia (0,95 g, . 4,0 mmol) yhdistettiin 40 ml:aan bentseeniä ^^sa ja : refluksoitiin 20 tuntia käyttäen Dean-Stark trappia, jos- ..... 25 sa oli 4A tyyppistä molekyyliseulaa. Tämän jälkeen lisät- •· tiin allyyliglykoksylaattia (0,87 g, 7,7 mmol) ja refluk- : . soimista jatkettiin 24 tuntia. Sitten reaktioseos tis lattiin öljyksi, joka kromatografoitiin käyttäen sili-kageeliä ja eluenttina 2:1 heksaani:etyyliasetaattia, jol-- . 30 loin saatiin puhdistettua otsikon tuotetta, 1,00 g; tie 0,5 (1:1 heksaani:etyyliasetaatti); ^H-NMR (CDCl^) delta (ppm) 5,95 ja 5,84 (2dd, J = 5,4, 2,7 ja J = 5,3, 2,6 1H), 6,01 - 5,82 (m, 1H), 5,48 ja 5,27 (2d, J = 8,4 ja 7,8, 1H) , 5,41 - 5,28 (m, 2H) , 4,75 ja 4,72 - 4,66 (d, 35 J = 6,0 ja m, 2H), 4,01 ja 3,87 (2d, J = 8,4 ja 7,9, 1H), : ” 3,58 ja 3,57 (2dd, J = 15,7, 5,4 ja 15,6, 5,5, 1H) , 3,14 14 ö 7 U 4 9 ja 3,10 (2dd, J = 15,6, 2,7 ja 15,7, 2,6, 1H), 1,61 (s, 9H), viitaten kahteen raseemiseen pariin.

Tämä valmistus toistettiin käyttäen 6,83 g (0,029 mol) atsetidinonia ja 6,63 g (2,0 molaarista ekvivalent-5 tia) glykoksylaattia, refluksoitiin 48 tuntia ilman gly-koksylaatin lisäystä ja kromatografoitiin käyttäen eluent-tina 1:2 etyyliasetaatti:heksaania, jolloin saatiin 10,2 g otsikon tuotetta, jolla oli samat fysikaaliset ominaisuudet kuin edellä.

10 Valmiste 4

Allyyli-2-kloori-2-/4-(t-butyylitio(tiokarbonyyli)-tio)-2-atsetidinon-l-yyli7asetaatti Menetelmä A

Edellisen esimerkin tuote (0,10 g, 0,29 mol) ja 15 trietyyliamiini (0,2 ml, 1,4 mmol) liuotettiin 2 ml:aan (3Η2<312 ja jäähdytettiin 0°C:seen. Mesyylikloridia (0,033 ml, 0,43 mmol) lisättiin ja seosta sekoitettiin 0°C:ssa 20 minuuttia, pestiin sitten 2 ml:11a l^O, 2 ml:lla kyllästettyä NaHCO^ ja 2 ml :11a kyllästettyä NaCl, kuivat-20 tiin Na2S0^:lla ja tislattiin öljyksi, 0,10 g, joka kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttian 1:4 etyyliasetaatti:heksaania, jolloin saatiin otsikon dia-: stereomeerisiä raseemisia tuotteita hieman suuremmassa : suhteessa kuin 1 : 1, 0,080 g; tie Rf 0,7 (1:19 CH..0H:

25 CH2CI2) , 0,6 (2:5 etyyliasetaatti rheksaani) ; H-NMR

(CDClg) delta (ppm) , viitaten kahteen raseemiseen pariin, .. 6,09 ja 6,02 (2s, 1H) , 6,04 ja 5,98 (2dd, J = 5,3, 2,6 ja J = 5,5, 2,7, 1H), 6,00 - 5,84 (m, 1H), 5,41 - 5,28 (m, 2H), 4,75 - 4,67 (m, 2H), 3,68 (dd, J = 16,1, 5,6, 30 1H), 3,18 ja 3,14 (2dd, J = 16,1, 2,9 ja J = 16,0, 2,6,

1H) , 1,61 (s, 9H), ir 1805, 1760 cm Menetelmä B

Edellisen valmisteen tuote (1,0 g, 2,86 mmol) liuotettiin 15 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania, sekoi-35 tettiin N2:ssa ja jäähdytettiin 0°C:seen. Trietyyliamiini (0,479 ml, 1,2 molaarista ekvivalenttia) ja sitten 15 :J 7 υ 4 9 S0C12 (0,251 ml, 1,2 molaarista ekvivalenttia) lisättiin viimeksi mainittu noin viiden minuutin aiakna. Sekoitettiin vielä 35 minuuttia 0°C:ssa, reaktioseos kaadettiin 20 ml:aan kyllästettyä NaHCO^. Suurin osa tetrahydrofu-5 raanista poistettiin vakuumissa ja vesipitoinen jäännös uutettiin 30 ml :11a CI^C^. CH2C12 uutokset pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin Na^O^lla, tislattiin ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina 1:3 etyyliasetaatti:heksaania, 0,756 g; ident-10 tinen edellä olevan menetelmän A tuotteen kanssa.

Valmiste 5

Allyyli-2-bromi-2-/'4-(t-butyylitio(tiokarbonyyli)-tio) -2-atsetidinon-l-yyli_7asetaatti Valmisteen 3 tuote (0,135 g, 0,386 mmol) liuotet-15 tiin 4 ml:aan tetrahydrofuraania ja trietyyliamiinia (0,22 ml, 0,156 g, 1,54 mmol) lisättiin. Seos jäähdytettiin 0°C:seen ja sitten lisättiin SOBr2 (0,060 ml, 0,16 g, 0,77 mmol). Sekoitettiin 1,5 tuntia 0°C:ssa ja sitten reaktioseos laimennettiin 8 ml:11a etyyliasetaattia, 20 pestiin 2x6 ml:11a kyllästettyä NaHC03 1x6 ml:11a H20:ta ja 1 x 6 ml:11a kyllästettyä suolaliuosta, kuivattiin Na2SO^:lla ja tislattiin öljyksi (0,168 g), joka sisältää otsikon tuotetta. Tätä käytettiin ilman lisäpuh-distusta seuraavissa vaiheissa. ^H-NMR (CDCl^) delta (ppm) 25 6,23 - 5,80 (m, 3H), 5,40 - 5,20 (m, 2H), 4,80 - 4,58 (m, 2H) , 3,72 - 3,5 (m, 1H) , 3,20 - 3,00 (m, 1H) , 1,60 (s, 9H) . : ·.. Valmiste 6 3S , 4R-4-/"t-butyylitio (tiokarbonyyli) tio_7-3-/~lR-l-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli7-2-atseti-.·. ; 30 dinoni 3R, 4R-4-asetoksi-3-/1R-1- (t-butyylidimetyylisilyy-lioksi) etyyli.7-2-atsetidinoni (5 g, 0,0174 mol) liuotettiin 150 ml:aan absoluuttista etanolia ja jäähdytettiin 0°C:seen. Lisättiin hiilidisulfidia (0,523 ml, 0,0087 mol) 35 ja sitten natrium-t-butyylitritiokarbonaattia (3,28 g, 0,0174 mol) 50 ml:ssa etanolia. Sekoitettiin 45 minuuttia ie o 7 6 49 ja sitten reaktioseos tislattiin, jäännös otettiin talteen 100 ml:aan etyyliasetaattia, pestiin 1 x 100 ml:lla H20:ta ja 1 x 100 ml:lla suolaliuosta, kuivattiin (Na2SO^) ja tislattiin tahnamaiseksi kiinteäksi aineeksi. Tämä kuivat-5 tiin suurtyhjössä, lietettiin pienimpään mahdolliseen määrään heksaania 0°C:ssa ja suodatettiin, jolloin saatiin ensimmäinen osa otsikon tuotteesta, 3,60 g. Emäliuos tislattiin ja lietettiin pienimpään mahdolliseen määrään heksaania, jolloin saatiin toinen annos yhtä puhdasta ot-10 sikon tuotetta, 0,49 g; tie Rf 0,6 (1:2 etyyliasetaatti: heksaani); 1H-NMR (CDCl^) delta (ppm) 6,57 (bs, 1H), 5,58 (d, J = 2,6, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 1,63 (s, 9H), 1,20 (d, J = 6,3, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,07 (s, 6H). Valmiste 7 15 Allyyli-2R- ja 2S-2-hydroksi-2-/_3S , 4R- (t-butyyli- tio(tiokarbonyyli)tio)-3-(1R-1-(t-butyylidimetyy-lisilyylioksi)etyyli)-2-atsetidinon-l-yyli7ase-taatti Käyttämällä valmiste 3:n menetelmää ja käyttäen 20 eluenttina 1:5 etyyliasetaatti:heksaania kromatografiässä, muutettiin edellisen valmisteen tuote (86,4 mg, 0,20 mmol) kyseisen otsikon tuotteeksi. Näin saatiin 21,9 mg vähemmän polaarista diastereomeeriä; tie Rf 0,5 (1:2 etyyliasetaatti :heksaani); ^H-NMR (CDCl^) delta (ppm) 6,14 (d, 25 J = 3,0, 1H) , 5,89 (m, 1H) , 5,49 (bs, 1H) , 5,30 (m, 2H) , 4,63 (m, 2H), 4,26 (m, 1H), 3,34 (dd, J = 4,3, 3,0, 1H), 1,62 (s, 9H), 1,19 (d, J = 6,0, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,05 . (s, 3H), 0,04 (s, 3H); 17,6 mg sekoitettuja fraktioita; ja 57,1 mg polaarisempaa diastereomeeriä; tie Rf 0,45 - 30 (1:2 etyyliasetaatti: heksaani) ; ^H-NMR (CDCl^) delta (ppm) 6,06 (d, J = 2,7, 1H), 5,92 (m, 1H), 5,30 (m, 2H), 5,18 (s, 1H) , 4,73 (m, 2H) , 4,23 (m, 1H) , 3,29 (m, 1H) , 1,61 (s, 9H), 1,21 (d, J = 6,1, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,05 (s, 3H), 0,03 (s, 3H).

n o 7 6 4 9

Valmiste 8 1:1 allyyli-2R- ja 2S-2-kloori-2-/3S,4R-4-(t-bu-tyylitio(tiokarbonyyli)tio)-3-(1R-1-(t-butyylidi-metyylisilyylioksi)etyyli)-2-atsetidinon-l-yyIxJ-5 asetaatti

Kumpikin edellä olevan valmisteen diastereoisomee-rinen tuote antoi samanlaisen seoksen kyseisiä otsikon tuotteita. Voimakkaammin polaarista edellä olevan valmisteen tuotetta (57,1 mg, 0,11 mmol) ja trietyyliamiinia 10 (0,062 ml, 0,45 mmol) liuotettiin tetrahydrofuraaniin (3 ml) 0°C:ssa. Sitten lisättiin S0C12 (0,016 ml, 0,22 mmol) injektioruiskun kautta. 45 minuutin kuluttua reak-tioseos sammutettiin yhtä suurella määrällä kyllästettyä NaHCO^ (huom. kaasun vapautuminen). Sammutettu seos uu-15 tettiin 3x5 ml:11a CH2C12 ja sitten yhdistettiin orgaaniset faasit, kuivattiin Na2SO^:lla ja tislattiin, jolloin saatiin raakaa otsikon tuotetta öljynä, 56,8 mg; H-NMR indikoi erään diastereomeerin lievää dominointia. Samalla menetelmällä vähemmän polaarinen isomeeri (21,9 mg, 20 0,043 mmol) muutettiin samanlaiseksi raakatuoteseokseksi, 24,3 mg; ^H-NMR indikoi toisen diastereomeerin lievää dominointia. Molemmat raakatuotteet yhdistettiin ja kroma-tografoitiin silikageelillä, jolloin saatiin puhdistettua, otsikon 1:1 tuotetta öljynä, 56,2 mg; tie Rf 0,4 : 25 (1:6 etyyliasetaatti:heksaani); ^H-NMR (CDCl^) delta (ppm) viitaten 1:1 diastereomeeriseen tuoteseokseen, 6,40 ja 6,30 (2d, J = 3,1 ja d, J = 2,8, 1H), 6,11 ja 5,89 (2s, 1H), 6,00 - 5,85 (m, 1H), 5,42 - 5,27 (m, 2H), 4,72 ja 4,65 (d, J = 5,9 ja bd, J = 6, 2H), 4,32 - 4,23 (m, 1H), 30 3,42 - 3,36 (m, 1H), 1,64 (s, 9H), 1,24 ja 1,22 (d, J = 6,2 ja d, J = 6,2, 3H), 0,88 ja 0,86 (2s, 9H), 0,08 ja 0,07 (2s, 3H), 0,06 ja 0,05 (2s, 3H).

18 y 7 ό 4 9

Valmiste 9 1:1 allyyli-2R- ja 2S-2-bromi-2-/"3S, 4R-4- (t-butyy-litio(tiokarbonyyli)tio)-3-(1R-1-(t-butyylidime-tyylisiloksi)etyyli)-2-atsetidinon-l-yyli7asetaatti 5 Valmisteen 7 tuote (0,261 g, 0,512 mmol) liuotet tiin 5 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania, jäähdytettiin -10°C:seen ja lisättiin trietyyliamiinia (0,10 ml, 0,717 mmol) ja sitten SOBr2 (0,048 ml, 0,614 mmol). 15 minuutin kuluttua -10°C:ssa kaadettiin seos 5 mlraan CH2C12 ja 10 5 mlraan H20. Orgaaniset kerrokset erotettiin, pestiin ve dellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin Na2SO^:lla ja tislattiin, jolloin saatiin otsikon tuotetta öljynä; tie Rf 0,28 ja 0,32 (1:4 etyyliasetaatti:hek-saani); ^H-NMR (CDCl^) delta (ppm), viitaten diastereo-15 isomeerien seokseen, 6,32 (m, 1H), 6,20 ja 6,07 (2s, 1H), 5,92 - 5,79 (m, 1H), 5,38 - 5,21 (m, 2H), 4,66 - 4,58 (m, 2H) , 4,28 - 4,18 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 1,60 (s, 9H) , 1,20 - 1,16 (m, 3H), 0,82 (s, 9H), 0,04 (s, 6H).

li

Claims

1. Menetelmä, jolla valmistetaan yhdiste, jolla on kaava: 5 _/svs H #-n-1 ---(I)

0 CO 10 jossa R on vety tai OR1 CH3/K

15 H ja R1 on konventionaalinen hydroksisuojaryhmä, tunnettu siitä, että käsitellään yhdistettä, jolla on kaava

20 H N\^s ---(II) ... ; 25 C02 pääosin yhdellä ekvivalentilla vahvaa, vedetöntä emästä, jolla on matala nukleofiilisyys, kuten natriumhydridillä, kalium-t-butoksidilla, litium-t-butoksidilla tai litium-: ·: 30 heksametyylidisilatsidilla, reaktioinertissä liuottimessa : siten, että läsnä joko on tai ei ole trifenyylifosfiinia.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, .-··. tunnettu siitä, että R on vety. ‘Γ

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että R on 20 37649 OR1 H 5 ja R1 on t-butyylidimetyylisilyyli.

4. Menetelmä, jolla valmistetaan yhdiste, jolla on kaava 10 _/svs Γ" H I Λ-N. S , ---(II) 0 jj co2^^ 15 jossa R on vety tai OR* CH3/^r\ 20 ή ; ja R1 on konventionaalinen hydroksisuojaryhmä, lähtien yh disteestä, jolla on kaava • ·25 H I '-·· —<sv"s Γ :· · n //R s ---(HI) =:* X :V: 30 jossa R on kuten edellä on määritelty ja X on bromi tai kloori, tunnettu siitä, että · a) yhdistetään kyseinen kaavan (III) mukainen yh- diste natriumjodidin kanssa reaktioinertissä liuottimessa ·’.*·: 35 0 - 35 °C:ssa; tai 2i 87649 b) lämmitetään kyseinen kaavan (III) yhdiste reak-tioinertissä liuottimessa 25 - 80 °C:ssa, kun X on bromi tai 60 - 100 eC:ssa, kun X on kloori.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että liuotin sisältää asetonitrii-liä ja X on kloori.

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on vety.

7. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että R on 0R1 ck3/4\ H 15 ja R1 on t-butyylidimetyylisilyyli.

8. Yhdiste, jolla on kaava H R f / S vX-S 20 ^—M }-—di) ^ \ :25 jossa R on vety tai 0R1 H Λ: 30 ja R1 on konventionaalinen hydroksisuojaryhmä. :';‘r

9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen yhdiste, tun nettu siitä, että R on vety.

10. Patenttivaatimuksen 8 mukainen yhdiste, t u n-- 35 n e t t u siitä, että R on 22 ο 7 6 49 OR1 H 5 ja R1 on t-butyylidimetyylisilyyli. II 23 -:7 6 49