PT84983B

PT84983B - Processo para a preparacao de derivados de penem

Info

Publication number: PT84983B
Application number: PT84983A
Authority: PT
Inventors: Katherine Elizabeth Brighty; David Louis Lindner
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1986-06-02
Filing date: 1987-06-01
Publication date: 1990-02-08
Also published as: FI872195A; US4782145A; KR880000442A; JPH0544950B2; YU100087A; AU574610B2; FI872195A0; HUT45066A; HU196601B; JPS62294685A; PT84983A; CA1279312C; FI87649C; GR3000862T3; FI87649B; ZA873876B; YU46208B; KR890004560B1; EP0249358B1; DK279887D0

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

A presente invenção refere-se a um processo aperfeiçoado para a preparação de determinados intermediários úteis para a síntese de compostos de fórmula

em que R ê hidrogénio ou

e R| é um grupo de protecção hidroxi convencional particularmente t-butildimetil-sililo. Estes compostos são úteis como interme diários para a síntese de valiosos antibióticos penem e/ou inibi dores da beta-lactamase tais como SCH 29482:

^^S\X^SC2^H5

H ^Xco₂h

Ver Ganguly e outros, J. Antimicrob. Chemotherapy. 9, Supplement C, pp. 1-6 (1982).

composto intermediário em que R ê 1-(t-butil-dimetil-sililoxi)etilo ê um composto conhecido (Leanza e outros, Tetrahedron 39, pp. 2505-2513 (1983)).

Os intermediários presentes convertem-se em compostos penem valiosos conhecidos (e.g. Ganguly et al., loc. cit., Hamanaka, European Patent Application 130,025; Daniéis et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1982, pp. 1119-1120; Tanaka et al., ibid., pp. 713-714) de acordo com métodos conheci dos de alquilação (por exemplo Leanza e outros, loc. cit.), remo ção dos grupos de protecção alquilo (e.g., Ganguly et al., loc. cit.; Girijavallabhan et al., Tetrahedron Lett. 22, pp. 3485-348Í (1981), Jeffrey et al., J. Org. Chem. 47, pp. 587-590 (1982)), e remoção dos grupos de protecção sililo (e.g., Hayashi et al., Chem. Pharm. Buli. 29, pp. 3158-3172 (1981)).

Os precursores com interesse para os anteriores compostos de fórmula I são as 4-acetoxi-2-azetidinonas de fórmula

H n * OCOCHW-<

l^H ---(A)

----NH

O em que R tem a significação anterior. Na realidade, o composto racémico em que R é H é agora comercialmente disponível (ver Mi2

ckel, Aldrichimica Acta 18 pp. 95-99 (1985)), e o composto quiral em que R é 1-(t-butil-dimetil-silil-oxi)etilo obtem-se fácil mente a partir do ácido 6-amino-penicilânico pelo processo de Leanza e outros, loc. cit.

De acordo com a presente invenção, fazem-se reagir primeiro os compostos de fórmula A com t-butiltritiocarbonato de sódio e depois com glioxilato de alilo para

e depois com SOX₂ (em que X = Cl ou Br) para proporcionar um com posto da fórmula

— (III)

A presente invenção dirige-se especificamente para o passo do processo não convencional de conversão de um composto da fórmula III num composto da fórmula II

---(II) que se caracteriza por:

(a) fazer contactar o referido composto de fórmula III com iodeto de sódio num solvente inerte ao meio reaccional a uma

X temperatura entre 0 e 359 C; ou (b) aquecer-se o referido composto de fórmula III num solvente inerte ao meio reaccional, a uma temperatura compreendi da entre 25 e 809 C, quando X for bromo, ou entre 60-1009 C quan do X for cloro. 0 solvente preferido é o acetonitrilo com ou sem a adição de solvente inerte ao meio reaccional.

Conforme aqui utilizada, a expressão solvente inerte ao meio reaccional refere-se a um solvente que não produz interacção com reagentes intermediários ou produtos finais de modo a nao afectar negativamente o rendimento. Deverá observar-se que na reacção do parágrafo anterior que os sol ventes que aprisionam o ião carbónio tais como o acetonitrilo, o qual pode ter um efeito favorável no rendimento por redução das reacções secundárias, serão também considerados inertes ao meio reaccional de acordo com a presente definição.

A presente invenção também se orien ta para o passo de processo não convencional de conversão de um composto de fórmula II num composto de fórmula I, caracterizado por se fazer contactar o referido composto II com um equivalente de uma base anidra forte fracamente nucleofílica, num solvente inerte de reacção; e também abranje os compostos intermediários de fórmula II per se.

Em todos os casos, R tem a significação anteriormente dada para o composto de fórmula I. Os valores preferenciais para R são o hidrogêneo (com os compostos A, Β, III, II e I na forma racémica), e 1-(t-butil-dimetil-silil-oxi)etilo (com os compostos correspondentes na forma opticamente activa.)

Uma base forte fracamente nucleofl lica refere-se ãs bases como o hidreto de metal alcalino, t-butóxido ou hexa-metil-di-silazida com poder suficiente para reali zar a reacção desejada com pouca ou nenhuma interacção indesejada, com os grupos ester alilico ou beta-lactame. A reacção efectua-se opcionalmente na presença de trifenil-fosfina.

A presente invenção realiza-se facilmente . Os materiais de partida de formula II preparam-se por métodos convencionais conforme se exemplifica nas preparações que se pormenorizam a seguir.

Como X ê cloro ou bromo, a conversão do composto III no composto II efectua-se por dissolução do composto III num solvente inerte de reacção, de preferência acetonitrilo a uma temperatura entre 0 e 359 C convenientemente a uma temperatura ambiente compreendida entre 18 e 259 C, fazendo-se contactar a solução com o sal iodeto, convenientemente o iodeto de sódio, e permitindo que a reacção se processe atê se com pletar (aproximadamente entre 0,3 e 1 hora ã temperatura ambiente quando se utiliza uma quantidade estequiométrica de iodeto).

Em alternativa, pode simplesmente aquecer-se o composto III num solvente inerte de reacção, de pre ferência o acetonitrilo, com ou sem a presença de mais solvente inerte de reacção, a uma temperatura entre 25 e 809 C quando X ê bromo e entre 60 e 1009 C quando X ê cloro. Em qualquer dos casos, o produto isola-se e purifica-se por métodos convencionais, por exemplo, por diluição com um solvente orgânico e miscivel em agua, remoção dos sais e de outras impurezas por extracção com agua, e evaporação, sendo a cromatografia de coluna em gel de si lica opcional.

composto II converte-se no compos. to I num solvente inerte de reacção na presença de um equivalente de uma base anidro forte fracamente nucleofílica. A temperatu ra não ê muito critica mas de preferência estará compreendida en tre -509 e 109 C para minimizar as reacções secundarias; mais pre ferenciais são as temperaturas a meio da porção superior do intervalo, isto ê, próximo de 09 C. O solvente não ê critico, embo ra sejam preferenciais os eteres polares tais como o tetra-hidro furano. A reacção efectua-se de preferência na presença de um equivalente de trifenil-fosfina, e neste caso, o enxofre liberta do na reacção termina na forma de sulfito de trifenil-fosfina. As bases fortes fracamente nucleofilicas preferenciais, conforme atrás definido são o hidreto de sódio, t-butóxido de potássio, t-butóxido de litio e hexametil-di-silazida de litio.

Conforme atrás referido, os presentes compostos de fórmula I convertem-se em valiosos e conhecidos compostos penem por processos convencionais bem conhecidos na es. pecialidade de preparação de beta-lactames.

ί

exemplos.

EXEMPLO 1

4-tioxo-l-aza-3,5-di-tia-biciclo-(4.2.0)octan-8-ona-2-carboxilato de alilo

Processo A

A uma solução de produto da prepara ção 4 (0,04 g; 0,11 mmol) em 2 ml de CHg CN adicionou-se NAI (17,9 mg). Depois de se agitar durante 30 minutos, removeu-se a mistura de reacção para um õleo que se repartiu entre 2 ml de água e 2 ml de CH₂ C12. Separou-se a camada de CH₂ Cl₂ e cromato grafou-se em gel de sílica utilizando acetato de etilo:hexano 1:2 como eluente para proporcionar o produto em epígrafe na forma de um õleo, 9,7 mg; tlc Rf 0.3 (1:2 acetato de etilo:hexano); ¹H-nmr (CDClg) delta (ppm) 5.98-5.82 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.49 (dd, J=4.5, 1.7, 1H), 5.41-5.31 (m, 2H), 4.70 (d, J=5.9, 2H), 3.83 (dd, J=15.6, 4.5, 1H), 3.25 (dd, J=15.5, 1.8, 1H).

Processo B

Durante 16 horas submeteu-se a refluxo em banho de õleo a 909 C de uma solução do produto da preparação 4 (515 mg; 1,4 mmol) em 14 ml de CH^ CN, e depois removeu-se e cromatografou-se o resíduo em gel de sílica com hexano: :acetato de etilo 5:2 como eluente para proporcionar o produto em epígrafe; 253 mg; tlc Rf conforme o processo A anterior.

Processo C

Aqueceu-se o produto da preparação 5 (9,3 mg; 0,023 mmol) em 1 ml de CH^ CN a uma temperatura entre 60-629 C durante 40 minutos, depois removeu-se e extraiu-se com acetato de etilo e finalmente com CH₂ Cl₂ para proporcionar uma quantidade do produto em epígrafe, idêntico ao produto do proces so A.

_ c _

EXEMPLO 2 r-5H-3-tloxo-l-aza-4-tio-biciclo(3.2.0)-heptan-7-ona-c-2-carboxilato de alilo ou 2-tioxo-penam-3-carboxilato de alilo

Processo A

Fez-se uma suspensão de hidreto de sodio (a 60% em óleo mineral, 60,3 mg; 1,5 mmol) em 1 ml de tetra-hidrofurano. Adicionou-se ã suspensão durante 1-2 minutos o produto em epígrafe do exemplo anterior (16,7 mg; 0,06 mmol) di£ solvido em 1 ml de tetra-hidrofurano. Observou-se uma cor púrpura transitória seguida por uma cor amarela e libertação de gaz.

I Decorridos 10 minutos, adicionou-se trifenil-fosfina (18,1 mg;

0,069 mmol). Decorridos mais 10 minutos, lançou-se a mistura de reacção em 3 ml de NH^ Cl saturado e extraiu-se 2 vezes com 5 ml de CH2 C12« Combinaram-se as camadas orgânicas, secaram-se sobre NA2 SO^ e removeram-se para proporcionar uma mistura do produto em epígrafe, trifenil-fosfina, sulfito de trifenil-fosfina, e óleo mineral, 42,7 mg, separados por cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo:hexano 1:2 como eluente para proporcio nar o produto em epígrafe na forma de um óleo, 1,3 mg, ^H-nmr (CDC1₃) delta (ppm) 5.90 (dd, J=1.6, 4.2, 1H at the posição 5), 5.95-5.84 (m, 1H), 5.36 (s, 1H at the posição 2), 5.40-5.26 (m, 2H), 4.69 (dd, J=1.4, 5.7, 2H), 3.90 (dd, J=4.2, 16.4, 1H), 3.48 (dd, J=1.7, 16.4, 1H); tlc Rf 0.2 (1:2 acetato de etilo:hexano).

Processo B

Adicionou-se o produto em epígrafe do exemplo anterior (35,67 mg; 0,13 mmol) em 0,5 ml de tetra-hidrofurano a uma massa de hidreto de sódio (5,1 mg; 0,13 mmol) e de 3,4 mg de óleo mineral em 0,5 ml de tetra-hidrofurano em agitação a -309 C. Decorridos 30 minutos temperou-se a mistura de reacção e isolou-se o produto em epígrafe de acordo com o proce£ so A anterior.

Processo C

Colocou-se trifenil-fosfina (52,7 • mg; 0,20 mmol) sob azoto. Dissolveu-se o produto em epígrafe do ê ,./·-·· ^jrrn?⁵· —’ί-χt >r,, _ 2à jieeaiBis**·/' exemplo anterior (54,76 mg; 0,20 mmol) em 1 ml de tetra-hidrofurano, adicionou-se ã trifenil-fosfina com uma seringa e arrefeceu-se a mistura para uma temperatura entre 0 e 59 C. Depois adi. cionou-se lentamente com uma seringa t-butõxido de potássio (1

ml de 0,20 M em tetra-hidrofurano recentemente preparado numa caixa seca). Decorridos 10 minutos, temperou-se a mistura com 5 ml de NH^ Cl saturado, extraiu-se 2 vezes com 5 ml de CH₂ Cl₂/ secou-se sobre NA₂ S0₄ e removeu-se para proporcionar 94 mg de produto bruto que se cromatografou em gel de sílica com acetato de etilo:hexano 1:2 como eluente. O produto resultante parcialmente purificado extraiu-se com 1 ml de éter isotropílico, recuperou-se o sub-produto solido por filtração (18 mg), e recuperou -se o produto em epígrafe (28 mg) a partir do licor mãe por cromatografia em gel de sílica.

EXEMPLO 3

6R, 7S-4-tioxo-7- (1R-1- (t-butil-dimetil-silil-oxi)etil) -l-aza-3,5-di-tio-biciclo(4.2.0)-octan-8-ona-2-carboxilato de alilo

Processo A

Submeteu-se a refluxo o produto diastereomêrico 1:1 em epígrafe da preparação 8 (30,3 mg; 0,057 mmol) em 7 ml de CH^ CN durante 17 horas, arrefeceu-se, removeu-se e cromatografou-se em gel de sílica com acetato de etilo:hexano 1:6 como eluente para proporcionar o produto em epígrafe na forma de um õleo, 19,5 mg;tlc Rf 0.4 (1:5 acetato de etilo:hexano) ; ^H-nmr (CDCl^) delta (ppm) 5.95-5.82 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.48 (d, J=1.6, 1H), 5.40-5.30 (m, 2H), 4.71-4.67 (m, 2H), 4.36-4.28 (m, 1H), 3.43 (dd, J=4.6, 1.7, 1H), 1.29 (d, J=6.2, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.09 (s, 3H), 0.07 (s, 3H).

Processo B

Secou-se completamente o produto dj. astereomérico 1:1 em epígrafe da preparação 8 (1,0 g; 1,90 mmol) por remoção e extracção 2 vezes com benzeno seco, e finalmente secou-se sob vácuo intenso durante 1 hora. Adicionou-se CH₃ CN _ a _

4:ΐ?:.·· ... ,J -· ·.

de qualidade para HPLC (0,01% de teor de H₂0, 95 ml) e 2,5 cc de filtros moleculares e fez-se um refluxo da mistura durante 16 ho ras, arrefeceu-se, filtrou-se, removeu-se e cromatografou-se com acetato de êtilo:hexano 1:6 como eluente para proporcionar 0,457 g do produto em epigrafe; tlc Rf 0,5 (acetato de etilo:hexano 1:6); ΙΗ-nmr idêntico ao do processo A imediatamente anterior.

Processo C

Extraiu-se completamente o produto da preparação 9 com 5 ml de CH^ CN e aqueceu-se a 479 C durante 2 horas e depois a 629 C durante 1 hora. Removeu-se a mistura de reacção e cromatografou-se o resíduo em gel de sílica, eluindo primeiro com acetato de etilo:hexano 1:4 e depois com acetato de etilo:hexano 1:2. 0 produto desejado estava nas fracções que foram eluídas com o eluente na proporção 1:4, 56 mg tlc Rf 0,75 (acetato de êtilo:hexano 1:2). As ultimas fracções proporcionaram o produto dessililado 49 mg, tlc Rf 0,3 (acetato de êtilo:he xano 1:2), indicando que se podem conseguir melhores rendimentos mantendo melhores condições anidras.

EXEMPLO 4

2S, 5R, 6S-3-tioxo-6-(1R-(t-butil-dimetil-silil-oxi)etil)-1-aza-4-tio-biciclo (3.2.0)heptan-7-ona-2-carboxilato de alilo ou 3S, 5R, 6S-6-(IR-(t-butil-dimetil-silil-oxi)etil)-2-tioxo-penam-3-carboxilato de alilo

Processo A

Dissolveu-se o produto do exemplo precedente (12,5 mg; 0,029 mmol) em 1 ml de tetra-hidrofurano sot N₂ e arrefeceu-se para 09 C. Adicionou-se gota a gota t-butõxido de potássio (0,078 ml de 0,385 M em tetra-hidrofurano). Decorridos 3 minutos temperou-se a mistura com igual volume de NH^ Cl saturado, depois diluiu-se com 4 ml de CH₂ Cl₂ e 4 ml de H₂ 0. Se parou-se a camada aquosa e extraiu-se com 4 ml de CH₂ Cl₂ recente. Combinaram-se as camadas orgânicas, secaram-se sobre NA₂ SO^ e removeu-se para proporcionar o produto em epígrafe na forma de q -

um õleo, 8,2 mg; ^H-nmr (CDCl^) delta (ppm) 5.96-5.80 (m, 1H), 5.86 (d, J=1.2, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.37-5.25 (m, 2H), 4.67-4.64 (m, 2H), 4.40-4.31 (m, 1H), 3.63 (dd, J=4.0, 1.7, 1H), 1.28 (d, J=6.2, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.07 (s, 3H); idêntico ao material conhecido prêviamente identificado como um solido de baixo ponto de fusão, por Leanza e outros, anteriormente referidos .

Processo B

Combinou-se t-butanol (1 ml, destilado recentemente a partir de CaH) com 35,4 ml de tetra-hidrofurano seco e arrefeceu-se para -789 C. Adicionou-se n-butil-lítio (6,63 ml de 1,6 M em hexano) e aqueceu-se a mistura para 09 C pa ra proporcionar uma solução 0,3 M de t-butõxido de lítio. Dissol. veu-se o produto do exemplo precedente (59 mg; 0,136 mmol) em

4,5 ml de tetra-hidrofurano seco e arrefeceu-se para 09 C. Com uma seringa adicionou-se t-butõxido de lítio (0,454 ml da solução 0,3 M anterior, 0,136 mmol) durante 2 minutos. Depois de se agitar durante mais 2 minutos, temperou-se a reacção com igual volume de NH^ Cl saturado e isolou-se posteriormente de acordo com o processo A imediatamente anterior. Fez-se a cromatografia do produto resultante em gel de sílica utilizando acetato de eti lo:hexano 1:49 como eluente para proporcionar o produto em epígrafe purificado, 33 mg; idêntico ao produto do processo A imediatamente anterior.

Processo C

Dissolveu-se o produto do exemplo precedente (34 mg; 0,079 mmol) em 2,6 ml de tetra-hidrofurano se co, agitou-se e arrefeceu-se para 09 C sob N₂· Com uma seringa adicionou-se hexametil-di-silazida de lítio (0,085 ml de uma solução 1 M em tetra-hidrofurano, 0,085 mmol). Após 20 minutos de agitação transferiu-se a mistura de reacção para 3 ml de Cl saturado e extraiu-se com 6 ml de CH₂ Cl₂· Separou-se a camada orgânica, secou-se e removeu-se para um õleo (36 mg). Fez-se a cromatografia deste último em gel de sílica para proporcionar o produto em epígrafe purificado, 19 mg, idêntico ao produto dos ί n

processos A e B imediatamente anteriores.

EXEMPLO 5

6S- (IR- (t-butil-dimetil-silil-oxi) etil) -2-etil-tio-2-penem-3-car·· boxilato

Combinou-se o produto do exemplo precedente (8,2 mg; 0,020 inmol), di-isopropil-etil-amina (base de Hunig; 0,020 ml; 0,115 mmol) e iodeto de etilo (0,032 ml; 0,4C mmol) sob a 09 C em 1 ml de tetra-hidrofurano, deixou-se aque cer até à temperatura ambiente, agitou-se durante 14 horas, remo veu-se e fez-se a cromatografia do resíduo em gel de sílica com acetato de etiloxhexano 1:6 como eluente para proporcionar o pro duto em epígrafe na forma de um solido branco, 2,9 mg; tlc Rf 0.4 (1:5 acetato de etilo:hexano). ^H-nmr (CDCl^) delta (ppm) 5.90 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.38 (bd, J=17.2, 1H), 5.20 (bd, J= =10.5, 1H), 4.70 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 3.65 (dd, J=5.0, 1.6, 1H), 2.96 (m, 2H), 1.35 (t, J=7.4, 3H), 1.23 (d, J=6.2, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).

Destilou-se o produto em epígrafe por tratamento com fluoreto de tetra-butil-amõnio em tetra-hidro furano na presença de acido acético de acordo com o processo de Hayashi e outros, Chem. Pharm. Buli. 29, pp. 3158-3172 (1981) pa ra proporcionar o conhecido 6S-(lR-l-hidrõxi-etil)-2-etil-tio-2-penem-3-carbóxilato de alilo, utilizado préviamente como intermediário na sintese do ácido 6S-(lR-l-hidroxi-etil)-2-etil-tio-2-penem-3-carboxílico (Sch 29482) de Ganguly e outros, J. Antimicrob. Chemotherapy, supplement C, pp. 1-6, (1982) .

Preparação 1

4-(t-butil-tio(tlo-carbonil)tio)-2-azetidinona

Processo A

Combinou-se 4-acetoxi-2-azetidinona (0,44 g; 3,4 mmol) e t-butil-tri-tio-carbonato de sõdio (0,64 g;

, 3,4 mmol) em 15 ml de etanol e agitou-se sob N₂ durante 20 minu‘ tos. Removeu-se a mistura de reacção e repartiu-se o resíduo en-

tre 5 ml de H₂ 0 e 5 ml de CH₂ CI2. Separou-se a camada orgânica, lavou-se uma vez com 5 ml de H₂0 e uma vez com 5 ml de uma solução salina saturada, secou-se sobre Na₂ SO^, removeu-se sob a forma de um óleo semi sólido (0,59 g) e combinou-se com 0,38 g de um produto semelhante preparado de modo semelhante em 15 ml de acetona a partir de 0,31 g (2,4 mmol) da azetidinona. Os produtos brutos combinados foram cromatografados em gel de silica, utilizando como eluente hexano:CH₂ Cl₂ 1:1 contendo metanol em 1% e finalmente metanol em 2%, para proporcionar o produto em epígrafe sólido, 0,95 g; tlc Rf 0.6 (1:19 metanol:CH₂C1₂); ^H-nmr (CDClg) delta (ppm) 6.62 (bs, 1H), 5.45 (dd, J=5.3, 2.6, 1H), 3.43 (ddd, J=15.3, 5.3, 2.0, 1H), 2.99 (ddd, J=15.3, 2.6, 1.3, 1H), 1.61 (s, 9H).

Processo B

Dissolveu-se 4-acetoxi-2-azetidinona (0,21 g; 1,63 mmol) e t-butil-tri-tio-carbonato de sódio (0,286 g; 1,5 mmol) em 16 ml de H₂ 0. A precipitação do produto começou quase imediatamente. Decorridos 20 minutos recolheu-se o composto em epígrafe por filtração e secou-se em vácuo intenso, 243 mg; pf. 113-1169 C.

Preparação 2

Glioxilato de Alilo

Dissolveu-se tartrato de dialilo (17,9 g; 0,078 mmol) em 389 ml e eter e arrefeceu-se para 09 C. Agitou-se e adicionou-se ácido periódico sólido (35,46 g; 2 equi valentes molares) e manteve-se a agitação da mistura durante 4 horas, depois lavou-se 3 vezes com 150 ml de Na₂ S₂ saturado, secou-se sobre Na₂ SO^ e removeu-se para proporcionar o produto em epígrafe na forma de um óleo, 8,27 g; tlc Rf 0,4 (acetato de etilo:hexano 3:2).

Preparação 3

2-hidroxi-2-(4-(t-butil-tio(tio-carbonil)-tio)-2-azetidinon-l-il)acetato de alilo

Combinou-se glioxilato de alilo (0,96 g; 8,4 mmol) e 4-(t-butil-tio(tio-carbonil)tio)-2-azetidinona (0,95 g; 4,0 mmol) em 40 ml de benzeno sob N₂ e fez-se o re fluxo durante 20 horas utilizando um equipamento Dean-Stark carregado com filtros moleculares de tipo 4A. Depois adicionou-se mais glioxilato de alilo (0,87 g; 7,7 mmol) e manteve-se o reflu xo durante 24 horas. Depois removeu-se a mistura de reacção na forma de um óleo que se cromatografou em gel de sílica com hexano:acetato de etilo 2:1 como eluente para proporcionar o produto em epígrafe purificado, 1,00 g; tlc Rf 0.5 (1:1 (hexano:acetato de etilo 1:1); *’H-nmr (CDCl^) delta (ppm) 5.95 and 5.84 (2dd, J= =5.4, 2.7 e J=5.3, 2.6, 1H), 6.01-5.82 (m, 1H), 5.48 e 5.27 (2d, J=8.4 e 7.8, 1H), 5.41-5.28 (m, 2H), 4.75 e 4.72-4.66 (d, J=6.0 e m, 2H), 4.01 e 3.87 (2d, J=8.4 e 7.9, 1H), 3.58 e 3.57 (2dd, J=15.7, 5.4 e 15.6, 5.5, 1H), 3.14 e 3.10 (2dd, J=15.6, 2.7 e 15.7, 2.6, 1H), 1.61 (s, 9H), o que reflecte 2 pares racémicos.

Repetiu-se esta preparação com 6,83 g (0,029 mmol) de azetidinona e 6,63 g (2 equivalentes molares) de glioxilato, e fez-se o refluxo durante 48 horas sem posterior adição de glioxilato e cromatografou-se com acetato de etilo:hexano 1:2 como eluente para proporcionar 10,2 g do produto em epí grafe possuindo as mesmas propriedades físicas indicadas imediatamente atras.

Preparação 4

2-cloro-2-(4-(t-butil-tio(tio-carbonil)-tio)-2-azetidinon-l-il) acetato de alilo

Processo A

Dissolveu-se o produto da preparação precedente (0,10 g; 0,29 mmol) e trietilamina (0,2 ml; 1,4 mmol) em 2 ml de CH₂ Cl₂ e arrefeceu-se para 09 C. Adicionou-se coloreto de mesilo (0,033 ml; 0,43 mmol) e agitou-se a mistura a 09 C durante 20 minutos, depois lavou-se com 2 ml H₂ O, com 2 ml de NaHCOg saturado e com 2 ml NaCl saturado, secou-se sobre Na₂• SO^ e removeu-se na forma de um õleo, 0,10 g, que se cromatogra. fou em gel de silica com acetato de etilo:hexano 1:4 como eluen- 18 -

te para proporcionar os produtos racêmicos diastereomêricos em epígrafe numa proporção ligeiramente superior a 1 para 1, 0,08 g; tlc Rf 0.7 (1:19 CH₂OH:CH₂C1₂), 0.6 (2:5 acetato de etilo:hexano) ; ^H-nmr (CDCl^) delta (ppm), o que reflecte dois pares racémico, 6.09 e 6.02 (2s, 1H), 6.04 e 5.98 (2dd, J=5.3, 2.6 e J= =5.5, 2.7, 1H), 6.00-5.84 (m, 1H), 5.41-5.28 (m, 2H), 4.75-4.67 (m, 2H), 3.68 (dd, J=16.1, 5.6, 1H), 3.18 e 3.14 (2dd, J=16.1,

2.9 e J=16.0, 2.6, 1H), 1.61 (s, 9H); ir 1805, 1760 cm¹.

Processo B

Dissolveu-se o produto da prepara| ção anterior (l,0g; 2,86 mmol) em 15 ml de tetra-hidrofurano seco, agitou-se sob N₂ e arrefeceu-se para 09 C. Adicionou-se trietilamina (0,479 ml; 1,2 equivalentes molares) e depois SOCI2 (0,251 ml; 1,2 equivalentes molares), tendo a ultima adição dura do aproximadamente 5 minutos. Depois de se agitar durante mais 35 minutos a 09 C, verteu-se a mistura de reacção em 20 ml de NaHCO^ saturado. Removeu-se a maior parte do tetra-hidrofurano in vacuo e extraiu-se o resíduo aquoso 2 vezes com 30 ml de CH₂Cl₂. Lavaram-se os extratos de CH₂ Cl₂ com uma solução salina sa turada, secaram-se sobre Na₂ SO^, e removeu-se o resíduo e croma tografou-se em gel de sílica utilizando acetato de etilo:hexano 1:3 como eluente, 0,756 g; idêntico ao do produto do processo A anterior.

Preparação 5

2-bromo-2-(4-(t-butil-tio(tio-carbonil)-tio)-2-azetidinon-l-il) acetato de alilo

Dissolveu-se o produto da preparação 3 (0,135 g; 0,386 mmol) em 4 ml de tetra-hidrofurano e adicionou-se trietilamina (0,22 ml; 0,156 g; 1,54 mmol). Arrefeceu-se a mistura para 09 C e depois adicionou-se SOBr₂ (0,060 ml; 0,16 g; 0,77 mmol). Depois de se agitar durante 1,5 horas a 09 C, diluiu-se a mistura de reacção com 8 ml de acetato de etilo, lavou-se 2 vezes com 6 ml de NaHCO^ saturado, uma vez com 6 ml de . H₂ O e uma vez com 6 ml de uma solução salina saturada, secou-se ’ sobre Na₂ SO^ e removeu-se na forma de um óleo (0,168 g) conten- 14 -

do o produto em epígrafe. Este último utilizou-se sem posterior purificação no processamento seguinte. ^xH-nmr (CDCl^) delta (ppm] 6.23-5.80 (m, 3H), 5.40-5.20 (m, 2H), 4.80-4.58 (m, 2H), 3.72-3.5 (m, 1H), 3.20-3.00 (m, 1H), 1.60 (s, 9H).

Preparação 6

3S, 4R-4-(t-butil-tio(tio-carboni1)tio)-3-(1R-1-(t-buti1-dimetil·-silil-oxi)etil)-2-azetidinona

Dissolveu-se 3R, 4R-4-acetoxi-3-(1R-1-(t-butil-dimetil-silil-oxi)etil)-2-azetidinona (5 g; 0, 0174 mmol) em 150 ml de etanol absoluto e arrefeceu-se para 09 C. Depois adicionou-se dissulfito de carbono (0,523 ml; 0,0087 | mmol) e depois tri-tio-carbonato de t-butilo (3,28 g; 0,0174 mmol em 50 ml de etanol. Depois de se agitar durante 45 minutos, remo veu-se a mistura de reacção, extraiu-se o resíduo com 100 ml de acetato de etilo, lavou-se uma vez com 100 ml de O e uma vez com 100 ml de uma solução salina, secou-se (Na£ SO^) e removeu-se na forma de um solido pastoso. Secou-se este último em vacuo intenso, fez-se uma massa numa quantidade mínima de hexano a 09 C e filtrou-se para proporcionar uma primeira colheita do produto em epígrafe, 3,60 g. Recolheu-se o licor mãe e fez-se uma mas sa numa guantidade mínima de hexano para proporcionar uma segunda colheita de produto em epígrafe igualmente puro, 0,49 g; tlc Rf 0.6 (1:2 acetato de etilo:hexano); ^H-nmr (CDClg) delta (ppm) 6.57 (bs, 1H), 5.58 (d, J=2.6, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 1.63 (s, 9H), 1.20 (d, J=6.3, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).

Preparação 7

2R-e 2S-2-hidroxi-2-(3S,4R-4-(t-butil-tio-(tio-carbonil)tio)-3-(1R-1-(t-butil-dimetil-silil-oxi)etil)-2-azetidinon-l-il)acetato de alilo

Utilizando o método da preparação 3, com acetato de etilo:hexano 1:5 como eluente para a cromatografia, converteu-se o produto da preparação precedente (86,4 mg; 0,20 mmol) no produto em epígrafe presente. Obtiveram-se 21,9 mg de diastereomero menos polar; tlc Rf 0.5 (1:2 acetato de etilo:

* ι • hexano); H-nmr (CDCl^) delta (ppm) 6.14 (d, J=3.0, 1H), 5.89

(m, 1Η), 5.49 (bs, 1H) , 5.30 (m, 2H), 4.63 (m, 2H) , 4.26 (m, 1¾ 3.34 (dd, J=4.3, 3.0, 1H), 1.62 (s, 9H), 1.19 (d, J=6.0, 3H), 0.85 (s, 9H) , 0.05 (s, 3H), 0.04 (s, 3H); 17.6 mg de fracções mistas; e 57.1 mg de diastereomero mais polar; tlc Rf 0.45 (1:2 acetato de etilo:hexano); H-nmr (CDC1₃) delta (ppm) 6.06 (d, J=2.7, 1H), 5.92 (m, 1H), 5.30 (m, 2H), 5.18 (s, 1H), 4.73 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 1.61 (s, 9H), 1.21 (d, J=6.1, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.05 (s, 3H), 0.03 (s, 3H).

Preparação 8

2R-e 2S-2-cloro-2-(3S,4R-4-(t-butil-tio(tio-carbonil)tio)-3-(1R-1-(t-butil-dimetil-silil-oxi)etil)-2-azetidinon-l-il)acetato de alilo 1:1

Ambos os produtos diastereo-isõmeri cos da precedente preparação proporcionaram uma mistura semelhan te dos produtos em epígrafe presentes. Dissolveu-se o produto mais polar da preparação precedente (57,1 mg; 0,11 mmol) e trietilamina (0,062 ml; 0,45 mmol) em tetra-hidrofurano (3 ml) a 09 C. Adicionou-se com uma seringa, SOCI2 (0,016 ml; 0,22 mmol). De corridos 45 minutos, temperou-se a mistura de reacção com um igual volume de NaHCO₃ saturado (nota: libertação de gas). A mis tura temperada extraiu-se 3 vezes com 5 ml de CI2 e combinaram-se as camadas orgânicas, secaram-se sobre Na2 SO^ e removeu-se para proporcionar o produto bruto em epígrafe na forma de um óleo, 56,8 mg; ^H-nmr indicou alguma predominância de um diastereõmero. Por um processo idêntico converteu-se o isomero menos polar (21,9 mg; 0,043 mmol) numa mistura de produtos brutos seme lhantes, 24,3 mg; ^H-nmr indicou alguma predominância do outro diastereomero. Combinaram-se os dois produtos brutos e fez-se a cromatografia em gel de sílica para proporcionar o produto em epigrafe 1:1 purificado, na forma de um õleo, 56,2 mg; tlc Rf 0.4 (1:6 acetato de etilo:hexano); ^H-nmr (CDC1₃) delta (ppm), o que reflete uma mistura 1:1 de produtos diastereomericos, 6.40 e 6.30 (2d, J=3.1 e d, J=2.8, 1H), 6.11 e 5.89 (2s, 1H), 6.00-5.85 (m, 1H), 5.42-5.27 (m, 2H), 4.72 e 4.65 (d, J=5.9 e bd, J=6, 2H), 4.32-4.23 (m, 1H), 3.42-3.36 (m, 1H), 1.64 (s, 9H), 1.24 e 1.22 (d, J=6.2 e d, J=6.2, 3H), 0.88 e 0.86 (2s, 9H), 0.08 e 0.07 (2s,

- IS -

3Η), 0.06 e 0.05 (2s, 3H).

Preparação 9

2R-e 2S-2-bromo-2- (3S,4R-4-(t-butil-tio(tio-carbonil)tio) -3-(1R-1-(t-butil-dimetil-silil-oxi)etil)-2-azetidinon-l-il)acetato de alilo 1;1

Dissolveu-se o produto da preparação 7 (0,261 g; 0,512 mmol) em 5 ml de tetra-hidrofurano seco, arrefeceu-se para -109 C, e depois adicionou-se trietilamina (0,10 ml; 0,717 mmol) e SOBr₂ (0,048 ml; 0,615 mmol) . Decorridos 15 minutos a -109 C verteu-se a mistura em 5 ml de CH₂ Cl₂ e 5 ml de H₂ O. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água e com uma solução salina saturada, secou-se sobre Na₂ SO^ e removeu-se para proporcionar o produto em epígrafe na forma de um õleo; tlc Rf 0,28 e 0,32 (acetato de etilo:hexano 1:4); ¹H-nmr (CDClg) delta (ppm), o que reflete uma mistura de diastereo-isõmeros, 6.32 (m, 1H), 6.20 e 6.07 (2s, 1H), 5.92-5.79 (m, 1H), 5.38-5.21 (m, 2H), 4.66-4.58 (m, 2H), 4.28-4.18 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 1.60 (s, 9H), 1.20-1.16 (m, 3H), 0.82 (s, 9H), 0.04 (s, 6H) .

Claims

REIVINDICAÇÕES

Processo para a preparação de um composto de formula em que R ê hidrogénio ou e R' ê um grupo de protecção hidroxi convencional, caracterizado por se tratar um composto de fórmula

---(II) com um equivalente de uma base anidra forte fracamente nucleofílica num solvente inerte ao meio reaccional.

Processo de acordo com a reivindica π n

Λ s <

ção 1, caracterizado por a base ser um hidreto, t-butõxido ou he xametil-di-silazida, de metal alcalino, com ou sem a presença de trifenil-fosfina.

Processo de acordo com a reivindica
2 caracterizado por

R ser hidrogénio
4Processo de acordo com a reivindica

2 caracterizado e R' ser t-butil-dimetil-sililo

Processo posto de formula (II)

Ί Ω em que R ê hidrogénio ou e R' é um grupo de protecção hidroxi convencional, um composto de formula a partir de i·

---(III) em que R tem a significação anterior e X ê bromo ou cloro, carac terizado por:

a) se fazer contactar o referido composto de formula III com iodeto de sõdio num solvente inerte ao meio reaccional a uma temperatura entre 0-359 C, ou

b) se aquecer o referido composto de formula III num solvente inerte de reacção a uma temperatura entre 25-809 C, quar, do X ê bromo ou entre 60-1009 C, quando X ê cloro.

- 6- Processo de acordo com a ção 5 caracterizado por o solvente ser acetonitrilo e reivindica

X ser clorc,

Processo de acordo com a reivindica . ção 6 caracterizado por R ser hidrogénio.

-8-Processo de acordo com a reivindica ção 6 caracterizado por R ser e R' ser t-butil-dimetil-sililo.

A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi depositado nos Estados Unidos da América em 2 de Junho de 1986, sob o numero de série 869,760.