PT92022B

PT92022B - Processo para a preparacao antibioticos penems

Info

Publication number: PT92022B
Application number: PT92022A
Authority: PT
Inventors: Douglas Phillips; Brian T O'neill
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1988-10-19
Filing date: 1989-10-18
Publication date: 1995-06-30
Also published as: FI894959A0; YU201889A; DK516789D0; CN1041944A; JPH06104672B2; EP0365223A3; IL91961A; HU206216B; NO894155D0; CN1023015C; DK516789A; HUT52101A; EP0365223A2; KR920001780B1; HU895352D0; FI94252C; NO894155L; DE68927085D1; FI94252B; AU4355189A

Description

presente invento é dirigido a um processo eficiente de etapas múltiplas para a preparação de compostos de fórmula (6) e (6'), como se mostra no Esquema 3 a seguir; e a certos dos intermediários, especifiçados pelas fórmulas gerais (8) e (9) a seguir, os quais tem valor especial nestes processos de etapas múltiplas. Os compostos das fórmulas (6) e (6') são uteis como precurssores de vários antibióticos penem especifiçados pelas fórmulas (7) e (7‘), também apresentadas no Esquema 3 a seguir.

Até agora, tem sido assinalados um numero de processos para a preparação de antibióticos penem substituídos na posição 2 ou um grupo tioeter, -SR, como observada (7) e (7') a seguir. Para os compostos com um grupo alquila nas fórmulas (6), (6'), tioeter (6) e (7), dois dos mais genéricas destes processos são ilustrados nos Esquemas 1 e 2. No Esquema 1, um intermediário alternativo do sal de prata do mercaptideo é o próprio mercapti•φ· deo, assinaladamente obtido por redução Zn/H do tiol tritilado (Girijavallabhan et al., 3 . Antibiotics 39, 1182 (1986); Patente U. S. 4.584.133). Menard et al., Patente U. S. 4.272.437, descreveu também processos relacionados com os do Esquema 2, os quais foram mais geralmente aplicados para a síntese também dos compostos (6') e (7'). Por exemplo os intermediários do tipo (K) reagem com um agente de acilação tal como

R⁵R⁶CH-COC1 para formar compostos estruturalmente relacionados com (L), os quais por sua vez são aquecidos para fechar o anel e formar assim os referidos compostos (6') e (7'). Ver também a aplicação publicada EP 189.446, onde os compostos do tipo (6') seguir nos quais R^u e R^ são tomados em conjunto são analogamente.

e (7' ) preprado

Esquema 1 .SC0.

NH

ICH-CO-R (A)

AgNO.

.SAg

H

-NO' (C)

S OR

N\ β

CO₂R^e (D)



-b	H —

CO₂R^e (E)

-N(F)

U

-N.SC0.

CO₂R^e

ÍB)

C1COR

Vo₂R^e for te base

R⁹X^a

S\<-SR⁹ co₂r

Referencias:

Girijavallabhan et al., 3. Antibiotics 39, 1182 (1986); Patente U. S. 4.584.133, em que

OH

R = CH< = = ' R ~ -CH₉CH=CH₀ , R = beta-naftilí ^{R C}2^H5 ' ^CH2^f\Ç^X^^J · ^etc · ' ~ grupo separável

DiNinno et al., Patente U. S. 4.610.823 (1986); Lanza et al., Tetrahedron 59, 2505 (1983), em que i

4-SiO

R^d = , R^S = -CH2CH=CH2 ou -CH20NO2, R‘ = ^C6^H5'

H

R^ = alquila, aralquilo, etc., X^a = grupo de saida.

Ver também Girijavallabhan et al., Patentes U. S.

4.443.373 e 4.530.793 para uma síntese alternativa dos compostos (E), em que R^d é CH^CHOH- e R^e é CH₇CH=CH^ ou CH^CH^OSi (CH,,), a partir do composto (A).

R^c

Esquema 2 ,SC0.

. SC0.

-NH choco₂r

-NH OH

CO₂R (G) (H) .50.

^S°2^C12 . SC0.

-Nco₂r‘

-N· (I)

AgNO.

(J)

H ,aJL

ClCS₂Et

-N(L)

0₃P ^CO₂R^b

SEt ?⁰3 \o₂R^b

N•SAg

Η P0.

(K) \o₂R^b ^CH3^C6^H5 heat

Ό .SEt

Η

.. I

SEt

Η ,a_L

-ΝC10CO₃H

ÍM)

R^CSH co₂r^a

N(N) co₂r⁴

(O)

Referencia:

DiNinno et al . , Tetrahedron Letters 25, 3535 (1982), em que:

+Si 0

H

CH₂CH=CH₂, R^C = -CH(CH₃)₂,

-CH₂CH₂OH, etc.

$ Estas etapas sSo supostas com base na nota de roda pé 16 em referencia a U. K. 2.042.514.

Ver também Sanguly et al . , J. Antimicrob. Chemo. 9, Suppl. Cl, (1982) usando várias etapas análogas numa sequencia d i feren te.

Ghosez et al., Tetrahedron Letters 39, 2493 (1983) descreveram a síntese de 2-oxopenams a partir de penicilina G e a conversão dos mesmos em derivados 2-alcoxipenem de penicilina G.

A Kokai japonesa 84—115.788 (Chem. Abst. 96: 34979y, Derwent

Abst. 787O0D) descreve analogamente a conversão de hidroxi e carboxi protegido 6-(1-hidroxieti 1)-2-oxopenams nos análogos alcoxi correspondentes.

Métodos adicionais alternativos para a sintese de penems incluem os descritos por Dextraze et al., Patente U. S. 4.769.451; Pirie et al., Patente U. S. 4.751.297; Volkmann et al., Patente U. S. 4.739.047; Brighty, Patente U. S. 4.695.626; Brighty et al., Patente U. S. 4.7B2.145; Perrone et al., J. Org. Chem., 51, 3413 (1986); Batastini et al., Patente U. S. 4.631.150; Aplicação da Patente U. K. 2.187.448; Alpegiani et al., Patente U. S. 4.577.016; e Franceschi et al., J. Antibiotics 36, 938 (1933).

Tem havido numerosos relatórios na literatuta que dizem respeito à conversão de 2—oxocarbapenams e 3—oxocefams em 2-(alqui1 tio)-2-carbapenems e 3-alqui1tio-3-cefems através de esteres enólicos:

(Ρ)

COOR (Q)

R^SH

SR* (R) onde R¹ ¹ é um grupo de protecçáo carboxi convencional, R¹ é, por exemplo, difenil- ou dieti1fosforilo, tosilo, mesilo, ou trifluorometanosu1foni1o. Ver por exemplo Sletzinger et al., Tetrahedron Letters 21, 4221 <1980); Andrus et al., J. Am. Chem. Soc. 106, 1808 (1984); Evans et al., Tetrahedron Letters 26, 3787 (1985), e 27, 3119 (1986) e a Patente U. S. 4.673.737; Ratcliffe et al., 21 , 31 (1980); ibid. 1979, 4947; Salzmann et al., ihid. 21 . 2783 (1980); Iimori et al., e J. Am. Chem. Soc. 105, 1659 (1983). No entanto, a química observada com estes grupos cetona carbapenero tem sido geralmente inaplicável ao grupo tiolactona carbonilo de 2-oxopenems. Por exemplo, a reacçáo de cloreto de mesilo ou anidrido de mesilo com um composto do tipo (4) a seguir produz um composto do tipo

Νο

SO₂CH₃

CO₂R (S, enquanto quer o cloreto de tosilo ou o cloreto de triflilo e um composto do tipo (4) produz um composto do tipo :

o CO₂R (T)

Mais recentemente foi especificamente assinalado na aplicação da Patente Europeia publicada No. 257.419 que um composto do tipo (4) a seguir reagiu com cloreto de difeni1fosforilo para formar o ester difenilfosforilo in situ, o qual por sua vez reagiu com um fenol para formar um composto do tipo

(U) com rendimento muito baixo. Esta aplicação não oferece nenhum suporte especifico para o uso amplo de outros reagentes formadores de ester enol potencial tal como cloreto de triflilo, o qual é de facto um agente de clorinação conhecido, não um reagente formador de ester triflato (vide supra; e Hakimelahi et al., Tetrahedron Letters, 1979, pp. 3643-3644).

Descobrimos agora u.m processo eficiente de etapas múltiplas para a sintese de antibióticos penem, como resumido no Esquema 3. Em particular, o presente invento é dirigido a processos de etapas químicas combinadas:

(1) ->(2) -►O) -► H);

(1) ->(2) ->(3) ->(4) ->(5) ->(6);

(6') (4 ) -► ( 5) -► (6) .

I (6‘ )

Να Esquema diversos símbolos variáveis são definidos como se seque:

R é -CH,-,CX=CH_r,, -CH^CH^Si (CH^) , p-nitrobenzilo, ou um radical convencional formando um ester o qual é hidrolizado sob condiçoes fisiológicas;

X é H ou Cl;

é um grupo sililo de protecção convencional; é um radical farmaceuticamente aceitável;

cr são tomados separadamente, R^ é hidrogénio ou (C,-C_n) alquilo; R& é hidroqénio, metilo, (C -C_o) alcoxi du OR^; 1 o ~

R¹	é	um
O
	é	um
R⁵	e	R⁶

.7

R é um qrupo hidroxi de protecção convencional; e R é hidrogénio, (C -C_o) al-coxi ou OH; ou 1 é,

R e R são tomados em conjunto e são ~(CH > O(CH^) 2 m 2 p onde m e p são cada um zero ou um inteiro de 1 a 5, com a condição de que a soma de m e p é pelo menos 3;

S 5 έ» 8

R e R correspondem a R e R , excepto que quando R é

S 7 tomado separadamente de Γι', o valor OR é substituído por OH.

OR ,SC0-Nco₂r

Esquema 5

AgNO.

(1)

OR'

H₂S ,SH

A •N0(2,

OR

H

NSCO-Ç-_2“ⁿ⁰ (3)

-Nco₂r ^z/ CO₂R

OR

Al co₂r .x.

-N,SAg

H

-\

CO₂R

ClC-O-(^>-NO strong base base (F₃CSO₂)₂O base (4,

Esquema 3 (Cont.

oiV /· OSO₂CP₃

-N(5)

HSR

OR

N(6)

CO₂R

SR co₂r

OH

(ou um éster correspondente hidrolisado sob condições fisiológicas)

O COOH (7)

Ιό

Esquema 3 (Cont.) (5) (R⁵R⁶CH)-Cu(CN) Li ..

n n+J

(6’)

OH

chr⁵r⁸

COOH (ou um éster correspondente hidrolisado sob condições fisiológicas) (7')

Qs radicais convencionais que formam esteres que são hidrolizados sob condiçSes fisiológicas tornaram-se tão comuns na arte beta-lactam como sais farmaceuticamente aceitáveis. Como no caso de outros numerosos antibióticos beta—lactam, tal como esteres “pro-drogas são em geral usados oralmente para aumentar a absorção gastrointestinal. Uma vez absorvidos, eles são hidrolizados in vivo para formar o ácido penem correspondente. Qs radicais ester preferidos são -CHR'^_’OCQR^ ou -CHR'^_OCO^,R^ , onde R’ 4 é hidroqénio ou metilo e R é (C,-C„)alqui1o, mais particularmenlo te pivaioiloximeti1 o e 1-(etoxicarboniloxi)etilo.

Entre os grupos de protecção sililo convencionais estão o trimeti lsi 1 i l-o e dimeti1-t-butilsi1ilo. Q ultimo é mais preferido pela sua facilidade de introdução e remoção, enquanto ao mesmo tempo possuem excelente estabilidade como um grupo de protecção durante as várias outras etapas do processa do presente invento.

Radicais R*' f armaceuticamente aceitáveis tem sido extensivamente definidos na arte anterior, como será evidente das sequintes referencias anteriores da arte:

(a) Hamanaka, Patente U. S.

(b) Girijavallabhan et al..

(c) Hamanaka, Patente U. S.

(d) Girijavallabhan et al..

(e) Girijavallabhan et al., (f) Girijavallabhan et al..

4.614.737;

Patente U. S. 4.Ó14.73B; 4.619.924;

Patente U. S. 4.443.463; Patente U. S. 4.530.793; Patente U. 5. 4.5B4.133;

(g) Ganguly et al., Patente U. S. 4.690.922;

(h) McCombie, aplicação Europeia publicada 61.205;

(i) Hamanaka, aplicação Europeia publicada 132.101;

(j) Hamanaka, aplicação Europeia publicada 136.539;

(k) Perrone et al., aplicação Europeia publicada

199.490;

(l) Takemura et al-, aplicação Europeia publicada 210.883;

(m) Kirkup et al., aplicação Europeia publicada 238.285;

(n) Sunegawa et al., aplicação Europeia publicada 243.686;

(o) McCombie et al-, aplicação Europeia publicada 257.602; e (p) DiNinno et al., Tetrahedron Letters 3535 (1982).

o

Os valores preferidos de R* observados na arte anterior ( como se nota nas cartas referidas em ultima lugar na lista de referencias anteriores ) são como se seque:

(C.-C.>alquilo (b, e, h, ρ), (1,3-dioxacic1opent-4-i1)1 4 meti lo (a), ( 1 ,3-dioxacic1 opent--2-i 1 ) meti 1 o ( a ) , (2-oxo-l , 3-dioxacic 1 opent-4-il)metilo (a), (1-metil-2-imidazolil)meti1 (i), piperidinometilo (k), 2-hidroxietilo (b, e, h>, 2-(p-nitrobenzi1oxicarboni1amino)etilo (e, h), 2-(piperidino)etilo (b), 2-(pirro1idino)eti1o (b), 2-(morfolino)eti1 o (b), 2-(4-(ali1oxicarboni1)piperazino)eti1o (b) , l-oxo-3-tiolanilo (cis e/ou trans) (c), 1,l-dioxo-3-tiolanilo (c), l-oxo-3-tianilo (cis e/ou trans) (c), 1,l-dioxo-3-tianilo (c) , l-oxo-4-tianilo (cis e/ou trans) (c), 1,l-dioxo-4-tianilo (c), 4-hidroxi-3-tiolani1 o (m), 4-hidroxi-l-oxo-3-tiolanilo (cis e/ou trans) (m), 4-hidroxi-l,l-dioxo-3-tiolanilo (m), 4-hidroxi-3-furilo (m), 1,3—dioxacic1ohex-5-i1 o (a), 2-oxo-l,3-dioxacic1ohex-5-ilo (a), 1 - ( ρ—n i trobenzi loxicarboni lo > -3—pirro 1 idini lo (te, f), 2-oxo—3-pirrolidinilo (j, d), 1-meti1-5-(dimeti1aminocarboni 1)-3-pirrolidinilo (η), 1-meti 1-5-(2-(dimeti1aminocarboni1)eti1-3-pirrolidinilo (n), e trans-4—hidroxi-1-(benzi 1oxicarboni1) -3-pirrolidinilo (m).

Qs valores mais altamente preferidos de R* nos presente processos, são -C^, -CH^CH (CH-, ) , -CH^CH^DH,

6

Os valores preferidos de -CHR R , também observados na arte anterior, são metilo, hidroximetilo, 2-tetrahidrofuri lo, 2-tetrahidropiranilo ou. metoximeti lo. Frequentemente, □ grupo hidroximetilo reage ainda para formar, por exemplo, um carbamato.

Além dos processos acima notados, o presente invento é também especificamente dirigido a novos intermediários de fórmulas (3) e (5), representados na forma combinada pela fórmula

em que R e R^ são como acima definidos; e

2Θ ou

Z, X e X'¹ são tomados em conjunto e são

O-SO₂CP₃;

o 12,

Ζ, X e X- são tomados separadamente, X e X são cada um hidrogénio, e Z é p—nitrofeniloxicarbonilo; e a certos intermediários de fórmula

em que R e R benzi 1 o:-; imet i 1 o também englobado são como acima definidos ou 2-tetrahidropirani 1 o s pela fórmula ampla (6' ) φ

e R é metoximeti lo. Estes compostos são ac ima presente invento, o qual é prontamente efectuado, fornece um processa eficiente para antibióticos penem de fórmula (7) ou (7' ) .

Na primeira etapa deste processo, um composto trifen.ilmetiltio de fórmula (1), na presença de dois ou mais equivalentes molares de uma amina fracamente básica tal como piridina no escura, reagiu com nitrato de prata (pelo menos um equivalente molar, normalmente em excesso, e. g-, 1,5—2 equivalentes molares? para produzir o sal de prata do mercaptan correspondente. Esta reacção é em geral efectuada num solvente inerte è reacção, tal

como metanol. A temperatura não é critica, mas as temperaturas inferiores, e. g., ~25* a 25° C. são em geral preferidas, com 0-5-' C. particularmente conveniente e satisfatória. Em geral sem isolamento, o sal intermediârio de prata é convertido directamente com excesso de ácido sulfidrico gasoso em mercaptan. A prata é recuperada como sulfureto por filtração do mercaptan (2) recolhido do licor mãe por métodos convencionais tal como extração e evaporação do solvente»

Conforme aqui usada, a expressão solvente inerte à reacção refere-sz a um solvente que não interactua com os materiais de partida., reagentes, intermediários ou produtos numa maneira que afecta adversamente o rendimento do produto desejado.

Numa segunda etapa, o mercaptan (2) reagiu com substancialmente um equivalente molar de cloroformato de 4-nitrofenilo para formar o composto intermediário de fórmula (3). Esta etapa é efectuada na presença de substancialmente um equivalente molar de uma amina terciária, de preferencia diisopropi1eti1amina e/ou dimeti1aminopiridina, normalmente num solvente inerte á reacção tal como tetrahidrofurano, e é de preferencia efectuado a baixas temperaturas, e. g., -25° a 25° C., convenientemente a 0-5° C. Se o desejarmos, o intermediário (3) é isolado e caracterizado por métodos convencionais. No entanto, prefere—se empregar simplesmente a solução inicialmente obtida do composto de fórmula (3) directamente na etapa seguinte.

Na terceira etapa, o intermediário (3) é ciclizado na presença de uma base forte para formar o desejado 2-oxopenem de fórmula (4), um composto conhecido, por exemplo, quando R é alilo. De preferencia, esta etapa é efectuada numa solução do composto de fórmula (3) num solvente inerte à reacção tal como tetrahidrofurano. A base forte preferida é hexametildisi1i1amida

de litio no mesmo solvente inerte à reacção, em geral usado num grande excesso molar (e. g., 3-5 equivalentes molares). Esta base, convenientemente comprada como uma solução IM em tetrahidrofurano, é em geral diluida (e. g., a cerca de 0,1 a 0,2 M) com tetrahidrofurano e arrefecida a baixa temperatura (e.g., -50° a -100° C., convenientemente -78° C., a temperatura de um banho de acetona-gelo seco. Uma solução do composto de fórmula (3) no mesmo solvente é adicionada em porções, mantendo a mesma baixa temperatura, a reacção, a qual fica substancialmente completa após completação da adição, é convenientemente arrefecida com excesso de ãcido acética e 2-oxapenem (4) isolado por métodos convencionais de concentração e extracção.

Na etapa seguinte o 2-oxapenem (4) reagiu com anidrido triflico acabado de destilar, molar, a temperatura reduzida em geral em excesso levemente (0° a -90° C., convenientemente —78* C.) num solvente inerte à reacção tal como cloreto de metileno na presença de um excesso molar (geralmente 4-ó equivalentes molar) de u.ma amina terciária, de preferencia diisopropiletilamina. se o desejarmos, o ester triflato enólico resultante de fórmula (5) é isolado por cromatografia da mistura reagente sobre silica gel e caracterizado. No entanto, isto é desnecessário, sendo a mistura reagente bem apropriada para reacção directa com um reagente apropriado na etapa seguinte.

Na quinta etapa da presente sequencia, numa das suas execuções preferidas, uma solução do mercaptan apropriado, R^SH, convenientemente dissolvido rd mesmo solvente inerte à reacção tal como cloreto de metileno, é adicionado gota a gota à solução fria de ester triflato 85), em geral deixando a temperatura subir não mais do que cerca de 10-40° C. desde o seu valor inicial de cerca de 0°

90°

C. Após completação da reacção, intermediária penem desejado de fórmula (ó) é isolado por métodos convencionais, como sexexemplifica a seguir.

Na referida quinta etapa, noutra das suas execuções preferidas, uma solução do sal cuproso apropriado:

(R⁵R⁶CH)^Cu(CN) Li η n+1 em que R^,uJ e R^ são como acima definidos e n é zero ou 1, no mesmo ou outro solvente inerte à reacção reagiu com triflato (5) da mesma maneira para produzir os intermediários penem de fórmula (6' ). No entanto, quando R^³ é um grupo de protecção hidroxi, é em geral preferida usar um sal cuproso em que n é zero.

Quando R é um radical convencional formador de ester o qual é hidrolizado sob condiçSes fisiológicas, e ausente um grupo de protecção amino no radical ou um grupo de protecção hidroxi no radical FÍFTCH, o antibiótica penem é obtido remoção convencional por por é

uma do qrupo de protecção sililo, e.q., métodos especificamente exemplifiçados aseguir. Quando r -CH^CX=CH₇, -CH^CH^Si (CH_T )_. ou p-nitrobenzi lo, é necessária etapa química adicional convencional npara formar o antibiótico penem acidico de fórmula (7) e 57'), ou o seu sal farmaceuticamente aceitável.

Quando R è -CH_r,CX=CH_r,, o grupo é mais bem removido pela acção de pelo menos um equivalente molar de um sai de metal alcalino de um ácido tal como ácido 2-eti1hexanóico num solvente inerte á reacção tal como acetato de etilo, na presença de de quantidades catalíticas de triferti 1 f osf ina e tetrakis(trifeni1f osf ina.) pl ádio, formando directamente d sal de metal alcalino do o antibiótico penem. Quando R^- contem azoto protegido por um grupo aliloxicarbonilo, o referido grupo é removido pelo mesmo método.

Quando R é -CH^CH^Si (CH-.)-., o qrupo é correntemente mais bem removido com o qrupo de protecção dimetii1-t-butilsi1ilo, usando de preferencia um excesso molar de fluoreto de tetrabutiiamónio num solvente inerte à reacção tal como tetrahidrofu— ranoQuando R é p-nitrobenzi1ο, o grupo è em geral removido por hidrogenólise convencional sobre um catalizador de metal nobre, de preferencia paládio, por exemplo paládio sobre carbono,

O

Quando R^ contem um qrupo de protecção azoto tal como benziloxicarbonilo, o referido grupo é removido pelo mesmo método.

Quando a mesma cadeia lateral contem um grupo convencional R'7 de protecção hidroxi, é do mesmo modo removido por métodos convencionais. Qs grupas preferidos desta classe são metoximeti1o, benzi1oximeti1o e tetrahidroxipiranilo, os quais são hidrolizados por ácido aquoso e/ou hidrogenação.

Ds mercaptans necessários para a presente sequencia reaccional são em geral conhecidos ou disponíveis por métodos convencionais. Os métodos preferidos para a síntese de 3S-mercap— totiolano lR-óxido são especificamente descritos a seguir.

Os antibióticos penem de fórmula (7), bem como os seus sais e esteres farmaceuticamente aceitáveis, são empregados em medicina de acordo com os métodos descritos nas referencias acima c i tadas.

Será especificamente notado que os compostos de fórmula (ó) em que R^ é são usados para preparar o produto correspondente de Hamanaka, Ll. S. 4.619.924, i. e., o composto da fórmula (7), ou um ester com

O

R'^- do mesmo valor. Estes produtos são uma mistura de diasteroisómeros, um tendo R^ como lR-oxo-3R-tiolanilo. Destes, o 1,R,5S-isó mero de fórmula

e seus sais ridos. Isto e esteres farmaceuticamente aceitáveis são ds prefenão é só porque estes compostos, e seus várias precursores imediatos, são compostos homogéneos, únicos, tal que a qualidade dos produtos finais é muito mais bem controlada em relação à mistura diasteremérica previamente assinalada (um factor importante no uso clinico), mas porque eles apresentam vantagens clinicas sobre a mistura diastereomérica de Hamanaka.

composto puro diastereomérico, antibacteriano de fórmula (10), seus sais e seus esteres sãD testados, formulados e usados de acordo com os métodos detalhados na acima citada

Patente U. S. 4.619.924 de Hamanaka, aqui incorporada para referencia. Dentro das gamas de dosagem humana aqui divulgadas, a gama de dosagem mais preferida para estes compostos é cerca de 10-80 mg/Kg/dia, quer oralmente quer parenteralmente. Estes números são somente ilustrativos, uma vez que nalgumas circunstancias o médico assistente encontrará mais benéfico empregar dosagens fora destas gamas. Os esteres hidrolizáveis in vivo, em particular os esteres pivalDilDximetilD e 1-(etoxicarboni1oxi)etilo, são preferidos para uso oral, enquanto os sais de sódio ou potássio são particularmente preferidos para uso parenteral.

Os exemplos seguintes são dados para devem ser entendidos como limitações deste variações dos quais são possíveis dentro do seu to .

ilustração e não invento, muitas âmbito e espiriEXEMPLO 1

A1i1 2-C 4R-Mercapto-3S-(IR-(dimeti1-t-buti1 si 1ilox i) etil)-2-azetidinon-l-iI3acetato

Uma solução de 20 g (33,2 mmol) de alil 2-C4R-(trifen iImetiItio)-3S-(IR-< dimeti1-t—butilsililoxi) etil)-2-azetidinon-l-i1lacetato (Jeff et al., Tetrahedron, vol. 39, 2505-2513, 1983; Patente U.S. 4.610.823) em 600 ml de metanol foi arrefecida a C. e foi tratada com 5,94 ml (73 mmol) de piridina. A porção seguinte da sequencia reaccional foi efectuada num reactor ao abrigo da luz. À solução juntamos nitrato de prata sólido (10,2 g, 60 mmol) e a mistura reagente foi deixada a agitar durante 1,5 horas enquanto se mantém a 0° C. Uma vez esta reacção completa, o gás sulfidrico foi lentamente introduzido com agitação constante. A mistura escura foi a seguir filtrada através de celite com recuperação do sulfureto de prata e o filtrado foi concentrado. 0 resíduo orgânico foi dividido entre acetato de etilo e água salgada. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi rextraida com acetato de etilo recente. D conjunta das camadas organicas foi seo sobre sulfato de sódio e foi a seguir evaporado para obtermos o produto em titulo o qual foi usado directamente na etapa seguinte.

EXEMPLO 2

Ali1 2-C4R-(4-Nitrofenilox icarboniltio)-3S-(1R—(dimetil-t-butilsililoxi)etil )-2-azetidinon-l-i13acetato

Uma solução de 4,06 g (33,2 mmol) de dimeti1aminopiri~ dina e 6,69 g (33,2 mmol) de 4-nitrofenilcloroformato foi preparada em 70O ml de THF. A solução foi arrefecida a 0° C. e foi tratada simultaneamente com uma solução da porção global do produto em titula a partir do Exemplo anterior em 60 ml de THF, e uma porção separada de 5,76 ml (33,2 mmol) de diisopropileti1amina em 60 ml de THF. A adição precisou de 0,5 horas e formou um precipitado branco. Após agitação da mistura durante 5 minutos, a mistura reagente foi filtrada com exclusão da humidade atmosférica e a solução filtrada do presente produto em titulo colocada num funil de adição constante e imediatamente usada na etapa seguinte.

Uma porção desta solução, após filtração através de uma pequena porção de silica gel usando CDC1-. como eluente, foi caracterizada por meio de ^H-MMR (300 MHz) o qual mostra delta: 3,22 (2H, d, J=8 Hz), 7,29 (2H, d, J=8 Hz), 5,74-5,89 (1H, ddd, J=18 Hz, 12 Hz, J=6 Hz), 5,46 (1H, d, J=2 Hz), 5,25 (1H, d, J=18 Hz), 5,17 (1H, d, J = 12 Hz), 4,57 (2H, d, J=6 Hz), 4,25 (1H, dq,

J=6 Hz, J=5 Hz), 4,10 (IH, d, J=2 Hz), 1,26 ( 3H, d, J=6 Hz), 0,84 <9H, s), 0,06 ( 3H, 5), 0,04 (3H, s).

EXEMPLO 3

Ali1 5R,68-2-Oxo-ó-CIR-(dimetil-t-butilsi1i1oxi) eti13 penam-3-carboxilato

A solução global do produto do Exemplo anterior foi adicionada a 133 ml (133 mmol) de 1,0 M hexametildisi1ilamida de litio (em THF) a qual foi previamente diluída com 1000 ml de THF e arrefecida a -78° C. A adição precisou de 0,5 horas e a solução tornou-se amarelo luzente. Juntamos ácido acético (38 ml, 664 mmol) e a mistura reagente foi agitada durante 10 minutos. Aproximadamente 1/2 do solvente foi removido por concentração e o resto foi diluído com éter dietíiico até um volume de 2,7 litros. A solução eterea foi lavada com solução saturada de bicarbonato, solução saturada de água salgada e a seguir seca sobre sulfato de sódio. A fase organica foi concentrada e o resíduo foi filtrado através de um tampão de silica gel eluíndo com 15 7. de acetato de etilo em hexano. Obtivemos 6,98 g (56 Z) do presente produto em titulo como um sólido ceroso; p.f. 45-48° C.;

H-NMR (CDC1„,

MHz) delta: 5,78-5,94 (IH, ddd, J=18 Hz, J=ll Hz, J=7 Hz), (IH, d, J=2 Hz), 5,32 (IH, d, J=18 Hz),

5,00 (IH, s), 4,65 (2H, d, J=7 Hz), 4,32 (IH,

Hz), 3,54 (IH, dd, J=4 Hz, J=2 Hz), 1,1 (9H, s), 0,07 ( 3H, s), 0,05 (3H, s); C

-NMR (CDC1.

(IH, d, J=U dt, J=7 Hz J=7 Hz),

7,45

300 5,51 Hz ) ,

J=4 0,86 MHz ) delta: 199,0; 169,0; 163,4; 130,4; 119,6; 71,7; 67,1; 66,1; 64,6:

62,4; 25,6;

TO cr «

17,9; -4,2, -5,1;

C. ^H, _nN0_oS8iCF‘-tBu3 : 328,0675, observada: 1 j· 1 b u — m/e calculado 328,0615.

para

EXEMPLO 4

Al i 1 5R, 6S-6-E IR- (d imeti 1 -t-buti 1 sililoxi)etil 3-2(trifluarometanosulfoniloxi)penem-5-carboxilato

Uma solução de 100 mg (O,260 mmol) do composto em titulo do Exemplo anterior em 5 ml de cloreto de metileno foi tratada com 0,180 ml (1,03 mmol) de diisopropileti1amina. Esta solução límpida foia a seguir arrefecida a -78° C. num banho de gelo seco-acetona. 0 anidrido triflico acabado de destilar (0,045 ml, 0,270 mmol) foi adicionado e a solução limpida foi agitada durante 1 hora a -78° C. para formar uma solução fria do presente produto em titulo, o qual foi usado directamente na etapa seguinte .

Uma pequena porção desta solução foi purificada por cromatografia sobre silica gel seguida por cristalização a baixa temperatura (-78° C.) a partir de pentano; p.f. 40° C.; H-NMR (CDCl^, 300 MHz) delta: 5,84-5,98 (1H, ddd, J=1B Hz, J=12 Hz, J=6

Hz ) ,

5,

73 (1H,

d j

J=2

Hz) ,

5,37

( 1H,

dd ,

J=18

Hz,

J=1

Hz) ,

C nir 4 -LvJ

( 1H,

dd

, J=12 H

*” !·

J = 1

Hz )

, 4,73

(2H,

dd ,

J—6

Hz ,

J=1

Hz) ,

4,25

( 1H,

dq

, J=ó Hz

J=4

Hz) ,

3,86

( 1H,

dd,

J—4

Hz,

J=2

Hz) ,

1,24

<3H,

d ?

J=6 Hz)

, (

>,87

(9H,

5 ) , 0 .

,08 (

ÓH,

s) ;

m/e

calculado

para

C H IMO Ξ SiF_EP—tBul s 460,0168, observado: 460,0246.

141/ / 2-3^-

EXEMPLO 5

Ali1 5R,6S-6-EIR-(dimeti1-t-buti1si 1iloxi)eti13-2E ( lR-oxo-3S-tiolani 1 ) tio3penefn--5—carboxí lato

Uma solução de 69 mg (0,388 mmol) de 3S-(aceti1 tio)tiolano-lR-óxido em 5 ml de cloreto de metileno foi tratada com 5 ml de água e foi arrefecida a 0° C. A mistura agitada foi carregada

Exemplo anterior solução conjunta fria com 0,78 ml (1,56 mmol) de hidróxido de sódio 2,0 M e foi deixada em repouso durante 0,5 horas. A mistura reaqente foi arrefecida com 0,089 ml (1,56 mmol) de ácido acético e foi extraída com 5 x ml de cloreto de metileno. A fase organica foi seca com sulfata de sódio, filtrada e foi a seguir tratada com 0,135 ml (0,780 mmol) de diisopropíleti1amina. Esta solução de 35-mercaptotiolano-lR-óxido foi deixada em repouso enquanto a operação do foi completada. Foi a seguir adicionada à do Exempla anterior durante 0,5 horas enquanto mantemos a temperatura abaixo de -65° C. sempre. Após 18 horas a -78° C. a mistura reagente foi tratada com 10 ml de água e deixada aquecer à temperatura ambiente. D produto foi extraido com cloreto de metileno e a fase organica foi lavada com água salgada e a seguir seca e evaporada. Após filtração através de silica gel, obtivemos 129 mg (987.) do presente produto em titulo;

p.f. 131-134° C.; *Η-ΝΜΡ (CDC1,, 300 MHz) delta: 5,80-5,90 ’ o ddd, J=18 Hz, J=12 Hz, J=6 Hz), 5,62 (1H, d, J=2 Hz), 5,35 dq, J=18 Hz, J=2 Hz), 5,19 (1H, dq, J=12 Hz, J=2 Hz), 4,66 m), 4,21 (1H, dq, J=7 Hz, J=3 Hz), 3,93 <1H, dd, J=14, J=7

3,67 (1H, dd, J=3 Hz), 3,56-3,72 (1H, m), 3,09 (1H, m), 2,54-2,84 (4H, m), 1,23 (3H, d, J=7 Hz),

0,85 (9H, 5), 0,05 ( ÓH, s); C^-NMR (CDC1_T, 75,43 MHz) delta:

171,9; 159,4; 150,8; 131,7; 118,7; 118,5; 71,8; 65,7; 65,2; 64,1; 61,7; 52,7; 46,7; 33,2; 25,7; 22,5; m/e calculado para CiyH^^NOcjS^SiCP-tBul: 446,0587, observado: 446,0597.

( 1H, (1H, (2H, Hz) ,

EXEMPLO ά

Alil 5R,6S-6-( lR-hidroxietil )-2-E (lR-oxo-38 tiolanil)tioUpenem-3-carboxilato

Uma solução de 100 mg («,198 mmol) do produto em titulo do Exemplo anterior em 2 ml de THF seco e 0,114 ml de ácido acético foi tratada com 0,594 ml (0,594 mmol) de fluoreto de tetrabutilamónio 1 M e a solução foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reagente foi deitada numa mistura de 50 ml de acetato de etilo e 10 ml de água. 0 pH da solução foi ajustado a 6,4 pela adição de acetato de potássio a 20 7. em água. A fase organica foi removida e a camada aquosa foi lavada duas vezes mais com 20 ml de acetato de etilo. D conjunto das camadas organicas foi seco sobre sulfato de sódio e a seguir evaporado. D residuo foi cromatografado sobre silica gel (32-63 microns) com 157. de metanolem acetato de etilo. Obtivemos 70,6 mg (927.) do presente produto em titulo como um sólido; p.f. 151-155° C.; ^-NMR (DMSO-d-6, 300 MHz) delta: 5,96 (1H, m), 5,82

)

J=6

EXEMPLO 7

Sódio 5R, 6S-6- (1 R-Hidroxieti 1 ) -2-E (lR-oxo-3S-tiolanil ) tiolpengm-3-carboxilato

Uina solução do produto em titulo do Exemplo anterior (30 mg, 0,077 mmol) em 1 ml de cloreto de metileno foi tratadaccim 0,058 ml (o,o81 mmol) de eti1hexanoato de sódioem solução de acetato de etilo (1,3? mmoi/ml). A mistura reagente foi tratada com 6 mq (0,0223 mmol) de trifeni1fosfina e 6 mg (0,005 mmol) de tetrakis(trifeni1fosfina) plâdio em 0,5 ml de cloreto de metileno. A mistura foi deixada a agitar durante 1 hora à ambiente. Juntamos acetato de etilo (30 ml) e a filtrada para obtermos o produto em bruto. 0 ultimo foi deitado em áqua destilada e tratado com uma pequena quantidade de carvão activado, filtrado e o presente produto em titulo, 10,5 temperatura mistura foi filtrado liofilizado para obtermos o

1, g;

Ή-NMR(DMSO-d-6, 300MHz) delta: 5,52 (ÍH, d, J=3 Hz), 5,24 (ÍH, brs), 3,74-3,96 (2H, m),

3,50-3,66 (2H, m), 2,88-2,98 (1H, m), ,70-2,86 (1H, m), 2,44,60 (2H, obscurecido), 2,2-2,36 (ÍH, m), 1,14 (3H, d, J=Hz).

EXEMPLO 8

A1i1 5R,6S-6-CIR-(Dimeti1-t-butilsililoxi)etill-2C(I,l-5-R- e 5-S-tic»l ani 1 ) tio J penem-5-carboxi lato

Uma solução de 50 mg (0,129 mmol) do produto em titulo do Exemplo 3 a 0° C. em 4 ml de cloreto de metileno foi tratada com 0,089 ml (0,51 mmol) de diisopropileti1 amina. Esta solução limpida foi a seguir arrefecida a -78° C. num banho de gelD seco-acetona. Juntamos anidrido trif1uorometanosu1 fónica acabado de destilar (0,024 ml, 0,142 mmol) e a solução limpida que

resultou foi agitada durante í hora a -73° C. A solução fria, resultante do produto em titulo do Exemplo 4 foi tratada com uma solução de 19,6 mg (O,129 mmol) de 3-mercaptotiolano-l,1-dióxido racémico (Bezmenova et al-, Khim. Beterotsikl, Soedin. 1975, 1B8, 2; Chem. Abstr. 1975, 170558) e 0,022 ml (O,129 mmol) de diisopropiletil amina em 1 ml de cloreto de etileno. A adição precisou de 0,5 minutas e a temperatura da solução foi mantida abaixo de -70° C. sempre. Após 2 horas a -78° C. a mistura reagente foi deixada aquecer à temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. A solução foi a seguir tratada com 10 ml de água e foi extraída com acetato de etilo. A fase organica foi lavada com água salgada e a seguir seca e evaporada. Após filtração através de silica gel <3:2 hexano:acetato de etilo), obtivemos 66,7 mg (100 7.) do pesente produto em titulo como uma mistura de diastereomeros. Estes diastereomeros foram separados por cromatografia sobre silica gel por eluição com uma solução de 6:3:1 hexanosace— tato de etilo:benzeno. 0 diastereomero maií tinha as polar propriedades sequintes:p. f. 180-181° C., Calfal^ = +57,14° (c=0,49 q/100 ml); HRMS calculada para C . _,H^ .NO , S..SÍ : 462,0536 / xl-Q Ô (P-tBu>, observada: 462,0473. 0 diastereomero menos polar tinha as propriedades seguintes: p. f. 169-170° C (c=0,73 g/100 ml); HRMS calculada para C ^H^.^NO^S-.Si: 462,0536 (P-tBu), observada: 462,0506.

Ealfal_D = +111,78°

Os grupos de bloqueio são removidos destes compostos de acordo com os métodos dos Exemplos 6 e 7 para obtermos os produtos conhecicos de Hamanaka, Patente U. S. 4.619.924.

EXEMPLO 9

Al i 1 5R , 6S-6-C IR- ( Dimeti 1-t-buti 1si 1iloxi)eti1 3-2(eti1 tio)penem-3-carboxilatg produto em titulo do Exemplo 3 (100 mg, 0,262 mmol) foi convertido numa solução fria do produto em titulo do Exemplo 4. Esta solução, a -78° C., foi tratada com uma solução de 0,096 ml (1,3 mmol) de etanodiol e 0,226 ml (1,3 mmol) de diisopropiletilamina em 1 ml de acetonitrilo. A adição precisou de 0,5 minutos e a temperatura da solução foi mantida, abaixo de -70° C. durante este tempo. Após 5 minutos a -78° C. a mistura reagente foi deixada aquecer a 0* C. e foi agitada, durante 2 horas. A solução foi a seguir tratada com 10 ml de água e foi extraida com acetato de etilo. A fase organica foi lavada com água salgada e a seguir seca e evaporada. Após filtração através de silica gel (4:1 hexano: acetato de etilo), obtivemos 110 mg (100 7) do pesente produto em titulo ; p. f. 83-84° C.,; HRMS calculada para C^H_,iNO^S^Si: 429,1464 , observada: 429,1026; um composto anteriormente assinalado na forma racémica por Leanza et al.

Tetrahedron, vol. 39, ^05-2513 (1983).

D presente produto em titulo é desbloqueado de acordo com os Exemplos 6 e 7 para formar o antibiótico penem conhecido correspondente anteriormente assinalado por Sangaly et al., J. Antimicrobiol. Chemotherapy, vol. 9, pp. C1-C5 (1982).

EXEMPLO 10

Ali1 5R,65-6-C1R-(Dimeti1-t-buti1si 1iloxi )eti13-2< isopropi 1 tio) peneni-5-carboxi lata

Pelos métodos do Exemplo anterior, o produto em titulo do Exemplo 3 (105,3 mg, 0,274 mmol) e isopropil mercaptan (0,239 ml, 1,37 mmol) foram convertidos no presente produto em titulo, purificada por cromatografia sobre silica gel usando 19:1 hexano: acetato de etilo como eluente, 60 mg, p.f. 104-106° C.;

mente conhecido na forma racémica, Leanza et al.

desbloqueado pelos métodos dos Exemplos 6 e 7 para obtermos o correspondente, antibiótico conhecido, Ganguly et al., loc. cit.

previa1 oc . ci,t.:

EXEMPLO 11

Alil 5R,63-6-ClR-(Dimeti1-t-butiIsililoxi)eti13-2C(hidroxietil)tio)3 penem-3-carboxi1ato

Pelos métodos do Exempla 8, a produto em titulo da Exemplo 3 (61 mg, 0,158 mmol) e 2-mercaptoetanol (0,012 ml, 0,174 mmol) foram convertidos no presente produto em titula, purificado por cromatografia sobre silica gel usando 3:2 hexano:acetato de etilo como eluente, 60 mg, p.f. 80° C.; talfal^ = +160,4 ° <c=2,22 g/ΙΘΘ ml); HRMS calculada para C^H-jNO^S^Si : 445,1412 , observada: 445,1420.

EXEMPLO 12

Alil 5R,6S-6-LlR-(Dimeti1-t-butilsililoxi)etil3-2í 2- (4-ni trobenziloxicarbonilamino ) eti 1 tiolpeneíii-3-carbaxi lato

Pelos métodos do Exemplo anterior, d produto em titulo do Exemplo 3 (49,5 mg, 0,129 mmol) e 2-C(4-nitrobenziloxicarboni 1)aminoleti1 mercaptan (33 mg, 0,129 mmol); Shinkai et al . , Synthesis 1980, 924) foram convertidos no presente produto, em titulo purificado por cromatografia, 71 mg; p.f. 103-105° C-;

Calfal^ = +88,34 ° (c=3,26 g/100 ml); HRMS calculada para

C^,^H„N,0_oS^Si: 560,1088 (P-tBu), observada: 566,1119.

Z.-> Z.U J· O Z.

EXEMPLO 15

Alil 5R.6S-6-C lR-( Dimeti 1-t-but.i lsi 1 i loxi ) eti 1 1-2C1-(4-nitrobenziloxicarboni1)-3S-pirrolidinil)tio)lpenem-5-carbox i1 ato

Pelos métodos do Exemplo 8, o produto em titulo do Exemplo 3 (101,7 mg, 0,264 mmol) e 3S-mercapto-l-(D-nitrobenziloxicarboni 1 ) pirrol idina (0,050 ml, 0,239 mmol); Sigimura et al . , Heterocycles 24, 1331, 1986) foram convertidos no presente produto em titulo, o gual após extracção em acetato de etilD, foi purificado por cromatografia sobre silica gel usando 2:1 hexano:acetato de etilo como eluente, 147 mg, p.f. 105-106° C.; Calfal^ = +260 ° (c=0,84, CHC1-.).

EXEMPLO 14

2- (Tt rime ti lsilil )et i 1 5R, 6S-2-0xo-6-C IR-(Dimeti1-t-buti1 si 1i1ox i )etil1penem-3-carboxilato

Pelos métodos dos Exemplos 1-3 anteriores, 2-C4R-(trife niImeti1 tio)-3S-(IS-(dimeti1-t-butilsililoxi)etil)-2-azetidinon-l -illacetato de 2-<trimeti1 si 1i1eti1o) foi convertido no presente produto em titulo; ^H-NMR (CDC1.., 300 MHz) delta: 5,52 (1H, d, J=3 Hz), 4,96 (1H, s>, 4,35 <1H, q, J=S Hz, J=5 Hz), 4,26 C2H, dt, J-12 Hz), 3,56 (1H, dd, J= 5 Hz, J= 3 Hz ), 1,30 (3H, d, 3=8 Hz), 1,06 (2H, dt, J=12 Hz), 0,89 (9H, s) , 0,1 (3H, s), 0,08 (3H, s), 0,05 (9H, s); C¹-'-NMR (CDCl^., 62,89 MHz) delta: 199,3; 169,2; 163,9; 7-1,8; 66,4; 65,5; 64,7; 62,5; 25,7; 22,5; 17,9, 17,4, -1,5, -4,2, -5,1; m/e calculado para C.^H_n,NO_cSSi_n CP-t-Bui: 388,1179, observado: 388,1125.

De acordo com as etapas sequenciaise métodos dos Exemplos 4-6, o produto é ainda convertido, através do intermediário 2-(trimetilsilil )etil 5R,68-6-C1R-(dimeti1-t-butilsililοχ i)eti13-2-(tri f1uorometanosu1fonolox i)penem-3—carbox ilato, em 2-(trimetilsilil> eti1 5R,6S-6-C1R-(dimeti1-t-butiIsililoxi)etil3 — -2-C(lR-oxo-3S-tiolani1)tio3penem-3-carboxilato. Os grupos de protecção dimeti1-t-butilsilil e trimeti1 si 1i1eti1 são removidos pela acção de fluoreto de tetrabutilamónio em THF à temperatura ambiente de acordo com o método descrito no Exemplo 8, anterior e Girijavallabhan et al., Patente U. S. 4.443.373.

EXEMPLO 15

Pi vai oi 1 o:-: ime ti 1 5R , 65-6- (1R- ( 1R—Hidrox ieti 1 ) -2C (lR-oxo--5S-tiolanil)tio3penem-5-carboxilato

Pelas etapas sequenciais e métodos dos Exemplos 1-6, d pivaloilox imeti 1 tio)-3S-(IS-< dimeti1-t-butilsililoxi)etil)-2-azetidinon-l-i1lacetato é convertido no presente produto em titulo. 0 correspondente ester 1-(etoxicarboniloxi) etilo é preparado de maneira análoga.

EXEMPLO 16

Al i 1 5R, 6S-2-CMetoximetoxi ) meti 11-6-C IR- ( Dimeti 1-tbutilsililoxi)etil3penem-3-carboxiI ato produto em titula do Exemplo 3 (49,8 mg, O,129 mmol) foi convertido numa solução fria do produto triflato em titulo do Exemplo 4 de acordo com o método do Exemplo 4. Esta solução foi passada através de um pequeno tampão de silica qel e a sequir usamos um volume igual de 20 7. de acetato de etilo em hexano para eluir o produto a partir da silica gel. A solução resultante foi evaporada em vácuo e a seguir processada em tetrahidrofurano seco. Num frasco separado dissolvemos 103 mg (0,284 mmol) de estanato de metoximetoxitrí-n—butilo CJohnson et al., J. Org. Chem., 53, 4131 (1986)3 em 3 ml de tetrahidrofurano seco, e a solução resultante foi arrefecida a -78° C., e juntamos gota a gota durante um minuto O,185 ml (0,297 mmol) de n-butil litio 1,6 M em hexano. A solução resultante foi deixada a agitar durante 10 minutos. Num terceiro frasco preparamos uma solução limpida, incolor de 29 mq (0,142 mmol) de complexo de sulfureto dimetil brometo de cobre (I) em 2 ml de tetrahidrofurano : sulfureto de reagente resultante.

diisopropilo 1:1 CHutchinson et al . , 3. Am. Chem. Soc., 109, 4930 (1937)3. À solução de complexo de cobre (I), arrefecida a -73° C, juntamos através de uma canula de aço frio a solução do de litio durante alguns segundos. Λ solução castanha a ~78*C, juntamos a solução anterior de triflato com uma bomba de seringa durante 0,5 horas. Após agitação durante mais uma hora, a mistura reagente foi arrefecida com 1 ml de tampão NH^Cl/NH^OH a pH 7, a seguir diluímos com acetato de etilo e deixamos regressar á temperatura salqada, seca ambiente. A fase organica foi lavada com água sobre sulfato de sódio e evaporada in vacuo resíduo fDi cromatografadD sobre silica gel (15 'Z de acetato de etilo em hexano) para obtermos o presente produto em titulo. 1,

H-NMR (CDCl^., 300 MHz) delta 5,9 (1H, ddd, J=6 Hz), 5,58 (-1H, d, 3=2 Hz), 5,4 (1H, dd,

5,25 (1H, dd, 3=12 Hz

3=17 Hz, 3= 12 Hz, 3=17 Hz, 3=1 Hz), 3=1 Hz), 4,88 (1H, d, 3=17 Hz), 4,7 (1H, d, 3= 17 Hz), 4,7 (2H, s), 4,6-4,8 (2H, m), 4,23 (1H, dq , 3=6,8

Hz, 3= 4,3 Hz), 3,7 (1H, dd, 3 = 4,3, 3= 2Hz), 3,4 (3H, s) , 1,25 (3H, d, 3=6,8 Hz), 0,9 (9H, s), 0,1 (6H, s); IR (CHCU) 1790,

1710 cm ^ci6^H2a •1

UV (dioxano) lamda 321 nm, 250 nm. HRMS calculado para

386,1087, observado: 386,1058.

EXEMPLO 17

Sódio 5R,6S-2-Hidroximeti1-6-(1R-1hidroxieti1) penem-5-carboxilato

Por meio dos métodos hidroliticos combinados dos Exemplos 6 e 7, o produto em titulo do Exemplo anterior é convertido no presente produto em titulo.

EXEMPLO 19

Alil 5R,óS-2-Metil-ó-CIR-(Dimeti1-tbutiIsi1ilox i)eti 1 3 penem-3-carbox i. lato

Pelo método do Exemplo 16, o produto em titulo do Exemplo 3 (51,4 mg, 0,134 mmol) foi convertido numa solução do produto triflato em titulo do Exemplo 4 em tetrahidrofurano. Num frasco separada colocamos 16 mg (0,179 mmol) de cianeto cuproso e um ml de tetrahidrofurano seco. A suspensão foi arrefecida a 0° C e juntamos gota a gota 0,336 ml (0,471 mmol) de metil litio 1,4 M em tetrahidrofurano durante 10 minutos. A solução límpida resultante foi deixada a agitar durante 0,5 horas, e a seguir arrefecida a -78'- C e-a solução de triflato acima preparada adicionada durante 0,5 horas com uma bomba de seringa. Após agitação durante mais uma hora, a reacção fria foi arrefecida com um ml de tampão NH4CL-NH4OH pH 7, e a seguir diluida com acetato de etilo e deixada regressar è temperatura ambiente, a fase organica foi lavada com água salgada, seca sobre sulfato de sódio e evaporada in vacuo. □ resíduo foi cromatografado sobre silica gel (10 7. de para obtermos o presente produto em >,91-5,79 (1H, ddd, 3=17 acetato de etilo em hexano) titulo. ^-NMR (CDC1_?, 300 MHz) delta

Hz, 3 = 11 Hz, 3=5,5 Hz), 5,47 (1H, d.

3=1,5 Hz), (1H, dd,

3=17 Hz, 3=2 Hz), 5,16 (1H, dd, 3=11 Hz, 3=2 Hz), 4,71- -4,53 (2H, m), 4,16 (1H, dq, 3= 6 Hz, 3= 5 Hz), 3,57 (1H, dd, 3= 5 Hz, 3= 1,5 Hz), 2,28 (3H, m), 1,17 (3H, d, 3=6

0,01 (6H, s); IR (CHCl^) 1785, 1710 cm ,20

162 nm, taifa]' = +65,63° (c=l,34);

Hz), 0,81 (9H, s) , UV (dioxano) lamda 314

HRMS calculado para

CgH-^NQ^SSi: 383,1506, observado: 383,1610.

PREPARAÇgQ 1 (R)-3-Tiolani1 g-Toluenosu1 tonato

Combinamos (R)-4-(Meti 11io)1,2-butanodiol <1,0 g, 7,35 mmol) e cloreto de g—toluenosulfonilo (3,0 g; 15,6 mmol) em 10 ml de piridina a -5° C. , e a seguir agitamos à temperatura ambiente, em cujo tempo tlc <3:1 hexano:acetato de etilo) não indicou dial (Rf 0,1), apreciável diol ditosilato (Rf 0,53), algum sal intermediário tiolanium (Rf 0,03) e um traço do produto em titulo (Rf 0,72). A mistura reagente foi a seguir aquecida a 60° C. durante 8 horas, em cujo tempo tlc (5:1 hexano:acetato de etilo) indicou uma apreciável quantidade do produto desejado (Rf 0,45), somente um traço de ditosilato (Rf 0,22), provável algum sal tiolanium (Rf 0,0), e outras.

em geral impurezas menos polares. A mistura reagente fria foi diluída com um volume igual de água e dois vulumes de acetato de etilo. A camada organica foi separada, lavada com NaCl saturado, seac(MgSO^), vaporizada e o resíduo cromatografado sobre silica gel usando como eluente 10:1 hexano:acetato de etilo para obtermos 0,1 q de impurezas menos polares (cheiro pestilento !) e 0,25 g do presente produto em titulo purificado; tlc Rf 0,55 (4:1 hexano:acetato de etilo); Calfal = +15,87 (c=0,6 , O-L.0H) .

PREPARAÇÃO 2 i (R) - ( g.-Toluenosul f oni loxi ) tio lano 1 R-óxidD

Uma solução de 46,30 g (O,179 mol) do produto em titulo da Preparação anterior em 600 ml de acetona, sob azoto foi arrefecida a 0° C. Num frasco separado agitamos 61,73 g (0,100 mol) de peroximonosulfato de potássio em 500 ml de água destilada até clarificar. Esta foi adicionada a uma solução de acetona a 0° C. e a mistura deixada aquecer à temperatura, ambiente. Após 25 minutos juntamos 75 ml de sulfito de sódio aquoso a 107. (w/v), a acetona foi evaporada, juntamos 300 ml de acetato de etilo e a camada aquosa foi extraída cdh, acetato de etilD (3 x 100 ml). 0 conjunto dos extractos foi seco (MgSO^) ne concentrado à secura para obtermos 48,57 g do produto em bruto. 0 ultimo foi purificado por cromatografia de silica gel usando como eluente 10:10:1 acetato de etilo : CH^Cl^ : CH-.OH para obtermos o presente produto em titula purificado, 34,67 g (71 7.) ; Calfal^ = +4,26* (c=3,0, CHCl-P.

PREPARAÇÃO 3 ( S)-( Aceti 1 t.io) tiolano lR-éxido

Num frasco seco A chama sob azoto, dissolvemos 31,67 q (0,1156 mol) do produto em titulo da Preparação anterior em 300 ml de acetona e juntamos 19,81 g (0,1734 mol) de tioacetato de potássio. A mistura foi aquecida a refluxo durante 3,5 horas deixada a agitar durante a noite à temperatura ambiente, mistura foi filtrada, enxaguada e lavada com 500 ml de acetona o filtrado e lavagens foram evaporados in vacuo para obtermos 23,96 g do produto desejado como um óleo. 0 óleo foi purificada por cromatografia de expansão numa coluna de 120 mm silica gel eluindo com 19:1 acetato de etilo:metanol fracçSes de 125 ml. As fracçSes 42-64 juntaram-se e foram vaporizadas para obtermos o produto em titulo purificada coma um óleo a qual cristalizou em repouso, 16,46 q; (80 7); p.f. 51—52 °C.; Calfalp = -83,41 ° (c=Ô,86, CHC1,).

Análise calculada para Ε^Η^θδ^Ο^,: C, 40,4;

cm de recolhendo

Observada

1'

40,15; Η

5,537.

Ο presente produto em titulo é alternativamente preparado de maneira análoga a partir do produto em titula da Preparação 7 a seguir.

PREPARAÇÃO 4 <R)-4-01orobutano-1,3-dio1

Num frasco de vidro seco à chama sob azoto, dissolvemos (R)-4-cloro-3-hidroxibutirato de metilo (1,00 g, 6,55 mmol) em

6,5 ml de terahidrofurano seco. A solução foi arrefecida a 0° C e juntamos uma solução de borohidreto de litio (178 mg; 8,19 mmol) em 4,1 ml de tetrahidrofurano seco com uma seringa durante um período de 30 minutos, usando 2 ml de tetrahidrofurano para lavagem. 0 banho de gelo foi removido e a solução a.qitada a 23° C durante 6 horas, a seguir arrefecida a 0° C, esfriada com 40 ml de metanol e acidificada com 8 ml de HCl metanólico saturado. A mistura foi vaporizada do solvente in vacuo e o resíduo tratado com metanol e a reacção azeotropada (3 x 50 ml) para remover barato de metilo e vaporizada até um óleo (1,55 g). 0 ultima foi cromatografado por expansão numa coluna de silica gel com 8,5 cm de diâmetro x 5 cm de altura de tampão de silica gel gradientemente eluido com CH-,C1_O, 1:1 CH^Cl.-, : acetato de etilo e acetato de etilo para obtermos 0,67 g (827.) do produto em titulo como um óleo; Calfal_D = +24,5° (C=l,0l, CH-OH).

PREPARAçgQ 5 (R) -4-C1 oro-3- (metanosul f oni loxi ) but i 1 Metanosu 1 tona to

Num frasco de 3 tubuladuras de 5O0 ml sob azoto, dissolvemos o produto em titulo da Preparação anterior (5,0 g, 0,040 mol) em 150 ml de CH^Cl^. A solução foi arrefecida a ~2«* C. Juntamos trietilamina (S,12 g, 11,2 mis, Ο,030 mol) e dimetilaminopiridina (0,489 q, 0,004 mol) seguidas por cloreto de mesilo (9,19 g, 6,21 ml, 0,030 mol). A solução foi agitada de -20 a. -15'^:'

C durante uma hora e a seguir deitamos sobre 1 litro de gelo moido e agitamos durante dez minutos. A camada aquosa separada foi extraiada com cloreto de metileno (1 x 300 ml). 0 conjunto das camadas organicas foi lavado com HC1 1 N (1 x 5«0 ml), NaHCO*. ( 1 x 500 ml ) e ãgua salgada (1 x 500 ml), seco sobre MgSO^, e vaporizado in vacuo para obtermos 9,96 g (387.) do presente produto em titulo; Ealfal^ = +32,74 (C=l,«6, CHC1-.).

PREF'ARAç3P 6 (P)-3-Tiolani1 Metanosulfonato □ produto em titulo da Preparação anterior (3,5 g, 0,0125 mol) foi dissolvido em 60 ml de 1:6 H^CNChUCN sob azoto. Juntamos sulfureto de sódio nonahidratado (3,90 g; 0,050 mol). Após aquecimento a 50° C durante 76 horas, a mistura reagente foi diluída com 250 ml de CH^Cl^,, lavada com H_o0 (1 x 100 ml ) e a seguir água salqada. (1 x 1«« ml), seca sobre MgSO^, e vaporizada in vacuo para obtermos o presente produto em titulo, o qual foi cromatograf ado numa coluna de silica gel usando CH_OC1.-, seguido por 9:1 CH^Cl^, : acetato de etilo como eluente para obtermos 1,30 cj (577) do presente produto em titulo; CalfaJp = +16,3° (C=3,0,

CHCl^).

PREPARAÇÃO 7

3R- (Metanosulfonilox i)tiolano iR-áxido

Pelo método do Exempla 3 do pedido publicado da patente Internacional WO 88/08845, o copmposto em título do Exemplo anterior (1,17 g, 6,42 mmol) e peroximonossulfato de potássio(Oxone; 2,21 g, 3,6mmol) em 15 m.l de acetona foram convertidos em o.9’6 g (75/1) do presente composto em título sob a forma de um sólido branco; [alfal^ = +2,04° (c=2,94, CHC1-.).

Claims

Reivindicações lé - Processo para a preparação de um composto de f órmu 1 a — (4) em que R é -CHOCX-CH,-,, -CHoCHoSi ( CtL· >, ρ-ni trobenzi 1 d , ou um radical convenciona 1 formando um éster o qual é hidrolisado sob condiçoes f .isiolóqicas; X é H ou Cl; e r! é um grupo sililc· convencional de protecção; caracterizado por compreender (a) reacção de um composta de fórmula OR T ./SC<C6H5’3 ! i H ---N-\ 0O co2R — d) com um excesso molar de AgNO^. na presença de um excesso molar cte piridina num solvente inerte à reacção a uma temperatura na gama de cerca de -25,? a 25*C., seguido por tratamento com H^S, para formar um composto de fórmula (b) acilação do referido composto de fórmula (2) com substancialmente um equivalente molar de cloroformato de p-nitrofenilo na presença. de substancia1mente um equivalente molar de 4-(dimetilamino)piridina num solvente inerte à reacção a uma temperatura na gama de cerca de —25° a 25° C. para formar uma solução de um composto de fórmula 0 xCO2R (c> reacção da referida solução do composto de fórmula (3) com um excesso molar de hexametildissi1i1ameto de lítio a uma temperatura na gama de cerca de —50° a -100° C. para formar o referido composto de fórmula (4). 2â - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por R1 ser dimeti1-t-buti1 si 1i1 ο, e quando R é um ester hidrolizado sob condiçóes fisiológicas, ser pivaloiloximetilo ou 1 —(etoxicarboni1oxi)etilo. 3â - Processo de acordo com a reivindicação 2 caracterizado por R ser -CH^CH-CH^,. 4é - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por compreender ainda a conversão do referido composto de fórmula (4) num- composto de fórmula — (6) em que R e R^ são como definidos anteriormente e R^‘ é (C^-C^) alquilo, (1,3-dioxaciclopent-4-i1)meti lo, ( 1 ,3-dioxaciclopent-2ílímetilo, (2-oxo-1,3-dioxacic1opent-4-i1)meti 1o, (l-metil-2imidazoli1)meti 1, piperidinometilo, 2-hidroxietilo, 2-<p-nitroben ζiloxicarbonilamino)etilo, 2-(pi peridino)etilo, 2-(pirrolidino)etilo, 2-(morfolino)etilo, 2-(4-(-aliloxicarboni1)piperazino)etilo, l-oxo-3-tio 1ani1o (cis e/ou trans), 1,1-dioxo—3-tiolanilo, l-oxo-3-tianilo (cis e/ou trans), 1,1-dioxo-3-tianilo, l-oxo4-tianilo (cis ou trans)

1- meti1-5-(dimeti1aminocarboni1)-3-pirrolidin i1 o, 1-meti 1-5-(2- (dimeti 1aminocarboni 1 )eti1-3-pirrolidinilo, c<u trans-4-hidroxi- 1-<benziloxicarboni1)-3-pirrolidinilo; pelas etapas seguintes de (d) reacção do referido composto de fórmula (4) com substancialmente um equivalente molar de anidrido triflico na presença de um excesso molar substancial de diisopropi1eti1amina num solvente inerte à reacção a uma temperatura na qama de cerca de -40° a -90° - C. para formar uma solução de um composto de fórmula (e) reacção da referida solução do composto de fórmula (5) com pelo menos um equivalente molar de HS-R~ a uma temperatura na gama de cerca de 0° a -90 °C. para formar o referido composto de fórmula (ó).

5ê - Processo de acordo com a reivindicação 4 caracterizado por RÍ ser dimetil-t-butilsi1ilo, e, quando R é um ester hidrolisável sob condiçSes fisiológicas, ser pivaioi1oximeti1 o ou i-(etoxicarboniloxi)eti1 o.

óâ - Processo de acordo com a reivindicação 4 caracterizado por R ser e ΡΛ ser

7â - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por compreender ainda a conversão do referido composto de fórmula (4) num composto de fórmula chr⁵r⁶

---(6’) co₂r em que R e R¹R⁵ e hidrogénio ou (cq-Cg) _aico»i são como anteriormente definidos; e • c·

R° podem ser tomados separadamente, sendo Ρ¹·' (C -C ) alquila, sendo R¹^ hidroqénio, metilo, ¹ 7 '7 ou OR , em que R é um grupo hidroxi convencional de protecção;

ou

R^u e R^ podem ser tomados em conjunto e são (CH_n) - onde m e p são cada um zero ou um inteiro de 1 condição de que a soma de m e p é pelo menos 3;

-<CH_O> 02 m a 5, com a pelas etapas seguintes de:

(d) reacção do referido composto de fórmula (4) com substancialmente um equivalente molar de anidrido triflico na presença de um excesso molar substancial de diisopropiletilamina num solvente inerte à reacção a uma temperatura na gama de -40° a -90'-' C. para, formar uma solução de um composto de fórmula (5) com oso₂cf₃ co₂r — (5) (e) reacção pelo menos um da referida equivaien te solução do composto de molar de fórmula (R⁵R⁶CH)^Cu(CN) Li

1,3-dioxacic lohex-5-ilo, 2-oxo-1,3-dioxac ic lohe-x-5-i lo, 1- ( p-ni·-trobenziloxicarboni 1 >-3-pirrc>l idini lo, 2-oxo-3-pirrol idini lo,

1,l-dioxo-4-tianilo

4-hidroxi-3-tiolanilo, 4-hidroxi~l~oxo-3-tiolanilo (cis e/ou trans), 4-hidroxi-l , l-dioxc—3-tiolani lo, 4-hidroxi-3-furi lo,

2 η n+1 _c,5 _c,6 „ em que R e R são uma temperatura na referido composto como anteriormente definidos gama de acima de -60° a -1O0 de -fórmula ( 6' ) .

* C.

é zero ou 1 para formar ga - processo de acordo com a reivindicação 7 caracterizado por R*- ser dimeti1-t-butiIsi1ilo, R ser -CH^O-^CH,?, e R^1-1 e ô 5

R tomados separadamente e serem cada, um hidrogénio, ou R ser hidrogénio, R^ ser CR⁷, e R⁷ ser metoximetilo.